JPH06234790A - 新規テトラペプチドアミド誘導体 - Google Patents
新規テトラペプチドアミド誘導体Info
- Publication number
- JPH06234790A JPH06234790A JP5043323A JP4332393A JPH06234790A JP H06234790 A JPH06234790 A JP H06234790A JP 5043323 A JP5043323 A JP 5043323A JP 4332393 A JP4332393 A JP 4332393A JP H06234790 A JPH06234790 A JP H06234790A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl acetate
- reference example
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化１】
式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は次の（ａ）〜（ｄ）のうち
のいずれかを表わす、（ａ）Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれ
ぞれイソプロピル基を表わす、（ｂ）Ｒ1は水素原子を
表わし、Ｒ2はイソプロピル基を表わし、Ｒ3はｓ‐ブチ
ル基を表わす、（ｃ）Ｒ1はイソプロピル基を表わし、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれｓ‐ブチル基を表わす、（ｄ）Ｒ
1はメチル基を表わし、Ｒ2はイソプロピル基を表わし、
Ｒ3はｓ‐ブチル基を表わす、で示されるテトラペプチ
ドアミド誘導体又はその塩。 【効果】 細胞成長抑制作用及び／又は抗新生物作用を
有しており、抗癌、抗腫瘍作用剤として有用である。
のいずれかを表わす、（ａ）Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれ
ぞれイソプロピル基を表わす、（ｂ）Ｒ1は水素原子を
表わし、Ｒ2はイソプロピル基を表わし、Ｒ3はｓ‐ブチ
ル基を表わす、（ｃ）Ｒ1はイソプロピル基を表わし、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれｓ‐ブチル基を表わす、（ｄ）Ｒ
1はメチル基を表わし、Ｒ2はイソプロピル基を表わし、
Ｒ3はｓ‐ブチル基を表わす、で示されるテトラペプチ
ドアミド誘導体又はその塩。 【効果】 細胞成長抑制作用及び／又は抗新生物作用を
有しており、抗癌、抗腫瘍作用剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なテトラペプチドア
ミド誘導体に関する。本発明の化合物は細胞成長抑制作
用及び／又は抗新生物作用を有しており、抗癌、抗腫瘍
剤として有用である。
ミド誘導体に関する。本発明の化合物は細胞成長抑制作
用及び／又は抗新生物作用を有しており、抗癌、抗腫瘍
剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】海の軟体動物であるアメフラシ類縁のタ
ツナミガイ（Dolabella auricularia）から細胞成長抑
制作用及び／又は抗新生物作用を有するペプチドの単離
は今までにいくつかなされており、それらのペプチドは
ドラスタチン１〜１５と称されている。このうち、ドラ
スタチン１０は、１９８７年ペチット等によりインド洋
産のタツナミガイから抽出された下記構造式をもつテト
ラペプチドアミドで、既知の化合物の中で最強の細胞成
長抑制作用を有する化合物として知られている（ペチッ
ト等、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサイアティー、１０９巻、６８８３頁、１９８７年及
び特開平２−１６７２７８号公報参照）。
ツナミガイ（Dolabella auricularia）から細胞成長抑
制作用及び／又は抗新生物作用を有するペプチドの単離
は今までにいくつかなされており、それらのペプチドは
ドラスタチン１〜１５と称されている。このうち、ドラ
スタチン１０は、１９８７年ペチット等によりインド洋
産のタツナミガイから抽出された下記構造式をもつテト
ラペプチドアミドで、既知の化合物の中で最強の細胞成
長抑制作用を有する化合物として知られている（ペチッ
ト等、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサイアティー、１０９巻、６８８３頁、１９８７年及
び特開平２−１６７２７８号公報参照）。
【０００３】
【化２】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ドラス
タチン類はすべて海産物よりの抽出、単離により製造さ
れているため、動物の乱獲による生態系の撹乱や製品コ
スト等に問題がある。また、生物活性の点でもさらなる
改良が望まれている。
タチン類はすべて海産物よりの抽出、単離により製造さ
れているため、動物の乱獲による生態系の撹乱や製品コ
スト等に問題がある。また、生物活性の点でもさらなる
改良が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ドラスタ
チン１０のアミノ酸を他のアミノ酸に置換したある種の
ドラスタチン１０アナローグが、ドラスタチン１０より
も高い細胞成長抑制作用及び／又は抗新生物作用を有す
ることを見いだした。
チン１０のアミノ酸を他のアミノ酸に置換したある種の
ドラスタチン１０アナローグが、ドラスタチン１０より
も高い細胞成長抑制作用及び／又は抗新生物作用を有す
ることを見いだした。
【０００６】しかして、本発明によれば下記一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は次の（ａ）〜
（ｄ）のうちのいずれかを表わす、（ａ）Ｒ1、Ｒ2、及
びＲ3はそれぞれイソプロピル基を表わす、（ｂ）Ｒ1は
水素原子を表わし、Ｒ2はイソプロピル基を表わし、Ｒ3
はｓ‐ブチル基を表わす、（ｃ）Ｒ1はイソプロピル基
を表わし、Ｒ2及びＲ3はそれぞれｓ‐ブチル基を表わ
す、（ｄ）Ｒ1はメチル基を表わし、Ｒ2はイソプロピル
基を表わし、Ｒ3はｓ‐ブチル基を表わす、で示される
テトラペプチドアミド誘導体又はその塩が提供される。
（ｄ）のうちのいずれかを表わす、（ａ）Ｒ1、Ｒ2、及
びＲ3はそれぞれイソプロピル基を表わす、（ｂ）Ｒ1は
水素原子を表わし、Ｒ2はイソプロピル基を表わし、Ｒ3
はｓ‐ブチル基を表わす、（ｃ）Ｒ1はイソプロピル基
を表わし、Ｒ2及びＲ3はそれぞれｓ‐ブチル基を表わ
す、（ｄ）Ｒ1はメチル基を表わし、Ｒ2はイソプロピル
基を表わし、Ｒ3はｓ‐ブチル基を表わす、で示される
テトラペプチドアミド誘導体又はその塩が提供される。
【０００９】前記式（Ｉ）のテトラペプチドアミド誘導
体は塩として存在することができ、そのような塩の例と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩等を挙げることがで
きる。
体は塩として存在することができ、そのような塩の例と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩等を挙げることがで
きる。
【００１０】本発明によれば、前記式（Ｉ）のテトラペ
プチドアミド誘導体は、例えばペプチド化学の分野で周
知の液相合成法（イー・シュレーダー及びケイ・リュブ
ケ著「ザ・ペプタイズ」第１巻、７６〜１３６頁、１９
６５年アカデミック・プレス発行参照）に従って各アミ
ノ酸又はペプチドフラグメントを縮合させることにより
製造することができるが、特に下記式（ＩＩ）
プチドアミド誘導体は、例えばペプチド化学の分野で周
知の液相合成法（イー・シュレーダー及びケイ・リュブ
ケ著「ザ・ペプタイズ」第１巻、７６〜１３６頁、１９
６５年アカデミック・プレス発行参照）に従って各アミ
ノ酸又はペプチドフラグメントを縮合させることにより
製造することができるが、特に下記式（ＩＩ）
【００１１】
【化４】
【００１２】式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有
する、のトリペプチドフラグメントと、下記式（ＩＩ
Ｉ）
する、のトリペプチドフラグメントと、下記式（ＩＩ
Ｉ）
【００１３】
【化５】
【００１４】のフラグメントとを縮合させることにより
合成するのが、上記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の各フラ
グメントの合成のし易さ、それらの縮合時においてラセ
ミ化の心配がないこと等から最も好適である。
合成するのが、上記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の各フラ
グメントの合成のし易さ、それらの縮合時においてラセ
ミ化の心配がないこと等から最も好適である。
【００１５】反応は、一般に、不活性溶媒、例えばクロ
ロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリ
ル等の中で、必要に応じて有機塩基、例えばトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチル
アミン（ＤＩＥＡ）等の存在下に、縮合剤、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ジフェニルホス
ホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノりん酸ジエチル（Ｄ
ＥＰＣ）、いわゆるＢＯＰ試薬等で処理することにより
行うことができる。
ロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリ
ル等の中で、必要に応じて有機塩基、例えばトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチル
アミン（ＤＩＥＡ）等の存在下に、縮合剤、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ジフェニルホス
ホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノりん酸ジエチル（Ｄ
ＥＰＣ）、いわゆるＢＯＰ試薬等で処理することにより
行うことができる。
【００１６】反応温度は、通常−１０℃乃至室温、好ま
しくは０℃前後であり、式（ＩＩ）の化合物に対する式
（ＩＩＩ）の化合物、有機塩基及び縮合剤の各々の使用
割合は、式（ＩＩ）の化合物１モル当り式（ＩＩＩ）の
化合は少なくとも１モル、好ましくは１．０〜１．１モ
ル程度用い、有機塩基は２モル程度、縮合剤は等モル程
度用いるのが有利である。
しくは０℃前後であり、式（ＩＩ）の化合物に対する式
（ＩＩＩ）の化合物、有機塩基及び縮合剤の各々の使用
割合は、式（ＩＩ）の化合物１モル当り式（ＩＩＩ）の
化合は少なくとも１モル、好ましくは１．０〜１．１モ
ル程度用い、有機塩基は２モル程度、縮合剤は等モル程
度用いるのが有利である。
【００１７】かくして、目的とする式（Ｉ）のテトラペ
プチドアミド誘導体が生成し、反応混合物からの単離、
精製は、再結晶、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル
ろ過、高速液体クロマトグラフィー等により行うことが
できる。
プチドアミド誘導体が生成し、反応混合物からの単離、
精製は、再結晶、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル
ろ過、高速液体クロマトグラフィー等により行うことが
できる。
【００１８】なお、前記反応において出発原料として使
用される前記式（ＩＩ）及び前記式（ＩＩＩ）の化合物
は、従来の文献に未載の新規な化合物であり、その構成
成分である各アミノ酸を液相合成法で縮合することによ
り容易に製造することができる。
用される前記式（ＩＩ）及び前記式（ＩＩＩ）の化合物
は、従来の文献に未載の新規な化合物であり、その構成
成分である各アミノ酸を液相合成法で縮合することによ
り容易に製造することができる。
【００１９】本発明の式（Ｉ）のテトラペプチドアミド
誘導体は、ドラスタチン１０よりも高い細胞成長抑制作
用及び／又は抗新生物作用を有しており、急性骨髄白血
病、急性リンパ球白血病、慢性黒色腫、肺の腺癌、神経
芽腫、肺の小細胞癌、胸部癌、結腸癌、卵巣癌、膀胱癌
などの治療に有用である。
誘導体は、ドラスタチン１０よりも高い細胞成長抑制作
用及び／又は抗新生物作用を有しており、急性骨髄白血
病、急性リンパ球白血病、慢性黒色腫、肺の腺癌、神経
芽腫、肺の小細胞癌、胸部癌、結腸癌、卵巣癌、膀胱癌
などの治療に有用である。
【００２０】本発明に係る化合物は、薬剤として用いる
場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸
剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏
など）又は液体形態（注射剤、、乳剤、懸濁液、ローシ
ョン、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して
用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る
無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレ
ングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリ
ン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸
剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏
など）又は液体形態（注射剤、、乳剤、懸濁液、ローシ
ョン、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して
用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る
無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレ
ングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリ
ン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００２１】該薬剤中における本発明の化合物の含有量
はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形
態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体
形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有して
いることが望ましい。
はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形
態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体
形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有して
いることが望ましい。
【００２２】本発明の化合物の投与量は、対象とする人
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般に１日当たり、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とす
ることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽
重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量
又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能で
ある。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する
ことができる。
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般に１日当たり、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とす
ることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽
重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量
又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能で
ある。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する
ことができる。
【００２３】以下、参考例及び実施例により本発明をさ
らに説明する。
らに説明する。
【００２４】なお、参考例及び実施例において用いる化
合物番号に対応する化合物の構造については、以下のフ
ローシート１〜２を参照されたい。ここで、Ｚはベンジ
ルオキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基、Ｂｕｔはｔｅ
ｒｔ−ブチル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基、Ｂｚｌはベンジル基を表わし、Ｐｈはフェニル基
を表わし、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有してい
る。
合物番号に対応する化合物の構造については、以下のフ
ローシート１〜２を参照されたい。ここで、Ｚはベンジ
ルオキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基、Ｂｕｔはｔｅ
ｒｔ−ブチル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基、Ｂｚｌはベンジル基を表わし、Ｐｈはフェニル基
を表わし、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有してい
る。
【００２５】
【化６】
【００２６】
【化７】
【００２７】
【化８】
【００２８】参考例１−Ａ Ｚ−バリン１２．６ｇ（５０．２ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン、１００ｍｌに溶かし、これにカルボニルイ
ミダゾール９．７２ｇ（６０ミリモル）を投入し室温で
４〜５時間撹拌する。
ドロフラン、１００ｍｌに溶かし、これにカルボニルイ
ミダゾール９．７２ｇ（６０ミリモル）を投入し室温で
４〜５時間撹拌する。
【００２９】一方マロン酸モノメチルエステルカリウム
塩１８．９ｇ（１２１ミリモル）と無水塩化マグネシウ
ム７．４ｇ（７８ミリモル）とをテトラヒドロフラン１
５０ｍｌにけん濁させ５５°の水浴上で加温しつつ６時
間撹拌する。ついでこの反応液を氷冷し、これに上記の
反応液を一度に注入し直ちに冷却浴を除いて室温にて２
４乃至４８時間撹拌をつづける。
塩１８．９ｇ（１２１ミリモル）と無水塩化マグネシウ
ム７．４ｇ（７８ミリモル）とをテトラヒドロフラン１
５０ｍｌにけん濁させ５５°の水浴上で加温しつつ６時
間撹拌する。ついでこの反応液を氷冷し、これに上記の
反応液を一度に注入し直ちに冷却浴を除いて室温にて２
４乃至４８時間撹拌をつづける。
【００３０】反応液に水少量を加え、析出したワックス
状沈澱から澄明な上清液をデカントし、これを減圧濃縮
して油状物を得る。上記ワックス状残渣およびこの油状
物それぞれに酢酸エチルおよび氷冷した４Ｎ塩酸を加え
てふりまぜて溶かし両方合せたのち分液し、水層を再び
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を氷冷２Ｎ塩酸お
よび飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒を留去して淡黄色
油状物１４．２ｇを得る。シリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
１））で精製し、無色〜微黄色の油状物として目的の化
合物１−Ａを得る。１４．３８ｇ（８７．５％）。
状沈澱から澄明な上清液をデカントし、これを減圧濃縮
して油状物を得る。上記ワックス状残渣およびこの油状
物それぞれに酢酸エチルおよび氷冷した４Ｎ塩酸を加え
てふりまぜて溶かし両方合せたのち分液し、水層を再び
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を氷冷２Ｎ塩酸お
よび飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒を留去して淡黄色
油状物１４．２ｇを得る。シリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
１））で精製し、無色〜微黄色の油状物として目的の化
合物１−Ａを得る。１４．３８ｇ（８７．５％）。
【００３１】[α]D 26-22.3°（c＝1.00、MeOH）1 H−NMR（CDCl3，δ） 0.82（3H，d，J=6.8 Hz）、1.0
3（3H，d，J=6.8 Hz）、2.0〜2.4（1H，m）、3.54（2
H，s）、3.72（3H，s）、4.2〜4.6（1H，m）、5.11（2
H，s）、5.1〜5.5（1H，m）、7.34（5H，s） 参考例１−Ａと全く同様にして参考例１−Ｂを行ない、
化合物１−Ｂを油状物として得た。
3（3H，d，J=6.8 Hz）、2.0〜2.4（1H，m）、3.54（2
H，s）、3.72（3H，s）、4.2〜4.6（1H，m）、5.11（2
H，s）、5.1〜5.5（1H，m）、7.34（5H，s） 参考例１−Ａと全く同様にして参考例１−Ｂを行ない、
化合物１−Ｂを油状物として得た。
【００３２】
【表１】
【００３３】参考例２−Ａ 参考例１−Ａで得た化合物１−Ａ ９．２６ｇ（３０．
１６ミリモル）をメタノール１７０ｍｌに溶かし、−７
８°で撹拌しつつ水素化ホウ素ナトリウム２．２８ｇ
（６０．００ミリモル）を一度に投入する。冷却撹拌を
６時間つづけたのち氷冷した１Ｎ塩酸を徐々に加え、酸
性になったことを確認したら減圧濃縮し、析出した油状
物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和重曹水
で洗ったのち乾燥し、溶媒を留去すると結晶９．２７ｇ
が得られる。イソプロピルエーテルから再結晶して目的
の化合物２−Ａが融点８１°の無色針状晶として得られ
る。７．５２ｇ（８０．７％）。
１６ミリモル）をメタノール１７０ｍｌに溶かし、−７
８°で撹拌しつつ水素化ホウ素ナトリウム２．２８ｇ
（６０．００ミリモル）を一度に投入する。冷却撹拌を
６時間つづけたのち氷冷した１Ｎ塩酸を徐々に加え、酸
性になったことを確認したら減圧濃縮し、析出した油状
物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和重曹水
で洗ったのち乾燥し、溶媒を留去すると結晶９．２７ｇ
が得られる。イソプロピルエーテルから再結晶して目的
の化合物２−Ａが融点８１°の無色針状晶として得られ
る。７．５２ｇ（８０．７％）。
【００３４】[α]D 28+9.6°（c＝1.00、MeOH） C16H23NO5 として 計算値 C＝62.12％ H＝7.49％ N＝4.53％ 実測値 C＝62.16％ H＝7.51％ N＝4.70％1 H−NMR（CDCl3，δ） 0.87（3H，d，J=6.5 Hz）、0.9
5（3H，d，J=6.5 Hz）、1.9〜2.35（1H，m）、2.4〜2.6
（2H，m）、3.18（1H，br，d）、3.69（3H，s）、4.45
〜4.80（1H，m）、5.10（2H，ｓ）、7.34（5H，s） 参考例２−Ａと全く同様にして参考例２−Ｂを行ない、
化合物２−Ｂを得た。
5（3H，d，J=6.5 Hz）、1.9〜2.35（1H，m）、2.4〜2.6
（2H，m）、3.18（1H，br，d）、3.69（3H，s）、4.45
〜4.80（1H，m）、5.10（2H，ｓ）、7.34（5H，s） 参考例２−Ａと全く同様にして参考例２−Ｂを行ない、
化合物２−Ｂを得た。
【００３５】
【表２】
【００３６】参考例３−Ａ 参考例２−Ａで得た化合物２−Ａ ８．６３ｇ（２７．
９３ミリモル）をジメチルホルムアミド９０ｍｌに溶か
し、酸化銀３２．５ｇ（１４０．１ミリモル）とヨウ化
メチル４２ｍｌを加え、３５°の水浴中５時間撹拌す
る。濾過し、酸化銀をジメチルホルムアミドで洗い、濾
洗液を合せて５０°以下で減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チルで充分抽出し、酢酸エチル層を５％チオ硫酸ナトリ
ウムついで飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒を留去して
黄色油状物８．７５ｇを得る。シリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：ベンゼン−酢酸エチル（５：
１））で精製して目的の化合物３−Ａを微黄色油状物と
して得る。６．３９ｇ（６７．９％）。
９３ミリモル）をジメチルホルムアミド９０ｍｌに溶か
し、酸化銀３２．５ｇ（１４０．１ミリモル）とヨウ化
メチル４２ｍｌを加え、３５°の水浴中５時間撹拌す
る。濾過し、酸化銀をジメチルホルムアミドで洗い、濾
洗液を合せて５０°以下で減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チルで充分抽出し、酢酸エチル層を５％チオ硫酸ナトリ
ウムついで飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒を留去して
黄色油状物８．７５ｇを得る。シリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：ベンゼン−酢酸エチル（５：
１））で精製して目的の化合物３−Ａを微黄色油状物と
して得る。６．３９ｇ（６７．９％）。
【００３７】[α]D 26-20.7°（c＝1.00、MeOH）1 H−NMR（CDCl3，δ) 0.8〜1.15（6H，m）、1.8〜2.2
（1H，m）、2.4〜2.6(2H，m）、2.80（3H，s）、3.31、
3.38（3H，s）、3.65、3.66（3H，s）、5.13（2H，
s）、7.33(5H，ｓ） 参考例３−Ａと全く同様にして参考例３−Ｂを行ない、
化合物３−Ｂを油状物として得た。
（1H，m）、2.4〜2.6(2H，m）、2.80（3H，s）、3.31、
3.38（3H，s）、3.65、3.66（3H，s）、5.13（2H，
s）、7.33(5H，ｓ） 参考例３−Ａと全く同様にして参考例３−Ｂを行ない、
化合物３−Ｂを油状物として得た。
【００３８】
【表３】
【００３９】参考例４−Ａ 参考例３−Ａで得た化合物３−Ａ ５．７１ｇ（１６．
９４ミリモル）をジオキサン６０ｍｌに溶かし、１Ｎ水
酸化ナトリウム１８．５ｍｌ（２３．５ミリモル）を加
えて室温で２乃至３時間撹拌する。反応液に２０％クエ
ン酸を加えてｐＨ４．０としたのち減圧濃縮し、析出し
た油状物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗い、乾燥し溶媒を留去すると無色〜微黄色の
油状物が残る。
９４ミリモル）をジオキサン６０ｍｌに溶かし、１Ｎ水
酸化ナトリウム１８．５ｍｌ（２３．５ミリモル）を加
えて室温で２乃至３時間撹拌する。反応液に２０％クエ
ン酸を加えてｐＨ４．０としたのち減圧濃縮し、析出し
た油状物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗い、乾燥し溶媒を留去すると無色〜微黄色の
油状物が残る。
【００４０】これをジクロルメタン５０ｍｌに溶かし濃
硫酸０．５ｍｌを加え、耐圧瓶中にてイソブテン２５ｍ
ｌと室温にて４８乃至９６時間振りまぜる。反応液を飽
和重曹水に注入し、窒素ガスを吹き込んでイソブテンと
大部分のジクロルメタンを除去したのち析出した油状物
を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和重曹水で洗
浄し乾燥する。溶媒を留去して残った黄色油状物（６．
１７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：ベン
ゼン−酢酸エチル（１０：１））で精製し目的の化合物
４−Ａ ４．８３ｇ（７５．２％）を無色〜微黄色の油
状物として得る。
硫酸０．５ｍｌを加え、耐圧瓶中にてイソブテン２５ｍ
ｌと室温にて４８乃至９６時間振りまぜる。反応液を飽
和重曹水に注入し、窒素ガスを吹き込んでイソブテンと
大部分のジクロルメタンを除去したのち析出した油状物
を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和重曹水で洗
浄し乾燥する。溶媒を留去して残った黄色油状物（６．
１７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：ベン
ゼン−酢酸エチル（１０：１））で精製し目的の化合物
４−Ａ ４．８３ｇ（７５．２％）を無色〜微黄色の油
状物として得る。
【００４１】[α]D 27-17.8°（c＝1.00、MeOH)1 H−NMR（CDCl3，δ） 0.8〜1.1（6H，m）、1.45（9
H，s）、1.75〜2.25（1H，m）、2.25〜2.5（2H，m）、
2.81(3H，s）、3.31、3.39（3H，s）、3.7〜4.05（2H，
m）、5.13（2H，s）、7.33（5H，s） 参考例４−Ａと全く同様にして参考例４−Ｂを行ない、
化合物４−Ｂを油状物として得た。
H，s）、1.75〜2.25（1H，m）、2.25〜2.5（2H，m）、
2.81(3H，s）、3.31、3.39（3H，s）、3.7〜4.05（2H，
m）、5.13（2H，s）、7.33（5H，s） 参考例４−Ａと全く同様にして参考例４−Ｂを行ない、
化合物４−Ｂを油状物として得た。
【００４２】
【表４】
【００４３】参考例５−Ａ 化合物）の製造 参考例４−Ａで得た化合物４−Ａ １．１４ｇ（３．０
１ミリモル）をｔ−ブタノール・水（９：１）２０ｍｌ
に溶かし５％パラジウム炭素０．１ｇを加え水素気流下
２時間撹拌する。反応後触媒を濾別、洗浄し、濾洗液を
減圧濃縮する。残る油状物をベンゼン３０ｍｌに溶か
し、再び減圧濃縮し、更にこの操作をもう一回くり返
す。得られた油状物をＺ−バリン０．８３ｇ（３．３１
ミリモル）と共にアセトニトリル１０ｍｌに溶かし氷冷
撹拌下ＤＣＣ ０．６６ｇ（３．２０ミリモル）を投入
する。まもなく結晶が析出する。少くとも３時間０°
で、その後氷のとけるにまかせ一夜撹拌をつづけたのち
反応液を酢酸エチルでうすめ、結晶を濾別し酢酸エチル
で洗う。濾洗液を減圧濃縮しシロップ状残渣を酢酸エチ
ルに溶かし不溶物があれば濾別したのち酢酸エチル溶液
を氷冷２Ｎ塩酸および飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒
を留去して無色油状物１．５５ｇを得る。シリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン−酢酸エ
チル（５：１））で精製して目的の化合物５−Ａ １．
０６ｇ（７３．６％）を無色油状物として得る。
１ミリモル）をｔ−ブタノール・水（９：１）２０ｍｌ
に溶かし５％パラジウム炭素０．１ｇを加え水素気流下
２時間撹拌する。反応後触媒を濾別、洗浄し、濾洗液を
減圧濃縮する。残る油状物をベンゼン３０ｍｌに溶か
し、再び減圧濃縮し、更にこの操作をもう一回くり返
す。得られた油状物をＺ−バリン０．８３ｇ（３．３１
ミリモル）と共にアセトニトリル１０ｍｌに溶かし氷冷
撹拌下ＤＣＣ ０．６６ｇ（３．２０ミリモル）を投入
する。まもなく結晶が析出する。少くとも３時間０°
で、その後氷のとけるにまかせ一夜撹拌をつづけたのち
反応液を酢酸エチルでうすめ、結晶を濾別し酢酸エチル
で洗う。濾洗液を減圧濃縮しシロップ状残渣を酢酸エチ
ルに溶かし不溶物があれば濾別したのち酢酸エチル溶液
を氷冷２Ｎ塩酸および飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒
を留去して無色油状物１．５５ｇを得る。シリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン−酢酸エ
チル（５：１））で精製して目的の化合物５−Ａ １．
０６ｇ（７３．６％）を無色油状物として得る。
【００４４】[α]D 25-32.9°（c＝1.00、MeOH）1 H−NMR（CDCl3，δ） 0.75〜1.1（12H，m）、1.46(9
H，s）、2.25〜2.45（2H，m）、2.97（3H，s）、3.35
（3H，s）、3.7〜4.0（1H，m）、4.3〜4.7（2H，m）、
5.09（2H，s）、5.48（1H，br，d）、7.32（5H，s） 参考例５−Ａと全く同様にして以下の化合物を得た。
H，s）、2.25〜2.45（2H，m）、2.97（3H，s）、3.35
（3H，s）、3.7〜4.0（1H，m）、4.3〜4.7（2H，m）、
5.09（2H，s）、5.48（1H，br，d）、7.32（5H，s） 参考例５−Ａと全く同様にして以下の化合物を得た。
【００４５】
【表５】
【００４６】参考例６−Ａ 参考例５−Ａで得た化合物５−Ａ ０．７２ｇ（１．５
１ミリモル）をｔ−ブタノール・水（９：１）１５ｍｌ
に溶かし、５％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、水素
気流下２時間撹拌する。反応後触媒を濾別、洗浄し、濾
洗液を減圧濃縮する。油状残渣をベンゼン３０ｍｌに溶
かし再び減圧濃縮、この操作を更にもう一回くり返す。
得られた油状物をジメチルホルムアミド６ｍｌに溶か
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルバリン０．２６ｇ（１．７９ミリ
モル）とＤＥＰＣ ０．３０ｇ（１．８４ミリモル）と
を加え、均一な溶液になるまで室温で撹拌したのち氷冷
し、トリエチルアミン０．１９ｇ（１．８８ミリモル）
をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かした液を４分間で
滴下する。その後少くとも４時間０°で、氷のとけるに
まかせ一夜撹拌したのち透明な反応液を酢酸エチルでう
すめ、酢酸エチル溶液を飽和重曹水で充分洗ったのち乾
燥する。溶媒を留去して残った淡褐色油状物０．７５ｇ
をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ
ル・ヘキサン（１：１））で精製して融点１２２°の結
晶６−Ａ ０．５５ｇ（７７．５％）を得た。
１ミリモル）をｔ−ブタノール・水（９：１）１５ｍｌ
に溶かし、５％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、水素
気流下２時間撹拌する。反応後触媒を濾別、洗浄し、濾
洗液を減圧濃縮する。油状残渣をベンゼン３０ｍｌに溶
かし再び減圧濃縮、この操作を更にもう一回くり返す。
得られた油状物をジメチルホルムアミド６ｍｌに溶か
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルバリン０．２６ｇ（１．７９ミリ
モル）とＤＥＰＣ ０．３０ｇ（１．８４ミリモル）と
を加え、均一な溶液になるまで室温で撹拌したのち氷冷
し、トリエチルアミン０．１９ｇ（１．８８ミリモル）
をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かした液を４分間で
滴下する。その後少くとも４時間０°で、氷のとけるに
まかせ一夜撹拌したのち透明な反応液を酢酸エチルでう
すめ、酢酸エチル溶液を飽和重曹水で充分洗ったのち乾
燥する。溶媒を留去して残った淡褐色油状物０．７５ｇ
をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ
ル・ヘキサン（１：１））で精製して融点１２２°の結
晶６−Ａ ０．５５ｇ（７７．５％）を得た。
【００４７】[α]D 27-51.0°（c＝1.00、MeOH）1 H−NMR（CDCl3，δ） 0.7〜1.15（18H，m）、1.46（9
H，s）、2.25（6H，s）、3.02（3H，s）、3.35(3H，
s）、3.7〜4.0（1H，m）、4.3〜4.6（1H，m）、4.65〜
4.9（1H，m）、6.86（1H，br，d） 参考例６−Ａと全く同様にして以下の化合物を得た。
H，s）、2.25（6H，s）、3.02（3H，s）、3.35(3H，
s）、3.7〜4.0（1H，m）、4.3〜4.6（1H，m）、4.65〜
4.9（1H，m）、6.86（1H，br，d） 参考例６−Ａと全く同様にして以下の化合物を得た。
【００４８】
【表６】
【００４９】参考例７ 化合物８の製造 既知化合物７からパラジウム炭素の存在下水素で処理し
て得られるカルボン酸３０．５ｍｇ（０．１０６ミリモ
ル）をアセトニトリル１ｍｌに溶かし、ＢＯＰ試薬５
１．６ｍｇ（１．１当量）及びフエネチルアミン１４．
１ｍｇ（１．１ｅｑ）を加え、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン２０．６ｍｇ（１．５当量）を滴下する。室
温で一晩撹拌した後反応液を減圧濃縮する。これをジク
ロルメタンに溶かし１０％クエン酸水、飽和重曹水飽和
食塩水で洗い乾燥した。粗生成物をジクロルメタン−メ
タノール（１０：１）を展開溶媒とするpreparative
ＴＬＣで精製し、目的の化合物８ ３８．３ｍｇ（９
２．５％）を油状物として得た。
て得られるカルボン酸３０．５ｍｇ（０．１０６ミリモ
ル）をアセトニトリル１ｍｌに溶かし、ＢＯＰ試薬５
１．６ｍｇ（１．１当量）及びフエネチルアミン１４．
１ｍｇ（１．１ｅｑ）を加え、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン２０．６ｍｇ（１．５当量）を滴下する。室
温で一晩撹拌した後反応液を減圧濃縮する。これをジク
ロルメタンに溶かし１０％クエン酸水、飽和重曹水飽和
食塩水で洗い乾燥した。粗生成物をジクロルメタン−メ
タノール（１０：１）を展開溶媒とするpreparative
ＴＬＣで精製し、目的の化合物８ ３８．３ｍｇ（９
２．５％）を油状物として得た。
【００５０】[α]26 D -21.6° （c＝1.02、MeOH） MS 358、3171 H−NMR（CDCl3、δ） 1.19（3H，d，J=7.0 Hz）、1.4
8（9H，s）、3.37（3H，s）、7.1〜7.4（5H，m） 実施例１ 化合物６−Ａ ３０.７ｍｇ（０．０６５ミリモル）を
ジクロルメタン０．３ｍｌに溶かし、氷冷下トリフルオ
ロ酢酸０．３ｍｌを加える。室温で１時間撹拌後、溶媒
を減圧で留去したのち、充分減圧乾燥する。一方化合物
８ ２５．４ｍｇ（０.０６５ミリモル）を氷冷下２Ｎ
塩化水素／酢酸エチルに溶かし室温で１時間撹拌する。
溶媒を減圧で留去し乾燥し、ジメチルホルムアミド０．
５ｍｌに溶かし、上記のトリペプチドカルボン酸に加
え、氷冷下９５％ ＤＥＰＣ１４．５ｍｇ（１．０当
量）とトリエチルアミン４０μｌ（４当量）を加える。
氷冷下１時間撹拌後、室温で一晩撹拌する。
8（9H，s）、3.37（3H，s）、7.1〜7.4（5H，m） 実施例１ 化合物６−Ａ ３０.７ｍｇ（０．０６５ミリモル）を
ジクロルメタン０．３ｍｌに溶かし、氷冷下トリフルオ
ロ酢酸０．３ｍｌを加える。室温で１時間撹拌後、溶媒
を減圧で留去したのち、充分減圧乾燥する。一方化合物
８ ２５．４ｍｇ（０.０６５ミリモル）を氷冷下２Ｎ
塩化水素／酢酸エチルに溶かし室温で１時間撹拌する。
溶媒を減圧で留去し乾燥し、ジメチルホルムアミド０．
５ｍｌに溶かし、上記のトリペプチドカルボン酸に加
え、氷冷下９５％ ＤＥＰＣ１４．５ｍｇ（１．０当
量）とトリエチルアミン４０μｌ（４当量）を加える。
氷冷下１時間撹拌後、室温で一晩撹拌する。
【００５１】溶媒を減圧で留去してジクロルメタンに溶
かし、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥する。溶媒を
留去した後ジクロルメタン−メタノール（１０：１）を
展開溶媒とするpreparative ＴＬＣで分取し、目的物
フラクシヨンをさらにヘキサン：ジクロルメタン：メタ
ノール（２：７.５：２.５）を溶出液とするセファデッ
クスＬＨ−２０クロマトグラフィーで精製した。目的の
化合物９−Ａを３６．６ｍｇ（８１．９％）を無定形粉
末として得た。
かし、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥する。溶媒を
留去した後ジクロルメタン−メタノール（１０：１）を
展開溶媒とするpreparative ＴＬＣで分取し、目的物
フラクシヨンをさらにヘキサン：ジクロルメタン：メタ
ノール（２：７.５：２.５）を溶出液とするセファデッ
クスＬＨ−２０クロマトグラフィーで精製した。目的の
化合物９−Ａを３６．６ｍｇ（８１．９％）を無定形粉
末として得た。
【００５２】[α]26 D -44.3°（c＝0.31，MeOH） MS 687、6441 H−NMR（CDCl2、δ） 2.39（6H，s）、3.04（3H，
s）、3.32（3H，s)、3.35（3H，s）、6.44（1H，m）、
6.9〜7.1（1H，m）、7.23(5H，m） 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
s）、3.32（3H，s)、3.35（3H，s）、6.44（1H，m）、
6.9〜7.1（1H，m）、7.23(5H，m） 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
【００５３】
【表７】
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は次の（ａ）〜（ｄ）のうち
のいずれかを表わす、 （ａ）Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれイソプロピル基を
表わす、 （ｂ）Ｒ1は水素原子を表わし、Ｒ2はイソプロピル基を
表わし、Ｒ3はｓ‐ブチル基を表わす、 （ｃ）Ｒ1はイソプロピル基を表わし、Ｒ2及びＲ3はそ
れぞれｓ‐ブチル基を表わす、 （ｄ）Ｒ1はメチル基を表わし、Ｒ2はイソプロピル基を
表わし、Ｒ3はｓ‐ブチル基を表わす、で示されるテト
ラペプチドアミド誘導体又はその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5043323A JPH06234790A (ja) | 1993-02-09 | 1993-02-09 | 新規テトラペプチドアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5043323A JPH06234790A (ja) | 1993-02-09 | 1993-02-09 | 新規テトラペプチドアミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06234790A true JPH06234790A (ja) | 1994-08-23 |
Family
ID=12660612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5043323A Pending JPH06234790A (ja) | 1993-02-09 | 1993-02-09 | 新規テトラペプチドアミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06234790A (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1390393A4 (en) * | 2001-04-30 | 2006-05-24 | Seattle Genetics Inc | PENTAPEPTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| US7256257B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-08-14 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| US7498298B2 (en) | 2003-11-06 | 2009-03-03 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
| US7659241B2 (en) | 2002-07-31 | 2010-02-09 | Seattle Genetics, Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
| US7750116B1 (en) | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
| US8288352B2 (en) | 2004-11-12 | 2012-10-16 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the N terminus |
| US8343928B2 (en) | 2005-07-07 | 2013-01-01 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain replacements at the C-terminus |
| US8609105B2 (en) | 2008-03-18 | 2013-12-17 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin drug linker conjugates |
| US8871720B2 (en) | 2005-07-07 | 2014-10-28 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus |
| CN107041139A (zh) * | 2014-05-28 | 2017-08-11 | 艾更斯司股份有限公司 | 海兔脯氨酸‑海兔异亮氨酸肽的衍生物 |
| US10494432B2 (en) | 2007-07-16 | 2019-12-03 | Genentech, Inc. | Anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| US10544218B2 (en) | 2008-01-31 | 2020-01-28 | Genentech, Inc. | Anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| US10981987B2 (en) | 2007-07-16 | 2021-04-20 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| US11000510B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-05-11 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-CD79b immunoconjugates |
-
1993
- 1993-02-09 JP JP5043323A patent/JPH06234790A/ja active Pending
Cited By (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1390393A4 (en) * | 2001-04-30 | 2006-05-24 | Seattle Genetics Inc | PENTAPEPTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| US7256257B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-08-14 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| US8906376B2 (en) | 2002-07-31 | 2014-12-09 | Seattle Genetics, Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
| US7659241B2 (en) | 2002-07-31 | 2010-02-09 | Seattle Genetics, Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
| US7964566B2 (en) | 2003-11-06 | 2011-06-21 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
| US7964567B2 (en) | 2003-11-06 | 2011-06-21 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
| US7745394B2 (en) | 2003-11-06 | 2010-06-29 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
| US7994135B2 (en) | 2003-11-06 | 2011-08-09 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
| US10808039B2 (en) | 2003-11-06 | 2020-10-20 | Seattle Genetics Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
| US10414826B2 (en) | 2003-11-06 | 2019-09-17 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
| US7498298B2 (en) | 2003-11-06 | 2009-03-03 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
| US8288352B2 (en) | 2004-11-12 | 2012-10-16 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the N terminus |
| US9522194B2 (en) | 2005-07-07 | 2016-12-20 | Seattle Genetics, Inc. | Methods of using monomethylvaline compositions having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus |
| US8343928B2 (en) | 2005-07-07 | 2013-01-01 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain replacements at the C-terminus |
| US8871720B2 (en) | 2005-07-07 | 2014-10-28 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus |
| US10000555B2 (en) | 2005-07-07 | 2018-06-19 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modification at the C-terminus |
| US8512707B2 (en) | 2006-02-18 | 2013-08-20 | Seattle Genetics, Inc. | Methods of treating drug-resistant cancers |
| US7750116B1 (en) | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
| USRE48558E1 (en) | 2007-07-16 | 2021-05-18 | Genentech, Inc. | Anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| US10494432B2 (en) | 2007-07-16 | 2019-12-03 | Genentech, Inc. | Anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| US10981987B2 (en) | 2007-07-16 | 2021-04-20 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| US11866496B2 (en) | 2007-07-16 | 2024-01-09 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| US10544218B2 (en) | 2008-01-31 | 2020-01-28 | Genentech, Inc. | Anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| US9463252B2 (en) | 2008-03-18 | 2016-10-11 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin drug linker conjugates |
| US8609105B2 (en) | 2008-03-18 | 2013-12-17 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin drug linker conjugates |
| EP3149024A4 (en) * | 2014-05-28 | 2018-06-06 | Agensys, Inc. | Derivatives of dolaproine-dolaisoleuine peptides |
| CN107041139A (zh) * | 2014-05-28 | 2017-08-11 | 艾更斯司股份有限公司 | 海兔脯氨酸‑海兔异亮氨酸肽的衍生物 |
| US11312748B2 (en) | 2014-05-28 | 2022-04-26 | Agensys, Inc. | Derivatives of dolaproine-dolaisoleucine peptides |
| US11000510B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-05-11 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-CD79b immunoconjugates |
| US12016842B2 (en) | 2014-09-23 | 2024-06-25 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-CD79b immunoconjugates |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100332254B1 (ko) | 신규인펩티드유도체 | |
| JP2618597B2 (ja) | 新規なテトラペプチド誘導体 | |
| KR100408909B1 (ko) | 신규펩티드유도체 | |
| TW202132328A (zh) | 具有Kras抑制作用的環狀胜肽化合物 | |
| JP3579751B2 (ja) | ヒトの癌阻害性ペンタペプタイドアミド及びエステル類 | |
| EP0521827B1 (de) | Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPH06234790A (ja) | 新規テトラペプチドアミド誘導体 | |
| JPH09500120A (ja) | 環式ヒドラジン化合物 | |
| JP4417551B2 (ja) | ヘミアスターリン類似体 | |
| US7825216B2 (en) | Phenylanine derivatives | |
| JPS60136595A (ja) | 置換エチレンジアミン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬製剤 | |
| US4438103A (en) | Organic compounds | |
| JP3810129B2 (ja) | 新規なフエネチルアミド誘導体 | |
| US4247543A (en) | Organic compounds | |
| JP3782507B2 (ja) | 新規なｎ−メチルプロリン誘導体 | |
| JPH0565225A (ja) | 発癌遺伝子抑制剤及び復帰突然変異細胞取得剤 |