JPH06211648A - 徐放性多核マイクロスフェア製剤およびその製法 - Google Patents
徐放性多核マイクロスフェア製剤およびその製法Info
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- JPH06211648A JPH06211648A JP24265593A JP24265593A JPH06211648A JP H06211648 A JPH06211648 A JP H06211648A JP 24265593 A JP24265593 A JP 24265593A JP 24265593 A JP24265593 A JP 24265593A JP H06211648 A JPH06211648 A JP H06211648A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、薬物を効率よく包含し、初期のバ
ースト溶出を抑えて薬物を任意の速度で放出しうる徐放
性マイクロスフェア製剤およびその製法を提供するもの
である。 【構成】 ２種以上の生体内分解性ポリマーおよび薬物
よりなり、薬物を含有する一方の生体内分解性ポリマー
（第一ポリマー）の微小領域が、他方の生体内分解性ポ
リマー（第二ポリマー）中に分散してなる徐放性多核マ
イクロスフェア製剤である。 【効果】 薬物の取り込み率が高く、また、実施例にも
示すように溶出パターンは零次放出型となることが多
い。さらに、第一ポリマーと第二ポリマーの組合せ、配
合比を変更することにより薬物の溶出パターンを種々調
整することができる。
ースト溶出を抑えて薬物を任意の速度で放出しうる徐放
性マイクロスフェア製剤およびその製法を提供するもの
である。 【構成】 ２種以上の生体内分解性ポリマーおよび薬物
よりなり、薬物を含有する一方の生体内分解性ポリマー
（第一ポリマー）の微小領域が、他方の生体内分解性ポ
リマー（第二ポリマー）中に分散してなる徐放性多核マ
イクロスフェア製剤である。 【効果】 薬物の取り込み率が高く、また、実施例にも
示すように溶出パターンは零次放出型となることが多
い。さらに、第一ポリマーと第二ポリマーの組合せ、配
合比を変更することにより薬物の溶出パターンを種々調
整することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生体内分解性ポリマーを
用いた徐放性の生理活性物質含有組成物に関する。さら
に詳しくは、本発明は２種類以上の生体内分解性ポリマ
ーを選択して用いることにより、薬物を効率よく内包
し、薬物を任意の速度で放出する徐放性多核マイクロス
フェア製剤およびその製法に関する。
用いた徐放性の生理活性物質含有組成物に関する。さら
に詳しくは、本発明は２種類以上の生体内分解性ポリマ
ーを選択して用いることにより、薬物を効率よく内包
し、薬物を任意の速度で放出する徐放性多核マイクロス
フェア製剤およびその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】生理活性物質の効果を長期間持続させる
剤型として、生体内分解性ポリマーを用いたマイクロス
フェアが極めて有用であり、その製造法が種々提唱され
ている。例えば特開昭５７−１１８５１号公報には、コ
アセルベーション剤を用いた相分離法によるカプセル型
のマイクロスフェアの調製法が開示されている。しか
し、この調製法では製造過程で粒子同士の凝集が起こり
易く、分散媒として不揮発性の鉱物油や植物油を使用す
るため取出しおよび洗浄において困難をともない、か
つ、しばしば、内部が中空化してしまうため一定品質の
ものが得られない等の問題点がある。これらを克服する
方法としてエマルションを液中乾燥してマイクロスフェ
アを得る方法が知られており、特開昭６０−１００５１
６、特開昭６２−２０１８１６にＷ／Ｏ／Ｗ型、特開平
１−２１６９１８にＯ／Ｏ型、特開昭６３−９１３２５
にＯ／Ｗ型の技術が開示されている。
剤型として、生体内分解性ポリマーを用いたマイクロス
フェアが極めて有用であり、その製造法が種々提唱され
ている。例えば特開昭５７−１１８５１号公報には、コ
アセルベーション剤を用いた相分離法によるカプセル型
のマイクロスフェアの調製法が開示されている。しか
し、この調製法では製造過程で粒子同士の凝集が起こり
易く、分散媒として不揮発性の鉱物油や植物油を使用す
るため取出しおよび洗浄において困難をともない、か
つ、しばしば、内部が中空化してしまうため一定品質の
ものが得られない等の問題点がある。これらを克服する
方法としてエマルションを液中乾燥してマイクロスフェ
アを得る方法が知られており、特開昭６０−１００５１
６、特開昭６２−２０１８１６にＷ／Ｏ／Ｗ型、特開平
１−２１６９１８にＯ／Ｏ型、特開昭６３−９１３２５
にＯ／Ｗ型の技術が開示されている。
【０００３】一般に、長期持続性を必要とする生理活性
物質は水溶性である場合が圧倒的に多い。そのためＯ／
Ｏ型エマルションを液中乾燥する方法は活性物質を効率
よくマイクロスフェア中に取り込むためには有利な方法
であるが、分散相に不揮発性の溶媒を用いることが多
く、マイクロスフェアから溶媒を完全に取り除くことは
困難であり、また作業の安全性や環境上に多くの問題を
残している。Ｗ／Ｏ法では外側のＯ相に鉱物油、植物油
を使用するため取出し及び洗浄において困難が伴い、作
業性に欠けるうえ、残存する油相が大きな問題となる。
物質は水溶性である場合が圧倒的に多い。そのためＯ／
Ｏ型エマルションを液中乾燥する方法は活性物質を効率
よくマイクロスフェア中に取り込むためには有利な方法
であるが、分散相に不揮発性の溶媒を用いることが多
く、マイクロスフェアから溶媒を完全に取り除くことは
困難であり、また作業の安全性や環境上に多くの問題を
残している。Ｗ／Ｏ法では外側のＯ相に鉱物油、植物油
を使用するため取出し及び洗浄において困難が伴い、作
業性に欠けるうえ、残存する油相が大きな問題となる。
【０００４】Ｗ／Ｏ／Ｗ法及びＯ／Ｗ法は外相が水相で
あるためＯ／Ｏ法の様な残存溶媒等の問題は付随しない
が、液中乾燥過程でしばしば油相の薬物が水相中に溶出
し、マイクロスフェア中への薬物の取り込みが著しく低
下するという問題点があった。この欠点を克服するため
特開昭６０−１００５１６、特開昭６２−２０１８１６
には内水相中にゼラチンを溶解せしめたＷ／Ｏ／Ｗ法が
開示されている。しかしながらＷ／Ｏ／Ｗ法では操作が
煩雑であり、かつ一定品質の製剤を得るためには製造条
件を多岐にわたり精密に制御する必要がある。加えてこ
の方法では有効に適用される薬物の種類には限りがあ
る。また、この方法では通常薬物保持相中の添加物とし
て利用されているゼラチン等の無菌性及び脱パイロジェ
ン化が問題となる。
あるためＯ／Ｏ法の様な残存溶媒等の問題は付随しない
が、液中乾燥過程でしばしば油相の薬物が水相中に溶出
し、マイクロスフェア中への薬物の取り込みが著しく低
下するという問題点があった。この欠点を克服するため
特開昭６０−１００５１６、特開昭６２−２０１８１６
には内水相中にゼラチンを溶解せしめたＷ／Ｏ／Ｗ法が
開示されている。しかしながらＷ／Ｏ／Ｗ法では操作が
煩雑であり、かつ一定品質の製剤を得るためには製造条
件を多岐にわたり精密に制御する必要がある。加えてこ
の方法では有効に適用される薬物の種類には限りがあ
る。また、この方法では通常薬物保持相中の添加物とし
て利用されているゼラチン等の無菌性及び脱パイロジェ
ン化が問題となる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】作業性及び安全性の観
点からは簡単な操作でマイクロスフェアが得られ、か
つ、薬物の取り込み率を減少させない工夫が望まれる。
しかしながら公知の相分離法、各種エマルションからの
液中乾燥法では、一般に薬物取り込み率が低かったり、
溶出の初期に急激な薬物放出が生じるバースト溶出を完
全に抑制することは困難である。これは液中乾燥操作時
に油相中の薬物が水相に直接接触し、分配・拡散等によ
って容易に外相にリークしうる状態にあることが原因で
ある。
点からは簡単な操作でマイクロスフェアが得られ、か
つ、薬物の取り込み率を減少させない工夫が望まれる。
しかしながら公知の相分離法、各種エマルションからの
液中乾燥法では、一般に薬物取り込み率が低かったり、
溶出の初期に急激な薬物放出が生じるバースト溶出を完
全に抑制することは困難である。これは液中乾燥操作時
に油相中の薬物が水相に直接接触し、分配・拡散等によ
って容易に外相にリークしうる状態にあることが原因で
ある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記のよう
な従来技術における問題を解決すべく、鋭意検討したと
ころ、ある２種類の生体内分解性ポリマーを別々に同一
または異なる水と混和しない有機溶媒に溶解し、これを
混ぜ合わせると、この２種類の生体内分解性ポリマーは
互いに混じりあわず分離し、かつ激しく撹拌するとＯ／
Ｏ型エマルションを生成することを見い出した。ここに
薬物を添加すると、その薬物は一方のポリマー中により
多く分布し、不連続な相を形成した。この様にして調製
した薬物を包含するＯ／Ｏ型エマルションを、水中に分
散すると、Ｏ／Ｏ／Ｗ型エマルションが生成する。そこ
で、これを液中乾燥すると薬物が複数の島状に分散した
マイクロスフェアが得られることがわかった。この場
合、薬物は模式図（図３）に示すように、内部にアロイ
状に分散している一方のポリマー相に多く分布し、その
外層部分には分布が少ない。この外層は薬物と外水相あ
るいは溶出液との接触を阻止する役割をも担っている。
このような構造を有することが原因となって、Ｏ／Ｏ／
Ｗ型エマルションで製したマルチカプセルタイプのマイ
クロスフェアが、薬物取り込み率が高く、かつ、溶出試
験において初期のバースト的な溶出を抑えることが出来
る性質を持つことがわかった。
な従来技術における問題を解決すべく、鋭意検討したと
ころ、ある２種類の生体内分解性ポリマーを別々に同一
または異なる水と混和しない有機溶媒に溶解し、これを
混ぜ合わせると、この２種類の生体内分解性ポリマーは
互いに混じりあわず分離し、かつ激しく撹拌するとＯ／
Ｏ型エマルションを生成することを見い出した。ここに
薬物を添加すると、その薬物は一方のポリマー中により
多く分布し、不連続な相を形成した。この様にして調製
した薬物を包含するＯ／Ｏ型エマルションを、水中に分
散すると、Ｏ／Ｏ／Ｗ型エマルションが生成する。そこ
で、これを液中乾燥すると薬物が複数の島状に分散した
マイクロスフェアが得られることがわかった。この場
合、薬物は模式図（図３）に示すように、内部にアロイ
状に分散している一方のポリマー相に多く分布し、その
外層部分には分布が少ない。この外層は薬物と外水相あ
るいは溶出液との接触を阻止する役割をも担っている。
このような構造を有することが原因となって、Ｏ／Ｏ／
Ｗ型エマルションで製したマルチカプセルタイプのマイ
クロスフェアが、薬物取り込み率が高く、かつ、溶出試
験において初期のバースト的な溶出を抑えることが出来
る性質を持つことがわかった。
【０００７】本発明のマイクロスフェア製剤は、２種以
上の生体内分解性ポリマーおよび薬物よりなり、一方の
生体内分解性ポリマー（第一ポリマー）からなる微小領
域が、他方の生体内分解性ポリマー（第二ポリマー）か
らなる領域中に分散している内部構造を有し、該微小領
域中に薬物を含有する徐放性多核マイクロスフェア製剤
である。
上の生体内分解性ポリマーおよび薬物よりなり、一方の
生体内分解性ポリマー（第一ポリマー）からなる微小領
域が、他方の生体内分解性ポリマー（第二ポリマー）か
らなる領域中に分散している内部構造を有し、該微小領
域中に薬物を含有する徐放性多核マイクロスフェア製剤
である。
【０００８】本発明において製剤中に含有される薬物は
特に限定されず、たとえば、抗がん剤、抗生物質、生理
活性を有するポリペプチド、解熱剤、鎮痛剤、免疫賦活
剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、鎮咳剤、抗てんかん剤、抗
ヒスタミン剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、筋弛緩剤、
抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、狭心剤、不整脈
治療剤、血管拡張剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、麻
薬拮抗剤、ホルモン剤などがあげられるが、とりわけこ
れらの内難溶性の薬物が好ましい。
特に限定されず、たとえば、抗がん剤、抗生物質、生理
活性を有するポリペプチド、解熱剤、鎮痛剤、免疫賦活
剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、鎮咳剤、抗てんかん剤、抗
ヒスタミン剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、筋弛緩剤、
抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、狭心剤、不整脈
治療剤、血管拡張剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、麻
薬拮抗剤、ホルモン剤などがあげられるが、とりわけこ
れらの内難溶性の薬物が好ましい。
【０００９】マイクロスフェアの基材として使用される
生体内分解性ポリマーとしては、生理活性を持たず、生
体内で分解・消失する性質を有するポリマーであればな
んでもよい。たとえば、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸
およびヒドロキシ酪酸などのホモポリマー、並びにこれ
らのコポリマーがあげられる。とくに平均分子量が１，
０００〜５００，０００のポリ乳酸ならびに乳酸グリコ
ール酸コポリマーが好ましい。生体分解性ポリマーに対
する薬物の含有量は、任意に選ぶことができ、薬物の種
類、目的とする薬理効果および放出時間によって異なる
が、約０．０１〜約４０％（Ｗ／Ｗ）、特に０．０１〜
２０％が好ましい。
生体内分解性ポリマーとしては、生理活性を持たず、生
体内で分解・消失する性質を有するポリマーであればな
んでもよい。たとえば、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸
およびヒドロキシ酪酸などのホモポリマー、並びにこれ
らのコポリマーがあげられる。とくに平均分子量が１，
０００〜５００，０００のポリ乳酸ならびに乳酸グリコ
ール酸コポリマーが好ましい。生体分解性ポリマーに対
する薬物の含有量は、任意に選ぶことができ、薬物の種
類、目的とする薬理効果および放出時間によって異なる
が、約０．０１〜約４０％（Ｗ／Ｗ）、特に０．０１〜
２０％が好ましい。
【００１０】本発明のマイクロスフェア製剤は、２種以
上の生体内分解性ポリマーを、それぞれ同一または相異
なる水に混和しない有機溶媒に溶解し、一方に薬物を溶
解または分散させた後、両者を混合してＯ／Ｏ型のエマ
ルションを調製し、このエマルションを水中に分散し
て、Ｏ／Ｏ／Ｗ型エマルションを調製し、ついで生成し
たマイクロスフェアを液中乾燥することにより製するこ
とができる。
上の生体内分解性ポリマーを、それぞれ同一または相異
なる水に混和しない有機溶媒に溶解し、一方に薬物を溶
解または分散させた後、両者を混合してＯ／Ｏ型のエマ
ルションを調製し、このエマルションを水中に分散し
て、Ｏ／Ｏ／Ｗ型エマルションを調製し、ついで生成し
たマイクロスフェアを液中乾燥することにより製するこ
とができる。
【００１１】Ｏ／Ｏ型エマルションは、常法により製す
ることができ、例えば、薬物を一方の生体内分解性ポリ
マーの有機溶媒中に溶解または分散し、これを同一の有
機溶媒に溶解した別の生体内分解性ポリマー中に乳化す
るか、もしくは、両ポリマーを溶解した有機溶媒溶液に
薬物を加えて乳化することにより容易に実施できる。こ
こで用いる２種類のポリマーの組合せはそれぞれは有機
溶媒系にとけているが、両者を混合するとそれぞれの相
は相溶せず、一方のポリマー（第一ポリマー）が他方の
ポリマー（第二ポリマー）中でアロイを形成する組合せ
であればなんでもよく、たとえば乳酸ホモポリマーと乳
酸グリコール酸コポリマーの組合せがある。また、これ
ら第一および第二ポリマーは、各々が２種以上のポリマ
ーの混合物の形でも使用できる。
ることができ、例えば、薬物を一方の生体内分解性ポリ
マーの有機溶媒中に溶解または分散し、これを同一の有
機溶媒に溶解した別の生体内分解性ポリマー中に乳化す
るか、もしくは、両ポリマーを溶解した有機溶媒溶液に
薬物を加えて乳化することにより容易に実施できる。こ
こで用いる２種類のポリマーの組合せはそれぞれは有機
溶媒系にとけているが、両者を混合するとそれぞれの相
は相溶せず、一方のポリマー（第一ポリマー）が他方の
ポリマー（第二ポリマー）中でアロイを形成する組合せ
であればなんでもよく、たとえば乳酸ホモポリマーと乳
酸グリコール酸コポリマーの組合せがある。また、これ
ら第一および第二ポリマーは、各々が２種以上のポリマ
ーの混合物の形でも使用できる。
【００１２】有機溶媒はＯ／Ｏ／Ｗ型エマルションの油
相となる溶媒であり、揮発性で水への溶解性が低く、か
つ、ポリマーの良溶媒であればなんでもよい。たとえ
ば、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などがあ
げられる。また、これら溶媒と相溶する溶媒（例えば、
エチルエーテル、酢酸エチル等）を添加した混合溶媒も
使用することができる。とくに、生体内分解性ポリマー
として、ポリ乳酸と乳酸グリコール酸コポリマーを用い
る場合には、塩化メチレンが望ましい。
相となる溶媒であり、揮発性で水への溶解性が低く、か
つ、ポリマーの良溶媒であればなんでもよい。たとえ
ば、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などがあ
げられる。また、これら溶媒と相溶する溶媒（例えば、
エチルエーテル、酢酸エチル等）を添加した混合溶媒も
使用することができる。とくに、生体内分解性ポリマー
として、ポリ乳酸と乳酸グリコール酸コポリマーを用い
る場合には、塩化メチレンが望ましい。
【００１３】本発明において、第一ポリマーと第二ポリ
マーは、一般的に、使用重量の多いポリマーがＯ／Ｏ型
エマルションにおいて連続層を形成して第二ポリマーと
なり、使用重量の少ないポリマーが、Ｏ／Ｏ型エマルシ
ョンの該連続層中に分散し微小液滴を形成して第一ポリ
マーとなるので、これを指標として、選択することがで
きる。 使用する第一ポリマーと第二ポリマーの重量比
は上記の指標にもとづき決定すればよく、特に制限はな
いが、例えば第一ポリマーが１に対して第二ポリマーが
１〜１０であるものがあげられる。このうち、好ましい
重量比としては、第一ポリマーが１に対して第二ポリマ
ーが２〜４のものがあげられる。例えば、ポリ乳酸と乳
酸−グリコール酸コポリマーの組合せの場合において、
分子量が共に同じであり、重量比がポリ乳酸が２、乳酸
−グリコール酸コポリマーが１のときは、乳酸−グリコ
ール酸コポリマーが微小液滴を形成して第一ポリマーと
なる。また上記組合せの場合において、重量比が逆のと
きは、ポリ乳酸が微小液滴を形成して第一ポリマーとな
る。
マーは、一般的に、使用重量の多いポリマーがＯ／Ｏ型
エマルションにおいて連続層を形成して第二ポリマーと
なり、使用重量の少ないポリマーが、Ｏ／Ｏ型エマルシ
ョンの該連続層中に分散し微小液滴を形成して第一ポリ
マーとなるので、これを指標として、選択することがで
きる。 使用する第一ポリマーと第二ポリマーの重量比
は上記の指標にもとづき決定すればよく、特に制限はな
いが、例えば第一ポリマーが１に対して第二ポリマーが
１〜１０であるものがあげられる。このうち、好ましい
重量比としては、第一ポリマーが１に対して第二ポリマ
ーが２〜４のものがあげられる。例えば、ポリ乳酸と乳
酸−グリコール酸コポリマーの組合せの場合において、
分子量が共に同じであり、重量比がポリ乳酸が２、乳酸
−グリコール酸コポリマーが１のときは、乳酸−グリコ
ール酸コポリマーが微小液滴を形成して第一ポリマーと
なる。また上記組合せの場合において、重量比が逆のと
きは、ポリ乳酸が微小液滴を形成して第一ポリマーとな
る。
【００１４】また、薬物は、第一または第二ポリマーと
の親和性により、いずれかのポリマー溶液中に偏在す
る。従って、本発明においては、上記の関係を利用し
て、微小液滴を形成するポリマー中に薬物を含有させ徐
放性に優れたマイクロスフェアを得ることができる。例
えば、薬物がＯ／Ｏ型エマルションにおいて連続相（即
ち、第二ポリマー）に偏在する場合には、ポリマーの重
量比を変えることにより、微小液滴中に薬物を含有させ
ることが可能となるので、容易に薬物とポリマーの組合
せを選択することができる。
の親和性により、いずれかのポリマー溶液中に偏在す
る。従って、本発明においては、上記の関係を利用し
て、微小液滴を形成するポリマー中に薬物を含有させ徐
放性に優れたマイクロスフェアを得ることができる。例
えば、薬物がＯ／Ｏ型エマルションにおいて連続相（即
ち、第二ポリマー）に偏在する場合には、ポリマーの重
量比を変えることにより、微小液滴中に薬物を含有させ
ることが可能となるので、容易に薬物とポリマーの組合
せを選択することができる。
【００１５】また、一般的に粘度が上昇すると、粒子間
の合一が抑制されるためＯ／Ｏ型エマルションは安定化
し、内部の微小領域の粒子径が小さいマイクロスフェア
を製することができ、２種の生体内分解性ポリマーの
内、一方のポリマーとして高分子量のものを採用するこ
とによっても、上記と同様に内部微小領域の粒子径が小
さいマイクロスフェアを製造することができる場合があ
り、マイクロスフェア内部における微小領域の粒子径を
コントロールできる。
の合一が抑制されるためＯ／Ｏ型エマルションは安定化
し、内部の微小領域の粒子径が小さいマイクロスフェア
を製することができ、２種の生体内分解性ポリマーの
内、一方のポリマーとして高分子量のものを採用するこ
とによっても、上記と同様に内部微小領域の粒子径が小
さいマイクロスフェアを製造することができる場合があ
り、マイクロスフェア内部における微小領域の粒子径を
コントロールできる。
【００１６】本発明において第一ポリマーと第二ポリマ
ーの効果はそれぞれ下記の通りである。第一ポリマーは
薬物に対して第二ポリマーよりも親和性が高いため選択
的に薬物を保持することができる。第二ポリマーは大き
く二つの効果をもつ。第一に、本発明により調製したＯ
／Ｏ型エマルションをさらに水相中に乳化してＯ／Ｏ／
Ｗ型エマルションとする際、第一ポリマーに保持した薬
物を水相中に逃さない効果を有する。このことにより、
高い取り込み率が得られる。第二にマイクロスフェアが
体液と接した際、第一ポリマーよりなる内相のアロイが
直接水と接触することを防ぐ結果、初期のバースト的な
溶出の抑制などの放出制御の効果を有する。
ーの効果はそれぞれ下記の通りである。第一ポリマーは
薬物に対して第二ポリマーよりも親和性が高いため選択
的に薬物を保持することができる。第二ポリマーは大き
く二つの効果をもつ。第一に、本発明により調製したＯ
／Ｏ型エマルションをさらに水相中に乳化してＯ／Ｏ／
Ｗ型エマルションとする際、第一ポリマーに保持した薬
物を水相中に逃さない効果を有する。このことにより、
高い取り込み率が得られる。第二にマイクロスフェアが
体液と接した際、第一ポリマーよりなる内相のアロイが
直接水と接触することを防ぐ結果、初期のバースト的な
溶出の抑制などの放出制御の効果を有する。
【００１７】Ｏ／Ｏ／Ｗ型エマルションはＯ／Ｏ型エマ
ルションを水相中に加え、乳化することにより調製する
ことができる。水相には、油相の合一や生成したマイク
ロスフェアの凝集を防ぐために凝集防止剤を加えること
もできる。凝集防止剤としては、一般に用いられるもの
であればなんでもよいが、たとえば、ポリビニルアルコ
ール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール
類、界面活性剤、キトサンなどの多糖類、ゼラチン、ア
ラビアゴムなどがあげられる。この凝集防止剤の水相中
の濃度は０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、とくに０．１〜
２％（ｗ／ｖ）が好ましい。凝集防止剤の種類や添加濃
度を変えることにより、マイクロスフェアの粒子径なら
びに粒度の分布をコントロールすることができる。乳化
操作は、プロペラ式撹拌機、タービン型の乳化機、超音
波分散装置または高圧乳化機などにより容易に実施する
ことができる。
ルションを水相中に加え、乳化することにより調製する
ことができる。水相には、油相の合一や生成したマイク
ロスフェアの凝集を防ぐために凝集防止剤を加えること
もできる。凝集防止剤としては、一般に用いられるもの
であればなんでもよいが、たとえば、ポリビニルアルコ
ール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール
類、界面活性剤、キトサンなどの多糖類、ゼラチン、ア
ラビアゴムなどがあげられる。この凝集防止剤の水相中
の濃度は０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、とくに０．１〜
２％（ｗ／ｖ）が好ましい。凝集防止剤の種類や添加濃
度を変えることにより、マイクロスフェアの粒子径なら
びに粒度の分布をコントロールすることができる。乳化
操作は、プロペラ式撹拌機、タービン型の乳化機、超音
波分散装置または高圧乳化機などにより容易に実施する
ことができる。
【００１８】こうして得られたエマルションを液中乾燥
し、マイクロスフェアを製造する。液中乾燥は加熱法、
減圧法等の常法により実施することができ、例えば加熱
法ではプロペラ型またはタービン型撹拌機でエマルショ
ンを撹拌しながら昇温し、溶媒の留去を行う。この撹拌
速度は装置および仕込量により若干変動するが、約１０
〜約２５０００ｒｐｍ、とくに好ましくは５０〜１００
００ｒｐｍである。温度は約０．５〜約４時間かけて上
昇させる。初めの温度は０〜２５℃、上昇後の最高温度
は２５〜５０℃が好ましい。また減圧法では、エマルシ
ョンをロータリーエバポレーターのような適当な減圧装
置で徐々に減圧して約０．１〜５０ｍｍ／Ｈｇとし、溶
媒の留去を行う。液中乾燥により得られたマイクロスフ
ェアは遠心分離または濾過などの方法により分取し、蒸
留水にて洗浄を行い、風乾または真空乾燥などにより溶
媒を完全に留去させることにより、本発明のマイクロス
フェアが得られる。剤型によっては、洗浄後のマイクロ
スフェアを適当な溶液に懸濁し、凍結乾燥により最終製
剤の形に調製する。以上の方法で得られるマイクロスフ
ェアの粒子径は、平均粒子径として０．０１μｍ〜５０
０μｍである。一般的には、油相における有機溶媒量の
ポリマー量に対する比率を上昇させることにより、得ら
れるマイクロスフェアの粒子径は微細になる。
し、マイクロスフェアを製造する。液中乾燥は加熱法、
減圧法等の常法により実施することができ、例えば加熱
法ではプロペラ型またはタービン型撹拌機でエマルショ
ンを撹拌しながら昇温し、溶媒の留去を行う。この撹拌
速度は装置および仕込量により若干変動するが、約１０
〜約２５０００ｒｐｍ、とくに好ましくは５０〜１００
００ｒｐｍである。温度は約０．５〜約４時間かけて上
昇させる。初めの温度は０〜２５℃、上昇後の最高温度
は２５〜５０℃が好ましい。また減圧法では、エマルシ
ョンをロータリーエバポレーターのような適当な減圧装
置で徐々に減圧して約０．１〜５０ｍｍ／Ｈｇとし、溶
媒の留去を行う。液中乾燥により得られたマイクロスフ
ェアは遠心分離または濾過などの方法により分取し、蒸
留水にて洗浄を行い、風乾または真空乾燥などにより溶
媒を完全に留去させることにより、本発明のマイクロス
フェアが得られる。剤型によっては、洗浄後のマイクロ
スフェアを適当な溶液に懸濁し、凍結乾燥により最終製
剤の形に調製する。以上の方法で得られるマイクロスフ
ェアの粒子径は、平均粒子径として０．０１μｍ〜５０
０μｍである。一般的には、油相における有機溶媒量の
ポリマー量に対する比率を上昇させることにより、得ら
れるマイクロスフェアの粒子径は微細になる。
【００１９】このようにして得られたマイクロスフェア
は薬物の取り込み量が高く、また、実施例にも示すよう
に溶出パターンは零次放出型となることが多い。さら
に、第一ポリマーと第二ポリマーの組合せ、配合比を変
更することにより溶出パターンを種々変更することが出
来る。本発明のマイクロスフェアは、そのまま埋込剤と
して生体に投与することができる。また、種々の製剤を
製造する際の原料としても用いうる。そのような製剤と
しては、例えば注射剤、経口投与剤、経皮投与剤、坐
剤、経鼻投与剤、口腔投与剤および眼内投与剤などがあ
げられる。
は薬物の取り込み量が高く、また、実施例にも示すよう
に溶出パターンは零次放出型となることが多い。さら
に、第一ポリマーと第二ポリマーの組合せ、配合比を変
更することにより溶出パターンを種々変更することが出
来る。本発明のマイクロスフェアは、そのまま埋込剤と
して生体に投与することができる。また、種々の製剤を
製造する際の原料としても用いうる。そのような製剤と
しては、例えば注射剤、経口投与剤、経皮投与剤、坐
剤、経鼻投与剤、口腔投与剤および眼内投与剤などがあ
げられる。
【００２０】
【実施例】つぎに実施例をあげて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はもとよりこれらの実施例のみに
限定されるものではない。
に説明するが、本発明はもとよりこれらの実施例のみに
限定されるものではない。
【００２１】実施例１ 乳酸とグリコール酸のモル比が５０：５０であり、分子
量２万の乳酸−グリコール酸コポリマー（以下、ＰＬＧ
Ａ５０２０と略す）３００ｍｇと、薬物としてシスプラ
チン（ＣＤＤＰ）１００ｍｇに塩化メチレン５００ｍｇ
を加えた（Ａ液）。また別に分子量２万のポリ乳酸（以
下、ＰＬＡ００２０と略す）６００ｍｇを塩化メチレン
１ｇに溶解した（Ｂ液）。Ａ液をＢ液に加え、乳化機
［ポリトロン（キネマティカ、アーゲー、リタウ（Ｋｉ
ｎｅｍａｔｉｃａ Ａｇ Ｌｉｔｔａｕ）社製の商品
名、スイス）］にて回転数１２，０００ｒｐｍで３０秒
間乳化し、内相にＡ液を含むＯ／Ｏ型エマルションを得
た。それを１５℃において、パスツールピペットを用い
て０．５％ポリビニルアルコール水溶液４００ｍｌに添
加し、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで５分
間乳化し、Ｏ／Ｏ／Ｗ型エマルションとした。そのの
ち、四枚羽根付きパドルにて４００ｒｐｍで撹拌しなが
ら、３時間かけて１５〜３０℃まで昇温することによ
り、液中乾燥を行い、マイクロスフェアを得た。つい
で、このマイクロスフェアを遠心分離で集め、さらに蒸
留水で３回洗浄し、メンブランフィルターで濾取したも
のを室温下で一昼夜減圧乾燥を行った。得られたマイク
ロスフェアは平均粒子系が約５０μｍでほとんどが１０
０μｍ以下の黄色球状粒子であった（製剤１）。
量２万の乳酸−グリコール酸コポリマー（以下、ＰＬＧ
Ａ５０２０と略す）３００ｍｇと、薬物としてシスプラ
チン（ＣＤＤＰ）１００ｍｇに塩化メチレン５００ｍｇ
を加えた（Ａ液）。また別に分子量２万のポリ乳酸（以
下、ＰＬＡ００２０と略す）６００ｍｇを塩化メチレン
１ｇに溶解した（Ｂ液）。Ａ液をＢ液に加え、乳化機
［ポリトロン（キネマティカ、アーゲー、リタウ（Ｋｉ
ｎｅｍａｔｉｃａ Ａｇ Ｌｉｔｔａｕ）社製の商品
名、スイス）］にて回転数１２，０００ｒｐｍで３０秒
間乳化し、内相にＡ液を含むＯ／Ｏ型エマルションを得
た。それを１５℃において、パスツールピペットを用い
て０．５％ポリビニルアルコール水溶液４００ｍｌに添
加し、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで５分
間乳化し、Ｏ／Ｏ／Ｗ型エマルションとした。そのの
ち、四枚羽根付きパドルにて４００ｒｐｍで撹拌しなが
ら、３時間かけて１５〜３０℃まで昇温することによ
り、液中乾燥を行い、マイクロスフェアを得た。つい
で、このマイクロスフェアを遠心分離で集め、さらに蒸
留水で３回洗浄し、メンブランフィルターで濾取したも
のを室温下で一昼夜減圧乾燥を行った。得られたマイク
ロスフェアは平均粒子系が約５０μｍでほとんどが１０
０μｍ以下の黄色球状粒子であった（製剤１）。
【００２２】実施例２ ＰＬＧＡ５０２０（３００ｍｇ）、ＣＤＤＰ（１００ｍ
ｇ），ＰＬＡ００２０（６００ｍｇ）に塩化メチレン
（１．５ｇ）を加えた。これをポリトロンにて回転数１
２，０００ｒｐｍで３０秒間混合し、内相にシスプラチ
ンを分布したＯ／Ｏ型エマルションを得た。以下実施例
１と同様の操作でマイクロスフェアを得た（製剤２）。
ｇ），ＰＬＡ００２０（６００ｍｇ）に塩化メチレン
（１．５ｇ）を加えた。これをポリトロンにて回転数１
２，０００ｒｐｍで３０秒間混合し、内相にシスプラチ
ンを分布したＯ／Ｏ型エマルションを得た。以下実施例
１と同様の操作でマイクロスフェアを得た（製剤２）。
【００２３】実施例３ ＰＬＧＡ５０２０（３００ｍｇ）とＣＤＤＰ（１００ｍ
ｇ）に塩化メチレン（５００ｍｇ）を加えた（Ａ液）。
また別に分子量１万のポリ乳酸（以下、ＰＬＡ００１０
と略す）（６００ｍｇ）を塩化メチレン（１ｇ）に溶解
した（Ｂ液）。Ａ液をＢ液に加えポリトロンにて回転数
１２，０００ｒｐｍで３０秒間乳化し、内相にＡ液を含
むＯ／Ｏ型エマルションを得た。以下実施例１と同様の
操作でマイクロスフェアを得た（製剤３）。
ｇ）に塩化メチレン（５００ｍｇ）を加えた（Ａ液）。
また別に分子量１万のポリ乳酸（以下、ＰＬＡ００１０
と略す）（６００ｍｇ）を塩化メチレン（１ｇ）に溶解
した（Ｂ液）。Ａ液をＢ液に加えポリトロンにて回転数
１２，０００ｒｐｍで３０秒間乳化し、内相にＡ液を含
むＯ／Ｏ型エマルションを得た。以下実施例１と同様の
操作でマイクロスフェアを得た（製剤３）。
【００２４】比較例１〜３ 製剤１、２および３の比較として、ＰＬＧＡ５０２０
（９００ｍｇ）とＣＤＤＰ（１００ｍｇ）に塩化メチレ
ン（１．５ｇ）を加え、ポリトロンにて回転数１２，０
００ｒｐｍで３０秒間乳化した。以下実施例１と同様の
操作でマイクロスフェアを得た（比較製剤１）。また、
ＰＬＡ００２０（９００ｍｇ）とＣＤＤＰ（１００ｍ
ｇ）に塩化メチレン（１．５ｇ）を加え、ポリトロンに
て回転数１２，０００ｒｐｍで３０秒間乳化した。以下
実施例１と同様の操作でマイクロスフェアを得た（比較
製剤２）。さらに、ＰＬＡ００１０（９００ｍｇ）とＣ
ＤＤＰ（１００ｍｇ）に塩化メチレン（１ｇ）を加え、
ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで３０秒間乳
化した。以下実施例１と同様の操作でマイクロスフェア
を得た（比較製剤３）。
（９００ｍｇ）とＣＤＤＰ（１００ｍｇ）に塩化メチレ
ン（１．５ｇ）を加え、ポリトロンにて回転数１２，０
００ｒｐｍで３０秒間乳化した。以下実施例１と同様の
操作でマイクロスフェアを得た（比較製剤１）。また、
ＰＬＡ００２０（９００ｍｇ）とＣＤＤＰ（１００ｍ
ｇ）に塩化メチレン（１．５ｇ）を加え、ポリトロンに
て回転数１２，０００ｒｐｍで３０秒間乳化した。以下
実施例１と同様の操作でマイクロスフェアを得た（比較
製剤２）。さらに、ＰＬＡ００１０（９００ｍｇ）とＣ
ＤＤＰ（１００ｍｇ）に塩化メチレン（１ｇ）を加え、
ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで３０秒間乳
化した。以下実施例１と同様の操作でマイクロスフェア
を得た（比較製剤３）。
【００２５】実験例１ 上記の方法で得られたマイクロスフェアの薬物取り込み
率（処方量に対し実際に取り込まれた量の％）の測定、
および３７℃でＰＨ７．４の等張リン酸緩衝液に対して
イン・ビトロ溶出試験を行った。ＣＤＤＰの定量は原子
吸光度計（ＨＩＴＡＣＨＩ １８０−８０）にて行っ
た。製剤１〜３および比較製剤１〜３中へのＣＤＤＰの
取り込み率を表１に示した。本発明による製造方法で製
したマイクロスフェアの取り込み率は、比較製剤よりも
顕著に高いことを認めた。製剤１および２の溶出試験の
結果を図１および図２に示した。これらの結果より本法
で調製したマイクロスフェアは、一種類のポリマーで調
製したマイクロスフェアより取り込み率が高く、また零
次放出型の製剤であることが示された。
率（処方量に対し実際に取り込まれた量の％）の測定、
および３７℃でＰＨ７．４の等張リン酸緩衝液に対して
イン・ビトロ溶出試験を行った。ＣＤＤＰの定量は原子
吸光度計（ＨＩＴＡＣＨＩ １８０−８０）にて行っ
た。製剤１〜３および比較製剤１〜３中へのＣＤＤＰの
取り込み率を表１に示した。本発明による製造方法で製
したマイクロスフェアの取り込み率は、比較製剤よりも
顕著に高いことを認めた。製剤１および２の溶出試験の
結果を図１および図２に示した。これらの結果より本法
で調製したマイクロスフェアは、一種類のポリマーで調
製したマイクロスフェアより取り込み率が高く、また零
次放出型の製剤であることが示された。
【００２６】
【表１】
【００２７】実施例４ 予めＰＬＡ００２０（３３３ｍｇ）のアセトニトリル
（１ｍｌ）溶液とヒトカルシトニン（１ｍｇ）のメタノ
ール（０．５ｍｌ）溶液を混和し、減圧乾燥にて溶媒を
留去した後、塩化メチレン（５００ｍｇ）を加えた（Ａ
液）。また別にＰＬＧＡ５０２０（６６７ｍｇ）を塩化
メチレン（１ｇ）に溶解した（Ｂ液）。Ａ液にＢ液を加
え、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで３０秒
間乳化した。以下実施例１と同様の操作でマイクロスフ
ェアを得た（製剤４）。
（１ｍｌ）溶液とヒトカルシトニン（１ｍｇ）のメタノ
ール（０．５ｍｌ）溶液を混和し、減圧乾燥にて溶媒を
留去した後、塩化メチレン（５００ｍｇ）を加えた（Ａ
液）。また別にＰＬＧＡ５０２０（６６７ｍｇ）を塩化
メチレン（１ｇ）に溶解した（Ｂ液）。Ａ液にＢ液を加
え、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで３０秒
間乳化した。以下実施例１と同様の操作でマイクロスフ
ェアを得た（製剤４）。
【００２８】実験例２ 上記の実施例４で得られたマイクロスフェアの薬物取り
込み率をＨＰＬＣ法にて測定したところ、下記表２に示
すとおり、ヒトカルシトニンは殆ど１００％近くマイク
ロスフェア中に包含された。
込み率をＨＰＬＣ法にて測定したところ、下記表２に示
すとおり、ヒトカルシトニンは殆ど１００％近くマイク
ロスフェア中に包含された。
【表２】
【００２９】実施例５ ＰＬＡ００１０（３００ｍｇ）と薬物として（４Ｓ）−
３−［（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル］アラニル］−１−メチル
−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸・塩酸塩
（１００ｍｇ）に塩化メチレン（５００ｍｇ）を加えた
（Ａ液）。また別にＰＬＧＡ５０２０（６００ｍｇ）を
塩化メチレン（１ｇ）に溶解した（Ｂ液）。Ａ液をＢ液
に加え、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで３
０秒間乳化した。以下実施例１と同様の操作でマイクロ
スフェアを得た（製剤５）。
３−［（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル］アラニル］−１−メチル
−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸・塩酸塩
（１００ｍｇ）に塩化メチレン（５００ｍｇ）を加えた
（Ａ液）。また別にＰＬＧＡ５０２０（６００ｍｇ）を
塩化メチレン（１ｇ）に溶解した（Ｂ液）。Ａ液をＢ液
に加え、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで３
０秒間乳化した。以下実施例１と同様の操作でマイクロ
スフェアを得た（製剤５）。
【００３０】比較例４ 製剤４の比較として、ＰＬＧＡ５０２０（９００ｍｇ）
と（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］
−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボ
ン酸・塩酸塩（１００ｍｇ）に塩化メチレン（１ｇ）を
加え、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで３０
秒間乳化した。以下実施例１と同様の操作でマイクロス
フェアを得た（比較製剤４）。
と（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］
−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボ
ン酸・塩酸塩（１００ｍｇ）に塩化メチレン（１ｇ）を
加え、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで３０
秒間乳化した。以下実施例１と同様の操作でマイクロス
フェアを得た（比較製剤４）。
【００３１】実験例３ 実施例５および比較例４で得られたマイクロスフェアの
薬物取り込み率を、吸光光度計（ＨＩＴＡＣＨＩ ２０
００，Ｗ１＝２８０ｎｍ，Ｗ２＝２２０ｎｍ）にて測定
したところ、製剤５ではマイクロスフェア１ｇ中に１
２．４ｍｇの（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−Ｎ−［（１
Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル］アラニル］−１−メチル−２−オキソ−４−イミダ
ゾリジンカルボン酸・塩酸塩が取り込まれた。これに対
し比較製剤４の取り込み率は殆ど０であった。
薬物取り込み率を、吸光光度計（ＨＩＴＡＣＨＩ ２０
００，Ｗ１＝２８０ｎｍ，Ｗ２＝２２０ｎｍ）にて測定
したところ、製剤５ではマイクロスフェア１ｇ中に１
２．４ｍｇの（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−Ｎ−［（１
Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル］アラニル］−１−メチル−２−オキソ−４−イミダ
ゾリジンカルボン酸・塩酸塩が取り込まれた。これに対
し比較製剤４の取り込み率は殆ど０であった。
【００３２】実施例６ ＰＬＧＡ５０２０（３００ｍｇ）とＴＲＨ（１００ｍ
ｇ）を混合し、これに塩化メチレン（５００ｍｇ）を加
えた（Ａ液）。また別にＰＬＡ００２０（６００ｍｇ）
を塩化メチレン（１ｇ）に溶解した（Ｂ液）。Ａ液をＢ
液に加え、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで
３０秒間乳化した。以下実施例１と同様の操作でマイク
ロスフェアを得た。
ｇ）を混合し、これに塩化メチレン（５００ｍｇ）を加
えた（Ａ液）。また別にＰＬＡ００２０（６００ｍｇ）
を塩化メチレン（１ｇ）に溶解した（Ｂ液）。Ａ液をＢ
液に加え、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで
３０秒間乳化した。以下実施例１と同様の操作でマイク
ロスフェアを得た。
【００３３】実施例７ ＰＬＧＡ５０２０（３００ｍｇ）とＬＨＲＨ（１００ｍ
ｇ）を混合し、これに塩化メチレン（５００ｍｇ）を加
えた（Ａ液）。また別にＰＬＡ００２０（６００ｍｇ）
を塩化メチレン（１ｇ）に溶解した（Ｂ液）。Ａ液をＢ
液に加え、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで
３０秒間乳化した。以下実施例１と同様の操作でマイク
ロスフェアを得た。
ｇ）を混合し、これに塩化メチレン（５００ｍｇ）を加
えた（Ａ液）。また別にＰＬＡ００２０（６００ｍｇ）
を塩化メチレン（１ｇ）に溶解した（Ｂ液）。Ａ液をＢ
液に加え、ポリトロンにて回転数１２，０００ｒｐｍで
３０秒間乳化した。以下実施例１と同様の操作でマイク
ロスフェアを得た。
【００３４】実施例８ ＰＬＧＡ５０２０（３００ｍｇ）とビタミンＢ１２（１
００ｍｇ）を混合し、これに塩化メチレン（５００ｍ
ｇ）を加えた（Ａ液）。また別にＰＬＡ００２０（６０
０ｍｇ）を塩化メチレン（１ｇ）に溶解した（Ｂ液）。
Ａ液をＢ液に加え、ポリトロンにて回転数１２，０００
ｒｐｍで３０秒間乳化した。以下実施例１と同様の操作
でマイクロスフェアを得た。
００ｍｇ）を混合し、これに塩化メチレン（５００ｍ
ｇ）を加えた（Ａ液）。また別にＰＬＡ００２０（６０
０ｍｇ）を塩化メチレン（１ｇ）に溶解した（Ｂ液）。
Ａ液をＢ液に加え、ポリトロンにて回転数１２，０００
ｒｐｍで３０秒間乳化した。以下実施例１と同様の操作
でマイクロスフェアを得た。
【００３５】実施例９ ＰＬＧＡ５０２０（９０ｍｇ）、ＣＤＤＰ（５０ｍｇ；
平均粒径：１μｍ）に塩化メチレン（１５０ｍｇ）を添
加した（Ａ懸濁液）。また別にＰＬＡ００２０（３６０
ｍｇ）を塩化メチレン（６００ｍｇ）に溶解してＢ液と
した。Ａ懸濁液をＢ液に添加し、ポリトロンにて回転数
１２，０００ｒｐｍで３０秒間乳化し、内相にＡ液（Ｐ
ＬＧＡおよびＣＤＤＰ）を含むＯ／Ｏ型エマルションを
得た。以下、実施例１と同様の操作でマイクロスフェア
を得た（製剤６）。また、上記で得られた製剤６のイン
・ビトロ溶出試験を実験例１と同様にして実施した（こ
の溶出試験の結果は、図４に示す）。
平均粒径：１μｍ）に塩化メチレン（１５０ｍｇ）を添
加した（Ａ懸濁液）。また別にＰＬＡ００２０（３６０
ｍｇ）を塩化メチレン（６００ｍｇ）に溶解してＢ液と
した。Ａ懸濁液をＢ液に添加し、ポリトロンにて回転数
１２，０００ｒｐｍで３０秒間乳化し、内相にＡ液（Ｐ
ＬＧＡおよびＣＤＤＰ）を含むＯ／Ｏ型エマルションを
得た。以下、実施例１と同様の操作でマイクロスフェア
を得た（製剤６）。また、上記で得られた製剤６のイン
・ビトロ溶出試験を実験例１と同様にして実施した（こ
の溶出試験の結果は、図４に示す）。
【００３６】実施例１０ ＰＬＧＡ５０２０（９０ｍｇ）、ＣＤＤＰ（５０ｍｇ；
平均粒径：１μｍ）に塩化メチレン（１５０ｍｇ）を添
加した（Ａ液）。また別にＰＬＡ００２０（２７０ｍ
ｇ）および平均分子量が１３００００のポリ乳酸（９０
ｍｇ、デュポン社）を塩化メチレン（８２５ｍｇ）に溶
解してＢ液とした。Ａ液をＢ液に添加し、ポリトロンに
て回転数１２，０００ｒｐｍで３０秒間乳化し、内相に
Ａ液（ＰＬＧＡおよびＣＤＤＰ）を含むＯ／Ｏ型エマル
ションを得た。以下、実施例１と同様の操作でマイクロ
スフェアを得た（製剤７）。また、上記で得られた製剤
７のイン・ビトロ溶出試験を実験例１と同様にして実施
した（この溶出試験の結果は、図５に示す）。
平均粒径：１μｍ）に塩化メチレン（１５０ｍｇ）を添
加した（Ａ液）。また別にＰＬＡ００２０（２７０ｍ
ｇ）および平均分子量が１３００００のポリ乳酸（９０
ｍｇ、デュポン社）を塩化メチレン（８２５ｍｇ）に溶
解してＢ液とした。Ａ液をＢ液に添加し、ポリトロンに
て回転数１２，０００ｒｐｍで３０秒間乳化し、内相に
Ａ液（ＰＬＧＡおよびＣＤＤＰ）を含むＯ／Ｏ型エマル
ションを得た。以下、実施例１と同様の操作でマイクロ
スフェアを得た（製剤７）。また、上記で得られた製剤
７のイン・ビトロ溶出試験を実験例１と同様にして実施
した（この溶出試験の結果は、図５に示す）。
【００３７】
【発明の効果】２種類の生体内分解性ポリマーを用いて
Ｏ／Ｏ型エマルションを調製し、これを水相中に分散し
てＯ／Ｏ／Ｗ型として液中乾燥する方法により、任意の
薬物に対して高い取り込み率でかつ長期にわたり薬物が
放出されるマイクロスフェア製剤が提供される。
Ｏ／Ｏ型エマルションを調製し、これを水相中に分散し
てＯ／Ｏ／Ｗ型として液中乾燥する方法により、任意の
薬物に対して高い取り込み率でかつ長期にわたり薬物が
放出されるマイクロスフェア製剤が提供される。
【図１】 実施例１で得られる本発明のマイクロスフェ
ア製剤（製剤１）の薬物溶出曲線を示す。
ア製剤（製剤１）の薬物溶出曲線を示す。
【図２】 実施例２で得られる本発明のマイクロスフェ
ア製剤（製剤２）の薬物溶出曲線を示す。
ア製剤（製剤２）の薬物溶出曲線を示す。
【図３】 本発明のマイクロスフェア製剤の模式的構造
を示す模式図である。
を示す模式図である。
【図４】 実施例９で得られる本発明のマイクロスフェ
ア製剤（製剤６）の薬物溶出曲線を示す。
ア製剤（製剤６）の薬物溶出曲線を示す。
【図５】 実施例１０で得られる本発明のマイクロスフ
ェア製剤（製剤７）の薬物溶出曲線を示す。
ェア製剤（製剤７）の薬物溶出曲線を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｂ０１Ｊ 13/02 (72)発明者 松本 昭博 大阪府枚方市北中振１丁目３−13 (72)発明者 小林 征雄 京都府京都市左京区南禅寺下河原町１番地
Claims (9)
- 【請求項１】 ２種以上の生体内分解性ポリマーおよび
薬物よりなり、一方の生体内分解性ポリマー（第一ポリ
マー）からなる微小領域が、他方の生体内分解性ポリマ
ー（第二ポリマー）からなる領域中に分散している内部
構造を有し、該微小領域中に薬物を含有する徐放性多核
マイクロスフェア製剤。 - 【請求項２】 生体内分解性ポリマーが乳酸、グリコー
ル酸、リンゴ酸またはヒドロキシ酪酸のホモポリマーで
あるか、あるいは乳酸、グリコール酸、リンゴ酸および
ヒドロキシ酪酸のうちの少なくとも２種からなるコポリ
マーである請求項１記載の徐放性多核マイクロスフェア
製剤。 - 【請求項３】 生体内分解性ポリマーが乳酸ホモポリマ
ーであるか、あるいは、乳酸とグリコール酸とのコポリ
マーである請求項２記載の徐放性多核マイクロスフェア
製剤。 - 【請求項４】 乳酸のホモポリマーあるいは乳酸とグリ
コール酸とのコポリマーの分子量が１０００〜５０００
００である請求項３記載の徐放性多核マイクロスフェア
製剤。 - 【請求項５】 第一ポリマーが２種以上の生体内分解性
ポリマーの混合物である請求項１記載の徐放性多核マイ
クロスフェア製剤。 - 【請求項６】 第二ポリマーが２種以上の生体内分解性
ポリマーの混合物である請求項１記載の徐放性多核マイ
クロスフェア製剤。 - 【請求項７】 使用する第一ポリマーと第二ポリマーと
の重量比が１：２〜４の範囲である請求項１記載の徐放
性多核マイクロスフェア製剤。 - 【請求項８】 薬物の含有量がマイクロスフェアに対し
て０．０１〜４０％（Ｗ／Ｗ）である請求項１記載の徐
放性多核マイクロスフェア製剤。 - 【請求項９】 ２種以上の生体内分解性ポリマーを、そ
れぞれ同一または相異なる水に混和しない有機溶媒に溶
解し、一方に薬物を溶解または分散させた後、両者を混
合してＯ／Ｏ型のエマルションを調製し、このエマルシ
ョンを水中に分散してＯ／Ｏ／Ｗ型エマルションを調製
し、ついでこれを液中乾燥することを特徴とする徐放性
多核マイクロスフェア製剤の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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