JPH06183956A

JPH06183956A - 安定な貼付用の製剤

Info

Publication number: JPH06183956A
Application number: JP34402292A
Authority: JP
Inventors: Nagafumi Hidaka; 修文日高; Toshifumi Murakami; 敏史村上
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1992-12-24
Publication date: 1994-07-05

Abstract

(57)【要約】【目的】皮膚カブレの発生が少なく、取扱い性、経皮
吸収性に優れた貼付剤を提供する。【構成】（１）薬物含有粘着層（２）実質的に薬物不透過性のセパレートフイルム層（３）セパレートフイルム層と支持体層を接着させるつ
なぎ粘着層（４）支持体からなり、（１），（２），（３），（４）の順に積層
されており、かつ、（２）のセパレートフイルムには内
表面に切れ目又は／及びミシン目が入れてある安定な貼
付用の製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は各種疾患の治療に用いる
ことのできる貼付用の製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】医薬品
の投与経路として従来から経口、注射、直腸投与の他、
局所投与として軟膏等が多用されてきた。さらに近年、
全身に作用する薬物を経皮的に投与する技術の開発が進
み、数種の薬物については実際に臨床的に利用されるよ
うになった。

【０００３】薬物を経皮投与することによって、例えば
経口投与された場合に薬物がうける肝臓での初回通過効
果を避けることができ、従って経口投与や注射投与に比
較してはるかに安定した薬物血中濃度を維持できるこ
と、またその持続時間も長いこと、薬物による重大な副
作用が発生したときに経皮投与製剤は除剤が容易である
こと等、多くの利点が得られることが判っている。

【０００４】かかる利点に注目し、多くの医薬品につい
て、従来製剤から経皮投与製剤への変更が検討されてい
る。

【０００５】しかしながら、経皮投与製剤の医薬品の臨
床での応用が進むにつれて、経皮投与経路の困難性，問
題点も明らかになってきた。

【０００６】それらのいくつかは以下の通りである。

【０００７】（１）経皮投与製剤についての最大の問題
点は局所刺激性，皮膚カブレの発生である。ある統計に
よると密封型の経皮投与製剤による皮膚カブレの発生率
は２０〜５０％にもなっている。

【０００８】しかしながら患者は経皮投与製剤の持つ長
所のため、たとえ皮膚カブレが発生しても、かかる製剤
を利用せざるを得ないケースも多い。

【０００９】また、現在臨床で使用されている医薬品の
薬物は一般的に経皮吸収されにくいものが多く、経皮吸
収されるものでも臨床有効量を吸収させるためには貼付
面積を大きくしたり、例えば吸収促進剤のような吸収促
進のための助剤を使用する等の必要がある。

【００１０】しかしながら、貼付面積を大きくしたり、
吸収促進剤を用いたりすることは皮膚カブレ面積の増
大、皮膚カブレ程度の悪化をもたらすことが多い。

【００１１】そこで、皮膚カブレの発生を抑制しつつ臨
床有効量の薬物を吸収させることのできる経皮投与製剤
が望まれている。

【００１２】（２）また、経皮投与製剤を長時間貼付し
ていると当然汚れてくるだけでなく、さらに自然に剥が
れ、特にその間に風呂にはいったりすると剥がれ易くな
ることが多かった。

【００１３】しかしながら、その都度貼り代えることは
煩雑であるだけでなく、投与量を管理しにくくなった
り、十分な薬効が得られなかったり、また、外観上，衛
生上の問題があった。

【００１４】そこで、長時間貼付していても汚染しにく
く、かつ剥がれにくい経皮投与製剤が望まれている。

【００１５】（３）ところで、経皮投与製剤は長時間持
続型製剤であり、慢性の疾患又は長期間の治療を要する
疾患に特に有効である。そしてかかる疾患の患者には高
齢の老人の比率が高い。

【００１６】しかしながら、一般に老人は複雑な動作を
要する取扱いは不得意である。

【００１７】そこで、前述のように単に吸収性等の点で
製剤学上満足される製剤であるだけでなく、患者にとっ
て取扱い性に優れた経皮投与製剤が望まれている。

【００１８】従来、皮膚カブレを減少させ、臨床有効量
の薬物を吸収させることを目的とする貼付剤として、例
えば本発明者らによる微多孔中空繊維の編物をその構成
要素として有する貼付剤が知られている（ＷＯ８７／０
００４６号、ＷＯ８７／０４３４３号、ＷＯ９０／０９
７８４号）。

【００１９】かかる貼付剤は、皮膚カブレの減少や臨床
有効量の薬物を吸収させるという点では十分効果を有す
るものではあった。しかしながら、極めて長時間貼付し
ていても皮膚カブレがなく、貼付剤中の含有薬物量は十
分に少なく、しかも十分な薬効を得られつつ剥がれ難く
く、外観上等の問題のない、より優れた効果を有する貼
付剤が望まれていた。

【００２０】薬物が特定された場合、その薬物を含有す
る貼付剤の経皮吸収性を高めるために有効な方法は貼付
面積を大きくすること、粘着層内の薬物濃度を高めるこ
と、また製剤の密封性を高めること、さらには吸収促進
剤を使用することなどである。吸収促進剤を使用するの
は特殊な例であり、通常は貼付面積を大きくすること、
薬物濃度を高めること及び製剤の密封性を高めることが
採用される。

【００２１】しかし貼付面積を大きくすることは皮膚カ
ブレの面積を大きくすることにもなり、使用が不便で、
コスト上も不利となるため、薬物濃度を高めること、製
剤の密封性を高めることが検討される。薬物濃度を高め
るためには適切な粘着基材を選択することや溶解補助剤
を使用するが、これら基材、溶解補助剤によっても不充
分な場合には、残る手段としては製剤の密封性を高める
ことである。

【００２２】しかしながら、密封性が大きくなると、皮
膚カブレは大きくなることが知られている。これらの関
係について鋭意検討した結果、本発明者らは、経皮吸収
性は密封された貼付部位の角質層水分率に影響され、角
質層水分率が飽和されれば、それ以上密封しても、それ
は過剰な密封であり、経皮吸収性は向上できないばかり
か皮膚カブレは悪化することを見出し、この適当なる密
封性を高めるためにはセパレートフイルムを使用するの
がよいことを知見している。製剤の取扱い性を改善する
ためには薬物含有粘着層とセパレートフイルムからなる
製剤では限界があり、支持体を積層することが必要であ
った。そして使用する薬物の量を減少するためには薬物
含有粘着層を薄くすることが必要であった。薬物の量を
減少するもう１つの方法は粘着層中の薬物濃度を下げる
ことであるが、この方法は前述の通り経皮吸収性を低下
させるので採用できないことが多い。

【００２３】しかしながら、支持体を積層すると得られ
る貼付剤は分厚いものとなり、貼付部位から剥れやすい
という問題が発生する。しかも支持体を取付けると一般
に製剤が固くなり皮膚刺激を発生し易くする。加えて、
薬物含有粘着層を薄くすると、粘着力が低下し、貼付部
位からの剥れを助長することになる。

【００２４】すなわち本発明の目的は、臨床有効量の薬
物を吸収させることができ、かつ極めて皮膚カブレの発
生が少なく、皮膚の伸縮運動に十分追随して破れたり剥
がれたりすることのない貼付剤を提供することにある。

【００２５】また本発明の目的は、臨床有効量の薬物を
吸収させることができ、かつ極めて皮膚カブレの発生が
少なく、皮膚の伸縮運動に十分追随して破れたり剥がれ
たりすることがなく、さらに取扱い性の優れた貼付剤を
提供することにある。

【００２６】さらに本発明の目的は、ブプレノルフィン
又は塩酸ブプレノルフィンのような原末が高価であった
り、向精神薬取扱法規上、使用後の残存薬物量を少くす
ることが望まれる薬物について、少量の含有薬物で十分
な臨床効果の期待できる貼付剤を提供することにある。

【００２７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは従来からの
経皮投与製剤の利点を活かしつつ、しかも皮膚カブレを
減少させ、皮膚の伸縮運動に十分追随して破れたり剥が
れたりし難い、経皮吸収されにくい薬物でも、できるだ
け多く臨床有効量を吸収させることができ、その上さら
に取扱い性に優れた貼付剤のための方策について鋭意検
討を重ねた結果、本発明に到達したものである。

【００２８】即ち、本発明は、貼付剤が（１）薬物と粘
着剤とからなる薬物含有粘着層、（２）実質的に薬物不
透過性のセパレートフイルム層、（３）セパレートフイ
ルム層と支持体層を接着させるつなぎ粘着層、及び
（４）支持体層、からなり、（１），（２），（３），
（４）の順に積層されており、かつ、（２）のセパレー
トフイルム層に切れ目又は／及びミシン目が設けてある
安定な貼付用の製剤である。

【００２９】本発明においては、セパレートフイルム層
に切れ目又は／及びミシン目が設けられていることによ
って、従来の経口投与製剤の臨床上有効量の薬物を十
分に吸収させることができる。また、皮膚カブレは少
ない、さらに取扱い性がよい、そして使用する薬物
の量を減少させることができるに加え、薬物含有粘着
剤を薄くした場合にも貼付部位からの剥離がしにくいと
いう相反することの多い要件を、それぞれの要件の本質
を考慮して解決した。

【００３０】本発明において薬物含有粘着層を構成する
粘着剤としては、通常の感圧接着剤が用いられ、例えば
シリコンゴム、ポリイソプレンゴム、スチレン―ブタジ
エン共重合ゴム、アクリルゴム、天然ゴム等を主成分と
するゴム系粘性組成物；例えばポリビニルアルコール
（ＰＶＡ）、エチレン―酢酸ビニル共重合体のようなビ
ニル系粘性組成物；例えばシリコン系粘着剤、ポリウレ
タン弾性体、ポリエステル弾性体、ポリブタジエン弾性
体などを主成分とする粘性組成物；アクリル系樹脂等の
中から選択することができる。なかでもアクリル系樹脂
が好ましく、特に皮膚刺激性がより少なく、適度の粘着
性、接着性と高度の内部凝集力、かつ優れた耐溶剤性と
いう観点から、（１）炭素数４以上のアルキル基の（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを少なくとも８０〜９
８モル％、（２）アクリル酸及び／又は、メタクリル酸
２〜２０モル％を共重合したアクリル系樹脂が特に好ま
しい。炭素数４以上のアルキル基の（メタ）アクリル酸
エステルの例としては、例えばブチル（メタ）アクリレ
ート、アミル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）
アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチ
ル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレー
ト、デシル（メタ）アクリレート、２―エチルヘキシル
（メタ）アクリレート等が挙げられる。これらの粘着剤
は１種あるいは２種以上を複合して用いてもよい。共重
合組成物としてさらにアクリル酸及び／又はメタアクリ
ル酸のエステルを共重合した三元共重合体乃至多元共重
合体であってもよい。

【００３１】かかる粘着剤は通常の方法、例えば粘着剤
を酢酸エチル、トルエン、アセトン等の溶媒に溶解し、
薬物を含有させたのち塗工して乾燥後の粘着層厚みが５
〜５０μｍとなるように塗工する。本発明においては製
剤中での薬物使用量を小さくするという目的で、好まし
い粘着層の厚みは５〜２０μｍとする。通常市販されて
いる貼付剤の粘着層の厚みは２０〜１００μｍであり、
特に４０〜６０μｍが多いことからも５〜２０μｍは極
めて薄い粘着層であるといえる。

【００３２】本発明で使用するセパレートフイルム層の
基材としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレンの
ようなポリオレフィン；例えば、ポリエチレンテレフタ
レートやポリエチレンナフタレートのようなポリエステ
ル；例えばナイロン６やナイロン６６のようなポリアミ
ド；例えばエチレン―酢酸ビニル共重合体、ＰＶＡのよ
うなビニル系共重合体等の実質的に薬物不透過性のも
の、それらの積層物をあげることができる。

【００３３】特に薬物の透過性が十分に小さく、安定性
が高く、安全性に優れた取扱い時の滑り性がよい基材と
してポリエステルが優れている。特に、本発明で使用す
るセパレートフイルムは適度な水分蒸散性と、皮膚カブ
レを減少させるという目的から厚みが重要であり、厚み
が０．５〜４．９μｍのポリエステルフイルムが好まし
い。０．５μｍ以下のフイルムは水分蒸散性が大きす
ぎ、また取扱い性にも問題がある。４．９μｍ以上のポ
リエステルフイルムでは皮膚カブレを十分に少くする水
分蒸散性を確保しにくい。

【００３４】特にポリエステルの水分蒸散性を好ましく
するために、かかるポリエステルフイルムには０．０１
〜１重量％であり、その平均粒子径が０．０１〜３．０
μｍであり、かつ該平均粒子径が実質的にポリエステル
フイルムの厚みの１．５倍を越えない固型微粒子を存在
させるのが好ましい。

【００３５】該固型微粒子は、（１）二酸化硅素、
（２）アルミナ、（３）二酸化硅素分を３０重量％以上
含有する硅酸塩、アルミノシリケート化合物、（４）マ
グネシウム、亜鉛、ジルコニウム、チタンから選ばれる
一種以上の金属の酸化物、（５）カルシウム、バリウム
から選ばれる一種以上の金属の硫酸塩、（６）リチウ
ム、ナトリウム、カルシウムから選ばれる一種以上の金
属の燐酸塩、（７）リチウム、ナトリウム、カリウムか
ら選ばれる一種以上の金属の安息香酸、（８）カルシウ
ム、バリウム、亜鉛、マンガンから選ばれる一種以上の
金属のテレフタル酸塩、（９）マグネシウムカルシウ
ム、バリウム、鉄、コバルト、マンガン、ニッケル等か
ら選ばれる一種以上の金属のチタン酸塩、（１０）カル
シウム、マグネシウムから選ばれる一種、（１１）炭
素、（１２）ガラス、（１３）架橋化ポリスチレンの如
き無機あるいは有機の固体微粒子を例示できる。勿論、
これらの使用は一種又は二種以上の混合であってもよ
い。

【００３６】かかる固型微粒子量が０．０１重量％に満
たない範囲にあっては、滑り性が悪いため好ましくな
く、また１重量％を超える範囲にあっては薬物の経皮吸
収性が充分満足されなくなる場合を生じたりして製剤と
して好ましくなくなる。またその平均粒子径が０．０１
μｍに満たない範囲のものにあっては滑り性が不十分で
取扱い性が十分満足されず、また３．０μｍを超えたり
フイルムの厚みの１．５倍を超える範囲にあっては、前
述と同様に薬物の経皮吸収性が充分満足されない場合を
生ずる。これはかかる場合にあっては、該粒子とフイル
ム素材の間のボイド等に起因して水分蒸散性や通気性が
大きくなりすぎるためではないかとも考えられる。

【００３７】本発明においては、かかるセパレートフイ
ルム層に切れ目及び／又はミシン目（両者を以降切断線
と称す）を入れる。このようなセパレートフイルム層に
切断線を設けることによって、薬物の透過性は十分に小
さく保ちつつ、セパレートフイルム層の伸縮特性を高め
ることができる。切断線はセパレートフイルム層の全面
又は一部分に任意の位置に、任意の形状で入れることが
できる。好ましくは切断線と切断線の間隙は５〜４０mm
であり、特に好ましくは１０〜２０mmである。また、切
断線同志が交差してもよい。切れ目及び／又はミシン目
の切断線は、セパレートフイルム層の表面（上面又は両
面）ないし層を貫通して設けることができる。

【００３８】連続・大量生産の場合、連続する平行な切
断線が１０〜２０mmの間隙で貼付剤の１辺から他の１辺
に渡るように入れるのが好ましく採用される。製剤の製
造法に応じて、セパレートフイルム層のみ、あるいはバ
ッキングフイルムを含めてミシン目を入れることもでき
る。

【００３９】セパレートフイルムとして伸縮の大きいフ
イルムを使用することも考えられる。しかし、本発明者
らの基礎試験によると伸縮の大きいフイルムは水分蒸散
性が大きすぎたり、特に問題となるのは薬物の透過性が
認められることであった。かかる薬物透過性が少く、十
分に薄く、経時安定性もよいセパレートフイルムの素材
の１つはポリエステルであり、特にポリエチレンテレフ
タレートであったが、このポリエチレンテレフタレート
の場合を例にとると、ヒトの皮膚が伸びる力での伸縮が
極めて小さく、このため剥れが起りやすい。そこで、か
かるフイルムを用いて、薬物の透過性は十分に小さく
し、伸縮特性を変える方法について鋭意検討した結果、
セパレートフイルムに切れ目又はミシン目を入れる方法
に到達した。

【００４０】通常のフイルム型の貼付剤において切れ目
又はミシン目を入れることは、製剤を小型化して複数枚
貼付することとなるが、本発明の製剤のように例えば伸
縮性のある支持体をもつ場合、外見上も取扱い性も、経
皮吸収性も、そして安定性も何ら影響を受けないのであ
る。

【００４１】本発明においてはセパレートフイルム層と
支持体層とはつなぎ粘着層で接着させる。かかる粘着層
に使用する粘着剤としては薬物含有粘着層に使用したも
のと同一のものでもよく、異なる種類であってもよい。
かかる粘着層には薬物が含有されていなくてもよいが、
安定剤、着色剤等の添加物が含有されていてもよい。ま
たセパレートフイルム層と支持体層との接着は全面を用
いて接着してもよく、部分的に接着されてあってもよ
い。つなぎ粘着層の厚みは５〜１００μｍであればよい
が、薬物含有粘着層が薄い場合、つなぎ粘着層の厚みが
大きい程、例えば５μｍより４０μｍの方が剥れにくく
なる傾向が認められ、４０μｍ以上では厚みによってあ
まり影響なく、むしろ１００μｍ以上となると粘着剤が
貼付剤の断面方向にせり出し使用時にべとつくようにな
り好ましくない。

【００４２】本発明に使用する支持体層としては、柔軟
性及び／又は伸縮性を有する支持体が好ましく、例えば
好ましいものは目付が１０〜３００ｇ／ｍ²の布帛であ
る、織物、編物、不織布が使えるが、皮膚カブレを少く
するために柔軟性を与えるという目的からは編物が特に
好ましい。

【００４３】布帛の目付が１０ｇ／ｍ²以下のときは取
扱い性の改善が少なく、３００ｇ／ｍ²を越えるとあま
りに嵩高となり、貼付時に衣類や手との接触面積が大き
くなることもあり剥れやすくなる。特に好ましい範囲は
１０〜１００ｇ／ｍ²である。

【００４４】布帛の基材としてはポリエチレンテレフタ
レートのようなポリエステル、ナイロン６のようなナイ
ロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリロニ
トリルのようなアクリル繊維、ビニロン、ポリ塩化ビニ
リデン、綿、レーヨン、アセテート等通常の繊維の単体
又は／及び複合体を用いることができるが安定性、安全
性に優れること、粘着剤との接着性がないこと、通気性
がよいことなどからポリエステルが特に好ましい。

【００４５】本発明においては支持体層として用いた布
帛の汚れを防止したり、また製剤の水分蒸散性を最適化
する目的で、支持体の布帛のもう１つの面（セパレート
フイルムと接着されていない面）に粘着層を介してバッ
キングフイルムを圧着することも好ましいが、ここで用
いられる粘着層はつなぎ粘着層と同じ基材でもよく、異
種の粘着剤であってもよい。また粘着層の厚みもつなぎ
粘着層と同じであってもよいが、この粘着層の場合、つ
なぎ粘着層の場合と異なり厚みは５〜２０μｍと薄くて
も十分であり、コスト的にも、粘着剤のはみ出しによる
べとつきをなくする面からも薄い方が好ましい。

【００４６】バッキングフイルムに用いるフイルムの基
材はセパレートフイルムと同じ群の中から任意のものを
使用できるが、特に好ましいものはセパレートフイルム
の場合と同様厚みが０．５〜４．９μｍのポリエステル
フイルムである。

【００４７】本発明においては剥れを改善する目的でセ
パレートフイルムに切断線を入れることが必須であった
がバッキングフイルムについては切断線は必須ではな
い。しかし、バッキングフイルムにも切断線を入れるこ
とで剥れの程度を改善できる。

【００４８】本発明で得られる貼付剤のサイズ、即ち貼
付面積に関して言えば薬物の種類と粘着剤の種類によっ
て薬物の溶解性や経皮吸収性等が変動するため、充分な
経皮吸収性を確保するために貼付面積を大きくする結果
になる場合がある。しかし、人体において許容される貼
付面積には当然のことながら限界があり、むやみに大き
な面積をとれないし、面積を増大させることは薬剤量を
増大させることとなり、必要最小限に留めるべきであり
ことは論を待たない。通常５〜２００cm²程度の範囲に
するのが取扱いやすく好ましいといえる。

【００４９】本発明の薬物含有粘着層を構成する薬物と
しては、例えば循環器用剤、なかでも冠血管拡張剤、例
えば硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、
ニトログリセリン；麻酔性鎮痛剤、例えばブプレノルフ
ィン、モルヒネ；ホルモン剤、例えばエストラジオー
ル、プロゲステロン；鎮咳去痰剤・気管支拡張剤・その
他のアレルギー用剤、例えばケトチフェン；その他ビン
ホセチン、ニコチン；およびこれらの薬物の誘導体やそ
の他公知の経皮吸収性の薬物を１種または２種以上配合
して含量は粘着剤に対して、例えば０．１〜２０％の割
合で用いることができる。これらの薬物は結晶状態であ
っても溶解していてもよい。本発明でこれら薬物の誘導
体とは、これらの薬剤の有機酸・無機酸塩、酸・水付加
物等を含むものをいう。

【００５０】特に本発明は薬物が高価であったり、また
は使用量が過大であるため、何らかの皮膚欠損がある場
合に異常な皮膚吸収を起こしたり重大な問題を起こす可
能性のある薬物の場合、非常に薄い粘着層を用いるの
で、使用薬物量を非常に少なくできるので好ましい。そ
のような薬物の例として、塩酸ブプレノルフィンやモル
ヒネ等の麻酔性鎮痛剤やエストラジオール、プロゲステ
ロンの誘導体のようなホルモン剤等を挙げることができ
る。

【００５１】

【実施例】以下に実施例・参考例を掲げて本発明の効果
を更に詳細に述べる。

【００５２】実施例等に出てくる特性は以下の方法で測
定した。

【００５３】（ｉ）硝酸イソソルビドの血中濃度測定法３mlの採取血液より、血漿を分離した後、４mlのＮ―ヘ
キサンで抽出し濃縮して、酢酸エチルを加えて１００μ
ｌとし、ＧＣ―ＥＣＤにより定量した。

【００５４】（ii）ＢＮ血中濃度測定法１mlの採取血液より、血漿を分離した後、文献（Journa
l of Chromatography,３３８（１９８５）８９―９８）
記載の方法に準じてＧＣ―ＭＳ法で定量した。

【００５５】（iii ）プロゲステロン血中濃度測定法１mlの採取血液より、血清を分離した後、ラジオイムノ
アッセイ法で分析した。

【００５６】（iv）水分蒸散性の測定方法直径１２cmの円形の厚型ガラス板の中央部に、くぼみ
（直径４cmの円形，深さ０．６cm）を作り、そこに水を
３ml入れた。十分な貼付しろを有する貼付剤（大きさ５
cm×５cm）をその上に上記くぼみが貼付剤の中央部に来
るように貼付し、３７℃の通風条件に１日おいて、１日
当たりの減量をそのくぼみの上の部分の貼付剤の面積
（上記の例では１２．５６cm²）で除し、水分蒸散性を
測定した。

【００５７】

【参考例】実施例で使用する粘着剤溶液は以下の方法で
作成した。

【００５８】（１）粘着剤溶液２―エチルヘキシルアクリレート９７．４部、メタアク
リル酸２．５部、ポリエチレングリコール（重合度１
４）ジメタクリレート０．１部、過酸化ベンゾイル１．
０部及び酢酸エチル１００部を還流冷却器、かきまぜ機
を有する反応容器に仕込み窒素雰囲気下６０〜７０℃で
ゆっくり攪拌しながら９時間重合を続けた。重合転化率
は９９．５〜９９．９％であった。

【００５９】得られた重合体溶液に酢酸エチル５００部
を加えて固形分濃度を約２０％に調節した。

【００６０】（２）粘着層Ａ及び粘着層Ｂ粘着剤溶液をシリコーンコートした離型フイルムの上に
塗工し７０℃で１分間、１１０℃で２分間、１３０℃で
１分間加熱して粘着層厚み４０μｍの粘着層Ａ、及び粘
着層厚１５μｍ粘着層Ｂの２種類の粘着層を得た。

【００６１】

【実施例１】参考例（１）の粘着剤溶液５００部に対し
塩酸ブプレノルフィン１３．６部を加え、次いでこれを
シリコーンコートした離型フイルムの上に乾燥後の薬物
含有粘着層の厚みが１０μｍとなるように塗工し７０℃
で３分間、１１０℃で３分間乾燥し塩酸ブプレノルフィ
ン１．２ｇ／ｍ²を含有する薬物含有粘着層を得た。

【００６２】得られた薬物含有粘着層の片面に、厚み
１．３μｍで平均粒径０．７μｍの剛性シリカ０．０９
重量を含有するポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
フイルム（１．３μｍＰＥＴフイルム）をセパレートフ
イルムとして圧着した。

【００６３】その後セパレートフイルムと薬物含有粘着
層の積層物をセパレートフイルム側面よりカッターによ
り１０mmの間隙で平行なる直線の切断線を入れた。

【００６４】そのとき、切断された積層物（切断線入り
積層物）にはスリット状の切断線ははいったが、切断さ
れた線の両側の積層物にはほとんどずれは起っていなか
った。

【００６５】一方、１．３μｍＰＥＴフイルムの片面に
参考例の粘着層Ｂを圧着し、さらに粘着層Ｂの自由とな
っている片面に目付３８ｇ／ｍ²であり、７１デニール
／２４フィラメントのポリエチレンテレフタレートから
なる編物（ＰＥＴ編物）を圧着し、さらに該ＰＥＴ編物
の自由となっている面に参考例で得た粘着層Ａを圧着し
積層物支持体（支持体Ａ）を得た。

【００６６】次に、切断線入り積層物のセパレートフイ
ルム面を覆うように、しかも支持体Ａの自由となってい
る粘着層がセパレートフイルムに圧着するように支持体
Ａを重ね、切断線入り積層物と支持体Ａを積層し、積層
物（製剤原反）を得た。

【００６７】該製剤原反を、直径７７mm、短径５０mmの
楕円形（面積３３．３cm²）に裁断し、1 枚当り塩酸ブ
プレノルフィン４mgを含有する貼付剤を得た。経皮吸収
性を確認するために該貼付剤に３０mm×３０mm裁断して
試験用製剤を得、除毛したラットの背部にｎ＝３で貼付
し、貼付前、貼付後２，８，２４時間に採血して血清中
ブプレノルフィン濃度を測定したところ、０，４．０，
７．２，７．５（ng／ml）であり、良好な持続性のある
血中動態を示した。また、この徐剤後の皮膚には皮膚カ
ブレはなく、皮膚への粘着力も良好であった。

【００６８】

【試験例１】塩酸ブプレノルフィンを使用しないことを
除いては実施例１と全く同じ要領で、実施例１のプラセ
ボ製剤（面積３３．３cm²）を得た（プラセボ製剤
Ａ）。

【００６９】また、上記プラセボ製剤Ａの作成時にセパ
レートフイルム切断線を全く入れないでプラセボ製剤
（面積３３．３cm²）を得た（プラセボ製剤Ｂ）。

【００７０】また、プラセボ製剤Ａの作成時にセパレー
トフイルムに入れる切断線をミシン目としたプラセボ製
剤（面積３３．３cm²）を得た（プラセボ製剤Ｃ）。

【００７１】また、プラセボ製剤Ｃの作成時にセパレー
トフイルムに入れるミシン目の間隙を２０mmとしたプラ
セボ製剤（面積３３．３cm²）を得た（プラセボ製剤
Ｄ）。

【００７２】また、プラセボ製剤Ａの作成時にセパレー
トフイルムに入れる切断線をセパレートフイルムの縦方
向に加えて横方向にも１０mm間隙で入れたプラセボ製剤
（面積３３．３cm²）を得た（プラセボ製剤Ｅ）。

【００７３】得られたＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅの５種類のプ
ラセボ製剤１組として、健康な成人男子２０名（年令２
２〜５１才）の胸部に４８時間貼付し、使用感、４８時
間貼付後の皮膚カブレ、及び製剤に剥れ状態を判定し
た。皮膚カブレの判定は無反応を０とし、わずかに紅斑
となったものを１、明らかに紅斑となったものを２、丘
診等が発生したものを３として２０名の判定点を合計
し、その合計点を２０で割ったもので判定した。

【００７４】結果を表１に示した。

【００７５】

【表１】

【００７６】表１に見られる如く、セパレートフイルム
に切断線を入れないものより、入れたものの方が明らか
に剥離は減少し、特にＥ製剤の程度まで切断線を多くす
ると、実用上剥離はほとんど起らなくなる。

【００７７】

【実施例２〜６】実施例１において１．３μｍＰＥＴフ
イルムのセパレートフイルム又は／及びＰＥＴ編物を変
化させた以外は、実施例１の要領で試験用製剤を作り、
ラットでの血中動態を調べた結果を表２に示した。

【００７８】表２から分かる通りセパレートフイルムの
厚みが大きくなり過ぎると経皮吸収性はむしろ低下す
る。ＰＥＴ編物の目付が大きくなると経皮吸収性が低下
し、また剥れやすくなった。

【００７９】逆にＰＥＴ編物の目付があまりに小さくな
ると取扱い性改善効果は小さくなった。

【００８０】ＰＥＴフイルム中の固型微粒子のサイズも
２．０μｍまで大きくなると経皮吸収性が低下した。

【００８１】

【表２】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は本発明の貼付剤であって、実施例１で得
られた貼付剤の断面図である。図１において１．薬物含有粘着層２．セパレートフイルム３．切断線４．つなぎ粘着層５．ＰＥＴ編物６．粘着層７．バッキングフイルムを示す。

【図２】図２は、セパレートフイルム表面の切断線の例
を示している。図中の破線が切断線を示す。

【図３】図３は、セパレートフイルム表面の切断線の例
を示している。図中の破線が切断線を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/44 9360−4Ｃ 31/445 ＡＥＭ 9360−4Ｃ 31/485 ＡＡＨ 9360−4Ｃ 31/565 ＡＥＫ 9360−4Ｃ 31/57 9360−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】貼付剤が（１）薬物と粘着剤とからなる
薬物含有粘着層、（２）実質的に薬物不透過性のセパレ
ートフイルム層、（３）セパレートフイルム層と支持体
層を接着させるつなぎ粘着層、及び（４）支持体層、か
らなり、（１），（２），（３），（４）の順に積層さ
れており、かつ、（２）のセパレートフイルム層に切れ
目又は／及びミシン目が設けてある安定な貼付用の製
剤。
【請求項２】セパレートフイルム層の厚さが０．５〜
４．９μｍである請求項１記載の安定な貼付用の製剤。
【請求項３】支持体が目付が１０〜３００ｇ／ｍ²の編物であるか、又は目付が１０〜３００ｇ／ｍ²の編物の片面に粘着層を
介してバッキングフイルムを圧着させたものである請求
項１記載の安定な貼付用の製剤。
【請求項４】セパレートフイルム層がポリエステルフ
イルムからなる請求項１記載の安定な貼付用の製剤。
【請求項５】ポリエステルフイルムが、そのフイルム
層中に存在する固型微粒子量が０．０１〜１重量％であ
り、その平均粒子径が０．０１〜３μｍで、かつ該平均
粒子径が実質的に該ポリエステルフイルムの厚みの１．
５倍を越えないポリエステルフイルムである請求項４記
載の安定な貼付用の製剤。
【請求項６】薬物含有粘着層の厚みが５〜２０μｍで
ある請求項１記載の安定な貼付用の製剤。
【請求項７】薬物含有粘着層の粘着剤がアクリル系樹
脂からなる請求項１記載の安定な貼付用の製剤。
【請求項８】薬物が硝酸イソソルビド、ニトログリセ
リン、ブプレノルフィン、エストラジオール、プロゲス
テロン、ケトチフエン、ビンポセチン、ニコチン及びそ
れらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の薬物であ
る請求項１記載の貼付剤。