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JPH06184192A - トリフルオロメチルケトンから誘導される新規なペプチド、それらの調製法およびそれらを含む製薬組成物 - Google Patents

トリフルオロメチルケトンから誘導される新規なペプチド、それらの調製法およびそれらを含む製薬組成物

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Publication number
JPH06184192A
JPH06184192A JP5185231A JP18523193A JPH06184192A JP H06184192 A JPH06184192 A JP H06184192A JP 5185231 A JP5185231 A JP 5185231A JP 18523193 A JP18523193 A JP 18523193A JP H06184192 A JPH06184192 A JP H06184192A
Authority
JP
Japan
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group
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linear
formula
tert
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Granted
Application number
JP5185231A
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JPH0826066B2 (ja
Inventor
Michel Vincent
ヴァンサン ミシェル
Nanteuil Guillaume De
ドゥ ナントゥイル ギュローム
Georges Remond
ルモン ジョルジュ
Bernard Portevin
ポルトヴァン ベルナール
Yolande Herve
エルヴ ヨランド
Emmanuel Canet
カネ エマニュエル
Michel Lonchampt
ロンシャンプ ミシェル
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ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
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Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of JPH06184192A publication Critical patent/JPH06184192A/ja
Publication of JPH0826066B2 publication Critical patent/JPH0826066B2/ja
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06191Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

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  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】 ヒト白血球エラスターゼに対する阻害特性を
有するペプチド、それらの調製法およびそれらを含む製
薬組成物を提供する。 【構成】 トリフルオロメチルケトンから誘導される式
(I)のペプチド。 (式中、R1 ,R2 は(置換)アルキルであり、Aはそ
れが結合している窒素および炭素原子と一緒になって、
含窒素単環または多環構造を表わし、Bは例えば、 の基)。 【効果】 この化合物は、肺気腫、慢性気管支炎、成人
における急性呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、慢性関節
リウマチ、糸球体腎炎、炎症、虚血再潅流症候群、悪性
細胞の侵襲および拡散の現象、結合組織の変形性疾患ま
たは皮膚老化等治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、トリフルオロメチルケ
トンから誘導される新規なペプチド、それらの調製法お
よびそれらを含む製薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】これ
らの新規なペプチド誘導体は、ヒト白血球エラスターゼ
に対する阻害特性を有する。
【0003】エラスチンは、脊椎動物の結合組織の弾性
線維状タンパク質である。これは、血管壁、皮膚、肺、
軟骨、靭帯および他の組織に含まれている。エラスター
ゼは、線維状エラスチンを可溶化することができる酵素
である。ヒト白血球エラスターゼはセリンプロテアーゼ
であり、多形核性好中球のアズール好性顆粒中に活性形
で含まれている。これは、218個のアミノ酸から形成
される25〜30kDaの糖タンパク質である。ヒト白
血球エラスターゼ(HLE)は線維状エラスチンを可溶
化するが、細胞外マトリックスの他のタンパク質(コラ
ーゲン、フィブロネクチン、プロテオグリカン等)も開
裂し、数種類の血漿タンパク質(凝固因子、免疫グロブ
リン、補体等)を加水分解し、不活性化する。エラスト
リーシス活性は、天然の阻害剤(α−1−アンチトリプ
シン、α−2−マクログロブリンまたは気管支阻害剤)
によって制御および調節される。
【0004】ヒト白血球エラスターゼの可逆性または不
可逆性阻害剤は、生理病理学的状態の治療について文献
に記載されており、その役割について述べられている
(D.A.Trainor、TIPS,8,303〜3
07,1987)。
【0005】これらの病理学的状態には、肺気腫、慢性
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症のような結合組
織の変形性疾患(R.P.Mechamの「マトリック
ス蓄積の調節」中のJ.G.Bieth、「エラスター
ゼ:触媒的および生物学的特性」、Academic
Press、ニューヨーク、217〜320頁、198
6年)、成人における急性呼吸困難症候群(P.M.S
uterら、Am.Rev.Respir.Dis.,
145,1016−1022,1992)、嚢胞性線維
症(K.C.Meyerら、Am.Rev.Respi
r.Dis.,144,580−585,1991)、
慢性気管支炎(J.A.Nadel,Respirat
ion,58(増補1,3−5),1991)、糸球体
腎炎(E.Sandersら、Renal.Physi
ol.,3,355−359,1980)、乾癬(J.
Schalkwijkら、Br.J.Dermatol
ogy,122,631−644,1990)、虚血/
再潅流処置中に生じる組織病変(F.A.Nicoli
niら、Am.Heart J.,122−1245,
1991およびC.R.B.Welbournら、A
m.J.Physiol.,260,1852−185
6,1991)を挙げることができる。ヒト白血球エラ
スターゼは、正常または病理学的/腫瘍侵襲細胞転移の
現象にある役割を果たすこともある(J.G.Biet
h、前記に引用)。
【0006】最近、トリフルオロメチルケトンから誘導
されるペプチドが、HLE阻害剤として記載されてい
る。これは、更に詳細には欧州特許第189,305号
および欧州特許第369,391号明細書に記載されて
いる化合物についての場合である。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明は、更に具体的に
は、式(I)
【化15】 [式中、R1 は、未置換であるかまたは(C3 〜C7
−シクロアルキル、フェニル、アミノ若しくはベンジル
オキシカルボニルアミノ、(3,5−ジ−第三ブチル−
4−ヒドロキシ)ベンジルカルボニルアミノ、(3,5
−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシ)フェニルチオまた
は3−[(3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシ)
フェニルチオ]プロピルカルボニルアミノ基によって置
換された線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アルキル
基を表わし、R2 は、未置換であるかまたは(C3 〜C
7 )−シクロアルキルまたはフェニル基によって置換さ
れた線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アルキル基を
表わし、Aは、それが結合している窒素および炭素原子
と一緒になって、2−アザビシクロ[2.2.2]オク
タン、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ペル
ヒドロインドール、ペルヒドロイソインドール、インド
リン、イソインドリン、ペルヒドロキノリン、ペルヒド
ロイソキノリン、1,2,3,4−テトラ−ヒドロキノ
リン、シクロペンタ[b]ピロリジンまたは1,3−チ
アゾリジン環を表わし、Bは、下記の基 (式中、R3 は水素原子であるか、または未置換若しく
はフェニル基によって置換された線形若しくは分枝した
(C1 〜C6 )アルキル基を表わし、XおよびYは、異
なるものであり、COまたはSO2 を表わし、Zは、1
または2個の同一若しくは異なる(C3 〜C7 )シクロ
アルキルまたは(C1 〜C4 )トリハロアルキル基によ
って置換された線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )ア
ルキル基、アダマント−1−イル基、未置換であるかま
たは1個以上の同一若しくは異なるハロゲン原子または
線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アルキル、ヒドロ
キシル、線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アルコキ
シ、(C1 〜C4 )トリハロアルキル、シアノ、(未置
換または1個以上の同一若しくは異なる線形若しくは分
枝した(C1 〜C 6 )アルキルまたは線形若しくは分枝
した(C1 〜C6 )アルコキシカルボニル基によって置
換された)1,4−ジヒドロピリド−4−イル、(3,
5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシ)ベンジルカルボ
ニルアミノスルホニル、(3,5−ジ−第三ブチル−4
−ヒドロキシ)ベンゾイルオキシ、(3−エトキシ−2
−ヒドロキシ)プロポキシまたは[3,5−ジ−第三ブ
チル−4−(エトキシメトキシ)]ベンジルオキシ基に
よって置換されたフェニル基、または[3,5−ジ第三
ブチル−4−(エトキシメトキシ)]フェニルまたは
(3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシ)フェニル
基によって置換された(C 1 〜C4 )アルケニル基を表
わす)、 b
【化16】
【化17】 (式中、R4 およびR5 は、同一であるかまたは異なる
ものであり、水素原子、または(未置換またはフェニル
基によって置換された)線形若しくは分枝した(C1
6 )アルキル、(未置換または1個以上のハロゲン原
子または線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アルキ
ル、線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アルコキシま
たは(C1 〜C4 )トリハロアルキル基によって置換さ
れた)フェニル、3−アザビシクロ[3.3.0]オク
ト−3−イル、4−(2,3,4−トリメトキシベンジ
ル)ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、アゼチジノまたは(未置換または線形若しくは分枝
した(C1 〜C6 )アルキルまたは線形若しくは分枝し
た(C1 〜C6 )フェニルアルキル基によって置換され
た)1−オキサ−3,8−ジアザ−2−オキソスピロ
[4,5]デス−8−イル基を表わすか、またはそれら
が結合している窒素原子と一緒になって、3−アザビシ
クロ[3.3.0]オクタン、4−(2,3,4−トリ
メトキシベンジル)ピペラジン、モルホリン、ピロリジ
ン、アゼチジン、未置換または線形若しくは分枝した
(C1 〜C6 )アルキルまたは線形若しくは分枝した
(C1 〜C6 )フェニルアルキル基によって置換された
3,8−ジアザ−1−オキサ−2−オキソスピロ[4.
5]デカンの環のいずれか1個を形成する)、 d
【化18】 (式中、R3 は前記に定義した通りであり、R6は、水
素またはハロゲン原子または線形若しくは分枝した(C
1 〜C6 )アルキル、線形若しくは分枝した(C1 〜C
6 )アルコキシまたは(C1 〜C4 )トリハロアルキル
またはシアノ基を表わす)、 e
【化19】 (式中、R3 は前記に定義した通りであり、Tは、下記
の基 −(CH2 )m−、−SO2 −NH−CO−、−CO−
NH−SO2 −、
【化20】 のいずれか1個であり、但し、mは1〜4の整数であ
る)、 f1
【化21】 f2 R7 −(CH2 )n− (式中、Xは前記に定義した通りであり、nは、0、
1、2または3であり、n′は0または1であり、R7
は、3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェニ
ル、3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェノキ
シ、または3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフ
ェニルチオ基である)、 g
【化22】 (式中、pは1または2である)、 h
【化23】 (式中、R3 は前記に定義した通りである)、 j
【化24】 (式中、Aは前記に定義した通りである)のいずれか1
個を表わす]を有する化合物であって、COCF3ケト
ン官能基の対応する水和物、その鏡像異性体、ジアステ
レオマーおよびエピマーを包含することを特徴とする化
合物、および製薬上許容可能な酸または塩基とのその付
加塩にも関する。
【0008】製薬上許容可能な酸には、塩酸、硫酸、酒
石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸または
樟脳酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0009】製薬上許容可能な塩基には、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、第三ブチルアミン、ジエチルア
ミン、エチレンジアミンなどが挙げられるが、これらに
限定されない。
【0010】本発明は、式(I)の化合物の調製法であ
って、出発物質として式(II)
【化25】 (式中、R2 は式(I)におけるのと同じ意味である)
のアルコールであって、その異性体を所望により従来の
分離手法によって分離したものを用い、これを a 式(III)
【化26】 (式中、Aは式(I)におけるのと同じ意味を有し、B
ocは第三ブトキシカルボニル基を表わす)の保護され
たアミノ酸であって、その異性体は所望により従来の分
離法により分離したものと、W.KonigおよびR.
Geigerによって記載された従来のペプチドカップ
リング法(Ber.,103,788,1970)によ
って反応させ、式(IV)
【化27】 (式中、A、R2 およびBocは前記と同じ意味を有す
る)の化合物に導き、この式(IV)の化合物を、 * 酸加水分解によって脱保護して、式(V)
【化28】 (式中、AおよびR2 は前記と同じ意味を有する)の化
合物として、これを式(VI) (式中、Bocはブトキシカルボニル基を表わし、R′
1は未置換であるかまたは(C3 〜C7 )シクロアルキ
ル、フェニルまたはベンジルオキシカルボニルアミノ基
によって置換された線形若しくは分枝した(C1
6 )アルキル基を表わす)の保護されたアミノ酸であ
ってこの異性体を所望により従来の分離法によって分離
したものと、ペプチド合成用の従来のカップリング剤の
存在下にて反応させて、式(VII)
【化29】 (式中、Boc、R′1、AおよびR2 は、前記と同じ
意味を有する)の化合物として、これを酸化して、式
(VIII)
【化30】 (式中、Boc、R′1、AおよびR2 は、前記と同じ
意味を有する)の化合物であってこの異性体を所望によ
り従来の分離法により分離するものとして、 * または、酸化して、式(X)
【化31】 (式中、Boc、AおよびR2 は、前記と同じ意味を有
する)の化合物として、これを酸媒質中で脱保護して、
式(XI)
【化32】 (式中、AおよびR2 は、前記と同じ意味を有する)の
化合物として、これを前記に定義した通りの式(VI)
の保護されたアミノ酸と反応させて、前記に定義した式
(VIII)の化合物とするか、または b ラセミ形または純粋な鏡像異性体の形態の2種類の
アミノ酸の従来のカップリングによって得られる式(X
II)
【化33】 (式中、Boc、R′1およびAは、前記と同じ意味を
有する)の保護されたジペプチドと反応させ、前記に定
義した式(VII)の化合物として、これを酸化して、
前記に定義した式(VIII)の化合物とし、式(VI
II)のこの化合物を、酸媒質中で脱保護して、式(I
X)
【化34】 (式中、R′1、AおよびR2 は、前記と同じ意味を有
する)の化合物であって、これらの異性体が所望により
従来の分離法によって分離されるものとして、これを従
来のペプチドカップリング法により式(XIII)
【化35】 (式中、Bは式(I)におけるのと同じ意味である)の
酸と反応させて、式(I)の化合物の特殊な場合である
式(I/a)
【化36】 (式中、B、A、R′1およびR2 は、前記と同じ意味
を有する)の化合物として、R′1がベンジルオキシカ
ルボニルアミノ基によって置換されたアルキル基である
ときには、これを所望ならば接触水素化により脱保護
し、式(I)の化合物の特殊な場合である式(I/b)
【化37】 (式中、B、AおよびR2 は式(I)と同じ意味であ
り、R″1はアミノ基によって置換されたアルキルであ
る)の化合物として、式(I/a)および(I/b)の
化合物を従来の精製法によって精製し、これらの異性体
を所望ならば従来の分離法によって分離し、次いで必要
ならば製薬上許容可能な酸または塩基との付加塩に転換
することを特徴とする方法にも関する。
【0011】式(I)の化合物は、極めて有利な薬理学
的特性、特にヒト白血球エラスターゼを抑制する特性を
有する。それらは、それ自体、肺気腫、慢性気管支炎、
成人における急性呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、慢性
関節リウマチ、糸球体腎炎、炎症、虚血再潅流症候群、
悪性細胞の侵襲および拡散の現象、結合組織の変形性疾
患または皮膚老化のような治療目的の幾つかに有利に用
いることができる。
【0012】ヒト白血球エラスターゼに対する抑制活性
は、イン・ビトロおよびイン・ビボの試験によって示さ
れた。これらの化合物は、クロロメチルケトンまたはジ
クロロイソクマリンのような対照化合物より抑制活性が
大きかった。
【0013】式(I)の化合物の置換基により、ヒト白
血球エラスターゼに対する抑制活性に消炎、抗ラジカル
および/または粘液調節特性を加えることができた。
【0014】本発明のもう一つの主題は、活性成分とし
て少なくとも1種類の一般式(I)の化合物、または製
薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩のひとつを
単独でまたは1個以上の毒性のない不活性な賦形剤また
はビヒクルと組み合わせて含む製薬組成物である。
【0015】本発明による製薬組成物には、更に詳細に
は、経口、非経口または鼻内投与に好適なもの、単純な
または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ、
座薬、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、エアゾール、飲用お
よび注射用バイアルなどを挙げることができる。
【0016】有用な投与量は、患者の年齢および体重、
疾患の性状および重さ、および投与経路によって変化す
る。投与経路には、経口、鼻内、直腸または非経口が挙
げられる。一般的には、単位投与量は、24時間当たり
1〜3回で治療に対して10μg〜300mgの範囲で
ある。
【0017】本発明の誘導体にとって有利な投与経路
は、粉末または液体エアゾールの形態でのエアゾール経
路である。
【0018】下記の例により本発明を例示するが、本発
明を制限するためのものではない。用いる出発物質は、
既知生成物または既知の手順により調製される生成物で
ある。例に用いられる略号は、次の通りである。 Abo 2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3
−カルボニルの代わり、 Boc 第三ブトキシカルボニルの代わり、 Val バリルの代わり、 PhI ペルヒドロインドール−2−カルボの代わり、 Abh 2−アザビシクロ[2.2.2]ヘプタン−3
−カルボニル、 Lys リシルの代わり、 Cys システイニルの代わり。
【0019】調製A〜Vでは、式(I)の化合物の合成
に有用な出発物質を記載する。 調製A: 4−(4−クロロベンゾイルアミノスルホニ
ル)安息香酸 4−(カルボエトキシベンゼンスルホンアミド60ミリ
モルおよびジメチルホルムアミド(DMF)40ml中
に4−ジメチルアミノピリジン60ミリモルを含む溶液
をDMF100mlにパラクロロ安息香酸60ミリモル
を含む溶液に連続して加える。全量を攪拌しながら室温
に20時間保持し、濾過した後、蒸発させる。得られる
油状生成物を、溶媒としてジクロロメタン/エタノール
(93/7)混合物を用いシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィにより精製し、エチル4−(4−クロロベン
ゾイルアミノスルホニル)ベンゾエートとして、これを
1N水酸化ナトリウム溶液48mlおよびエタノール6
0mlを含む混合物中で20時間攪拌することによって
ケン化する。蒸発した後、水100ml、次いで1N塩
酸50mlを加え、予想した生成物が沈殿し、濾過し
て、水とジクロロメタンで洗浄する。 融点: 265℃。
【0020】調製B: 4−[(2−オキソテトラヒド
ロチオフェン−3−イル)アミノスルホニル]安息香酸 ホモシステインチオラクトン塩酸塩50ミリモルおよび
トリエチルアミン100ミリモルをジオキサン30ml
に溶解したものを、ジオキサン120mlに4−クロロ
スルホニル安息香酸50ミリモルを溶解したものに室温
で同時に加える。攪拌を18時間行い、溶媒を蒸発させ
る。残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。乾燥
および蒸発させた後、シリカカラム上で溶離剤としてジ
クロロメタン/酢酸エチル(90/10)混合物を用い
て精製したところ、予想生成物が得られる。 融点: 146℃。
【0021】調製C: 4−[2−(1−オキサ−2−
オキソ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デス−8−イ
ル)エチル]安息香酸 4−(2−クロロエチル)安息香酸100ミリモルおよ
び1−オキサ−2−オキソ−3,8−ジアザスピロ
[4.5]デカン100ミリモルを、炭酸カリウム30
0ミリモルおよびヨウ化カリウム0.25gの存在下に
てメチルイソブチルケトン300mlに溶解する。全量
を還流温度に30時間攪拌させながら保持し、次いで蒸
発させる。残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで洗浄す
る。水性相を濃塩酸(pH=1)で酸性にし、濾過し、
予想生成物を樹脂に固定し、水で洗浄し、20%水性ア
ンモニアで溶出する。蒸発した後、シリカゲル上でアセ
トン/水(90/10)混合物を溶離剤として用いて精
製したところ、予想生成物が得られる。 融点: >250℃。
【0022】調製D: 4−[2−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジ−第三ブチルフェニルチオ)エチル]安息香
酸 エタノール200mlにナトリウムエトキシド50ミリ
モルを含む溶液に、4−ヒドロキシ−3,5−ジ−第三
ブチルチオフェノール50ミリモル、4−(2−クロロ
エチル)安息香酸50ミリモルおよびジメチルホルムア
ミド100mlを攪拌しながら、不活性雰囲気中で加え
る。全量を65〜70℃に8時間加熱する。エタノール
を蒸発させ、残っている相を酢酸エチルに吸収させ、濾
過し、蒸発させる。溶離剤としてジクロロメタン/ジオ
キサン(95/5)を用いて、シリカゲル上でクロマト
グラフィによって残渣を精製したところ、予想生成物が
得られる。 融点: 147℃。 元素微量分析:
【0023】調製E: 4−[4−[2−(4−ヒドロ
キシ−3,5−ジ−第三ブチルフェニルチオ)エチル]
ベンゾイルアミノスルホニル]安息香酸 不活性雰囲気下にて無水テトラヒドロフラン(THF)
70ml調製Dで得た化合物6ミリモルを溶解したもの
に、N−メチルモルホリン6ミリモルを加え、全量を5
℃に冷却する。次に、無水THF10mlにイソブチル
クロロホルメート6ミリモルを溶解したものを、徐々に
加える。室温に戻した後、全量を30分間攪拌する。次
いで、4−カルボエトキシフェニルスルホンアミド6ミ
リモルを無水THF25mlに溶解したものを徐々に加
え、攪拌を18時間行う。蒸発させた後、残渣を酢酸エ
チルに吸収させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、10%ク
エン酸および水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。このよ
うにして得られるエステルを、溶離剤としてメタン/メ
タノール/水性アンモニア(90/10/1)混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィにより精
製する。次いで、エステルをケン化することにより、予
想生成物が得られる。
【0024】調製F: 4−[(2,5,7,9−テト
ラメチル−6−ヒドロキシクロマン−2−イル)カルボ
ニルアミノスルホニル]安息香酸 調製Aに記載したのと同じ方法を用いることにより、予
想生成物が得られる。 融点: 128℃。
【0025】調製G: 4−[S−第三ブチル−N−ア
セチルシステイニルアミノスルホニル]安息香酸 調製Aに記載したのと同じ方法を用いることにより、予
想生成物が得られる。 融点: 227℃。
【0026】調製H: 4−[2−[(1,3−チアゾ
リジン−3−イル)カルボニルベンゾイルアミノスルホ
ニル]安息香酸 調製Aに記載したのと同じ方法を用いることにより、予
想生成物が得られる。 融点: >250℃。
【0027】調製I: 4−[(4−ヒドロキシ−2−
メチル−1,1−ジオキソ−1,2−ベンゾチアジン−
3−イル)カルボニル]安息香酸 工程A: N−[(4−カルボエトキシベンゾイル)メ
チル]サッカリン ジメチルホルムアミド120mlにエチル 4−ブロモ
アセチルベンゾエート45ミリモルを溶解したものとナ
トリウムサッカリネート48ミリモルとを、100℃に
180分間保持する。溶媒を蒸発させた後、水200m
lに吸収させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発
させ、残渣をイソプロピルエーテルに吸収させた後、濾
過し、予想生成物を得る。
【0028】工程B: 3−(4−カルボエトキシベン
ゾイル)−1,1−ジオキソ−1,2−ベンゾチアジン
−4−オン H.Zinnerらによって記載された方法によって
(J.O.C.,30,2241−2246,196
5)、工程Aで記載された化合物から予想生成物が得ら
れる。 融点: 161℃。
【0029】工程C: 3−(4−カルボエトキシベン
ゾイル)−2−メチル−1,1−ジオキソ−1,2−ベ
ンゾチアジン−4−オン H.Zinnerらによって記載された方法によって
(J.O.C.,30,2241−2246,196
5)、工程Bで記載された化合物から予想生成物が得ら
れる。
【0030】工程D: 4−[(4−ヒドロキシ−2−
メチル−1,1−ジオキソ−1,2−ベンゾチアジン−
3−イル)カルボニル]安息香酸 前工程で得られた化合物7ミリモルを0.5N水酸化ナ
トリウム溶液30mlおよびエタノール15ml中で4
8時間ケン化することによって、予想生成物が得られ
る。エタノールを蒸発させ、1N塩酸20mlで酸性に
した後、沈殿を濾過し、水で洗浄する。
【0031】調製J: 4−[(ジシクロプロピルメチ
ル)カルボニルアミノスルホニル]安息香酸 調製Aに記載したのと同じ方法を用いることによって、
ジシクロヘキシルカルボジイミドをカップリング剤とし
て用いて、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 55.72 5.30 4.33 9.22 実測値 55.93 5.38 4.89 9.99
【0032】調製K: 4−[(4−クロロフェニル)
ウレイドスルホニル]安息香酸 Synthesis,3,221,1990に記載の手
法により、化合物を得た。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 50.20 3.95 7.32 8.38 実測値 50.30 3.96 7.53 8.15
【0033】調製L: 4−[(アダマント−1−イ
ル)カルボニルアミノスルホニル]安息香酸 アダマンタン−1−カルボン酸の塩化物25ミリモルお
よび4−エトキシカルボニルベンゼンスルホンアミド2
5ミリモルを、トリエチルアミン3.45mlの存在下
にて無水トルエン100ml中で20時間還流させる。
冷却した後、トルエン相を水で洗浄した後、NaHCO
3 溶液で洗浄し、次いで水で再度洗浄する。このように
して得られるエステルを、溶離剤としてジクロロメタン
/アセトン(92/2)混合物を用いて、シリカカラム
上でクロマトグラフィにより精製する。エステルを水酸
化ナトリウム/エタノール混合物中でケン化することに
よって、予想生成物が得られ、溶離剤としてジクロロメ
タン/メタノール(90/10)混合物を用いて、シリ
カカラム上でクロマトグラフィにより精製する。
【0034】調製M: 4−[(3,5−ジ−第三ブチ
ル−4−ヒドロキシベンジル)カルボニルアミノスルホ
ニル]安息香酸 調製Jに記載した方法により、予想生成物を得た。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 61.73 6.53 3.13 7.16 実測値 61.37 6.60 3.35 7.07
【0035】調製N: 4−[4−(2,6−ジメチル
−3,5−ジエトキシカルボニルピリド−4−イル)ベ
ンゾイルアミノスルホニル]安息香酸 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミドをカップリング剤として用いて、調製Jに記
載の方法により、予想生成物を調製した。
【0036】調製O: 4−{4−[2−(1−オキサ
−2−オキソ−3,8−ジアザスピロ[4.5]−デス
−8−イル)エチル]ベンゾイルアミノスルホニル}安
息香酸 調製Nに記載の方法にしたがって、調製Cに記載の化合
物と4−エトキシカルボニルベンゼン−スルホンアミド
から、予想生成物を調製した。
【0037】調製P: 4−{4−クロロ−3−
[(3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシベンジ
ル)カルボニルアミノスルホニル]−ベンゾイルアミノ
スルホニル}安息香酸 調製Jに記載の方法にしたがって、4−ヒドロキシ3,
5−ジ−第三ブチルフェニル酢酸を4−クロロ−3−ス
ルファモイル安息香酸エチルとカップリングし、ケン化
した後、得られた化合物を4−エトキシカルボニル−ベ
ンゼンスルホンアミドと再度カップリングすることによ
って、予想生成物を得た。
【0038】調製Q: 4−[3,5−ジ−第三ブチル
−4−(3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシベン
ゾイルオキシ)ベンゾイルアミノスルホニル]安息香酸 調製Jに記載の方法にしたがって、予想生成物を得た。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 66.74 7.11 2.10 4.82 実測値 66.38 7.48 2.23 5.20
【0039】調製R: 4−{[4−メトキシ−3−
(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾイ
ル]アミノスルホニル}安息香酸 調製Nに記載の方法にしたがって、4−メトキシ−3−
(2,3−エポキシプロポキシ)安息香酸と4−エトキ
シカルボニルベンゼンスルホンアミドとから予想生成物
を調製した。 マススペクトル: 化学イオン化/NH3 [M+H]+:m/z=454 (理論質量M=453)
【0040】調製S: 4−[(3,5−ジ−第三ブチ
ル−4−ヒドロキシ)ベンゾイルアミノスルホニル]安
息香酸 調製Jに記載の方法にしたがって、化合物を得た。
【0041】調製T: 4−{−[3,5−ジ−第三ブ
チル−4−(エトキシメトキシ)ベンジルオキシ]ベン
ゾイルアミノスルホニル}安息香酸 調製Jに記載の方法にしたがって、化合物を調製した。
【0042】調製U: 4−[(3,5−ジ−第三ブチ
ル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチルアミノスル
ホニル]安息香酸 調製Jに記載の方法にしたがって、化合物を調製した。
【0043】調製V: 4−{[3−(3,5−ジ−第
三ブチル−4−エトキシメトキシフェニル)−トランス
−アクリロイル]アミノスルホニル}安息香酸 調製Jに記載の方法にしたがって、化合物を調製した。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 62.65 6.82 2.71 6.19 実測値 62.46 7.25 2.93 6.56
【0044】例1: 4−(4−クロロベンゾイルアミ
ノスルホニル)ベンゾイル−(S)−Val−(S)−
Abo−(R,S)−Val−CF3 工程A: Boc−(S)−Val−(S)−Abo−
OCH2 CH3 W.KonigとR.Geiger(Chem.Be
r.,103,788,1970)によって記載された
ペプチドカップリング法を用いることによって、Boc
−(S)−Val−OH100ミリモルおよび3−
(S)−カルボエトキシ−2−アザビシクロ[2.2.
2]オクタン100ミリモルを反応させた。溶離剤とし
てジクロロメタン/エタノール(97/3)混合物を用
いて、シリカゲル上で精製したところ、予想生成物が得
られる。 収率: 80% 元素微量分析:
【0045】工程B: Boc−(S)−Val−
(S)−Abo−OH エタノール150mlと1N水酸化ナトリウム溶液10
0mlを含む溶液中で前工程で得られた化合物を72時
間ケン化することによって、予想生成物が得られる。エ
タノールを蒸発させて、水200mlを加え、水性相を
エーテルで洗浄し、これにクエン酸を加えて酸性にした
ところ、化合物が沈殿し、これを水で洗浄した後、エー
テルで洗浄する。 収率: 80% 融点: 186℃
【0046】工程C: N−(Boc−(S)−Val
−(S)−Abo)−1−イソプロピル−2−ヒドロキ
シ−3,3,3−トリフルオロプロピルアミン 前工程で得られた化合物21ミリモルおよび1−イソプ
ロピル−2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプ
ロピルアミン塩酸塩(J.Med.Chem.,33,
394−407,1990に記載)21ミリモルを、工
程Aに記載のペプチドカップリング法によってカップリ
ングする。溶離剤としてジクロロメタン/エタノール
(97.5/2.5)混合物を用いて、シリカゲル上で
精製したところ、予想生成物が得られる。 収率: 96% 元素微量分析:
【0047】工程D: Boc−(S)−Val−
(S)−Abo−(R,S)−Val−CF3 前工程で得られた化合物5ミリモルを、ジメチルスルホ
キシド30mlおよび無水酢酸30mlに溶解する。室
温で20時間攪拌し、水75mlを加えた後、更に1時
間攪拌する。全量を水150mlに投入し、重炭酸ナト
リウムを加えて塩基性にする。ジクロロメタンで抽出
し、有機相を水で洗浄し、乾燥して、蒸発させると、溶
離剤としてジクロロメタン/アセトン(90/10)混
合物を用いてシリカカラム上で精製すると、予想生成物
が得られる。 収率: 65% 元素微量分析:
【0048】工程E: (S)−Val−(S)−Ab
o−(R,S)−Val−CF3 塩酸塩 前工程で得られた生成物7ミリモルを、3N塩酸を酢酸
エチルに溶解したもの100ml中で室温で攪拌するこ
とによって脱保護する。溶媒を蒸発させ、エーテル10
0mlを加えた後、このようにして得られたゲルを乾燥
し、予想生成物とする。 収率: 90%
【0049】工程F: 4−(4−クロロベンゾイルア
ミノスルホニル)ベンゾイル−(S)−Val−(S)
−(R,S)−Val−CF3 前工程で得られた生成物1ミリモルおよび調製Aに記載
した4−(4−クロロベンゾイルアミノスルホニル)安
息香酸1ミリモルを、B.Castroらによって記載
された手法によりカップリングする(Tet.Let
t.,14,1219−1222,1975)。ジメチ
ルホルムアミドを蒸発させた後、残渣を酢酸エチル10
0mlに溶解し、飽和の重炭酸ナトリウム溶液50ml
で洗浄した後、水で洗浄する。乾燥および蒸発の後、溶
離剤としてジクロロメタン/メタノール(90/10)
混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィを行う
ことによって予想生成物が得られる。 収率: 60% マススペクトル:FAB−[M+H]+:m/z=72
7 (理論質量 −35Cl−M=726)
【0050】対応する出発物質を用いて、例1に記載し
たのと同じ方法にしたがって、例2〜20が得られた。 例2: 4−{[3−(3−アザビシクロ[3.3.
0]オクタン)ウレイド]スルホニル}ベンゾイル−
(S)−Val−(S)−Abo−(R,S)−Val
−CF3 マススペクトル:FAB−[M+H]+:m/z=74
1 (理論質量M=740)
【0051】例3: 4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル)ベンゾイル−(S)−Val−
(S)−Abo−(R,S)−Val−CF3 マススペクトル:FAB−[M−H]−:m/z=72
5 (理論質量 −35Cl−M=726)
【0052】例4: 4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル)ベンゾイル−(S)−Val−
(S)−Abo−Val−CF3 ,α−異性体 マススペクトル:FAB−[M−H]−:m/z=72
5 (理論質量−35Cl−M=726)
【0053】例5: 4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル)−ベンゾイル−(S)−Val
−(S)−Abo−Val−CF3 、β−異性体 マススペクトル:FAB−[M−H]−:m/z=72
5 (理論質量−35Cl−M=726) 例3の化合物のαおよびβ異性体は、溶離剤として0.
05M NaHCO3−水/アセトニトリル(80/2
0)混合物を用いて、C18逆相調製用液体クロマトグラ
フィによって分離する。溶出物を濃縮し、10%クエン
酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、
乾燥して、蒸発させる。αおよびβ異性体は、カラムか
ら溶出する順序によってこのように命名している。
【0054】例6: 4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル)−ベンゾイル−(S)−Val
−(2S,3aS,7aS)−Phi−(R,S)−V
al−CF3 マススペクトル:FAB−[M−H]−:m/z=73
9 (理論質量−35Cl−M=740)
【0055】例7: 4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル)−ベンゾイル−(S)−Val
−(2S,3aS,7aS)−Phi−Val−C
3 、α異性体 マススペクトル:FAB−[M−H]−:m/z=73
9 (理論質量−35Cl−M=740)
【0056】例8: 4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノカルボニル)−ベンゾイル−(S)−Val
−(2S,3aS,7aS)−Phi−Val−C
3 、β異性体 マススペクトル:FAB−[M−H]−:m/z=73
9 (理論質量−35Cl−M=740) 例6の化合物のαおよびβ異性体を、例4および5につ
いて記載したのと同様の手法により分離する。溶離剤
は、混合物:0.05M NaHCO3 −水/アセトニ
トリル:75/25である。
【0057】例9: 4−[(R,S)−2−オキソテ
トラヒドロチオフェン−3−イル)アミノスルホニル]
−ベンゾイル−(S)−Val−(S)−Abo−
(R,S)−Val−CF3 マススペクトル:FAB−[M−H]−:m/z=68
7 (理論質量−M=688)
【0058】例10: 4−[(2−オキソテトラヒド
ロチオフェン−3−イル)アミノスルホニル]ベンゾイ
ル−(S)−Val−(S)−Abo−Val−C
3 、α異性体の混合物 マススペクトル:FAB−[M−H]−:m/z=68
7 (理論質量−M=688)
【0059】例11: 4−[(2−オキソテトラヒド
ロチオフェン−3−イル)アミノスルホニル]ベンゾイ
ル−(S)−Val−(S)−Abo−Val−C
3 、β異性体の混合物 マススペクトル:FAB−[M−H]−:m/z=68
7 (理論質量−M=688) 工程Fにおける調製Bに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。例9の化合物は、4種類
の異性体の混合物であり、その2対は例4および5につ
いて記載した手法にしたがって分離される。溶離剤は、
混合物:0.05M NaHCO3 −水/アセトニトリ
ル:65/35である。
【0060】例12: 4−[2−(1−オキサ−2−
オキソ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デス−8−イ
ル)エチル]ベンゾイル−(S)−Val−(S)−A
bo−(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Cに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 マススペクトル:FAB−[M+H]+:m/z=69
2 (理論質量−M=691)
【0061】例13: 4−[4−[2−(1−オキサ
−2−オキソ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デス−
8−イル)エチル]ベンゾイルアミノスルホニル]ベン
ゾイル−(S)−Val−(S)−Abo−(R,S)
−Val−CF3
【0062】例14: 4−[4−ヒドロキシ−3,5
−ジ−第三ブチルフェニルアセチル)−アミノスルホニ
ル]ベンゾイル−(S)−Val−(S)−Abo−
(R,S)−Val−CF3 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 60.42 6.88 6.71 3.84 実測値 60.96 7.20 7.25 3.38
【0063】例15: 4−[2−(4−ヒドロキシ−
3,5−ジ−第三ブチルフェニルチオ)−エチル]ベン
ゾイル−(S)−Val−(S)−Abo−(R,S)
−Val−CF3 工程Fにおける調製Dに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 65.18 7.55 5.43 4.14 実測値 65.28 7.77 5.23 4.03
【0064】例16: 4−[4−[2−(4−ヒドロ
キシ−3,5−ジ−第三ブチルフェニルチオ)−エチ
ル]ベンゾイルアミノスルホニル]ベンゾイル−(S)
−Val−(S)−Abo−(R,S)−Val−CF
3 工程Fにおける調製Eに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。
【0065】例17: 4−[(2,5,7,8−テト
ラメチル−6−ヒドロキシクロマン−2−イル)カルボ
ニルアミノスルホニル]ベンゾイル−(S)−Val−
(S)−Abo−(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Fに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 58.52 6.26 6.82 3,91 実測値 58.50 6.51 7.04 3.65
【0066】例18: 4−[S−第三ブチル−N−ア
セチル−(S)−システイニルアミノスルホニル]ベン
ゾイル−(S)−Val−(S)−Abo−(R,S)
−Val−CF3 工程Fにおける調製Gに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 53.22 6.38 8.87 8.12 実測値 53.22 6.28 8.57 8.38
【0067】例19: 4−[2−[(1,3−チアゾ
リジン−3−イル)カルボニル]ベンゾイルアミノスル
ホニル]ベンゾイル−(S)−Val−(S)−Abo
−(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Hに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。
【0068】例20: 4−[(4−ヒドロキシ−2−
メチル−1,1−ジオキソ−1,2−ベンゾチアジン−
3−イル)カルボニル]ベンゾイル−(S)−Val−
(S)−Abo−(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Iに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得 られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 57.90 5.53 7.50 4.29 実測値 57.53 5.53 7.48 4.30
【0069】例21: 4−[(4−ヒドロキシ−1,
1−ジオキソ−(2H)−1,2−ベンゾチアジン−3
−イル)カルボニル]ベンゾイル−(S)−Val−
(S)−Abo−(R,S)−Val−CF3 調製Iに記載の化合物のケン化によって合成される生成
物を工程Fで用いると、予想生成物が得られる。 マススペクトル:FAB−[M+H]+:m/z=73
3 (理論質量−M=732)
【0070】例22: 4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル)−ベンゾイル−(S)−Va
l−(1S,3S,4R)−Abh−(R,S)−Va
l−CF3 工程A: N−[(1S,3S,4R)−Abh]−2
−ヒドロキシ−1−イソプロピル−3,3,3−トリフ
ルオロプロピルアミン塩酸塩 W.KonigおよびR.Geigerのペプチドカッ
プリング法にしたがって、Boc−(1S,3S,4
R)−Abh−OH21ミリモルを、2−ヒドロキシ−
1−イソプロピル−3,3,3−トリフルオロプロピル
アミン塩酸塩21ミリモルとカップリングする。溶離剤
としてジクロロメタン/メタノール(97/3)混合物
を用いて、シリカカラム上で精製したところ、予想生成
物が得られる。
【0071】工程B: N−[Boc−(S)−Val
−(1S,3S,4R)−Abh]−2−ヒドロキシ−
1−イソプロピル−3,3,3−トリフルオロプロピル
アミン 工程Aに記載の化合物12ミリモルを同様なペプチドカ
ップリング法によるBoc−(S)−Val−OH12
ミリモルとカップリングすることによって、予想生成物
が得られ、溶離剤としてジクロロメタン/エタノール
(95/5)混合物を用いてシリカカラム上でクロマト
グラフィにより精製される。
【0072】工程C: Boc−(S)−Val−(1
S,3S,4R)−Abh−(R,S)−Val−CF
3 例1の工程Dに記載したのと同じ方法により工程Bに記
載の化合物の酸化により、予想生成物が得られ、溶離剤
としてジクロロメタン/アセトン(93/7)混合物を
用いて、シリカカラム上でクロマトグラフィを行うこと
によって精製される。
【0073】工程D: (S)−Val−(1S,3
S,4R)−Abh−(R,S)−Val−CF3 塩酸
塩 例1の工程Eに記載したのと同じ方法によって工程Cに
記載の化合物を脱保護することによって、予想生成物が
得られる。
【0074】工程E: 4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル)ベンゾイル−(S)−Val
−(1S,3S,4R)−Abh−(R,S)−Val
−CF 3 例1の工程Fに記載の方法にしたがって、工程Dに記載
の化合物を4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ
カルボニル)安息香酸と反応させることによって予想生
成物が得られ、溶離剤としてジクロロメタン/メタノー
ル(90/10)混合物を用いて、シリカカラム上でク
ロマトグラフィを行うことによって精製される。 マススペクトル:FAB−[M+H]+:m/z=71
3 (理論質量−35Cl−M=712)
【0075】例23: 4−[2−[(1,3−チアゾ
リジン−3−イル)カルボニル]ベンゾイルアミノスル
ホニル]ベンゾイル−(S)−Val−(1S,3S,
4R)−Abh−(R,S)−Val−CF3 工程Eにおける調製Hに記載の生成物を用いることによ
って、例22に記載の方法にしたがって、予想生成物が
得られる。 マススペクトル:FAB−[M+H]+:m/z=79
4 (理論質量−M=793) 対応する出発物質を用いて、例1に記載したのと同じ方
法にしたがって、例24および39が得られた。
【0076】例24: 4−[(ジシクロプロピルメチ
ル)カルボニルアミノスルホニル]ベンゾイル−(S)
−Val−(S)−Abo−(R,S)−Val−CF
3 工程Fにおける調製Jに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 57.45 6.38 7.88 4.51 実測値 57.57 6.75 7.91 4.32
【0077】例25: 4−(4−クロロフェニルウレ
イドスルホニル)ベンゾイル−(S)−Val−(S)
−Abo−(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Kに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% Cl% S% 計算値 53.40 5.30 9.44 4.78 4.32 実測値 53.86 5.28 9.55 4.22 4.77
【0078】例26: 4−(4−クロロフェニルウレ
イドスルホニル)ベンゾイル−(S)−Val−(2
S,3aS,7aS)−Phi−(R,S)−Val−
CF3 工程Fにおける調製Kに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% Cl% S% 計算値 51.54 5.72 8.84 4.47 4.05 実測値 51.74 5.85 8.53 4.09 3.65
【0079】例27: 4−[(ジシクロプロピルメチ
ル)カルボニルアミノスルホニル]ベンゾイル−(S)
−Val−(2S,3aS,7aS)−Phi−(R,
S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Jに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 58.00 6.54 7.73 4.42 実測値 58.20 6.91 7.95 4.38
【0080】例28: 4−[(アダマント−1−イ
ル)カルボニルアミノスルホニル]ベンゾイル−(S)
−Val−(S)−Abo−(R,S)−Val−CF
3 工程Fにおける調製Lに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 59.18 6.58 7.46 4.26 実測値 59.18 7.04 8.05 4.10
【0081】例29: 4−[(3,5−ジ−第三ブチ
ル−4−ヒドロキシベンジル)カルボニルアミノスルホ
ニル]ベンゾイル−(S)−Val−(2S,3aS,
7aS)−Phi−(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Mに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 60.83 7.00 6.60 3.78 実測値 60.67 7.33 6.97 3.85
【0082】例30: 4−[4−(2,6−ジメチル
−3,5−ジエトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピ
リド−4−イル)ベンゾイルアミノスルホニル]ベンゾ
イル−(S)−Val−(S)−Abo−(R,S)−
Val−CF3 工程Fにおける調製Nに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 58.53 5.98 7.42 3.40 実測値 57.86 5.94 7.12 3.30
【0083】例31: 4−{4−[2−(3,5−ジ
第三ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)エチル]ベ
ンゾイルアミノスルホニル}ベンゾイル−(S)−Va
l−(2S,3aS,7aS)−Phi−(R,S)−
Val−CF3 工程Fにおける調製Eに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 61.84 6.75 5.77 6.60 実測値 61.73 7.04 5.49 5.49
【0084】例32: 4−{4−[2−(1−オキサ
−2−オキソ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デス−
8−イル)エチル]ベンゾイルアミノスルホニル}ベン
ゾイル−(S)−Val−(2S,3aS,7aS)−
Phi−(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Oに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 マススペクトル:FAB−[M]+:m/z=888 (理論質量:M=888)
【0085】例33: 4−{[4−クロロ−3−
[(3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシベンジ
ル)カルボニルアミノスルホニル]ベンゾイル]アミノ
スルホニル}ベンゾイル−(S)−Val−(2S,3
aS,7aS)−Phi−(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Pに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 56.30 5.95 6.57 6.01 実測値 56.16 6.45 6.67 6.08
【0086】例34: 4−{[3,5−ジ−第三ブチ
ル−4−(3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシベ
ンゾイルオキシ)ベンゾイル]アミノスルホニル}−ベ
ンゾイル−(S)−Val−(2S,3aS,7aS)
−Phi−(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Qに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 64.14 7.27 5.25 3.00 実測値 63.81 7.32 5.39 3.73
【0087】例35: 4−{[4−メトキシ−3−
(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾイ
ル]アミノスルホニル}ベンゾイル−(S)−Val−
(2S,3aS,7aS)−Phi−(R,S)−Va
l−CF3 工程Fにおける調製Rに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 マススペクトル:FAB−[M−H]−:m/z=85
3 (理論質量:M=854)
【0088】例36: 4−[(3,5−ジ−第三ブチ
ル−4−ヒドロキシベンゾイル)−アミノスルホニル]
ベンゾイル−(S)−Val−(2S,3aS,7a
S)−Phi−(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Sに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 60.42 6.88 6.71 3.84 実測値 60.84 7.28 6.92 4.21
【0089】例37: 4−{4−[3,5−ジ−第三
ブチル−4−(エトキシメトキシ)−ベンゾイルオキ
シ]ベンゾイルアミノスルホニル}ベンゾイル−(S)
−Val−(2S,3aS,7aS)−Phi−(R,
S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Tに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 62.51 6.96 5.61 3.21 実測値 62.17 7.37 5.74 3.23
【0090】例38: 4−[(3,5−ジ−第三ブチ
ル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−アセチルアミノス
ルホニル]ベンゾイル−(S)−Val−(2S,3a
S,7aS)−Phi−(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Uに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 58.62 6.75 6.36 7.28 実測値 58.79 7.12 6.02 7.93
【0091】例39: 4−{[3−(3,5−ジ−第
三ブチル−4−エトキシメトキシフェニル)−トランス
−アクリロイル]アミノスルホニル}ベンゾイル−
(S)−Val−(2S,3aS,7aS)−Phi−
(R,S)−Val−CF3 工程Fにおける調製Vに記載の生成物を用いることによ
って、予想生成物が得られる。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 61.42 7.13 6.10 3.49 実測値 61.22 7.10 6.10 3.43
【0092】例40: 4−{[3−(3,5−ジ−第
三ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−トランス−アク
リロイル]アミノスルホニル}ベンゾイル−(S)−V
al−(2S,3aS,7aS)−Phi−(R,S)
−Val−CF3 例39に記載の化合物をジオキサン/塩酸媒質中で加水
分解し、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(9
5/5)混合物を用いてシリカカラム上でクロマトグラ
フィにより精製したところ、予想生成物が得られた。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 61.38 7.22 6.42 4.18 実測値 61.12 6.91 6.51 3.72
【0093】例41: 4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル)−ベンゾイル−[N−(3,
5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェニル)アセチ
ル]−(S)−Lys−(2S,3aS,7aS)−P
hi−(R,S)−Val−CF3 工程A: 4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ
カルボニル)ベンゾイル−(S)−Lys−OCH3 4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノカルボニ
ル)安息香酸を、ジメチルホルムアミド中ジエチルアミ
ンの存在下にてBOPをカップリング試薬として用いる
ことによって、(S)−リシンのメチルエステルであっ
てその側部のアミン官能基上で第三ブトキシ基によって
保護されたものとカップリングする。次いで、予想生成
物を、酢酸媒質中で臭化水素酸の助けによって酸加水分
解によって脱保護し、溶離剤としてジクロロメタン/メ
タノール(60/40)混合物を用いてシリカカラム上
でクロマトグラフィによって精製する。
【0094】工程B: 4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル)ベンゾイル−[N−(3,5
−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェニル)アセチ
ル]−(S)−Lys−OH 前工程で得た化合物を、W.KonigおよびR.Ge
igerの手法(Chem.Ber.,103,78
8,1970)により、3,5−ジ−第三ブチル−4−
ヒドロキシフェニル酢酸とカップリングした。メチルエ
ステルの形態での予想生成物を、溶離剤としてジクロロ
メタン/メタノール(90/10)混合物を用いてシリ
カカラム上でクロマトグラフィにより精製した後、水酸
化ナトリウム/エタノール混合物を用いてケン化する。
【0095】工程C: 4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル)ベンゾイル−[N−(3,5
−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェニル)アセチ
ル]−(S)−Lys−(2S,3aS,7aS)−P
hi−(R,S)−Val−CF 3 前工程で得た生成物を、前工程に記載の手法にしたがっ
て、(S)−Phi−(R,S)−Val−CF3 とカ
ップリングし、予想生成物とし、これを溶離剤としてジ
クロロメタン/メタノール(90/10)混合物を用い
てシリカカラム上でクロマトグラフィにより精製する。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 60.26 6.44 6.89 3.15 実測値 59.37 6.59 6.43 2.77 例42および43は、例41について記載した方法に準
じて得た。
【0096】例42: 4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル)−ベンゾイル−[N−(3,
5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)ブ
チロイル]−(S)−Lys−(2S,3aS,7a
S)−Phi−(R,S)−Val−CF3 マススペクトル:FAB:[M+H]+:m/z=10
76 (理論質量:M=1075)
【0097】例43: 4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノカルボニル)−ベンゾイル−[S−(3,
5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェニル)]−
(S)−Cys−(2S,3aS,7aS)−Phi−
(R,S)−Val−CF3 マススペクトル:FAB:[M+H]+:m/z=94
9 (理論質量:M=948)
【0098】例44:
【化38】 ジオキサン/水(80/20)混合物中で、硫化水素お
よび酢酸水銀の存在下にて例18の化合物の加水分解に
より、予想生成物を得た。濾過の後、濾液を蒸発させ、
予想生成物とする。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値 50.81 5.64 9.56 8.75 実測値 51.42 5.58 9.50 8.32
【0099】本発明の誘導体の薬理試験 例45 イン・ビトロでのヒト白血球エラスターゼに対
する阻害活性 本発明の化合物の強さを、B.M.Asheらによって
記載された方法(J.Biol.Chem.,256,
11603−11606,1981)に凖じ、低分子量
ペプチド基質に対するヒト白血球エラスターゼの活性の
阻害の程度によって検討する。この活性は、この基質が
加水分解してパラニトロアニリンを放出する410nm
の波長で吸収を示す速度を観察することにより測定す
る。 試薬 酵素:ヒト痰の白血球エラスターゼ(Elastin
Products Co.)を蒸留水に1000uI/
mlの濃度で可溶化し、50μlずつ−20℃で凍結し
た。 基質:メトキシスクシニル−L−アラニル−L−アラニ
ル−プロリル−バリンパラニトロアニリド(Sigma
chimie)。 緩衝液:トリス 0.1M、NaCl 0.5M、pH
=7.8。 装置 サーモスタットで37℃に制御し、セルチェンジャーを
備えた分光光度計。1mlポリスチレンセル。37℃に
調節したドライウォーターバス。 手順 下記のものをセルに入れる。緩衝液970μl、試験を
行う生成物または溶媒(100倍濃縮)10μl、10
分の1に希釈したヒト痰の白血球エラスターゼ10μ
l、37℃で15分間攪拌およびインキュベーション、
基質10μlを添加して反応を開始する。このセルを分
光光度計に入れ、420nmにおける吸光度を、37℃
で経時的に記録する。検討を行うそれぞれの生成物濃度
(または溶媒対照)について、初期速度を測定する。溶
媒対照に対する阻害のパーセントは、下記のようにして
算出される: 阻害のパーセント=100×(対照の速度−試験を行っ
た生成物の速度/対照の速度)。 50パーセント阻害濃度(IC50)は、単純直線回帰
により、阻害のパーセントから計算する。この試験で得
られる結果を、下記に示す。
【表1】
【0100】例46 イン・ビボでの阻害活性: ハムスターにおける急性の出血性水腫モデル ハムスターの気管にヒト痰の白血球エラスターゼの精製
標品を滴注すると、急性出血を起こし、これはエラスタ
ーゼを滴注して3時間後に気管支肺胞の洗浄におけるヘ
モグロビンの濃度を測定することによって定量すること
ができる。体重が120〜140g(Syrian G
olden、バッチ当たりn=10)の雄ハムスターで
検討を行う。ペントバルビタール40mg/kgを腹腔
内に投与して、動物を麻酔する。ハムスターを麻酔し
て、気管を手術により露出させる。試験を行う生成物
を、10μgの投与量で0.1mlの容量で針で気管に
直接投与する。生成物を投与してから3時間後に、ヒト
痰白血球エラスターゼを0.2mlの容量で動物当たり
50単位の投与量で気管内に投与する。エラスターゼを
滴注してから3時間後に、致死量のペントバルビタール
により動物を屠殺し、生理血清を用いて気管支肺胞洗浄
を行う。出血の程度を、ヘモグロビン濃度を定量するこ
とができる比色法で定量する(Boehringerヘ
モグロビン試験コンビネーション)。結果を、出血の抑
制率で表わす。本発明の化合物は、ヒト白血球エラスタ
ーゼの効果的な阻害剤であり、ヒト白血球エラスターゼ
を気管内に滴注することによって誘発される出血を防止
または減少させる。この試験で得られた結果を、下記に
まとめる。
【表2】
【0101】例47: 脂質過酸化の検討 Fe3+(100μM)およびアスコルビン酸塩(100
μM)の存在下にてラット肝ミクロソームで、検討を行
った。マロンジアルデヒド(MDA)の定量は、N.P
ayaら(Biochem.Pharmacol.,4
4(2),205−214,1992)が報告した方法
に準じてチオバルビツール酸法によって行う。本発明の
生成物の阻害活性は、検討した系では脂質過酸化につい
て10-6M〜10-5Mである。
【0102】例48: 製薬組成物 それぞれ活性物質10mgを含む1000錠についての
調製処方 例6の化合物 10g ヒドロキシプロピルセルロース 2g 小麦澱粉 10g ラクトース 100g ステアリン酸マグネシウム 3g タルク 3g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョルジュ ルモン フランス国ヴェルサイユ,アブニュー デ エタツ − ユニ 9 (72)発明者 ベルナール ポルトヴァン フランス国エランクール,リュ フレデリ ク パシ 6 (72)発明者 ヨランド エルヴ フランス国プトゥ,リュ エイシャンベル ジェ 16 (72)発明者 エマニュエル カネ フランス国パリ,リュ デ アレネ 3 (72)発明者 ミシェル ロンシャンプ フランス国ルンジ,リュ アシュ.クレッ ト − クロ デリクブルグ 30

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式 【化1】 [式中、R1 は、未置換であるかまたは(C3 〜C7
    −シクロアルキル、フェニル、アミノ若しくはベンジル
    オキシカルボニルアミノ、(3,5−ジ−第三ブチル−
    4−ヒドロキシ)ベンジルカルボニルアミノ、(3,5
    −ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシ)フェニルチオまた
    は3−[(3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシ)
    フェニルチオ]プロピルカルボニルアミノ基によって置
    換された線形または分枝した(C1 〜C6 )アルキル基
    であり、R2 は、未置換であるかまたは(C3 〜C7
    −シクロアルキルまたはフェニル基によって置換されて
    いる線形または分枝した(C1 〜C6 )アルキル基であ
    り、Aは、これが結合している窒素および炭素原子と一
    緒になって2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、
    アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ペルヒドロイン
    ドール、ペルヒドロイソインドール、インドリン、イソ
    インドリン、ペルヒドロキノリン、ペルヒドロイソキノ
    リン、1,2,3,4−テトラ−ヒドロキノリン、シク
    ロペンタ[b]ピロリジンまたは1,3−チアゾリジン
    環を表わし、Bは、下記の基 a (式中、R3 は、水素原子であるか、または未置換また
    はフェニル基によって置換された線形または分枝した
    (C1 〜C6 )アルキル基であり、XおよびYは異なる
    ものであり、COまたはSO2 であり、Zは、1個また
    は2個の同一または異なる(C3 〜C7 )シクロアルキ
    ルまたは(C1 〜C4 )トリハロアルキル基によって置
    換された線形または分枝した(C 1 〜C6 )アルキル
    基、アダマント−1−イル基、未置換であるかまたは1
    個以上の同一若しくは異なるハロゲン原子または線形若
    しくは分枝した(C1 〜C6 )アルキル、ヒドロキシ
    ル、線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アルコキシ、
    (C1 〜C4 )トリハロアルキル、シアノ、(未置換ま
    たは1個以上の同一若しくは異なる線形若しくは分枝し
    た(C1 〜C6 )アルキルまたは線形若しくは分枝した
    (C1 〜C6 )−アルコキシカルボニル基によって置換
    された)1,4−ジヒドロピリド−4−イル、(3,5
    −ジ−第三−ブチル−4−ヒドロキシ)ベンジルカルボ
    ニルアミノスルホニル、(3,5−ジ−第三ブチル−4
    −ヒドロキシ)ベンゾイルオキシ、(3−エトキシ−2
    −ヒドロキシ)プロポキシまたは[3,5−ジ−第三ブ
    チル−4−(エトキシメトキシ)ベンジルオキシ基によ
    って置換されたフェニル基、または[3,5−ジ−第三
    ブチル−4−(エトキシ−メトキシ)]フェニルまたは
    (3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシ)フェニル
    基によって置換された(C1〜C4 )アルケニル基、 【化2】 (式中、R4 およびR5 は、同一であるかまたは異なる
    ものであり、水素原子、または(未置換またはフェニル
    基によって置換された)線形若しくは分枝した(C1
    6 )アルキル、(未置換または1個以上のハロゲン原
    子または線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アルキ
    ル、線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アルコキシま
    たは(C1 〜C4 )トリハロアルキル基によって置換さ
    れた)フェニル、3−アザビシクロ[3.3.0]オク
    ト−3−イル、4−(2,3,4−トリメトキシベンジ
    ル)ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジ
    ノ、アゼチジノまたは(未置換または線形若しくは分枝
    した(C1 〜C6 )アルキルまたは線形若しくは分枝し
    た(C1 〜C6 )フェニルアルキル基によって置換され
    た)1−オキサ−3,8−ジアザ−2−オキソスピロ
    [4,5]デス−8−イル基を表わすか、またはそれら
    が結合している窒素原子と一緒になって、 3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン、 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)ピペラジ
    ン、 モルホリン、 ピロリジン、 アゼチジン、 未置換または線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アル
    キルまたは線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )フェニ
    ルアルキル基によって置換された3,8−ジアザ−1−
    オキサ−2−オキソスピロ[4,5]デカンの環のいず
    れか1個を形成する)、 d 【化3】 (式中、R3 は前記に定義した通りであり、R6は、水
    素若しくはハロゲン原子であるか、または線形若しくは
    分枝した(C 1 〜C6 )アルキルまたは線形若しくは分
    枝した(C1 〜C6 )アルコキシ、(C1 〜C4 )トリ
    ハロアルキルまたはシアノ基である) e 【化4】 (式中、R3 は前記に定義した通りであり、Tは、下記
    の基−(CH2 )m−、 −SO2 −NH−CO−、 −CO−NH−SO2 −、 【化5】 のいずれか1個であり、但し、mは1〜4の整数であ
    る)、 f1 【化6】 f2 R7 −(CH2 )n− (式中、Xは前記に定義した通りであり、 nは、0、1、2または3であり、 n′は0または1であり、 R7 は、3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェ
    ニル、 3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ、
    または3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェニ
    ルチオ基である)、 g 【化7】 (式中、pは1または2である)、 h 【化8】 (式中、R3 は前記に定義した通りである)、 j 【化9】 (式中、Aは前記に定義した通りである)のいずれか1
    個を表わす]を有する化合物であって、COCF3 ケト
    ン官能基の対応する水和物、その鏡像異性体、ジアステ
    レオマーおよびエピマーを包含することを特徴とする化
    合物、および製薬上許容可能な酸または塩基とのその付
    加塩。
  2. 【請求項2】Bが、基 [式中、R3 は、水素原子または未置換若しくはフェニ
    ル基によって置換された線形若しくは分枝した(C1
    6 )アルキル基であり、 XおよびYは、異なるものであり、COまたはSO2
    表わし、 Zは、1または2個の同一若しくは異なる(C3
    7 )シクロアルキルまたは(C1 〜C4 )トリハロア
    ルキル基によって置換された線形または分枝した(C1
    〜C6 )アルキル基、 アダマント−1−イル基、 未置換であるかまたは1個以上の同一または異なるハロ
    ゲン原子または線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )ア
    ルキル、ヒドロキシル、線形若しくは分枝した(C1
    6 )アルコキシ、(C1 〜C4 )トリハロアルキル、
    シアノ、(未置換であるかまたは1個以上の同一若しく
    は異なる、線形若しくは分枝した(C1〜C6 )アルキ
    ルまたは線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アルコキ
    シカルボニル基によって置換された)1,4−ジヒドロ
    ピリド−4−イル、(3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒ
    ドロキシ)ベンジルカルボニル−アミノスルホニル、
    (3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシ)ベンゾイ
    ルオキシ、(3−エトキシ−2−ヒドロキシ)プロポキ
    シまたは[3,5−ジ−第三ブチル−4−(エトキシメ
    トキシ)]ベンジルオキシ基によって置換されたフェニ
    ル基、または[3,5−ジ−第三ブチル−4−(エトキ
    シメトキシ)]フェニルまたは(3,5−ジ−第三ブチ
    ル−4−ヒドロキシ)フェニル基によって置換された
    (C1〜C4 )アルケニル基]である、請求項1に記載
    の式(1)の化合物、その水和物、鏡像異性体、ジアス
    テレオマーおよびエピマー、および製薬上許容可能な酸
    または塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項3】Bが、基 【化10】 (式中、R4 およびR5 は、同一であるかまたは異なる
    ものであり、水素原子または線形若しくは分枝した(C
    1 〜C6 )アルキル、フェニル(未置換または1個以上
    のハロゲン原子または線形若しくは分枝した(C1 〜C
    6 )アルキル、線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )ア
    ルコキシまたは(C1 〜C4 )トリハロアルキル基によ
    って置換)、3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−
    3−イル、4−(2,3,4−トリメトキシドベンジ
    ル)ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジ
    ノ、アゼチジノまたは1−オキサ−3,8−ジアザ−2
    −オキソスピロ[4,5]デス−8−イル(未置換また
    は線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )アルキルまたは
    線形若しくは分枝した(C1 〜C6 )フェニルアルキル
    基によって置換された)基を表わすか、またはそれらが
    結合している窒素原子と一緒になって、3−アザビシク
    ロ[3.3.0]オクタン、4−(2,3,4−トリメ
    トキシベンジル)ピペラジン,モルホリン、ピロリジ
    ン、アゼチジン、未置換または線形若しくは分枝した
    (C1 〜C6 )アルキルまたは線形若しくは分枝した
    (C1 〜C6 )フェニルアルキル基によって置換された
    3,8−ジアザ−1−オキサ−2−オキソスピロ[4.
    5]デカンの環のいずれか1個を形成する)を表わす、
    請求項1に記載の式(I)の化合物、その水和物、鏡像
    異性体、ジアステレオマーおよびエピマー、および製薬
    上許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項4】Bが、基 【化11】 (式中、R3 は前記に定義した通りであり、 R6 は、水素若しくはハロゲン原子、または線形若しく
    は分枝した(C1 〜C 6 )アルキル、線形若しくは分枝
    した(C1 〜C6 )アルコキシ、(C1 〜C4)トリハ
    ロアルキルまたはシアノ基を表わす)である、請求項1
    に記載の式(I)を有する化合物、その水和物、鏡像異
    性体、ジアステレオマーおよびエピマー、および製薬上
    許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項5】Bが、基 【化12】 (式中、R3 は前記に定義した通りであり、 Tは、下記の基−(CH2 )m−、 −SO2 −NH−CO−、 −CO−NH−SO2 −、 【化13】 の基のいずれか1個を表わし、mは1〜4の整数)であ
    る、請求項1に記載の式(I)を有する化合物、その水
    和物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびエピマー、
    および製薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項6】Bが、基 【化14】 (式中、Xは前記に定義した通りであり、 nは0、1、2または3であり、 n′は0または1であり、 R7は、3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェ
    ニル、 3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ、
    または3,5−ジ−第三ブチル−4−ヒドロキシフェニ
    ルチオ基を表わす)である、請求項1に記載の式(I)
    の化合物、その水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー
    およびエピマー、および製薬上許容可能な酸または塩基
    とのその付加塩。
  7. 【請求項7】Aが、それが結合している窒素および炭素
    原子と一緒になって、2−アザビシクロ[2.2.2]
    オクタン環を表わす、請求項1に記載の式(I)の化合
    物、その水和物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび
    エピマー、および製薬上許容可能な酸または塩基とのそ
    の付加塩。
  8. 【請求項8】Aが、それが結合している窒素および炭素
    原子と一緒になって、ペルヒドロインドール環を表わ
    す、請求項1に記載の式(I)の化合物、その水和物、
    鏡像異性体、ジアステレオマーおよびエピマー、および
    製薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  9. 【請求項9】Bが4−クロロベンゾイル−アミノスルホ
    ニル基を表わす、請求項1に記載の式(I)の化合物、
    その水和物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびエピ
    マー、および製薬上許容可能な酸または塩基とのその付
    加塩。
  10. 【請求項10】Bが、4−クロロフェニル−スルホニル
    アミノカルボニル基を表わす、請求項7または8のいず
    れか1項に記載の式(I)の化合物、その水和物、鏡像
    異性体、ジアステレオマーおよびエピマー、および製薬
    上許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  11. 【請求項11】4−(4−クロロフェニルスルホニルア
    ミノカルボニル)−ベンゾイル−(S)−Val−(2
    S,3aS,7aS)−Phi−(R,S)−Val−
    CF3(但し、Phiはペルヒドロインドール−2−カ
    ルボニル残基であり、Valはバリル残基を表わす)で
    ある、請求項1に記載の式(I)の化合物、その水和物
    および異性体、および製薬上許容可能な酸または塩基と
    のその付加塩。
  12. 【請求項12】4−(4−クロロフェニルスルホニルア
    ミノカルボニル)−ベンゾイル−(S)−Val−
    (S)−Abo−(R,S)−Val−CF3(但し、
    Aboは2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3
    −カルボニル残基であり、Valはバリル残基を表わ
    す)である、請求項1に記載の式(I)の化合物、その
    水和物および異性体、および製薬上許容可能な酸または
    塩基とのその付加塩。
  13. 【請求項13】肺気腫のような結合組織の変形性疾患、
    慢性関節リウマチのような炎症性疾患、急性呼吸困難症
    候群、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、虚血再潅流症候群
    によって誘発される組織病変の肺病理学の主要なまたは
    付加的治療によるヒト白血球エラスターゼ阻害剤として
    および皮膚の局部的治療として用いて、エラストリーシ
    スを抑制するための、請求項1〜12のいずれか1項に
    記載の少なくとも1個の化合物を活性成分として、単独
    でまたは1種以上の製薬上許容可能な、毒性を持たな
    い、不活性な賦形剤またはビヒクルと組合せて含む製薬
    組成物。
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