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JPH0597865A - ベータ・ラクタム製造に関する改良 - Google Patents

ベータ・ラクタム製造に関する改良

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Publication number
JPH0597865A
JPH0597865A JP3021681A JP2168191A JPH0597865A JP H0597865 A JPH0597865 A JP H0597865A JP 3021681 A JP3021681 A JP 3021681A JP 2168191 A JP2168191 A JP 2168191A JP H0597865 A JPH0597865 A JP H0597865A
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JP
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alpha
carboxylic acid
solvent
aminoacyl
acid anhydride
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JP3021681A
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Jose Diago
ホセ・デイアゴ
Johannes Ludescher
ヨハネス・ルーデシエール
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Biochemie GmbH
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Publication date
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Publication of JPH089626B2 publication Critical patent/JPH089626B2/ja
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】環境に有害なハロゲン含有溶媒を用いずに高収
率でセファロスポリン誘導体を得る。 【構成】6−APAもしくは7−ADCAに、式(I)
の混合酸無水物、を反応させることによりなる、ハロゲ
ン含有溶媒を用いず、収率が80%を越え、純度が少な
くとも97.0%である、6−アルファ−アミノアシル
−ペニシリンまたは7−アルファ−アミノアシル−デス
アセトキシ−セファロスポリンの製造方法。 R−CH(CO−O−CO−R)−NH−CR=C
−COR I [式中、Rは、適当な側鎖、例えばフェニル、4−ヒド
ロキシフェニルまたは1,4−シクロヘキサジエン−1
−イルであり、Rは(C1−3)アルキル基であり、
は水素または(C1−3)アルキル基であり、R
は、(C1−4)アルキル基、(C1−4)アルコキシ
基、所望によるアルコキシにより置換されていてもよい
フェニルであり、Rは、脂肪族、脂環式または芳香族
基である]

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は、工業的規模で操作管
理が経済的であり、環境的に許容し得、ハロゲン含有溶
媒、例えばメチレンクロリドの使用が回避された、高純
度6−アルファ−アミノアシル−ペニシリン類および7
−アルファ−アミノアシル−デスアセトキシ−セファロ
スポリン類の製造方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】6−アルファ−アミノアシル−ペニシリ
ン類および7−アルファ−アミノアシル−デスアセトキ
シ−セファロスポリン類の工業生産について多くの方法
が研究されてきた。それらの方法は、例えば高収率、経
済性および操作の容易さ、例えば最終生成物の容易で有
効な精製および反応段階の少なさといった商業的規模で
の採用に関する必要基準を満たさなければならない。大
規模で商業的に実施されている方法は、ハロゲン含有溶
媒が環境的に許容され得る形で再利用または廃棄されに
くいという事実にも拘わらず、これらの溶媒、例えばメ
チレンクロリドの使用を必要とする。また、製造された
6−アルファ−アミノアシル−ペニシリン類および7−
アルファ−アミノアシル−デスアセトキシ−セファロス
ポリン類は痕跡量の溶媒の含有が不可避であり、ハロゲ
ン含有溶媒、例えばメチレンクロリドの場合、これらが
発癌性であり得る恐れがあるため望ましくない。文献で
は、6−アルファ−アミノアシル−ペニシリン類および
7−アルファ−アミノアシル−デスアセトキシ−セファ
ロスポリン類およびそれらの溶媒和物の合成においてい
かに様々な反応条件、試薬、溶媒または他の因子が収
率、純度等に影響するかを総括的または明確に教えてい
るものは無い。これは、ペニシリンおよびセファロスポ
リン核が非常に不安定であり、幾つかの反応性部分が存
在するという事実に起因し得る。すなわち、この技術分
野は非常に経験的である。6−アルファ−アミノアシル
−ペニシリン類のよく知られた代表的なものであるアン
ピシリンおよびアモキシリンは、現在メチレンクロリド
を用いて大規模に工業生産されている。アンピシリンお
よびアモキシリンは、一般に、例えば6−APAアシル
化剤としてのD−フェニル−グリシルクロリド塩酸塩に
基づいたいわゆる酸塩化物法、またはエナミンとして保
護されたアミノ基を有するD−フェニル−グリシンの塩
を反応性酸誘導体、例えばクロロ蟻酸エステルまたは有
機酸塩化物と反応させることにより、6−APAのアシ
ル化に使用される混合無水物を形成させるいわゆるデー
ン塩法に従い製造されている。酸塩化物法は、反応性の
高い酸塩化物塩酸塩の使用を伴う。特にベータ・ラクタ
ム核をシリル化する場合、メチレンクロリド中で高い収
率が達成される。デーン塩法でも、最良の収率は既にメ
チレンクロリド中で得られている。例えば、6−アルフ
ァ−アミノアシル−ペニシリン類の若干の合成法は次の
要領で開示されている。EP1133では、シリル化6
−APAを用いたメチレンクロリド中でのデーン塩方法
によるアモキシリンの製造で得られた最高収率は82.
7%である。DOS2520647では、メチレンクロ
リド/メチルイソブチルケトンの溶媒混合物中でのアモ
キシリンの合成における収率は78.7%以下であり、
アンピシリン・トシレートの場合は81.7%である。
DOS2822876では、まずp−ヒドロキシフェニ
ルグリシンのデーン塩をメチレンクロリド中でシリル化
し、次いで6−APAトリメチルシリルエステルまたは
6−APAのトリエチルアミン塩と反応させる。アモキ
シリンの収率は82.6%である。DOS261317
2では、アセトン/水中でのデーン塩方法によるアンピ
シリンの合成は、80−82%の収率で記載されてい
る。この合成は、有効成分の分離前にアセトンを低温で
真空除去しなければならないという重大な不利点を有す
る。工業的規模の場合、生成物は安定しておらず、生産
量は満足できる量ではあり得ない。AT特許25564
7は類似した合成法を記載しているが、活性に基づいて
計算された収率は66−72%であると思われ、得られ
たアンピシリンは不純である。JP54059296で
は、酢酸エチル中でのアモキシリン合成が記載されてい
る。まずペニシリン核をシリル化し、混合無水物をクロ
ロ蟻酸エステルおよびデーン塩から形成させる。収率は
低く、71.2%である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】メチレンクロリドは、
物理特性、例えば低沸点、すなわち除去し易い故に広範
に使用されている溶媒である。これらの利点にも拘わら
ず、メチレンクロリドおよび他のハロゲン含有溶媒の使
用は何年もの間批判されてきた。メチレンクロリドは生
物学的に分解し得ないため、その使用に関して環境問題
が生じている。塩素含有炭化水素を用いた製造プラント
に対する放出制御が考えられている。様々な薬局方委員
会は、医薬におけるメチレンクロリド残留量を低減化す
る可能性を熟慮している。提案された100−500pp
mの残留メチレンクロリドの限界は抗生物質の場合(通常
値1000−3000ppm)かなり越えるため、この問題
は特に抗生物質の場合に深刻である。すなわち、6−ア
ルファ−アミノアシル−ペニシリン類および7−アルフ
ァ−アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリン
類の代替的で工業的に実行可能な合成法の発見が明らか
に要望されている。膨大な試験後、我々は、工業的使用
において若干の顕著な実際的および経済的利点を有する
これらの化合物を製造するための新規合成法を見出し
た。その方法は、ハロゲン原子を含まず、環境的に許容
され得る溶媒のみを使用し、少なくとも80−85パー
セントまたは場合によっては90パーセントを越える高
い収率を与え、高純度生成物を製造する。また、この方
法は、溶媒としてアセトンを使用する結果、真空状態の
形成、密閉および安全性問題に対する装置の必要性を回
避する。さらに、それは操作管理が経済的であり、さら
に複雑な精製技術を回避する。この方法は、広範な種類
の6−アルファ−アミノアシル−ペニシリン類および7
−アルファ−アミノアシル−デスアセトキシ−セファロ
スポリン類の合成に適用され得る。
【0004】
【発明の構成】従って、この発明は、一態様において、
ハロゲン含有溶媒を使用せず、収率が80%より大、例
えば83または85%より大であり、少なくとも97.
0%、例えば少なくとも98%の純度を達成する、6−
アルファ−アミノアシル−ペニシリンまたは7−アルフ
ァ−アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリン
の製造方法を提供する。従って、この発明は、別の態様
において、ハロゲン含有溶媒を用いず、(i)ハロゲン原
子を含まず、水非混和性または水にあまり溶けない溶媒
中でN−置換ビニル−アルファ−アミノ酸を適当なアシ
ル化剤と反応させることにより混合カルボン酸無水物を
製造し、(ii)さらに、ハロゲン原子を含まない溶媒中、
生成した混合カルボン酸無水物を6−APA、7−AD
CAまたはその誘導体と反応させる段階を含む6−アル
ファ−アミノアシル−ペニシリンまたは7−アルファ−
アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリンの製
造方法を提供する。この発明の方法は、広い範囲の6−
アルファ−アミノアシル−ペニシリン類および7−アル
ファ−アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリ
ン類、例えば置換6−アセトアミドペニシラン酸誘導体
および7−アセトアミド−3−デスアセトキシセフェム
−4−カルボン酸誘導体の製造に有用である。アセトア
ミド基置換基は、例えばフェニル、ヒドロキシフェニル
または1,4−シクロヘキサジエン−1−イルであり得
る。
【0005】この明細書の意図するところでは、「誘導
体」という語は、例えばアミノ基に置換基を有し得、お
よび/またはカルボキシル基がエステル化されている化
合物のような類縁体を示す。N−置換ビニル−アルファ
−アミノ酸の例としては、アミノ基が、例えば1−メト
キシカルボニル−プロペン−2−イル、1−エトキシカ
ルボニル−プロペン−2−イル、1−アセチル−プロペ
ン−2−イル、1−ベンゾイル−プロペン−2−イル、
1−(4−メトキシベンゾイル)−プロペン−2−イルま
たは1−(2,6−ジメトキシ−ベンゾイル)−プロペン
−2−イルのような保護基を有するアルファ−アミノ酸
がある。N−置換ビニル−アルファ−アミノ酸は、その
塩として使用され得る。塩の例としては、カリウム、ナ
トリウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、N−メチル
ピペリジニウムまたはN−メチルモルホリニウム塩類が
ある。好ましくは塩類が使用され、さらに好ましくはデ
ーン塩類が使用される。アンピシリン、アモキシリン、
エピシリンまたはセフラジンの製造に適したデーン塩類
の例としては、D−N−(1−メトキシカルボニルプロ
ペン−2−イル)−α−アミノフェニル酢酸ナトリウム
もしくはカリウム、D−N−(1−エトキシカルボニル
−プロペン−2−イル)−α−アミノフェニル酢酸ナト
リウムもしくはカリウム、D−N−(1−メトキシカル
ボニルプロペン−2−イル)−α−アミノ−p−ヒドロキ
シフェニル酢酸ナトリウムもしくはカリウム、またはD
−N−(1−エトキシカルボニルプロペン−2−イル)−
α−アミノ−p−ヒドロキシフェニル酢酸ナトリウムも
しくはカリウム、D−N−(1−メトキシカルボニルプ
ロペン−2−イル)−α−アミノ−2−(1,4−シクロ
ヘキサジエン−1−イル)酢酸ナトリウムもしくはカリ
ウムがある。アシル化剤は、例えばC4−C9酸の反応性
酸誘導体である。適当な反応性誘導体には、酸ハライ
ド、例えば酸塩化物がある。上記酸は、脂肪族、脂環式
または芳香族酸であり得る。上記酸は、例えばアルカン
酸、例えばピバリン酸または2−エチルヘキサン酸であ
り得る。所望ならば、上記酸は、芳香族環を含み得、例
えば安息香酸であり得る。好ましいアシル化剤は、ピバ
ロイルクロリド、2−エチル−ヘキサノイルクロリドお
よびベンゾイルクロリドである。別法として、アシル化
剤は、クロロ蟻酸アルキルエステル、例えばクロロ蟻酸
エチルであり得る。
【0006】混合無水物の式は、好ましくは次の通りで
ある。 R−CH(CO−O−CO−R4)−NH−CR1=CR2−COR3 I [式中、Rは、適当な側鎖、例えばフェニル、4−ヒド
ロキシフェニルまたは1,4−シクロヘキサジエン−1
−イルであり、R1は(C1-3)アルキル基、好ましくはメ
チルであり、R2は水素または(C1-3)アルキル基、好ま
しくは水素であり、R3は、(C1-4)アルキル基、好まし
くはメチルまたはエチル、(C1-4)アルコキシ基、好ま
しくはメトキシまたはエトキシ、所望によりアルコキシ
により置換されていてもよいフェニルであり、R4は、
脂肪族、脂環式または芳香族基、例えば(C3-8)アルキ
ル基、または好ましくはフェニルまたは1−エチルペン
チル、または特にt−ブチルであり、好ましくは、二重
結合に結合したアミノ基およびカルボニル基はシス立体
配置を有する]。また、少量の遊離C4−C9酸が混合無
水物の製造において存在し得る。この酸は例えばC4
9酸である。この酸は、例えばアルカン酸、例えばピ
バリン酸または2−エチルヘキサン酸であり得る。所望
ならば、この酸は芳香族環を含み得、例えば安息香酸で
あり得る。遊離酸の側鎖は、アシル化剤の側鎖と同一ま
たは異なり得る。好ましい遊離酸は、2−エチルヘキサ
ン酸またはピバリン酸である。
【0007】上記段階(i)で示した通り、ハロゲン原子
を一切含まない溶媒が使用される。「あまり溶けない」と
いう語は、水に不溶性またはあまり溶けない溶媒を包含
する。水非混和性または水にあまり溶けない溶媒の例と
しては、誘電率が低い溶媒、例えば適当なケトン類、エ
ステル類および芳香族炭化水素がある。例としては、メ
チル−(C2-4)アルキル−ケトン類、例えばメチルイソ
ブチルケトン(以後、MIBK)、ジ−(C2-4)アルキル
−ケトン類、(C1-3)アルカン酸ブチルエステル類、例
えば酢酸n−ブチル(以後、NBA)または酢酸イソブチ
ル(以後、IBA)およびトルエンがある。好ましい溶媒
には、MIBK、NBAおよびIBAがある。当然、段
階(i)で使用される溶媒系は複数の種類の溶媒を含み得
るが、ただしハロゲン含有溶媒は使用されない。混合無
水物段階の形成で使用される溶媒は1種またはそれ以上
の溶媒を含み得るが、ただし、全体としてこの系は水非
混和性または水にあまり溶けないものとする。すなわ
ち、所望ならば少量の共溶媒が段階(i)で存在し得るこ
とにより、デーン塩と酸ハライドまたは他のアシル化剤
との反応が改良または活性化される。有機アミド、例え
ばホルムアミドまたはアセトアミド、またはそれらのN
−モノもしくはN,N−ジメチル誘導体、例えばジメチ
ルホルムアミド、または好ましくはN−メチルアセトア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、またはN−メチ
ルピロリジンまたはテトラメチル尿素の使用が好まし
い。好ましくは、塩基、例えば第3級アミン塩基が、混
合カルボン酸無水物形成用の触媒として存在する。好ま
しい触媒には、ピリジン類、例えばピコリン、例えば3
−または4−ピコリンまたはルチジンがある。混合カル
ボン酸無水物の形成は、例えば−50〜50℃、好まし
くは−40°〜0℃で行なわれ得る。
【0008】段階(i)の生成物は、一般に、それ自体さ
らに使用され得る混合カルボン酸無水物の溶液または懸
濁液である。所望ならば、この無水物は段階(i)および
段階(ii)の間約−60°〜−20℃で維持され得る。段
階(ii)は、好ましくは塩形態である6−APAまたは7
−ADCAのアシル化反応である。好都合には、6−A
PA、7−ADCAまたはその誘導体の塩の溶液を、混
合カルボン酸無水物形成により生成した反応混合物に加
える。別法として、N−シリル化6−APAまたは7−
ADCAが使用され得る。すなわち、好ましくは混合カ
ルボン酸無水物形成に使用される上記溶媒はまた、好都
合にはアシル化段階でも存在する。6−APA、7−A
DCAまたはその誘導体の塩は、好ましくは混合カルボ
ン酸無水物段階で使用された溶媒系と混和性であり、ハ
ロゲン原子を含まない有機溶媒による溶液または懸濁液
として存在する。6−APA、7−ADCAまたはその
誘導体の塩の溶解または懸濁に使用される溶媒系は、好
ましくはアルカノール、例えば(C1−C4)アルカノー
ル、例えばエタノールおよび好ましくは(C3-4)アルカ
ノール、例えばブタノールまたは特にイソプロパノール
であり、所望により段階(i)で使用された溶媒と組み合
わせてもよい。所望ならば、特に6−APAが使用され
ている場合、少量の水が存在し得る。所望ならば、少量
の(C4-9)アルカン酸、例えば2−エチルヘキサン酸
が、6−APA、7−ADCAまたはその誘導体の塩お
よび溶媒の混合物に加えられ得る。
【0009】ペニシリン類およびセファロスポリン類の
好ましい塩類には、第2級または第3級アミン塩類があ
る。6−APAまたはその誘導体の好ましい塩類には、
6個以下の炭素原子を含む第2級または第3級アミン
類、例えば(C1-4)アルキルアミン類、例えばジエチル
アミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン(フーニヒ塩基)、トリブチル
アミンおよび好ましくはトリエチルアミンがある。7−
ADCAまたはその誘導体の好ましい塩類には、例えば
USP4405782およびUSP4659814に記
載された1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−
7−エンまたはテトラメチルグアニジンがある。アシル
化段階に適した反応温度は、約−60℃ないし室温、好
ましくは−15℃またはそれ以下であり得る。アシル化
段階の反応混合物は常法で後処理され得る。保護6−ア
ルファ−アミノアシル−ペニシリンまたは7−アルファ
−アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリン
は、公知方法を用いて脱保護され得る。置換ビニル基は
水性酸中での加水分解により脱離され得る。最終生成物
は、pH調節による常法で単離され得る。純度は非常に
高く、例えば約98%であり得る。単離された生成物
は、痕跡量の溶媒残留物を含み得るが、ハロゲン含有溶
媒は全く含まない。
【0010】別の態様において、この発明は、前記方法
の第1段階、すなわちハロゲン含有溶媒を使用せず、ハ
ロゲン原子を含まず、水非混和性または水にあまり溶け
ない溶媒中でN−置換ビニル−アルファ−アミノ酸と適
当なアシル化剤とを反応させることを特徴とする、N−
置換ビニル−アルファ−アミノ酸の混合カルボン酸無水
物の製造方法に関するものである。好ましい実施態様に
おいて、この発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しない7
−アルファ−アミノアシル−デスアセトキシ−セファロ
スポリンの製造方法であって、(i)ハロゲン原子を含ま
ず、水非混和性または水にあまり溶けない溶媒中、N−
置換ビニル−アルファ−アミノ酸を適当なアシル化剤と
反応させることにより混合酸無水物を製造し、(ii)さら
にハロゲン原子不含有溶媒中で生成した混合酸無水物と
7−ADCAまたはその誘導体の塩とを反応させる段階
を含む方法を提供する。この発明の方法で使用される出
発材料、例えばデーン塩の製法がこの明細書において特
記されていない場合、これは公知であるか、または公知
方法と同様の方法で製造され得る。
【0011】
【実施例】下記非限定的実施例は本発明を説明するもの
である。温度は全て摂氏であり、未補正である。実施例
では、次の略語を使用する。 NBA=酢酸n−ブチル。 IBA=酢酸イソブチル。 IPA=イソプロパノール。 MIBK=メチルイソブチルケトン。 デーン塩A=D−N−(1−エトキシカルボニルプロペ
ン−2−イル)−α−アミノフェニル酢酸カリウム。 デーン塩B=D−N−(1−メトキシカルボニルプロペ
ン−2−イル)−α−アミノ−p−ヒドロキシフェニル酢
酸カリウム。 デーン塩C=D−N−(1−メトキシカルボニルプロペ
ン−2−イル)−α−アミノ−2−(1,4−シクロヘキ
サジエン−1−イル)酢酸ナトリウム。 DBU=1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−
7−エン。 与えられた収率は、出発材料として使用された6−AP
Aまたは7−ADCAに基づく。純度は無水基剤におけ
るHPLCにより測定される。実施例では、段階(i)に
おける混合カルボン酸無水物形成、段階(ii)における単
離せずに段階(i)で得られた混合物を用いたベータ−ラ
クタムのアシル化、および段階(iii)における生成物を
得るための脱保護を含めた後処理を説明する。
【0012】実施例1 アンピシリン三水和物 i)124.9mlのNBA中に61.3gのデーン塩Aを含
む懸濁液に0.03mlの4−ピコリンを加える。生成し
た混合物を室温で15時間撹はんし、−33°に冷却す
る。24.1mlのピバロイルクロリドを加える。生成し
た乳状の帯緑色懸濁液を−20°で90分間撹はんし、
−45°に冷却すると、混合カルボン酸無水物を含む混
合物が得られる。 ii)48.6mlのIPA、10.4mlの水および29.4ml
のトリエチルアミンから成る混合物に40gの6−AP
Aを溶かし、この溶液を段階(i)で得られた混合物に−
45〜−30°の温度で45分間にわたり滴下し、反応
混合物をさらに90分間−30°〜−35°の温度で撹
はんする。 iii)289mlの氷水および39.6mlの濃HClの混合物
で処理することにより、生成した粗保護アンピシリン混
合物を後処理し、氷で冷却しながら30分間撹はんす
る。水相を分離し、有機相を5.4mlの濃HClおよび4
4.5mlの水から成る混合物で逆抽出する。水相を合わ
せてろ過装置によりろ過する。濃アンモニア水を加える
ことにより、pHを4.5〜5.0にする。混合物を一夜
冷蔵庫中に置き、結晶を分離し、それらを60mlの氷水
および3×50mlの90%アセトンで洗浄し、次いで乾
燥することにより標記化合物が得られる。収量61.6g
=82.4%、純度98.8%。
【0013】実施例2 アンピシリン三水和物 i)128.6mlのNBA中に60.2gのデーン塩Aを含
む懸濁液に、0.03mlの4−ピコリンおよび0.51g
のピバリン酸を加える。生成した混合物を室温で5分間
撹はんし、−30℃に冷却する。24.1mlのピバロイ
ルクロリドを加える。混合物を−20°で60分間撹は
んする。14.3mlのNBAに5.1gのピバリン酸を溶
かした溶液を加える。混合カルボン酸無水物を含む反応
混合物を−45℃に冷却する。 ii)40gの6−APAを、48.6mlのIPA、10.3
mlの水および31.4mlのトリエチルアミンから成る混
合物に溶かし、−45〜−40°の温度で30分間かけ
て段階(i)で得られた混合物にこの溶液を滴下し、反応
混合物を−30〜−35°の温度でさらに90分間撹は
んする。 iii)氷水および濃HClの混合物で処理することによ
り、生成した粗保護アンピシリン混合物を後処理する。
相分離後、水相をpH4.5にする。ろ過し、90%水性
アセトンで洗浄し、次いで乾燥することにより標記化合
物が得られる。収量66.34g=89%、純度98.8
%。 下記の変更を加えて実施例2を反復する。 a)段階(i)におけるNBAの代わりに同量の酢酸イソブ
チルを使用する。収量65.4g=88%、純度98.9
%。 b)段階(i)における4−ピコリンの代わりに同量の3,5
−ルチジンを使用し、NBAの代わりに同量の酢酸イソ
ブチルを使用する。収量65.0g=87%、純度98.
6%。 c)段階(i)におけるNBAの代わりに同量の酢酸t−ブチ
ルを使用する。収量64.1g=86%、純度99.0
%。 d)段階(i)におけるNBAの代わりに同量の酢酸イソプ
ロピルを使用する。収量65.9g=88%、純度98.
7%。 e)段階(i)におけるピバリン酸の代わりに同量の2−エ
チルヘキサン酸を使用する。収量65.2g=87.0
%、純度99.1%。
【0014】実施例3 アンピシリン三水和物 i)150mlのMIBK中に62.1gのデーン塩Aを含む
懸濁液に0.035mlの4−ピコリンを加える。−12
〜−15°の温度を維持しながら24.5mlのピバロイ
ルクロリドを滴下する。混合物を−15°でさらに20
分間撹はんし、次いで−35°に冷却すると、混合カル
ボン酸無水物を含む混合物が得られる。 ii)0.8mlの2−エチルヘキサン酸を、25mlのMIB
K、25mlのIPA、14mlの水および29.3mlのト
リエチルアミンから成る混合物中40gの6−APAに
加え、この混合物を、段階(i)で得られた混合無水物の
混合物に、温度が−25°を越えることのない速度で滴
下する。生成した混合物を−30°で90分間撹はんす
る。 iii)段階(ii)の混合物を0°にし、次いで400mlの氷
水および35mlの濃HClから成る混合物に加え、30
分間5°下に保つ。相を分割し、酸性水相を濃アンモニ
ア水でゆっくりと処理することによりpHを4.8にす
る。標記化合物が分離すると、これを実施例1と同様に
ろ過および洗浄により集め、次いで乾燥する。収量6
3.1g=83%、純度99%。
【0015】実施例4 アモキシリン三水和物 i)78.1kgのデーン塩Bを200リットルのMIBK
に加える。次に、33.7kgのN,N−ジメチルアセトア
ミド、次いで175mlの3−ピコリン、次いで1.4リ
ットルの2−エチルヘキサン酸を加える。生成した懸濁
液を20〜22°で15分間撹はんし、次いで−30℃
に冷却する。30.8リットルのピバロイルクロリドを
加える。混合物を−13°〜−20°で60分間撹はん
し、次いで−45°に冷却すると、混合カルボン酸無水
物を含む混合物が得られる。 ii)50kgの6−APAを、反応容器中62.5リットル
のIPA、13リットルの水および36.8リットルの
トリエチルアミンに加える。混合物、すなわち薄い懸濁
液を、−34°〜−40°で段階(i)で得られた混合物
に加える。6−APA懸濁液を含む反応容器を20リッ
トルのMIBKで洗浄し、洗浄液を反応混合物に加え
る。アシル化を−30°〜−35°で90分間続行させ
る。 iii)段階(ii)による反応混合物を、653リットルの水
および50リットルの濃HClから成る混合物に加え
る。アシル化容器を30リットルのMIBKで洗浄し、
洗浄液を水性混合物に加える。2相混合物を5°で10
分間撹はんし、相を分割する。標記化合物を含む水相を
ろ過する。約10°の温度で濃アンモニア水を加えるこ
とにより、pH値を4ないし5に調節する。結晶性懸濁
液を一夜放置する。標記化合物を遠心分離し、実施例1
と同様に洗浄し、乾燥する。収量81.7kg=84.1
%、純度100%。
【0016】実施例5 アモキシリン三水和物 i)312.6gのデーン塩Bを、1000mlのNBAおよ
び71mlのN,N−ジメチルアセトアミドから成る混合
物に加え、0.7mlの3−ピコリン、次いで2.6gのピ
バリン酸を加え、生成した懸濁液を−30°に冷却す
る。123mlのピバロイルクロリドを加え、混合物を−
20°で1時間撹はんする。25.6gのピバリン酸を加
え、懸濁液を−50°に冷却すると、混合カルボン酸無
水物を含む混合物が得られる。 ii)240mlのIPA、147mlのトリエチルアミンお
よび60mlの水から成る混合物に200gの6−APA
を溶かした溶液を、温度を−50°ないし−35°に保
ちながら段階(i)で得られた混合物に滴下する。次い
で、混合物を−35°で90分間撹はんする。 iii)実施例4と同様にして混合物を後処理する。収量3
43.7g=88.5%、純度97.7%。 下記の変更を加えて実施例5を反復する。 a)段階(i)におけるNBAの代わりに同量のMIBKを
使用する。収量333.8g=87.3%、純度98.7
%。 b)ピバリン酸の代わりに同量の2−エチルヘキサン酸を
使用する。収率87.1%、純度97.7%。 c)b)と同様であるが、NBAの代わりに同量のMIBK
を使用する。収率86.5%、純度97.9%。 d)ピバリン酸を加えず。収率86.4%、純度98.2
%。
【0017】実施例6 セフラジン i)9.26gのデーン塩C、46mlのNBA、0.74gの
N−メチルアセトアミドおよび0.002mlの4−ピコ
リンを混合し、混合物を−20〜−25°に冷却する。
3.74mlのベンゾイルクロリドを加える。混合物を−
20〜−25°で1時間撹はんし、−55°に冷却する
と、混合カルボン酸無水物を含む混合物が得られる。 ii)6gの7−ADCA、11mlのNBAおよび11mlの
IPAを20〜25°で混合する。混合物を10°に冷
却する。4.59mlのDBUを加える。混合物を20〜
25°で15分間撹はんすると、黄色溶液が生成し、こ
れを−50〜−55°で約20分間にわたって段階(i)
で得られた混合物に滴下する。混合物を−40/−30
°で3時間撹はんする。 iii)混合物を実施例2と同様にして後処理する。収量
8.65g=84.1%、純度99.5%。
【0018】実施例7 セファレキシン一水和物 i)デーン塩A10.01g、45mlのNBAおよび0.0
046mlの4−ピコリンを混合し、実施例6段階(i)と
同じ要領でベンゾイルクロリドと反応させる。 ii)6gの7−ADCAを、実施例6段階(ii)と同じ要領
でDBUの代わりに3.69mlのテトラメチルグアニジ
ンと反応させ、同様に段階(i)による混合物と反応させ
る。 iii)実施例6段階(iii)と同様にして後処理を行う。収
量8.82g=86.2%、純度99.0%。 実施例8 セファドロキシル i)10.47gのデーン塩B、25mlのNBA、28mlの
ジメチルホルムアミド、0.096mlの4−ピコリンを
混合し、混合物を−25〜−30°に冷却する。3.7
7mlのベンゾイルクロリドを加え、実施例6段階(i)と
同様にして混合カルボン酸無水物を製造する。 ii)6gの7−ADCAおよび11mlのIPAを20〜2
5°で混合する。混合物を10°に冷却する。3.69m
lのテトラメチルグアニジンを加え、溶液を20〜25
°で5分間撹はんすると、黄色溶液が生成する。11ml
のNBAを加え、実施例6段階(ii)記載の方法と同じ要
領で、この混合物を段階(i)で得られた混合物に滴下す
る。実施例6段階(ii)と同様にしてアシル化を行う。混
合物のHPLC分析の結果、85%を越えるセファドロ
キシル収率が得られる。 iii)混合物を実施例1と同様に後処理し、セファドロキ
シル・ジメチルホルムアミド溶媒和物を単離させる。水
性メタノール中で処理することにより、この溶媒和物を
セファドロキシル中で変換する。単離生成物の純度9
9.2%。
【0019】実施例9 エピシリン i)0.005mlの4−ピコリンおよび0.09gのピバリ
ン酸を、22.5mlのNBAに9.8gのデーン塩Cを含
む懸濁液に加える。生成した混合物を−20°に冷却す
る。4.44mlのピバロイルクロリドを加える。混合物
を−10°で60分間撹はんする。2.5mlのNBAに
0.895gのピバリン酸を溶かした溶液を加える。混合
カルボン酸無水物を含む反応混合物を−45℃に冷却す
る。 ii)17mlのIPA、3.6mlの水および11mlのトリエ
チルアミンから成る混合物に7gの6−APAを溶か
し、この溶液を段階(i)で得られた混合物に−45〜−
40°の温度で30分間にわたり滴下し、反応混合物を
−30〜−35°の温度でさらに90分間撹はんする。
HPLCの結果、85%を越えるエピシリン収率が得ら
れる。 iii)実施例1と同じ要領で混合物を後処理する。単離生
成物の純度99.0%。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 501/22 107 9284−4C (72)発明者 ヨハネス・ルーデシエール オーストリア、アー−6250ブライテンバツ ハ、ブライテンバツハ109番

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 ハロゲン含有溶媒を用いず、収率が80
    %を越え、純度が少なくとも97.0%である、6−ア
    ルファ−アミノアシル−ペニシリンまたは7−アルファ
    −アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリンの
    製造方法。
  2. 【請求項2】 ハロゲン含有溶媒を用いない6−アルフ
    ァ−アミノアシル−ペニシリンまたは7−アルファ−ア
    ミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリンの製造
    方法であって、(i)ハロゲン原子を含まず、水非混和性
    または水にあまり溶けない溶媒中でN−置換ビニル−ア
    ルファ−アミノ酸を適当なアシル化剤と反応させること
    により混合カルボン酸無水物を製造し、(ii)さらに、ハ
    ロゲン原子を含まない溶媒中、生成した混合カルボン酸
    無水物を6−APA、7−ADCAまたはその誘導体と
    反応させる段階を含む方法。
  3. 【請求項3】 段階(ii)が、(C3-4)アルカノール、例
    えばイソプロパノール中6−APA、7−ADCAまた
    はその誘導体の塩の溶液または懸濁液を混合カルボン酸
    無水物と混合することにより行なわれる、請求項2記載
    の方法。
  4. 【請求項4】 ハロゲン原子を含まず、水非混和性また
    は水にあまり溶けない溶媒中、N−置換ビニル−アルフ
    ァ−アミノ酸と適当なアシル化剤とを反応させることを
    特徴とする、ハロゲン含有溶媒を用いないN−置換ビニ
    ル−アルファ−アミノ酸の混合カルボン酸無水物の製造
    方法。
  5. 【請求項5】 混合無水物が、ピリジンの一種、特にピ
    コリンの存在下で製造される、請求項2、3または4記
    載の方法。
  6. 【請求項6】 混合カルボン酸無水物が、式 R−CH(CO−O−CO−R4)−NH−CR1=CR2−COR3 I [式中、 Rは、適当な側鎖、例えばフェニル、4−ヒドロキシフ
    ェニルまたは1,4−シクロヘキサジエン−1−イルで
    あり、 R1は(C1-3)アルキル基であり、 R2は水素または(C1-3)アルキル基であり、 R3は、(C1-4)アルキル基、(C1-4)アルコキシ基、所
    望によりアルコキシにより置換されていてもよいフェニ
    ルであり、 R4は、脂肪族、脂環式または芳香族基である]で示され
    る、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
  7. 【請求項7】 混合無水物が、C4−C9アルカン酸また
    は安息香酸の反応性酸誘導体であるアシル化剤から製造
    される、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
  8. 【請求項8】 アシル化剤が、ピバロイルクロリド、2
    −エチルヘキサノイルクロリドまたはベンゾイルクロリ
    ドであり、アシル化が所望により遊離(C4-9)カルボン
    酸の存在下で行なわれ得る、請求項7記載の方法。
  9. 【請求項9】 混合無水物が、エステルまたはケトンを
    含む溶媒中で製造される、請求項1〜8のいずれか1項
    記載の方法。
  10. 【請求項10】 溶媒が酢酸n−ブチルである、請求項
    9記載の方法。
  11. 【請求項11】 溶媒がメチルイソブチルケトンを含
    む、請求項9記載の方法。
  12. 【請求項12】 混合カルボン酸無水物がアミドの存在
    下で製造される、請求項1〜11のいずれか1項記載の
    方法。
  13. 【請求項13】 段階(i)において、式(Ia) p−H(O)−C6H4−CH(CO−O−CO−R1 4)−NH−CR1=CR2−COR1 3 Ia [式中、 R1は(C1-3)アルキル基であり、 R2は水素または(C1-3)アルキル基であり、 R1 3は(C1-4)アルコキシ基であり、 R1 4は(C3-8)アルキル基であり、 二重結合に結合したアミノ基およびカルボニル基はシス
    立体配置を有する]で示される混合カルボン酸無水物が
    生成され、段階(ii)において、混合カルボン酸無水物を
    第2級または第3級アミンによる6−APA塩の溶液と
    反応させ、そして、水性酸、次いで塩基で処理すること
    により生成物を分離する、請求項2記載のアンピシリン
    またはアモキシリンの製造方法。
  14. 【請求項14】 段階(i)において、酢酸(C1-4)アルキ
    ルエステルまたは(C4-6)ケトンまたはそれらの混合物
    から選ばれた溶媒中、ピリジン誘導体の存在下デーン塩
    を(C4-9)アルカン酸塩化物と反応させることにより請
    求項13で定義された式(Ia)の混合カルボン酸無水物
    を生成し、段階(ii)において、段階(i)から得られた混
    合物を、酢酸(C1-4)アルキルエステルまたは(C4-6)ケ
    トン、(所望により水の存在下)、(C1-4)アルコール、
    (C1-4)アルコール/水混合物、または前記溶媒のいず
    れかの混合物から選ばれた溶媒中、第2級または第3級
    (C1-6)アルキルアミンによる6−APA塩の溶液と反
    応させ、そして水性酸で処理することにより生成物を分
    離する、請求項2記載のアンピシリンまたはアモキシリ
    ンの製造方法。
  15. 【請求項15】 ピバロイルクロリドを用いて、混合カ
    ルボン酸無水物を形成させる、請求項13または14記
    載の方法。
  16. 【請求項16】 ピコリンまたはルチジンを触媒として
    用いることにより、混合カルボン酸無水物を製造する、
    請求項13または14記載の方法。
  17. 【請求項17】 使用されるデーン塩が、D−N−(1
    −メトキシ−カルボニルプロペン−2−イル)−α−ア
    ミノフェニル酢酸ナトリウムもしくはカリウム、D−N
    −(1−エトキシカルボニルプロペン−2−イル)−α−
    アミノフェニル酢酸ナトリウムもしくはカリウム、D−
    N−(1−メトキシカルボニルプロペン−2−イル)−α
    −アミノ−p−ヒドロキシフェニル酢酸ナトリウムもし
    くはカリウム、またはD−N−(1−エトキシカルボニ
    ルプロペン−2−イル)−α−アミノ−p−ヒドロキシフ
    ェニル酢酸ナトリウムもしくはカリウムである、請求項
    13または14記載の方法。
  18. 【請求項18】 トリエチルアミンとの塩として6−A
    PAもしくはその誘導体、またはテトラメチルグアニジ
    ン・1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−
    エンとの塩として7−ADCAもしくはその誘導体の溶
    液を使用する、請求項2および4〜16(請求項2に従
    属している場合)のいずれか1項記載の方法。
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