JPH05502215A - ヒドロゲル駆動要素を含む口腔浸透デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロゲル　、むロ　デバイス １、技術分野 本発明は患者の口腔に有効剤を投与するための浸透デバイスに関する。さらに詳 しくは、本発明は水性流体に不溶から易溶までの有効剤を含むコンパートメント を囲む半透過性成形壁と水膨潤性親水性ポリマー駆動要素とを含む浸透デバイス に関する。壁を通る通路はデバイスから口腔へ有効剤を投与するための作用剤に よってデバイスの外部と連結する。被投与剤の残留量を表示する手段も備えられ る。

２−背景技術 有効剤を使用環境に投与するための浸透デバイスはシーウヴエス（Ｔｈ　ｅ　ｅ 　ｕｗｅｓ）等に発行された米国特許第３．８４５．７７０号と第３．　９１６ ．　８９９号とにおいて先行技術に公知である。これらの特許に開示された浸透 デバイスは作用剤を含むコンバートメン、トを囲む半透過性壁を含む。壁は外部 流体の通過に対しては透過性であるが、作用剤の通過に対しては不透過性である 。デバイスから作用剤を投与するための壁を通る通路が存在する。これらのデバ イスは壁の透過性と壁を横切る浸透圧勾配とによって決定される速度で流体が壁 を通ってコンパートメント中に吸収されて、デバイスから通路を通って分配され る作用剤含有水溶液を形成することによって作用剤を放出する。これらのデバイ スは流体中に可溶であり、流体に対して壁を横切る浸透圧勾配を示す作用剤の投 与と、流体中で限定された溶解度を有し、流体中に可溶な、流体に対して壁を横 切る浸透圧勾配を示す浸透有効な化合物と混合される作用剤の投与に非常に有効 である。この種のデバイスは薬剤又は他の有効剤の身体へ投与するために暎下又 は移植されるように典型的に設計される。

米国特許第４．１１１．２０２号では、作用剤コンバートメントとオスマゲント コンパートメントとがフィルムによって分離され、フィルムが静止状態から膨張 状態へ可動であるデバイスを製造することによって、デバイスの投与動力学か強 化される。このデバイスは流体か壁を通してオスマゲントコンパートメント中に 吸収されて溶液を形成し、この溶液がコンパートメントの容積を増加させ、コン パートメントをフィルムに与えられる駆動力として作用させることによって作用 剤を投与する。この力がフィルムを作用剤コンパートメントに対して膨張させ、 これに応じてこのコンパートメントの容積を減少し、それによって作用剤をデバ イスから通路を通して分配させる。このデバイスはその所定用途のために上１″ ′「尾にイ′１川し、ＴＱ　Ｌｊか田舟な多くの作用剤を投与することができる が、可動なフィルムを圓造して、デバイスに設置するために必要な製造工程のた めにその使用は幾らか限定される。

米国特許第４，３２７．７２５号では、コルテス（Ｃｏｒｔｅｓｅ）等は水性生 物学的流体中へのその溶解度のために長時間にわたって制御された速度において 有意な量で投与されることが困難である有効剤を投与する浸透投与デバイスを提 供している。この特許の浸透デバイスは水性生物学的流体中に不溶から易溶まで の有効剤を含むコンパートメントを囲む半透過性壁と膨張可能なヒドロゲルとを 含む。作用時に、ヒドロゲルはデバイス中に吸収される外部流体の存在中で膨張 し、ある作用では有効剤と混合して、デバイスから通路を通って分配される分配 可能な配合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を形成する。このデバイスはその所定 用途のために上′ｒｊ尾に作用してζそれらの所定用途のために投与することが 困難な多くの有効剤を投与する。

薬剤を頬から（ｂｕｃｃａｌｌｙ）（すなわち口内の非常に血管の多い頬組織か らの薬剤の吸収によって）投与する場合には、治療有効量の薬剤を長期間（例え ば数分間より長い期間）にわたってを効に投与することを困難にする多くの条件 か存在する。例えば、患者に薬剤含有トローチ剤を投与する場合に、トローチ剤 を吸い、噛んで薬剤がトローチ剤によって頬から投与される時間を有効に減じよ うとする自然の傾向がある。さらに、唾液と嘆下との作用が口腔の頬膜に沿って の薬物の濃度を有効に減じて、さらに薬物の大部分を唖下させるが、多くの場合 に薬物は胃の低ｐＨ環境に遭遇すると不活性になる。これは、薬物の定常局所投 与を必要とする口腔疾患の治療における特別の問題であった。このような疾患状 態のの１つは口腔のカンジダ症である。最近の研究は後天性免疫不全症候群（Ａ １．ＤＳ）を有する男性患者の９４％とＡＩＤＳ関連コンプレックス（ＡＩＤＳ −ｒｅｌａｔｅｄ、ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＡＲＣ）を有する男性患者の７２％が口 内カンジダ症を有することを示している［バールとマーダー（Ｂａ　ｒ　ｒ＆Ｍ ａ　ｒｄｅｒ）、エイズ、歯科治療の手引き（ＡＩ［Ｓ：Ａ　Ｇｕｉｄｅ　ｆｏ ｒ　Ｄｅｎｔａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、５３−６２頁（１９８７）］。口内カ ンジダ症の望ましい治療は口腔、咽頭及び食道への特定抗菌剤の連続投与による ものである。典型的には、液体リンス（Ｉ　１ｑｕｉｄ　ｒｉｎｓｅ）又は徐々 に溶解するパステル（ｐａＳｔ　ｉ　ｌ　Ｉｅ）及び錠剤としてにの治療的に望 ましい用量のニスクチン、アンフオテリシンＢ又はミコナシニルが口内カンジダ 症の治療に用いられている；残念ながら、抗菌剤をうがいによって又はリンスに よって投与する場合に、抗菌剤は数分間後に口腔から除去される。徐々に溶解す るパステル及び錠剤を用いて薬物投与時間を幾らか長くすると、典型的にこれら は約１５〜２０分間以下の時間に薬物を放出する。従って、これらの投与形は症 状を有効に治療するために頻繁な反復投与を必要とする［例えば５分間毎のうが い又は１時間に３〜４回のトローチ剤］。

このように、例えば口内カンジダ症のような口内疾患の治療分野では薬物又は他 の有効剤の治療有効ｍを長時間にわたってすなわち約１５〜２０分間より長い時 間にわたって連続投与することのできる投与形が明らかに必要とされている。

組織へ薬物を投与する基本浸透ポンプの使用が示唆されている。基本浸透ポンプ は浸透活性薬物（又は浸透活性剤もしくはオスモゲンと組み合わせた浸透不活性 剤）の錠剤を圧縮し、外部水性流体には透過性であるが薬物及び／又はオスモゲ ンの通過には不透過性である半透過性膜で錠剤を被便することによって典型的に 形成される。半透過性膜壁に１つ以上の投与オリフィスをあけることができる。

又は、壁に浸出可能な孔形成物質を混合することによって、壁を通るオリフィス を現場で形成することができる。作用時に、外部水性流体は半透過性膜壁を通っ て吸収され、薬物及び／又は塩と接触して薬物の溶液もしくは！！濁液を形成す る。新しい流体が半透過性膜から吸収されると薬物溶液又は懸濁液はオリフィス を通って押し出される。

基本浸透ポンプの使用は胃腸（Ｇ１．）管を通して（すなわち基本的浸透ポンプ の暎下によって）の薬物投与に非常に上首尾であることが実証されているが、頬 からの投与には幾つかの問題がある。薬物含有トローチ剤に関しては、患者が薬 物含有基本浸透ポンプを吸い、噛む自然の傾向がある。噛むことは特に変形可能 な膜壁を圧縮して、それによってデバイスから加速された速度で薬物溶液又は懸 濁液を絞り出す傾向がある。それ故、薬物投与期間は非′塁に短縮される。例え ば、比較的定常な速度で１２〜２４時間にわたってＧＩ管内で投与するように設 計された基本浸透ポンプを口腔に置いて患者の吸ったり噛んだりするのに任せる と、組成物は比較的迅速に、時には約１時間未満に総薬物量を投与する。

従って、口内疾患の治療分野では浸透的に駆動されるが口内の頬膜に薬物を連続 投与することができ、患者がデバイスを吸ったり噛んだりすることによって比較 的影響されない投与形が必要とされている。

リンス、パステル及び錠剤からの短時間の薬物投与の問題に対するもう一つの解 決は薬物がその中に分配された親水性ポリマーから成る投与デバイスであった。

この親水性ポリマーは患者の頬と歯肉との間に置かれると、頬膜から水分を吸収 し、結局は膜表面に付着する。患者の快感と便利さの立場からは投与プラットホ ームを頬膜ｊこ直接付着させることが望ましいが、これは刺激を生ずる傾向のあ る薬物を投与する場合には問題を起こすことがある。刺激性薬物を投与する場合 には、デバイスが頬膜に付着して、高濃度の刺激性薬物を膜の１部位に維持する ので、これらのデバイスは刺激を増大しがちである。

従って、口内疾患の治療分野では可能な刺激性薬物を刺激を生ずることなく長時 間にわたって連続投与することができる投与形が必要とされている。

口腔に薬物を長期間投与するように設計された投与形では、薬物の予定量が投与 された時に患者に警告する手段を当然備えなければならない。例えば、望ましい 治療か患者の口腔への薬物の連続投与である場合には、全用量が投与された時を 患者に警告するシグナル手段か必要である。投与量の所定の割合を夕ｎから投与 し、投与量の残りをＧＩＭから投与するように設計した投与形の場合には、投与 形に用量の所定割合が投与された時を患者にシグナルで知らせる手段を備えなけ ればならぬい。

２咀９朋示 従って、動物、特にヒトの口腔に長時間にわたって有効剤を制御投与する浸透デ バイスを提供することが本発明の目的である。

投与が困難であり、本発明のデバイスによって薬剤学的に有効な手段で長時間に わたって投与することのできる作用剤を患者の口腔に投与するために有用な口腔 浸透デバイスを提供することか本発明のもう一つの目的である。

口腔に存在する水性流体中に不溶から易溶までの活性剤を含むコンパートメント と、親水性ポリマーの層から成り、活性剤が占める容積を減少するように作用し 、それによってデバイスから長時間にわたって制御速度で活性剤を投与する膨張 性駆動要素とを有し、活性剤アくデバイスから溶液及び／又は懸濁液として放出 される口腔浸透デバイスを提供することが本発明のもう一つの目的である。

易溶又は難溶の作用剤の全薬剤学的用量を連続的な制御速度で長い投与時間にわ たって動物の口腔に投与することができ、有効剤の全用量が投与された時を動物 にシグナルで知らせる口腔浸透治療デバイスを提供することが本発明の他のもう 一つの目的である。

易溶又は難溶の作用剤の全薬剤学的用量を連続的な制御速度で長い投与時間にわ たってヒトの口腔に投与することができ、投与された有効剤量とデバイス中に残 留する投与されるべき有効剤量とを表示する口腔浸透治療デバイスを提供するこ とが本発明の他の目的である。

可能な刺激性薬物をヒトの口腔に頬膜に刺激を生ずることなく長時間にわたって 投与することのできる口腔浸透治療デバイスを提供することが本発明のさらに他 の目的である。

本発明の他の目的、特徴、態様（ａｓｐｅｃｔ）及び利点は図面と添付請求の範 囲と共に次の詳細な明細書を考慮するならばこの分野に精通した人にさらに明ら かになるであろう。

本発明は活性な有効剤を動物、例えばヒトの口腔に制御投与するための浸透デバ イスに関する。このデバイスは口腔中に存在する外部水性流体（例えば唾液）の 通過に透過性である物質から形成される壁を含む。この壁物質は活性剤の通過に 実質的に不透過性又は部分的に透過性である。この壁は壁中の１つ以上の通路を 通してデバイスの外部と連通ずるコンパートメントを囲み、形成する。コンノく 一トメントは水性流体中に如何なる溶解度を有する活性剤をも含む。例えば、活 性剤は外部流体中に可溶であり、流体に対して壁を横切る浸透圧勾配を示す、又 は活性剤は流体中に完全に不溶であり、流体に対して壁を横切る浸透圧勾配を示 す浸透剤と混合することかできる。いずれの場合にも、薬剤は殆ど通過する。コ ンパートメントは水膨潤性親水性ポリマーから形成される膨張性駆動要素の層を 含む。壁物質は親水性ポリマーに対して実質的に不透過性である。親水性ポリマ ーはコンパートメント中に吸収される流体を吸収して、静止状態から膨張状態に 膨張することができる。親水性ポリマーは活性剤配合物と接触し、通路から離れ て配置される。活性剤は壁からコンパートメント中に吸収されて活性剤含有溶液 又は懸濁液を形成する流体の複合作用によって、及び親水性ポリマーに吸収され て親水性ポリマーを膨張させ、親水性ポリマーの体積を増加させ、それによって 溶液又は懸濁液に圧力を及ぼしてそれらの各体積を減じ、それによって活性剤を 壁の透過性、壁を横切る浸透圧勾配及び駆動親水性ポリマーの膨張速度によって 制御される速度で長い治療時間にわたって通路から放出する流体によって、薬ｉ ｆＪが放出される。このデバイスは口腔内に長時間それを快適に保持させるサイ ズと形状とを有する。

このデバイスは有効剤の用量がデバイスから投与された時を動物にシグナルで知 らせる機構を備える。、１実施態様では、この機構は有効剤層に親水性ポリマー 層の味とは対照的な味を与えることを含む。好ましい実施態様では、活性剤層Ｃ よ第１風味剤を含み、親水性ポリマー届は第１風味剤の風味とは容易に識別可能 な風味を有する第２風味剤を含む。使用中に、活性剤は第１風味剤と同時投与さ れる。患者はデバイスが薬物を投与中であることを第１風味剤の風味によって容 易に知ることができる。結局は、活性剤の全用量が投与される。この時点におい て、デバイスは第１風味剤の投与を停止する。その後、デバイスは親水性ポリマ ーと第２風味剤との投与を開始する。第２風味剤を味わうと、患者はデバイスが 有効剤の全量を投与したことを知る。

もう一つの実施態様では、動物にシグナルで知らせる機構がデバイス中に存在す る有効剤量をも表示する。好ましい実施態様では、活性剤と親水性ポリマーとは 対照的な色を有する。半透過性壁はコンパートメント中に存在する活性剤と親水 性ポリマーとの相対的量を患者が知ることができるほど半透明に形成される。

刃面の皿里に説明 図１は動物の口腔に有効剤を投与するための浸透デバイスの好ましい実施態様の 平面図である。

図２は図１に示した口腔浸透デバイスの側面図である：図３はデバイスの内部構 造を示す、図１と２の浸透デバイスの側断面図である図４はデバイスから有効剤 の一部を投与した後の図３の浸透デバイスの側断面図である１ 図５は（ｉ）本発明によるデバイスと（ｔｉ）　２種の先行技術の投与デバイス とから放出される有効剤の累積量を示すグラフである。

図面（一定の縮尺で描かれていない）と明細書では、関連図面の同様な部分は同 じ数字によって確認される。

Ｒ咀ｑ詳胆久説肌 次に図面を説明すると、口腔浸透デバイスの１例を図１〜４に示し、数字１０に よって指示する。デバイス１０は図３と４に見られるように、コンパートメント １３を囲み、形成する壁１２から構成される。コンパートメント１３はダッシュ 線１５によって示す外部水性流体中に不溶から易溶までの点１４によって確認さ れる有効剤層を含む。作用剤１４が流体１５に可溶である場合には、作用剤１４ はコンパートメント１３に吸収される外部液体１５に対して壁１２を横切る浸透 圧勾配を示す。もう一つの実施態様では、コンパートメント１３は流体１５中に 限定された溶解度を何するか又は実質的に不溶である作用剤１４の層を含み、外 部液体１辺対して壁１２を横切る限定された浸透圧勾配を示す、又は外部液体に 対して壁１２を横切る浸透圧勾配を示さない。作用剤１４が限定された溶解度を 有する場合又は流体１５中に実質的に不溶である場合には、これを外部流体に可 溶であり、流体に対して壁１２を横切る浸透圧勾配を示すオスマゲンと混合する ことができる。ダニ２は外部液体の通過に対して実質的に透過性であり、作用剤 とオスマゲンの通過に対しては不透過性又は部分的に透過性であるポリマー物質 から構成される。壁１２を形成するポリマーは非毒性であり、デバイスの使用寿 命中にその物理的及び化学的結合性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を維持する。

コンパートメント１３は例えば外部流体を吸収して、流体に対して壁１２を横切 る浸透圧勾配を示す能力のような浸透性を有する、任意に架橋された親水性ポリ マーから構成される膨張性駆動要素１６の層をさらに収容する。壁１２は駆動層 １６中の親水性ポリマーの通過に対して実質的に不透過性である。層１６はコン パートメント中に吸収される流体を吸収して、膨潤する。親水性ポリマーネット ワークの浸透圧は膨潤する膨張性層１６の駆動力である。層１６は作用剤１８と 接触して、親水性ポリマーと作用剤とによって形成される界面１８には好ましく は薄い析出物が形成される。活性剤が吸収流体中に可溶である場合には析出物が 特に好ましい。析出物は作用剤又は作用剤とオスマゲンを含む溶液の存在下で形 成され、実質的に不浸透性であり、作用剤１４の履１６への通過を制限する。

析出物はさらに、デバイス１０の作用中の作用剤１４に圧力を与えるための、親 水性ポリマーと一体化した（ｉｎｔｅｇｒａｌ）現場形成膜としても役立つ。活 性剤が実質的に不溶である場合には、単に層１４と１６との粘度値の差異を維持 することによって界面１８が得られる。例えば高分子量と高い架橋度とを有する 親水性ポリマーによって層１６が形成される。このような場合には、層１６中へ の不溶性作用剤の浸透は無視できる程度である。

デバイス１０は、作用剤１４をデバイス１０の外部と連通させる壁１２の１つ以 上の通路１７から作用剤を放出する。デバイス１０は流体が壁１２の透過性と壁 １２を横切る浸透圧勾配とによって決定される速度で浸透平衡に達する傾向でコ ンパートメント１３に吸収されることによって作用剤１４を放出する。吸収され る流体は作用剤１４の溶液を連続的に形成する、又は作用剤１４が流体中に限定 された溶解度を有するもしくは流体への溶解度を有さない場合には懸濁液中に作 用剤１４を含むオスマゲンの溶液を形成し、いずれの場合にも溶液はデバイス１ ０の複合作用によって放出される。これらの作用はコンパートメント１３中に溶 液／懸濁液が連続的に形成され、親水性ポリマー１６がＷＥ［して溶液／！！濁 液に対して圧力を及ぼして溶液／懸濁液をデバイス１０の外部に放出することに よる通路１７からの溶液／懸濁液の浸透的放出を含む。

コンパートメント１３はコンパートメント１３からの２方法による作用剤１４の 投与が長時間にわたって定常であることを実質的に保証するように作用する。

第一に、親水性ポリマー層１６は作用剤１４から若干の流体を吸収することによ って作用剤を連続的に濃縮して、作用剤１４の濃度が飽和未満になるのを阻止す るように作用する。第二に、層１６は壁１２を横切って外部流体１５を吸収する ことによ）て、図３に示す体積から図４に示す体積までの層１６の膨張によって 説明されるように、その体積を連続的に増大し、それによつて作用剤１４に圧力 を及ぼして、作用剤１４の量を減じ、従ってコンパートメント１３中の作用剤１ ４を濃縮する。

層１６の膨潤は、同時の作用剤１４の量の対応する減少と共に、長時間にわたる 制御速度での作用剤１４の投与を保証する。

図１〜４のデバイス１０４友口腔用途のために、すなわち例えばヒトのような動 物の口腔に局所又は全身作用性治療剤を長時間放出するように設計されている。

このデバイスは約０．５〜１２時間のオーダーの期間、口腔内に保持されるよう に設計されるため、口腔に快適に保持されるような外形を有さなければならない 。快適さの見地から長円形又は楕円形のデバイス１０が好ましいことが判明して いる。図１と２に示すように、デバイス１０は長さ１１幅Ｗ１高さｈを有する。

約１２：１から約３＝１までのｌ：Ｗの比であるアスペクト比を有するデバイス １０が最も快適にヒトの口腔に保持されることが判明している。デバイス１０適 に適合するために、デバイスは約０．５〜約１０ｍｍ１好ましくは約２〜約８ｍ ｍ、最も好ましくは約３〜約５ｍｍの高さを有する。デバイスは約２ｃｍ３未満 、好ましくは約０．　１〜約０．５ｃｍ”、最も好ましくは約０．　２５０ｍ３ の体積をも有する。

浸透投与デバイス１０は投与デバイス中に残、留する薬物配合物量を患者に表示 する機構を有する。好ましい１実施態様では、この表示手段は薬物配合物１４と 駆動層１６との間の色対比を半透明壁１２と組み合わせて有する。この実施態様 では、薬物配合物１４の色を駆動層１６の色と良好な目視対比を有するように選 られる。例えば、薬物自体か駆動層１６の自然の色とそれ自体が充分に対比する 自然の色を有することもできる。他方では、適当な色対比を得るために、多くの 薬剤学的に受容される染料又は着色剤を薬物配合物１４及び／又は駆動層１６と 混合することができる。天然又は合成の両方の薬剤学的に受容される適当な着色 剤は技術上公知である。レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のファーマスーチカ ル　サイエンス（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ、ａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、第１ ４版、１３１９−１３２１頁を参照のこと。

本発明のこの実施態様によると、コンパートメント１３中に残留する作用剤１４ のｍをデバイス１０を簡１１１に目視検査することによって容易に知ることがで きる。例えば、薬物配合物１４は白色を有し、層１６は赤色を有するように染色 することができる。デバイスを患者の口腔に最初に入れる時に、白色層と赤色層 とは半透明な半透過性壁１２を通して明確に目視可能である。患者口腔内での一 定時間遂に、デバイス１０は水性流体（例えば唾液）を吸収して、それによって 薬物１４の水溶液又は懸濁液を形成させ、またヒドロゲル１２６層をも膨張させ る。

薬物層と親水性ポリマー層とは対照的な色を有するので、患者は投与デバイス中 に残留する薬物の相対的な量を容易に知ることができる。これは多くの有用な用 途を有することができる。例えば、口腔への薬物の実質的連続投与を必要とする 症状の治療では、デバイス１０が薬物の全てを投与した時を患者に知らせる。こ の時点において、赤色の親水性ポリマー層のみが残留する。このことはデバイス の目視検査によって簡単にチェックすることができる。

もう一つの実施態様では、本発明のデバイスを用いて例えば結腸のようなＧｌ管 の一部を通して充分に吸収されない薬物の吸収期間を延長させることができる。

このような場合には、薬物用量の所定割合を頬から投与し、その後にデバイス中 の薬物の残留量をＧｌ管内に投与することが望ましい。このような薬物の１例は カプトプリル、心疾患の治療に用いられる抗高血圧剤である。もう一つの例は薬 物シメチジン、十二指腸潰瘍と胃潰瘍の治療に用いられるヒスタミンＨ２受容体 アンタゴニストである。このような場合に、デバイス１０の壁１２の外面にマー ク又はライン１９を備えることができる（図２参照）。ライン１９の位置はデバ イス１０からの用量の所定割合の投与に一致する。従って、親水性ポリマー層１ ６と薬物１４層との間の界面１８が壁１２上の外部ライン１９と一致したときに 、患者は薬物用量の所定割合が投与された事実を知らされる。この時点において 、患者はデバイスを単に唖下して、デバイス１０中の薬物の残留部分を（、Ｉ管 を通して投与される。

もう一つの実施態様では、複数のライン１９を壁１２上に設ける。ライン１９の 各々はデバイス１０が口腔内に所定時間保持された後の界面と一致するように設 ける、例えば１時間マークライン、２時間マークライン等。このようにして、患 者は時計に接近しなくとも薬物投与時間を容易に監視することができる。

本発明のもう一つの好ましい実施態様では、患者にシグナルで知らせる機構は薬 物配合物１４と親水性ポリマー駆動層１６との間の味の対比を含む。この実施態 様では、薬物配合物１４の風味を親水性ポリマー駆動層１６の風味との明白な対 比をなすように選択する。好ましくは、薬物配合物は患者が楽しむ風味剤を含− ミント油によって風味をつけ、親水性ポリマー層は塩（例えばＮａＣ１）によっ て風味をつける。薬物配合物１４の風味は技術上公知の風味をつける方法のいず れかによってつけることができる。例えば、薬物自体が親水性ポリマー駆動層１ ６の自然の風味とそれ自体充分に対照的である自然風味を有することもできる。

他方では、他方では、適当な味多１比を得るために、多くの薬剤学的に受容され る風味剤を薬物配合物１４及び／又は層１６中の親水性ポリマーと混合すること ができる。天然又は合成の両方の薬剤学的に受容される適当な風味剤は技術上公 知である。レミントンのファーマスーチカル　サイエンス、第１４版、１３１９ −．１３２１頁を参照のこと。

本発明のもう一つの好ましい実施態様では、風味剤を壁１２に混入する。好まし くは、壁１２はデバイス１０を患者の口腔に入れるや否や唾液中に浸出する風味 剤を含む。最も好ましくは、壁１２は患者が楽しむ風味剤を含み、特に薬物配合 物１４に風味をつけるために用いる同じ風味剤でありうる。一般に、壁１２は約 ２０重量％までの風味剤を含む。上記薬剤学的に受容される風味剤のいずれも壁 １２に混入することができる。

浸透投与デバイス１０は作用剤（例えば薬剤）１４、存在する場合のオスマゲン 及び層１６中の親水性ポリマーに不利に影響しないような物質から形成された壁 １２によって形成される。壁１２形成物質はまた患者の頬組織に不利な影響を与 えるものであってはならない。さらに、壁１２形成物質は例えば水及び口腔中に 自然に存在する生物学的流体（例えば唾液）のような外部水性流体１５の通路に 対して透過性であるが、残りは親水性ポリマーの通過に対しては本質的に不透過 性であり、薬物、オスマゲン等を含む作用剤の通過に対しては任意に不透過性で ある。選択的に半透過性である壁１２形成物質は口腔内に自然に存在する流体中 に不溶である。典型的な壁１２形成物質は浸透膜又は逆浸透膜として技術上公知 の半透過性ポリマーを含み、例えばセルロースアシレート、セルロースジアジレ ート、セルローストリアンレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテ ート、セルロースジアジレート、アガールアセテート、アミローストリアセテー ト、ベータグルカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロ ースアセテートエチルカルバメート、ポリアミド類、ポリウレタン類、スルホン 化ポリスチレン、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチ ルカルバメート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジ メチルアミンアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロー スアセテートクロロアセテート、セルロースジアジレ−ト、セルロースシルロー スバレレート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロース、セルロ ースアセテートＩ）−トルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレート 、米国特許第３．１７３．８７６号、第３．２７６．５８６号、第３．５４１． ００５号、第３．５４１．００６号及び第３．５４６．１４２号に開示されるよ うなポリアニオンとポリカチオンとから共沈によって形成される選択的半透過性 架橋ポリマー、ロエブ（Ｌｏｅｂ）とソウリラジャン（Ｓｏｕｒｉｒａｊａｎ） が米国特許第３．１３３．１３２号に開示するような半透過性ポリマー、軽度に 架橋したポリスチレン誘導体、架橋（ズチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリ（ ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、米国特許第４．１６０．０ ２０号に開示されているような１までの置換度と２１％までのアセチル含量量と を有するセルロースジアセテート、２〜３の置換度と３５〜４４．８％のアセチ ル含量とを宵するセルローズトリアセテートである。一般に、壁１２に有用な半 透過性物質としては半透過性壁１２を横切る静水圧差又は浸透圧差の１気圧につ き表現して１０″５−１０−’　（ｃｃｍｊ　ｌ／ｃｍス時ａｔｍ）の渡体透過 性を有するものが所定用途に用いられる。

本発明の好ましい１実施態様によると、壁１２形成物質の少なくとも１部はコン パートメント１３中に残留する親水性ポリマー１６と薬物１４との相対的量を患 者に知らせるほど半透明である。適当な半透明物質の例は上記セルロースポリマ ーを含む。一般に、壁１２はコンパートメント１３中の薬物層１４と親水性ポリ マーＦ！ｉ１６とを患者に知らせるために充分な量の半透明物質を含む。半透明 物質の適当な量は壁物質の半透明度、壁物質が形成される方法と条件、並びに薬 物層とヒドロゲル層との色の対比度に依存する。半透明物質の適当な量はここの 例を用いてルーチン実験によって容易に知ることができる。

ここで用いる「活性剤」なる表現はデバイスから口腔へ投与されて有益で有効な 結果を生ずることができる有効剤又は化合物を含む。活性剤は外部流体中層こ不 溶から易溶まででありうる。例えば、活性剤はコンノく一トメント１３に入る流 体１５に易溶であり、それ自体の浸透的に有効な溶質として機能する。又は活性 剤はこの流体に難溶であり、デバイスから活性剤を投与するために流体中に可溶 な浸透的に有効な化合物と混合することができる。

明細書と添付請求の範囲において、［作用剤（ａｇｅｎｔ）Ｊなる用語は薬物を 含み、「薬物（ｄｒａｇ）Ｊなる用語はヒトの口腔に投与された時に局所もしく は全身効果を生ずる生理的もしくは薬理的に繍性な物質を含む。「薬理的」なる 用語はホス〜トに投与される薬物量に応じた変化を意味する。ウィリアムス（Ｗ ｉｌｌｉａｍｓ）とウイルキンス（Ｗｉ　Ｉｋｉｎｓ）　（メリーランド州バル チモア）によって発行された丞ｙｙＦ７＞　’Ｍ　（Ｓｔｅｄｍａｎ’　ｓＭｅ ｄｉｃ互上一旦土且土工旦ユ互エヱ）、１９６６゜　投与することができる活性 剤は無制限に無機薬物と有機薬物とを含み、中枢神経系に作用する薬物、抑制薬 、催眠薬、鎮静薬、精神抗うつ薬、トランキライザー、抗度彎薬、筋肉弛緩薬、 抗パーキンソン病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、局部麻酔薬、筋肉収縮薬、抗菌剤、抗 真菌剤、抗マラリャ薬、ホルモン剤、避妊薬、交感神経作用薬、利尿薬、駆虫薬 、抗腫瘍薬（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｓ）、血糖降下薬、目薬（ｏｐｈｔｈａｌｍ ｉ　Ｃｓ）、電解質、診断用剤及び心血百薬である。

水中に易溶であり、本発明のデバイスから投与可能である例示的薬物は、二スタ チン、クロルヘキシジン、クロニジン、フッ化ナトリウム、プロクロルペラジン 　アジシレート、硫酸第１鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、塩酸メカミル アミン、塩酸プロ力インアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、 硫酸イソプロテレノール、塩酸メタアンフェタミン、塩酸フエンメトラジン、環 化ベタンコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロビン、臭化メ タスコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホ ルミン、塩酸メチルセルロ−ス、塩酸オキシブレノロール、酒石酸メトプロロー ル、塩酸シメチジン等である。

水中に難溶であり、本発明のデバイスから投与可能である例示的薬物は、ニコチ ン塩基、レチンＡ、イブプロフェン、ジフエニドール、塩酸メタリジン、マレイ ン酸プロクロルベラジミン、フェノキシベンズアミン、マレイン酸トリエチルペ ラジン、アニンンドン、四硝酸ジフエナジオンエリスリチル、ジゾキシン、イソ フラフェート、レセルピン、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ペンドロ フルメチアジド、クロルプロパミド、トルザミド、酢酸クロルマジノン、ツェナ グリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン、メトトレキセート、 アセチルスルフイソキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン、エステロゲ ニック　ブロゲステイショナル　ホルモン、コルチコステロイド類、ヒドロコル チゾン、酢酸ヒドロフルチコステロン、酢酸コルチゾン、トリアムシノロン、テ ストステロン、テストステロンエステル類、メチルテストステロン、１７β−エ ストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メ チルエーテル、プレドニソロン、１７β−ヒドロキシプロゲステロンアセテート 、１９−ツループロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチデロン、プロゲステ ロン、ノルゲストレル、ノルゲストレル等を含む。

浸透デバイスによって投与可能である他の薬物の例はアスピリン、インドプロフ ェン、インドプロフェン、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトプロロー ル、バルブ０エート、オキシブレノロール、チモロール、アテノロール、アルプ レノロール、シメチジン、クロニジン、イミブラミン、レボドーパ、クロルプロ マジン、レセルピン、メチル−ドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、塩酸α −メチルドーパのピバロイルオキシエチルエステル、テオフィリン、グルコン酸 カルシウム、乳酸第１鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンズアミン、 α−遮断薬、ポリペプチド類、蛋白質類、−ｒンシュリン等を含む。有効剤はレ ミントンによるスＬニヱ乙二天左止−丈ヱ王乞乙、第１４版、１９７９年、マッ グ　バブリッシュイング社（Ｍａｃｋ　Ｉ’ｕｂｌｊｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、）（ペ ンシルバニャ州、イーストン）出版；ザ　ドラッ　°゛ザ　ナース　ザ　ベイジ エンｒｒｅｎｔ　Ｄｒｕ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ）、１９７４−１９７６、ファルコ ナ−（Ｆａ　１ｃｏｎｅ　ｔ）等による、サンダー　カンパニ　（Ｓａｕｎｄｅ ｒ’　Ｃ○ｍｐａｎ、ｙ）（ベンノルバニャ州、シイラデルフイア）出版、及び １１工之尤ルケミストリ−（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　）、第３ 版、１巻と２巻、バーシャー（Ｂｕｒｇｅｒ）による、ウィリーインターサイエ ンス（Ｗｉ　１ｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）にニーヨーク）出版において 技術上公知である。

薬物は種々な形状であることができ、例えば非荷電分子、分子錯体、薬理学的に 受容される塩、例えば塩酸塩、具花水素酸塩１、硫酸塩、ラウリル酸塩、バルミ チン酸塩、リン酸Ｊ−１硝酸塩、硼酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オ レイン酸塩及びサリチル酸塩でありうる。酸薬物では、金属、アミン又は有機カ チオン例えば第４アンモニウムの塩を用いることができる。例えばエステル、エ ーテル及びアミドのような薬物の誘導体も用いることができる。水に不溶な薬物 も溶質として役立つその水溶性誘導体として用いられ、デバイスからの放出時に 、酵素によって転化され、身体ｐＨ又は代謝プロセスによって加水分解されて、 元の生物学的活性形になることができる。Ｇｌ管中で分解されやすいポリペプチ ド類と蛋白質類としての薬物も本発明のデバイスによって口腔の頬膜を通しての 吸収によって全身に投与することができる。

口腔内の使用条件（すなわち患者が投与デバイスを吸い、噛むこと）に耐えるた めに、薬物層１４は外壁を使用中の破壊から保護するゲル化剤又は懸濁化剤を含 むべきである。典型的なゲル化剤はアラビアゴム、寒天、カルシウムカラゲニン 、アルギン酸、アルギン、アガロース粉末、コラーゲン、コロイド状ケイ酸マグ ネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、 部分架橋ポリ１クリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース 、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ エチレンオキシド、ペクチン、ゼラチン、ケイ酸カルシウム及びこれらの混合物 を含む。

一般に、薬物層１４は典型的に約０．５〜約９９．９重量％のゲル化剤又は髪、 濁化剤を層１４中の薬物／有効剤の負荷とデバイスに入る流体へのその溶解度と に依存して含む。最も好ましくは、ゲル化剤又は懸濁化剤はポリエチレンオキシ ド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はこれらの混合物である。

薬物を含む作用剤はコンパートメント中に結合剤、分散剤、湿潤剤及び滑沢剤と 共に存在することもできる。これらの典型的な例はポリビニルピロリドンとヒド ロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、例えば脂肪アミンと脂肪第４ アンモニウム塩のような湿潤剤及び例えばステアリン酸マグネシウムとステアリ ン酸のような滑沢剤を含む。薬物配合物なる用語は薬物がコンパートメント中に ゲル化剤又は！濁化剤、オスマゲント、結合剤、染料等と共に存在することを示 す。デバイス中に最初に存在する薬物量は決定的ではないが、デバイスに入る流 体中に可溶である活性剤の量を最初にデバイスに入る流体中に溶解しうる量より も過剰に定めることか好ましい。この物理的状態下で、作用剤が過剰である場合 に、デバイスは浸透的に作用して、実質的に定常な放出速度を生ずる。一般に、 デバイスは約Ｑ、０５ｎｇ＝５００ｍｇ以上の薬物、キャリヤー、充填剤、賦形 剤等を含むことができ、個々のデバイスは例えば２５ｎｇ、Ｉｍｇ、５ｍｇ。

１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ等を含む。

有効剤自体が浸透的に活性でない本発明の形式に従って用いられる場合の、デバ イス中のオスマゲントはデバイスに入る流体に可溶な浸透的に有効な化合物であ り、外部流体に対して半透過性壁を横切る浸透圧勾配を示す。本発明の目的に有 用な浸透的に（−ｆ効なオスマゲントは硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、 塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリ ウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マンニトール、尿素 、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グリコース、例え ばセルロースポリマー類のような親水性ポリマー、これらの混合物等を含む。オ スマゲントは通常過剰量で存在し、例えば粒子、粉末、顆粒等のようなあらゆる 物理的形状をとりうる。本発明に適したオスマゲントの気圧での浸透圧は零気圧 より大きく、一般に約５００気圧以上までである。

本発明の目的に適した親水性ポリマー層１６は水及び水性生物学的流体と相互作 用して、平衡状態まで膨潤又は膨張する膨潤可能な親水性ポリマーである。この ポリマーは水中で膨潤する能力を有し、ポリマー構造内に吸収した水の有意な０ 倍の体積増加を示す。ポリマーは非架橋性又は架橋性のいずれでも良い。本発明 の好ましい実施態様の１つでは、膨潤可能な親水性ポリマーは軽度に架橋したも のであり、このような架橋は共有イオン結合又は水素結合によって形成される。

ポリマーは植物起源、動物起源又は合成起源のいずれのものでも良い。本発明の 目的に適した親水性ポリマーは分子量３０．０００〜５．　０００．０００のポ リ　（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；分子量１０．０００〜３６０．０ ００のポリ（ビニルピロリドン）、アニオン及びカチオンヒドロゲル：ポリ電解 室錯体、低アセテート残基を有し、グリオキサル、ホルムアルデヒドもしくはグ ルタルアルデヒドによって架橋し、２００〜３０，０００の重合度を有するポリ 　（ビニルアルコール）、メチルセルロース混合物；架橋寒天とカルボキシメチ ルセルロース：コポリマー中の無水マレイン酸１モルにつき飽和架橋剤０．００ １〜約０５モルによって架橋した無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピ レン、ブチレン又はイソブチレンとの微わ）状コポリマーを形成することによっ て製造される水に不溶な水膨潤性コポリマー、Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポ リマー等を含む。

他のポリマーは例えば分子ｆｆ１４５０．０００〜４．０００．０００を有する カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ’）酸性カルボキシポリマー、シナマー（Ｃｙ ａｎａｍｅｒ’）ポリアクリルアミド、架橋した水膨潤性インデン−無水マレイ ン酸ポリマー、分子量８０．０００−２００．０００のグツドライト（Ｇｏｏｄ ｒｉｔｅ”）ポリアクリル酸：ボリオックス（Ｐ−ＯｌｙｏｘＲ）、分子量１０ ０，０００〜５．−０００．０００以上のポリエチレンオキシドポリマー：澱粉 グラフトコポリマー−例えばジエステル架橋ポリグルカンのような組合グルコー ス単位から成るアクアーキーブス（Ａｑｕａ−ｔ（ｅｅｐｓ”）アクリレートポ リマー多糖類等のようなヒドロゲルを形成するポリマーを含む。ヒドロゲルを形 成する代表的なボ１Ｊｖ−はハートツブ（Ｈａｒｔｏｐ）に発行された米国特許 第３．　８６５．１０８号、マンニング（Ｍａ　ｎｎ　ｉ　ｎ　ｇ）に発行され た第４，００２，１７３号、ミ、カエル（Ｍｉｃｈａｃｌｓ）に発行された第４ ．２０７．８９３号：ケミカル　ラバー　カンバ＝−（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕ ｂｂｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙ）（オハイオ州、クリーブランド）によって発行され た、スコツト（Ｓｃｏｔｔ）とロツフ（Ｒｏｆｆ）によるハンドブック　オブ　 カモン　ポリマース（旦互ユ亘亘旦遼玉−」Ｊ−」コ１ｍｍ（どＬ二重とＬＬ四 １Ｌ互）におしＡで先行技術番コ公知である。

本発明の目的のために、ここで用いる溶解度を有する作用剤なる用語は、例えば 唾液のような口腔内に存在する水性生物学的流体中に不溶から易溶までである作 用剤を意味する。さらにこの目的のために、不溶性作用剤は流体１ｍｌにつき作 用剤２５ｍｇ未満の溶解度を意味し、難溶性作用剤は流体１ｍｌにつき作用剤２ ５ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲内で溶解する作用剤であり、可溶な作用剤は流体１ｒ ｎｌにつき作用剤約１５０ｍｇ〜６００ｍｇで溶解する。本発明の好ましい実施 態様を難溶性作用剤又は易溶性作用剤に関連して説明したが、デバイスが他の作 用剤の投与にも使用可能であることを理解すべきである溶解度測定に用いる典型 的な方法は化学的及び物理的伝導性である。種々な溶解度測定法はハイジェニッ ク　ラボラトリ−（Ｈｙｇｉｅｎｉｃ　Ｌａｂｏｒａ６頁、１９７１、マグロ− ヒル社（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉ　１１．Ｉｎｃ、）出版ニー５５７頁、１９６２、 バーガモン　プレス社（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ、）出版に述べ られている。

親水性ポリマー−薬物界面の相互作用は親水性ポリマーから形成されるフィルム を活性剤と時にはオスマゲントとを含む水溶液と接触するように配置し、ポリマ ー−水性環境におけるポリマーの変化を観察することによって確認することがで きる。ポリマー表面はデバイスの作用中に現場で当然変化する。ポリマー外面メ ントの作用に適する。使用可能な典型的な方法は薬物又はオスマゲントの飽和溶 液中に浸漬した種々なポリマーの重量増加率の測定にある。この方法はおおまか に界面吸収活性を示す。すなわち、ポリマーによって殆ど吸収されない場合には 、これに対応して重量増加は殆ど無く、このポリマーは目的に適する。同様に、 重量が大きく増加し、大きい吸収量を示すならば、このポリマーは目的のために 好ましくない。米国特許第４．３２７．７２５号の図４はＮａＣｌ飽和溶液中に 浸漬した４種のポリマー［Ａはクルーセル（Ｋｌｕｃｅ　ｌ）Ｈ’ポリマーであ り、ＢはポリオックスＣ０ＡＧ”ポリマーであり、Ｃはカルボポール−９３４１ １ポリマーであり、ＤはＮａカルボボール−９３４”ポリマーである］の重量増 加率をポリマーの吸収圧の関数として示す。上記親水性ポリマーのポリマー吸収 圧はコルテス等の米国特許第４．．３２７．７３５号、第１０４１１１６７行〜 第１２欄８４行に述べられた方法によって測定可能であり、この特許はここに参 考文献として関係する。

本発明のデバイスは標準方法によって製造される。例えば、１実施態様では、通 路に隣接したコンパートメントの１領域に収容される作用剤と他の成分を作用剤 が占めるコンパートメント領域の内部サイズに一致するサイズを有する固体にプ レスする、又は作用剤と他の成分と溶剤とを混合して、例えばボールミル磨砕、 カレンダーリング、撹拌もしくはロール練りのような通常の方法によって固体又 は半固体形にして、次に所定形状にプレスする。次に親水性ポリマー層を同様に して作用剤層と接触させ、２層を半透過性壁によって囲む。作用剤配合物と親水 性ポリマーとの積層は通常の二層プレス方法によ１て製造される。壁は成形、吹 き付は又はプレスト（ｐｒｅｓｓｅｄ）形の壁形成物質中への浸漬によって塗布 することができる。壁塗布に使用可能な他の現在好ましい方法はエアサスペン剤 と乾燥親水性ポリマーとを空気と壁形成組成物との流れの中に、壁が作用剤−親 水性ポリマー複合体に塗布されるまで、懸濁及び回転させることから成る。エア サスペンブタン方法は米国特許第２．７９９．２４１号：乏五ヱーヱムエ２ｚ− ム、アソク、（Ｊ、Ａｍ、Ｐｈａｒｍ、Ａｓ５ｏｃ、）４８巻、４５１−４５９ 頁、１９７９　；及び同誌４９巻、８２−８４頁、１９６０に述べられている。

他の標準製造方法はモダーン　プラスチックス　エンサイ　ロペデ　ア（Ｍｏｄ ｅｒｎ　Ｐｌａｓｔｉｃｓ　Ｅｎｃ　ｃｌｏ　ｅｄｉａ）’４６巻、６２−７０ 頁、１９６９と、フ　−マスーチカル　サイエンス、レミントンによる、第１４ 版、１６６２−１６７８頁、１９７０、マッグ　バブリッシュイング　カンパニ ー（ペンシルバニア州、イーストン）出版；こ述べられている。

壁製造に適した典型的な溶剤は壁形成物質と最終デバイスとを不利に害さない無 機と有機の溶剤を含む。溶剤はおおまかに水性溶剤、アルコール、ケトン、エス テル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶剤、脂環式化合物、芳香族化合 物、複素環式化合物、及びこれらの混合物を含む。典型的な溶剤はアセトン、ン アセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチ ルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブナル、 メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン 、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセ テート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニ トロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロ ピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ 、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリコールメチルエーテル、水 及びこれらの混合物、例えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンと エチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、二塩化エチレンとメタノール 、及びこれらの混合物を含む。

ここで用いる「通路」なる表現は系からの作用剤放出に適した手段と方法を含む 。この表現は口腔での機械的方法によって又は例えばゼラチンプラグのような腐 食性要素を腐食することに・よって形成される壁１２を通る１つ以上の開口、オ リフィス又は孔を含む。半透過性膜が有効剤／薬物の通過に充分に透過性である 場合には、膜中の孔は有効剤／募物を治療有効量で放出するために充分である。

このような場合には、「通路」なる表現は、孔又は他のオリフィスか壁にあけら れていないとしても、膜壁内の孔を意味する。浸透通路の詳細な説明と通路の最 大及び最小サイズは米国特許第３．８４５．７７０号と第３．９１６．８９９号 に開示されており、これらの開示はここに参考文献として関係する。図面に示す ように、デバイス１０に１又は２個の通路１７を設けることが好ましい。

ここで用いる「長い期間」及び「長い投与期間」なる表現は一般に、約０．５時 間より長い期間、好ましくは約０，５〜１２時間、より好ましくは約０．５〜６ 時間、最も好ましくは約１〜４時間を意味する。

下記例は単に本発明を説明するものであり、本発明の範囲を幾分とも限定するも のと解釈すべきではない。

邸１ 有効抗真菌剤二スタチンを口腔に制御連続放出するために浸透治療デバイスを次 のように製造した：二スタチン４３ｍｇ、ポリエチレンオキシド（ポリオックス Ｎ−Ｎ−１Ｏ）１９３．ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１−１１）　Ｍ 　ＣＥ−５）１３ｍｇ、ナトリウムサッカリン３ｍｇ、アニス油１３ｍｇ及びス テアリン酸マグネシウム１ｍｇを完全に混合し、マネスティ　レイヤー　プレス （Ｍａｎｅｓｔｙ　Ｌａｙｅｒ　Ｐｒｅｓｓ）内で２トンのプレスヘッドを用い る５／８　ｉ　ｎｃｈ卵形パンチによってプレスして、薬物組成物の層を製造す る。二スタチンは自然の黄色を有し、残りの成分は自然の白色を有した。従って 、この薬物組成物は自然の淡黄色を有した。アニス油はニスクチンの不快な苦い 味を遮蔽する風味剤として加えた。

次に、ポリエチレンオキシド（ポリオックスＣｏａｇ）１１４ｍｇ、ＮａＣｌ３ ２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＥ−５）９ｍｇ。

着色剤としてのＦｅ２０ｓ　２ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｍｇヲ混合 することによって、デバイスの駆動要素を製造した。この配合物をマネスティ　 レイヤー　プレスに加え、プレスして（薬物層と接触する親水性ポリマー層を製 造した。親水性ポリマー駆動層は酸化第２鉄のために赤褐色を有した。

次に、アセチル含１１３９．８％を有するセルロースアセテート２４ｇにアセト ン１１０３ｍｌ、水９７ｍ１及びヒドロキシプロピルセルロース［クルセル（Ｋ ＬＵＣＥＬ）ＥＦ］　１６ｇを混和し、０．４ｋｇ装入量を有するエアサスペン ション装こ内で、６ｍ１ｌ厚さの半透過性壁がコンパートメントを囲むまで、２ 層状コンパートメント形成要素に吹き付は塗装すにとによって、半透過性壁を形 成した。被覆デバイスを３５°Ｃにおいて７２時間乾燥してから、２個の２５　 ｍ　ｉ１通路を半透過性壁にレーザー掘削して、薬物層とデバイス外部とを連通 させた。壁物質のＫＬＵＣＥＬ成分は黄色薬物層と赤褐色親水性ポリマー層とを 明確に見ることができるほど壁を充分に半透明にした。添付図５はヒトの口腔に ３時間にわたって保持された場合にデバイスによって放出されるニスクチン累積 量を示し、ニスクチン放出プロフィルを比較例１と２に記載の二スタチン投与デ バイスのプロフィルと比較する。

ル較泗１ ニスクチン含有チューインガムを米国特許第４．２３８．４７５号の例１に従っ て、但し下記の点を例外として製造する。ガムの各スティックには二スタチン５ ｍｇの代わりに二スタチン４３ｍｇ（例１で用いる二スタチンと同じ用ｍ）を負 荷させる。従って、各チューインガムスティック中の二スタチン重量％は０゜１ ８重量％ではなく約１．５重量％である。他の全ての成分は米国特許第４，２３ ８．４７５号の例１と同様に用意する。添付図５は３時間にわたってガムを噛ん だヒトの口腔に放出される二スタチン累積量を示す。

比較例又 ニスクチン含有チューインガムを比較例１と同様に製造する、但し通常のチュー インガムベースの代わりにビニルアセチル含量５１％のエチレンビニルアセテー トを用いる。各ガムスティック中の二スタチン用量はこの場合も４３ｍｇ又は約 １．５重量％である。このガムをヒトが３時間噛み、放出二スタチン累積量を図 ５に示す。

図５にプロットした３種のニスクチン投与プロフィルの比較は本発明のデバイス が二スタチンを実質的に定常な投与速度で口腔に放出することを示す。これは例 １の実質的に直線の放出プロフィルによって示される。これに反して、比較例１ と２は二スタチンの大部分を最初の２０分間の噛みの間に放出する傾向を有する 。比較例１では、チューインガムは最初の２０分間に全二スタチン用量の約７５ ％を放出する。比較例２のＥＶＡベースガムは最初の２０分間に二スタチン用辺 の約４０％を投与する。図５に示す曲線は比較例１と２のチューインガムが約１ 時間より長い期間を通しての口腔への二スタチン投与にあまり適さないことを説 明する。

雌又 口腔に二酢酸クロルヘキシジンを投与するための口腔投与デバイスとして製造し た浸掬冶療デバイスは次のように製造する。最初に、二酢酸りロルヘキシンン３ ．７％、ポリエチレンオキシド（ポリオックスＮ−１０）９０．８％、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＥ−５）５％及びステアリン酸マグネシ ウム０．　５％を含む組成物１５０ｍｇを４成分を均質なブレンドに混和するこ とによって製造し、次にストーク硬度（Ｓｔａｋｅ’　ｓ　ｈａｒｄｎｅｓｓ） ７ｋｇに設定した１Ｖｔｉｊ業的に入手可能なマネスティ錠剤機中で固体塊にプ レスした。生成した薬物含有層は白色を有した。

次に、分子量約５．０００．０００のポリエチレンオキシド（ポリオックスＣｏ ａｇ）６８．５％、ＮａＣ１２０％、ＨｐＭｅ　Ｅ−５５％、カルボマー９３４ Ｐ　５％、酸化第２鉄着色剤　１％及びステアリン酸マグネシウム０．　５％を 含む組成物１００ｍｇを錠剤機に加え、薬物含有層に接触する固体塊にプレスし た。親水性ポリマー層は酸化第２鉄のために赤褐色を有し、白色の薬物含有層と 良好な色対比を示した。次に、この二層塊を標準エアサスペンション装置内で、 アセトン９０％と水１０％から成名溶剤中のアセチル含量３９，８％を有するセ ルロースアセテート６０重量％とヒドロキシプロピルセルロース［クルセルＥＦ ］４０重量％とから成る４％固体分溶液から形成される半透過性壁で塗装する。

生成する半透過性壁は５ｍｊｌの厚さを有した。壁物質のＫＬＵＣＥＬ成分はデ バイス内部コンパートメント咋の白色薬物層と赤褐色ヒドロゲル層との両方を見 ることができるほど壁を充分に半透明にした。最後に、クロルヘキシジンをデバ イスから投与するために直径２５ｍ１ｌを有する１つの浸透通路をクロルヘキシ ジン含有層に面する壁に掘削した。

例１ 例２の方法に従って、イブプロフェンを投与するための口腔浸透治療デバイスを 、記載した通りの全ての条件と方法によって製造する、但しこの例では薬物配合 物層はイブプロフェン２０．５％、ポリオックスＮＬ−１０６６，５％、ＨＰＭ ＣＥ−５５％、炭酸ナトリウム７．５％及びステアリン酸マグネシウム０．５％ を含む。イブプロフェン含有層は白色を有する。親水性ポリマー層はポリオック スＣｏａｇ６４．３％、Ｎ、ａＣＩ　２９．２％、ＨＰＭＣＥ−５５％、酸化第 ２鉄着色剤　１％及びステアリン酸マグネシウム０．５％を含む。生成するヒド ロゲル層は赤褐色を有する。半透明の半透過性壁は５ｍ１ｌ厚さを有し、本質的 にアセトン９０％と水１０％から成る溶剤から形成されるアセチル含ｍ３つ、ｓ ％を有するセルロースアセテート６０％とクルセルＥＦ　４０％とを含む。イブ プロフェン含有層に隣接するデバイス側面に直径２５ｍ１ｌの１通路を掘削する 。

例２とは異なり、通路の掘削後に、デバイスをイブプロフェン２０重量％とＩ］ ＰＭＣ’８０重量％とを含む混合物で上部被覆する。この上部被覆層は３ｍ１ｌ 厚さを有する。イブプロフェン含有上部被覆層は口腔内に保持中に患者に迅速投 与される負荷用量を与える。一般に、上部被覆層は患者が吸うことによって約１ ５〜３０分間に完全に除去される。これはデバイスを患者の口腔に入れる時とデ バイスが薬物供給を開始する時との間に最初の遅延がある場合に特に有効である 。

撚ユ ニスクチンを口腔に制御連続放出するために浸透治療デバイスを次のように製造 する。薬物配合物層はニスクチ２３０重量％、ポリオックスＮ−１０５０重量％ 、スペア−ミント油　１８重量％、ナトリウムサッカリン　１重量％及びステア リン酸マグネシウム　１重量％を含む。　成分を完全に混合し、マネステイレイ ヤー　プレス内で２トンのプレスヘッドを用いる５／８ｉｎｃｈ卵形パンチによ ってプレスして、薬物組成物の層を製造する。

次に、分子量約５．０００．０００のポリエチレンオキシド（ポリオツクスＣｏ ａｇ、）７５重量％、ＮａＣ１２０重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス（ＨＰＭＣＥ−５）４重量％、及びステアリン酸マグネシウム１重量％を混合 することによって、デバイスの駆動層を製造する。成分を混合し、マネスティ　 レイヤー　プレスに加え、プレスして、薬物層と接触する親水性ポリマー層を製 造する。

アセチル含量３９，８％を有するセルロースアセテート７０重量％に、アセトン と水の混合物、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）１０重量％、ナトリ ウムサッカリン　１重量％及びスペア−ミント油　１９重量％を混和することに よって、半透過性壁を形成する。この二層錠剤に、６ｍ１ｌ厚さの半透過性壁が 錠剤を囲むまでエアサスペンション機内でセルロースアセテートブレンドを吹き 付は塗装する。被覆錠剤を３５℃において７２時間乾燥し、２個の２５ｍ１１通 路を錠剤の薬物層側の半透過性壁にレーザー掘削する。デバイスは患者の口腔に 入れられると、直ちに快いスペア−ミント味を放出する。

本発明の好ましい実施態様を詳述したが、当業者にはここに述べた実施態様の多 くの変更が請求の範囲で定義するような本発明の要旨及び範囲から逸脱せずにな されうろことが明らかであろう。

浄１！Ｆ（内容に変ｙなし） ＦＩＧ、５ 時間（ｈｒ、） 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１面 平成　４年　１月１４日Ｐ暫

Claims (61)

【特許請求の範囲】
1. １．（ｉ）口腔内に存在する外部水性流体中に不溶から易溶までの有効剤の用量 とゲル化剤との層と（ｉｉ）親水性ポリマーの層とを含むコンパートメントを囲 み、形成する壁と、コンパートメント内の有効剤の層及びデバイスの外部と連通 する半透過性壁中の通路とを含み、壁が（ｉ）水性流体の通過には透過性である が、（ｉｉ）親水性ポリマーの通過には突質的に不透過性である半透過性物質か ら形成される、長い投与期間にわたって動物の口腔に有効剤を制御投与するため の浸透デバイスであって、 長い投与期間にわたって口腔内に快適に保持されるために適したサイズと形状と を有し、有効剤の用量がデバイスから投与された時を動物にシグナルで知らせる ための機構を有するデバイス。
2. ２．該機構が有効剤層に親水性ポリマー層の味と対照的である味をつけることを 含む請求項１記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
3. ３．該機構が装置内に存在する有効剤量を表示する請求項１記載の有効剤を制御 投与するための浸透デバイス。
4. ４．該機構が有効剤層に親水性ポリマーと対照的である色をつけることを含み、 半透過性壁がコンパートメント内に存在する有効剤の目視検査を可能にするため に充分に半透明である請求項３記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス 。
5. ５．半透過性壁が長い投与期間の実質的に全てを通して、コンパートメント内に 存在する有効剤の目視検査を可能にするために充分に半透明である請求項４記載 の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
6. ６．半透過性壁が長い投与期間の少なくとも一部を通して、コンパートメント内 に存在する有効剤の目視検査を可能にするために充分に半透明である請求項４記 載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
7. ７．半透過性壁が有効剤を含む上部被覆層（ｏｖｅｒｃｏａｔｉｎｇ）を有する 請求項６記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
8. ８．約１．２：１から約３：１までの範囲内のアスペクト比、約０．５〜約１０ ｍｍの高さ及び約２ｃｍ３未満の体積を有する平滑な卵形を有する請求項１記載 の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
9. ９．有効剤が水性流体中に難溶であり、有効剤層がオスマゲント（ｏｓｍａｇｅ ｎｔ）を含む請求項１記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
10. １０．壁が口腔内での使用条件下で崩壊するのをゲル化剤が実質的に防止する請 求項１記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
11. １１．ゲル化剤がアラビアゴム、寒天、カルシウムカラゲニン、アルギン酸、ア ルギン、アガロース粉末、コラーゲン、コロイド状ケイ酸マグネシウム、コロイ ド状二酸化ケイ素、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカ ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ペ クチン、ゼラチン及びケイ酸カルシウムから成る群から選択される請求項１記載 の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
12. １２．ゲル化剤がポリエチレンオキシドとヒドロキシプロピルメチルセルロース から成る群から選択される請求項１１記載の有効剤を制御投与するための浸透デ バイス。
13. １３．壁が半透明なセルロースポリマーを含む請求項１記載の有効剤を制御投与 するための浸透デバイス。
14. １４．有効剤が抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗生物質、非ステロイド系抗 炎症薬、う食防止薬、唾液分泌促進剤（ｓａｌｉｖａ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇａｇ ｅｎｔ）、禁煙剤、口内潰瘍治療剤及びブレスフレツシユナー（ｂｒｅａｔｈ　 ｆｒｅｓｈｅｎｅｒ）から成る群から選択される請求項１記載の有効剤を制御投 与するための浸透デバイス。
15. １５．親水性ポリマーが架橋ヒドロゲルである請求項１記載の有効剤を制御投与 するための浸透デバイス。
16. １６．（ｉ）口腔内に存在する外部水性流体中に不溶から易溶までであり、外部 流体に対して壁を横切る浸透圧勾配を示す薬物の用量とゲル化剤の層と（ｉｉ） 薬物層に接触し、コンパートメント中に吸収される外部流体の存在下で静止状態 から膨張状態まで膨張することができる膨張可能な親水性ポリマーの層とを含む コンパートメントを囲み、形成する成形壁と、長い投与期間にわたって制御速度 でデバイスから薬物配合物を投与するためにデバイスの外部及び薬物と連通する 半透過性壁中の通路とを含み、壁が（ｉ）外部流体の通過には透過性であるが、 （ｉｉ）親水性ポリマーの通過には実質的に不透過性である半透過性物質から形 成される、長い投与期間にわたってヒトの口腔に有効薬物を制御投与するための 浸透デバイスであって、 長い投与期間にわたって口腔内に快適に保持されるために適したサイズと形状と を有し、有効剤の用量がデバイスから投与された時を動物にシグナルで知らせる ための機構を有するデバイス。
17. １７．該機構が薬物層に親水性ポリマー層の味と対照的である味をつけることを 含む請求項１６記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
18. １８．該機構が装置内に存在する有効剤量をも表示する請求項１６記載の有効剤 を制御投与するための浸透デバイス。
19. １９．該機構が薬物層に親水性ポリマーと対照的である色をつけることを含み、 半透過性壁がコンパートメント内に存在する薬物の目視検査を可能にするために 充分に半透明である請求項１８記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス 。
20. ２０．半透過性壁が長い投与期間の実質的に全てを通して、コンパートメント内 に存在する有効剤の目視検査を可能にするために充分に半透明である請求項１９ 記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
21. ２１．半透過性壁が薬物を含む上部被覆層を有する請求項１６記載の有効剤を制 御投与するための浸透デバイス。
22. ２２．上部被覆層を除去した後に、半透過性壁がコンパートメント内に存在する 有効剤の目視検査を可能にするために充分に半透明である請求項２１記載の有効 剤を制御投与するための浸透デバイス。
23. ２３．紅１．２：１から約３：１までの範囲内のアスペクト比、約０．５〜約１ ０ｍｍの高さ及び約２ｃｍ３未満の体積を有する平滑な卵形を有する請求項１６ 記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
24. ２４．口腔内での作用時に、コンパートメント内に壁を通して流体を吸収し、そ れによって（１）薬物の溶液を形成し、（２）親水性ポリマーに吸収流体を吸収 させて膨張させ、（１）と（２）の複合作用によって溶液を通路を通してコンパ ートメントから口腔中へ長時間にわたって投与する請求項１６記載の有効剤を制 御投与するための浸透デバイス。
25. ２５．薬物が難溶であり、薬物層がオスマゲントを含み、オスマゲントが流体中 に可溶であり外部流体に対して、半透過性壁を横切る浸透圧勾配を示す請求項１ ６記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
26. ２６．壁が口腔内での使用条件下で崩壊するのをゲル化剤が実質的に防止する請 求項１６記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
27. ２７．ゲル化剤がアラビアゴム、寒天、カルシウムカラゲニン、アルギン酸、ア ルギン、アガロース粉末、コラーゲン、コロイド状ケイ酸マグネシウム、コロイ ド状二酸化ケイ素、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエ チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、ポリエチレンオキシド、ペクチン、ゼラチン及びケイ酸カルシウムか ら成る群から選択される請求項２６記載の有効剤を制御投与するための浸透デバ イス。
28. ２８．ゲル化剤がポリエチレンオキシドとヒドロキシプロピルメチルセルロース から成る群から選択される請求項２７記載の有効剤を制御投与するための浸透デ バイス。
29. ２９．親水性ポリマーが架橋ヒドロゲルである請求項１６記載の有効剤を制御投 与するための浸透デバイス。
30. ３０．約１．３：１から２：１までのアスペクト比を有する請求項１又は１６記 載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
31. ３１．約１．５：１から１．７：１までのアスペクト比を有する請求項１又は１ ６記載の有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
32. ３２．約２〜８ｍｍの高さを有する請求項１又は１６記載の有効剤を制御投与す るための浸透デバイス。
33. ３３．約０．１〜０．５ｃｍ３の体積を有する請求項１又は１６記載の有効剤を 制御投与するための浸透デバイス。
34. ３４．該長い投与期間が約０．５〜１２時間である請求項１又は１６記載の有効 剤を制御投与するための浸透デバイス。
35. ３５．該長い投与期間が約１〜６時間である請求項１又は１６記載の有効剤を制 御投与するための浸透デバイス。
36. ３６．半透過性壁が薬物用量の所定割合が口腔内に投与された時を示すマークを 有する請求項４又は１９記載の浸透デバイス。
37. ３７．薬物がニスタチン、クロルヘキシデン、イブプロヘン、ニコチン塩基、フ ッ化ナトリウム、ピロカルピン、レチンＡ、グルココルチコステロイド類、テス トステロン、エストラデン、ニトログリセリン、カプトプリル及びクロニジンか ら成る群から選択される要素である請求項１６記載の薬物を制御投与するための 浸透デバイス。
38. ３８．（ｉ）口腔内に存在する外部水性流体中に不溶から難溶までである薬物の 用量、外部流体に可溶であり、外部流体に対して壁を横切る浸透圧勾配を示す浸 透的に有効な溶質及びゲル化剤の層と（ｉｉ）薬物層に接触し、コンパートメン ト中に吸収される外部流体を吸収して膨張することができる親水性ポリマーの層 とを含むコンパートメントを囲み、形成する成形壁と、長い投与期間にわたって 制御速度でデバイスから薬物配合物を投与するためにデバイスの外部及び薬物と 連通する半透過性壁中の通路とを含み、壁が外部流体の通過には透過性であるが 、親水性ポリマーの通過には実質的に不透過性である、長い投与期間にわたって ヒトの口腔に有効薬物配合物を制御投与するための浸透デバイスであって、長い 投与期間にわたって口腔内に快適に保持されるために適したサイズと形状とを有 し、デバイス中に存在する有効剤量を表示し、有効剤量が完全に投与された時を ヒトにシグナルで知らせるための機構を有するデバイス。
39. ３９．該機構が有効薬物配合物層に親水性ポリマー層と対照的である色をつける ことを含み、半透過性壁がコンパートメント内に残留する薬物配合物の目視検査 を長い投与期間を通して可能にするために充分に半透明である請求項３８記載の 有効剤を制御投与するための浸透デバイス。
40. ４０．約３〜５ｍｍの高さ、１．５：１から１．７：１までのアスペクト比及び 約０．２５ｃｍ３の体積を有する請求項３８記載の有効薬物配合物を制御投与す るための浸透デバイス。
41. ４１．該長い投写期間が約１〜４時間である請求項３８記載の有効薬物配合物を 制御投与するための浸透デバイス。
42. ４２．ゲル化剤がポリエチレンオキシドとヒドロキシプロピルメチルセルロース から成る群から選択される請求項３８記載の有効薬物配合物を制御投与するため の浸透デバイス。
43. ４３．有効剤がニスタチンである請求項１又は３８記載の浸透デバイス。
44. ４４．有効剤又は薬物がニコチン塩基である請求項１又は３８記載の浸透デバイ ス。
45. ４５．有効剤又は薬物がクロルヘキシデンである請求項１又は３８記載の浸透デ バイス。
46. ４６．有効剤又は薬物がイブプロフェンである請求項１又は３８記載の浸透デバ イス。
47. ４７．有効剤又は薬物がフッ化ナトリウムである請求項１又は３８記載の浸透デ バイス。
48. ４８．有効剤又は薬物がピロカルピンである請求項１又は３８記載の浸透デバイ ス。
49. ４９．有効剤又は薬物がレチンＡである請求項１又は３８記載の浸透デバイス。
50. ５０．有効剤又は薬物がグルコーコルチコステロイドである請求項１又は３８記 載の浸透デバイス。
51. ５１．有効剤又は薬物がテストステロンである請求項１又は３８記載の浸透デバ イス。
52. ５２．有効剤又は薬物がエストロゲンである請求項１又は３８記載の浸透デバイ ス。
53. ５３．有効剤又は薬物がニトログリセリンである請求項１又は３８記載の浸透デ バイス。
54. ５４．有効剤又は薬物がクロニジンである請求項１又は３８記載の浸透デバイス 。
55. ５５．有効剤又は薬物がカプトプリルである請求項１又は３８記載の浸透デバイ ス。
56. ５６．口腔内に存在する外部水性流体中に不溶から易溶までである有効剤の用量 と親水性ポリマーの層とを含むコンパートメントを囲み、形成する壁と、コンパ ートメント内の有効剤及びデバイスの外部と連通する半透過性壁中の通路とを含 み、壁が（ｉ）水性流体の通過には透過性であるが、（ｉｉ）有効剤の通過には 実質的に不透過性である半透過性物質から形成される、長い投与期間にわたって 口腔に有効剤を制御投与するための浸透デバイスであって、長い投与期間にわた って口腔内に快適に保持されるために適したサイズと形状とを有し、口腔にデバ イスを配置した時に放出される風味剤を壁が含むデバイス。
57. ５７．コンパートメントが親水性−水膨潤性ポリマーをも含む請求項５６記載の 浸透デバイス。
58. ５８．有効剤の用量がデバイスから投与された時をシグナルで知らせる機構を含 む請求項５７記載の浸透デバイス。
59. ５９．該機構が有効剤に親水性ポリマーの味と対照的な味をつけることを含む請 求項５８記載の浸透デバイス。
60. ６０．壁と有効剤との両方が風味剤を含む請求項５６記載の浸透デバイス。
61. ６１．壁中の風味剤が有効剤中の風味剤と同じである請求項６０記載の浸透デバ イス。