JPH05507093A - 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗ウィルス活性を有する化合物および抗高血圧活性を有する化合物、 これらを含む医薬組成物、ならびにそれらの組成物を用いる治療法に関するもの である。特に本発明は、ヘルペス群のウィルスに対して抗ウィルス活性を有する 化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの薬剤組成物を用 いるヘルペス群ウィルスの治療法に関するものである。

ヒトに感染して疾病を引き起こすヘルペス群には４［ｉのウィルスがある。これ らは（１）息純ヘルペスウィルス１および２（それぞれＨＳＶ−１およびＨＳＶ −２）；（２）サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）：（３）水圧・帯状庖疹ウィル ス（■Ｚ）；ならびに（４）バーキットリンパ腫ウィルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂ ａｒｒウィルス、ＥＢ）である。巣純ヘルペスウィルス感染に伴う疾病の例には 、口唇ｆＭ疹、陰部庖疹、新佐児庖疹、庖疹性角腹炎、＠疹性湿疹、伝染性庖疹 、職業性庖疹、庖疹性言肉口内炎、髄膜炎（無菌性）および脳炎が含まれる。

ＣＭＶはヒトおよび他の多数の哺乳動物に広く見られる。ヒトＣＭＶ感染の大部 分は無症状である。すなわち初感染は兆候または症状を伴わずに起こる。この例 外は先天性感染であり、これは場合により乳児において巨大細胞封入体病を生じ る。このウィルスにより引き起こされる単核症様症候群もある。

ＣＭＶ感染に起因する重症の症例は大部分が免疫障害のある患者、たとえば移植 患者および癌患者における反復感染により生じる。無症候性ＣＭＶ感染は大部分 の人において成人に達するまでに起こると推定されている。

ｖＺウィルスはヒトの水痘および帯状庖疹に付随する。

ＥＢウィルスは極めて一般的であり、線熱を引き起こす、それはバーキットリン パ腫を生じる遺伝的損傷にも関与すると考えられている。

ヘルペス感染症の治療に用いられる薬物の例には下記のものが含まれる：　（１ ）ＩＵＤＲ（５’　−ヨード−２′−デオキシウリジン）；　（２）Ａｒａ−Ｃ （１−ＬベーターＤ−アラビノフラノシル］−シトシン）；　（３）Ａｒａ−Ａ 　（９−Ｃベーター〇−アラビノフラノジルコアデニン）、および（４）アンク ロビル（９−「（２−ヒドロキシエトキシ）メチルコグアニン）。またヘイネス （Ｈａｉｎｅｓ）ら（米国特許第４．７５７．０８８号明細書、１９８８年７月 １２日発行）は、リドカイン（２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−シメチ ルフエニル）アセトアミド）が細胞培養においてＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２に 対する抗ウィルス剤であり、哺乳動物のヘルペス感染症を治療しうる旨を開示し ている。ヘイネスらはりドカインがヒトにおける口腔および生殖器のＨ５Ｖ病変 の治療に特に有効であることをも示している。ヘイネスらによれば、パントテン 酸またはそのアルコール形および塩形のもの（それぞれデクスパンテノールおよ びパントチネート）をリドカインまたは塩酸リドカインに添加すると、これらの 薬物の抗ウィルス活性が有意に増大する。

ヒトの高血圧は多数の病因をもつ疾患である。ある形態を制御する作用をもつ薬 物が他の制御に有効でない可能性がある。従って高血圧症を治療するのに有用と なりつる薬物がさらに望まれている。

有用な抗高血圧薬および有用な抗ウィルス薬、特にヘルペス群ウィルスに対して 有用な薬剤を見出すことについての当技術分野における現在の関心から、みて、 抗高血圧活性または抗ウィルス活性を示す新規化合物は当技術分野に対する歓迎 すべき貢献となるであろう。本発明はこのような貢献をなすものである。

発明の概要 本発明は、ヘルペス属ウィルス等のＤＮＡ含有ウィルスに対する抗ウィルス剤と して有用な化合物を提供する。特に、本発明の化合物はＨ３Ｖ〜１およびＨ３ｖ −２に対して有用であり、ＣＭＶおよびＥＢに対しても有用であると思われる。

本発明の化合物は、ウィルスの初期複製を阻害するため、既知の抗ウィルス化合 物に比べて有用である。本発明の１つの態様においては、本発明は式１．０で表 わされる抗ウィルス化合物を提供する。

式中、 （Ａ）　Ｘは、Ｎ−Ｒ３，０、ＳおよびＣ（Ｒ３）２力１らなる群力）ら選択さ れ；（４）　置換アリール： （５）　アルカリール： （６）　アルキルへテロアリール： （７）　アリールオキジアルコキシアルキル：（８）　−（ＣＨ２）＋Ｒ２’　 ［式中、Ｊは１から６の整数であり、Ｒ２０ｉま一Ｃ（０）Ｑ　Ｒ　２　１、　 Ｏ　Ｒ　２　１、−Ｒ２１および一Ｎ　（　Ｒ　２’　）　！　（ここでそれぞ れのＲ２１（ま同一または異なり、アルキル、アルケニルおよびＨからなる群力 １ら選択される）力＼らなる群から選択される］　；および （９）　−０Ｒ２２　［式中、Ｒ２２は、Ｈ１アルキルＮＨ２で置換されていて もよい）、アルカリール、アルケニルールからなる群から選択される］　。

からなる群から選択され、同一の炭素原子上の２つのＲ３１；！同一てあっても 異ｔヨツ（１）　−ＣＨ（ＯＣＯＲ’）２　［式中、Ｒ４はアルキルたはＮＨ２ で置換されていてもよい）、アリール、アルカ１ノール、アルケニルよびヘテロ アリールからなる群から選択される］　：（２）　−ＣＯＲ’　［式中、Ｒ５は 、（ａ）　Ｈ： （ｂ）　アルキル（ＯＨ，ＳＨおよび／またはＮＨ２で置換されていてもよい） ： （ｃ）　へテロアリール： （ｄ）　アルカリール： （ｅ）　−ＮＨＲ’　［式中、Ｒ４は上で定義したとおりである］　：（　ｆ　 ）　ＮＣＲ’：ｈ　［式中、Ｒ４は上で定義したとおりであるコ　：（ｇ）　ア ルケニル； （ｈ）　置換アルキル；および （ｉ）　−ＮＨＣ（０）Ｒ’　［式中、Ｒ６はアルキル（○ＨＳＳＨおよび／ま たはＮＨ２で置換されていてもよい）、アリール、アルカリール、ヘテロアリー ルおよびＨからなる群から選択される］　：からなる群から選択される］　： （３）　−ＣｏｚＲ６　［式中、Ｒ６は上で定義したとおりであるコ　；（４） 　−（ＣＨＩ）、Ｙ　［式中、ａは１から６の整数であり、ＹはＣ１、Ｆ，Ｂｒ および工から選択されるハロゲン原子である］　：（５）　（ＣＨ２）−Ｒ’　 ［式中、ｂは１から６の整数であり、Ｒ７はへテロアリール基である］　； （６）　−Ｓ（０）。−Ｒ８０式中、ＣはＯまたは１から２の整数であり、Ｒ８ はアルキル（ＯＨ，ＳＨおよび／またはＮＨ，で置換されていてもよい）、アリ ール、アルカリール、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびー（ ＣＨ．）、ＯＨ　［ここで、ｄは１から６の整数であるコからなる群から選択さ れるコ（７）　へテロシクリル； （８）　−（ＣＨ２）、Ｒ’　［式中、ｅは１から１０の整数であり、Ｒ９はア リール、アルケニル、−ＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨＲ４、−ＮＣＲ’） ２、−Ｃ（○）Ｒ５および一〇（○）Ｒ６［ここで、それぞれのＲ４は同一また は異なり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上で定義したとおりである］からなる群から 選択される］　：（９）　アリール： （１０）　ＣＨ（ＯＲ’）２　［式中、Ｒ６は上で定義したとおりである］　： （１１）　−ＣＨ＝ＮＯＲＩＧ　［式中、Ｒ”はＨ、アルキルおよび−（ＣＨ２ ）、Ｒ１】にこで、ｆは１から２の整数であり、Ｒ１１は一Ｃ（０）ＯＨ，フェ ニル、ヘテロアリール、−ＮＨＲ’、　Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ○３Ｈおよび一ＳＯ ２ＮＨ２　（ここでＲ４は上で定義したとおりである）からなる群から選択され るコからなる群から選択される〕　：および （１２）　ＣＨ＝Ｎ（ＣＨｚ）−Ｒ＋２［式中、ｇは１から１０の整数てあり、 Ｒ１２はー○Ｈ，−ＮＨＲ’、　Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（○）ＯＲ６、アリールお よびヘテロアリール（ここでＲ４およびＲ６は上で定義したとおりである）から なる群から選択される］　。

からなる群から選択され。

（Ｄ）　Ｒ’は、 （１）　−ＯＲ＋４　［式中、Ｒ１４は、（ａ）　アルキル； （ｂ）　１から２個の二重結合を有する／ＳＱアルケニル〔）＼ロゲン原子はＦ 、Ｃ１、ＢｒおよびＩからなる群から選択される］　：（Ｃ）　（ＣＨ２）ｈ　 Ｎ（Ｒ”）２［式中、ｈは１から６の整数であり、Ｒ　＋　５はＨおよびアルキ ルからなる群から選択される］　１（ｄ）　式−Ｃ（○）ＲＳを有するアシル［ 式中、Ｒ５は上で定義したとおりである］　、および （ｅ）　（ＣＨ２）−Ｃ（Ｈ）３＝Ｚ．［式中、ａは上で定義したとおりであり 、２はＣ１、Ｆ，ＢｒおよびＩからなる群から選択される）＼ロゲン原子であり 、１は１から３の整数であり、ｉが２または３のときそれぞれのＺは同一でも異 なっていてもよい］　。

からなる群から選択される］　。

（２）　−ＮＨ２： （３）　−ＮＨＲ’　［式中、Ｒ４は上で定義したとおりである］　。

（４）　Ｎ（Ｒ’）２　［式中、Ｒ４は上で定義したとおりである］　。

（５）　−ＮＨＣ（○）Ｒ６［式中、Ｒ６は上で定義したとおりであるコ　：（ ６）　−Ｓ（○）。Ｒ４［式中、ＣおよびＲ４は上で定義したとおりである］　 ；（７）　−ＳＲ８　［式中、Ｒ８は上で定義したとおりである］　。

（１０）　アルカリール、および （１１）　へテロアリール； からなる群から選択され； （Ｅ）　ｍはＯまたは１から４の整数であり；（Ｆ）　それぞれのｍについての それぞれのＲ２は、互いに独立に、（３）　アリールオキシ： （４）　アリール： （５）　アラルキルオキシ： （６）　Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒおよび■からなる群から選択されるハロゲン原子。

（７）　−０ＣＯＲ’”［式中、Ｒ”はアルキル、置換アルキル、アリール、置 換アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される］　：（８）　Ｎ（ ＲＩｓ）２　［式中、＋ｔＬ（’ｔ’Ｌｆ７）Ｒ１”ハ、互イニ独立に、Ｈ，フ ルキル、アリールおよびＲ’Ｃ（○）−にこでＲ４は上で定義したとおりである ）からなる群から選択される］　。

（９）　−ＣＨ２０Ｈ； （１０）　−ＣＯＯＨ。

（１１）　−ＣＯＯＲＩ’　［式中、Ｒ”アルキルおよびアリールからなる群か ら選択されるコ　： （１２）　−ＳＯ３Ｈ。

（１３）　−３ｏ２ＮＲＩ８　［式中、Ｒ１８はアルキル、アリールおよびＨか らなる群から選択される］　； （１４）　−ＰＯ３Ｈ： （１５）　−０ＰＯ３Ｈ； （１６）　−ＰＯ（ＯＲ＋’）２　［式中、ＲＩｓはアルキルおよびアリールか らなる群から選択される］　、および （１７）　−０ＰＯ（ＯＲ”）２　［式中、Ｒ”は上で定義したとおりである］ 　：からなる群から選択される。ただし、 （１）　Ｒが−ＣＨ（ＱＣ（○）Ｒ’）２のときＲ＋は−ＯＲ＋’ではなく１（ ２）　Ｒが−Ｃ（０）Ｒ５のときＲ１は−Ｑ　Ｒｌ　４ではなく、がっ（３）　 Ｒが−ＣＨ（ＯＲ’）２　［式中、Ｒ６はアルキルである］のときＲ＋は−ＯＲ ”ではない。

本発明の別の態様においては、本発明は式１．０で表わされる抗高血圧症化合物 を提供する。

式中、 （Ａ）　Ｒ２、ｍ−、Ｘおよびｎは上で定義したとおりであり。

（Ｂ）　Ｒは基−Ｃ（０）ＯＲ’　Ｃ式中、Ｒ６は上で定義したとおりである］ であり、かつ （Ｃ）　Ｒ，ｌは、 （１，）　−０Ｒ１４［式中、Ｒ１’は上で定義したとおりであるコ　。

（２）　−〇（ＣＨ２）ｈＮ（Ｒ１５）２　［式中、ｈおよびＲ１３は上で定義 したとおりであるコ　、および （３）　−〇（ＣＨ２）、Ｃ（Ｈ）３−、Ｚ、［式中、ａ、ｉおよびＺは上て定 義したとおりである］　： からなる群から選択され、特１１’：Ｒ’は−ＯＲｌ　４および一○（ＣＨｚ） ｈＮ（Ｒ１５）２１式中、ｈ、Ｒ１４およびＲ”は上で定義したとおりである］ からなる群がら選択され乙。

抗高血圧症化合物として好ましいものは、Ｒ６およびＲ１′がアルキルであり、 最も好ましくはＲ１５がメチルかつＲ１がエチルであるものである。Ｒ＋’は好 ましくはメチルである。好ましくは、ｈは２であり、ａは１であり；またはＺが ｃｌでありかつｉは３である。好ましくは、Ｒ＋が一〇（ＣＨ２）　ｌ、Ｎ（Ｒ ”）２のときＲは−Ｃ（０）ＯＲ’である。

さらに本発明の別の態様においては、本発明は、有効量の本発明の抗ウィルス剤 または抗高血圧剤を薬学的に許容される担体または賦形剤とともに含む、ウィル ス感染の治療または高血圧症の治療に有用な医薬組成物を提供する。好ましくは 、抗ウィルス化合物は、以下の表工に示されるＮｏ、　ｌからＮｏ、　３３で表 わされる化合物からなる群から選択される。

本発明のさらに別の態様においては、本発明は、患者に有効量の本発明の抗高血 圧化合物または抗ウィルス化合物を投与することによる、高血圧症患者またはウ ィルス感染患者を治療する方法を提供する。一般に、治療方法においては、この 化合物を本発明の医薬組成物のひとつとして投与する。本発明の方法に従って治 療しつるウィルス感染は、例えば上述のヘルペスウィルス等のＤＮＡ含有ウィル ス（Ｈ３Ｖ−１、Ｈ３Ｖ−２、ＣＭＶ、ＶＺＸＥＢ等）テアル。

本発明の詳細な説明 本明細書中においては、特記のない限り、以下に掲げる用語は次の意味を有する 。

「アルカリール」は、以下に定義するアリール基であワて、アリールのＨ原子の １つが以下に定義するアルキル基によって置換されている基を表わす。アリール 基はさらに、ハロゲン原子（ＣＬ　Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキシ、 アルキルおよびアミノで置換されていてもよい。代表的な例は、ＣＨ３フェニル −１ＣＨ，ＣＨ２フェニル−等である。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素間二重結合を有し、好ましくは ２から６個の炭素原子を有する、ｌ［鎖または分枝鎖の炭素鎖を表わす。好まし くは、アルケニル置換基は１または２個の二重結合を有する。代表的な例は、ビ ニル、アリル、ブテニル等である。

、−アルコキノ」は、酸素原子を通じて分子に結合したアルキル基（−０−アル キル）を表わす。代表的な例は、メトキン、エトキシ等である。

「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭素鎖を表わ す。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル等である。

「ヘテロアリールアルキル」は１、以下に定義するヘテロアリール基であって、 上で定義したアルキル基を置換しているものを表わす。代表的な例は、ビリノル メチル、フリルメチル等である。

「ハロアルケニル」は、上で定義したアルケニル基であって、１個またはそれ以 上の水素原子がハロゲン原子で置換されているものを表わす。ハロゲン原子は、 分子のいずれの位！にあってもよいが、末端の位置にハロゲン原子を有するハロ ゲン化アルケニル基が好ましい。好ましくは、ハロゲン化置換基には１個のハロ ゲン原子が存在する。ハロゲン原子は、Ｆ、ＣＩ、ＢｒおよびＩからなる群から 選択される。好ましくはハロゲン原子はＣ】およびＢｒからなる群から選択され る。

最も好ましくはハロゲン原子はＢｒである。代表的な例は、臭化ブテニル、臭化 プロペニル等である。

「アリールオキジアルコキシアルキル」は、アラルキル基で置換されたアルコキ シ基が、さらに別のアルキル基を置換し、酸素原子が環の炭素原子においてアリ ール基に結合している基を表わす。アルコキシは上で定義し７たとおりであり、 アリールは以下に定義する。アリール基は、さらにハロゲン原子（ＣＩ、Ｂｒ。

Ｆおよび／または■）、アルコキシ、アルキルおよびアミノからなる群から選択 される置換基を有していてもよい。代表的な例は、フェノキンプロポキンメチル 、フェノキノエトキノメチル等である。

Ｕアルケニル基は、少なくとも１個の炭素−炭素間三重結合および、３から８個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を表わし、好ましくは炭素原 子数は３から６である。代表的な例は、プロピニル、ブチニル等である。

「アラルキル」は、上で定義したアルキル基であって、アルキルの１つの水素原 子が以下に定義する了り−ル基で置換されているものを表わす。代表的な例は、 −ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＣＨ２フェニル、４−ヒドロキシベンンル、４−ｔ− ブチルジメチルンリルオキベンジル等である。

「アラルキルオキシ」は、上で定義したアラルキル基であって、酸素原子を通じ て分子に結合しているもの（アラルキル−０−）を表わす。アリール基は、さら にハロゲン原子（ＣＩ、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキノ、アルキルお よびアミンからなる群から選択される置換基を有していてもよい。代表的な例は 、ペンジルオキシ、フェニルエトキシ等である。

「アリール」は、単環または二環の芳香族系を表わす。好ましいアリール基の例 は、６から１４個の炭素原子を有するものである。代表的な例は、フェニル、１ −ナフチル、２−ナフチルおよびインダニルである。アリール基は、さらにハロ ゲン原子（Ｃ１、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキシ、アルキルおよびア ミノからなる群から選択される置換基を有していてもよい。

「アリールオキシ」は、上で定義したアリール基であって、酸素原子を通じて結 合しているもの（了り−ルー〇−）を表わす。アリール基は、さらにハロゲン原 子（Ｃ１、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩＬアルコキシ、アルキルおよびアミノから なる群から選択される置換基を有していてもよい。代表的な例は、フェノキシ、 ナフチルオキシ等である。

「ヘテロアリール」　（ヘテロアリールメチルのヘテロアリール部分を含む）は 、環構造中に少なくとも１つのＯｌＳおよび／またはＮの複素原子を含む芳香族 系を表わす。好ましいヘテロアリール基の例は、３から１４個の炭素原子を含む ものである。ヘテロアリール基の代表的な例は、２−１３−または４−ピリジル 、２−または３−フリル、２−または３−チェニル、２−１４−または５−チア ゾリル、２−１４−または５−イミダゾリル、２−１４−または５〜ピリミジニ ル、２−ピラジニル、３−または４−ビリダンニル、３−１５−または６−［ｌ 、２．４−　トリアジニルコ、３−または５−［１，２，４−チアジアゾイル］ 、２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾフラニル、２−１３−１４− １５−１６−または７−インドリル、３−１４−または５−ピラゾリル、２−１ ４−または５−オキサシリル、２−または３−ピロリル、２−または３−Ｎ−メ チルピロリル等であるが、これらに限定されるものではない。

「複素環（ヘテロシクリル）」は、約３個から約６個の炭素原子を含む炭素環構 造を遮断する少なくとも１つのＯ，ＳまたはＮの複素原子を有する、非芳香族環 状基を表わす。好ましくは複素環基は約３個から約４個の炭素原子を有する。

複素環基の例としては、チアゾリン（チアゾリニル）、チアジンドン（チアゾリ ジニル）、ジオキソラン（ジオキソランル）、モルフォリン（モルフオリニル） 等があるが、これらに限定されるものではない。

「置換アルキル」は、上で定義したアルキル基であって、１個またはそれ以上の アルキルＨ原子が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ，−０−アル キル、　ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２［ここでそれぞれのアルキル基は、同一でも 異なっていてもよい］、−８Ｈ，−３−アルキル、−Ｃ（○）○−アルキル、− Ｃ（０）Ｈ，ＮＨＣ（：ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（０）ＮＨ２、−ＱＣ（０）ＮＨ２ 、ＮＯ３、−ＮＨＣ（○）−アルキルおよび−ＮＨＣ（○）０−アルキルにこで 、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは上で定義したとおりである］から なる群から構成される装置換されているものを表わす。置換アルキルの代表的な 例としては、ヒドロキシエチル、アミノエチル、メルカプトエチル等がある。

「置換アリール」は、上で定義したアリール基であって、環の炭素原子に結合す る１個またはそれ以上のＨ原子が、互いに独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ 、アルコキン、フェノキン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノか らなる群から構成される装置換されているものを表わす。好ましい置換アリール 基は、置換フェニル基である。

また、本明細書中においては、Ｃ（０）はＣ＝○を表わす。

本発明の化合物において、好ましくはＲは、（１）　ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）ｚ： （２）　ＣＨ（ＯＣＯＣｚＨｓ）２： （３）　−ＣＨ（ＯＣＯＣ，Ｒ９）２；（６）　ＣＨ（ＯＣＨ３）２； （７）　−ＣＨ２０Ｈ１ （８）　−ＣＨｏ： （９）　ＣＯＯＣ２Ｈ５： （１０）　ＣＨ２Ｂｒ； （２０）　−ＣＨ＝ＮＯＨ。

（２１）　５ＣＨ２０Ｈ； （２２）　−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３； （２３）　−ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ２）２０Ｈ，および（２４）　−３（０）ＣＨｓ： からなる群から選択される。特に好ましくは、上述の（７）から（２２）の基か ら選択される。

Ｒ１は好ましくはＯＲ”であり、ここでＲ１４は好ましくは、（１）　−ＣＨ３ ゜ （２）　−ＣＨ（ＣＨ３）２； （３）　Ｃ２Ｈ５； （４）　ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨＣＨ２Ｂ　ｒ　；（５）　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈ ； （６）　ＣＨ２ＣＦ３： （７）　ＣＨ２Ｃ８２Ｎ（ＣＨ３）２；および（８）　ＣＯＣＨ３： からなる群から選択される。特に好ましくは、Ｒ”は上述の（１）および（７） の基から選択される。

好ましくはＲ２は、 （３）　ＯＣＯＣＨ３： （４）　フェニルメトキシ； からなる群から選択される。特に好ましくは、Ｒ２は上述の（１）、（３）およ び（５）から選択される。

好ましくはＲ３は、 （［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシロキシ］−フェニルメチル）：（３ −（２−クロロ−４−メトキンフェノキシ）プロポキシメチル）。

（７）　フェニル： （８）　ＣＨ２ＣＯＯＣＨｚ　ＣＨ＝　ＣＨｔ　：および（９）　ＣＨｚＣＯＯ ＣＨｓ： からなる群から選択される。特に好ましくは、上述の（１）から（５）の基から 選択される。

また、本発明の化合物においては、Ｘは好ましくはＯｌまたは特に−ＮＲ’　［ 式中、Ｒ３は上で定義したとおりである］である。

さらに、式１．０の好ましい化合物は、ラジカルＲ，Ｒ’　（ＯＲ”として）、 Ｒ２およびＲ３が、上述の意味を有するものの組み合わせである。

本発明の化合物は、式１．０の化合物［式中、ＸはＮＲ３である］であって、以 下の表工のＮｏ、　１からＮ０３３の化合物からなる群から選択される化合物を 含む。これらの化合物の性質を示すデータは、後述の実施例に記載される。

表土 表土ユ袷、卸− 上記表中、 （１）　５ｉＯＢｚｌは、 （［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシロキシ］−フェニルメチル）を表わ し。

（２）　Ｂｚｌはフェニルメチルを表わし。

（３）　Ｂｚｌ−０はフェニルメトキシを表わし：かつ（４）　４−○ＨＢｚｌ は４−ヒドロキシフェニルメチルを表わす。

本発明の化合物は、式１．０の化合物［式中、ＸはＮＲ３である］であって、以 下のＮｏ、　１．２０から１，２２および１２６から１．２８の化合物から選択 されるものを含む。

本発明の化合物は、式１．０の化合物［式中、Ｘは酸素である］であって、以下 のＮｏ、　５５から７１の化合物から選択されるものを含む。

前人 これらの化合物のうち、化合物７０および、特に化合物６９が好ましい。

本発明の化合物には、異性体の形で存在するものがある。本発明はそれらの異性 体の、純粋形および混合物（ラセミ混合物を含む）形のすべてを意図するもので ある。

本発明の化合物には、非溶媒和あるいは溶媒和（ヘミ水和物等の水和形を含む） の形で存在するものがある。一般には、水、エタノール等の薬学的に許容される 溶媒とともに溶媒和の形を形成しているものは、本発明の目的においては溶媒和 していない形のものと均等物である。

本発明の化合物には、カルボキシルまたはフェノール性水酸基を有する化合物等 の、酸性の性質を示すものがある。これらの化合物は、薬学的に許容される塩を 形成することができる。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩 、カルシウム塩およびアルミニウム塩がある。また、アンモニア、アルキルアミ ン類、ヒドロキシアルキルアミン類、Ｎ−メチルグルカミン等の薬学的に許容さ れるアミンとともに形成された塩も本発明の意図するものである。

本発明の化合物のうち、例えば塩基性アミノ基を有するものは、有機酸または無 機酸とともに薬学的に許容される塩を形成することもできる。塩を形成するのに 適当な酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸 、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、 メタンスルホン酸およびその他の当業者に周知の無機およびカルボン酸がある。

これらの塩は、遊離塩基形を十分な量の目的とする酸と接触させ、一般的な方法 により塩を生じさせることによって製造することができる。遊離塩基形は、この 塩を、冷水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは炭酸水素ナト リウム等の適当な希釈水性塩基溶液で処理することにより再生することができる 。

遊離塩基形は、極性溶媒に対する溶解性等のある種の物理的性質において、対応 する塩の形とい（ぶん異なるが、その他の点において、本発明の目的のためには 、塩は対応する遊離塩基形と均等物である。

式１．０の化合物は、以下に記載する方法等の標準的な方法により製造すること ができる。特に、必要な中間体および式１．０の生成物の多くは、以下のスキー ム■に示される方法により得ることができる。これらの方法においては、特に指 定のない限り、置換基は上述の記載のとおりである。当業者は、以下の方法にお いて、合理的な速度で反応を進行させるのに十分高く、かつ、反応物および／ま たは生成物の不適当な分解が起こるほど高くはない温度において、反応が行われ ることを理解するであろう。また、当業者は、以下の反応において、目的とする 生成物は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の周知の手法によって単 離しうることを理解するであろう。

スキームＩにおいては、種々のラジカルおよびｍは式１０で定義したとおりであ り、ＸｌはＳＲ８、アルキルまたはアリールである。Ｒ２３はエルテル化基、あ るいはＲ６と同一であり、好ましくはエチル等の低級アルキル基である。それぞ れのＲ２４はアルキル（特にエチル、メチル等の低級アルキル基）等の不活性有 機基であり、あるいは２つのＲ２’基が隣接する窒素原子とともに５から７個の 原子、および望ましい場合には、ＯｌＳおよびＮから選択される複素原子をさら に有していてもよい複素環を形成してもよい。その他のラジカルは、上述の式１ ，０で定義したとおりである。出発物質は下線で示される。式２．３および２． ８の化合物は式１．０に包含され、したがって本発明にかかる化合物であり、囲 み枠で示される。

これらの化合物から本発明の式１．０の化合物（これらもまた囲み枠で示される ）への経路は白抜き矢印で示される。

スキームＩ 式２．０の化合物の式２．１の化合物への転換、および式２．１の化合物の式２ ．２の化合物への転換は、周知の反応である（例えば、コツポラ（Ｇ、　Ｍ、　 Ｃｏｐｐｏｌａ）らの論文（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　５０５　（１９８０））を 参照のこと、この記載を本明細書の一部としてここに引用する）。

第１段階においては、２Ｎ　ＨＣｌ等の水性酸溶液中の適当な２−置換安息香酸 ２．０をクロルギ酸トリクロロメチルと反応させ、化合物２．１を得る。この化 合物は、ＸがＮＨまたはＮＲ’の場合には無水イサト酸である。２−置換安息香 酸２．０は、目的とする最終生成物を得るために適当なＲ２置換基を有している 。

式１．０の化合物中のＸがＮＲ４［ここでＲ３は水素以外であるコであるべきで あって、式２．１の無水イサト酸においてＸがＮＨである場合には、式２．１の 化合物を適当なハロゲン化Ｒ３（ここでＲ３は上で定義したとおりである）と反 応させて、目的とする式２．１のＲ３置換無水イサト酸を製造することができる 。この反応もまた、コツポラ（Ｇ、　Ｍ、Ｃｏｐｐｏｌａ）らの論文（Ｓｙｎｔ ｈｅｓｉｓ、　５０５　（１９８０））に開示されている。

第２段階においては、式２．１の化合物をマロン酸エステル由来の陰イオンと反 応させて、式２．２の化合物（ＸがＮＲ”のとき、キノリノンである）を製造す る。

反応にマロン酸ジエチルを用いる場合には、Ｒ２３はエチルである。

式２．２の化合物を、アルカリとの反応等の周知の方法により脱炭酸して、式２ ．４の化合物を製造することができる（例えば、コツポラ（Ｇ、　Ｍ、　Ｃｏｐ ｐｌａ）らの論文（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　４１．８２５　（１９７６） ）を参照のこと、この記載を本明細書の一部としてここに引用する）。

次に、式２４の化合物を適当な溶媒中の過剰のジメチルホルムアミドジアルキル アセタール（例えばジクロロメタン等の低洟点溶媒中のジメチルホルムアミドジ メチルアセタール）と数時間反応させることにより、式２．５の２置換アミノメ チレンジオン（エナミン）に転換することができる。

次に式２．５のエナミンを加水分解して、式２．６のアルデヒドが得られる。

式２．７の化合物［式中、Ｘｌは−３−Ｒ’　（ここでＲ８は上で定義したとお りである）、アルキルまたはアリールである〕は、式Δの置換アミンを式旦のマ ロン酸エステルと反応させることにより製造することができる：Ｘ１−ＣＩ−１ （ＣＯ２Ｒ２３）２旦 ［式中、ＸｌおよびＲ２３は上で定義したとおりである］。反応は、等モルの２ つの反応物をジフェニルエーテル等の高沸点の溶媒の存在下、あるいは溶媒なし で、約１５０℃から約２００℃の範囲の温度で数時間加熱することにより、好都 合に行うことができる。

したがって、本発明は、以下の（ａ）から（ｋ）のいずれかの工程を含む、式１ ．０の化合物の製造方法を提供する。

（ａ）　式１．０の化合物［式中、Ｒは一〇ＯＲ’　（ここでＲ５は水素原子で ある）である〕を製造するために、対応する式２．３の３−エステル化カルボン 酸化合物＝［式中、ＸＳＲ”およびｍは式１．０で定義したとおりであり、Ｒｚ ｓは６個以下の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ”は６個以下の炭素原子 を有するアルキル基またはベンジル基である］を、適当な水素化物還元試薬と反 応させる。

（ｂ）　式１．０の化合物［式中、Ｒ１はアルコキシ基であり、Ｒは−ＣＯＲ５ （、ここでＲ３はアルキル基である）である］を製造するために、上で定義した 式２．３の化合物［式中、Ｒ１５およびＲ”は上で定義したとおりであるコを、 適当な溶媒の溶液中で金属アルキルと反応させる。

（Ｃ）　式１，０の化合物［式中、ＲはＣＨ２０Ｈである］を製造するために、 式２゜８のアルデヒド： ［式中、ＲはＣＨ○である］を還元する。

（ｄ）　式１．０の化合物［式中、Ｒは−ＣＨ（ＯＣＯＲ’）ｚ、−ＣＨ（ＯＲ ’）２、−ＣＨ＝ＮＯＲ”’または−ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ２）、Ｒ”　（ここでＲ４ 、Ｒ６、ＲＩＯ，ｇおよびＲｌ　２は上で定義したとおりである）であるコを製 造するために、上で定義した式２．８７７）フルデヒド［式中、ＲｌｔＣＨＯ− Ｃするコを式ＨＯＣＯＲ４、ＨＯＲ６、Ｈ２ＮＯＲ”または８２Ｎ（ＣＨ２）− Ｒ”　［式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ”、ｇおよびＲ”は上で定義したとおりである］ の化合物とともに縮合させる。

（ｅ）　式１．０の化合物［式中、Ｒは次式で表わされる〕　：を製造するため に、上で定義した式２．８の化合物［式中、Ｒはアルデヒド基であるコを、エタ ン−１，２−ジオールまたは１−アミノ−エタン−２−チオールとともに縮合さ せる。

（ｆ）　式１．０の化合物［式中、Ｒは−８（０）ＣＨ４である］を製造するた めに、上で定義した式２．８の化合物［式中、Ｒは一３Ｒ’であるコを酸化する 。

（ｇ）　式１．０の化合物［式中、ＲはＣＨ，ハロゲンである］を製造するため に、式１．０の化合物［式中、ＲはＣＨ２０Ｈである］をハロゲン化する。

（ｈ）　式１．０の化合物し式中、Ｒは次式で表わされる］　：を製造するため に、式１．０の化合物［式中、Ｒはハロメチル基である］を、複素環Ｈ−Ｈｅｔ ［式中、Ｈｅｔは次式で表わされるコ　：とともに縮合させる。

（ｉ）　式２．３の化合物［式中、Ｒｚｓはアルキルである］を製造するために 、式２゜２の化合物またはそのエーテル形成誘導体を、アルコールＲ２５ＯＨま たはそのエーテル形成誘導体と反応させる。

（ｊ）　式１．０の化合物［式中、Ｒ１はＯＲ’４　（ここでＲＩ４はアルキル または式−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｈ）３−１Ｚ、（式中、ａ、ｉおよびＺは上の式１ ．０テ定義したとおりである）で表わされる基である）である］を製造するため に、式２．８の化合物：［式中、Ｒ１は低級アルコキシである］を、過剰のアル コールＲＩ４０Ｈを含む溶媒の溶液中でＲ１’Ｏ−［式中、Ｒ１４はＲ１と同一 ではないが、上で定義したその他のものであるコにより核置換反応を行う。

（ｋ）　式１．０の化合物［式中、少なくとも１つのＲ２が一〇Ｃ０Ｒ４″（こ こでＲ４″は上で定義したとおりである）であるコを製造するために、対応する 化合物［式中、少な（とも１つのＲ２は水酸基である］をエステル化する。

上述した一般的な反応は、例えばマーチ０．菖ａｒｃｈ）の論文（＾ｄｖａｎｃ ｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ＋＊１ｓｔｒｙ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎ ｄ　５ｏｎｓ、　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、　１９８５）に、より詳細に記載され ており、この記載を本明細書の一部としてここに引用する。

本発明の化合物は通常の多数の投与形態、たとえば局所、経口、非経口、直腸、 経皮、吸入などのいずれにおいても投与することができる。経口または直腸投与 形態には、カプセル剤、錠剤、乳剤、散剤、カシェ−剤および坐剤が含まれる。

液状投与形態には、液剤および懸濁剤が含まれる。非経口製剤には、無菌の液剤 および懸濁剤が含まれる。吸入投与は鼻腔もしくは口腔スプレーの形、またはイ ンサフレーションによるものであってもよい。局所投与形態はクリーム、軟膏、 ローション、経皮デバイス（たとえば通常のバッチまたはマトリックス型のもの ）などであってもよい。

上記の投与形態により考慮される配合物および薬剤組成物は、通常の薬剤学的に 許容しうる賦形剤および添加物を用いて常法により調製することができる。これ らの薬剤学的に許容しうる賦形剤および添加物には、担体、結合剤、着香剤、緩 衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散助剤、懸濁化剤、香料、防腐剤、 滑沢剤などが含まれる。

薬剤学的に許容しつる適切な固体状担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ グネシウム、タルク、蔗糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム 、低融点ろう、カカオ脂などである。有効化合物を薬剤学的に許容しうる担体と してのカプセルに装入したカプセル剤を調製することができる。カプセルに内包 させるためには、本発明の有効化合物を薬剤学的に許容しうる賦形剤と混合する か、または賦形剤なしに微細な粉末の形で用いることができる。同様に、カシェ −剤も含まれる。

液状製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤、たとえば非経口注入用の水溶液または 水−プロピレングリコール溶液が含まれる。液状製剤はポリエチレングリコール および／またはプロピレングリコール中の溶液として配合することもでき、これ らは水を含有してもよい。経口用として適した水溶液は、有効成分を水に添加し 、適切な着色剤、着香剤、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を所望により 添加することによって調製しうる。経口用として適した水性懸濁液は、有効成分 を微細な形で粘稠な物質、たとえば薬剤学的に許容しつる天然または合成のガム 、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他 の周知の懸濁化剤と共に水に分散さゼることにより調製しつる。

局所適用のための配合物には、上記の液状剤形、ならびにクリーム、エアゾール 、スプレー、散布剤、散剤、ローションおよび軟膏が含まれ、これらは本発明に よる有効成分を、局所用の乾燥、液体、クリームおよびエアゾール配合物に慣用 される通常の薬剤学的に許容しうる希釈剤および担体と混和することにより調製 される。たとえば軟膏およびクリームは、水性または油性の基剤を用い、適切な 増粘剤および／またはゲル化剤を添加して配合しうる。これらの基剤には、たと えば水および／または油（たとえば流動パラフィン、または落花生油もしくはヒ マシ油等の植物油）が含まれる。基剤の性質に応じて使用しうる増粘剤には、軟 ろう、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリ コール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、密ろうなどが含ま れる。

ローションは水性または油性の基剤を含む配合物であり、一般に薬剤学的に許容 しつる１種類または２種類以上の安定剤、乳化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤 、着色剤、香料などをも含有しつる。

散剤は、薬剤学的に許容しうるいずれかの適切な粉末基剤、たとえばタルク、乳 糖、デンプンなどを用いて調製しうる。点滴剤は水性基剤または非水性基剤を用 いて調製することができ、これにも薬剤学的に許容しつる１種類または２種類以 上の分散助剤、懸濁化剤、可溶化剤などが含有される。

局所用薬剤組成物は１種類または２種類以上の防腐剤または制菌薬、たとえばメ チルヒドロキンベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾ ール、塩化ベンズアルコニウムなどをも含有しつる。

局所用薬剤組成物は本発明の有効化合物を他の有効成分、たとえば抗微生物薬、 特に抗生物質、麻酔薬および止痒薬と組み合わせて含有することもできる。

また使用直前に経口または非経口投与のための液状調合剤に変換することを意図 した固体状製剤も含まれる。これらの液状調合剤には、液剤、懸濁剤および乳剤 が含まれる。これらの特別な固体状製剤は単位剤形で提供され、そのまま１回分 の液体用量単位を提供することが極めて好都合である。あるいは、液状剤形に変 換したのち予め定められた容量の液状剤形を注射器、茶さじまたは他の容量計量 容器で測定することにより多数回分の別個の液体用量を得るのに十分な固体を提 供してもよい。こうして多数回分の液体用量を調製した場合、この液体容量の未 使用分を、分解の可能性が遅延される条件下に保存することが好ましい。液状剤 形に変換することを意図した固体状製剤は、有効物質のほかに、薬剤学的に許容 しうる着香剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散助剤、 増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。この液状調合剤を調製するために用いられ る溶剤は水、等張の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなど、 およびそれらの混合物であってもよい。もちろん用いられる溶剤は投与経路に応 じて選ばれ、たとえば大量のエタノールを含有する液状調合剤は非経口用として は不適当である。

本発明の化合物は全身投与のために経皮投与することもできる。経皮組成物はク リーム、ローションおよび／または乳剤の形をとることができ、この目的に関し て当技術分野で一般的であるように、マトリックス型またはリザバー型の経皮バ ッチ中に含有させることができる。

本発明の化合物は通常の投与様式のいずれによっても、その様式に関して有効な 抗ウイルス量の適宜な本発明化合物を用いることにより投与しうる。用量は担当 臨床医の判断による患者の要件、処置すべき状態の程度、および用いられる個々 の化合物に応じて異なるであろう。個々の状況に対する適量の決定は、当業者の 技術の範囲内である。その化合物の最適量より少ない投与量を用いて処置を開始 することができる。次いでその状況下で最適の効果が達成されるまで、少量ずつ 投与量を増加すべきである。所望により、便宜上１日量の全量を分割してその日 のうちに少量ずつ投与してもよい。

たとえば、抗ウィルス活性を得るために様式に応じて１日あたり約０．　１〜約 １００ｍｇ／ｋｇ体重の用量を投与することができる。たとえば経口投与する場 合、約２０〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の用量を用いることができ：非経口的に、た とえば静脈内に投与する場合、約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量を用いること ができる。

局所投与する場合、化合物の投与量は処置すべき皮膚の量、および罹患領域に適 用される有効成分の濃度に応じて広範に変化する。好ましくは局所組成物は約０ ．１０〜約１０重量％の有効成分を含有し、担当臨床医の判断に従った要求に応 じて適用される。！腸に投与する場合、本発明の化合物を１日あたり約０．１〜 １００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与することができる・投与量および投与経路は 、用いられる個々の化合物、患者の年齢および全般的健康状態、ならびにウィル ス性状態の程度に依存する。従って最終的に決定される用量は、健康管理を行う 熟練した開業医の判断にゆだねなければならない。

去塵至 以下の実施例は例示のためのものにすぎず、いずれの形でも本発明を限定するも のと解すべきではない。請求の範囲に示される趣旨および範囲内での変更が可能 であることは当業者には自明であろう。

スペクトルデータ中、Ａｒは芳香族を、Ｐｈはフェニルをそれぞれ表わす。

工程（１）：６−メチル−イサト酸無水物の製造２−アミノ−５−メチル−安息 香酸（４，５ｇ）の、２Ｎ　ＨＣＩ　（１５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）中にお ける溶液を激しく撹拌し、その間にクロロ蟻酸トリクロロメチル（５，６ｇ）を 滴加した。反応物をさらに１０分間撹拌し、次いで濾過した；固体ケーキを水洗 し、減圧下で乾燥させて、６−メチル−イサト酸無水物を淡黄色の粉末として得 た（４．７ｇ）。

工程（２）・ｌ−ベンジル−６−メチル−イサト酸無水物の製造ＤＭＦ　（３０ ｍｌ）中の６−メチル−イサト酸無水物（４，５ｇ）の溶液を、ＤＭＦ　（２０ ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム（１，０ｇ）の懸濁液に撹拌しながら窒素雰 囲気下に滴加した。次いで反応物を４５℃に加温し、水素の発生が停止するまで 撹拌した。次いでこれを冷却し、ＤＭＦ　（１０ｍｌ）中の臭化ベンジル（４， ４ｇ）の溶液に徐々に添加した。室温で１時間撹拌を続け、次いで溶液を減圧下 に４５℃で蒸発させた。得られた固体を塩化メチレンに懸濁し、不溶性の無機固 体を濾過により除去し、濾液を蒸発させて１−ベンジル−６−メチル−イサト酸 無水物を結晶質固体として得た。

工程（３）：１−ベンジル−３−二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−６−メ チル−２（ＬＨ）−キノリノンの製造ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１０ｍ ｌ）中のマロン酸ジエチル（４，０７ｇ）の溶液を、同一溶剤（１０ｍｌ）中の ６０％水素化ナトリウム（１，０１ｇ）の懸濁液に撹拌しながら２５℃の油浴中 で窒素雰囲気下に滴加した。水素の発生が停止したのち、温度を８０℃に高め、 その間にＤＭＡ、（５０ｍｌ）中の１−ベンジル−６−メチルーイザト酸無水物 （４，５ｇ）の溶液を添加した。二酸化炭素の発生が停止したのち、反応混合物 を１２０℃に１７時間加熱し、次いで減圧下で２５ｍ１の容量に濃縮し、次いで 水（５０ｍｌ）で希釈した。ミルク状の溶液をエーテルで洗浄し、水層を鉱酸で ｐＨ３に酸性化し、得られた結晶質生成物１−ベンジル−３−エトキシカルボニ ル−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノンを濾過により単離した。

工程（４）：１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリ ノンの製造 工程（３）で得た生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）に溶解し、この 溶液を４時間還流した。次いで溶液を冷却し、鉱酸でｐＨ３に酸性化した。固体 を濾別し、乾燥させ、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、１−ベンジル−４ −ヒドロキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノン（４，０ｇ）を得た。予期 した生成物が得られたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ：ｍ／ｅ ２６５　（Ｍ−ａ　；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　δ２．３２　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ −Ａｒ）。

５．４３　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ）、５．９６　（ｓ、ＬＨ，＝ＣＨ−）、 １１゜４８　（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）ｐｐｍ０ 工程（１）：１−メチル−３−ジメチルアミノメチレン−（ＩＨ）−キノリン− ２，４−ジオンの製造 １−メｆルー４−ヒトｏキシ−２（ＩＨ）−キノリ／：／　（１，０ｇ）　の、 ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）および塩化メチレン（２， ０ｍ１）中における懸濁液を１時間還流した。得られた暗橙色の溶液を減圧下で 蒸発させて、１−メチル−３−ジメチルアミノメチレン−（ＩＨ）−キノリン− ２゜４−ジオンを得た。

工程（２）：１−メチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリ ノンの製造 工程（１）で得た生成物を緩和に加温することにより蒸留水（５０ｍ　ｌ　）に 溶解し、次いで得られた溶液を濾過した。透明な濾液を水浴中で冷却し、鉱酸で ｐＨ３に酸性化した。生じた結晶質沈殿を水洗し、乾燥させて１−メチル−３− ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを得た。予期した生成物が 得られたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ２０３　（ Ｍパ）：ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）：δ３．　６　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）　、１０ ．　２８　（ｓ、ＩＨ。

ＣＨＯ）ｐｐｍ。

製造例Ｃ １−（４−ｔ−ブチルメチルシリルオキシベンジル）−３−メチルチオ−４−ヒ ドロキシ−６，７−シメチルー２（ＩＨ）−キノリノン工程（１）：Ｎ−（４− ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）−３，４−ジメチルアニリンの製造 ベンゼン（５００ｍｌ）とジメチルホルムアミド（１７０ｍｌ）中の３，４−ジ メチルアニリン（３０ｇ）とｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ）との混 合物を、ディーンストーク（Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ））ラップを用いて水を除去 しながら、４時間還流させた。次に反応物を減圧下で蒸発乾固させ、粗残渣をエ タノール（３００ｍｌ）中に溶解させ、生ずる溶液を水素化ホウ素ナトリウム（ ８，９８ｇ）によりて処理し、５０℃において３時間加熱した。次に反応を減圧 濃縮し、水で希釈してから、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリ ウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、残渣をイミダゾール（１４，１，５ｇ）を含 むジメチルホルムアミド（４００ｒｎ　ｌ　）中に溶解した。この溶液にジメチ ルホルムアミド（１００ｍｌ）中のｔ−プチルジメヂルンリルクロリド（３０ｇ ）を加えた。混合物を２４時間撹拌してから、減圧下で蒸発させた。次に残渣を ヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出物を蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラ フィー処理して、表題化合物を得た。予定生成物が得られたことはスペクトルデ ータによって確認された：ＭＳ　（ＣＩ）：ｍ／ｅ３４２　（Ｍ−”＋１）：Ｎ ＭＲ（ＣＤＣ１３）：６０．１９　（ｓ、６Ｈ，ＣＨ３−３ｉ）；　０．９８　 （ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．　１５　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ−Ａｒ）、２．１ ９　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３−Ａｒ）、４．２１　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）。

工程（２）：　１−　（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）−３− メチルチオ−４−ヒドロキシ−６，７−シメチルー２−（ＩＨ）−キノリノンの 製造 工程（１）からの生成物（１０ｇ）と２−メチルチオ−マロン酸ジエチルエステ ル（６ｇ）との混合物を２２０℃の油浴中で９０分間加熱した。次に反応物を室 温に冷却し、塩化メチレン中に溶解さ也表題化合物を溶液から結晶化させた。

予定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ（ＣＩ ）：ｍ／ｅ４５６　（Ｍ−＋１）：ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：６０．　１５　（Ｓ 、６Ｈ。

ＣＨｓ　Ｓｉ）：０．９５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）　、２．　２８．　２． 　３０　（ｓ。

６Ｈ，（ＣＨｓ）　２Ａｒ）、２．３９　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ−Ｓ）、５．４５ 　（ｓ。

２Ｈ，ＣＨｚＡｒ）、７．７５　（ｓ、ＬＨ，Ｃａ　Ｈ）。

１−へキシル−３−［２−（１，３−ジオキソラノ）］−］４−メトキンー６− −１１■−１□−−−−寸□−−１ メチルー２（ＩＨ）−キノリノン（表■の化合物Ｎｏ、２３）工程（１）：製造 Ａの工程（２）および（３）に述べた操作に従って、臭化ベンジルの代わりに臭 化ヘキシルを用いて、１−ヘキシル−３−二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ −６−メチル−２（ＩＨ）キノリノンを製造した。

工程（２）二次に、ジクロロメタン（５０ｍ、１）とメタノール（１０ｍｌ）中 の１−へキシル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ ＩＨ）キノリノン（１２，４ｇ）の溶液をエーテル中の過剰のジアゾメタンによ って１０分間処理した。次にこの溶液を蒸留した。粗メチル化生成物をシリカゲ ル上でクロマトグラフィー処理して、１−へキシル−３−二トキシカルボニル− ４−メトキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノン（１１，５ｇ）を得た。乾 燥トルエン（８０ｍｌ）中の１−へキシル−３−エトキンカルボニル−４−メト キシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノン（７，１３ｇ）を−７８℃に冷却し て、水素化ジイソブチルアルミニウム（３０ｍｌ）を１０分間かけて滴加した。

−７８℃において２．５時間撹拌した後に、反応混合物を水性塩化アンモニウム ／ＩＮ塩酸と共に撹拌することによって処理し、次に塩化メチレンによって抽出 した。

粗反応生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した後に、酢酸エチル／ ヘキサンから結晶化させて、１−へキシル−３−ホルミル−４−メトキシ−６− メチル−２（ＬＨ）−キノリノンを得た。予定生成物が得られたことはスペクト ルデータによって確認された：ＭＳ　（ＣＩ）：ｍ／ｅ３０２　（Ｍ−”＋１） ：ＮＭＲ（ＣＤＣＩり：δ２．　４２　（ｓ、３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ５）　、４．　 １０　（ｓ、３Ｈ。

０ＣＨｓ）、１０．５０　（ｓ、ＬＨ，ＣＨＯ）。

工程（３）：次に、エチレングリコール（２ｍｌ）およびｐ−トル土ンスルホン 酸（０，２ｇ）を含むベンゼン（２０ｍｌ）中の１−ヘキシル−３−ホルミル− ４−メトキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノン（１ｇ）の溶液を、水を除 去しながら、３時間還流させた。混合物を次に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶 液によって洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、エーテルから結晶化させて、１−へ キシル−３−［２−（１，３−ジオキソラノ）−４−メトキシ−６−メチル−２ （ＬＨ）−キノリノンを得た。予定生成物が得られたことはスペクトルデータに よって確認された：ＭＳ：ｍ／ｅ３４５°（Ｍ−ａ　：ＮＭＲ（ＣＤＣ＋ｓ）： δ３．９８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、４．０２，４．３２　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ ｚＯ）。

６．３８　（ｓ、ＩＨ，−０ＣＨＯ−）。

実施例２ １−へキシル−３−（２−チアゾリジニル）−４−メトキシ−６−メチルー２（ ＩＨ）−キノリノン（表工の化合物Ｎｏ、８）ｐ−トルエンスルホン酸（０，１ ｇ）を含む塩化メチレン（２０ｒｎｌ）中の１゜−へキシル−３−ホルミル−４ −メトキシ−・６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノン（実施例１の工程（２）、 １ｇ）と２−アミノエタンチオール（０，２６ｇ）との溶液を３時間撹拌した。

混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、次に エーテル−ヘキサンから結晶化させて、１−へキシル−３−（２−チアゾリジニ ル）−４−メトキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノンを得た。予定生成物 が得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ３６０ 　（Ｍ−）：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ３．　１７　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２５）、 ３．８６　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｘＮ）、６．０　（ｄ、ＩＨ，Ｓ−ＣＨｌ−へキシ ル−３−（２−チアゾリジニル）−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノン（表 Ｉの化合物Ｎ０２） 工程（１）：製造Ａの工程（１）〜（３）に述べた操作に従って、臭化ヘキシル と無水イサト酸とを用いて、１−へキシル−３−二トキシカルボニル−４−ヒド ロキシ−２（ＬＨ）キノリノンを製造した。

工程（２）：実施例１の工程（２）に述べた操作に従って、１−へキシル−３− 二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）キノリノンを１−へキシル− ３−ホルミル−４−メトキシ−２（ＬＨ）キノリノンに転化させた。予定生成物 が得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ ／ｅ２８８　（Ｍ−＋１）：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ４．　１２　（ｓ、３Ｈ ，ＱＣＨ３）　、１０．　５　（ｓ、１．Ｈ，ＣＨＯ）。

工程（３）・実施例２に述べた操作に従って、１−へキシル−３−ホルミル−４ −メトキシ−２（ＬＨ）キノリノンを１−ヘキシル−３−（２−チアゾリジニル ）−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノンに転化させた。予定生成物が得られ たことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ３４６　（Ｍ・ つ：ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）：δ４．　０５　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）　、６．　 ０　（ｓ、ＩＨ。

５−ＣＨ−Ｎ）。

メタノール（２０ｍ、］）中の１−へキシル−３−ホルミル−４−メトキシ−６ −メチル−２（ＬＨ）−キノリノン（実施例１の工程（２）、ＩｇＬ塩酸ヒドロ キシルアミン（０，３ｇ）および酢酸ナトリウム（０，３ｇ）の溶液を３時間撹 拌した。次に混合物を水によって希釈し、塩化メチレンによって抽出した。抽出 物を乾燥させ、蒸発させ、生じた固体をエーテル−ヘキサンから結晶化させて、 １−へキシル−３−オキシイミノメチル−４−メトキシ−６−メチル−２（１） （）−キノリノンを得た。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによっ て確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ３１６　（Ｍ−”）：ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）：δ ３．　９８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３）、８．５４　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ＝Ｎ）。

実施例４に述べた操作に従って、１−へキシル−３−ホルミル−４−メトキシ− ２（ＬＨ）キノリノン（実施例３の工程（２））を１−へキシル−３−ヒドロキ シイミノメチル−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノンに転化させた。予定生 成物が得られたことはスペクトルデータによって確認された：　ＭＳ　：　ｍ、 ／ｅ　３０２　（Ｍ−ａ　：ＮＭＲ（ＣＤＣＩり：δ４．　Ｏ（ｓ、３Ｈ，０Ｃ Ｈｓ）　、８．　５８　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ＝Ｎ）。

実施例４に述べた操作に従って、但しこの場合には塩酸ヒドロキシルアミンの代 わりに塩酸メトキシルアミンを用いて、１−へキシル−３−メトキシイミノメチ ル−４−メトキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノンを得た。予定生成物が 得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ３３０　 （Ｍ・・）：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ４．　Ｏ（ｓ、３Ｈ，○ＣＨ３）、４． ０５　（ｓ。

３Ｈ，０ＣＨ３）、８．４５　（ｓ、ＬＨ，ＣＨ＝Ｎ）。

実施例７ １−へキシル−３−メトキシイミノメチル−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリ ノン（表工の化合物Ｎｏ、３） 塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸メトキシルアミンを使用することを除い て実施例５記載の方法に従い、１−へキシル−３−メトキシイミノメチル−４− メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを得た。期待した生成物が得られたことは、 スペトルデータ（ＭＳ　：ｍ／ｅ３１６　（Ｍ−））により確認された。

工程（１）：無水６−メチルイサト酸の代わりに無水イサト酸を使用することを 除いて製造例Ａに記載の方法に従い、１−ベンジル−３−エトキシカルボニル− ４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを得た。

工程（２）：実施例１の工程（２）記載の方法に従い、そして】−ベンジル−３ −エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノンを使用して、 １−ベンジル−３−ホルミル−４−メトキシ−２（ＬＨ）−キノリノンを得た。

期待した生成物が得られたことは、スペクトルデータ（ＭＳ　：　２９３　（Ｍ −）、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　６４．２０　（ｓ−３Ｈ，０ＣＨｓ）　、１０ ．５０　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ））により確認された。

工程（３）：実施例４記載の方法に従い、１−ベンジル−３−ホルミル−４−メ トキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを１−ベンジル−３−ヒドロキシイミノメチル −４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノンに転化した。期待した生成物が得られ たことは、スペクトルデータ（ＭＳ　：ｍ／ｅ３０８　（Ｍ一つ、ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ）：６４．０　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）　、５．５２　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ３ Ａｒ）、８、　２６　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ＝Ｎ）　、１１．５０　（ｓ、ＩＨ，Ｎ ０Ｈ））ｉｎより確認された。

塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸メトキシルアミンを使用することを除い て実施例８記載の方法に従い、１−ベンジル−３−メトキシイミノメチル−４＝ メトキシ−２（ＬＨ）−キノリノンを得た。期待した生成物が得られたことは、 スペクトルデータ（ＭＳ　：ｍ／ｅ３２２　（Ｍ一つ、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　 δ４０５（Ｓ、３Ｈ１○ＣＨｓ）　、４．５５　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ３Ａｒ）　、 ８．５１　（ｓ、ＩＨＳＣＨ＝Ｎ））により確認された。

キノリノン（表１の化合物Ｎｏ、３０）塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸 ベンジルオキシルアミンを使用することを除いて実施例８記載の方法に従い、１ −ベンジル−３−ベリルオキシイミノメチル−４−メトキシ−２（１）（）−キ ノリノンを得た。期待した生成物が得られたことは、スペクトルデータ（ＭＳ　 ：　ｍ／　ｅ　３９８　（Ｍ一つ、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６３．　８５　（ｓ 、３Ｈ，０ＣＨｓ）　、５．２８　（ｓ、２Ｈ，０ＣＨｚＰｈ）、５．５２　（ ｓ、　２Ｈ，’０ＣＨｚＰｈ）　、８．６０　（ｓ、　ＩＨ１ＣＨ＝Ｎ）　）に より確認された。

実施例１１ １−ベンジル−３−アリルオキシイミノメチル−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キ ノリノン（表Ｉの化合物Ｎｏ、３１）塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸ア リルオキシルアミンを使用することを除いて実施例８記載の方法に従い、１−ベ ンジル−３〜アリルオキシイミノメチル−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノ ンを得た。期待した生成物が得られたことは、スペクトルデータ（ＭＳ　：ｍ／ ｅ３４８　（Ｍ−）　、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：６４．　０２　（ｓ、３Ｈ，０ ＣＨｘ）　、５．３０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２＝）　、５゜５５　（ｓ、２Ｈ，Ｃ Ｈ２Ｐｈ）　、６．１０　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ＝）　、８．５８　（Ｓ、ＩＨ，、 ＣＨ＝Ｎ））により確認された。

メタ、ノール（８０ｍｌ）に１−ヘキソルー３−ホルミル−４−メトキシ−６− メチル−２（ＩＨ）−キノリノン（実施例］の工程（２）　、１０　ｇ）を溶解 した液を水浴で冷却し７、固体水素化ホウ素すトリウム（０，５ｇ）を少Ｉずつ 加えながら攪拌した。さらに５分間攪拌したのち、反応混合物を水で注意深く希 釈し、塩化メチ１ノンで抽出した。抽出物を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生 成物のクロマトグラフィーをシリカゲルを用いて実施した。３０％アセトン−ヘ キサンにより溶離して、コーへキンルー３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ− ６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノ゛、／ヲ得た。期待した生成物が得られたこ とは、スペクトルデータ（ＭＳ　：ｍ／ｅ３０３　（Ｍ・−）　、ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ２）　−６４０（Ｓ、Ｈ，０ＣＨ３）　、４．７５　（ｄ、２Ｈ１ＣＨ２０ ））により確認された６、実施例１２記載の方法に従い、１−へキシル−３−ホ ルミル−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノン（実施例３の工程（２））を１ −・＼キノルー３−　ヒドロキシメチル−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノ ンに転化した。、期待した生成物が得られた：とは、スペクトルデータ（ＭＳ　 ：ｍ／ｅ２８９　（Ｍパ））により確認、された。

四臭化炭素Ｏｇ）を含有する塩化メチＩノン（：１．、２　ｍ　ｌ　）に１−へ キシル−３＝ヒドロキシメチル−４−メトキン−６−メチル−２（ＬＨ）−キノ リノン（実施例１２．０．６ｇ）を溶解した液をトリフェニルホスフィン（０， ８７ｇ）ｔ’処理し、水浴温度で５分間、次に室温で１時間攪拌した。次に反応 混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物のクロマトグラフィーをシリカゲル（２５ ｇ）を用いて実施した。５０％エーテル−ヘキサンにより溶離し、１−へキシル −３−ブロモメチル−４−メトキシ−６−メチル−２（１，Ｈ）−キノリノンを 白色結晶性固体として得た。期待した生成物が得られたことは、スペクト・ルデ ータ（ＭＳ：ｍ／ｅ３６５．３６７　（Ｍ・”）　、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　δ ４．１２　（ｓ、３Ｈ１ＯＣＨ３）　、４．６８　（ｓ、２ＨＳＣＨ２Ｂｒ）） により確認された。

実施例１４記載の方法に従い、１−へキシル−３−ヒドロキシメチル−４−メト キシ−２（ＩＨ）−キノリノン（実施例１３）を１−ヘキシル−３−ブロモメチ ル−４−メトキノ−２（ＬＨ）−キノリノンに転化した。期待した生成物が得ら れたことは、スペクトルデータ（ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３５１．．３５３（Ｍ・つ 、ＮＭＲ，（ＣＤＣＩ３）　：δ４．１０　（Ｓ、３ＨＳＯＣＨ３）　、４．６ ８　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ））により確認された。

ジメチルホルムアミド（１，５ｍ１）にイミダゾール（０，０７ｇ）を溶解しま た液を６０％水素化すトリウム（０，０４ｇ）と共に水浴温度、窒素存在下で、 反応が終了するまで攪拌した。次にこの反応混合物を、ジメチルホルムアミド（ ３ｍｌ）に１−へキンルー３−ブロモメチル−４−メトキシ−６−メチル−２（ コＨ）−キノリノン（実施例１４．０．２７ｇ）を溶解した液により処理し７、 室温で２時間撹拌した。次に、二の溶液を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄し た。次に有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製反応生成物のクロマトグラ フィーをノリ力ゲル（４４ｇ）を用いて実施した。２％メタノール−ジクロロメ タンにより溶離すると、１−へキンルー３−　（ＬＨ−イミダゾール−１−イル メチル）−４−メトキン−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンが得られ、これ は白色固体として晶出した。期待した生成物が得られたことは、スペクトルデー タ（ＭＳ：ｍ／ｅ３５３　（Ｍ一つ、ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　６３．　９０　 （ｓ、３Ｈ１ＯＣＨｓ）　、５．１８　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２１ｍ）　、６．９９ ．７．１４．７．７２（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ＝））により確認された（前記Ｉｍはイ ミダゾールを表す）。

ジメチルホルムアミド（０，７ｍ１）に１．　２．　４−トリアゾール（０，０ ３３ｇ）を溶解した液を水浴温度で６０％水素化ナトリウム（０，０２ｇ）と共 に窒素存在下で１０分間攪拌し、次にジメチルホルムアミド（１，７３ｍ１）に １−へキシル−３−ブロモメチル−４−メトキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キ ノリノン（実施例１４．０．１４ｇ）を溶解した液をこれに加えた。この混合物 を室温で２時間攪拌し、次にこの溶液を酢酸エチルで希釈し、次に水で数回洗浄 した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。生じた粗製反応生成物のクロマト グラフィーをシリカゲル（４ｇ）を用いて実施した。２５％メタノール−酢酸エ チルにより溶離し、１−へキシル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル メチル）−４−メトキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノンを白色結晶とし て得た（８０％）。期待した生成物が得られたことは、スペクトルデータ（ＭＳ ：ｍ／ｅ３５４　（Ｍ−”）　、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ４．１５　（ｓ、３ Ｈ，ＱＣＨｓ）　、５．４２　（Ｓ、２ＨＸＣＨ２）　、７．８６．８．５　（ ｓ、２Ｈ，ＣＨ＝））により確認された。

さらに５％メタノール−酢酸塩で溶離すると、異性体の１−ヘキシル−３−（１ 、２，４−トリアゾール−４−イルメチル）−４−メトキシ−６−メチル−２（ ＩＨ）−キノリノンが微量生成物として得られた。この化合物が得られたことは 、スペクトルデータ（ＭＳ　：ｍ／ｅ３５４　（Ｍ−”″）　、ＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉｓ）：６４゜０（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３）　、５．２２　（ｓ、２Ｈ，ＣＨり　 、８．４０　（Ｓ、２Ｈ１ＣＨ＝））により確認された。

実施例１７記載の方法に従い、１−へキンルー３−ブロモメチル−４−メトキノ −２（ＬＨ）−キノリノン（実施例１５）を１−へキンルー３−　（１，２，４ −トリアゾール−１−イルメチル）−４−メトキン−２（ＩＨ）−キノリノンに 転化した。期待した生成物が得られたことは、スペクトルデータ（ＭＳ：ｍ／ｅ ３４０（Ｍ・つ、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　・６４．１５　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ ）　、５゜４６（Ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）　、７．９２　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ＝）　、 ８．６１　（ｓ、ＩＨＳＣＨ＝）　）により確認された。１−へキシル−３−（ １，２，４−１−リアゾール−１−イルメチル）−４−メトキシ−２（ＩＨ）− キノリノンは８０％の収率で、異性体の１−ヘキシル−３−（１，２，４−トリ アゾール−４−イルメチル）−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノンと共に得 られた。期待した生成物が得られたことは、スペクトルデータ（ＭＳ　：ｍ／ｅ ３４０　（Ｍ・つ、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ４．　Ｏ（ｓ、３Ｈ１ＯＣＨｓ） 　、５．２１　（ｓ、２Ｈ，ＣＨＩ）、８．４０　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ＝）、８． ６１　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ＝））により確認された。

ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）にテトラゾール（０，１７ｇ）を溶解した液を 水浴温度、窒素存在下で、６０％水素化ナトリウム（０，１ｇ）と共に５分間攪 拌し、次に、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に１−ヘキシル−３−ブロモメチ ル−４−メトキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノン（実施例１４、領７３ ｇ）を溶解した液をこれに加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチ ルで希釈し、次に水で数回洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。

生じた粗製反応生成物のクロマトグラフィーをシリカゲル（３０ｇ）を用いて実 施した。１０％から２０％の酢酸エチルジクロロメタンにより溶離して、１−へ キシル−３−（１−ヂＩ・ラゾリルメチル）−４−メトキシ−６−メチル−２（ ＩＨ）−キノリノンを得た（０．３７ｇ）。この化合物が得られたことは、スペ クトルデータ（ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　３５５　（Ｍ・つ、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ：６４．１８（Ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）　、５．６８　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）　、 ９．１４　（ｓ、］−Ｈ１ＣＨ＝））により確認された。

異性体の１−へキジルー：３−（２−テトラゾリルメチル）−４−メトキシ−６ −メチル−２（ＬＨ）−キノリノン（表Ｉの化合物Ｎｏ、１３）（０，２８ｇ） も得られた。この化合物が得られたことは、スペクトルデー・夕（ＭＳ：ｍ／ｅ ３５５（Ｍ−’）　、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：δ４．０　（ｓ、３Ｈ，０Ｃ Ｈ３）　、５．９０　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）　、８．４８　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ＝ ）’）により確認された。

キノリノン（表１の化合物Ｎｏ、１８）実施例］９記載の方法に従い、１−へキ ンルー３−ブロモメチル−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを１−ヘキシ ル−３−（１−テトラゾリルメチル）−４−メＩ・キン−２（ＬＨ）−キノリノ ンに転化した。この化合物が得られたことは、スペクトルデータ（ＭＳ　：ｍ／ ｅ３４１　（Ｍ−”）　、ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）：６４．　Ｏ（ｓ、３Ｈ，０Ｃ Ｈ３）、５．９１　（Ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）、８．５０　（Ｓ、１．Ｈ，、ＣＨ＝ ）　）により確認された。

異性体の１−へキシル−３−（２−テトラゾリルメチル）−４−メトキン−２（ ＩＨ）−キノリノンも得られた。この化合物が得られたことは、スペクトルデー タ（ＭＳ　：ｍ／ｅ３４］、（Ｍ・−）　、ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）：６４．１８ 　（ｓ。

３Ｈ１○ＣＨａ）　、５．７０　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）　、９．１２　（ｓ、１ ．Ｈ，ＣＨ＝））により確認された。

実施例２１ １−（４−ｔ−ブチルジメチルンリルオキシベンジル）−３−メチルチオ−４− （表１の化合物Ｎｏ、２１） ジクロロメタン（ｌＱｍｌ）およびメタ５ノール（１，０ｍ、１）に製造例Ｃの 生成物（１，０ｇ）を溶解した液を過剰のエーテルジアゾメタンにより１５分間 処理し、次に窒素を通して蒸発させた。残留物のクロマトグラフィーをシリカゲ ルを用いて実施し２、表題化合物を得た。期待した化合物が得られたことは、ス ペクトルデータ（ＭＳ　：ｍ／ｅ４６９　（Ｍ一つ、ＮＭＲ，（ＣＤＣ１，３） ：６０．１５（ｓ、６Ｈ，ＣＨ３Ｓ　ｉ）　、０．９５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチ ル）、２．２８．２゜３０（ｓ、６Ｈ，ＣＨ３−Ａｒ）　、２．５７　（ｓ、３ ＨＳＣＨ，Ｓ）、３　８０　（Ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）　、５．４６　（ｓ、２Ｈ ，ＣＨ２Ａｒ）　、７．６３　（Ｓ、ＬＨｌＣ−５８））により確認された。

当業者は表■の化合物Ｎｏ、１．５−７．１．２−１３．１７．１９．２２．２ ４−２５、および２７−２８が、、上記の実施例の諸方法に従って調製できるこ とを理解するであろう。

】、Ｎ−メチル−ビロール−２−カルボン酸（４ｇ）と塩化チオニル（２０ｍｌ ）をエーテル（２０ｍｌ）に加えた混合物を２５分間還流し７、ベンゼンと共沸 させた。生じた酸塩化物を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液をピリ ジン（２，６ｍ１）を含有する塩化メチレン（２０ｍｌ）にＮ−メチル−ビロー ル−２−カルボン酸（４，０ｇ）を溶解した液に、攪拌しながら加えた。反応液 を室温で攪拌し、塩化メチＬ／ンを溶離剤として用いて、シリカゲル（３０ｇ） の短いカラムを通して濾過した。溶出液を蒸発乾固し、無水物を得た。

２、トリエチルアミン（３，７ｍ１）を含有するＤＭＦ　（４０ｍｌ）に４−ア ミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾピラン−２−オン（４，８ｇ）　（ ＪＡＣ３，８０，１４０，１９５８）を懸濁した液を８０℃で均質になるまで攪 拌した。次にＤＭＦ　（１５ｍｌ）中の工程（１）の無水物をこの溶液に加えた 。反応混合物をこの温度に１２時間維持し、次に０℃に４却し、固体生成物を濾 板により分離し、そして低温のＤＭＦで洗浄した。次に固体を高温のＤＭＦ（１ ，００ｍ１）に溶解し、木炭で処理し、そして濾過した。淡黄色の濾液を水で希 釈し、沈澱した表題化合物を濾過したのち真空中で乾燥することにより単離した （４゜１ｇ）　。ＭＳ　：ｍ／ｅ２９８　（Ｍ−”）。

実施例２２の工程（２）において無水酢酸を使用することにより表題化合物を得 た。ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ２７６　（Ｍ−”＋１）。

実施例２２記載の方法を使用して２−フランカルボン酸および４−アミノ−７− ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾピラン−２−オンから表題化合物を得た。ＭＳ 　＋ｍ／ｅ２８５　（Ｍ・つ。

実施例２２記載の方法を使用して、チオフェン−２−カルボン酸および４−アミ ノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾピラン−２−オンから表題化合物を得 た。ＭＳ　：ｍ／ｅ３０１　（Ｍ−”）。

実施例２２記載の方法を使用してイソニコチン酸および４−アミノ−７−ヒドロ キシ−８−メチル−ベンゾピラン−２−オンから表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ ｅ２９６　（Ｍ−ａ。

４−アミノ−７−（ピロール−２−カルボニルオキシ）−８−メチル−塩化メチ レン（０，５ｍ１）にピロール−２−カルボン酸塩化物（０，０６５ｇ）を溶解 した液を、ピリジン（２ｍｌ）に４−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−ベ ンゾピラン−２−オン（０，０９５ｇ）を懸濁した液に加えた。この懸濁液を７ ０℃に１０分間加熱して均質溶液を得た。次にこの反応混合物を水で希釈し、濾 過し、固体をジメチルホルムアミド／水から晶出させて、表題化合物を得た。Ｍ Ｓ　：ｍ／ｅ２８４　（Ｍ・つ。

塩化メチレン（５ｍｌ）にジシクロへキシルカルボジイミド（（Ｌ　５４ｇ）を 溶解した液を、塩化メチレン（１５ｍｌ）にＢｏｅ−Ｌ−アラニン（０゜９９ｇ ）を溶解した液に滴下しながら加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、濾過し 、濾液を蒸発させた。生じた無水ＢｏＣ−Ｌ−アラニンをＤＭＦ　（ｌＱｍｌ） に溶解し、４−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾピラン−２−オン （０゜５ｇ）に加えたのち、トリエチルアミン（０，３７ｍ１）を加えた。次に この溶液を７０℃に８時間加熱し、減圧下で蒸発させた。固体を塩化メチレン− メタノールに懸濁し、濾過し、ＤＭＦ−水から晶出して、表題化合物（０，３５ ｇ）を得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ３６３　（Ｍ−”＋１）。

ジクロロメタン（５０ｍ　ｌ　）およびメタノール（ｌＱｍｌ）に１−ベンジル −３−二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリ ノン（１２，４ｇ、製造例Ａの工程（３）で得られたもの）を溶解した液を、エ ーテル中の過剰のジアゾメタンにより１０分間処理し、次に蒸発させた。粗製メ チル化生成物のクロマトグラフィーをシリカゲルを用いて実施し、１−ベンジル −３−ニドキシカルボニル−４−メトキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノ ン（］１．５ｇ）を得た。この生成物を乾燥トルエン（８０ｍｌ）に加え、−７ ８℃まで冷却し、そしてジイソブチルアルミコウムヒドリドの１Ｍ溶液（３０ｍ ｌ）を滴下しながら１０分間で加えた。−７８℃で２．５時間攪拌したのち、こ の反応混合物を水性塩化アンモニウム／ＩＮ塩酸と共に攪拌し、次に塩化メチレ ンで抽出］、・て後処理を行った。粗製還元生成物のクロマトグラフィーをシリ カゲルを用いて実施し・酢酸エヂル、／ヘキサンから晶出して、１−ベンジル− ３−ホルミル−４−メトキシ゛−６−メチル−２（］、）ｌ：）−キノリノンを 黄色囲体（７，８ｇ）として得た。期待した生成物が得られたことはスペクトル データ（ＮＭＲ，（ＣＤＣ１３）　６２．４０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、４− 　１８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３）、１０．５８　（Ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）；ＭＳ　 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ３０８　（Ｍ・”＋１））により確認された。

製造例Ａの丁稈（２）および（３）記載の方法に従い、そし２て無水イサト酸を 使用し、］−］ベンジルー３−ニドキシカルボニル４−ヒドロキシ−２（ＩＨ） −キノリノンを得た。次に実施例２９記載の方法に従い、１−ベンジル−３−エ トキシカルボニル− ３−ホルミル−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノンに転化した。期待した生 成物が得られたことは、スペクトルデータ（ＭＳ　：ｍ／ｅ２９３　（Ｍ・つ、 ＮＭＲ　（ＣＤＣ　＋３）　：６４．２０　（ｓ，、３Ｈ、ＯＣＨ３）　、１０ ．５０　（ｓ，ＩＨ。

ＣＨＯ））により確認された。

工程（１）　］−へ］ブチルー３−二トキンカルボニル４−メトキノ−２（］Ｌ Ｈ−キノリノンの製造 製造例Ａの工程（２）〜（３）に記載の方法に従い、無水イサト酸４，１−へブ チル−４−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルー２　（ＩＨ）　・−キノリノ ．／に転化し、これを、エーテル中の過剰のジアゾメタンと反応させて表題化合 物を得た。期待した生成物が得られたことは、スペクトルデータ（ＭＳ・ｍ／ｅ ３４５（Ｍ−１　）により確認された。

工程（２）：　１−へブチル−３−アセチル−４−メトキシ−２（１１（）−キ ノリノンの製造 火炎乾燥した５０ｍ１の丸底フラスコにヨウ化銅（１）（９０９ｍ．ｇ、４．７ ８ｍｎｉｏｌ）および無水ＴＨＦ　（２０ｍ］）を入れた。メチルリチウム（ハ ロゲン化物を含まない。１．４Ｍ，７．２ｍＬ　１０．１ｍｍｏｌ）を、−７８ ℃において白色ＣｕＩ懸濁液に加えた。０．　５時間後に工程（１）の生成．物 （４３０ｍｇ．１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）として、ジメチル リチウム銅の溶液に滴下しながら加えた。３時間後に反応液を飽和塩化アンモニ ラｌ、（こより急冷し、反応を停止した。反応液をｐＨ５に酸性化し、酢酸エチ ルで抽出する（３回）ことにより生成物を単離した。シリカゲル６０を用いた最 於精製（４１ヘキサン、酢酸エチル溶離剤）により７５％の収率で表題化合物を 得た。期待した生成物が得られたことは、スペクトルデータ（Ｍ．　Ｓ．　（Ｅ ．　１．　）　：３１５　（Ｍ・つ、ＮＭＲ　（ＣＤＣｉｇ）：δ８．　０　（ ＩＨ，　ｄ）　、７．　６　（ＩＨ，　ｄｄＬ　７．３５　（ＩＨ．％ｄｄＬ　 ７．２　（ＩＨ，ｄｄＬ４．２５　（２Ｈ、ｎｌ、ＣＨＩＮ）　、３．９８　（ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨｓ）　、２．６５　（３Ｈ、ｓ．、Ｃ　（０）　ＣＨ　３）　 、　１．　８　（２Ｈ，ｍ）　、　１．　３５　（８Ｈ，ｍ．）　、　０．　９ 　（３Ｈ，　ｔ　、　Ｃ：Ｈ３））により確認された。

臭化ベンジルの代わりに臭化ヘキシルを使用し、製造例Ａの工程（１）〜（３） に従い、１−へキノルー３−二トキンカルボニル−４−ヒドロキシ−２　（ＬＨ ）−キノリノンを得た。次に実施例２９記載の方法に従い、１−へキンルー３− 二トキンカルボニル−４−ヒドロキシ−２（］、ＬＨ−キノリノンを表題化合物 に転化した。期待した生成物が得られたことは、スペクトルデータ（ＭＳ：ｍ／ ｅ３０１、（Ｍ一つ、ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）：６４．１５（ｓ、３　Ｉ−Ｉ、 ＯＣＨ３）、１０５６（ｓ、ＬＨ，ＣＨＯ））ｉ：よりｌｉ認された。

製造例Ａの工程（２）〜（３）に従い、臭化ヘキシルおよび無水イサト酸を使用 し、１−へキシル−３−二ドキンカルボニル−４−ヒドロキシ−２　（ＩＨ）− キノリノンを得た。次に実施例２９記載の方法に従い、１−へキンルー３−ニド キシカルボニル−４−ヒドロキシ−２　（ＩＨ）−キノリノンを表題化合物に転 化した。期待した生成物が得られたことは、スペクトルデータ（ＭＳ　（ＦＡＢ ）：ｍ／ｅ２８７　（Ｍ・”）　、ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｇ）：６４．１５　（ｓ ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、１０．５２　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）’）ｉ：：より確認さ れた。

１−メチル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリ／ ン（Ｊ，　○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．８２９　（１９７６）　、この化合物の開示を本 明細書の一部としてここに引用する）から出発し、実施例２９記載の方法に従い 、表題化合物を得た。期待した生成物が得られたことは、スペクトルデータ（Ｍ Ｓ　（ＥＩ）　ｍ／ｅ２１７（Ｍ・つ、ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｇ）：δ３．　７０ 　（ｓ、３Ｈ、ＮＨＣＨ３）　、４．１５　（Ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）　、１０． ５０　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ））により確認された。

生物学的データ ＨｅＬａおよびＶｅｒｏ細胞培養物は、グルタミン、ベニンジン、ストレプトマ イノンおよび１０％ウシ胎児血清（１０％ＥＭＥＭ）とを補充したイーグル最小 必須培地（ＥＭＥＭ）中に維持した。ＨＳＶ−２のストック培養物（ＡＴＣＣＶ Ｒ−５４０から入手可能な菌株ＭＳ）をＶｅｒｏ細胞中で増殖させ、Ｖｅ　ｒ。

細胞から回収した。ウィルス・ストックを、確立された方法に従ってＶｅ　ｒｏ 細胞中でタイターを測定した。

プラスミド構築 プラスミドｐ　ＯＮ”−２　４　５は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の１ａｃＺ遺伝 子の５゛に隣接するＨＳＶ−１チミジンキナーゼ（ｔｋ）遺伝子のプロモーター を含む。この配置において、ｔｋプロモーターはトランジェント発現アッセイに おいて細菌遺伝子からの転写を制御する。さらに、ＳＶ４０ポリアデニル化シグ ナルをＩａｃＺ遺伝子の３″末端に存在させて、真核細胞中のｍＲＮＡの効果的 な翻訳を可能とする。ｐＯＮ２４５””−を用いるトランジェントアッセイにお けるベータ・ガラクトシダーゼの発現は、ＨＳＶによりトランスフェクトされた 細胞の重感染（ｓｕｐｅｒ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）に依存する。したがって、Ｈ ＳＶ複製の初期段階を阻害する化合物は、トランスフェトされた細胞におけるベ ータ・ガラクトシダーゼ産生をも阻害する。例えば、米国特許出間第０７／４３ ５，４９１号（１９８９年９月５日）を参照のこと、この開示を本明細書の一部 としてここに引用する。

ＨｅＬａ細胞を９６穴マイクロタイタープレートに接種し、８０％集密度（約３ ５０００細胞／ウエル）まで増殖させた。プラスミドｐＯＮ２４５°゛曇−のＤ ＱＡ　１／２μｇを各ウェルの細胞中にＤＥＡＥデキストラン沈降法（Ｇ　ｒ　 ａ　ｈｍａｎとＶａｎ　ｄｅｒ　Ｅｂ．１９７３）によって導入した。４〜６時 間後に、細胞をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）によってすすぎ洗いし、１０ ％ＥＭＥＭによって被覆し、３７℃においてインキュベートした。トランスフェ クンヨン後２４時間目に、再び細胞をすすぎ洗いし、１０％ＥＭＥＭによって被 覆し、３７℃において再インキュベートした。トランスフェクション後４８時開 目に、再び細胞をすすぎ洗いし、２％ウシ飴児血清を含むＥＭＥＭ　（２％ＥＭ ＥＭ）　、Ｈ５ｖ−２（菌株ＭＳ、感染多重度［ｍｏｉコ＝５ｐｆｕ／細胞）を 含む２％ＥＭＥＭ、又はＨ３Ｖ−２と適当な濃度の試験化合物とを含む２％ＥＭ ＥＭのいずれかによって被覆した。２４時間後に細胞を回収し、以下に述べるよ うにベータ・ガラクトシダーゼ活性を測定した。

ベータ・ガラクトシダーゼ分析 ベータ・ガラクトシダーゼ活性の測定は全て、９６穴マイクロタイタープレート において実施した。各ウェルにおけるベータ・ガラクトシダーゼ活性の細胞内レ ベルは、単層培養の細胞溶解物から測定した。活性はアリコートをベータ・ガラ クトシダーゼの基質である４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトンド （ＭＵＧ、１２５μｇ／ｍｌ、Ｓ　ｉ　ｇｍａ）の存在下で２時間インキュベー トすることにより測定した。０，１Ｍグリシン、ｐＨ１０，３の添加後にマイク ロフルオル（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ）蛍光測定計（Ｄｙｎａ、ｔ、ｅｃｈ）によ り”’Ｃ蛍光生成物の発生を定量した（ＳｐａｅｔｅとＭｏｃａｒｓｋｉ、１９ ８５）ｏ化合物の阻害活性を濃度に対してプロットして、各試験化合物のＩＣ， ｏ値（ベータ・ガラクトシダーゼの発現を５０％減少させるために必要な化合物 の濃度（ｍｃｇ／ｍ１））を得た。

化合物毒性分析 ＨｅＬａ細、抱のベータ・ガラクトシダーゼ分析１：おいて有意な阻害活性をテ 、した化名物について、ＨｅＬａ細胞における翻訳の阻害効果を測定した。Ｈｅ 　Ｌ　ａ細胞を阻害化合物によって２４時間処理し、その後に翻訳活性レベルを 分析した。

翻訳活性分析のために、Ｈｅ　Ｌ　ａ培養物を９６穴マイクロタイタープレート において８０％集密度まで増殖させ、適当な濃度の化合物を含む２％ＥＭＥＭ中 で３７℃で一晩インキユベートし、次にＨＢＳＳによってすすぎ洗いし、トリチ ウム化ロインン（’Ｈ−ＬＥＵ、１４１Ｃｕ／ｍＭｏ１．Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｃ 。

ｒｐ　、イリノイ州、アーリントンハイツ）８μＣｉを含む２にＥＭＥＭ　０８ ｍ１によって被覆した。３６．５℃で１時間インキュベートした後に、細胞をリ ン酸緩衝剤添加生理食塩水（Ｐ　Ｂ　Ｓ）によって２回すすぎ洗いし、ウェルあ たり４００μｍのＩＸＰＢＳ、０．５％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を用 いて溶解させた。３６．５℃で１０分間インキュベートした後に、ウェルの内容 物をミリタイターＨＡマイクロフィルトレージョンプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ ｅＣｏｒｐ、、マサチニーセッツ州、ベッドフォード）中のウェルに移した。５ ％ＴＣＡによる１０分間固定によってＴＣＡ不溶性蛋白質をフィルターディスク 上に沈殿させた後に、減圧濾過し、９５％エタノールによる１０分間すすぎ洗い を３回実施した。フィルターを室温において乾燥させ、ミリタイタープレートか ら切り取り、シンチレーション・バイアルに移した。ンンチゾール（Ｓｃｉｎｔ ｉｓｏｌ、ｌ５ｏｌａｂ、オハイオ州、アクロン）５ｍｌ中でＴＣＡ沈殿可能物 質のカウントを測定した。化合物の阻害活性を濃度に対し、てブロツトシ、て、 各化合物のＩＣ６゜値（細胞の翻訳活性を５０％減少させるために必要な化合物 の濃度）スタンスベリー（Ｓｔａｎｓｂｅｒｒｙ）ら（１９８２）の記載に従い 、Ｈ３Ｖ感染の予防モルモットモデルにおいて抗Ｈ３Ｖ効力のインビボ評価を行 った。

モルモットへの投与は、ウィルス感染の２４時間前に試験化合物を投与する最初 の処理、およびその後の全体で］０日間の８時間毎（Ｔ、Ｌ　Ｄ）の化合物の投 与により行った。試験化合物は動物の体重１ｋｇにつき６０ｍｇの用量で０１５ ％緩衝剤添加５メチルセルロース溶液として皮下投与した。動物の生殖器病変お よび神経学的症候群の発生を毎日モニターし、これらの両方を記録して、ブラセ ボもしくはアノクロビルを投与された平行試験群と比較した。各化合物の効力を Ｈ３Ｖ−２（菌株ＭＳ）による感染によって生じた生殖器病変を軽減する化合物 の能力を点数化することによって評価し、１（最低病変）〜４（重度病変）のス ケールにおける最大病変スコア（ＭＬＳ）として表わした。

インビトロにおける抗Ｈ３Ｖ活性を表■に記載する。

２６　７．０　２７ 本発明の他の化合物のインビトロ抗ＨＳＶ活性を表１ｒｌに示す。

表ｎｌ 化合物Ｎｏ、　抗Ｈ８Ｖ−活性　細胞毒性Ｈ３Ｖ−β−Ｇａ］’Ｈ−ＬＥＵ分析 ６８　３０、　０　〜 ６９　９、　８　１００ 本発明の化合物のインビボにおける抗Ｈ３Ｖ活性を表■に記載する。

ブラセボ　２．２２　６６ アシクロビル　１．６１　４４ Ｎｏ、９　（表１）　１．４４　４４ （１）１〜４のスコアにおける最大病変スコア（２）膀胱／後肢制御低下を発現 した動物の割合式Ｉの化合物であって、Ｘが窒素であり、本発明の範囲に含まれ るが最適なインビトロの結果を示さない特定の化合物を表■に掲げる。

表■ （１）　Ｈ８Ｖ、抗Ｈ３Ｖ活性、Ｈ３Ｖ−β−Ｇａ１アツセイ、Ｉ　Ｃｓｏ　（ μｇ／ｍｌ） ＊　これらの化合物の番号は、上述の化合物とは独立に番号が付けられている。

抗高血圧活性 化合物が血圧を低下させる能力は有意識の自然高血圧ラット（ＳＨＲ）において インビボで評価することができる。ＳＨＲ雄はタコニックファーム（Ｔａｅ。

ｎｉｃ　Ｆａｒｍｓ、ニューヨーク州、ジャーマンタウン）から購入した。生後 約１６〜１８週間のものを、エーテルで麻酔した。尾（腹側尾）動脈にポリエチ レンチューブ（ＰＥ５０）のカニユーレを挿入し、血圧と心拍数とをバウム（Ｂ ａｕｍ、Ｔ、　）らの論文（Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏ］、 。

５巻、６５５−６６７頁（１９８３））の記載に従って記録した。ラットをプラ スチック製円筒状ケージに入れ、そこでラットは迅速に意識を回復した。試験化 合物の投与前に約９０分間、血圧と心拍数とを安定化させた。化合物は０．　４ ％水性メチルセルロースビヒクル中の溶液もしくは懸濁液として給餌針から経口 投与した。化合物もしくは０．４％水性メチルセルロースビヒクルは一晩絶食さ せたＳＨＲに４ｍｌ／ｋｇの量で投与した。あるいは、化合物を静脈内に投与シ た。

化合物は、最少量のエタノールまたはジメチルスルホキシド等の有機溶媒に溶解 し、生理食塩水に加えた。活性は平均血圧（ＭＢＰ）の低下として水銀柱のｍｍ （ｍｍＨｇ）により表わし、化合物誘導変化を適当なブラセボ群の変化と比較し た。

ＳＨＲの結果を表Ｖに記載する。

式　用量　ＭＢＰ （表Ｉ）　（ｍｐｋ）”’　（ｍｍＨｇ）２７　２５（ｐ、ｏ、）　１９ ２７　’５０　（ｐ、ｏ、　）　２４ ２７　１００　（ｐ、ｏ、　）　５９ （１）　ｍｐｋ　：ｍｇ／ｋｇ体重 ■、インビトロにおけるホスホジェステラーゼ阻害ホスホジェステラーゼ酵素が 平滑筋中のｃＧＭＰを加水分解することは周知である。高Ｌ／ベルのｃＧＭＰは 血管平滑筋の弛緩に付随して生じ、その結果として次に血圧を低下させる。従っ て、これらのホスホジェステラーゼ酵素を阻害することによって、筋肉中のｃＧ ＭＰレベルは維持されるか又は上昇して、次に血圧を低下させることが考えられ る。

サイタリンクグアノシンーリン酸（ｃＧＭＰ）を加水分解するホスホジェステラ ーゼ酵素の阻害に関して、化合物を評価した。ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ酵 素（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）はウシ肺から得られ、イオン交換クロマトグラフィー、 ゲル濾過およびショ糖密度勾配遠心分離によって精製される、均質な酵素である 。

ｃＧＭＰ−ＰＤＥはｃＧＭＰに対して高度に選択的である。ウシ大動脈ホモジネ ートと、ウシ大動脈内皮細胞および血管平滑筋細胞の初代培養細胞は、肺アイソ ザイムに非常に類似した性質を有する酵素を含む。

酵素分析は、バイオメック（Ｂ　ｉ　ｏｍｅ　ｋ）自動ピペッティングステ゛− ジョンを用いて実施した。化合物を蒸留水又はＤＭＳＯ中に溶解させ、１０％Ｄ ＭＳ　Ｏによって希釈した。化合物を対数間隔での数種の濃度において、典型的 には領１．１．０１１０および１００μＭの最終濃度において試験した。

分析物は下記の成分を含む。

１ｔｔＭｉ＆質３Ｈ−ｅＧＭＰ。

５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ７，５，５ｍＭ塩化マグネシウム（Ｍ　ｇ　 Ｃ１ｚ）、０．５ｍｇ／ｍｌヘビ毒アルカリホスファターゼ分析は酵素の添加に よって反応を開始させ、一般的なホスホジェステラーゼ阻害剤である１０ｍＭイ ソブチルメチルキサンチンによって停止することにより行った。分析は室温にお いて２５分間実施し、基質の５〜１０％を加水分解させた。

次に、負に荷電した基質を陰イオン交換樹脂（ＡＧＩ−Ｘ８）への結合および遠 心分離又は濾過によってグアノシンから分離し、生成物をンンチレーション計数 によってカウントで数値化した。

阻害％＝１００−　［（化合物ｃｐｍ−ブランクｃｐｍ）／（対照ｃｐｍ−ブラ ンクｃｐｍ）Ｘ１００コ活性はＩＣ５ｏ値、すなわち酵素活性を５０％阻害する ために必要な濃度として表わした。ｃＧＭＰ　ＰＤＥ　ＩＣｓ。の結果を表■に 記載する。

式　ｃ　ＧＭＰ 式１の化合物であって、ＸがＮＲ，３であり、本発明の抗高血圧化合物の範囲に 含まれるが、ＳＨＲおよび／またはインビトロｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害アッセイの 最適な結果を示さない特定の化合物を表■に掲げる。

Ｒ”　ＲＲ’　Ｒ”　ｃＧＭＰ−ＰＤＥ　ＭＢＰＩＣ，。（μＭ）　（ＩＩｌｏ ＋Ｈｇ）Ｂｚｌ（１）　−ＣＯ２Ｃ２Ｈ３−０ＣＨ３６−ＣＨ３８，００”（１ ）　表Ｉの化合物Ｎｏ、７ （２）　２５　ｍｐｋ　（Ｐ、Ｏ，）において本発明をこのように説明してきた が、本発明が多くの点で変更可能であることは明らかである。このような変更は 本発明の要旨および範囲から逸脱するものと見なすべきではなく、このような変 更の全てが特許請求の範囲内に含まれる。

要約書 抗高血圧剤として有用な化合物、およびヘルペス類のウィルス等のＤＮＡ含有ウ ィルスに対する抗ウィルス剤として有用な化合物を開示する。この化合物は、式 １，０で表わされる化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和である 。

式１．０で表わされる化合物を含む医薬組成物を開示する。また、式１．０で表 わされる化合物を用いたウィルス感染の治療方法を開示する。さらに、式１．０ において、Ｒが、Ｈ１ハロゲンおよび−Ｃ（○）ＯＲεからなる群から選択され 、Ｒ＋が−ＯＲ”、−０（ＣＨｚ）−Ｃ（Ｈ）３−１Ｚ１および一〇（ＣＨ２） ｈＮ（Ｒ”）２からなる群から選択される化合物を用いた高血圧症の治療方法を 開示する。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　５年　３月　８日−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式１．０の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（１．０）［式中、 （Ａ）Ｘは、Ｎ−Ｒ３、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｒ３）２からなる群から選択され；（ Ｂ）Ｒ３は、 （１）アルキル； （２）アラルキル； （３）アリール； （４）置換アリール； （５）アルカリール； （６）アルキルヘテロアリール； （７）アリールオキシアルコキシアルキル；（８）−（ＣＨ２）ｊＲ２０［式中 、ｊは１から６の整数であり、Ｒ２０は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＲ２１、−Ｒ ２１および−Ｎ（Ｒ２１）２（ここでそれぞれのＲ２１は同一または異なり、ア ルキル、アルケニルおよびＨからなる群から選択される）からなる群から選択さ れる］；および （９）−ＯＲ２２［式中、Ｒ２２は、Ｈ、アルキル（ＯＨ、ＳＨおよび／または ＮＨ２で置換されていてもよい）、アルカリール、アルケニルおよびヘテロアリ ールからなる群から選択される］； からなる群から選択され、同一の炭素原子上の２つのＲ３は同一であっても異な っていてもよく； （Ｃ）Ｒは、 （１）−ＣＨ（ＯＣＯＲ４）２［式中、Ｒ４はアルキル（ＯＨ、ＳＨおよび／ま たはＮＨ２で置換されていてもよい）、アリール、アルカリール、アルケニルお よびヘテロアリールからなる群から選択される］；（２）−ＣＯＲ５［式中、Ｒ ５は、 （ａ）Ｈ； （ｂ）アルキル（ＯＨ、ＳＨおよび／またはＮＨ２で置換されていてもよい）； （ｃ）ヘテロアリール； （ｄ）アルカリール； （ｅ）−ＮＨＲ４［式中、Ｒ４は上で定義したとおりである］；（ｆ）−Ｎ〔Ｒ ４）２［式中、Ｒ４は上で定義したとおりである］；（ｇ）アルケニル； （ｈ）置換アルキル；および （ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６〔式中、Ｒ６はアルキル（ＯＨ、ＳＨおよび／または ＮＨ２で置換されていてもよい）、アリール、アルカリール、ヘテロアリールお よびＨからなる群から選択される］；からなる群から選択される］； （３）−ＣＯ２Ｒ６〔式中、Ｒ６は上で定義したとおりである］；（４）−（Ｃ Ｈ２）■Ｙ［式中、ａは１から６の整数であり、ＹはＣｌ、Ｆ、Ｂｒおよび１か ら選択されるハロゲン原子である］；（５）−（ＣＨ２）ｂＲ７［式中、ｂは１ から６の整数であり、Ｒ７はヘテロアリール基である］； （６）−Ｓ（Ｏ）ｃ−Ｒ８［式中、ｃは０または１から２の整数であり、Ｒ８は アルキル（ＯＨ、ＳＨおよび／またはＮＨ２で置換されていてもよい）、アリー ル、アルカリール、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−（Ｃ Ｈ２）ｄＯＨ［ここで、ｄは１から６の整数である］からなる群から選択される ］； （７）ヘテロシクリル； （８）−（ＣＨ２）ｅＲ９［式中、ｅは１から１０の整数であり、Ｒ９はアリー ル、アルケニル、−ＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）Ｒ６［ここで、それぞれのＲ４は同一または異 なり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上で定義したとおりである］からなる群から選択 される］；（９）アリール； （１０）−ＣＨ（ＯＲ６）２［式中、Ｒ６は上で定義したとおりである］；（１ １）−ＣＨ＝ＮＯＲ１０［式中、Ｒ１０はＨ、アルキルおよび−（ＣＨ２）ｆＲ １１［ここで、ｆは１から２の整数であり、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル 、ヘテロアリール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＳＯ２Ｎ Ｈ２（ここでＲ４は上で定義したとおりである）からなる群から選択される］か らなる群から選択される〕；および （１２）−ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ２）ｇＲ１２［式中、ｇは１から１０の整数であり、 Ｒ１２は−ＯＨ、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、アリールお よびヘテロアリール（ここでＲ４およびＲ６は上で定義したとおりである）から なる群から選択される］； からなる群から選択され； （Ｄ）Ｒ１は、 （１）−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、 （ａ）アルキル； （ｂ）１から２個の二重結合を有するハロアルケニル［ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ 、Ｂｒおよび１からなる群から選択される］；（ｃ）−（ＣＨ２）ｈ−Ｎ（Ｒ１ ５）２［式中、ｈは１から６の整数であり、Ｒ１５はＨおよびアルキルからなる 群から選択される］；（ｄ）式−Ｃ（Ｏ）Ｒ５を有するアシル［式中、Ｒ５は上 で定義したとおりである］；および （ｅ）−（ＣＨ２）■Ｃ（Ｈ）３−，Ｚｉ［式中、ａは上で定義したとおりであ り、ＺはＣｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩからなる群から選択されるハロゲン原子であり 、ｉは１から３の整数であり、ｉが２または３のときそれぞれのＺは同一でも異 なっていてもよい］： からなる群から選択される］； （２）−ＮＨ２； （３）−ＮＨＲ４［式中、Ｒ４は上で定義したとおりである］；（４）−Ｎ（Ｒ ４）２［式中、Ｒ４は上で定義したとおりである］；（５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ ［式中、Ｒ６は上で定義したとおりである］；（６）−Ｓ（Ｏ）ｃＲ４［式中、 ｃおよびＲ４は上で定義したとおりである］；（７）−ＳＲ８［式中、Ｒ８は上 で定義したとおりである］；（８）アルキル； （９）アリール； （１０）アルカリール；および （１１）ヘテロアリール； からなる群から選択され； （Ｅ）ｍは０または１から４の整数であり；（Ｆ）それぞれのｍについてのそれ ぞれのＲ２は、互いに独立に、（１）アルキル； （２）アルコキシ； （３）アリールオキシ； （４）アリール； （５）アラルキルオキシ； （６）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択されるハロゲン原子；（７） −ＯＣＯＲ４ａ［式中、Ｒ４ａはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ ールおよびヘテロアリールからなる群から選択される］；（８）−Ｎ（Ｒ１６） ２［式中、それぞれのＲ１６は、互いに独立に、Ｈ、アルキル、アリールおよび Ｒ４Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ４は上で定義したとおりである）からなる群から選択 される］； （９）−ＣＨ２ＯＨ； （１０）−ＣＯＯＨ； （１１）−ＣＯＯＲ１７［式中、Ｒ１７アルキルおよびアリールからなる群から 選択される］； （１２）−ＳＯ３Ｈ； （１３）−ＳＯ２ＮＲ１８［式中、Ｒ１８はアルキル、アリールおよびＨからな る群から選択される］； （１４）−ＰＯ３Ｈ； （１５）−ＯＰＯ３Ｈ； （１６）−ＰＯ（ＯＲ１９）２〔式中、Ｒ１９はアルキルおよびアリールからな る群から選択される］；および （１７）−ＯＰＯ（ＯＲ１９）２［式中、Ｒ１９は上で定義したとおりである］ ；からなる群から選択される。ただし、 （１）Ｒが−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）２のときＲ１は−ＯＲ１４ではなく；（２ ）Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ５のときＲ１は−ＯＲ１４ではなく；かつ（３）Ｒが−ＣＨ （ＯＲ６）２〔式中、Ｒ６はアルキルである］のときＲ１は−ＯＲ１４ではない 。］。 ２．ＸがＮＲ３である、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒが、 （１）−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）２； （２）−ＣＨ（ＯＣＯＣ２Ｈ５）２； （３）−ＣＨ（ＯＣＯＣ４Ｈ９）２； （４）フェニルメチル； （５）フェニル； （６）−ＣＨ（ＯＣＨ３）２； （７）−ＣＨ２ＯＨ； （８）−ＣＨＯ； （９）−ＣＯＯＣ２Ｈ５； （１０）−ＣＨ２Ｂｒ； （１１） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１２） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１３） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１４） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１５） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１６） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１７） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１８）−Ｓ−フェニル； （１９）−ＳＣＨ３； （２０）−ＣＨ＝ＮＯＨ； （２１）−ＳＣＨ２ＯＨ； （２２）−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３； （２３）−ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ２）２ＯＨ；および（２４）−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ１４が、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＣＨ（ＣＨ３）２； （３）−Ｃ２Ｈ５； （４）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｂｒ；（５）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ； （６）−ＣＨ２ＣＦ３； （７）−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；および（８）−ＣＯＣＨ３； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ５．Ｒ２が、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＯＣＨ３； （３）−ＯＣＯＣＨ３； （４）フェニルメトキシ； （５）Ｃ１； （６）Ｆ； （７）Ｉ；および （８）−ＣＦ３； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ６．Ｒ３が、 （１）−ＣＨ３； （２）−Ｃ６Ｈ１３； （３）−Ｃ７Ｈ１５； （４）フェニルメチル； （５） ▲数式、化学式、表等があります▼ （［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシロキシ］−フェニルメチル）；（６ ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）プロポキシメチル）；（７）フ ェニル； （８）−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；および（９）−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３ ； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ７．式中、 （Ａ）ＸがＮＲ３［ここでＲ３は請求項１において定義したとおりである］であ り； （Ｂ）Ｒが、 （１）−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）２； （２）−ＣＨ（ＯＣＯＣ２Ｈ５）２； （３）−ＣＨ（ＯＣＯＣ４Ｈ９）２； （４）フェニルメチル； （５）フェニル； （６）−ＣＨ（ＯＣＨ３）２； （７）−ＣＨ２ＯＨ； （８）−ＣＨＯ： （９）−ＣＯＯＣ２Ｈ５； （１０）−ＣＨ２Ｂｒ； （１１） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１２） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１３） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１４） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１５） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１６） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１７） ▲数式、化学式、表等があります▼； （１８）−Ｓ−フェニル； （１９）−ＳＣＨ３； （２０）−ＣＨ＝ＮＯＨ； （２１）−ＳＣＨ２ＯＨ； （２２）−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３； （２３）−ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ２）２ＯＨ；および（２４）−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３； からなる群から選択され； （Ｃ）Ｒ１４が、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＣＨ（ＣＨ３）２； （３）−Ｃ２Ｈ５； （４）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｂｒ；（５）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ； （６）−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；および（７）−ＣＯＣＨ３； からなる群から選択され； （Ｄ）Ｒ２が、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＯＣＨ３； （３）−ＯＣＯＣＨ３； （４）フェニルメトキシ； （５）Ｃｌ； （６）Ｆ； （７）Ｉ；および （８）−ＣＦ３； からなる群から選択され； （Ｅ）Ｒ３が、 （１）−ＣＨ３； （２）−Ｃ６Ｈ１３； （３）−Ｃ７Ｈ１５； （４）フェニルメチル； （５） ▲数式、化学式、表等があります▼ （［（１．１−ジメチルエチル）ジメチルシロキシ］−フェニルメチル）；（６ ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）プロポキシメチル）；（７）フ ェニル； （８）−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；および（９）−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３ ； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ８．ＸがＮＲ３であり、明細書中の表Ｉに記載される化合物からなる群から選択 される、請求項１記載の化合物。 ９．明細書中の表ＩのＮｏ．２、３、５、６、９、１０、１１、１２、１３、１ ４、１７、１８、２３および２４の化合物からなる群から選択される、請求項１ ０記載の化合物。 １０．式中、Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１が、−Ｏ（ＣＨ２）ａＣ（Ｈ） ３−ｉＺｉ、−〇Ｒ１４および−Ｏ（ＣＨ２）ｂＮ（Ｒ１５）２［ここでＲ６、 Ｒ１４、Ｒ１５、ａ、ｈおよびｉは請求項１で定義したとおりである］からなる 群から選択される、請求項１記載の化合物。 １１．Ｒ６がアルキルであり、かつＲ１５がアルキルである、請求項１０記載の 化合物。 １２．Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６［ここでＲ６はアルキルである］であり、Ｒ１が− Ｏ（ＣＨ２）ｈＮ（Ｒ１５）２〔ここでＲ１５はアルキルであり、ｈは請求項１ で定義したとおりである］である化合物から選択される、請求項１０記載の化合 物。 １３．ｈが２である、請求項１２記載の化合物。 １４．ｈが２であり、ａが１であり、ｉが３であり、ＺがＣ１であり、Ｒ６がエ チルであり、Ｒ１４がメチルであり、かつＲ１５がメチルである、請求項１２記 載の化合物。 １５．Ｘが酸素である、請求項１記載の化合物。 １６．明細書の表ＡのＮｏ．６５から７１の化合物からなる群から選択される、 請求項１５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 １７．次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（６９）を有する、請求項１６記載の化合物 またはその薬学的に許容される塩。 １８．有効量の請求項１記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬 組成物。 １９．治療を必要とする患者のウィルス感染を治療する方法であって、有効量の 請求項１記載の化合物を前記患者に投与することからなる方法。 ２０．治療を必要とする患者の高血圧症を治療する方法であって、抗高血圧症に 有効量の請求項１２記載の化合物を前記患者に投与することからなる方法。 ２１．式１．０の化合物の製造方法であって、以下の（ａ）から（ｋ）：（ａ） 式１．０の化合物［式中、Ｒは−ＣＯＲ５（ここでＲ５は水素原子である）であ る〕を製造するために、対応する式２．３の３−エステル化カルボン酸化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（２．３）［式中、Ｘ、Ｒ２およびｍは式１ ．０で定義したとおりであり、Ｒ２５は６個以下の炭素原子を有するアルキル基 であり、Ｒ２３は６個以下の炭素原子を有するアルキル基またはベンジル基であ る］を、適当な水素化物還元試薬と反応させる；（ｂ）式１．０の化合物［式中 、Ｒ１はアルコキシ基であり、Ｒは−ＣＯＲ５（ここでＲ５はアルキル基である ）である］を製造するために、上で定義した式２．３の化合物［式中、Ｒ２５お よびＲ２３は上で定義したとおりである］を、適当な溶媒の溶液中で金属アルキ ルと反応させる； （ｃ）式１．０の化合物［式中、ＲはＣＨ２ＯＨである］を製造するために、式 ２．８のアルデヒド： ▲数式、化学式、表等があります▼（２．８）［式中、ＲはＣＨＯである］を還 元する：（ｄ）式１．０の化合物［式中、Ｒは−ＣＨ（ＯＣＯＲ４）２、−ＣＨ （ＯＲ６）２、−ＣＨ＝ＮＯＲ１０または−ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ２）ｇＲ１２（ここ でＲ４、Ｒ６、Ｒ１０、ｇおよびＲ１２は請求項１で定義したとおりである）で ある］を製造するために、上で定義した式２．８のアルデヒド［式中、ＲはＣＨ Ｏである］を式ＨＯＣＯＲ４、ＨＯＲ６、Ｈ２ＮＯＲ１０またはＨ２Ｎ（ＣＨ２ ）ｇＲ１２［式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１０、ｇおよびＲ１２は請求項１で定義した とおりである］の化合物とともに縮合させる；（ｅ）式１．０の化合物［式中、 Ｒは次式で表わされる］：▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化 学式、表等があります▼を製造するために、上で定義した式２．８の化合物［式 中、Ｒはアルデヒド基である］を、エタン−１，２−ジオールまたは１−アミノ −エタン−２−チオールとともに縮合させる； （ｆ）式１．０の化合物［式中、Ｒは−Ｓ（Ｏ）ｃＲ４である］を製造するため に、上で定義した式２．８の化合物［式中、Ｒは−ＳＲ４である］を酸化する； （ｇ）式１．０の化合物［式中、ＲはＣＨ２ハロゲンである］を製造するために 、式１．０の化合物［式中、ＲはＣＨ２ＯＨである］をハロゲン化する；（ｈ） 式１．０の化合物［式中、Ｒは次式で表わされる］：▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼；を製造するために、式１．０の化合物［式中、Ｒはハロメチル基である］を 、複素環Ｈ−Ｈｅｔ〔式中、Ｈｅｔは次式で表わされる］；▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が あります▼；とともに縮合させる； （ｉ）式２．３の化合物［式中、Ｒ２５はアルキルである］を製造するために、 式２．２の化合物またはそのエーテル形成誘導体を、アルコールＲ２５ＯＨまた はそのエーテル形成誘導体と反応させる； （ｊ）式１．０の化合物［式中、Ｒ１はＯＲ１４（ここでＲ１４はアルキルまた は式−（ＣＨ２）ａＣ（Ｈ）３−ｉＺｉ（式中、ａ、ｉおよびＺは請求項１の式 １．０で定義したとおりである）で表わされる基である）である］を製造するた めに、式２．８の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（２．８）［式中、Ｒ１は低級アルコキシで ある］を、過剰のアルコールＲ１４ＯＨを含む溶媒の溶液中でＲ１４Ｏ−［式中 、Ｒ１４はＲ１と同一ではないが、請求項１で定義したその他のものである］に より求核置換反応を行う；（ｋ）式１．０の化合物［式中、少なくとも１つのＲ ２が−ＯＣＯＲ４ａ（ここでＲ４ａは請求項１で定義したとおりである）である ］を製造するために、対応する化合物［式中、少なくとも１つのＲ２は水酸基で ある］をエステル化する；のいずれかの工程を含む方法。 ２２．ウィルス疾患を治療するための、請求項１記載の化合物の使用。 ２３．ウィルス疾患治療用の薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使 用。 ２４．高血圧症を治療するための、請求項８記載の化合物の使用。 ２５．高血圧症治療用の薬剤を製造するための、請求項８記載の化合物の使用。 ２６．請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合す ることからなる、医薬組成物の製造方法。