JPH05505612A - 高血圧症及び末梢血管疾患の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高血圧症及び末梢血管疾患の治療法 本発明の分野 本発明はヒトに於ける高血圧症及び末梢血管疾患の治療法に関し、その方法に於 て、ｌ−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体の特定のクラス に属する化合物を、治療上前動な量で投与する。

本発明の背景 米国特許第４．７１０．５００号明細書には、一般に場合により置換された次式 の１−アリール−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル”）−（ ＩＩＩ）　、１−アリール−３−（４−ピペリジル）−（１’）又は１−アリー ル−３−（ｌ−ピペラジニル）インドール（Ｉ［）誘導体が記載されている。

式中、Ｒ゛は場合により置換されたフェニル又はヘテロ芳香族基を示し、Ｒ’　 は水素又は置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、シア八ニトロ等 々であり、Ｒ１゛　は水素、アルキル、アルケニル又は特定の（ヘテロ環）低級 アルキル置換基である。

はとんどの化合物は、生体内で効力のあるかつ長期間続くドーパミン拮抗剤であ ることを示し、したがって精神病の治療に有用であることを示し、そしてすべて の化合物は、生体内で強いセロトニン−８，（５−ヒドロキシトリプタミン−２ ；　５ＨＴ、）レセプター拮抗剤であることが証明され、これはうつ病及び精神 分裂症の否定的症状に効果を示す。生体内でドーパミン活性の遮断を示すのに使 用されるテ特表平５−５０５６１２　（２） ストはカタレプシーテスト及びメチルフエニダートテストであり、双方とも当時 ドーパミン活性に関するテストとして見なされていた。しかし現在２つのテスト は、錐体外路の副作用を誘発する抗精神性化合物の傾向測定であると考えられる 。

上記式Ｉ°の化合物、式中Ｒ１はクロロであり、Ｒ′は４−フルオロフェニルで あり、及びＲ”　は２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルである、は 公知の神経弛緩性、セルチインドールであり、この神経弛緩活性は、同時係属米 国特許出願第０７　１５０８．２０４号明細書中に記載されている。

米国特許第４．７１０．５００号明細書中に、５−ＨＴ、活性に基づき、この化 合物を心臓血管疾患の治療に有用であることが述べられている。

しかしセロトニンが、血管系で強力な血管収縮薬であると証明され（バンホウテ （Ｖａｎｈｏｕｔｔｅ）Ｐ、　Ｍ、、　”心臓血管系でのセロトニン′ラベンブ レス（Ｒａｖｅｎ　ＰｒｅｓＳ）、　１９８５）及び最初の選択性５−）ＩＴ、 拮抗薬ケタンセリンの抗高血圧作用（アポウタース（Ａｗｏｕｔｅｒｓ　Ｆ、、 “ケタセリンの薬理学最初の選択性Ｓ２拮抗薬“、叶ｕｇ、　Ｄｅｖ、Ｒｅｓ、 　６　：　２６３−３００．１９８５）と共にこれが抗高血圧症治療に於て５− ＨＴ、拮抗薬の有益な役割を示唆することができるが、血管系上でのセロトニン の役割は極めて複雑であり、十分に理解されない。

本発明者は、多くの薬剤の５−ＨＴ、ｔレセプター拮抗作用と抗高血圧症ポテン シャルの間に十分な相互関係があることを見い出した。したがってケタンセリン の抗高血圧作用が５−ＨＴ、拮抗活性のためであるとの提案は、妥当には思われ ない（コーエン（Ｃｏｈｅｎ）等１９８３及びカルクマン（Ｋａｊｋｍａｎ）等 、１９８３．サキセナ（Ｓａｘｅｎａ）Ｐ。

Ｒｏ及びポウタース（Ｗｏｕｔｅｒｓ）Ｗ、”５−ヒドロキシトリプトアミンで の妨害“：抗高血圧症治療の薬理学、Ｈａｎｄｂ、　Ｅｘｐ、　Ｐｈａｒｍ、　 ９３．　スブリンガー出版、第５３３−５５８頁、１９９０に総括されている） 。

後にケタンセリンの抗高血圧作用がケタンセリンのα−抗アドレナリン性作用と 関係することが示され、そしてバンホウテ（１９８５）は、ハセロトニンが他の 血管収縮剤上で、たとえばノルエピネフリン上で増幅作用を存すると述べている 。

数人の著者によって提示され、現在認められている概念は、抗高血圧作用がα− アドレナリン作動性レセプター拮抗活性の結果又は５−ＨＴｔレセプターとα− アドレナリン作動性レセプター拮抗活性との組合せの結果であるとしている（サ キセナＰ、　Ｒ及びボウタースＷ、、　＋９９０）。

驚くべきことに、本発明者は、５−ＨＴ、レセプター拮抗活性に加えて、上記式 Ｉ゛を有する特定の１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体 が、α−アドレナリン作動性レセプター拮抗活性も育することを見い出した。更 に非力タレブンー活性であり、そして抗高血圧活性を有することを見い出した。

本発明の説明 本発明は、一般式の１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体 又はその薬学的に妥当な酸付加塩の治療上前動な量を、これを必要とする患者に 投与する工程から成る、ヒトに於ける高血圧症及び末梢血管疾患の治療法を提供 する・式中Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ 、シアノ、ニトロ、低級アルキルチす、トリフルオロメチル、トリフルオロメチ ルチオ、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ又は低級ジアル キルアミノである。

Ｒは次の群：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフル オロメチル、及びシアノより独立して選ばれた置換基ｌ又は数種によって場合に より１換されたフェニルであり、又はＲはへテロ芳香族基、好ましくは２−チェ ニル、３−チェニル、２−フロイル、３−フロイル、２−チアゾリル、２−オキ サシリル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジル である。モしてＲ１は水素、シクロアルキル、低級アルキル又は低級アルケニル であり、これは場合によりヒドロキシ基ｌ又は２個によって置換され、存在する すべてのヒドロキシ基は２ないし２４個の炭素原子を育する脂肪族カルボンによ ってエステル化されている、又は式■の基。

式中口は２−６の整数であり、 Ｗは酸素、イオウ又はＮ−Ｒ’であり、但しＲ３はＨ１低級アルキル又はシクロ アルキルであり、 Ｕは窒素又は炭素である： Ｚは−（ＣＨ，）＝−であり、ｍは２又は３であるか又はＺは−ＣＨ＝ＣＨ−又 はハロゲン又はトリフルオロメチルによって場合により置換された１、２−フェ ニレンであるか又はＺは−ｃｏｃＨａ−又は−Ｃ５ＣＨ，−である：■は酸素、 イオウ、ＣＨ２又はＮＲ’であり、但しＲ４は水素、場合によりヒドロキシ基低 級アルケニル又はシクロアルキルメチル基ｌ又は２個によって置換された低級ア ルキル基であり、そのシクロアルキル基は３ないし６個の炭素原子を育する。

“低級″なる言葉は、炭素原子１ないし４個を育する直鎖状又は分枝状アルキル 基、たとえばメチル、エチル、ロープロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｓ −ブチル等々を意味する。低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルス ルホニル、低級アルキルアミノ及び低級ジアルキルアミノは同様にアルキル部分 が上述の様な低級アルキル基である基を示す。

低級アルケニルは、炭素原子２ないし４を有するアルケニル基、たとえばエチニ ル、ｌ−プロペニル、２−ブテニル等々を意味する。

Ｚ−基　−ＣＯＣＨ２−又は−ＣＳＣＨｚ−を、環内でいずれかの方向で配向す る。

一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体中に存在する：そしてこの様 な光学的異性体の投与も本発明の方法によって包含される。

本発明で使用される化合物の薬学的に妥当な酸付加塩は、非−毒性有機又は無機 酸によって形成された塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール 酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチ レンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸 、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グリコン酸、酪酸、リンゴ酸、マンデリン酸 、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グ リコール酸、ｐ−アミノ−安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテ オフィリン酢酸、並びに８−ハロテオフィリン、たとえば８−プロモーテオフィ リンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファ ミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。

式１の化合物及びその薬学的に妥当な酸付加塩を、適する方法で、たとえば経口 又は腸管外投与し、化合物は、この様な投与に適する形で、たとえば錠剤、カプ セル、粉末、シロップ又は注射用の溶液又は分散液の形で存在する。

式■の化合物又はその薬学的に妥当な塩の有効な一日薬用量は、１．０ｇｇ／μ Ｇないし１．００ｇ／ｋｇ体重である。

本発明の方法で使用される化合物は、５−ＨＴ２−レセプター拮抗剤として知ら れており、現在α１−レセプタごに結合する試験管内テスト中で活性を示し、こ れらの２つの活性はともに臨床血管拡張を示す。更にラットに於ける生体内での 血圧測定で有効であることが分り、モしてカタレプシーを誘発しないこと又は今 日錐体外路の副作用の徴候としてみなされる弱いカタレプシーを誘発するのみで あることが分った。本発明の化合物は非−カタレプシー性であり、一方上記米国 特許の式■及び■の化合物はカタレプシーであることが認められ（以下の薬学的 データ参照）、そしてこれの原因となるメカニズムは十分に理解されていないこ とは、実に極めて驚くべきことである。したがって本発明の化合物は、高血圧症 及び末梢血管疾患の治療に雄体外路の副作用を引き起すことなく有用であると信 じられている。

米国特許第４．７１０．５１１号明細書には一般に上記式１の３−（４−ピペリ ジル）化合物が含まれるが、特に５つの化合物しか開示されていない。すなわち １−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（ｌ−メチル−４−ピペリジ ル）−１Ｈ−インドール、ヒドロプロミド、指定されたＬｕ２ｌ−０３７，１− （４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１〜イ ル）エチルツー４−ピペリジル）−１８−インドール、指定されたＬｕ２３−０ ８６．１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−ピロリジノン− １−イル）エチルツー４−ピペリジル）−５−トリフルオロ−メチル−１）１− インドール、フマラート、指定されたＬｕ２３−１５８、 ■−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−ト リフルオロメチル−ＩＨ−インドール、オキザラート、指定されたＬｕ２ｌ−１ ３１，５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イ ミダゾリジノン−１−イル）エチノり士ピペリジツリーＩＨ−インドール、セル チインドール。

したがって上記一般式Ｉを育する本発明による方法で使用されるｌ−アリール− ３＝（４−ピペリジル）−インドール誘導体は新規化合物であり、但しこの場合 Ｒは４−フルオロフェニルである。

Ｒ’がＣＨｓ又はＣＦ、である場合、Ｒ１はＣＨ，であってはならず、Ｒ２が１ −（２−イミダゾリジノン十イノはチル）基である場合、Ｒ１は水素又１ジクロ ロであってはならず、モしてＲ２が１−（ｌ−ピロリジン−２−オン−イルエチ ル）基である場合、Ｒ１はＣＦ、であってはならない。

本発明で使用される式Ｉの化合物を、米国特許第４．７１０．５００号明細書中 に開示された方法（ｂ）、（ｃ）　、又は（ｄ）に従って製造することができる 。２−ピロリジン−チオンを、対応するラクタム誘導体から文献の方法（Ｂｕｌ ｌ、　Ｓｏｃ、　ＣｈｉＩｌｌ、　Ｂｅ１ｇ、８７゜２２３、２２９．２９９． ５２５（１９７８））に従ってラベソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬又はリンペン タスルフィドを用いて適切な温度で製造することができる。イミダゾリジン−２ −チオン誘導体を、適当に置換されたエチレンジアミンとカルボンジスルフィド 、チオホスゲン又は対応するチオカルボニル前駆化合物とから閉環反応によって 製造する。

本発明で使用される化合物の酸付加塩を、従来公知の方法によって容易に製造す る。塩基を、有機又は無機酸のいずれかの計算量と水と混和しつる溶剤、たとえ ばアセトン又はエタノール中で反応させ、濃縮し、冷却して塩を単離するが、あ るいは過剰の酸と水と混和し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル又はクロロホ ルム中で反応させ、直ちに所望の塩を分離する。当然、この塩を適当な塩の二重 分解の古典的方法によって製造する。

上記公知物質に加えて、次の化合物を米国特許第４．７１０．５００号明細書中 に開示された方法（ｂ）、　（ｃ）、又は（ｄ）に従って又は対応するラクタム 誘導体がら文献方法（Ｂｕｌｌ、　Ｓａｃ、’　Ｃｈｉｍ、　Ｂｅ１ｇ、　８７ ．２２３．２２９．２９９．５２５（１９７８））に従ってラヘソン試薬又はリ ンペンタスルフィドを用いて適切な温度で製造する：５−クロロー１−（４−フ ルオロフェニル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル〕− ＩＨ−インドール、ヒドロクロライド、ｌ融点：　２６６−２６９°Ｃ５−クロ ロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−才キサシリジノン −１−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１８−インドール、フマラート２゜ 融点−２０３−２０５°Ｃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−メチル− ２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１Ｈ−インド ール、フマラート、３゜融点・　１９８−１９９°Ｃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−ピロリジ ノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−！Ｈ−インドール、フマラート 、４．融点：　２０９−２１ピＣ１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（ ２−（３−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジ ル）−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドール、５゜融点・　１４４−１４ ５℃ １−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−才キサシリジノン−１ −イル）エチルツー４−ピペリジル）−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−インド ール、フマラート、６゜融点＋　２１２−２１３°Ｃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−ピロリジ ンチオン−１−イル）エチルツー４−ピペリジツリーＩＨ−インドール、フマラ ート、７゜融点：　１９５−１９９°Ｃ １−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１ −イル）エチルツー４−ピペリジル〕−５−メチル−スルホニル−ＩＨ−インド ール、フマラート、８゜融点・　＋８８−１９２°Ｃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（６−（２−ピロリジ ノン−１−イル）−１−ヘキシル〕−４−ピペリジル）−１８−インドール、ヒ ドロクロライド、９゜融点：　１２３−１２８℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１８− インドール、フマラート、１０．融点＋　１９６−２０１　’Ｃ１−（４−フル オロフェニル）−３−（４−ピペリジル）−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−イ ンドール、ヒドロクロリド、１１．融点：　２８１−２８４°Ｃ１−（４−フル オロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル ツー４−ピペリジル〕−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドール、１２゜融 点：　１６９−１７１°Ｃ １−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（６−（２−ピロリジノン−１−イ ル）−１−ヘキシツリー４−ピペリジル）−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−イ ンドール、オキザラート、１３゜融点：８５−８７°Ｃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（２−プ ロピツリー２−イミダゾリジノン−！−イル〕エチル〕−４−ピペリジル）−１ Ｈ−インドール、オキザラート、１４、融点：９２−９６°Ｃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ −インドール、フマラート、１５．融点：　１９８−２００℃５−フルオロ−１ −（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１− イル）エチノリー４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール、オキザラート、１６゜ 融点・　１８８−＋９０°Ｃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（］−（２−（２−ピロリ ジノン−■−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール、フマラー ト、１７．融点：　１７８−１８０℃５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニ ル）−３−（１−（２−（３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１− イル〕エチル〕−４−ピペリジル）−１）１−インドール、フマラート、１８、 融点：　＋１５−１２０°Ｃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル’）−３−（１−Ｃ５−Ｃ２−イミダ ブリジノン−１−イル）−１−ペンチルゴー４−ピペリジツリーＩＨ−インドー ル、オキザラート、１９゜融点：　１４５−１４７°Ｃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−（２−イミダゾ リジノン−１−イル）−１−ブチル〕−４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール、 オキザラート、２０゜融点＋　１７８−１７９℃ ５−クロロ〜１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（６−（２−イミダゾ リジノン−Ｉ−イル）−１−ヘキシル〕−４−ピペリジル）−１）１−インドー ル、オキザラート、２１゜融点：　１５６−１５８°Ｃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（ヒダントイン −２−イル）エチノリー４−ピペリジル）−１８−インドール、２２．融点・　 １７４−１７６℃５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（ ６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−へキシル〕−４−ピペリジル〕−Ｉ Ｈ−インドール、２３．油状物１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２ −（２−イミダゾリジノン−Ｉ−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−メチ ル−ＩＨ−インドール、２４．融点：　１８７−１８９°Ｃ１−（４−フルオロ フェニル）−３−（１−（２−（３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン −１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−５−メチル−ＩＨ−インドール、ヒ ドロクロライド、ヒトラード、２５．融点：　２１４−２１５℃１−（４−フル オロフェニル）−３−（１−（２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル〕− ４−ピペリジル〕−５−メチル−ＩＨ−インドール、ヒドロクロライド、ヘミヒ トラード、２６、　２６５−２６６℃ １−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（２−プロピル）−２ −イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル）−５−１リフルオ ロメチル−ＩＨ−インドール、２７、融点：９９−１００°Ｃ ３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジ ル）　−１−（３−チェニル）−１Ｈ−インドール、オキザラート、２８．融点 ：　１３９−１４０°Ｃ■−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２ −イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−５−メトキシ− ＩＨ−インドール、２９．融点７１６７°Ｃ５−フルオロ−３−（１−（２−（ ３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペ リジツリー１−（３−チェニル）−１８−インドール、オキザラート、ヘミヒト ラード、３０．融点：９５−９７°Ｃ５−フルオロ−３−（１−（２−（３−（ ２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル ）−１−（２−チェニル）−１８−インドール、ジオキザラート、３１゜融点＋ 　１７３−１７４°Ｃ ５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾ リジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール、３２． 融点：　１７１−１７２°Ｃ１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２− （３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピ ペリジル〕−ＩＨ−インドール、ヒドロクロライド、３３゜融点：　２２６−２ ２７°Ｃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−イミダゾ リジノン−１−イル）−■−プロピル）−４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール 、フマラート、３４゜融点：　２０３−２０５°Ｃ 次の例中にイミダゾリジン−２−チオン誘導体の製造を示す：例１ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾ リジンチオン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール、オ キザラート、３５゜融点＝１５０°Ｃ Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１５０ｍｌ）中に５−クロロ−１−（４−フルオ ロフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール（２５ｇ）を含有す る溶液にクロロアセトニトリル（６ｇ）及びトリエチルアミン（１０ｍｌ）を加 える。反応混合物を６０°Ｃで１時間加熱し、次いで砕いた氷上に注ぐ。沈殿し た５−クロロ−３−（１−シアノメチル−４−ピペリジル）−１−（４−フルオ ロフェニル）−１８−インドールを濾過し、水洗する。

収量：　２０ｇ、融点：　１７０−１７２℃。

乾燥ＴＨＰ（１５０ｍｌ）中にこうして単離されたシアノメチル誘導体（２４ｇ ）を有する溶液を、乾燥ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中に（ＬｔＡＩＨａ　 ８ｇ及びＡｌＣｌ５８ｇから成る）ＡＩＨｓの前もって調製された溶液に滴加す る。混合物を、１時間還流加熱し、次いで同時に冷却しながら濃ＮａＯＨ水性溶 液を注意深く加えて最後に加水分解する。無機塩を濾過し、次いで熱いジクロロ メタン（２ｘ　１００ｍ１）で注意深く洗滌する。−緒にされた有機相を乾燥し く無水Ｍｇ５ＯＪ、次いで蒸発して最後に３−　（１−（２−アミノエチル）− ４−ピペリジルコ−５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インド ール（２５ｇ）が残存する。更に精製することなくこの生成物（１２ｇ）及びト リエチルアミン（４，２ｇ）を、１．１．１−　トリクロロエタン（１００ｆｆ ｌｌ）中に５０−５５℃で加熱する。１．１．１−トリクロロエタン（１０ｍｌ ）中にクロロアセトニトリル（３，６ｇ）を有する溶液を、１０分間滴加する。

混合物を更に４時間５０°Ｃで加熱する。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、混 合物を水冷された希ＮａＯＨ水性溶液（４００ｍｌ）に注ぐ。有機相を分離し、 ブラインで洗滌し、乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ，）、次いで溶剤を蒸発し、５−クロ ロ−３−（１−（２−（Ｎ−シアノメチル）アミノエチル〕−４−ピペリジル） 　−１−（４−フルオロフェニル）−１８−インドール（１４ｇ）が油状物とし て残存する。

この様にして単離された油状物を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、乾燥 ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に、前もって調製されたＡｌ８２（ＬＩＡＩ Ｈ−６ｇ及びＡｌＣｌ、　６ｇ力）ら成る）溶液に演加する。混合物を１時間還 流し、次いて同時に冷却しなから、濃ＮａＯＨ（８ｍｌ）水性溶液を慎重に加え て最後に加水分解する。無機塩を濾過し、次し・で熱いジクロロメタン（２Ｘ　 ｌｏＯｍｌ）で洗滌する。−緒にされた有機相を乾燥しく無水Ｍｇ５０４）、最 後の蒸発して、３−　（１−ＣＮ−（２−アミノエチル）−２−アミノエチル〕 −４−ピペリジル〕−５−クロロ＋（４−フルオロフェニル）−１８−インドー ル（８，５ｇ）力１油状物として残存する。二の油状物（４，５ｇ）を１−ペン タノール（５０ｍｌ）中に溶解し、カルホンジスルフィド（５ｍｌ）を加える。

室温で２時間撹拌後、生じる懸濁液を＋４０°Ｃに１．５時間加熱する。過剰の Ｃ８２を、Ｎ２ガスの穏やかなスチームによって洗し１流す。最後にほとんどの １−ペンタノールを減圧で蒸発する。残存する油状物を、シリカゲル上でカラム クロマトグラフィーによって精製する（酢酸エチル／エタノール／トリエチルア ミン−８０／２０／４で溶離）。目的化合物３５のオキザラート塩をアセトンか ら結晶化する。収量２５０ｍｇ、融点、１５０°Ｃ９薬理学 本発明で使用される化合物を、十分に認められたかつ信頼できるテスト方法（二 従ってテストする。テストは次の通りである。

カタレプシーテスト カタレプシーの評価を、アーント（Ａｒｎｔ）（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ、　９０．４７−５５（１９８３））に従って行う。テスト化合物を、種 々の薬用量で皮下注射する。ラット（＋７０７０−２４Ｏを、縦の針金メツシュ （メツシュ直径１２ｍｍ）上に置く。ラソトカ＜１５秒以上動けずにいれば、そ のラットをカタレプシーと考える。最初の６時間以内にカタレプシーを示すラッ トの最大数を夫々の薬用量のグループ（二関して記録する。結果を率で記録し、 ＥＤＳ。値をｌｏｇ−プロピ・ソト分析によって算出する。結果を表１中に示す 。

セルチイントール及び化合物Ｎｏ、　１２夫々に類似する、次の対応する１−ア １１−／Ｌ−３−（１，２，３，６−チトラヒトロピリノル）−又は１−アリー ル−３−（ピペラジニル）インドール誘導体を、比較化合物としてテスト中に含 める。

Ａ）　１−（４−フルオロフェニル）−３−１：１−　（２−（２−イミダゾリ ジノン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロビリノンｎ−４−イル〕− ５−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドール Ｂ）５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミ ダゾリジノン−１−イル）エチル）−１，２，３，６−チトラヒド七−４−ピリ ジル）　−１８−インドールＣ）５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）− ３−（４−（２−（２−イミダブリジノン−１−イル）エチルシー１−ピペラジ ニル〕−ＩＨ−インドール表１ カタレプシー活性 更に対応するｌ−アリール−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジ ル）−又は１−アリール−３−（ｌ−ピペラジニル）インドール誘導体ＥＤｓ。

値は、米国特許第４．７１０．５００号明細書中に記載されている。

自発的高血圧のラットに於ける血圧に対する作用テストを、故意に自発的に高血 圧症のラットで血圧を上昇又は降下させる化合物の能力を測定するのに使用する 。

物質 ラット・体重２５０−３５０ｇを有する雄性ＳＨＲポリエチレンカテーテル：Ｐ ｏｒｔｅｘ　Ｎｏ、　８００／１００／２００＝ＰＰ５０　：　［Ｄ　０．５８ ｍｍ　：０００．９６画 拘束箱 圧力変換器：ベル及びホーベル又はダック変換器操作 雄性５ｔ（Ｒの大腿動脈に、血圧測定のためにエーテル麻酔でカニユーレを入れ る。

不連続な麻酔の１．５時間安定させた後、最初の血圧曲線を記録し、収縮（ＳＡ Ｐ）及び拡張（ＤＡＰ）圧を測定する。

テスト物質（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注射し、血圧曲線を１時間記録する。Ｓ ＡＰ及びＤＡＰを、注射後種々の時間（１０，２０，３０，４０，５０及び６０ 分）で最初の平均値のパーセントで算出する。少なくとも２個のＳＨＲを、薬用 量レベルにつき使用する。

平均最大変化を、薬剤の効果を推定するのに使用する。

その結果を次表■中に示す。公知物質プラゾシン、及びリタンセリンを比較のた めのテストに含める。

試験管内でラット脳に於てα１アドレルセブターへの１Ｈ−プラゾシン結合の阻 害 この方法によって、ラット脳から膜内てα１アドレナリンレセプターへの３Ｈ− プラゾシン（０，２５ｎＭ）の結合の阻害を、試験管内て測定する。方法及び結 果、ハイチル及びラーセノ（Ｈｙｔｔｅｌ　＆　Ｌａｒｓｅｎ）　、Ｊ、　Ｎｅ ｕｒｏｃｈｅｍ、　４４．１６１５−１６２２．１９８５　：スカースフェニル ド及びハイチル（Ｓｋａｒｓｆｅｌｄｔ　＆　Ｈｙｔｔｅｌ）　、Ｅｅｒ、　Ｊ 、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１２５、３２３−３４０．１９８６゜ 操作 雄性ウィスター（λｌｏｌ　：　Ｗｉｓｔ）ラット（１２ｌ２５−２Ｏ０を殺し 、脳組織を切り裂き、秤量する。組織を水冷された５０ｎＭ　トＵス緩衝液ｐ） １７．７１０ｍ１中で均一化する（ウルトラタラックス、１０秒）（２５°Ｃて ）。均−物、２回２０．０００ｇで１０分間４°Ｃて水冷緩衝液１０ｍ１中でペ レットの再均−化しながら遠心分離する。

三重に氷上に維持された培養管は、水（又は全結合のための水）中の薬剤溶液１ ００μｍ及び組織懸濁液４０００μｌ（本来の組織１０ｍｇに対応する最終組織 含量を受ける。結合実験を、′Ｈ−プラゾシンｌＯＯμｌ（最終濃度０．２５ｎ Ｍ）の添加によって及び２５°Ｃ水浴中に管を置いて開始する。２０分間培養後 、サンプルを、減圧下（０，５０ミリバール）でホワットマンＧＦ／Ｆフィルタ ー（２５ｍｍ）により濾過する。管を、その時にフィルターウニに注がれる水冷 緩衝液５ｍｌで洗浄する。その後、フィルターを緩衝液５ｍｌで洗滌する。フィ ルターを計数小ビン中に置き、適切なシンチレーション液体（たとえばピコフル オル”１５）４ｍｌを加える。１時間振とうし、２時間暗所で保存した後、放射 能含有量を、リキッドシンチレーションカウントによって測定する。特異的結合 をプラゾシンｌμＭの存在下に非特異性結合を減じることによって得られる。

結合阻害の測定のために、３０を含む薬剤濃度５個を使用する。

測定されたｃｐｍを、片対数グラフ用紙上に薬剤濃度に対してプロットし、最良 に合うＳ−形状曲線を描く。ＩＣ，。値を、濃度として測定し、その濃度で結合 がプラゾシンＩμＭの存在下にコントロールサンプルから非特異性結合を減じて 全結合の５０％である。

２Ｈ−プラゾシン＝ニューイングランドヌクレアーからの〔フロイル−５−’Ｈ ）−ピラゾンン、特異的活性約２０Ｃｉ／ｍｍｏ１表　２ 血圧及び薬剤のαルセブターへのプラゾシン結合阻害に関する効果Ｎ、　Ｄ、未 測定 表２から、本発明の化合物は強い試験管内α１拮抗剤であること及びこれらは使 用されたテストで強い抗高血圧作用を育することか示され、そして表１から本発 明の化合物は、カタブシー活性がない又は実質上なく、したかつて恐らく対応す る公知の３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）及び３−（１− ピペラジニル）誘導体と関連かある雄体外路副作用に欠けることが明白である。

その結果、これらはヒトに於ける高血圧症及び末梢血管疾患の治療に有用である と考えられる。

製剤例 本発明の薬学的製剤を、従来の慣用法で製造することができる。

たとえば 錠剤を、有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混合し、次いて通常の打錠 機中で混合物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ 、ンヤガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セラチン、乳糖、 ゴム等々を含む、他の賦形剤又は添加着色剤、香料、保存剤等々を使用すること ができるが、これらは有効成分と適合するものである。

注射用溶液を、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤の一部、好ましくは滅菌 水中に溶解し、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビン に詰めて製造することができる。従来、通常に使用される適する添加物を加える 。たとえば色調剤、保存剤、酸化防止剤等々。

本発明の製剤に関する処方の一般的例は、次の通りである。

■）遊離塩基として算出されるセルチインドール０．５ミリグラムを含有する錠 剤セルチインドール　０．５ｍｇ 乳糖　１８　ｍｇ ジヤガイモてんぶん　２７　ｍｇ サッカロース　５８　ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　０．５ｍｇ２）遊離塩基として算出された化合物Ｎ ｏ、３　１　ミリグラムを含有する錠剤化合物３　１．０ｍｇ 乳、＊　１６　ｍｇ ジャガイモでんぷん　４５　ｍｇ サッカロース　１０６　ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　０．６ｍｇ釦ミリリットルにつき下記成分を含むノ ロノブ：化合物１６　５．０ｍｇ ソルビトール　ｓｏｏ　ｍｇ トラガント　７　ｍｇ グリセロール　５０　ｍｇ メチル−パラベン　Ｉ　ｍｇ プロピル−パラベン　Ｏ，１ｍｇ エタノール　０．００５　ｍｌ 水　全量１ｍ１ ４）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液：セルチインドール　０．２ｍｇ 酢酸　１７．９ｍｇ 滅菌水　全量１ｍ１ ５）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液。

化合物３　０．５ｍｇ ソルビトール　４２．９ｍｇ 酢酸　０．６３ｍｇ 水酸化ナトリウム　２２　ｍｇ 滅菌水　全量１ｍｌ ｍｌ要 約膜式（Ｉ）１式中Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ ドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフル オロメチルチオ、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ又は低 級ジアルキルアミノである：Ｒは場合により置換されたフェニル又はへテロ芳香 族基である。そしてＲ１は場合により置換されたヒドロキシ置換されたアルキル 又はアルケニルであるか、又はＲ２は式（ＩＶ）の基１式中ｎは２−６の整数で ある。

Ｗは酸素、イ才つ又はＮ−Ｒ’であり、但しＲ３はＨ又はアルキルである。

Ｕは窒素又は炭素である。

Ｚは−（ＣＨ２）−−であり、ｍは２又は３であるか又はＺは−ＣＨ＝ＣＨ−又 は１．２−　フェニレンであるか又はＺは−ＣＯＣＨ，−である：■は酸素、イ 才つ、ＣＨ２又はＮＲ’てあり、但しＲ４は水素、場合により置換されたアルキ ル又はアルケニルである。

を有する１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体の治療上可 動な量をこれを必要とする患者に投与する工程から成る、ヒトに於ける高血圧症 及び末梢血管疾患の治療法。

国際調査報告 ｂｍｒ＋ｗ−Ａｗｌｌｍｌ−ｓ−ＰＣＴ１０Ｋ９１１０００６０国際調査報告

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式中Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シア ノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ 、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルア ミノである： Ｒは次の群：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフル オロメチル、及びシアノより独立して選ばれた置換基１又は数種によって場合に より置換されたフェニルであり、又はＲはヘテロ芳香族基、好ましくは２−チェ ニル、３−チェニル、２−フロイル、３−フロイル、２−チアゾリル、２−オキ サゾリル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジル である；そしてＲ２は水素、シクロアルキル、低級アルキル又は低級アルケニル であり、これは場合によりヒドロキシ基１又は２個によって置換され、存在する すべてのヒドロキシ基は２ないし２４個の炭素原子を有する脂肪族カルボンによ ってエステル化されている、又は式ＩＶの基： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ式中ｎは２−６の整数であり、 Ｗは酸素、イオウ又はＮ−Ｒ３であり、但しＲ３はＨ、低級アルキル又はシクロ アルキルであり、 Ｕは窒素又は炭素である； Ｚは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは２又は３であるか又はＺは−ＣＨ＝ＣＨ−又 はハロゲン又はトリフルオロメチルによって場合により置換された１，２−フェ ニレンであるか又はＺは−ＣＯＣＨ２−又は−ＣＳＣＨ２−である；Ｖは酸素、 イオウ、ＣＨ２又はＮＲ４であり、但しＲ４は水素、場合によりヒドロキシ基低 級アルケニル又はシクロアルキルメチル基１又は２個によって置換された低級ア ルキル基であり、そのシクロアルキルは３ないし６個の炭素原子を有する；なる １−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体又はその薬学的に妥 当な酸付加塩の治療上有効な量を、これを必要とする患者に投与する工程から成 る、ヒトに於ける高血圧症及び末梢血管疾患の治療法。