JPH05331146A - 新規ジテルペンアルカロイド及びジテルペンアルカロイド類を有効成分とする心疾患治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は、心筋梗塞および狭心症の治療に有用
な新規化合物を提供することを目的とする。 【構成】烏頭類の黒心解(Aconitum contortum)の塊根
より単離される新規ジテルペンアルカロイドが、心筋梗
塞および狭心症の治療に有用であることを見いだした。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規ジテルペンアルカ
ロイドおよびその薬理学的に許容できる塩ならびに新規
ジテルペンアルカロイドおよびその薬理学的に許容でき
る塩より選ばれる少なくとも一種の化合物を有効成分と
する、心筋梗塞、狭心症等の治療に有用な心疾患治療薬
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、心疾患治療薬として種々の薬剤が
開発されているが、いずれも薬効の面で十分に満足でき
るものではなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、優れた効果を有する心疾患治療薬を開発す
ることである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究を行った結果、烏頭類の黒心解
（Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｃｏｎｔｏｒｔｕｍ）の塊根に含
有される新規ジテルペンアルカロイドが、心筋梗塞およ
び狭心症を治療する作用を見出し本発明を完成するに至
った。

【０００５】すなわち本発明は、以下（１）〜（３）に
示すごとくである。 （１）式Ｉ ［式Ｉ中Ｒ₁は、−ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＯＣＨ
（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃または式（Ａ） を示す。］で表されるジテルペンアルカロイドおよびそ
の薬理学的に許容できる塩。 （２）式ＩＩ で表されるジテルペンアルカロイドおよびその薬理学的
に許容できる塩。 （３）式Ｉ ［式Ｉ中Ｒ₁は、−ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＯＣＨ
（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃または式（Ａ） を示す。］で表されるジテルペンアルカロイドおよびそ
の薬理学的に許容できる塩、式ＩＩ で表されるジテルペンアルカロイドおよびその薬理学的
に許容できる塩より選ばれる少なくとも一種の化合物を
含有する心疾患治療薬。（以下、式Ｉおよび式ＩＩで表
される化合物およびそれらの薬理学的に許容できる塩を
まとめて本発明の化合物という。）

【０００６】本発明の化合物は、黒心解から例えば次の
ようにして得ることができる。

【０００７】黒心解を水、メタノール、エタノール、ア
セトン、酢酸エチル、エーテル、塩化メチレン、ベンゼ
ン、ｎ−ヘキサン、石油エーテルから選ばれる少なくと
も１つの混合溶媒を用いて、抽出液を得る。この抽出液
を濃縮した後、水に溶解し、２％塩酸で液性をｐＨ３に
調整し、エーテルで脱脂する。脱脂後の水層の液性をア
ンモニア水でｐＨ８に調整し、クロロホルムで抽出す
る。得られたクロロホルム層を水、アンモニア水、ジエ
チルアミン、メタノール、エタノール、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、エー
テル、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、ｎ−ヘ
キサン、シクロヘキサン、石油エーテルから選ばれる少
なくとも１つの混合溶媒を使用してカラムクロマトグラ
フィーに数回付し、溶出したフラクションの含有成分を
確認し、本発明の化合物を含むフラクションを合併し、
溶媒を留去することにより本発明の化合物を得る。

【０００８】また、必要に応じ、通常用いられる適当な
溶媒を用いて再結晶による精製を行ってもよい。

【０００９】次に、本発明の化合物が、心筋梗塞及び狭
心症を治療する作用を有することについて実験例を挙げ
て説明する。

【００１０】実験例１ 実験は、ハートレイ（Ｈａｒｔｌａｙ）系雄性モルモッ
ト（体重４００ｇ〜７００ｇ）の頭部を強打して気絶さ
せ、頚動脈から放血させた後、正中開胸し、大動脈を上
部で切断後、すばやく心臓を摘出し、右心房を分離後、
９５％酸素−５％二酸化炭素混合ガスで通気した３７℃
クレブス−ヘンゼーライト−ビカーボネイト（Ｋｒｅｂ
ｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ−ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）バ
ッファー［塩化ナトリウム１１８ｍＭ、塩化カリウム
４．７ｍＭ、エチレンジアミン四酢酸（２Ｎａ）０．５
６５ｍＭ、リン酸二水素カリウム１．２ｍＭ、硫酸マグ
ネシウム１．２ｍＭ、塩化カルシウム２．９ｍＭ、炭酸
水素ナトリウム２９ｍＭ、グルコース１１ｍＭ］２０ｍ
ｌで満たしたオルガンバス中につるし、１ｇの負荷をか
け、６０〜９０分間安定するまで放置した。心房（標
本）が安定した後、被験化合物を累積的に添加し、２０
分後、収縮力と心拍数をポリグラフに接続したトランス
デューサーで測定した。１種の被験化合物の各濃度につ
いて７匹のラットから摘出した右心房を用いて実験し
た。

【００１１】結果は、被験化合物を投与する直前の値を
基準として、収縮力抑制率と心拍数抑制率を求め、それ
ぞれの平均値（％）を第１表に示した。

【００１２】第１表中、、、およびは、本発明
の化合物を示し、具体的に記載すれば、は、２−アセ
チル−３−（２−メチルブチリル）−ヘチジン塩酸塩、
は、２−アセチル−３−イソブチリル−ヘチジン塩酸
塩、は、２−アセチル−３−アニソイル−ヘチジン塩
酸塩、は、８−Ｏ−メチルドラコニン塩酸塩を示す。 第１表

【００１３】実験例１の結果より、本発明の化合物は、
心臓の収縮力や心拍数を減少させることから心筋の保護
効果を有することが確認され、心筋梗塞や狭心症等の虚
血心筋に対し効果を示すものである。

【００１４】次に本発明の化合物の製造の実施例を示
す。

【００１５】実施例１ 黒心解２ｋｇを８５％エタノールにて４回抽出し、抽出
液を減圧下で濃縮した。得られた８５％エタノールエキ
ス２６０ｇを水に溶解し、２％塩酸でｐＨ３に調整し、
エーテルで脱脂した。脱脂後の水層を水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ８に調整しクロロホルムにて分配抽出し
た。

【００１６】得られたクロロホルム層は硫酸ナトリウム
で脱水後、溶媒を留去し、クロロホルムエキス６８ｇを
得た。このクロロホルムエキスをアルミナカラムクロマ
トグラフィー（メルク社製アルミニウムオキシド ９
０，中性、以下同じ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル
（１０：３、１：１）、酢酸エチル、メタノールの順に
溶出した。

【００１７】メタノールで溶出したフラクション２３．
５ｇを再度アルミナカラムクロマトグラフィーに付しク
ロロホルム、クロロホルム：メタノール（１００：１，
１０：１）、メタノールの順に溶出した。

【００１８】クロロホルムで溶出したフラクション３．
８ｇを中圧液体クロマトグラフィー（ＣＩＧカラム、２
５φ×４００ｍｍ、草野科学社製）に付した。シクロヘ
キサン：酢酸エチル：ジエチルアミン（１００：１０
０：１）溶出フラクションのうち、薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒 シクロヘキサン：酢酸エチル：ジエチ
ルアミン＝５：５：１）においてＲｆ値０．５７を示す
化合物のみを含むフラクション１３４ｍｇを高速液体ク
ロマトグラフィー（カラム、ＹＭＣ Ｓ−３４３，ＯＤ
Ｓ，ワイエムシィ社製）に付した。０．００５ＭのＰＩ
Ｃ Ｂ−７試薬（ウォーターズ社製）を含有する移動相
（水：メタノール：アセトニトリル ２：２：１，流速
５ｍｌ／分）により保持時間４０〜４６分で溶出した
部分を減圧濃縮しＭＣＩゲル ＨＰ−２０（１０φ×２
００ｍｍ）に付し、水、メタノールの順に溶出した。メ
タノールで溶出した部分を減圧濃縮しアセトンより結晶
化し、無色プリズム晶０．０３３ｇを得た。

【００１９】この無色プリズム晶は以下に示す理化学的
性質より、２α−アセチルオキシ−３α−（２−メチル
ブチリルオキシ）−２１−メチル−６，２１−セコヘチ
サン−６，１３−ジオンと決定した。 性状：無色プリズム晶 融点：２３０〜２３３℃ 比旋光度：［α］_D −８２．１°（ｃ＝０．４５，Ｅ
ｔＯＨ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：４８３
（Ｍ⁺），３８２（ベースピーク），３２２ 赤外線吸収スペクトル ν ＣＨＣｌ₃ ｍａｘ ｃｍ
^-1 １７３８，１２４４，１１４６，１１０４，１０７６，
１０２６ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
Ｃｌ₃）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５２（３
Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，
ｓ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．
６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，４．
４，２．３Ｈｚ） 炭素核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃）：１１．５（ｑ），１６．４（ｑ），２１．３
（ｑ），２２．８（ｔ），２５．４（ｑ），２６．５
（ｔ），３４．３（ｔ），３４．５（ｔ），４１．２
（ｄ），４１．５（ｓ），４１．９（ｓ），４２．９
（ｑ），４４．４（ｓ），４９．３（ｔ），４９．６
（ｄ），５２．６（ｄ），５６．９（ｔ），５８．２
（ｄ），６２．５（ｄ），６７．３（ｄ），７０．８
（ｄ），７５．２（ｄ），１１１．１（ｓ），１４１．
６（ｓ），１６９．４（ｓ），１７５．４（ｓ）

【００２０】実施例２ 実施例１の高速液体クロマトグラフィーにおいて保持時
間３０〜３５分で溶出した部分を減圧濃縮し、ＭＣＩゲ
ル ＨＰ−２０（１０φ×２００ｍｍ）に付し、水、メ
タノールの順に溶出した。メタノールで溶出した部分を
減圧濃縮し、アセトンより結晶化し無色プリズム晶０．
０１３ｇを得た。

【００２１】この無色プリズム晶は以下に示す理化学的
性質より２−アセチル−３−イソブチリル−ヘチジンす
なわち２α−アセチルオキシ−３α−イソブチリルオキ
シ−２１−メチル−６，２１−セコヘチサン−６，１３
−ジオンと決定した。 性状：無色プリズム晶 融点：２０３〜２０６℃ 比旋光度：［α］_D −８８．１°（ｃ＝０．６２，Ｅ
ｔＯＨ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：４６９
（Ｍ⁺），３８２（ベースピーク），３２２ 赤外線吸収スペクトル ν ＣＨＣｌ₃ ｍａｘ ｃｍ
^-1 １７４０，１２４４，１１５２，１１０４，１０７４，
１０２６ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
Ｃｌ₃）：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０（３
Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，
ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．
６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，４．
４，２．３Ｈｚ） 炭素核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃）：１８．８（ｑ），１８．９（ｑ），２１．３
（ｑ），２２．８（ｔ），２５．４（ｑ），３４．１
（ｄ），３４．４（ｔ），３４．６（ｔ），４１．５
（ｓ），４１．９（ｓ），４３．１（ｑ），４４．３
（ｓ），４９．６（ｄ），４９．７（ｔ），５２．７
（ｄ），５６．５（ｔ），５８．１（ｄ），６２．８
（ｄ），６７．２（ｄ），７０．６（ｄ），７５．３
（ｄ），１１１．０（ｓ），１４１．８（ｓ），１６
９．４（ｓ），１７５．９（ｓ）

【００２２】実施例３ 実施例１の中圧液体クロマトグラフィーにおいて、シク
ロヘキサン：酢酸エチル：ジエチルアミン（１００：１
００：１）溶出フラクションのうち、薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒 シクロヘキサン：酢酸エチル：ジエ
チルアミン＝５：５：１）において、Ｒｆ値０．５５を
示す化合物のみを含むフラクションを減圧濃縮し、アセ
トンより結晶化し、無色プリズム晶０．０３４ｇを得
た。

【００２３】この無色プリズム晶は、以下に示す理化学
的性質より２−アセチル−３−アニソイル−ヘチジンす
なわち２α−アセチルオキシ−３α−（４−メトキシベ
ンゾイルオキシ）−２１−メチル−６，２１−セコヘチ
サン−６，１３−ジオンと決定した。 性状：無色プリズム晶 分解点：２３８℃ 比旋光度：［α］_D −４４．９°（ｃ＝０．３５，Ｅ
ｔＯＨ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：５３３
（Ｍ⁺），３８２（ベースピーク），３２２，１３５ 赤外線吸収スペクトル ν ＣＨＣｌ₃ ｍａｘ ｃｍ
^-1 １７４０，１７１４，１６０８，１２５８ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
Ｃｌ₃）：１．５７（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，
ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．８３
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，０．７Ｈｚ），
４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．９９（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝４．５，４．５，２．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ） 炭素核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃）：２１．２（ｑ），２２．９（ｔ），２５．７
（ｑ），３４．５（ｔ），３４．７（ｔ），４１．８
（ｓ），４１．９（ｓ），４３．３（ｑ），４４．３
（ｓ），４９．７（ｄ），５０．３（ｔ），５２．７
（ｄ），５５．５（ｑ），５６．３（ｔ），５８．２
（ｄ），６３．１（ｄ），６７．６（ｄ），７０．６
（ｄ），７５．８（ｄ），１１０．９（ｔ），１１３．
８（ｄ），１２２．１（ｓ），１３１．６（ｄ），１４
１．９（ｓ），１６３．７（ｓ），１６５．２（ｓ），
１６９．３（ｓ），２１１．５（ｓ）

【００２４】実施例４ 実施例１の２回目のアルミナカラムクロマトグラフィー
において、クロロホルムで溶出したフラクション７．６
ｇを、再度アルミナカラムクロマトグラフィーに付し、
ベンゼン：酢酸エチル（１００：１，５０：１，２０：
１）で溶出した。

【００２５】ベンゼン：酢酸エチル（１００：１）で溶
出したフラクションを中圧液体クロマトグラフィー（Ｃ
ＩＧカラム、２２φ×３００ｍｍ、草野科学製）に付し
た。 シクロヘキサン：酢酸エチル：ジエチルアミン（１０
０：１０：１）溶出フラクションのうち、薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒 シクロヘキサン：酢酸エチル：
ジエチルアミン＝２５：２５：１）においてＲｆ値０．
３５を示す化合物のみを含むフラクションを減圧濃縮
し、無色油状物質０．１８ｇを得た。

【００２６】この無色油状物質は以下に示す理化学的性
質より、８−Ｏ−メチルドラコニンすなわち１４α−ア
セチルオキシ−２０−エチル−１α，８，１６β−トリ
メトキシアコニタンと決定した。 性状：無色油状 比旋光度：［α］_D −５６．２°（ｃ＝１．３０，Ｅ
ｔＯＨ） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ） ｍ／ｚ：４３３
（Ｍ⁺），４１６，４０２（ベースピーク） 赤外線吸収スペクトル ν ＣＨＣｌ₃ ｍａｘ ｃｍ
^-1 １７３０，１２５４，１０７４ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
Ｃｌ₃）：１，０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
２．０２（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．６，６．８Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．２
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．１Ｈｚ），３．２８
（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．７４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ） 炭素核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ
₃）：１３．５（ｑ），２１．４（ｑ），２６．８
（ｔ），２８．７（ｔ），２９．２（ｔ），２９．９
（ｔ），３５．９（ｔ），３６．８（ｄ），３８．３
（ｄ），４０．１（ｄ），４３．２（ｄ），４５．２
（ｄ），４５．２（ｄ），４８．２（ｑ），４９．１
（ｓ），４９．５（ｔ），５０．３（ｔ），５６．３
（ｑ），５６．５（ｑ），６２．３（ｄ），７５．９
（ｄ），７８．０（ｓ），８３．５（ｄ），８６．１
（ｄ），１７１．６（ｓ）

【００２７】次に、本発明の化合物の投与量および製剤
化について説明する。

【００２８】本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用
の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。

【００２９】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として１０ｍｇ〜１ｇ
を、１日数回に分けての服用が適当と思われる。

【００３０】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００３１】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００３２】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００３３】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００３４】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００３５】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００３６】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００３７】また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有してもよい。

【００３８】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の化合物の重量として１日０．１ｍｇ
〜５ｍｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が
適当と思われる。

【００３９】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００４０】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００４１】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。 ［製剤例１］ コーンスターチ ４４ｇ 結晶セルロース ４０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 実施例１で得られた化合物 １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、実施例１で得られた化合物２０ｍｇが含有され
ており、成人１日３〜１０錠を数回にわけて服用する。

【００４２】［製剤例２］ 結晶セルロース ８４．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 実施例２で得られた化合物 １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って、およびの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠
剤を得た。この錠剤一錠には、実施例２で得られた化合
物２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜１０錠を数
回にわけて服用する。

【００４３】［製剤例３］ 結晶セルロース ３４．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 実施例３で得られた化合物 １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って、およびを均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠に
は、実施例３で得られた化合物２０ｍｇが含有されてお
り、成人１日３〜１０錠を数回にわけて服用する。

【００４４】［製剤例４］ コーンスターチ ８４ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ 実施例４で得られた化合物 １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１ｇには、実施例４で得られた化合
物１００ｍｇが含有されており、成人１日０．６〜２ｇ
を数回にわけて服用する。

【００４５】［製剤例５］ 結晶セルロース ５５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ３５ｇ 実施例１で得られた化合物 １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、実施例１で得られた
化合物１００ｍｇが含有されており、成人１日０．６〜
２ｇを数回にわけて服用する。

【００４６】［製剤例６］ コーンスターチ ８９．５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ 実施例２で得られた化合物 １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、２００ｍｇ
を２号カプセルに充填した。このカプセル剤１カプセル
には、実施例２で得られた化合物２０ｍｇが含有されて
おり、成人１日３〜１０カプセルを数回にわけて服用す
る。

【００４７】［製剤例７］ 注射用蒸留水 ８９．５ｇ 大豆油 ５ｇ 大豆リン脂質 ２．５ｇ グリセリン ２ｇ 実施例３で得た化合物 １ｇ 全量 １００ｇ 上記の処方に従ってをおよびに溶解し、これに
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三橋 博 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ ［式Ｉ中Ｒ₁は、−ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＯＣＨ
   （ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃または式（Ａ） を示す。］で表されるジテルペンアルカロイドおよびそ
   の薬理学的に許容できる塩。
2. 【請求項２】式ＩＩ で表されるジテルペンアルカロイドおよびその薬理学的
   に許容できる塩。
3. 【請求項３】式Ｉ ［式Ｉ中Ｒ₁は、−ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＯＣＨ
   （ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃または式（Ａ） を示す。］で表されるジテルペンアルカロイドおよびそ
   の薬理学的に許容できる塩、式ＩＩ で表されるジテルペンアルカロイドおよびその薬理学的
   に許容できる塩より選ばれる少なくとも一種の化合物を
   含有する心疾患治療薬。