JPH0528238B2

JPH0528238B2 -

Info

Publication number: JPH0528238B2
Application number: JP13439984A
Authority: JP
Inventors: Jooji Miketeitsushu Ronarudo; Shigeru Yamabe; Motoaki Tanaka; Tomio Yamazaki; Naofumi Ishida
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-06-28
Filing date: 1984-06-28
Publication date: 1993-04-23
Also published as: JPS6112691A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明はセフアロスポリン誘導体、その塩及び
そのエステルに関する。

発明の構成本発明のセフアロスポリン誘導体は、下記一般
式(1)で表わされる。

（式中ｎはQ1又は２を示し、R₁はアミノ基及
びアジド基を示す。）本発明のセフアロスポリン誘導体、その塩及び
そのエステルは、いずれも新規化合物であり、之
等はβ−ラクタマーゼ阻害作用を有し、β−ラク
タマーゼ阻害剤として有用である。

市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ、即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタ
ム環を開裂し抗菌活性を有さない生成物とする酵
素、によるものである。従つて前記β−ラクタム
系抗生物質が十分な効力を現わすためには、β−
ラクタマーゼの作用をなくするかまたはその作用
を最小に抑えることが必要である。このβ−ラク
タマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラク
タマーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物
質と共に使用することにより、該抗生物質の抗菌
活性を上昇させることができる。

本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結
果、上記一般式(1)で示されるセフアロスポリン誘
導体、その塩及びそのエステルが、β−ラクタマ
ーゼに対してすぐれた阻害効果を有することを見
い出し、本発明を完成するに至つた。

一般式(1)で表わされる本発明化合物のうち、と
りわけ好ましいものとしては、以下の化合物を例
示できる。

(1) 3β−アジド−3α−メチルセフアム−4α−カ
ルボン酸 (2) 3β−アジド−3α−メチルセフアム−4α−カ
ルボン酸１−オキシド (3) 3β−アジド−3α−メチルセフアム−4α−カ
ルボン酸１，１−ジオキシド (4) 3β−アミノ−3α−メチルセフアム−4α−カ
ルボン酸１−オキシド (5) 3β−アミノ−3α−メチルセフアム−4α−カ
ルボン酸１，１−ジオキシドまた本発明セフアロスポリン誘導体（）のエ
ステルとしては、通常よく知られるセフアロスポ
リンカルボキシル基の保護基により保護されたエ
ステル及び生体内で加水分解されるエステルを挙
げることができる。之等エステル及び該エステル
を形成する保護基としては、例えば特開昭49−
81380号公報やエツチ・イー・フライン編セフア
ロスポリンアンドピニシリンズ、ケミストリ
ーアンドバイオロジー（1972年アカデミツ
クプレス発行）に記載の、通常のβ−ラクタム系
抗生物質に慣用されるもののいずれであつてもよ
い。その代表的具体例としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、ブチル、tert −ブチル、ト
リクロロエチル等の置換又は非置換アルキル基：
ベンジル、ジフエニルメチル、ｐ−ニトロベンジ
ル等の置換又は非置換アラルキル基：アセトキシ
メチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシ
エチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオ
キシプロピル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾ
イルオキシエチル、ベンジルカルボニルオキシメ
チル、ジクロヘキシルカルボニルオキシメチル等
のアシルオキシアルキル基：メトキシメチル、エ
トキシメチル、ベンジルオキシメチル等のアルコ
キシアルキル基及びアリルオキシアルキル基：３
−フタリジル基、４−クロトノラクトニル基、γ
−ブチロラクトン−４−イル基等のラクトン及び
置換又は非置換フエニル基：その他（２−オキソ
−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチル基、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソデ
ン−４−イル）メチル基、（５−フエニル−２−
オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチ
ル基、テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノエ
チル、ジメチルクロロシリル、トリクロロシリル
等を例示することができる。

また前記一般式(1)で表わされる本発明化合物の
塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチ
ウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシ
ウム等のアルカリ土類金属塩、シクロヘキシルア
ミン、トリメチルアミン、ジエタノールアミン等
の有機アミン塩、アルギニン、リジン等の塩基性
アミノ酸塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、
メタンスルホン酸塩等の無機酸または有機酸の塩
等が例示される。

本発明化合物と併用され、抗菌活性を上昇され
得る抗生物質としては、通常のペニシリン類例え
ばアンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、
シクラシリン、メシリナム、カルベニシリン、ス
ルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、ア
パルシリン、メチシリン、メズロシリン等及び之
等の塩類やバカンピシリン、カリンダシリン、タ
ランピシリン、カルフエシリン、ピブメシリナム
等のエステル類並びにセフアロスポリン類例えば
セフアロリジン、セフアロチン、セフアピリン、
セフアセトリル、セフアゾリン、セフアレキシ
ン、セフラジン、セフオチアム、セフアマンドー
ル、セフロキシム、セフオキシチン、セフメタゾ
ール、セフスロジン、セフオペラゾン、セフオタ
キシム、セフチゾキシム、セフメノキシム、ラタ
モキセフ、セフアクロール、セフロキサジン、セ
フアトリジン、セフアドロキシル、セフアログリ
シン等及びこれらの塩類等の各種グラム陽性菌及
びグラム陰性菌に対して抗菌作用を示すβ−ラク
タム抗生物質を例示できる。本発明化合物及びこ
れと併用されるβ−ラクタム抗生物質の配合割合
は、重量比にて通常１：約0.1〜10とするのが良
い。

本発明のセフアロスポリン誘導体（）は、例
えば下記反応工程式に示す方法に従い製造するこ
とができる。

＜反応工程式＞（式中ｍは１又は２，R₂はセフアロスポリン
カルボキシル保護基を示す。）上記においてR₂で表わされるペニシリン及び
セフアロスポリンのカルボキシル保護基として
は、通常公知のものでよく、具体的には、例えば
前記特開昭49−81380号公報及びエツチ・イー・
フライン編セフアロスポリンアンドペニシリ
ンズ、ケミストリーアンドバイオロジー
（1972年アカデミツクプレス発行）に記載のも
のをいずれも使用できる。好ましいR₂基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
tert −ブチル、トリクロロエチル等の置換又は
非置換アルキル基：ベンジル、ジフエニルメチ
ル、ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非置換アラ
ルキル基；アセトキシメチル、アセトキシエチ
ル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイルオキ
シエチル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイ
ルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベン
ジルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル等のアシルオキシアルキル
基；メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジル
オキシメチル等のアルコキシアルキル基；その他
テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノエチル、
ジメチルクロロシリル、トリクロロシリル等が例
示される。

上記反応工程式における各工程は、より詳細に
は以下の如くして実施される。

＜Ａ工程＞一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
を適当な溶媒中アジド化剤と反応させることによ
り一般式（−ａ）で表わされる化合物を得る。
アジド化剤としてはナトリウムアジド、テトラブ
チルアンモニウムアジド等を例示できる。また溶
媒としては、アセトン、アセトニトリル、DMF
等の極性溶媒、メタノール、エタノール等のプロ
トン性溶媒、テトラハイドロフラン、ジオキサン
等のエーテル溶媒等の各種有機溶媒が１種単独で
又は２種以上混合して、又は之等有機溶媒と水と
の混合溶媒が、いずれも使用される。本反応は通
常約０℃〜60℃の温度条件下に約0.5〜30時間を
要して進行する。反応完了後、目的物は特に単離
することなく、引き続く反応に供してもよく、ま
た通常公知の各種方法に従い単離精製することも
できる。

かくして得られる一般式（−ａ）で表わされ
る化合物は、その有するR₂で示されるセフアロ
スポリンカルボキシル保護基の種類によつて、本
発明の好ましい目的物、即ち一般式（）で表わ
されるセフアロスポリン誘導体の生体内で加水分
解されるエステルである場合もあり、またこれを
直接常法に従いエステル交換反応に供することに
より、本発明で定義されるエステルとすることも
できる。

＜Ｂ工程＞上記Ａ工程で得られる一般式（−ａ）で表わ
される化合物を酸化することにより、一般式（
−ｂ）で表わされる１−オキシド体及び１，１−
ジオキシド体を得る。上記酸化反応は通常の酸化
剤例えば過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナト
リウム、過酢酸、過蟻酸、トリフルオロ過酢酸、
過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸、過酸化水
素、オゾン等を利用して実施される。之等の酸化
剤は大過剰量用いてもよいが、通常好ましくは一
般式（−ａ）の化合物に対して等モル量〜３倍
モル量程度用いるのがよい。また該反応は、一般
に適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としてはアセ
トン、クロロホルム、ピリジン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、メチレンクロライド、四塩化
炭素、酢酸、蟻酸、ジメチルホルムアミド、水等
の本反応に影響しないものをすべて使用すること
ができる。本反応は通常−20〜70℃の条件下に約
0.5〜10時間を要して終了する。

＜Ｃ工程＞一般式（−ｂ）で表わされる化合物の接触還
元することによつて、一般式（−ｂ）で表わさ
れる本発明をセフアロスポリン誘導体を得る。接
触還元反応は通常の方法により行なわれ、触媒と
してはたとえば白金、酸化白金、パラジウム、酸
化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジ
ウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素、酸化ニツ
ケル、ラネーニツケル等が使用される。溶媒とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定は
ないがメタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等の脂肪
酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶媒を好適に
使用できる。

上記反応により、R₂のペニシリン及びセフア
ロスポリンカルボキシル保護基がベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ジフエニルメチル等である場合
には、遊離酸形態の一般式（−ｃ）の化合物が
得られ、これは通常の当分野で慣用される塩形成
反応及び（又は）エステル化反応に従つて、所望
の塩及びエステルに変換することができる。

またエステル残基が、たとえば３−フタリジ
ル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル基等の場合は、一般式（−ｂ）で
示されるセフアロスポリン誘導体を、３−ハロゲ
ン化フタリド、４−ハロゲン化クロトノラクト
ン、４−ハロゲン化−γ−ブチロラクトン等でア
ルキル化することができる。ここで上記ハロゲン
化物におけるハロゲンとしては塩素、臭素及びヨ
ウ素が使用される。該反応は一般式（−ｂ）で
示されるセフアロスポリン誘導体の塩を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドのような適当な極性有機
溶媒中に溶解させて、約当モル量のハロゲン化物
を加えることによつて行なわれる。反応温度は通
常約０〜100℃。好ましくは約15〜35℃とするの
が良い。本エステル化反応で用いられるセフアロ
スポリン誘導体の塩としては、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属塩及びトリエチルアミン、
エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルピペリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の第３アミン塩を例示することができ
る。反応完了後、従来公知の方法により、目的物
を容易に単離することができる。

上記各工程により得られる目的化合物、並びに
本発明セフアロスポリン誘導体、その塩及びエス
テルは、各工程での反応完了後に、常法に従い分
離採取され、また必要に応じて再結晶法、薄層ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイーな
どにより精製することができる。

実施例次に実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。

実施例１ 3β−アジド−3α−メチルセフアム−4α−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 2β−クロルメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.7ｇ
のアセトン溶液75ml中に、アジ化ナトリウム6.5
ｇの水溶液25mlを加え40℃にて３時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ酢酸エチル抽出した。酢酸
エチル層を水洗後、濃縮して残渣をカラムクロマ
トグラフイーにて分離し、白色粉末1.5ｇを得た。

赤外吸収スペクトル（KBr） _nax（cm^-1）＝2120，1770，1645 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ_(ppn)＝1.33（3H，ｓ），2.62（1H，dd） 2.97（1H，dd），3.41（1H，dd） 3.50（1H，ｄ） 4.49（1H，ｄ），5.03（1H，dd）， 5.27（2H，ｓ），7.54（2H，ｄ） 8.27（2H，ｄ）実施例２ 3β−アジド−3α−メチルセフアム−4α−カル
ボン酸１，１−ジオキシドｐ−ニトロベン
ジルエステルの製造 3β−アジド−3α−メチルセフアム−4α−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル1.12ｇを酢
酸40ml、水18mlの混合溶媒に溶かし、氷冷下30分
間にわたり過マンガン酸カリウム0.94ｇを加え
た。室温にて４時間攪拌後、氷水に注ぎ、残渣を
クロロホルム抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄後、水洗した。濃縮し、目的とする白色
結晶1.2ｇを得た。

赤外吸収スペクトル（KBr） ν_nax（cm^-1）＝2120，1765 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ_(ppn)＝1.37（3H，ｓ），3.1〜3.9（4H，ｍ） 4.42（1H，ｓ），5.01（1H，dd） 5.33（2H，ｓ），7.59（2H，ｄ） 8.28（2H，ｄ）実施例３ 3β−アミノ−3α−メチルセフアム−4α−カル
ボン酸１，１−ジオキシド塩酸塩の製造酢酸エチル100mlと炭酸水素ナトリウム1.4ｇの
水溶液100ml中、3β−アジド−3α−メチルセフア
ム−4α−カルボン酸１，１−ジオキシドｐ−ニ
トロベンジルエステル6.1ｇ及び10％パラジウム
炭素1.2ｇを用いて低圧下、室温にて水素添加を
行なつた。水素吸収が認められなくなつた後、反
応液を過し、水層を分取し、酢酸エチルで洗浄
した。水層を塩酸で酸性とし、凍結乾燥した。残
渣にM_cOHを加え不溶物を去し、メタノール−
エタノールから結晶化して目的化合物3.48ｇを得
た。

赤外吸収スペクトル（KBr） ν_nax（cm^-1）＝1770，1740 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ_(ppn)＝1.69（3H，ｓ），3.36（1H，dd） 3.57（1H，dd），3.81（1H，ｄ） 3.99（1H，ｄ），4.54（1H，ｓ） 5.07（1H，dd）以下、上記実施例で得た本発明化合物につき行
なつたβ−ラクタマーゼ阻害活性試験につき詳述
する。

β−ラクタマーゼ阻害活性試験本発明化合物（実施例３の化合物）のバチルス
属由来ペニシリナーゼ（β−ラクタマーゼ）に対
する阻害活性を、ペニシリンＧを基質としてミク
ロヨード法（蛋白質核酸酵素第23巻、第５号、第
391−400頁、1978年参照）により測定した。その
結果50％阻害濃度は7.9×10^-5Ｍであつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中ｎはQ1又は２を示し、R₁はアミノ基及
びアジド基を示す。）で表わされるセフアロスポリン誘導体、その塩及
びそのエステル。