JPH0457643B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、所定単位量の化学物質を担持する固
体成形品、特に該成形品を製造する新規方法に関
する。 化学物質、および担体物質の溶液からなる固体
状態の組成物より溶媒を昇華させることを含む工
程により、化学物質を担持する成形品を製造する
方法は公知である。例えば本出願人らによるフラ
ンス特許明細書第7729663号（公開第2366835号）
および同英国特許明細書1548022号には、固体成
形品を製造する方法が開示されており、この成形
品は水中で速やかに崩壊し、内部において担体物
質の網状構造が所定量の化学物質、特に医薬物質
を担持する。 このような速やかに崩壊しうる固体成形品は多
くの異なつた用途に有用であつて、特に所定単位
量にて投与、調剤あるいはまた化学物質を使用す
る場合に必要である。例えば、溶液または懸濁液
の状態で用いられる、その形において輸送または
貯蔵することが困難、あるいは危険なある種の化
学物質を固体の状態とすることができ、これを使
用者が水性溶媒に添加して所定量の化学物質を含
む所望の溶液または懸濁液を作ることが可能とな
る。さらに、該化学物質は、公知の量の水性液に
添加して標準化した液状組成物を生成する試薬で
あつてもよく、これは、例えば化学分析に用いる
ことができる。さらに、該化学物質はサンプル中
に存在する特定の成分の量を決定するために生体
サンプル（たとえば血液、尿）に加える必要のあ
る診断用の化合物であつてもよい。しかしなが
ら、該化学物質は、医薬物質であるのが好まし
く、所定単位量の医薬物質を担持する固体成形品
は医薬投与形態であるのが好ましい。 これら医薬投与形態は、経口投与用であるのが
特に好ましい。経口投与した場合、該医薬投与形
態は、一般に口内で速やかに（例えば１または２
秒以内で）崩壊し、したがつて該投与形態はヒト
さらにはヒト以外の動物に対して投与される医薬
の手段として特に有用である。このような投与形
態は、特に従来の投与形態を飲みくだすのが困難
な患者において錠剤、ピルまたはカプセル剤のか
わりとして用いることができる。 前述の明細書には、所定量の化学物質および水
溶性または水分散性の担体物質の溶媒（例えば
水）の溶液よりなる組成物を金型中で凍結し、つ
いで該溶媒を凍結組成物から昇華させ、つぎに化
学物質を担持する担体物質の網状構造を生成する
成形物を製造する方法が開示されている。ここに
本発明者らは、これら従来の方法に対し有利な成
形品の他の製造方法を見い出した。 すなわち本発明によれば化学物質に対して不活
性な水溶性または水分散性の担体物質の第１の溶
媒中の溶液からなる組成物を凍結し、該凍結組成
物より第１の溶媒を昇華させて担体物質の網状構
造を有する製品をえ、該製品に所定量の化学物質
を含む第２の非水性溶媒の溶液または懸濁液を添
加し、ついで第２の溶媒を蒸発させる工程からな
る所定単位量の化学物質を担持する固体成形品の
製造方法が提供される。 本方法の一具体例によれば、該組成物は所望の
成形品の大きさおよび形状に対応する金型中で凍
結され、第１の溶媒は凍結した組成物がまだ金型
中にある間に、例えば凍結乾燥機中にて昇華させ
られる。ついで、これが金型中にある間に得られ
た昇華生成物に所定量の化学物質を混合してもよ
く、あるいは該昇華した生成物を金型より取出し
た後に化学物質をそれに混合することもできる。
この具体例においては、金型は例えば金属板（ア
ルミニウム板など）中の凹部であつてよい。該平
板は１以上の凹部を含むことができ、各凹部は所
望の大きさの成形品に対応する大きさおよび形状
有する。しかしながら、該金型は好ましくはフイ
ルム材料のシート中の凹部である。該フイルム材
料は１以上の凹部を含んでもよい。フイルム材料
は、経口避妊錠または同様の薬物を包装するのに
用いられる従来のブリスターバツク（blister
pack）に用いられるものと同様のものであつて
もよい。例えば、熱成形により形成された凹部を
有する熱可塑性材料より製造されてよい。好まし
いフイルム材料は、ポリ塩化ビニルフイルムであ
る。ポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン、ポリ
塩化ビニル／ポリテトラフルオロエチレンまたは
ポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン／ポリエチ
レンのようなフイルム材料のラミネートも用いる
ことができる。昇華した生成物がまだフイルム材
料のシート中の凹部にある間に化学物質をこれに
混合する場合、被覆シートはフイルム材料に接着
してもよく、これにより成形品を包む包装を作る
ことができる。該被覆シートは好ましくはアルミ
ニウム箔または凹部のまわりのフイルム材料に例
えば感熱接着剤によつて接着され得るアルミニウ
ム箔ラミネートである。該被覆シートは好ましく
は使用者がフイルム材料より剥離することがで
き、その結果凹部中に投与形態があらわれるよう
フイルム材料に接着される。 本発明方法の他の具体例においては、化学物質
を混合する前の凍結および昇華生成物が成形品の
所望の大きさの２倍または３倍に対応する大きさ
を有していてもよい。例えば該組成物はトレー中
で凍結されてもよく、該溶媒は凍結組成物より昇
華され、多数の所望の成形品の大きさに相当する
昇華生成物の平板またはシートを製造する。所望
の大きさの生成物を形成するため、該シートを小
分割してもよく、第２の溶媒の化学物質は小分割
された生成物中に混合される。化学物質は測定さ
れた量が小分割生成物に添加されるのでシートの
小分割は正確に行なう必要はない。第２の溶媒が
昇華生成物のシートを通つて大きく拡散しない場
合、該シートは分割前にシート上の選択された場
所にて所定量の化学物質が混合され、つづいて該
シートを分割して各所定量の化学物質を含む成形
品を得る。 該担体物質は、成形品（例えば化学物質が医薬
物質である場合は医薬投与形態）が水により速や
かに崩壊するように選択されるのが好ましい。生
成物が水中で20℃にて５秒以内で崩壊するように
担体を選択するのが好ましい。 生成物の崩壊時間は、英国薬局方、第巻、付
録、Ａ（1980年）に記録の標準錠剤崩壊装置
を用いて水により20℃５秒以内に崩壊する能力を
有するか否かを調べて決定することができる。た
だし、ここで標準2.00mm金網のかわりにステンレ
ス鋼40メツシユのフルイを用いた。サンプル生成
物は水面上に保持された乾燥チユーブ内に置かれ
る。装置を始動し、サンプルを水中20℃に浸漬す
る。該サンプルは液体表面に分散され、全ての固
体は５秒以内に40メツシユのフルイを通過しなけ
ればならない。 適当な担体、特に医薬投与形態を製造するのに
用いられる医薬上許容されるものの例は、前記第
英国特許明細書およびフランス特許明細書に記載
されている。例えば、該担体は、ゼラチン、特に
水中での加熱などにより部分的に加水分解された
ゼラチンのごときポリペプチドにより製造するこ
とができる。例えば、該ゼラチンは水中でゼラチ
ン溶液を、例えばオートクレーブ中約120℃で２
時間まで、例えば約５分〜約１時間、好ましくは
約30分〜約１時間加熱することにより部分的に加
水分解される。加水分解ゼラチンは、約１〜６％
（ｗ／ｖ、以下同様）、最も好ましくは２〜４％、
例えば３％の濃縮液にて用いられるのがよい。例
えばデキストランのような多糖類のごとき他の担
体物質も部分加水分解ゼラチンのかわりに用いる
ことができる（特に、デキストランの平均分子量
は60000〜275000、例えば150000〜200000）。デキ
ストランは約10％（ｗ／ｖ）以下の濃厚液で、例
えば約６〜８％（分子量が150000〜200000の場
合）または約６％（分子量275000以下の場合）の
濃厚液で用いるのが好ましい。 凍結および昇華した組成物の溶媒としては水を
用いるだけが好ましい。組成物のいずれかの成分
の溶解性、分散性または湿潤性を改良することが
必要な場合は、共通の溶媒（例えばアルコール）
を添加することもできる。該組成物は、担体物質
に対する付加成分を含んでいてもよい。例えば、
該組成物は充填剤（例えばマンニトール、ソルビ
トール）を含んでいてよく、医薬投与形態を製造
した場合に成形品の物理的性質を改良する。該投
与形態は、着色剤、香味剤、防腐剤などの医薬上
許容されるアジユバンドを含んでいてよい。この
ようなアジユバンドは凍結および昇華させられる
組成物に含まれていてよく、また一方例えば第２
の溶媒中の医薬物質または他の化学物質とともに
後に添加してもよい。 組成物は凍結され、溶媒は前記の特許明細書に
記載の一般的な方法により昇華させることができ
る。例えば、該組成物はドライアイスまたは液体
窒素を用いて凍結させることができる。好ましい
凍結方法では、組成物は液体窒素を注入した凍結
トンネルを通過する。ここで液体窒素は蒸発し、
生じた冷窒素ガスは組成物上を通過する。 組成物が凍結すると、溶媒をこれから昇華させ
る。必要な場合、凍結組成物を冷貯蔵庫に貯蔵
し、その後昇華工程を行なうことも可能である。
昇華は凍結乾燥機を用いて金型中の凍結組成物を
減圧下におき、所望により加熱を制御して昇華を
行ない実施することができる。圧力は４mmHg以
下、例えば0.3mmHg以下、あるいは例えば0.1〜
0.2mmHg、さらには0.05mmHg以下であつてもよ
い。凍結乾燥機内の初期温度は、例えば60℃程度
であつてよく、凍結組成物の温度が上昇するにし
たがつて低下（例えば40℃）させることができ
る。 所定量の化学物質は第２の溶媒中にて昇華した
生成物に混合される。好ましくは該化学物質の溶
液が用いられる。第２の溶媒は非水性であつて、
化学物質と適合しなければならず、溶液を形成す
るか、あるいは少なくとも速やかに分散しうる懸
濁液を形成するのが好ましい。第２の溶媒はまた
担体物質にも適合しなければならない。該溶媒が
成形品の所望の性質に逆の影響を与えないかぎ
り、担体物質は第２溶媒中で完全に不活性である
必要はない。混合後の溶媒の蒸発が速やかに起こ
るよう溶媒は揮発性であるのが好ましい。蒸発は
例えば成形品を室温に、またはそれより高い温度
（例えば35〜40℃）に保持することにより行ない
うる。医薬投与形態を製造する場合、溶媒は蒸発
工程において除去されるので重要ではないが、医
薬上許容されるものであるのが好ましい。 担体物質が加水分解ゼラチンである場合、好ま
しい第２の溶媒としては、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン、トリクロロエチレン、イソプロ
パノールおよびその混合物が挙げられる。該担体
物質がデキストランである場合、適当な溶媒はア
セトン、エタノール、クロロホルム、ジエチルエ
ーテル、ジクロロエタン、イソプロパノールおよ
びその混合物が挙げられる。溶媒の選択はすべて
の溶媒に溶ける化学物質全てによるのではなく分
配されるべき化学物質によるべきである。該化学
物質がベンゾジアゼピン（例えばロルメタゼパ
ム、オキサゼパム、ロラゼパム、テマゼパム）で
ある場合、適当な溶媒はクロロホルム、ジクロロ
メタンおよびトリクロロエチレン（加水分解ゼラ
チン担体）またはアセトン、クロロホルムおよび
ジクロロエタン（デキストラン担体）が挙げられ
る。前記明細書に記載のものを含む多くの他の医
薬物質も同様に混合することができる。本発明の
方法は特にベンゾジアゼピン類、シクロペンンチ
アジドのような低投与量にて用いられる医薬物質
に適し、経口避妊用ステロイドならびに特にジゴ
キシンのような耐湿性のない薬剤に適する。 化学物質を含む第２の溶媒は例えばマイクロピ
ペツト手段を用い、昇華工程の生成物に分配する
ことができる。該溶媒中の化学物質の濃度は所定
量の化学物質が適当な用量の溶媒中に分散しうる
よう調整される。各生成物に対して分配される用
量は例えば0.01〜３ml、例えば約0.1mlであつて
よい。 本発明の方法は前記明細書に記載の方法に対し
て有利である。例えば本発明の方法は公知の方法
において用いることのできないある種の化学物質
に対しても適用することができ、特に担体物質と
して使用される溶媒（例えば水）と反応する化学
物質に対して適用される。さらに、本発明の方法
は、大用量のプラセボ生成物を製造し貯蔵するこ
とを可能とし、これによつて異なつた化学物質
（例えば医薬物質）を必要により少量のプラセボ
凍結乾燥生成物に添加することができる。少量の
個々の最終活性生成物が必要であるにすぎない場
合、例えば医薬の各投与量を各患者に対して調整
する場合であつても、本発明方法によつて大量の
プラセボ製品の製造が行ない得る。さらに、該方
法によつて平板状またはシート状の物質を凍結乾
燥し、ついで分配することが可能となつたので、
本発明の具体例により凍結乾燥機の空間をより経
済的に使用できるようになつた結果、最終生成物
の単位コストを低下させうる、という個々の金型
を用いる従来方法に見られない利点を有する。 以下に本発明を実施例にもとづきさらに詳しく
説明する。 実施例 １ 加水分解ゼラチンを担体物質として用いた医薬
投与形態の製造 (a) ３％加水分解ゼラチン溶液の製造 ゼラチンB.P. 30.00ｇ 純水を加えて 1000.00ml 該ゼラチンを水中に溶解し、加熱撹拌を行な
う。得られた溶液をオートクレーブ中121℃，60
分間加熱し、ついで室温まで冷却する。 (b) プラセボ投与形態の製造 マンニトール 15.00ｇ ３％加水分解ゼラチン溶液を加えて 500.00ｇ 該マンニトールをゼラチン溶液に室温にて溶解
する。注射器を用い該溶液0.500ｇをポリ塩化ビ
ニルのシート中の円柱状凹部からなる金型中に分
配する。液体を含む該金型はコンベア中に配置さ
れ、約−120℃にて冷窒素流を通過する。凍結し
た物質は金型に入つたままつぎに凍結乾燥機にて
凍結乾燥される。凍結乾燥機中の圧力は0.8mmHg
に調整される。凍結乾燥機中の棚の温度は60℃に
て１時間固定され、ついで圧力を0.2mmHgまで低
下させる。得られたプラセボ投与形態は2.5時間
後凍結乾燥機より取出される。これらは活性成分
を含まない開放マトリツクスをなす。 (c) 活性成分のプラセボ投与形態への適用 ロルメタゼパム 1.00ｇ クロロホルムを加えて 100.00ml 該薬剤を溶媒中に溶かし、測容ガラス器具を用
いて容積を測定する。上記(b)にて製造したプラセ
ボ投与形態をその金型より取出すか、または分配
工程中そのまま置く。該溶液を自動ピペツトのデ
イスポーサブルの先端に入れ、溶液0.1mlを各プ
ラセボ単位に分配する。該溶媒を２時間室温にて
蒸発させ、さらに37℃で貯蔵する。ついで投与形
態を室温にて貯蔵する。投与形態がその金型中に
ある場合、それらは不浸透性の箔にて上部が密閉
される。 得られた医薬投与形態は水中にて（20℃にて５
秒以内）および口内にて（２秒以内）にてともに
速やかに溶解する。同様の結果はクロロホルムを
ジクロロメタンおよびトリクロロエチレンにかえ
ても得られる。 実施例 ２ デキストランを担体物質として用いた医薬投与
形態の製造 (a) デキストラン溶液の調整 デキストラングレードＢ（平均分子量150000〜
200000） 30ｇ 脱イオン水を加えて 500ｇ 該デキストランは穏やかに撹拌して水に溶解す
る。 (b) プラセボ投与形態の製造 加水分解ゼラチン溶液を前記工程(a)で得られた
デキストラン溶液にかえた以外実施例１の工程(b)
と同様に行なう。 (c) 活性成分のプラセボ投与形への適用 実施例１の工程(b)で得られたものを前記本実施
例の工程(b)で得られたプラセボ投与形態にかえ、
かつ、クロロホルムをジクロロエタンにかえて実
施例１の工程(c)と同様に繰り返す。 得られた投与形態は水中（20℃にて５秒以内）
および口内にて（２秒以内）速やかに溶解する。
ジクロロエタンをアセトンおよびクロロホルムに
かえても同様の結果を得る。 実施例 ３および４ 実施例１(a)および(b)に記載の方法に従い、プラ
セボ投与形態を製造する。次の活性成分の組成物
を調整する。 実施例 ３ シクロペンチアジド 0.2500ｇ イソプロパノールを加えて 100ml 実施例 ４ クロニジン 0.1ｇ クロロホルムを加えて 100ml 各組成物0.1mlを各プラセボに混合すると、得
られた医薬投与形態は各々シクロペンチアジド
（実施例３）0.25mgまたはクロニジン（実施例４）
0.1mgの投与量を含む。 実施例 ５および６ 実施例２(a)および(b)に記載の方法に従い、プラ
セボ投与形態を製造する。つぎの活性成分の組成
物を調整する。 実施例 ５ ジゴキシン 0.125ｇ エタノール／クロロホルム（50：50v／ｖ）を
加えて 100ml 実施例 ６ エチルエストラジオール 0.030ｇ レボツルゲストレル 0.250ｇ クロロホルムを加えて 100ml 各組成物0.1mlを各プラセボに混合すると得ら
れた医薬投与形態はジゴキシン（実施例５）
0.125mgまたはエチニルエストラジオール30μｇお
よびレボノルゲストレル250μｇ（実施例６）の
投与量を含む。 実施例 ７および８ 実施例２(a)および(b)に記載の方法に従い、プラ
セボ投与単位を調整する。下記の組成物を調整す
る。 実施例 ７ インドール酢酸 １ｇ アセトンを加えて 100ml 実施例 ８ インドール酪酸 １ｇ ジエチルエーテルを加えて 100ml 各組成物0.1mlを各プラセボ単位に混合する。
実施例７より得られた投与単位は各々のインドー
ル酢酸１mgを含み、水１に１単位を添加するこ
とにより植物の成長促進剤として用いることがで
きる。実施例８より得られた投与単位はそれぞれ
インドール酪酸１mgを含み、水１に１投与単位
を添加して切枝の根の成長促進剤として用いるこ
とができる。

【特許請求の範囲】

１ 高分散性シリカゲル５〜30％の添加下に粒径
60〜500μｍのグアー粉を乾式圧縮成形して製造
されていることを特徴とする錠剤形のグアー粉経
口投与剤。 ２ 錠剤が付加的に常用の結合剤を５％まで含有
している特許請求の範囲第１項記載の投与剤。 ３ 錠剤が直径２〜５mm及び厚さ１〜４mmを有
し、30Nを越える硬度を示す特許請求の範囲第１
項又は第２項記載の投与剤。 ４ 多くのこのような錠剤をカプセル中に集めて
投与量単位とする特許請求の範囲第３項記載の投
与剤。 ５ 投与剤形が芳香物質0.5〜３％及び人が嗜好
するカルボン酸１〜10％を含有しており、ここで
該酸は該酸の１〜20重量％の疎水化剤で被覆され
ている特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか
１項に記載の投与剤。

Claims (1)

1. 包むパツケージを製造する前記第４項の方法。 ６ 組成物が１個以上の成形品の大きさおよび形
   に対応する金型中で凍結され、ついで化学物質を
   含む第２の溶媒の添加前、または後に昇華した製
   品が、所望の大きさおよび形状に小分割される前
   記第第１項の方法。 ７ 担体物質が、部分加水分解ゼラチンである前
   記第１項〜第６項のいずれか１つの方法。 ８ 第２の溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタ
   ン、トリクロロエチレンおよびイソプロパノール
   から成る群より選ばれた１もしくはそれ以上の溶
   媒である前記第７項の方法。 ９ 担体物質が、デキストランである前記第１項
   〜第６項のいずれか１つの方法。 １０ 第２の溶媒がアセトン、エタノール、クロ
   ロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロエタンお
   よびイソプロパノールよりなる群から選ばれた１
   またはそれ以上の溶媒である前記第９項の方法。 １１ 化学物質が、医薬物質であり、かつ成形品
   が医薬投与形態である前記第１〜第１０項のいず
   れか１つの方法。 １２ 化学物質に対して不活性な水溶性または水
   分散性の担体物質の第１の溶媒中の溶液からなる
   組成物を凍結し、該凍結組成物より第１の溶媒を
   昇華させて担体物質の網状構造を有する製品を
   え、該製品に所定量の化学物質を含む第２の非水
   性溶媒の溶液または懸濁液を添加し、ついで第２
   の溶媒を蒸発させる工程からなる所定単位量の化
   学物質を担持する固体成形品の製造方法により製
   造された成形品。