JPH04502005A - 慢性炎症性腸疾患の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 慢性炎症性腸疾患の治療薬 クローン病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患は、病に冒された患者の健康 状態を非常に損なう重病であり、鍼灸に労働不能となることはないものの、おそ らくは相応の結果を伴なう根治的な外科的処置を要するものである。

今までのところはまだ原因療法の原理が得られていない７治療はサルファサラジ ンまたはメサラジンによってなされているが、大抵は満足できるものではない。

しばしば多９のコルチコイドを使用することが必要となる。最近の発見によれば 、いわゆる超酸化物ラジカル（０２ラジカル）およびそれらによって引き起こさ れた脂質の過酸化か慢性炎症性腸疾患の発病および持続に重要な役割を果たし− 〔いる８それらの形成を抑制することにより、上記成虫の効果的治療がなされる であろう。

腸内に形成される相当な割合の超酸化物ラジカルは、プリン酸化（ヒボキサンチ ンおよびキサンチンからの尿酸の形成）の過程で、腸のキサンチンオキシダーぜ の作用によっ゛Ｃ発生する。このことは特に、アデニンおよびグアニンヌクレオ チドの集中の病気により明らかにされうる。

−１年以上もの間、アロプリノール（キサンチンオキシダーゼの抑制薬）は、尿 酸過剰血症や痛風の治療のための標準的な治療薬となっている。アロプリノール は、生体内において相当程度までオキシブリノールに変換され、そのオキシブリ ノールは、主代謝産物としてアロプリノールの長期作用の原因となっている。

オキシシリノール自体は吸収性が悪いＣ′ｊｔＬども、場合によフてはそれすら も痛風治療に用いられている。

比度、驚くべきことに、オキシブリノールおよび／またはそのアルカリ、アルカ リ土類もしくはアンモニウムの塩は、腸内通用によりクローン病や潰瘍性大腸炎 などの慢性炎症性腸疾患を効果的に治療するのに適することが判明した。しかし なから、このためには小腸の中部および／またはト部領域で効力があるように、 該有効物質を処方することが必要である。このことは、経口通用は胃液耐性であ って、従って小腸の中部および／または下部領域でのみ放出されることを意味す る。一方、該有効物質を浣腸剤の形態で経直腸的に使用することも可能である。

オキシブリノールは極めて難溶性であり、従って尿酸過剰血症や痛風の治療薬と して使用するには、微細化された形状であっても充分には吸収されない。別の意 味で、これまでまだ記述されていない無定形または結晶形のオキシブリノールの アルカリおよび／またはアルカリ土類塩は、胃や小腸の上部領域で既に明らかに 吸収され、従って尿酸過剰血症や痛風の治療に使用できるかもしれないことが、 本出願人により立証された。

ドイツ国公開未審査特許出願（ＤＥ−Ｏ５）３７０７９９９号から、虚血後再潅 流前の細胞損傷を軽減するために、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩の静脈投 与によってオキシブリノールを使用することは公知である。しかしながら、実施 例からは純粋なナトリウム塩ではなく、塩と過剰の水酸化ナトリウム溶液との混 合物が使用されたことがわかる。特に約１〜２％溶液のｐｉｔ値が１１，５また は１２．０であることから、当然の結果としてこういうことが言える。本出願人 によって初めて純粋な結晶形で生成されたナトリウム塩は、５％水溶液中でｐＨ 値９．７を示し、−水和物として結晶する。

従って、本発明の対象は、薬理学的に有効量のオキシブリノールおよび／または そのアルカリ、アルカリ上類もしくはアンモニウムの塩を通常の担体および助剤 の間に含有する、慢性炎症性腸疾患の腸内治療薬であって、有効物質を小腸の中 部および／または下部領域にのみ放出するか、もしくは浣腸剤として使用されう る薬にある。

本発明の好ましい対象は、経口通用に適しており、胃液耐性であフて、かつ小腸 の中部および／または上部領域でのみ放出されることを特徴とする薬である。

好ましくは該薬は、上記オキシブリノールをアルカリおよび／またはアルカリ土 類塩の形態で無定形または結晶形で含有し、胃液耐性の錠剤また鉱カプセルとし て供給されることを特徴とする。

本発明の好ましい態様は、上記オキシブリノールおよび／またはそのアルカリ、 アルカリ土類もしくはアンモニウムの塩を懸濁または溶解させて含有する薬であ って、胃液耐性のカプセルの形態で供給される。

本発明の別の対象は、上記オキシブリノール及び／またはそのアルカリ、アルカ リ土類もしくはアンモニウムの塩を固体、懸濁または溶解した状態で含有し、浣 腸剤の形態で与えられる薬である。

本発明に係る経口的に適用される薬は、一般に単位用量当り５０〜８００ｍｇの 有効物質を含有する。浣脂卯挺一般に単位用量当り５０〜５００ｍｇの有効物質 を含有する。

慢性炎症性腸疾患の治療において、上記オキシブリノールが腸内に留まることは 極めて重要であるにもかかわらず、粘膜との良好な接触を確実にするために、腸 の炎症を起こした部分、すなわち小腸または大腸の下部領域でオキシブリノール を溶解させるのに、薬は適している。このために、有効物質は易溶性の状態、ま たはコロイド状もしくは分散状態で供給されなければならない。そのような製剤 については、有効物質を胃液耐性なものとして処方し・て、小腸の中部または下 部領域でのみ放出するように留意しなければならない。もちろん、そのような製 剤を経直腸的に浣腸剤の形態で使用することも可能である。

本発明によれば、さらにオキシブリノールおよび／またはそのアルカリ、アルカ リ土類もしくはアンモニウムの塩と、従来より使用されている薬のサルファサラ ジンまたはメサラジンとを、−緒に使用することもできる。

胃液耐性の製剤は一般に、ｐＨ値３より上でのみ、好ましくはｐＨ５〜７．５の 範囲でのみ溶解して、消化管の領域にだけ有効物質を放出するコーチングを存し ており、よって相応して高いｐＨ値が付与されている。コーチングとして適する のは、例えばアクリル酸のポリマー（ニードラガイドＥｕｄｒａｇｉｔｅ）　、 特に水に分散しつる形態のものおよびそれらの混合物、並びにヒドロキシプロピ ルメチルセルロースおよびその誘導体、すなわちフタレート、アセテートスクシ ネートまたはセルロースアセテートフタレート等のセルロース誘導体などの公知 の表面コーチングである。この処方により、オキシブリノールは小腸の下部領域 および大腸でのみ放出されて、キサンチンオキシダーゼの効果的な抑制を引き起 こし、これにより炎症性メゾイエイタとして作用する超酸化物ラジカルの生、成 を防ぐ。結果として、オキシブリノールおよび／またはそのアルカ１ハアルカリ 土類もしくはアンモニウムの塩は、急性期においてもまた再発の防止においても 慢性炎症性腸疾患の治療に適していることかわかった。

軽口適用では、薬理学的に存効な量は一般に一日当り１ｏｏ〜８００ｍｇであり 、直腸適用では一日当り５０〜５００ｍｇである。

上記新規な、無定形または結晶形のオキシブリノールのアルカリおよびアルカリ 土類塩の製造は、それ自体公知の方法により行なわれる。それらはｗＩＭＨｌｌ Ｊされたオキシブリノールに比べてずっと容易にかつ迅速に溶解するので、有効 物質をより速くより大量に供給するだけでなく、同時にこのことは有効物質の血 清中への吸収の増大をもたらす。これは、尿酸過剰血症や痛風に苦しむ患者にと って望ましいことであろう。しかしながら、特定の生薬処方により吸収の比率を 制限することも可能である。オキシブリノールは供給量では非常に耐容性があり 、また腎臓を通してうまく排泄されるので、有効物質の低し壜収は損なわれない 。キサンチンオキシダーゼを効果的に抑制するために、充分な量のオキシブリノ ールを腸内部に供給することは、慢性炎症性腸疾患の治療において重要なことで あり、これにより、炎症のメゾイエイタとして作用する超酸化物ラジカルの形成 を防ぐ。

本発明に係る薬に加えて、更に本発明の対象は、オキシブリノールおよび／また はそのアルカリ、アルカリ上類もしくはアンモニウムの塩を、慢性炎症性腸疾患 の腸内治療薬の製造に使用することである。

最後に、本発明の対象は、薬理学的に有効量の該オキシブリノールおよび／また はそのアルカリ、アルカリ上類および／またはアンモニウムの塩を通用すること による、慢性炎症性腸疾患の腸内治療法である。

以下の実施例において、本発明の桟々の対象をより十分に説明する。

実施例１ ナトリウムオキシブリノーＪしの　′告純粋オキシブリノール１重量部を脱イオ ン水１６．５〜１７重量部に懸濁する。９０℃に至るまで攪拌加熱しながら、純 粋水酸化ナトリウムの３０％溶液を４０℃よりそのつとｐＨ１１となるまで添加 し、熱いうちに濾過する。約２５℃まで急冷して結晶性スラリーを形成し、更に １〜２℃まで冷却する。結晶性スラリーを分離し、数回純粋メタノールで洗浄し 、そして６０℃で乾燥する。

収率　約８０％のナトリウムオキシブリノール。

母液処理により１５％追加して得られる。

トリ　ムオ　シブ１ノールの 実験式：　Ｃ！、Ｈ３Ｎ４０２　Ｎａ　；Ｈ２０分子Ｊｉ　１９２．１ 上記ナトリウム塩は−ナトリウムオキシブリノールー永和物である。塩は白色で あり、微細な針状に結晶する。水溶液中ではアルカリと反応し、５％溶液はｐＨ 値９．７である。その溶解度は２ ２５℃の水で１５．８ｇ／克 ０℃の水で７．２ｇ／ｌ； ２５℃のメタノール／氷（容積で３：１）で２．０ｇ／Ｉ１．である。

塩は大気中で安定であり、約７０℃までの乾燥温度に耐える。その熱溶液から、 希塩酸（１０％）によりオキシブリノールを殆ど定せ的に沈殿させることができ る。

実施例１ １ウムオキシプＩノールの　告 純粋メタノール２５１と脱イオン水２．６１との混合物に、乾燥オキシブリノー ル１ｋｇを懸濁し、１時間以内に純粋水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）５２５ｇと 脱イオン水４．７２５ＩＬの溶液を、攪拌しながら添加する。結晶性スラリーを 形成し、これを３時間の攪拌液分離しく吸引濾過または加圧吸引濾過）、−回ず つ純粋メタノールｌ０ＪＺで洗浄し、そして６０℃で乾燥する。

収率　約９５％のナトリウムオキシブリノール。

実施例旦 いで水酸化カリウム（ＫＯＨ）と反応させる。

収率　約８５％のカリウムオキシブリノール。

実施例４ マグネジ　ムオキシブリノールの　′ 純粋オキシブリノール（２モル）と塩化マグネシウム１モルの水懸濁液を、過剰 の強塩基性イオン交換樹脂（例えば、ダウエックス（ＤＯＷＥＸ　Ｉ　５ＢＲ） またはアンバーライト　（＾＋ｅｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ　４００）　）と約６ ０℃で攪拌しながら反応させ、樹脂を分離し、そして蒸発後マグネシウム塩をイ ソプロパツールで沈殿させる。マグネシウム塩は無定形で得られる。

実施例旦 Ｖコーチングナトリウムオキシプリノ七　の−潰実施例直に従うナトリウムオキ シブリノール１１３．７ｇを、微結晶セルロース３０ｇ、架橋ポリビニルピロリ ドン６．０ｇ、およびポリビニルピロリドン（平均分子−ｕＪ２５．０００）２ ．１ｇと乾燥状態で混合し、水で湿潤させて、得られた粒状物を乾燥し、次いで ステアリン酸マグネシウム１．２ｇと混合する。粒状物から直径３ｍｍ、高さ１ ．６ｍｍのタブレットをプレス加工し、これをヒドロキシプロピルメチルセルロ ースで予備隔離し、次いで水分散性で胃液耐性のヒドロキブロビレンメチルセル ロースアセテートスクシネートのコーチングで被覆する。ｐ）（値７．０より皮 膜は急、速に溶解して、服用形態から有−動物質の迅速な遊離をｉ’Ｊ能にする 。

皮膜タブレットを固体ゼラチンのカプセルに充填してもよい。また、粒状物を［ ＾林ゼラチノのカプセルに充填することもできるし、最終カプセルに胃液耐性の コーチングを付すこともてきる。

実施例旦 腸済三＝チック’−ｉ　）−’）りへす青シブリノニ少錠の製造実施例５に従う タブレット用粒状物から、重量３３６ｍｇ、ナト’功Ａｔキシブリノールの含有 量２５０ｍｇのタブレットをプレス加工する。当然、註粒状物から樋のより少な いかまたはより多いタブレットが製造されるかもしわなし１゜実施例５に従う予 備隔離後、タブレットを水分散性で胃液耐性のヒドロキブロビレンメチルセルロ ースアセテ−トスクシネートのコーチングで被覆する。

ｐＨ値７０より皮膜は急速に溶解して、服用形態から有効物質の迅速なＭ離をｊ ｌＪ能（する。

実施例Ｉ 五−の゛　４　川を　なう　ニー　フグナトリウムオキシブ１ノーノ４おり製造 実施例５に従うタブレット用粒状物から、直径２ｍｍ、高さ１．２ｍｍのタブレ ットをプレス加工し、そしてそれ自体公知の方法でニードラガイドの皮膜、特に 水分散性のものやその混合物を設けるか、あるいは腸通過の間に有効物質の遅延 放出をもたらす同様の皮膜フェスを設ける。次いで、実施例５に従って胃液耐性 の皮膜層を設りる。要求される剤型のものを処方するために、小タブレットを固 体ゼラチンのカプセルに充填する。

実施例旦 仙鰯ｑ以別建℃刷トゴ２対せ−ｎｋ用めリオキシプリノール１５２．１ｇを空気 噴出微粉砕機で微細化し、実施例７に従って処理して固体ゼラチンカプセルとす る。

実施例旦 有匁巾がＶ襖かＵ圀旦ケ　なう　コーチングカリウムオキシブＩＬと二瞥碇の製 造 実施例５に従う粒状物を、ナトリウム塩の代りにカリウムオキシブリノールを用 いて調製する。粒状物から治療に通した量、好ましくはタブレット当り６０〜３ ４０ｍｇのタブレットをプレス加−［することができる。タブレットに、腸内で ′ｊ！Ｊｕｉ！離をもたらす胃液耐性のコーチングを付す。

実施例−１０ す士−１Ｌクム本曳２）１ノニプイ樋嗣連プ蹴造微細化されたナトリウムオキシ ブリノールを、０．１〜３％のナトリウムカルホキジメチルセルロース溶液中で 、微細化されたナトリウムオキシブリノールを、パラヒドロキシ安息香酸エステ ル等の通常の防腐剤と少量の脱泡剤、好ましくはシリコーン脱泡剤を添加して、 任意に調整した濃度、好ましくは容積１００ｍｇ、当り５０〜５００　ｍ　ｇの 濃度で懸濁し、そして浣腸斉Ｊ用びんに充填する。

大り例旦 、？虹ヨ仝仁二斗イ二≧ぐヲソ−よイニー＝〕ｌ（りｍす≦二≧１ドシヌ？と微 細化されたナトリウムオキシブリノールを、実施例１０に従って浣腸剤の製造に 用いる。

大施例↓ス 工−ＮＢ（−）リニトロヘンセンスルホン　−によ’）　団Ｎ起こされた鼠Ｑ人 賜炎に１舒°（臣エニと１！ソーやンＸすコシｚ１リノールαカブ錦か禾ｍ頃学 ｙ九九心１０匹の鼠（体重：　２ｏｏ−ｚｓｏｇ）に、ＴＮ８２５ｍｇ　（３０ ％エタノール溶ｆＬＯ，２５ｍｊ２中の）の直腸注人により、大腸炎を起こさせ た。同じように処置された１０匹の動物グループは、ＴＮＢ投与４表３〜２１日 目から、グルコース溶液０．５ｍｆｆ１に溶解したナトリウムオキシブリノール ５ｍｇを経口的に咽喉さぐりにより８時１ｊｉｌｊ１隔で受けた。別の１０匹の 動物グツドブは、上記３０％エタノーノ１４液０．２５ｍ１のみをＩ開場注入に より受け、もう１０匹の動物は３４ｇとされた。

ＴＮＢで処置された動物の腸（直腸）は、■〜ｍ度の慢性再発性大腸炎を示した 。数匹の動物においては、特にリンパ小球上に位置する表面上皮領域に不完全な びらんが、粘膜−ト組織には極めて厚い湿潤果が、また周囲の脂肪組織内には０ 蟻の血管周囲の肥満細胞が観察された。ＴＮＢおよびナトリウムオキシブリノー ルで処置された動物は、明らかにより僅かに特徴的な炎症的症状（１度）を示し ７、リンパ球および肥満細胞の若干の増加と軽い浮腫を示した。

人ｈｉ舛１ノ 実施例１３で特徴つけられた動物グフトブからの腸サンプルを、２１目「Ｉにプ リンヌクレオチドおよび脂質過酸化生成物（チオバルビッル酸−反応物質：ＴＢ Ａ−ＲＳ）の含有量について実験した。ＴＮＢオキシブリノールグル−ブ、エタ ノールグ月ｒブおよび対馬捧ル−プて、アデニンヌクレオチドとグアニンヌクレ オチドの含４ｆｔは大きくは違わなかったが、一方、ＴＮＢグループではＡＴＰ Ｇま６１％に、ＧＴＰは４０％に、そして総アデニンヌクレオチドは７１％に減 少した。

ＴＮＢ１１！用後にＴＢＡ−Ｒ３の増大した濃度は、ナトリウムオキシブリノー ルの添加によって４６％まで低下し、これにより対照値よりも低くなってし）る 。従って、ナト１戸りムオキシプリノールはＴＮＢによって引き起こされるアデ ニンヌクレオチドとグアニンヌクレオチドの減少、および増大する脂質過酸化を 防ぐものである。

補ｔＶ片の写しく翻訳文）提出古く特許法第１８４条の８）平成３年　５月２４ 日いＬ ２、発明の名称 慢性炎症性腸疾患の治療薬 ３、特許出願人 住　所　東京都新宿区四谷２−１４ミツヤ四谷ビル８階６、？ｔｌｉ止の内容 明細書の第２〜３頁を四重の同頁と差しかえる。

７、添付古類の目録 （１）補１Ｅ書の写しく翻訳文）　１通あって、従って小腸の中部および／また は下部領域でのみ放出されることを意味する。一方、該有効物質を浣腸剤の形態 で経直腸的に使用することも可能である。

オキシブリノールは極めて難溶性であり、従って尿酸過ｊｌＪＩｋｌ症や痛風の 治療薬として使用するには、微細化された形状であっても充分には吸収されない 。別の関係で、これまでまだ記述されていない無定形または結晶形のオキシブリ ノールのアルカリおよび／またはアルカリ上類塩は、胃や小腸の上部領域で既に 明らかに吸収され、従って尿酸過剰血症や痛風の治療に使用できるかもしれない ことか、本出願人により立証された。

ドイツ国公開未審査特許出願（ＤＥ−Ｏ３）３７０７９９９号から、虚血後再潅 流前の細胞損傷を軽減するために、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩の静脈投 与によフてオキシブリノールを使用することは公知である。しかしながら、実施 例からは純粋なナトリウム塩ではなく、塩と酢１の水酸化ナトリウム溶液とのに よって初めて純粋な結晶形で生成されたナトリウム塩は、５％水溶液中でｐＨ中 部および／または１部領域にのみ放出するか、もしくは浣腸ｆｌＪとして使用さ れつる薬にある。

本発明の好ましい対象は、軽口適用に適しており、胃液耐性であって、かつ小腸 の中部および／または下部領域でのみ放出されることを特徴とする薬である。

好ましくは該薬は、上記オキシブリノールをアルカリおよび／またはアルカリ土 類塩の形態で無定形または結晶形で含有し、胃液耐性の錠剤またはカプセルとし て供給されることを特徴とする。

であって、胃液耐性のカプセルの形態で供給される。

国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．薬理学的に有効量のオキシプリノールおよび／またはそのアルカリ、アルカ リ土類もしくはアンモニウムの塩を通常の担体および助剤の間に含有する、慢性 炎症性腸疾患の腸内治療薬であって、有効物質を小腸の中部および／または下部 領域にのみ放出するか、もしくは浣腸剤として使用されうる薬。
2. ２．上記薬が、経口服用に適し、胃液耐性であり、小腸の中部および／または下 部領域でのみ放出されることを特徴とする請求項第１項記載の薬。
3. ３．上記薬が、上記オキシプリノールを、アルカリおよび／またはアルカリ土類 塩の形態で無定形もしくは結晶形で含有し、胃液耐性の錠剤もしくはカプセルと して供されることを特徴とする請求項第２項記載の薬。
4. ４．上記薬が、上記オキシプリノールおよび／またはそのアルカリ、アルカリ土 類もしくはアンモニウムの塩を、懸濁もしくは溶解状態で含有し、胃液耐性の錠 剤もしくはカプセルとして供されることを特徴とする請求項第２項記載の薬。
5. ５．上記薬が、上記オキシプリノールおよび／またはそのアルカリ、アルカリ土 類もしくはアンモニウムの塩を、固体、懸濁もしくは溶解状態で含有し、浣腸剤 の形態で供されることを特徴とする請求項第１項記載の薬。
6. ６．上記薬が、単位用量当り５０〜８００ｍｇを含有することを特徴とする請求 項第１項乃至第４項のいずれかの項記載の薬。
7. ７．上記薬が、単位用量当り５０〜５００ｍｇを含有することを特徴とする請求 項第５項記載の薬。
8. ８．上記薬が、更にサルファサラジンもしくはメサラジンを含有することを特徴 とする請求項第１項乃至第７項のいずれかの項記載の薬。
9. ９．慢性炎症性腸疾患の腸内治療薬の製造のための、オキシプリノールおよび／ またはそのアルカリ、アルカリ土類もしくはアンモニウムの塩の使用。
10. １０．薬理学的に有効量の上記オキシプリノールおよび／またはそのアルカリ、 アルカリ土類もしくはアンモニウムの塩の適用による、慢性炎症性腸疾患の腸内 治療法。