JPH0446892B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は燐酸カルシウムの微細粒子を圧密する
ことに係る。さらに詳しくは、本発明は、燐酸カ
ルシウム材料、例えば、燐酸二カルシウム水和
物、燐酸三カルシウム、燐酸一カルシウム、及び
ポリ燐酸カルシウムの微細粒子を圧密してリボン
又はシートなどの圧密体を形成することによつ
て、圧密材料を後の処理において例えば医薬錠剤
の賦形剤として使用するための準備工程とするこ
とに係る。 約75〜450マイクロメートル（μm）の寸法の燐
酸カルシウム粒状物は、医薬錠剤の製造における
賦形剤として、ヒト用又は動物用の食物補助剤と
して、そして飲料及びベーキング産業において、
大きな有用性を有している。しかしながら、微細
粒子、即ち寸法約１〜75μmの粒子は取り扱い上
大きい問題がある。微細粒子は容易に埃化し、容
易に流動せず、輸送及び貯蔵がやつかいであり、
そして錠剤化その他の処理装置に直接使用するに
は見掛け密度が小さすぎる。 1958年ピツツアーに付与された米国特許第
2847710号は、燐灰石などの粉体固体材料の流動
特性を）該粉体と、その約10重量％の、粉体固
体より低い融点を持つ固体可燃性有機バインダ兼
滑剤との入念な乾燥混合物を形成し、）その混
合物を加熱して有機バインダ兼滑剤を溶融し、
）それを有機バインダ兼滑剤の融点未満の温度
に冷却し、）それを小さな型に流し込んで混合
物をペレツト化し、そして）そのペレツトを圧
密することによつて、改良する方法を開示してい
る。 ガンデールはChemical Pharmaceutical
Journal of USSR，1969年，３(2)，51〜56頁
（Chemical Abst−racts 70，220頁，109146y，
1969年，に抄録）に、湿潤なカルシウム酸性燐酸
塩（calcium acid phos−phate）を0.5mmの孔を
もつ多孔板を通して押圧することによつて造粒
し、そして次にその圧密せる材料を錠剤化する方
法を開示している。 1925年付与の米国特許第1534828号は「ベルギ
ー形ロール」機で約550気圧にて燐灰石を煉炭状
にすることにおいて燐酸をバインダとして使用す
ることを開示している。 1971年マジツドに付与された米国特許第
3564097号は、75μmより小さい燐酸三カルシウム
粒子を錠剤の賦形剤として使用することを開示し
ており、それは他の成分と混合した後、水で造粒
する。乾燥後、大きな造状物を粉砕し、他の成分
と混合し、そして粉体を圧密して錠剤化する。 1974年モンテイに付与された米国特許第
3821414号は直径45〜75μmの微細燐酸三カルシウ
ム粒子においていなご豆ゴム（locust bean
gum）の水溶液をバインダとして使用することに
よつて、燐酸塩を圧密錠剤又はウエーハの製造に
おける賦形剤として使用することが可能であるこ
とを開示している。 本発明の一つの目的は、寸法75μm未満の燐酸
カルシウムの微細粒子を使用する方法を提供する
ことである。本発明の別の目的は、燐酸カルシウ
ムの圧密体を提供することである。本発明のさら
にもう一つの目的は、直径約75〜425μmの圧密せ
る燐酸カルシウムの粒状物を作成することであ
る。本発明の付加的な目的は、燐酸二カルシウム
二水和物、燐酸三カルシウム、及びポリ燐酸カル
シウムの微細粒子を医薬用の錠剤又はウエーハの
製造における賦形剤として使用することである。 本発明者らは、驚くべきことに、燐酸カルシウ
ム材料、例えば、燐酸二カルシウム二水和物、燐
酸三カルシウム、燐酸一カルシウム、又はポリ燐
酸カルシウムの寸法約１〜75μmの微細粒子を十
分な機械的負荷の下で周囲温度にてペレツト、シ
ート又はリボンなどに圧密することが可能である
ことを見出した。本発明で使用する燐酸カルシウ
ムは純粋な燐酸カルシウムであつて、単に一成分
として燐酸カルシウムを含む燐鉱石ではない。し
かし、燐酸カルシウム中に不純物が数％までのオ
ーダーで含まれることを排除するものではない。
以下、単に燐酸カルシウムと称する。本発明の処
理は静的に液圧プレスで実施して圧密燐酸カルシ
ウムのシートを作成し、又は動的に反対方向に回
転する対のロールの間で実施してリボンを作成す
ることが可能である。 燐酸カルシウム圧密体は本質的に直径約75〜
425μmの圧密せる粉体と成つている。燐酸カルシ
ウム圧密体は約５〜50μmのいろいろな寸法のチ
ツプ、フレーク又は粒状物に微細化する
（comminute）ことができる。チツプ、フレーク
又は粒状物は次に磨砕して、医薬錠剤の製造にお
ける賦形剤として有用な粉体を製造することがで
きる。 燐酸は石灰のようなカルシウムを含有する化合
物で中和すると、燐酸カルシウムのいろいろな固
体形を生成する。これらの燐酸塩の中には燐酸一
カルシウム、Ca（H₂PO₄）₂、無水物又は一水和
物；燐酸二カルシウム、CaHPO₄、無水物又は二
水和物；燐酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイ
ト、Ca₅（PO₄）₃（OH）；及びポリ燐酸カルシウム、
Ca₂P₂O₇がある。燐酸カルシウムの化学的な量の
生成過程において微細粒子が発生する。直径約
75μm未満の燐酸カルシウムの微細粒子は、流動
しにくく、埃となるので取扱上の問題をそして大
きな容積の故に貯蔵上の問題を引き起こし、そし
て、容易な成形には低すぎる見掛け密度を有して
いる。 本発明は寸法約１〜75μmの微細な燐酸カルシ
ウム粒子を機械的力で圧密して、約75〜425μmの
寸法のより大きな粒子を形成する方法である。圧
密材料は、容易に流動し、ずつと少なく埃化し、
そして慣用の錠剤製造装置で賦形剤として医薬錠
剤中に直接使用することが可能である。 多くの商業的適用に不適当な特性を持つ燐酸カ
ルシウムの微細粒子から燐酸カルシウムの有用な
粒状物への転換は、従来未知であつたが、二つの
工程：圧密工程（compaction step）及び微細化
工程（comminution step）で実施する。 圧密工程は液圧プレスに見られるような機械的
力の適用を遅い速度で実施してシートを形成する
ことが可能である。例えば、各サイド約15〜20セ
ンチメートルの実験室用液圧プレスで試料に7350
ポンド（3334Kg）の負荷を適用する場合には、負
荷の適用速度は約735〜1470ポンド（333.4〜
666.8Kg）毎秒である。 圧密工程は、同様に、力適用の高い速度で実施
することも可能である。産業用圧延機において、
燐酸カルシウム微細粉体を約３〜100rpmで反対
方向に回転しかつローラ幅線形インチ当たり約
18000ポンド（8164.9Kg）までの力を発生する２
本のローラの間にニツプに供給してリボン状の圧
密材料を形成する。使用する装置の種類によつて
決まる力適用の速度に関係なく、圧密工程に用い
る実際の力は約4000〜18000ポンド／線形インチ
ロール幅又はそれ以上であることが可能である。
好ましい範囲は約8000〜14000ポンド／線形イン
チロール幅の力である。 圧密で生成されるシート又はリボン等の寸法は
使用する装置によつて決まる。実験室用圧密モー
ルドプランジヤーでは直径約1.25cmで丸形錠剤が
できる。実験室用プレスでは約10〜40cm平方のシ
ートができる。商業的圧延機は幅約６〜60cmのリ
ボンの製造が可能である。圧密モールドプランジ
ヤー及び液圧プレスの場合の厚さは充填する微細
粉体の量によつて決まる。圧延機の場合には、出
来るリボンの厚さはローラ間のニツプに微細粒子
状粉体を供給する速度並びにロールの形状及びロ
ールに適用する圧力によつて決まる。 供給材料として用いる微細粉体の粒子寸法は約
１〜75μmである。サブミクロンの燐酸カルシウ
ムは懸濁助剤、食物補助剤、又は殺虫剤用添加剤
として有用である。約500μmより大きい燐酸カル
シウムの結晶は過燐酸塩又は三重過燐酸塩を製造
するのに直接使用する。本発明の生成物、寸法約
75〜425μmの粉体は錠剤製造に適している。三重
過燐酸石灰及びポリ燐酸カルシウムでは、従来、
この寸法の粒状物は産業的に入手不可能であつ
た。 本発明の圧密処理に供給する微細粒子の見掛け
の密度（bulk density）は約0.15〜0.5ｇ／c.c.（10
〜30lb／ft³）である。約0.3ｇ／c.c.（20lb／ft³；
マイナス325メツシユ）の見掛け密度が好ましい。
本発明の圧密しそして微細化して生成物の見掛け
密度は約0.4〜1.2ｇ／c.c.（25〜75lb／ft³）であ
る。 機械的力を適用するロール又はプレートの表面
はあらゆる所望な形の波形、パターン又は煉炭状
の生成物を与えるべく刻みを入れることが可能で
ある。波形化はローラのニツプに供給する微細物
の流動性を促進する。 リボン状の圧密燐酸カルシウムを製造するのに
ローラを使用する場合には、約３〜100rpmのど
の速度で回転してもよい。この範囲のうち本発明
の実際の処理においては約４〜20rpmの速度が好
ましい。 本発明は周囲の湿度及び周囲の温度で実施する
ことが可能である。燐酸カルシウムの微細粒子に
ローラを用いて機械的圧力をかける圧密工程は燐
酸カルシウムの温度を約10〜30℃上昇させる。圧
密せる燐酸カルシウムの変色が始まる点まで温度
が増加しない限り、加圧ローラを冷却する必要は
ない。本発明の処理はPH２〜10の燐酸カルシウム
で実施する。約6.4〜8.5のPHが好ましい。 微細化工程は二工程：予備破壊
（prebreaking）及び摩砕（grinding）で実施する
ことが好ましい。燐酸カルシウムの圧密したリボ
ン又はシートは標準的な切削機でフレーク、チツ
プ、スライス、又は小片に破壊することが可能で
ある。連続式圧延機の圧密チヤンドの直ぐ下に回
転切削刃を取付けて、圧密燐酸カルシウムのリボ
ンを即座に破壊して約５〜50cmの寸法に小片化す
ることが便利である。予備破壊用切削刃の回転速
度は約40〜1000rpmで変化させ、それによつて小
片の寸法を決める。本発明を実施するには、圧密
燐酸カルシウムの予備破壊工程は必要ではない。 錠剤用賦形剤として、ヒト用食物若しくは動物
用食物の栄養素として又は産業的用途において有
用にするために、圧密せる燐酸カルシウムは磨砕
して見掛け密度約0.4〜1.2ｇ／c.c.、寸法約80〜
400μmとする。錠剤製造装置における賦形剤の好
ましい見掛け密度は約0.6〜1.1ｇ／c.c.である。 燐酸カルシウム材料の圧密せるシート、リボ
ン、フレーク又はチツプから所望の寸法にした燐
酸カルシウムを調製するのに、フイツツパトリツ
ク社（エルムフースト、イリノイ州）、プルバ、
ライジング、マシナリイ社（シユミツト、ニユー
ジヤジイ州）、及びコンビユースシヨン、エンジ
ニアリング社のレイモンド支部（スタンフオー
ド、コネクテイカツト州）の製品のような磨砕用
ミルを用いることができる。微細化せる燐酸カル
シウムの粒子寸法は磨砕用ミルにおける多くのパ
ラメータによつて決まり、その中には、切削ブレ
ードの数、切削ブレードの形状、ブレードの回転
速度、用いるスクリーンの寸法、スクリーンの孔
の形状、供給スロートのタイプ、ブレードを取付
けるパターン、及び供給体を微細化器に供給する
速度がある。 普通の微細化器（comminutor）は円筒状ハウ
ジング内に放射状の刃（knife）又はハンマの組
を支持する回転子を含めて構成されている。好ま
しいミルの幅は約15〜75cmである。好ましいミル
における刃又はハンマの数は半径約12〜25cmにお
いて約12〜80である。回転速度は約800〜
10000rpmである。回転ブレードは、回転子に揺
動又は固定され、又、直線状、曲線状若しくは段
階状のいろいろな形状で使用可能である。好まし
いブレードは鈍い衝撃端（粉砕機能を有する）又
は鋭い切削用端部を有することが可能である。 微細化ブレードはいろいろな配列で取付けるこ
とができる。好ましい配列は一方の側に刃端そし
て他方の側に衝撃端を持つものである。回転方向
を変えることによつて寸法減少の程度を調整する
ことが可能である。ブレードは直線状又は歳差状
の形に取付けることが可能である。スクリーンは
丸若しくは角形の孔部、斜め若しくは直線状のス
ロツトを有することができ、又はワイヤメツシユ
であることができ、すべての場合約１〜５mmの寸
法である。所与のスクリーン及び所与の組のブレ
ードでは、回転速度が微細化の量に影響する。ブ
レードの回転が速いほど円形のスクリーンの孔部
が粒子にとつては楕円形に現れ、従つてより小さ
い寸法のものとなる。 ミルに圧密材料を供給するスロートの設計及び
位置は生成物の粒子寸法及び粒子寸法分布に影響
する。他のパラメータを一定にした場合、供給用
入口がより垂直的である程、粒状物が直接にスク
リーンに接近するので、微細物はより少なく生成
する。供給用入口がより水平的である程、より多
くの金属表面が切削及び反撥のために存在するの
で、磨砕はより微細なものを生成する。好ましい
供給スロートの中には幅広い皿状物、角形スロー
ト、垂直的スロート、水平的スロート、垂直コー
ン、及びＳ字形スロートがある。 他の因子を一定に保つと、微細化器に供給する
速度の一定性及び速度自体が滞留時間を決める。
粉砕の程度及び粒子寸法分布の狭さも滞留時間の
関数である。 本発明を限定するわけではないが以下の例によ
つて説明する。他の選択枝を用いることが可能で
あるが、本発明の特許請求の範囲内に含まれるも
のである。 例 １ 本例は大きい実験室用圧延機を使用する燐酸二
カルシウム二水和物の圧密を説明する。 幅10cm及び直径25cmの反対方向に回転するロー
ラを持つ圧延機を用いて燐酸二カルシウム二水和
物について三回の圧密実験を実施し、最初の空気
分級した微細粉体はセンコ湿分残留法（Cenco
moisture balance method）で湿分7.8パーセン
ト、ゆるやかな状態の見掛け密度0.74ｇ／c.c.、軽
くたたいた見掛け密度1.06ｇ／c.c.、及び寸法マイ
ナス325メツシユを有した。実験は周囲温度で、
ローラ回転速度10rpmにて実施した。 最切の２つの実験では、全液圧の力は3510Kg／
線形cm（19650 lb／線形in）、微細物の供給速度
38.5Kg／時、リボンの厚さ6.4mmであり、そして
圧密材料の収率は16メツシユ（1.18mm）より大き
いものが84％であつた。 第３の実験では、微細粒子の同様な供給を36.1
Kg／時の速度で行い、全液圧の力は2504Kg／線形
cm（14020lb／線形in）であり、そして6.4mm厚の
リボンの収率は16メツシユ（1.2mm）より大きい
圧密材料を79％与えた。 例 ２ 本例は微細化ミルを用いた圧密燐酸カルシウム
の磨砕を説明する。 例１の圧密生成物を予備破壊なしで、「植物」
フード付平なベスロート（“vegetable”hooded
panthroat）を通して1500rpmで回転する直径27
cmの回転子に取り付けた16個の鋭い端部材の刃を
備えた15cmのミルに供給した。粉砕した圧密燐酸
カルシウムは下記のスクリーン分析を示した。スクリーン 重量パーセント μm ＋40 3.7 425 ＋60 9.5 250 ＋100 34.9 150 ＋200 28.9 75 −200 23.0 75又はそれ以下 同じ微細化ミルで例２の生成物を2000rpmで磨
砕し、下記の結果を得た。スクリーン 重量パーセント μm ＋40 0.8 425 ＋60 3.8 250 ＋100 29.0 150 ＋200 36.6 75 ＋325 13.6 45 −325 16.2 45又はそれ以下 例 ３ 本例は圧延機による燐酸カルシウムの中位及び
高い圧力における圧密を説明する。 湿分１％、見掛け密度0.32ｇ／c.c.、寸法45μm
未満の燐酸三カルシウム乾燥微細粉末を周囲温度
において7rpmで回転する幅3.75cm、直径20cmの
ローラを備えた圧延式圧密機に供給した。生成物
は摩擦で55℃に加熱された。 ローラにかけた線形力は900Kg／cmから1575
Kg／cmへそして3510Kg／cmへと変化させた。すべ
ての場合に、425μm（＋40メツシユ）より大きい
圧密材料の収率は87.1パーセントであつた。 例 ４ 本例は圧密せる燐酸三カルシウムを磨砕しなが
ら微細化ミルの回転速度を変える効果を説明す
る。 40メツシユ（0.43mm）スクリーンを持ち例３に
おけると同じタイプの刃を備えた例３と同じ微細
化ミルに、例４で作成した圧密燐酸三カルシウム
を供給した。回転速度が増加するとともに粒子寸
法分布が下記のように変化した。

【表】 例 ５ 本例は圧延機で燐酸二カルシウム二水和物を圧
密しながら適用力を変えることの効果を説明す
る。 粒子寸法325メツシユ（45μm）未満で湿分１％
の空気分級せる燐酸二カルシウムの試料を7rpm
で反対方向に回転する直径20cmのローラを持つ幅
3.75cmの圧延機に周囲温度で供給した。35メツシ
ユ（0.5μm）より大きい生成物のパーセントで測
定した圧密の程度は下記のように線形の適用した
力とともに変化する。 合計の力（Kg／cm） 1570 1750 2233 4200 4485 圧密パーセント 80 80.9 81.5 73 86 例 ６ 本例はいろいろな条件下における圧密せる燐酸
カルシウムの微細化を説明する。 例２におけると同じ圧延機で、例５の圧密燐酸
二カルシウムを磨砕し、下記の結果を得た。

【表】 例 ７ 本例はいろいろな力を適用した圧延機による燐
酸三カルシウムの圧密を説明する。 寸法40μm未満、湿分１％未満及び見掛け密度
0.32ｇ／c.c.の燐酸三カルシウム微細粉体の乾燥試
料を5rpmで反対方向に回転する幅3.75cm×直径
20cmのローラをもつ圧延プレスのニツプに周囲温
度において37.3Kg／時の速度にて供給した。直径
0.5mmより大きい重量パーセントで測定した圧密
の程度は次のようであつた。 適用した線形の力（Kg／cm） 1610 2245 1350 圧 密（％） 96 90 89 次にこれらの試料を鋭い刃及び0.7mmスクリー
ンを持つ例６におけると同じミルで1500rpmにて
微細化し、下記の結果を得た。

【表】 例 ８ 本例は４日間にわたる商業的規模での本発明の
適用を説明する。 粒子寸法約40μm及び見掛け密度0.35ｇ／c.c.の
乾燥微細燐酸三カルシウム5000Kgを、幅10cmで直
径25cmの溝付円筒形ローラを持つ圧延式圧密機に
周囲温度において約180Kg／時の速度で供給した。
ローラの合計の線形液圧の力は580Kg／cmであつ
た。寸法0.5mmより大きい生成物の重量％で測定
した圧密効率は97パーセントであつた。 圧密材料は直ちに2250rpmで回転する16個の鋭
い刃を組付けた直径28cmの回転子を持つ幅15cmの
微細化ミルで磨砕した。微細化スクリーンは1.3
mmの孔を有した。0.43mmより大きい粒子は微細化
ミルに再循環した。最終製品は0.72ｇ／c.c.の見掛
け密度を有した。圧密しそして微細化した燐酸三
カルシウムの篩分析は下記の結果を与えた。篩寸法 重量パーセント ＋40 2.3 ＋60 27.0 ＋100 18.4 ＋140 7.8 ＋200 7.5 ＋325 25.4 −325 10.9 例 ９ 本例は本発明の組成物の医薬錠剤の製造におけ
る賦形剤としての使用を説明する。 例８におけるように圧密しそして微細化した燐
酸三カルシウムを液圧プレスを用いていろいろな
力で60秒間滞留させて0.75グラムの医薬用錠剤を
作成し、シユロイニツヒヤー錠剤硬度試験機で硬
度を調べ、次の結果を得た。 錠剤モールド適用負荷 硬 度（ポンド） （SCU） 2500（1136Kg） 9.5 5000（2268Kg） 18.5 7500（3401Kg） 27.5 前段におけると同様に、場合により力を変えて
硝酸三カルシウムは例７の如くして圧密しそして
微細化した燐酸二カルシウム二水和物をモールド
形成し、試験し、次の結果を得た。

【表】 本発明を説明しそして代表的な用語で延べてき
たが、これらに限定されるものではなく、法的保
護の範囲は特許請求の範囲によつて決定されるべ
きものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 粒径75μm未満の純燐酸カルシウムから本質
   的になりバインダー成分を含まない乾式粉末を加
   圧圧密して燐酸カルシウム圧密体を形成し、該圧
   密体を微細化して粒径75〜425μmの燐酸カルシウ
   ム粒状物を得ることを特徴とする燐酸カルシウム
   粒状物の製造方法。 ２ 前記燐酸カルシウムが燐酸二カルシウム二水
   和物、燐酸三カルシウム及びポリ燐酸カルシウム
   からなる群より選ばれる特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ３ 前記圧密を２本ロールで1429〜3214Kg／cm
   （ロール幅）の力で行う特許請求の範囲第１又は
   ２項記載の方法。