JPH0440348B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（発明の応用分野） 本発明は新規な下記の一般式の５位置換され
た５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび無機酸ま
たは有機酸との生理上親和性のあるその塩ならび
にその製造法に関する。 （式中、R¹は水素また塩素であり、R²は水素ま
たはメチルであり、R³は水素、メチルまたは２
−ヒドロキシエチルであり、R⁴は２−ヒドロキ
シエチル、Ｎ−モルホリルカルボニルメチルもし
くは２−アセチルアミノエチルであり（ただし、
R³とR⁴がＮ原子とともに結合している場合、２
−フラン−カルボニル、アセチル−もしくは３，
４，５−トリメトキシベンゾイル残基によつてイ
ミノ基において置換されたピペラジノ残基、また
はＡが直接結合であるときモルホリン残基であ
る）、Ａは式−CH₂−、式−CH₂−CH₂−、式−
CH（CH₃）−の基もしくは直接結合を意味する） 式の化合物は顕著な抗潰瘍作用および分泌抑
制作用を有する。 （公知技術の解決策の特徴） ５位置換された11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン（西独特許公報第20
22 790号、第20 65 570号、第19 36 670号、第17
95 176号、第19 31 487号、欧州特許公報第44
989号および西独公開公報第３ 028 001号）、な
らびに11位置換された５，６−ジヒドロ−11H−
ピリド〔２，３−ｂ〕−〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン（例えば、ピレンゼピン）（東独特
許公報第135 490号）が知られている。それらは
良好な抗潰瘍作用および分泌抑制作用を有し、そ
の際治療服用範囲において多少の副作用（例え
ば、散瞳作用）を示す。 （発明の目的） 本発明によつて新規な式の５位置換された
５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンならびに優れた
薬理的特性を有する無機酸もしくは有機酸との生
理上親和性のあるその塩を製造することができ
る。 特に潰瘍および分泌の抑制にどのように働くか
は、後述の詳細により示される。 それで代表的な癒着性潰瘍およびフエニルブタ
ゾン潰瘍に関して下記化合物の作用の例が再検査
され、散瞳作用ならびに急性毒性が確認され、そ
して基準化合物ピレンゼピンおよびアトロピンと
比較された。 Ａ＝８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−〔ビス
−（２−ヒドロキシエチル）−アミノアセチル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン Ｂ＝５，10−ジヒドロ−５−〔ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−アミノアセチル〕−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン Ｃ＝５，10−ジヒドロ−５−（２−｛４−〔（２−フ
ラニル）−カルボニル〕−１−ピペラジニル｝−
アセチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン Ｄ＝８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−（２−
｛４−〔（２−フラニル）−カルボニル〕−１−ピ
ペラジニル｝アセチル）−10−メチル−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−11
−オン Ｅ＝５，10−ジヒドロ−10−メチル−５−〔ビス
−（２−ヒドロキシエチル）−アミノアセチル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン ストレス誘発胃潰瘍の形成し対する抑制作用
が、デー、アー、ブロデイー（D.A.Brodie、
Gastroentrology、38（1960）参照）の方法によ
つて、シエーンバルデ実験動物生産人民経営事業
からの体重150〜180グラムの雌ラツトについて測
定された。実験開始前の食餌猶予期間が48時間で
あり、水については自由であつた。実験開始直前
に、ゾンデによつて実験物質を経口投与した。18
時間を超えるギプス束縛によつて癒着が生じる。
実験期間中、室内温度の20℃に維持した。実験終
了後、動物をエーテルで殺し、胃を取り出し、胃
の小さな彎に沿つて切断し、そして腺汁皮膚欠損
の数および大きさを対照群との比較によつて評価
した。プロビツトグレスシヨン（Probit−
Regressions）法を統計的評価のために用いた。 フエニルブタゾン誘発の胃潰瘍に対する化合物
の抑制作用が、ベアテイーとミタルバイテルとの
モデル（Arzneimittelforschung、29、（1979）、
1812参照）によつて確認された。家内飼育された
体重150〜180グラムの雌ラツトを研究のために使
用した。 実験開始前の食餌猶予期間が24時間であり、水
については自由であつた。実験中に22℃〜23℃の
間の温度の室内雰囲気内に動物を保持した。２日
間続けて午前７時ごとに動物に150mg／Kgのフエ
ニルブタゾンを皮下注射しそして最後の注射後６
時間ののち打撃によつて動物を殺した。外に取り
出された胃を小さな彎に沿つて切断し、腺皮膚欠
損の数および大きさを測定した。各々のフエニル
ブタゾン誘発から半時間前に、試験物質を経口で
投与した。 体重18〜23グラムの雌マウスに関して瞳孔の大
きさにもとずいてその試験物質の作用を、エル、
ブレブカの実験指針（Exp、Pathol.
Pharmakol.167、（1982）、307参照）によつて研
究した。経口的な調剤投薬から30、60、90、120、
180および240分後に、瞳孔の大きさを測定し、そ
して初期値に対して何倍変化したかを評価した。
投与量をED₃倍にすると、初期値に比べて３倍ま
で瞳孔の拡大が生じた。 急性毒性がそれぞれ５匹の雄マウスと５匹の雌
マウスとで測定された。試験物質を経口投与し
た。LD₅₀をリツチフイールドおよびウイルコク
ソンによつて評価した。すべての実験結果が次の
表に要約された。

〔実施例〕

例 １ ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−〔ビス−
（２−ヒドロキシエチル）−アミノアセチル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン ８−クロロ−５−クロロアセチル−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン6.4ｇ（0.02モル）をクロロ
ホルム200ml中で沸騰まで加熱し、ジエタノール
アミン8.4ｇ（0.08モル）を滴下する。 反応混合物を２時間還流下撹拌し、真空下にお
き、その残留物を酢酸ブチルと加熱し、そして活
性炭の添加下でアセトニトリルから再結晶する。
その収量は3.4ｇ（理論値の43.7％）である。 融点：188〜192℃（分解） C₁₉H₂₀N₃O₄Clに対する分析 計算値 Ｃ：58.54％ Ｈ：5.17％ Ｎ：10.78
％ Cl：9.09％ 測定値 Ｃ：58.32％ Ｈ：4.85％ Ｎ：10.69
％ Cl：9.18％ 塩酸塩 ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−〔ビス−
（２−ヒドロキシエチル）−アミノアセチル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オンをイソプロパノール80ml中で高温で溶
かし、そして温かいうちに約13％イソプロパノー
ル性塩酸40mlで混合する。冷却後、結晶性生成物
を吸い取り、93％エタノール140mlから再結晶さ
せた。その収量は4.6ｇ（理論値の53.8％）であ
り、融点は225〜226℃（分解）である。 C₁₉H₂₁N₃O₄Cl₂に対する分析 計算値 Ｃ：53.53％ Ｈ：4.97％ Ｎ：9.86％ Cl：16.63％ 測定値 Ｃ：53.79％ Ｈ：4.99％ Ｎ：9.83％ Cl：16.34％ 出発物として添加された８−クロロ−５−クロ
ロアセチル−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンを次の
ように製造する。 ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン
39.2ｇ（0.16モル）をキシレン400ml中で懸濁し、
浴温度100℃の油浴上で加熱し、塩化クロロアセ
チル18.1ｇ（0.16モル）と混合して、上記の浴温
度で３時間撹拌する。引き続き、さらに塩化クロ
アセチル9.04ｇ（0.08モル）を滴下し、浴温度
100℃１時間で撹拌し、冷却後結晶を吸い取り、
室温で乾燥する。活性炭の添加の下で、アセトニ
ル800mlから粗結晶を再結晶化する。 収量は34.1ｇ（理論値の66.3％）であり、融点
は245.5℃〜247.5℃（分解）である。 同様の方法で、一般式の次の化合物を一般式
の対応する化合物の反応から得た。 (イ) 溶剤としてのキシレン中、塩化クロロアセチ
ルによる５−クロロアセチル−５，10−ジヒド
ロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン（融点238.5〜240℃、酢酸ブ
チルより） (ロ) 溶剤としてのトルエン中、塩化クロロアセチ
ルによる８−クロロ−５−クロロアセチル−
５，10−ジヒドロ−10−メチル−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン
（融点220〜221.5℃） (ハ) 溶剤としてのトルエン中、塩化クロロアセチ
ルによる５−クロロアセチル−５，10−ジヒド
ロ−10−メチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン（融点178.5〜
181℃、アセトニトリルより） (ニ) 溶剤としてのトルエン中、塩化３−クロロプ
ロピオニルによる８−クロロ−５−（３−クロ
ロプロピオニル）−５，10−ジヒドロ−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン（融点223〜225℃） (ホ) 溶剤としてのトルエン中、塩化３−クロロプ
ロピオニルによる８−クロロ−５−（３−クロ
ロプロピオニル）−５，10−ジヒドロ−10−メ
チル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン（融点163.5〜166℃） (ヘ) 溶剤としてのトルエン中、塩化３−クロロプ
ロピオニルによる５−（３−クロロプロピオニ
ル）−５，10−ジヒドロ−10−メチル−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン（融点181.5〜182.5℃） (ト) 溶剤としてのトルエン中、塩化２−ブロモプ
ロピオニルによる５−〔（２−ブロモ）−プロピ
オニル〕−８−クロロ−５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン（融点268〜269.5℃） (チ) 溶剤としてのトルエン中、塩化２−クロロプ
ロピオニルによる５−〔（２−クロロ）−プロピ
オニル−８−クロロ−５，10−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オン（融点281〜284℃、分解） 類似の方法だが室温で、次の化合物を製造し
た。 (イ) 溶剤としてのエタン酸エチルエステルもしく
はジオキサン中、過剰のホスゲンによる８−ク
ロロ−５−クロロカルボニル−５，10−ジヒド
ロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン（259〜262℃） (ロ) 溶剤としてのテトラヒドロフラン中、過剰の
ホスゲンによる５−クロロカルボニル−５，10
−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン（251〜254℃、分
解、アセトンより） 例 ２ ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−（２−｛４
〔（２−フラニル）−カルボニル〕−１−ピペラジ
ニル｝−アセチル）−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ８−クロロ−５−クロロアセチル−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン12.8ｇ（0.04モル）をトルエ
ン200ml中で１〔（２−フラニル）−カルボニル〕ピ
ペラジン15.4ｇ（0.08モル）と６時間還流下で撹
拌する。反応混合物に水200mlを冷却後に加え、
よく撹拌しそしてその混合物を取り出す。ロ過残
渣を水で洗浄し、クロロホルム100ml中に吸収さ
せ、それに水100mlを注ぎ入れ、次いで真空下に
置く。 残渣を二度クロロホルムと混合し、そのつど真
空下に置き、それからイソプロパノール20mlを添
加し、蒸気浴上で10分間加熱し、冷却後結晶を取
り出し、そして活性炭の添加下でイソプロパノー
ル200mlから再結晶化させる。収量は12.6ｇ（理
論値の67.8％）であり、融点は190〜193℃であ
る。 C₂₄H₂₁N₄O₄Clの分析 計算値 Ｃ：62.00％ Ｈ：4.55％ Ｎ：12.05
％ Cl：7.63％ 測定値 Ｃ：62.68％ Ｈ：4.74％ Ｎ：11.42
％ Cl：7.68％ 塩酸塩 ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−（２−｛４
〔（２−フラニル）−カルボニル〕−１−ピペラジニ
ル｝−アセチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン22ｇ（0.047モル）を
イソプロパノール350ml中で軽く加熱して溶かし、
そして慎重な冷却後約19％イソプロパノール性塩
酸200mlを添加する。１時間の放置後、溶液を乾
燥のために真空下に置き、多少のイソプロパノー
ルをそのつど加えて除去し、そして油状の残渣を
ｎ−プロパノール100mlから活性炭とともに再結
晶化する。次いでそれぞれ50％エタノールから再
結晶化する。収量は15.2ｇ（理論値の61.8％）で
あり、融点は209〜215℃（分解）である。 水化物C₂₄H₂₄N₄O₅Cl₂の分析 計算値 Ｃ：55.50％ Ｈ：4.66％ Ｎ：10.79
％ Cl：13.65％ 測定値 Ｃ：54.99％ Ｈ：4.93％ Ｎ：11.37
％ Cl：13.70％ 例 ３ ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−｛〔（Ｎ−
モルホリルカルボニルメチル）−アミノ〕−アセ
チル｝−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン ８−クロロ−５−クロロアセチル−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン6.4ｇ（0.02モル）をジクロ
エタン100ml中でグリシルモルホリド14.4ｇ
（0.08モル）およびトリエチルアミン10.0ｇ（1.00
モル）と３時間還流下で撹拌する。この反応に際
し、一定量の二置換副生物が生じる。 反応混合物を水50mlで３度振り出し、引き続き
１：１希塩酸10mlで２度振り出し、そして集めた
塩酸相を１：１希アンモニア溶液でアルカリ性に
する。アルカリ性にされた溶液を３度クロロホル
ム50mlで、集めたクロロホルム相を水10mlで振り
出し、引き続きNa₂SO₄上で乾燥し、そして乾燥
のために真空下に置く。 塩酸塩 上記の残渣（10.2ｇ）を乾燥アセトン100ml中
に溶かし、酸性反応を示すまで撹拌下室温でHCl
ガスを導入し、なお1/2時間続け撹拌後結晶を取
り出し、少量の乾燥アセトンで洗浄し、そして乾
燥後CFO炭とともに96％エタノールから再結晶
化させる。収量は3.1ｇ（理論値の32.1％）であ
り、融点は212℃（分解）である。 水化物C₂₁H₂₄N₄O₅Cl₂の分析 計算値 Ｃ：52.18％ Ｈ：4.99％ Ｎ：11.59％ Cl：14.66％ H₂O：3.73
％ 測定値 Ｃ：51.76％ Ｈ：4.94％ Ｎ：11.47％ Cl14.68％ H₂O：3.1％ 例 ４ ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−｛〔４−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル〕−アセチル｝−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ８−クロロ−５−クロロアセチル−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オンをトルエン50ml中でＮ−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）−ピペラジン
8.37ｇ（0.025モル）およびトリエチルアミン2.53
ｇ（0.025ｇ）と２時間還流下で撹拌する。 その後、反応混合物を乾固するまで濃縮し、ク
ロロホルム80mlを添加し、ほとんどすべての固形
生成物が溶液になるまで加熱し、水50mlで２度ク
ロロホルム相を振り出し、その結果、透明溶液に
なり引き続き２：１希塩酸20mlで２度抽出する。
集められた塩酸相をクロロホルム20mlで振り出
し、１：１希アンモニア溶液でアルカリ溶液でア
ルカリ性にし、そしてクロロホルム50mlで３度抽
出する。 クロロホルム相を水20mlで１度振り出し、
Na₂SO₄上で乾燥させ、そして乾燥する。残渣を
アセトニル20mlと加熱し、冷却後結晶を取り出
す。 乾燥後、イソプロパノール50ml中に導入し、加
熱して高温下酸性反応を示すまでイソプロパノー
ル性塩酸を添加し、その際すべての生成物が溶解
する。溶液を活性炭と共に加熱し、ロ過して乾燥
する。 残渣をさらにイソプロパノールと共に加熱し、
冷却後塩酸塩を取り出す。収量は5.24ｇ（理論値
の41.7％）であり、融点は236℃（分解）である。 水化物C₂₉H₃₃N₄O_7．5Cl₂の分析 計算値 Ｃ：55.42％ Ｈ：5.29％ Ｎ：8.91％ Cl： 11.45％ H₂O：（1.5モル） 4.4
％ 測定値 Ｃ：55.07％ Ｈ：5.33％ Ｎ：8.21％ Cl：11.20％ H₂O（1.5モル）4.5％ 例 ５ ５，10−ジヒドロ−５−〔ビス−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミノアセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５−クロロアセチル−５，10−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オンおよびクロロホルム100mlを沸騰するまで
加熱し、少量のクロロホルム中のジエタノールア
ミン8.44ｇ（0.08モル）を１時間以内で滴下し、
そして３時間沸点で撹拌する。冷却後、クロロホ
ルム相を20mlのNaHCO₃溶液（NaHCO₃2ｇと水
50ml）で、10mlで２度、そして１：２希塩酸５ml
で１度振り出す。希塩酸相を１：１希アンモニア
溶液50ml中に注ぎ入れる。塩基性溶液を次いでク
ロロホルム50mlで３度抽出し、集めたクロロホル
ム相をNa₂SO₄上で乾燥して乾固するまで濃縮す
る。残渣をイソプロパノール10mlに加え、種付け
後に結晶を取り出す。収量は1.8ｇ（理論値の
25.3％）であり、融点は144℃（分解）である。 C₁₉H₂₁N₃O₄の分析 計算値 Ｃ：64.21％ Ｈ：5.96％ Ｎ：11.82
％ 測定値 Ｃ：64.65％ Ｈ：6.12％ Ｎ：11.82
％ 塩酸塩 加熱下、イソプロパノール210ml中で５，10−
ジヒドロ−５−〔ビス−（２−ヒドロキシエチル）
−アミンアセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン７ｇ（0.015モ
ル）を溶かす。冷却後撹拌下イソプロパノール性
塩酸（約19％）７mlを、次いでエーテル35mlを加
え、反応混合物を12時間放置し、結晶を取り出
し、そして乾燥器内で乾燥する。粗生成物を活性
炭でメタノール60mlから再結晶化する。収量は
2.99ｇ（理論値の39.5％）であり、融点は211゜〜
214℃（分解）である。 C₁₉H₂₂N₃O₄Clの分析 計算値 Ｃ：58.24％ Ｈ：5.66％ Ｎ：10.72
％ Cl：9.05％ 測定値 Ｃ：58.23％ Ｈ：5.73％ Ｎ：11.01
％ Cl：9.15％ 例 ６ ５，10−ジヒドロ−５−（２−｛４−〔（２−フラ
ニル）−〔カルボニル〕−１−ピペラジニル｝−ア
セチル）−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン ５−クロロアセチル−５，10−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン5.8ｇ（0.02モル）と、クロロホルム100ml
と１−〔（２−フラニル）−カルボニル〕−ピペラジ
ン7.2ｇ（0.04モル）とを撹拌しながら還流下７
時間加熱する。反応後、冷却した反応混合物を２
度30mlの水で、２度10mlで、そして１度１：１希
塩酸５mlで振り出す。集めた塩酸塩を１度クロロ
ホルム30mlで振り出し、１：１希アンモニア溶液
100mlに入れ、その際油性生成物が沈殿し、注き
出した後クロロホルム50ml中の水性アルカリ相を
取り出す。この水性アルカリ性をさらに２度クロ
ロホルム50mlで振り出して、集めたクロロホルム
相を、Na₂SO₄上の乾燥後に乾固するまで真空下
濃縮する。残渣をトルエン20mlとともに加熱し、
冷却後結晶を取り出す。活性炭と共に96％エタノ
ール110mlから再結晶化させる。収量は3.8ｇ（理
論値の44.2％）であり、融点は230〜223℃であ
る。 C₂₄H₂₂N₄O₄の分析 計算値 Ｃ：66.97％ Ｈ：5.15％ Ｎ：13.02
％ 測定値 Ｃ：66.54％ Ｈ：5.19％ Ｎ：12.33
％ 塩酸塩 ５，10−ジヒドロ−５−（２−｛４−〔（２−フラ
ニル）−カルボニル〕−１−ピペラジニル｝−アセ
チル）−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン10ｇ（0.023モル）をイソプロ
パノール675mlに溶かし、活性炭と15分間加熱し、
きれいに吸収しそしてなお温かいうちにイソプロ
パノール性塩酸（約19％）10mlと混合する。冷却
による塩酸塩を水１モルで結晶化する。 水化物C₂₄H₂₅N₄O₅Clの分析 計算値 Ｃ：59.44％ Ｈ：5.20％ Ｎ：11.55％ Cl：7.31％ H₂O：3.7％ 測定値 Ｃ：59.08％ Ｈ：5.38％ Ｎ：11.03％ Cl：7.17％ H₂O：3.4％ 例 ７ ５，７−ジヒドロ−５−〔ビス−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミノアセチル〕−10−メチル−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン ５−クロロアセチル−５，10−ジヒドロ−10−
メチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オンを１，２−ジクロロエタン
100ml中で還流下加熱し、ジエタノールアミン
8.44ｇ（0.08モル）をゆつくり滴下し、そして反
応混合物を還流しながら４時間撹拌する。冷却後
10％NaHCO₃溶液30mlで１度、２度10mlで、そ
して１：１希塩酸５mlで１度、集められた塩酸相
をクロロホルム30mlで１度振り出す。 塩酸相に１：１希アンモニア溶液100ml加え、
クロロホルム30mlで３度振り出し、Na₂SO₄上で
クロロホルム相を乾燥して乾固するまで真空下濃
縮する。 残渣を乾燥アセトン30mlに溶かし、酸性反応を
示すまで塩化水素を吹き込む。その際に、油状生
成物を沈殿し、沸点に際し結晶化する。塩酸塩を
活性炭と共に96％エタノール40mlから再結晶化さ
せ、100℃、1Torrで乾燥する。収量は4.0ｇ（理
論値の49.3％）であり、融点は196〜199℃（分
解）である。 C₂₀H₂₄N₃O₄Clの分析 計算値 Ｃ：59.19％ Ｈ：5.96％ Ｎ：10.35
％ Cl：8.74％ 測定値 Ｃ：59.33％ Ｈ：5.97％ Ｎ：10.42
％ Cl：8.70％ 例 ８ ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−〔ビス−
（２−ヒドロキシエチル）−アミノアセチル〕−
10−メチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン ８−クロロ−５−クロロアセチル−５，10−ジ
ヒドロ−10−メチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン6.7ｇ（0.02モ
ル）およびクロロホルム100mlを撹拌下沸点まで
加熱し、ゆつくりとクロロホルム５ml中のジエタ
ノールアミン8.44ｇ（0.08モル）を滴下する。還
流下７時間撹拌し、冷却した反応混合物を２度50
mlの水で振り出し、１：１希塩酸10mlおよび５ml
で２度クロロホルム相を抽出し、クロロホルム50
mlで集めた塩酸相を抽出し、１：１希アンモニア
溶液100mlを混合し、そして３度クロロホルム50
mlで振り出し、その際、沈殿生成物は溶液にな
る。 集められたクロロホルム相を水50mlで振り出
し、Na₂SO₄上で乾燥し、乾固するまで真空下に
置く。 残渣を加熱しながらイソプロパノール30ml中に
溶かし、再び溶液を冷却し、そして酸性反応を示
すまで塩化水素を吹き込む。油性生成物が沈殿
し、煮沸に際し結晶化される。濃縮して室温で乾
燥する。収量は6.2ｇ（理論値の70.4％）融点は
127〜150℃（分解）である。 C₂₀H₂₃N₃O₄Cl₂の分析 計算値 Ｃ：54.56％ Ｈ：5.27％ Ｎ：9.54％ Cl：16.10％ 測定値 Ｃ：54.43％ Ｈ：6.01％ Ｎ：9.03％ Cl：15.48％ 例 ９ ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−〔ビス−
（２−ヒドロキシエチル）−アミノカルボニル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン ８−クロロ−５−クロロカルボニル−５，10−
ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン（融点257〜260℃）12.3ｇ
（0.04モル）およびトリエチルミンをクロロホル
ム200ml中撹拌・還流下で加熱し、そして30分以
内でジエタノールアミン5.3ｇ（0.05モル）を滴
下する。なお半時間還流下で反応混合物を撹拌
し、冷却後水100mlでクロロホルム溶液を振り出
し、硫酸ナトリウム上で短時間乾燥し、乾固する
まで真空下に置く。残つた残渣をイソプロパノー
ル20mlから再結晶化させる。 収量は9.7％（理論値の66.9％）であり、融点
は190〜195℃（分解）である。 C₁₈H₁₈N₃O₄Clの分析 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値 57.60％ 4.83％ 11.18％ 9.44％ 測定値 58.09％ 4.91％ 11.37％ 9.47％ 例 10 ８−クロロ−５−クロロプロピオニル−５，10
−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン40.2ｇ（0.12モル）
およびジエタノールアミン27.4ｇ（0.26モル）
をクロロホルム300ml中で６時間還流下撹拌す
る。冷却後沈殿ジエタノールアミン塩酸塩を分
離し、クロロホルム相を乾固するまで真空下に
濃縮し、残渣をクロロホルム300mlと１：２希
塩酸200mlとの間で分配し、そして塩酸相を分
離する。クロロホルム300mlを伴なう塩酸相の
下層を、１：１希アンモニア溶液でPH10に調整
し、よく振とうして、クロロホルム相を分離
し、短時間でNa₂SO₄上で乾燥する。１時間
後、目的生成物が沈殿する（粗収量、28.1ｇ＝
理論値の58％、融点164〜167℃）。活性炭と共
にアセトニトリル750mlから再結晶化させる。
目的生成物はなおアクリロイル生成によつて汚
染されている。 収量は19.1ｇ（理論値の39.4％）であり、融点
は165〜171℃である。 塩酸塩 ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−｛３−〔ビ
ス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ〕−プロピ
オニル｝−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン14ｇ（0.035モル）をイソプ
ロパノール200ml中、沸騰する熱で溶かし、そし
て冷却後酸性反応を示すまでイソプロパノール性
塩酸150mlを混合する。溶液が乾固するまで真空
下で濃縮し、各々イソプロパノール10mlを３度注
き、また乾固するまで真空下で濃縮し、さらに15
mlのイソプロパノールを入れ、蒸気浴上で加熱
し、冷却後結晶を取り出し、そして室温で乾燥す
る。塩酸塩を活性炭と共に96％アルコール100ml
から再結晶化する。収量は5.3ｇ（理論値の34.6
％）であり、融点は176〜186℃（分解）である。 C₂₀H₂₃H₃O₄Cl₂分析 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値 54.56％ 5.27％ 9.54％ 16.10％ 測定値 54.58％ 5.44％ 10.22％ 16.26％ 例 11 ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−（２−｛４
−〔（２−フラニル）−カルボニル〕−１−ピペラ
ジニル｝−プロピオニル）−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５−（２−ブロモ−プロピオニル）−８−クロロ
−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン12.2ｇ（0.04モ
ル）と、１−〔（２−フラニル）カルボニル〕−ピ
ペラジン塩酸塩17.2ｇ（0.04モル）とトリエチル
アミン16ｇ（0.16モル）とをジオキサン200ml中、
８時間還流下で撹拌し、さらに１−〔（２−フラニ
ル）−カルボニル〕−ピペラジン塩酸塩4.4ｇ
（0.01モル）とトリエチルアミン1.0ｇ（0.01モル）
とを混合し、そして再度８時間還流下撹拌する。
次いで、真空下ジオキサンを蒸留し、クロロホル
ム200mlと水200mlを入れ、よく撹拌し、相を分離
し、そしてクロロホルム相を１度２：１希塩酸
100mlで、１度１：２希塩酸50mlで振り出す。 集めた塩酸相をクロロホルムで撹拌・冷却下移
行させ、濃アンモニア溶液でPH９に調整し、クロ
ロホルム相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥しそして
乾固するまで真空下で濃縮する。 残渣を蒸気浴上で10mlのイソプロパノールと共
に加熱し、結晶化させ、取出し、少量のイソプロ
パノールで洗浄し、そして室温で乾燥する。粗生
成物をアセトニトリル40mlと共に煮沸し、そして
室温で乾燥させる。収量は7.3ｇ（理論値の38.1
％ ）であり、融点は238〜244℃（分解）であ
る。 C₂₅H₂₃N₄O₂Clの分析 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値 62.70％ 4.84％ 10.87％ 7.40％ 測定値 62.10％ 5.15％ 11.45％ 7.40％ 塩酸塩 ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−（２−｛４
−〔（２−フラニル）−カルボニル〕−１−ピペラジ
ニル｝−プロピオニル）−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン22.7ｇ
（0.047モル）をイソプロパノール200ml中で懸濁
し、イソプロパノール性塩酸（約19％）200mlと
混合し、そして水浴上で半時間加熱する。残渣を
残し、それを取り出す。その溶液を乾固するまで
真空下で濃縮する。油状の残渣をイソプロパノー
ル20mlと混合し、乾固するまで真空下で濃縮し、
そしてさらに無水エタノールで吸収してまた真空
下で乾固するまで濃縮する。活性炭とともに60％
イソプロパノール175mlから残渣を再結晶化させ
て上記したように乾燥する。 収量は6.2ｇ（理論値の25％）であり、融点は
212℃（分解）である。 半水化物C₂₅H₂₅N₄O_4.5Cl₂の分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：57.26％ 4.81％ 10.68％ 測定値：57.23％ 5.02％ 10.73％ Cl H₂O（0.5モル） 計算値：13.52％ 3.40％ 測定値12.38％ 2.50％ 再結晶の母液をイソプロパノール500mlと混ぜ、
さらに塩酸塩を結晶化させて、それを上記のよう
に乾燥させる。 収量は3.0ｇ（理論値12.1％）であり、融点は
224〜231℃（分解）である。 半水化物C₂₅H₂₅N₄O_4.5Cl₂の分析 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：57.26％ 4.81％ 10.68％ 13.52％ 測定値：57.51％ 4.74％ 10.49％ 13.41％ 例 12 ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−（｛４−
〔（２−フラニル）−カルボニル〕−ピペラジン−
１−イル｝−アセチル−10−メチル−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン ８−クロロ−５−クロロアセチル−５，10−ジ
ヒドロ−10−メチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン6.7ｇ（0.02モ
ル）、１−〔（２−フラニル）−カルボニル〕−ピペ
ラジン塩酸塩8.8ｇ（0.04モル）およびトリエチ
ルアミン6.0ｇ（0.06モル）をクロロホルム70ml
中で還流下撹拌する。冷却した反応溶液に水100
mlを導入し、よく撹拌し、相を分離して２：１希
塩酸100mlでクロロホルム相を抽出する。塩酸相
にクロロホルム100mlおよび１：１希アンモニア
溶液を加え、よく撹拌し、分離したクロロホルム
相をNa₂SO₄上で乾燥して、真空下乾固するまで
濃縮する。残渣をイソプロパノール10mlと沸騰さ
せて取り出し、室温で乾燥し、活性炭とともに無
水アルコールから再結晶化させる。 収量は5.4ｇ（理論値の56.1％）であり、融点
は189〜194℃（分解）である。 C₂₅H₂₃N₄O₄Clの分析 Ｃ Ｎ Ｎ Cl 計算値 62.70％ 4.84％ 11.70％ 7.40％ 測定値 62.33％ 4.89％ 11.43％ 7.61％ 塩酸塩 ８−クロロ−５，10−ジヒドロ−５−（｛４〔（２
−フラニル）−カルボニル〕−１−ピペラジニル｝
−アセチル）−10−メチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン14.4ｇ
（0.03モル）をイソプロパノール80ml中で懸濁し、
イソプロパノール性塩酸（約19％）100mlと混合
する。引き続いて、軽く加熱し、この際にすべて
の遊離の塩基が溶ける。この溶液を真空下乾固す
るまで濃縮し、アルコールと煮沸すると油状の固
形物が結晶化される。残渣をエタノールで再び溶
液にして、エーテル500mlで塩酸塩を沈殿させる。
結晶を取り出し、NaOH上の乾燥器内（水流真
空）でおよびP₂O₅上で２（Torr）下で８時間乾燥
する。 収量は11.4ｇ（理論値の72.3％）であり、融点
は100℃／160〜169℃（分解）である。 水化物C₂₅H₂₅N₄O_4.5Cl₂の分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 57.26％ 4.81％ 10.68％ 測定値 57.43％ 5.04％ 10.48％ Cl H₂O(0.5モル) 計算値 13.73％ 1.72％ 測定値 13.53％ 2.40％ 例１〜12と同様に次の表に示された化合物を製
造した。

【表】 例 20 ５，10−ジヒドロ−５−〔ビス−（２−ヒドロキ
シエチル）アミノアセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン塩酸
塩 ５−クロロアセチル−５，10−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン46ｇ（0.16モル）、ジメチルホルムアミド
200mlおよびジエタノールアミン33.76ｇ（0.32モ
ル）を室温で８時間撹拌し、そしてこの温度で12
時間放置する。その後、反応混合物に活性炭１ｇ
を混ぜ、室温で１時間撹拌し、その炭を取り出し
てその溶液を真空下で乾固するまで濃縮する。液
状残渣にクロロホルム200mlを加え、水を注ぎ込
んで再び濃縮する。アセトン200mlを添加して、
新たに作つたアセトン性塩酸もしくは濃硫酸（15
ml）を酸性反応を示すまで加える。初めに油状物
質を沈殿させ、ゆつくり結晶化させる（収量：54
ｇ；理論値の86.1％）。粗生成物を取り出し、ア
セトンで洗い、12〜13倍量のメタノール中で溶か
し、CFO炭５ｇと一緒に半時間加熱して、透明
にし、約1/3に濃縮してアセトン200mlと混ぜる。
結晶をまた15倍量のメタノール中で溶かし、2.5
ｇのCFO炭と一緒に再び加熱し、取り出し、1/3
に濃縮してその結晶を取り出す。この生成物をさ
らに５倍量のアセトンと加熱する。収量は43.5ｇ
（理論値の69.4％）であり、融点は208℃（分解）
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 新規な下記一般式の５位置換５，10−ジヒ
   ドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
   ゼピン−11−オン、または無機酸もしくは有機酸
   との生理上親和性のあるその塩。 （式中、R¹は水素もしくは塩素であり、R²は水
   素もしくはメチルであり、R³は水素、メチルも
   しくは２−ヒドロキシエチルであり、R⁴は２−
   ヒドロキシエチル、Ｎ−モルホリルカルボニルメ
   チルもしくは、２−アセチルアミノエチルであり
   （ただし、R³とR⁴とがＮ原子と共に結合している
   とき、R³およびR⁴は、イミノ基で（２−フラニ
   ル）−カルボニルもしくは３，４，５−トリメト
   キシベンゾイル残基によつて置換されたピペラジ
   ン残基、またはＡが直接結合であるときモルホリ
   ン残基である）、Ａは式−CH₂−、式−CH₂−
   CH₂−もしくは式−CH（CH₃）−または直接結合
   を意味する） ２ 下記一般式の５，10−ジヒドロ−５−ハロ
   ゲンアシル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
   ジアゼピン−11−オンを、下記一般式のアミン
   もしくはこのアミンの塩酸塩と反応させ、必要に
   応じてその生成物を無機酸もしくは有機酸による
   公知方法でその塩に変えることを特徴とする、新
   規な下記一般式の５位置換５，10−ジヒドロ−
   11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼビン
   −11−オン、または無機酸もしくは有機酸との生
   理上親和性のあるその塩の製造法。 （式中、R¹は水素もしくは塩素であり、R²は水
   素もしくはメチルであり、R³は水素、メチルも
   しくは２−ヒドロキシエチルでありR⁴は２−ヒ
   ドロキシエチル、Ｎ−モリホリルカルボニルメチ
   ルもしくは、２−アセチルアミノエチルであり
   （ただし、R³とR⁴とがＮ原子と共に結合している
   とき、R³およびR⁴は、イミノ基で（２−フラニ
   ル）−カルボニル、アセチルもしくは３，４，５
   −トリメトキシベンゾイル残基によつて置換され
   たピペラジン残基、またはＡが直接結合であると
   きモルホリン残基である）、Ａは式−CH₂−、式
   −CH₂−CH₂−もしくは式−CH（CH₃）−または
   直接結合を意味する） （式中、R¹、R²、およびＡは前記と同じ意味を
   有し、Ｘはハロゲンを意味する） （式中、R³およびR⁴は前記と同じ意味を有する） ３ 反応を不活性有機溶剤中で行なう、特許請求
   の範囲第２項記載の製造法。 ４ 一般式のアミンもしくはその塩酸塩との一
   般式の化合物の反応を、室温が150℃の間の温
   度で行なう、特許請求の範囲第２項または第３項
   記載の製造法。 ５ 一般式のアミンもしくはその塩酸塩との一
   般式の化合物の反応を、50〜120℃の間の温度
   で行なう、特許請求の範囲第４項記載の製造法。 ６ 一般式の化合物もしくはその塩酸塩との一
   般式の化合物の反応に際して、アルコール、エ
   ーテル、ケトン、芳香族炭化水素、ハロゲン化脂
   肪族炭化水素、ジメチルホルムアミド、またはハ
   ロゲン化芳香族炭化水素を不活性有機溶剤として
   用いる、特許請求の範囲第２項乃至第５項のいず
   れか１項記載の製造法。 ７ 一般式の化合物もしくはその塩酸塩との一
   般式の化合物の反応に際して、エタノール、ｎ
   −プロパノール、イソプロパノール、ジオキサ
   ン、テトラヒドロフラン、アセトン、シクロヘキ
   サノン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、
   １，２−ジクロロエタン、またはクロロベンゼン
   を不活性有機溶剤として用いる、特許請求の範囲
   第６項記載の製造法。 ８ 過剰の一般式のアミンを溶剤として用い
   る、特許請求の範囲第２項乃至第７項のいずれか
   １項記載の製造法。 ９ 一般式の化合物との一般式の化合物の反
   応を酸受容体の存在下で行なう、特許請求の範囲
   第２項乃至第８項のいずれか１項記載の製造法。 １０ 酸受容体として炭酸アルカリもしくは炭酸
   水素アルカリを用いる、特許請求の範囲第２項乃
   至第９項のいずれか１項記載の製造法。 １１ 酸受容体として第三アミンを用いる、特許
   請求の範囲第２項乃至第９項のいずれか１項記載
   の製造法。 １２ 酸受容体としてトリエチルアミン、ピリジ
   ンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いる、特
   許請求の範囲第１１項記載の製造法。 １３ 下記一般式の化合物を、下記一般式の
   アミンと反応させ、必要に応じてその生成物を無
   機酸もしくは有機酸による公知方法でその塩に変
   えることを特徴とする、新規な下記一般式の５
   位置換５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，
   ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、または無
   機酸もしくは有機酸との生理上親和性のあるその
   塩の製造法。 （式中、R¹は水素もしくは塩素であり、R²は水
   素もしくはメチルであり、R³は水素、メチルも
   しくは２−ヒドロキシエチルであり、R⁴は２−
   ヒドロキシエチル、Ｎ−モルホリルカルボニルメ
   チルもしくは、２−アセチルアミノエチルであり
   （ただし、R³とR⁴とがＮ原子と共に結合している
   とき、R³およびR⁴は、イミノ基で（２−フラニ
   ル）−カルボニル、もしくは３，４，５−トリメ
   トキシベンゾイル残基によつて置換されたピペラ
   ジン残基、またはＡが直接結合であるときモルホ
   リン残基である）、Ａは式−CH₂−、式−CH₂−
   CH₂−もしくは式−CH（CH₃）−または直接結合
   を意味する） （式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を有する） （式中、R³およびR⁴は前記と同じ意味を有する） １４ 反応を不活性有機溶剤中で行なう、特許請
   求の範囲第１３項記載の製造法。 １５ 一般式の化合物との一般式の化合物の
   反応に際して、アルコール、ケトン、高沸点エー
   テル、ジメチルホルムアミド、または芳香族炭化
   水素を不活性有機溶剤として加える、特許請求の
   範囲第１３項または第１４項記載の製造法。 １６ 一般式の化合物との一般式の化合物の
   反応に際して、エタノール、ｎ−プロパノール、
   イソプロパノール、アセトン、シクロヘキサノ
   ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼ
   ン、またはトルエンを不活性有機溶剤として加え
   る、特許請求の範囲第１５項記載の製造法。 １７ 一般式のアミンとの一般式の化合物の
   反応を、加熱下で行なう、特許請求の範囲第１３
   項乃至第１６項のいずれか１項記載の製造法。 １８ 一般式のアミンとの一般式の化合物の
   反応を、反応混合物の沸点まで加熱して行なう、
   特許請求の範囲第１７項記載の製造法。 １９ 下記一般式の５，10−ジヒドロ−11H−
   ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
   オンを、下記一般式の化合物もしくはその塩と
   反応させ、必要に応じてその生成物を無機酸もし
   くは有機酸による公知方法でその塩に変えること
   を特徴とする、新規な下記一般式の５位置換
   ５，10−ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
   ４〕ジアゼピン−11−オン、または無機酸もしく
   は有機酸との生理上親和性のあるその塩の製造
   法。 （式中、R¹は水素もしくは塩素であり、R²は水
   素もしくはメチルであり、R³は水素、メチルも
   しくは２−ヒドロキシエチルであり、R⁴は２−
   ヒドロキシエチル、Ｎ−モルホリルカルボニルメ
   チルもしくは、２−アセチルアミノエチルであり
   （ただし、R³とR⁴とがＮ原子と共に結合している
   とき、R³およびR⁴は、イミノ基で（２−フラニ
   ル）−カルボニル、アセチルもしくは３，４，５
   −トリメトキシベンゾイル残基によつて置換され
   たピペラジン残基、またはＡが直接結合であると
   きモルホリン残基である）、Ａは式−CH₂−、式
   −CH₂−CH₂−もしくは式−CH（CH₃）−または
   直接結合を意味する） （式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を有する） 〔式中、R³、R⁴、およびＡは前記と同じ意味を
   有し、Ｙは水酸基もしくはハロゲン原子（ただ
   し、Ａが直接結合であるときＹはハロゲン原子を
   意味する）である〕 ２０ 反応を不活性有機溶剤中で行なう、特許請
   求の範囲第１９項記載の製造法。 ２１ 不活性有機溶剤としてジメチルホルムアミ
   ドまたはハロゲン化炭化水素を加える、特許請求
   の範囲第１９項または第２０項記載の製造法。 ２２ 不活性有機溶剤としてクロロホルムまたは
   ジクロロメタンを加える、特許請求の範囲第２１
   項記載の製造法。 ２３ 沸点までに加熱して反応を行なう、特許請
   求の範囲第１９項乃至第２２項のいずれか１項記
   載の製造法。 ２４ 一般式におけるＹが水酸基であるとき、
   ヨウ化１−メチル−２−ハロゲンピリジニウムお
   よびトリエチルアミンの存在下で反応を行なう、
   特許請求の範囲第１９項乃至第２３項のいずれか
   １項記載の製造法。