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JPH04230362A - 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物

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Publication number
JPH04230362A
JPH04230362A JP3168266A JP16826691A JPH04230362A JP H04230362 A JPH04230362 A JP H04230362A JP 3168266 A JP3168266 A JP 3168266A JP 16826691 A JP16826691 A JP 16826691A JP H04230362 A JPH04230362 A JP H04230362A
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JP
Japan
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group
formula
compound
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Application number
JP3168266A
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English (en)
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JPH07113013B2 (ja
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Gilbert Lavielle
ジルベール　ラビル
Michel Laubie
ミシェル　ロウビー
Francis Colpaert
フランシス　コルパエル
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ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
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Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of JPH04230362A publication Critical patent/JPH04230362A/ja
Publication of JPH07113013B2 publication Critical patent/JPH07113013B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、新規なピペリジン、テ
トラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれ
らを含有する製薬組成物に関する。 【従来の技術】 【０００２】抗ウイルス特性を有する幾つかの４−ナフ
ト−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
誘導体は、文献に記載されている（欧州特許第１５６，
４３３号公報）。 【０００３】避妊または鎮静特性を有する４−（３，４
−ジヒドロ−２−フェニル−１−ナフト−１−イル）ピ
ペリジン誘導体も知られている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．（１９６７），１０（１），７８−８４；Ａｒｚｎｅ
ｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，（１９７０），２０（９），１
２３５−１２３８；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．，（１９６９），８（２），１５３−１６０
；Ａｃｔａ．Ｐｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，（１９６７），２
４（５），４８９−９６；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ．
，（１９６９），２，２１７−２２）。 【０００４】トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ
ピリジンも、不安−抑鬱の障害の防止を目的とする医薬
の製造にも用いられる。 【発明が解決しようとする課題】 【０００５】本発明の化合物は、文献に記載されかつ前
記された他のピペリジン、テトラヒドロピリジンおよび
ピロリジン誘導体とはそれらの元の構造および薬理学的
特性によって区別される。 【０００６】心臓血管レベルにおいては、本発明の化合
物は動脈圧および心拍数を減少させる。この作用は交換
神経の緊張の中枢抑制によって生じ、５−ＨＴ１Ａ作動
薬特性と関連している。 【０００７】中枢神経系レベルでは、本発明の化合物は
５−ＨＴ１Ａ作動薬または拮抗薬特性を示した。 【０００８】それ故、それらは高血圧、偏頭痛、鬱病、
不安、精神分裂症、ストレスおよび苦痛の治療に有用で
あることがある。 【課題を解決するための手段】 【０００９】本発明は、更に具体的には一般式Ｉ【化６
】 〔式中、Ｒ１　は、式ｙ１　 【化７】 を有するナフチル基、式ｙ２　 【化８】 を有するジヒドロナフチル基、式ｙ３　【化９】 を有するテトラヒドロナフチル基（但し、式Ｒ３　は、
水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基、ヒドロキシル基、または１〜６個の炭素原
子を有するアルコキシ基である）、キノール−３−イル
基（ベンゼン環上で１個以上のハロゲン原子、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基または
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基によって任意
に置換されている）、または１，４−ベンゾジオキサン
−５−イル基を表わし、Ａは、単結合、二重結合（但し
、Ｒ１　はテトラヒドロナフチル基であることが条件で
ある）、メチレン基、式ｚ１　 −ＣＨ＝　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（ｚ１　）を有する基、または式ｚ２　 ＝ＣＨ−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（ｚ２　）（但し、この場合にはＲ１　はテ
トラヒドロナフチル基を表わすことが条件である）を有
する基であり、環Ｂは、ピペリジル基（但し、この場合
にはＡが単結合または二重結合を表わすことが条件であ
る）、ピロリジニル基（但し、この場合にはＡがメチレ
ン基、基ｚ１　または基ｚ２　を表わすことが条件であ
る）または１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基（
但し、この場合にはＡが単結合を表わすことが条件であ
る）を表わし、Ｒ２　は水素原子、ベンジル基または１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、但しこれ
らの場合の一つにおいて、Ｒ１　はナフチル（ｙ１　）
、ジヒドロナフチル（ｙ２　）またはテトラヒドロナフ
チル（ｙ３　）基以外のものであり、Ｂはピペリジニル
基以外のものであり、または１〜６個の炭素原子を有す
るアミノアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシア
ノアルキル基または式ｗ１　【化１０】 （式中、ｎは１〜６であり、Ｒ４　は水素原子、ハロゲ
ン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、また
は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である）を
有する基を表わし、但し、Ｒ１　が基ｙ２　であるとき
には、Ｒ３　は水素原子であり、Ａは単結合であり、Ｂ
はピペリジル基であり、Ｒ２　は同時にはメチル基を表
わさず、Ｒ２　が基ｙ１　であるときには、Ｒ３　は水
素原子、Ａは単結合、Ｂは１，２，３６−テトラヒドロ
ピリジル基であり、Ｒ２　は同時に水素原子を表わさず
、Ｒ１　が基ｙ３　であるときには、Ｒ３　は水素原子
、Ａは二重結合、Ｂはピペリジル基であり、Ｒ２　は同
時にメチル基を表わさない〕を有する化合物、その可能
な立体異性体、および製薬上受容可能な無機または有機
酸との付加塩に関する。 【００１０】本発明はまた、一般式Ｉを有する化合物の
製造方法であって、式ＩＩ 【化１１】 （式中、Ｒ′２　は１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基またはベンジル基を表わす）を有する化合物を、式
ＩＩＩ　 Ｒ１　−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（ＩＩＩ　）（式中、Ｒ１　は式Ｉについてと
同じ意味を有し、Ｘは臭素またはリチウム原子またはＭ
ｇＢｒ基を表わす）と反応させて、式ＩＶ 【化１２】 （式中、Ｒ１　は前記の意味を有し、Ｒ′２　は１〜６
個の炭素原子を有するアルキル基またはベンジル基を表
わす）を有する化合物を形成させ、これを臭化水素酸の
作用に付して、式Ｉａ　 【化１３】 （式中、Ｒ１　は式Ｉについてと同じ意味を有し、Ｒ′
２　は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはベ
ンジル基を表わす）を有する化合物を形成させ、次いで
、式Ｉａ　を有する化合物をアルカリ金属無機塩の存在
下にてエチルクロロホルメートの作用に付して、式Ｖ【
化１４】 （式中、Ｒ１　は式Ｉについてと同じ意味を有し、Ａは
単結合であり、Ｂは１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジル基を表わす）を有する化合物を形成させるか、また
は式Ｉａ　を有する化合物を最初に接触水素化に付して
、式Ｉｂ　 【化１５】 （式中、Ｒ１　は式Ｉについてと同じ意味を有し、Ｒ′
２　は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはベ
ンジル基を表わす）の化合物を形成させ、次いで、アル
カリ金属無機塩の存在においてエチルクロロホルメート
の作用に付し、化合物Ｖ（但し、Ｒ１　は式Ｉについて
と同じ意味を有し、Ｂはピペリジル基を表わす）を有す
る化合物を形成させるか、或いは、式ＶＩ 【化１６】 （式中、Ｒ３　は式Ｉについてと同じ意味を有する）の
化合物を式ＶＩＩ　 【化１７】 を有する化合物と反応させて、式Ｖ（式中、Ｒ１　は式
ｙ３　のテトラヒドロナフチル基であり、Ａは二重結合
であり、Ｂはピペリジル基である）を有する化合物を形
成させるか、または式ＶＩＩＩ 【化１８】 （式中、Ｒ′２　は式ＩＩについてと同じ意味を有する
）を有する化合物と反応させて、式ＩＸ 【化１９】 （式中、Ｒ３　　とＲ′２　は前記と同じ意味を有する
）の化合物を形成させて、これをパラトルエンスルホン
酸の作用に付して、式Ｉｃ　 【化２０】 および式Ｉｄ　 【化２１】 （式中、Ｒ３　は式Ｉについてと同じ意味を有し、Ｒ′
２　は式ＩＩについてと同じ意味を有する）の化合物を
形成させ、次に、これらの化合物を分離した後、アルカ
リ金属無機塩の存在においてエチルクロロホルメートの
作用に付し、式Ｖ（式中、Ｒ１　は式ｙ２　のジヒドロ
ナフチル基または式ｙ３　のテトラヒドロナフチル基を
表わし、Ａはそれぞれメチレン基または式ｚ２　の基で
あり、Ｂはピロリジニル基を表わす）の化合物を形成さ
せ、或いは、式Ｘ 【化２２】 （式中、Ｒ′２　は式ＩＩについてと同じ意味を有する
）の化合物と反応させて、式ＸＩ 【化２３】 （式中、Ｒ３　は式Ｉについてと同じ意味を有し、Ｒ′
２　はベンジル基または１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル基である）を有する化合物を形成させ、この化合
物を次にパラ−トルエンスルホン酸の作用に付して、式
Ｉｅ　【化２４】 （式中、Ｒ３　は式Ｉについてと同じ意味を有し、Ｒ′
２　は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはベ
ンジル基である）を有する化合物を形成させ、この化合
物を次にエチルクロロホルメートと反応させて化合物Ｖ
（式中、Ｒ１　は式ｙ２　のジヒドロナフチル基を表わ
し、Ａは単結合であり、Ｂはピペリジル基である）を有
する化合物を形成させ、またはテトラクロロ−１，２−
ベンゾキノンの作用に付して、式Ｉｆ　 【化２５】 （式中、Ｒ３　は式Ｉについてと同じ意味を有し、Ｒ′
２　は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはベ
ンジル基である）を有する化合物を形成させ、この化合
物を、次にエチルクロロホルメートと反応させて、化合
物Ｖ（式中、Ｒ１　は式ｙ１　のナフチル基を表わし、
Ａは単結合であり、Ｂはピペリジル基である）を有する
化合物を形成させ、次いで式Ｖの化合物を臭化水素酸の
作用に付すか、または水酸化カリウムの作用に付して、
式Ｉｇ　【化２６】 （式中、Ｒ１　、ＡおよびＢは式Ｉについてと同じ意味
を有する）を有する化合物を形成させ、これを、次に式
ＸＩＩ Ｂｒ−（ＣＨ２　）ｎ−１　−ＣＮ　　　　　　　　（
ＸＩＩ）（式中、ｎは式Ｉについてと同じ意味である）
を有する化合物と反応させて、式Ｉｈ　 【化２７】 （式中、Ｒ１　、Ａ、Ｂおよびｎは式Ｉについてと同じ
意味である）を有する化合物を形成させ、この化合物を
、次に水素化アルミニウムリチウムの作用に付して、式
Ｉｉ　 【化２８】 （式中、Ｒ１　、Ａ、Ｂおよびｎは式Ｉについてと同じ
意味である）を有する化合物を形成させ、この化合物を
、式ＸＩＩＩ　 【化２９】 （Ｒ４　は、式Ｉについてと同じ意味である）と反応さ
せ、式Ｉｊ 【化３０】 （式中、Ｒ１　、Ａ、Ｂ、ｎおよびＲ４　は式Ｉについ
てと同じ意味である）を有する化合物を形成させ、次い
で、式Ｉａ　〜Ｉｊ　（これらは式Ｉの化合物の総てを
表わす）を有する化合物を分離して、その可能な立体異
性体とし、および／または前記の化合物を製薬上受容可
能な有機または無機酸で塩に変換させ、対応する付加塩
を形成させる方法にも関する。 【００１１】式ＩＩの化合物と式ＩＩＩ　の化合物との
反応は、ブチルリチウムの存在下にて、テトラヒドロフ
ランまたは他の化学的に同等な溶媒中で、−６０℃〜−
７８℃の温度で行う。 【００１２】好ましくは式Ｉａ　の化合物の水素化の際
に用いられて式Ｉｂ　を有する化合物を形成する触媒は
、パラジウム／活性炭である。 【００１３】式Ｉａ　、Ｉｂ　、Ｉｄ　、Ｉｅ　および
Ｉｆ　の化合物とエチルクロロホルメートとの反応の際
に用いられるアルカリ金属無機塩は、重炭酸ナトリウム
である。 【００１４】式ＶＩの化合物と式ＶＩＩ　の化合物との
反応は、三塩化チタン／ジメトキシエタン錯体および亜
鉛−銅系（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），５４
，３７４９に記載の方法で調製）の存在下にて行う。 【００１５】式ＩＸおよびＸＩの化合物とパラ−トルエ
ンスルホン酸との反応は、高温でジクロロメタン中また
は他の低分子量（Ｃ１　〜Ｃ３　）の脂肪族溶媒中で行
う。 【００１６】式Ｉｆ　の化合物を形成するためには、式
Ｉｅ　の化合物の酸化をテトラクロロ−１，２−ベンゾ
キノンを用いて、高温で、無水アルコール性溶媒中で行
う。 【００１７】式Ｉｇ　の化合物を形成させるためには、
式Ｖの化合物に高温でエタノール溶液中で水酸化カリウ
ムまたは４８％臭化水素酸を作用させる。 【００１８】式Ｉｉ　の化合物と式ＸＩＩＩ　の化合物
との反応は、周囲温度で行う。 【００１９】一般式Ｉを有する化合物と付加塩を調製す
るための製薬上受容可能な酸には、塩酸、リン酸、フマ
ル酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒
石酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸など
が挙げられる。 【００２０】本発明の化合物は極めて重要な薬理学的性
質を有する。心臓血管系レベルでは、本発明の化合物は
ラットとイヌの動脈圧と心拍数を低下させる。この作用
は、交感神経系の緊張の中枢抑制によって生じる。実際
に、薬理学的研究では、イヌに本発明の化合物を静脈内
投与することによって生じる圧の低下は腎の交感神経の
電気活性の有為な減少を伴うことを示している。 【００２１】交感神経の緊張によるこの中枢の減少は、
レトロフェイシャル・ヌクレアス（ｒｅｔｒｏｆａｃｉ
ａｌ　　ｎｕｃｌｅｕｓ）レベルにおける中枢５−ＨＴ
１Ａレセプターの活性化から生じる（Ｅｕｒ．Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈａｍ．，（１９８９），１６０
，３８５−２９４）。薬理学的研究では、本発明の化合
物は、５−ＨＴ１Ａレセプターでの作動活性による抗高
血圧特性を有する対照化合物であるフレシノキサンより
活性が高いことも明らかにされている（Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，（１９８８），１４９，２１３−２２３）。一方、
本発明の化合物は、腎レベルで有利な活性を有する（Ｔ
．Ｉ．Ｐ．Ｓ．，（１９８９），１０，４６９−４７１
）。 【００２２】結合の研究では、本発明の化合物は、中枢
神経系での作動薬または拮抗薬作用と共に５−ＨＴ１Ａ
レセプターの極めて強力な配位子としての挙動も示すこ
とが確かめられている。 【００２３】それ故、本発明の化合物は、ストレス（Ｎ
ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃ．（１９８９），２５（５），
４７１−４７６）、偏頭痛（Ｔ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．，（１９
８９），１０，２００−２０４）、不安、鬱病、精神分
裂症および苦痛（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　ａｎｄ
　　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，（１９８９），６４，３−
５；Ｄｒｕｇｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｆｕｔｕｒｅ，
（１９８８），１３（５），４２９−４３７；Ｊ．Ｎｅ
ｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．，（１９８８），７４，１９
５−１９８）に応用される。 【００２４】５−ＨＴ１Ａレセプターのレベルで活性で
ある化合物は、食事および性的行動も改質することがあ
る。（Ｊｏｕｒ．ｏｆ　　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　　Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ，（１９８８），８，５９−８１）。 【００２５】本発明は、活性成分として少なくとも１種
類の一般式Ｉの化合物またはその製薬上適合した無機ま
たは有機酸との塩の一つを１種類以上の不活性で好適な
賦形剤と配合して含有する製薬組成物にまで延長する。 【００２６】このようにして得られた製薬組成物は、有
利なことには、例えば錠剤、コーティングした錠剤、カ
プセル、座薬、注射溶液または飲料溶液のような様々な
形態にされる。 【００２７】投与量は、患者の年令および体重、病気の
性質および重篤さおよび投与経路によって広汎に変化す
る。通常は、単位投与量は０．１〜１００ｍｇの範囲で
あり、ヒトの医薬に用いられる一日投与量は０．１〜５
００ｍｇである。好ましい投与経路は、経口および非経
口である。 【００２８】下記の例によって本発明を説明するが、本
発明を制限することを意図するものではない。 【００２９】融点はミクロケフラー法によって測定した
。 【００３０】一般式Ｉを有する化合物のプロトン核磁気
共鳴（　１ＨＮＭＲ）スペクトルは、場合に応じて２０
０および４００ＭＨｚで記録し、表Ｉに示す。 【実施例】 【００３１】例１ １−メチル−４−（ナフト−１−イル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン臭化水素塩 工程Ａ ４−ヒドロキシ−１−メチル−４−（ナフト−１−イル
）ピペリジン １−ブロモナフタレン５１．７５ｇをテトラヒドロフラ
ン２５０ｍｌに溶解したものを、ブチルリチウム（ヘキ
サン中１．６Ｍ）１７５ｍｌをテトラヒドロフラン５０
０ｍｌに溶解したものに−７８℃および窒素気流中で滴
下して加える。１時間攪拌した後、１−メチルピペリド
−４−オン２８．２９ｇをテトラヒドロフラン２５０ｍ
ｌに溶解したものを滴下して加える。反応混合物を−７
８℃で１時間、次いで２０℃で５時間攪拌した後、飽和
した塩化アンモニウム溶液１００ｍｌで加水分解する。 ジクロロメタンで抽出した後、溶媒を蒸発させると、油
状残渣が残り、これをエチルエーテルに吸収し、白色固
形物の形態で結晶させる。 収率：７３％。 融点：１６０℃。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ３　）：
２．２ｐｐｍ　　　ｓ＋ｍ　　３Ｈ＋４Ｈ；２．６５ｐ
ｐｍ　　　ｍ４Ｈ；７．３５ｐｐｍ　　　ｍ４Ｈ；７．
７５ｐｐｍ　　　ｄ　　１Ｈ；７．８５ｐｐｍ　　　ｍ
　　１Ｈ；８．９ｐｐｍ　　　ｍ１Ｈ。 工程Ｂ 前工程で得た化合物４９ｇを４８％臭化水素酸溶液１リ
ットルに懸濁したものを２４時間還流する。蒸発の後に
得られる残渣をエタノールで３回抽出した後、アセトン
で抽出し、濾過および乾燥すると、１−メチル−４−ナ
フト−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン臭化水素塩４７．９４ｇを生成する。 収率：８６．６５％。 融点：＞２６０℃。 【００３２】例２ １−メチル−４−ナフト−１−イルピペリジン臭化水素
塩 実施例１で得た化合物２０ｇを大気圧下の水素１６８０
ｍｌおよび周囲温度で１０％パラジウム／炭１ｇの存在
下にて、エタノール１リットルおよびジメチルホルムア
ミド１００ｍｌ中で還元する。触媒を濾去し、溶媒を蒸
発させると、粗生成物が得られ、これをアセトンに吸収
させると、予想した臭化水素塩１９ｇを得る。 収率：９５．５％。 融点：＞２６０℃。 【００３３】例３ ４−ナフト−１−イルピペリジン臭化水素塩工程Ａ エチル〔４−（ナフト−１−イル）ピペリド−１−イル
〕カルバメート 例２で得た塩１９ｇを、ジクロロメタン中水酸化ナトリ
ウムを用いて１−メチル−４−ナフト−１−イルピペリ
ジンに転換する。こうして得た塩基を直ちに窒素気流中
でトルエン５００ｍｌ中で重炭酸ナトリウム１０ｇと接
触させる。エチルクロロホルメート１００ｍｌを反応混
合物に少しずつ加えた後、２４時間還流する。濾過し、
蒸発させると、油状生成物１０．７ｇを得る。 収率：６１．１４％。 工程Ｂ 工程Ａで得た化合物１０．５ｇを４８％臭化水素酸溶液
３００ｍｌ中で、２０時間還流する。蒸発させ、エタノ
ールで２回洗浄した後、残渣をアセトンに吸収し、次い
で混合物を濾過すると４−（ナフト−１−イル）ピペリ
ジン臭化水素塩を得る。 収率：８６．６４％。 融点：＞２６０℃。 【００３４】例４ （４−ナフト−１−イルピペリド−１−イル）アセトニ
トリル塩化水素塩 例３で得た化合物５ｇ、炭酸カリウム７．０８８ｇおよ
びブロモアセトニトリル２．２５９ｇをアセトン２００
ｍｌ中で、還流温度で窒素気流中で１０時間攪拌する。 濾過し、濾液を蒸発させた後、得られる残渣を塩化水素
のエタノール溶液で処理すると、予想した塩化水素塩４
．５ｇを生じる。 収率：９１．８３％。 融点：１７２℃。 【００３５】例５ １−〔２−（４−フルオロベンズアミド）エト−１−イ
ル〕−４−ナフト−１−イルピペリジン塩化水素塩工程
Ａ １−（２−アミノエト−１−イル）−４−ナフト−１−
イルピペリジン 水素化アルミニウムリチウム１．７５ｇを窒素気流中で
例４で得られた化合物４．４ｇをテトラヒドロフラン１
５０ｍｌに溶解したものに少しずつ加える。１時間攪拌
した後、混合物を水１．７５ｍｌ、１０％（重量／重量
）水酸化ナトリウム溶液３．５ｍｌおよび水７ｍｌで加
水分解する。セライトを通して濾過した後溶媒を蒸発さ
せると、油状生成物が得られ、これはそのまま次の工程
に使用する。 収率：定量的。 工程Ｂ トリエチルアミン１．８１ｇをテトラヒドロフラン４０
ｍｌに溶解したものを−５℃で窒素気流中で、前工程で
得られる化合物３．８ｇをテトラヒドロフラン１８０ｍ
ｌに溶解したものに滴下して加える。同じ条件下で４−
フルオロベンゾイルクロリド２．８４ｇをテトラヒドロ
フラン４０ｍｌに溶解したものを反応混合物に加える。 １時間周囲温度で攪拌した後、混合物を飽和の重炭酸ナ
トリウム溶液を用いて加水分解する。相分離を行い、硫
酸ナトリウム上で有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させると
、生成物が得られ、これをエチルエーテルに吸収させる
と、白色固形物の形態で結晶する。塩化水素のエタノー
ル溶液を添加すると、対応する塩化水素塩３．３ｇが得
られる。 収率：６４％。 融点：２６０℃。 【００３６】例６ １−〔２−（４−フルオロベンズアミド）エト−１−イ
ル〕−４−ナフト−１−イル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩 工程Ａ エチル（４−ナフト−１−イル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリド−１−イル）カルバメート例１で得られ
る化合物２２．３ｇを、例３の工程Ａに記載方法にした
がって、エチルクロロホルメート５０ｍｌおよび重炭酸
ナトリウム３０ｇで処理し、予想した生成物を得る。 収率：５３．８８％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ３　）：
１．３ｐｐｍ　　　ｔ　　３Ｈ；２．５５ｐｐｍ　　　
ｍ　　２Ｈ；３．８ｐｐｍ　　　ｍ　　２Ｈ；４．１〜
４．３ｐｐｍ　　　ｇ＋ｍ＋ｍ　　２Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ；
５．８ｐｐｍ　　　ｍ　　１Ｈ；７．２５ｐｐｍ　　　
ｄｄ　　１Ｈ；７．３５〜７．５５ｐｐｍ　　　ｍ　　
３Ｈ；７．７〜８ｐｐｍ　ｍ＋ｄ　　２Ｈ＋１Ｈ。 工程Ｂ ４−ナフト−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン臭化水素塩 前工程で得られたカルバメート１１ｇを４８％臭化水素
酸溶液で処理すると、４−ナフト−１−イル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン臭化水素塩９．０２ｇを
生じる。 収率：８０％。 融点：＞２６０℃。 工程Ｃ （４−ナフト−１−イル−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリド−１−イル）アセトニトリル塩酸塩この塩は、
工程Ｂで得られた化合物から、例４に記載の方法を用い
て得られた。 収率：８０％。 工程Ｄ １−（２−アミノエト−１−イル）−４−ナフト−１−
イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン前記で調
製した塩化水素塩６．２５ｇを水素化アルミニウムリチ
ウム２．５ｇを用いて還元し、予想したアミノ化合物を
生成し、これを直ちに次の工程に用いる。 収率：定量的。 工程Ｅ 前工程で調製したアミン５．５ｇをトリエチルアミン２
．６６ｇおよび４−フルオロベンゾイルクロリド４．１
８ｇで処理すると粗生成物を生じ、これをシリカゲルカ
ラム（７０〜２３０メッシュ）上でジクロロメタン、メ
タノールおよび水性アンモニアの９７：３：０．３（容
量／容量／容量）混合物を溶出溶媒として用いてクロマ
トグラフィーによって精製する。こうして得られる生成
物を塩酸塩に転換する。 収率：３７％。 融点：２３３℃。 【００３７】例７ ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ド−４−イル）キノリン二臭化水素塩 工程Ａ ３−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリド−４−イル
）キノリン ３−ブロモキノリン９５．０１ｇを、ブチルリチウムの
２．５Ｍヘキサン溶液２００ｍｌおよび１−メチルピペ
リド−４−オン５１．６２ｇで、例１の工程Ａに記載の
方法にしたがって処理して、予想生成物を得た。 収率：５３．８４％。 融点：１７５℃。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ３　）：
２．３ｐｐｍ　　　ｔ＋ｄ　　２Ｈ；２．４ｐｐｍ　　
　ｓ　　３Ｈ；２．５５ｐｐｍ　　　ｔ＋ｄ　　２Ｈ；
２．８５ｐｐｍ　　　ｄ　　２Ｈ；７．７および７．５
５ｐｐｍ　　　ｍ＋ｍ　　２Ｈ；７．８ｐｐｍ　　　ｄ
　　１Ｈ；８．１０ｐｐｍ　　　ｄ　　１Ｈ；８．２５
ｐｐｍ　　　ｄ　　１Ｈ；９．１ｐｐｍ　　　ｄ　　１
Ｈ。 工程Ｂ ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ド−４−イル）キノリン二臭化水素塩は、工程Ａで得ら
れた化合物５３ｇを４８％臭化水素酸溶液で処理するこ
とによって得られた。 収率：７２．８０％。 融点：＞２６０℃。 【００３８】例８ ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル
）キノリン塩化水素塩 この生成物は、例７の化合物から、例６の工程Ａおよび
Ｂに記載の方法を用いて調製した。得られた化合物を、
塩化水素のアルコール溶液を用いて塩に転換した。 収率：６５％。 融点：＞２６０℃。 【００３９】例９ ３−（１−メチルピペリド−４−イル）キノリン二臭化
水素塩 例２に記載の方法にしたがって例７の化合物を水素化す
ると、予想した化合物を生成する。 収率：９５．４％。 融点：＞２６０℃。 【００４０】例１０ ３−ピペリド−４−イルキノリン二臭化水素塩この生成
物は、例９の化合物から、例３に記載の方法を用いて調
製した。 収率：７４％。 融点：＞２６０℃。 【００４１】例１１ 〔４−（キノール−３−イル）ピペリド−１−イル〕ア
セトニトリル二塩化水素塩 例１０から得た化合物１０．９０ｇをブロモアセトニト
リル２．３ｍｌおよび炭酸カリウム１６ｇで処理すると
、塩基の形態で予想した生成物９．０８ｇを生じる。塩
化水素のエタノール溶液を用いて塩に転換する。 収率：８５．７７％。 融点：２１０〜２１４℃。 【００４２】例１２ １−〔２−（４−フルオロベンズアミド）エト−１−イ
ル〕−４−キノール−３−イルピペリジン二塩酸塩この
生成物は、例１１の化合物から、例５に記載の方法にし
たがって調製した。 収率：５０％。 融点：２２９℃。 【００４３】例１３ １−ベンジル−３−〔３，４−ジヒドロ−７−メトキシ
ナフト−１−イル）メチレニル〕ピロリジン工程Ａ １−ベンジル−３−〔（１−ヒドロキシ−７−メトキシ
−１，２，３，４−（テトラヒドロナフト−１−イル）
メチレニル〕ピロリジン ３−クロロメチル−１−ベンジルピロリジン４０ｇを窒
素下にてマグネシウム４．６３ｇを無水エチルエーテル
１００ｍｌに懸濁したものに加える。反応混合物を、マ
グネシウムが消失する速度でベンゼン３００ｍｌで少し
ずつ希釈する。混合物を１時間還流した後、０℃まで冷
却し、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−１−オン３７ｇをベンゼン１２０ｍｌに溶解した
ものを加える。温度を２０℃に戻し、３６時間後に混合
物を飽和塩化アンモニウム溶液２００ｍｌで加水分解す
る。有機相を乾燥し、濃縮した後、得られる油状生成物
をシリカ上でジクロロメタンおよびメタノールの１００
：３（容量／容量）混合物を溶出剤として用いてクロマ
トグラフィによって精製する。 収率：４８％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ３　）：
１．６５〜２．１ｐｐｍ　　　ｍ＋ｍ＋ｍ＋ｄ＋ｄｄ　
　１Ｈ＋２Ｈ＋２Ｈ＋２Ｈ＋１Ｈ；２．１５〜２．５ｐ
ｐｍ　　　ｍ＋ｍ＋ｍ　　１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ；２．６〜
２．８５ｐｐｍ　　　ｍ＋ｍ＋ｄｄ　　２Ｈ＋１Ｈ＋１
Ｈ；３．５５ｐｐｍ　　　ｄｄ　　２Ｈ；３．７５ｐｐ
ｍ　　　ｓ　　３Ｈ；６．７ｐｐｍ　　　ｄｄ　　１Ｈ
；７．０ｐｐｍ　　　ｄ１Ｈ；７．０５ｐｐｍ　ｄ　　
１Ｈ；７．１〜７．４ｐｐｍ　　　ｍ　　５Ｈ。 工程Ｂ 工程Ａで得られた生成物２０ｇとパラ−トルエンスルホ
ン酸−水和物１１．９ｇをジクロロメタン６００ｍｌに
溶解したものを３０分間還流する。次いで、アミンを水
酸化ナトリウム溶液を用いて塩析し、有機相を濃縮する
。 得られる油状生成物をシリカ上（７０〜２３０メッシュ
）でクロマトグラフィによってメタノールおよびジクロ
ロメタンの３：１００（容量／容量）混合物を溶出剤と
して用いて精製する。 １−ベンジル−３−〔３，４−ジヒドロ−７−メトキシ
ナフト−１−イル）メチレニル〕ピロリジン１２ｇが、
このようにして得られる。 【００４４】例１４ １−ベンジル−３−〔（７−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフト−１−イル）メチリジン〕ピロリ
ジン この化合物３ｇは、例１３の工程Ｂに得られた油状生成
物をクロマトグラフィによって精製することによって得
られた。 【００４５】例１５ ４−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシナフト−１−イ
ル）−１−メチルピペリジン 工程Ａ ４−（１−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフト−１−イル）−１−メチルピペリ
ジン ４−クロロ−１−メチルピペリジン４０ｇをテトラヒド
ロフラン１５０ｍｌに溶解したものをマグネシウム６．
９ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁したものに加
える。マグネシウム化合物の形成は２時間還流すること
によって完了する。７−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト−１−オン３２．２ｇをテトラヒドロ
フラン１５０ｍｌに溶解したものを１０℃で加える。反
応混合物の攪拌を周囲温度で１５時間継続し、次いで混
合物を塩化アンモニウム１５ｇを水８０ｍｌに溶解した
ものを用いて、０℃で加水分解する。溶媒を真空で蒸発
した後、残渣を水に吸収し、混合物を酸性にして、エチ
ルエーテルで洗浄し、次いで水性相をアルカリ性にして
、トルエン４００ｍｌで抽出した生成物を水２００ｍｌ
で洗浄する。真空下にて濃縮した後、得られる油状生成
物を結晶する。 融点：＞６０℃。 工程Ｂ 工程Ａで得られる油状生成物１５ｇを無水ジクロロメタ
ン４００ｍｌに溶解したものをパラ−トルエンスルホン
酸１１．４ｇの存在下にて２０分間還流する。冷却後、
反応混合物を飽和の重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌで洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真空
下にて濃縮する。油状生成物が得られる。 収率：４０％。 【００４６】例１６ ４−（７−メトキシナフト−１−イル）−１−メチルピ
ペリジン 例１５からの生成物１１．５ｇとテトラクロロ−１，２
−ベンゾキノン２３．１ｇの混合物を無水エチルアルコ
ール６００ｍｌに溶解したものを３０時間還流する。真
空下にて濃縮した後、残渣を水に吸収し、ジクロロメタ
ンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空で濃縮する。得られる生成物を中性アルミナカラム
上でジクロロメタンおよびメタノールの９９．５：０．
５（容量／容量）混合物を用いて精製する。 収率：８２％。 【００４７】例１７ ４−（７−メトキシナフト−１−イル）ピペリジン塩酸
塩 工程Ａ エチル〔４−（７−メトキシナフト−１−イル）ピペリ
ド−１−イル〕カルバメート 例１６の化合物を炭酸ナトリウム３．９ｇの存在下にて
無水キシレン２００ｍｌに溶解し、エチルクロロホルメ
ート１７．６ｍｌを２０℃で加える。この混合物を２４
時間還流する。反応混合物を冷却した後、２Ｎ塩酸溶液
を用いて加水分解する。有機相を希水酸化ナトリウムで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮する。 収率：８８％。 工程Ｂ 工程Ａで得られるカルバメート８．９ｇ、水酸化カリウ
ム１２．７ｇ、水３０ｍｌおよびエチルアルコール２０
０ｍｌの混合物を４０時間還流する。真空下にて蒸発さ
せた後、残渣を水に吸収させ、混合物をジクロロメタン
で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
下にて濃縮する。得られる油状生成物を、塩化水素の７
．６Ｎエタノール性溶液３．１２ｍｌを用いて塩に転換
する。 収率：５５％。 融点：２４０℃。 【００４８】例１８ １−〔２−（４−フルオロベンズアミド）エト−１−イ
ル）−４−（７−メトキシナフト−１−イル）ピペリジ
ン塩酸塩 この生成物を例１７の化合物から例４および５に記載の
方法を連続的に用いて調製する。 収率：２５％。 融点：２１５℃。 【００４９】例１９ ４−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−１−イル）ピペリド−４−イリデン工程Ａ エチル〔４−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−１−イル）ピペリド−４−イリデン〕カ
ルバメート １Ｍ：１．５Ｍ三塩化チタン／ジメトキシエタン錯体９
２１ｇと、次いで（ジェイ・マクマリー（Ｊ．ＭｃＭｕ
ｒｒｙ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），５４
，３７４９）に記載の方法によって調製した）亜鉛／銅
系８８８ｇを連続的にアルゴン気流下にてジメトキシエ
タン８リットルに注ぎ入れる。混合物を１３時間還流し
た後、２０℃に冷却する。７−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフト−１−オン３１ｇ、エチル（４
−オキソピペリド−１−イル）カルバメート６０．３ｇ
およびジメトキシエタン４００ｍｌからなる溶液を、反
応混合物に５時間を要して滴下して加える。次いで、反
応混合物を１５時間還流した後、冷却し、ジクロロメタ
ン３リットルで希釈する。セライトを通して濾過し、濾
液を真空で濃縮した後、得られる残渣をジクロロメタン
８００ｍｌに吸収する。不溶性分を濾去し、有機相を真
空で蒸発させる。得られる油状生成物を溶出剤としてジ
クロロメタンを用いてシリカカラム上でクロマトグラフ
ィによって精製する。 収率：５５％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ３　）：
１．２５ｐｐｍ　　　ｔ　　３Ｈ；１．７５ｐｐｍ　　
　ｑ　　２Ｈ；２．４５ｐｐｍ　　　ｍ　　４Ｈ；２．
６ｐｐｍ　　　ｔ　　２Ｈ；２．６５ｐｐｍ　　　ｔ　
　２Ｈ；３．４ｐｐｍ　　　ｔ　　２Ｈ；３．５５ｐｐ
ｍ　　　ｔ　　２Ｈ；３．８ｐｐｍ　　　ｓ　　３Ｈ；
４．２ｐｐｍ　　　ｑ　　２Ｈ；６．７ｐｐｍ　　　ｍ
　　２Ｈ；７．０ｐｐｍ　　　ｄ　　１Ｈ。 工程Ｂ 工程Ａで得た化合物２．６ｇを例１７の工程Ｂに記載の
方法によって処理して、予想した塩を得た。 収率：６３％。 融点：＞２６０℃。 【００５０】例２０ 〔４−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフト−１−イル）ピペリド−４−イリデン〕アセトニ
トリル この化合物は、例４記載の方法を用いて、例１９の化合
物から調製した。収率９４％。 【００５１】例２１ １−〔２−（４−フルオロベンズアミド）エト−１−イ
ル）〕−４−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−１−イル）ピペリド−４−イリデン塩酸
塩 この化合物は、例２０の化合物から、例５に記載の方法
を用いて調製した。 収率：８０％。 融点：１２０℃。 【００５２】例２２ １−ベンジル−４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−
イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン工程Ａ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（１，４−ベンゾ
ジオキサン−５−イル）ピペリジン １．６Ｍのブチルリチウムのヘキサン溶液２３．３ｍｌ
を、５−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン８ｇをテト
ラヒドロフラン４００ｍｌに溶解し、予め−６０℃に冷
却したものに滴下して加える。添加が完了したならば、
混合物を−６０℃で５分間攪拌し、１−ベンジルピペリ
ド−４−オン８ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶
解したものを滴下して加える。混合物を−４０℃で２時
間攪拌した後、周囲温度で２時間攪拌し、水８０ｍｌを
用いて加水分解する。有機相を分離し、水性相をジクロ
ロメタン１００ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を
水２０ｍｌを用いて１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥する。 溶媒を真空で蒸発させ、粗工程で得られる生成物をシリ
カ（７０〜２３０メッシュ）５２０ｇ上でクロマトグラ
フィを行い、９８：２（容量／容量）ジクロロメタン／
メタノール混合物を用いて溶出する。 収率：７２％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ３　）：
２．０５ｐｐｍ　　　ｍ　　２Ｈ；２．１ｐｐｍ　　　
ｍ　　２Ｈ；２．５５ｐｐｍ　　　ｍ　　２Ｈ；２．７
５ｐｐｍ　　　ｍ　　２Ｈ；３．６ｐｐｍ　　　ｓ　　
２Ｈ；４．２５ｐｐｍ　　　ｍ　　４Ｈ；６．８ｐｐｍ
　　　ｍ　　３Ｈ；７．１〜７．４ｐｐｍ　　　ｍ　　
５Ｈ。 工程Ｂ 前工程で得られた生成物８ｇを氷酢酸１００ｍｌおよび
濃塩酸８ｍｌに溶解したものを１４時間還流する。周囲
温度に戻した後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタ
ン２５０ｍｌを用いて処理する。分離した有機相を１Ｎ
水酸化ナトリウム８０ｍｌを用いて１回洗浄した後、水
８０ｍｌを用いて１回洗浄する。硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、真空にて濃縮すると、油状生成物を得る。 収率：７４％。 【００５３】例２３ ４−〔５−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）〕
−１−〔２−（４−フルオロベンズアミド）エト−１−
イル〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
工程Ａ エチル〔４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）
１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル〕カル
バメート エチルクロロホルメート８ｇを、周囲温度で攪拌しなが
ら、トルエン５０ｍｌ中に例２２からの生成物５．５ｇ
を含む溶液に加える。添加が完了したならば、混合物を
２時間還流する。冷却した溶液を濾過し、濾液を真空で
濃縮し、残渣をエチルエーテルおよびジイソプロピルエ
ーテルの５０：５０（容量／容量）混合物２５０ｍｌで
処理する。沈澱を濾去し、濾液を濃縮して、油状生成物
を得る。 収率：６３％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ３　）：
１．３ｐｐｍ　　　ｔ　　３Ｈ；２．５ｐｐｍ　　　ｍ
　　２Ｈ；３．６５ｐｐｍ　　　ｍ　　２Ｈ；４〜４．
３０ｐｐｍ　　　ｍ　　２Ｈ；４．１０ｐｐｍ　　　ｓ
　　４Ｈ；４．３５ｐｐｍ　　　ｑ　　２Ｈ；５．８ｐ
ｐｍ　　　ｍ　　１Ｈ；６．６〜６．８ｐｐｍ　　　ｍ
　　３Ｈ。 工程Ｂ ４−〔（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）〕−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩ヨウ化トリ
メチルシラン１．７ｍｌを前工程で得られたカルバメー
ト３ｇをクロロホルム４．２ｍｌに溶解したものに添加
して加える。添加が完了したならば、混合物を還流下に
て１時間、次いで周囲温度で２時間攪拌する。混合物を
手早く濾過し、濾液をクロロホルム２０ｍｌを用いて希
釈する。次いで、塩化水素のメタノール溶液１０ｍｌを
滴下して加え、混合物をエチルエーテル３０ｍｌを用い
て希釈する。形成した沈澱は予想した生成物である。 収率：７７％。 融点１８４℃（分解）。 工程Ｃ 〔４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル〕アセトニ
トリル 炭酸カリウム２．５ｇとブロモアセトニトリル１．０８
ｇをアセトン１０ｍｌに溶解したものを、工程Ｂで得ら
れたアミン塩酸１．９ｇをアセトン４０ｍｌに溶解した
ものに滴下して加える。混合物を周囲温度で２時間攪拌
し、濾過して、濾液を真空で濃縮する。ジクロロメタン
２０ｍｌで処理した残渣を水１０ｍｌを用いて洗浄し、
次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を
蒸発させると、油状生成物が得られる。 収率：９９％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ３　）：
２．６ｐｐｍ　　　ｍ　　２Ｈ；２．８ｐｐｍ　　　ｔ
　　２Ｈ；３．３ｐｐｍ　　　ｍ　　２Ｈ；３．６５ｐ
ｐｍ　　　ｓ　　２Ｈ；４．２ｐｐｍ　　　ｓ　　４Ｈ
；５．８ｐｐｍ　　　ｍ　　１Ｈ；６．７５ｐｐｍ　　
　ｍ　　３Ｈ。 工程Ｄ １−（２−アミノエチル）−４−（１，４−ベンゾジオ
キサン−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジン 工程Ｃで得られた化合物１．９ｇを含む無水テトラヒド
ロフラン２０ｍｌの溶液を、水素化アルミナリチウム０
．５６ｇを無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに懸濁した
ものに滴下して加える。周囲温度で４時間接触させた後
、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液０．６ｍｌを用い
て加水分解する。混合物を濾過して、濾液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶媒を濃縮すると、油状生成物が
得られ、これをそのまま次の工程に用いる。 工程Ｅ 工程Ｄで得られた化合物の総てをクロロホルム２０ｍｌ
に溶解させる。トリエチルアミン０．６４ｇをクロロホ
ルム５ｍｌに溶解したもの、パラ−フルオロベンゾイル
クロリド０．９４ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解した
ものを滴下して、前記溶液に加える。３時間接触させた
後、混合物を水１０ｍｌを用いて洗浄し、有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥した後、真空で濃縮する。粗製の
油状生成物をエーテル５０ｍｌに溶解し、生成物を塩化
水素のエーテル溶液を加えることによって沈澱させる。 濾別された沈澱をエーテル２０ｍｌで処理する。予想し
た塩である固形物が、このようにして得られる。 収率：６８％。 融点：２１４℃。 【００５４】例２４ 〔４−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシナフト−１−
イル）ピペリド−１−イル〕アセトニトリル工程Ａ エチル〔４−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシナフト
−１−イル）ピペリド−１−イル〕カルバメート予想生
成物は、例１５からの化合物を用いて、これを例３の工
程Ａ記載の方法にしたがって処理することによって得ら
れる。 収率：９３％。 工程Ｂ ４（３，４−ジヒドロ−７−メトキシナフト−１−イル
）ピペリジン 予想生成物は、工程Ａに記載の化合物を用いて、例１７
の工程Ｂに記載の方法にしたがって処理することによっ
て得られる。 収率：７７％。 工程Ｃ 〔４−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシナフト−１−
イル）ピペリド−１−イル〕アセトニトリル予想生成物
は工程Ｂに記載の化合物を用いて、例４に記載の方法に
したがって処理することによって得られる。 収率：９２％。 元素微量分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　Ｎ％計算値　　　
　　　　　７６．５６　　　　　　７．８５　　　　　
　７．７９実測値　　　　　　　　７５．５０　　　　
　　９．９２　　　　　　９．５７【００５５】例２５ １−（２−アミノエト−１−イル）−４−（３，４−ジ
ヒドロ−７−メトキシナフト−１−イル）ピペリジン予
想生成物は、例２４からの化合物を用いて、例５の工程
Ａに記載の方法にしたがって、処理することによって得
られる。収率：８１％。 【００５６】例２６ １−（２−アミノエト−１−イル）−４−（１，２，３
，４−テトラヒドロ−７−メトキシナフト−１−イル）
ピペリジン 例２５に記載の化合物９００ｍｇは、酢酸１０ｍｌ中、
酸化白金０．１ｇの存在下にて周囲温度で接触水素化に
よって還元される。予想生成物は、触媒を濾去した後、
濾液を水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン
で抽出することによって得られる。 収率：１００％。 元素微量分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　Ｎ％計算値　　　
　　　　　７４．９６　　　　　　９．７８　　　　　
　９．７１実測値　　　　　　　　７４．９９　　　　
　　９．８３　　　　　　９．２７【００５７】例２７ １−〔２−（４−フルオロベンズアミド）エト−１−イ
ル）−４−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシナフト−
１−イル）ピペリジン塩酸塩 予想生成物は、例２５からの化合物を用いて、例５の工
程Ｂに記載の方法にしたがって処理することによって、
塩基の形態で得られる。この塩基を塩酸のアルコール性
溶液で処理することによって対応する塩化水素塩に変換
される。 収率：６５％。 融点：２５０℃。 元素微量分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　Ｎ％　　　　　　
　　Ｃｌ％計算値　　　　　　　　６７．４８　　　　
　　６．８０　　　　　　６．３０　　　　　　７．９
７実測値　　　　　　　　６７．３６　　　　　　６．
７８　　　　　　６．２３　　　　　　７．９５【００
５８】例２８ １−〔２−（４−フルオロベンズアミド）エト−１−イ
ル〕−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メト
キシナフト−１−イル）ピペリジン塩酸塩予想生成物は
、例２６からの化合物を用いて、例５の工程Ｂに記載の
方法にしたがって処理することによって得られる。塩基
は、塩酸のアルコール性溶液で処理する事によって対応
する塩化水素塩に変換される。 収率：４２％。 融点：２０４℃。 元素微量分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　Ｎ％　　　　　　
　　Ｃｌ％計算値　　　　　　　　６７．１８　　　　
　　７．２２　　　　　　６．２７　　　　　　７．９
３実測値　　　　　　　　６７．３６　　　　　　７．
２４　　　　　　６．４２　　　　　　７．８７【００
５９】例２９ １−ベンジル−３−〔（７−メトキシナフト−１−イル
）メチル〕ピロリジン 例１３の工程Ｂに於いて得られた化合物６４ミリモルを
、ｏ−クロラニル１９ｇおよび７．６Ｎエタノール性塩
酸溶液８．５ｍｌの存在下にて、無水エタノール２２０
ｍｌ中で還流する。蒸発させた後、残渣を水で処理し、
全体をｐＨ１０として、セライト上で濾過し、濾液をジ
クロロメタンで抽出する。予想生成物は、溶媒を乾燥し
て、留去した後に得られ、シリカ上でのクロマトグラフ
ィ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール／水性アン
モニア９９：１：０．１）によって精製される。 収率：７０％。 【００６０】例３０ ３−〔７−メトキシナフト−１−イル）メチル〕ピロリ
ジン 予想生成物は、パラジウム／炭１．５ｇの存在にてエタ
ノール中で６０℃で例２９からの化合物の接触水素化に
よって得られる。 収率：８５％。 【００６１】例３１ １−シアノメチル−３−〔（７−メトキシナフト−１−
イル）メチル〕ピロリジン 予想生成物は、例３０からの化合物を用いて、これを塩
酸塩に転換することなく例４に記載の方法にしたがって
処理することによって得られる。 収率：９５％。 【００６２】例３２ １−（２−アミノエト−１−イル）−３−〔（７−メト
キシナフト−１−イル）メチル〕ピロリジン予想生成物
は、例３１からの化合物を用いて、これを例５の工程Ａ
に記載の方法にしたがって処理することによって得られ
る。 収率：６５％。 【００６３】例３３ １−〔２−（４−フルオロベンズアミド）エト−１−イ
ル〕−３−〔（７−メトキシナフト−１−イル）メチル
〕ピロリジン 予想生成物を、例３２からの化合物を用いて、例５の工
程Ｂに記載の方法にしたがって処理する。 収率：８０％。 融点：＞２６０℃。 元素微量分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　Ｎ％計算値　　　
　　　　　６５．３１　　　　　　５．８９　　　　　
　５．６４実測値　　　　　　　　６４．９９　　　　
　　５．７２　　　　　　５．９９【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 【表７】 【表８】 【００６４】薬理学的研究 例３４ 本発明の化合物の抗高血圧活性の評価 雑種犬（雄および雌性）をフェノバルビタール（３０ｍ
ｇ／ｋｇ、静脈内）で麻酔した後、人工呼吸を行った（
バードマークＶＩＩ人工呼吸器）。動脈圧を大腿動脈を
介して腹大動脈に配したカテーテルを用いて測定した。 このカテーテルを記録計に接続したプレシャー・セル（
ｐｒｅｓｓｕｒｅ　　ｃｅｌｌ）（スターサム（Ｓｔａ
ｔｈａｍ）（登録商標）Ｒ２３Ｄ６　）に接続した。心
拍数をゴウルド・バイオタック（Ｇｏｕｌｄ　　Ｂｉｏ
ｔａｃｈ）（登録商標）を用いて測定した。交感神経活
性を、銀電極を用いて腎神経レベルで記録した。増幅し
た信号をオシロスコープ（テクトロニクス（Ｔｅｋｔｒ
ｏｎｉｘ）５１１５）（登録商標）上に表示した後、ゴ
ウルド（Ｇｏｕｌｄ）積分計を用いてＵＶで測定した。 検討を行う化合物を静脈内に投与した。表２に示したこ
の研究の結果は、本発明の化合物は、対照生成物である
ラセミ体または異性体（＋）の形態でのフレシノキサン
よりも活性が高くまたは少なくともこれと比較し得るも
のであることを示している。この異性体はフレシノキサ
ンの最も活性の高い異性体である。 【表９】 交換神経活性に関しては、例１８の化合物を３０μｇ／
ｋｇの投与量を静脈内投与後に得られた結果を、図１に
示す。 【００６５】例３５ ５ＨＴ１Ａレセプターに対する親和性の評価断首したウ
ィスター系ラットから得た海馬組織を用いて検討した。 動物は実験の４８時間前に屠殺し、単離した組織を−８
６℃で保存した。膜の調整のために、次に組織１容当た
り５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７．７、ＮＨ４
　Ｃｌを用いて２５℃で調整）２０容を用い、０℃付近
の温度でポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）（登録商標）
ホモジナイザーを用いて、組織をホモジナイズした後、
全体を遠心分離した（３５，０００ｇ×２０分間、４℃
）。このようにして得られたペレットをインキュベーシ
ョン緩衝液（６０ｍＭトリス、１０μＭパルジリン、４
ｍＭＣａＣｌ２　および０．１％（重量／容量）アスコ
ルビン酸、ｐＨを５ＮＨＣｌで７．７に調整）１００容
に懸濁した。検討する化合物をインキュベーション緩衝
液で希釈し、次いで試験溶液を、試験する化合物の溶液
１００μｌおよび〔３Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴＣ＝０．
４ｎＭ（比放射能＝２０５Ｃｉ／ミリモル）を１２×７
５ｍｍガラス管に加えて調製した。非特異的結合は、１
０μＭ５−ヒドロキシトリプタミン溶液を用いて測定し
たところ、総結合の５〜１０％に相当する。　　管を３
７℃で３０分間インキュベーションし、次に溶液をポリ
エチレンイミン（ワットマン）（登録商標）０．１％で
処理したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを介して濾過し
た。フィルターをインキュベーション緩衝溶液５ｍｌで
２回洗浄した後、「ピコフルオル・シンチレーション・
フルーイド（Ｐｉｃｏｆｌｕｏｒｓｃｉｎｔｉｌｌａｔ
ｉｏｎ　　ｆｌｕｉｄ）（登録商標）（パッカード（Ｐ
ａｃｋａｒｄ）」４．５ｍｌを加えたアンプルに入れた
。放射能を外部標準を用いて測定した。ｐＫｉを、チェ
ン−プルソフ方程式を用いて評価した。 −ｌｏｇ（ＩＣ５０／〔１＋〔３Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔ〕／Ｋｄ）本発明の化合物は５−ＨＴ１Ａ部位に対す
る親和性が高い。本発明の化合物のｐＫｉは９．０２モ
ル／リットル程度である。 【００６６】製　　　　剤 例３６ １−〔２−（４−フルオロベンズアミド）エト−１−イ
ル〕−４−（７−メトキシナフト−１−イル）ピペリジ
ン塩酸塩〔Ｆ．Ａ．Ｅ．Ｍ．Ｎ．Ｐ〕１ｍｇを含有する
カプセル Ｆ．Ａ．Ｅ．Ｍ．Ｎ．Ｐ．　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１ｍｇコーンスターチ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２５ｍｇタルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５ｍｇ
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、例１８の化合物３０μｇ／ｋｇを静脈
内投与した場合の交感神経活動を示す。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ１　は式ｙ１　 【化２】 を有するナフチル基、式ｙ２　 【化３】 を有するジヒドロナフチル基、式ｙ３　【化４】 を有するテトラヒドロナフチル基（但し、式Ｒ３　は、
    水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有する
    アルキル基、ヒドロキシル基、または１〜６個の炭素原
    子を有するアルコキシ基である）、キノール−３−イル
    基（ベンゼン環上で１個以上のハロゲン原子、１〜６個
    の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基または
    １〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基によって任意
    に置換されている）、または１，４−ベンゾジオキサン
    −５−イル基を表わし、Ａは、単結合、二重結合（但し
    、Ｒ１　はテトラヒドロナフチル基であることが条件で
    ある）、メチレン基、式ｚ１　 −ＣＨ＝　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　（ｚ１　）を有する基、または式ｚ２　 ＝ＣＨ−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　（ｚ２　）（但し、この場合にはＲ１　はテ
    トラヒドロナフチル基を表わすことが条件である）を有
    する基であり、環Ｂは、ピペリジル基（但し、この場合
    にはＡが単結合または二重結合を表わすことが条件であ
    る）、ピロリジニル基（但し、この場合にはＡがメチレ
    ン基、基ｚ１　または基ｚ２　を表わすことが条件であ
    る）または１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基（
    但し、この場合にはＡが単結合を表わすことが条件であ
    る）を表わし、Ｒ２　は水素原子、ベンジル基または１
    〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、但しこれ
    らの場合の一つにおいて、Ｒ１　はナフチル（ｙ１　）
    、ジヒドロナフチル（ｙ２　）またはテトラヒドロナフ
    チル（ｙ３　）基以外のものであり、Ｂはピペリジニル
    基以外のものであり、または１〜６個の炭素原子を有す
    るアミノアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するシア
    ノアルキル基または式ｗ１　【化５】 （式中、ｎは１〜６であり、Ｒ４　は水素原子、ハロゲ
    ン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、また
    は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である）を
    有する基を表わし、但し、Ｒ１　が基ｙ２　であるとき
    には、Ｒ３　は水素原子であり、Ａは単結合であり、Ｂ
    はピペリジル基であり、Ｒ２　は同時にはメチル基を表
    わさず、Ｒ２　が基ｙ１　であるときには、Ｒ３　は水
    素原子、Ａは単結合、Ｂは１，２，３６−テトラヒドロ
    ピリジル基であり、Ｒ２　は同時に水素原子を表わさず
    、Ｒ１　が基ｙ３　であるときには、Ｒ３　は水素原子
    、Ａは二重結合、Ｂはピペリジル基であり、Ｒ２　は同
    時にメチル基を表わさない〕を有する化合物、その可能
    な立体異性体、および製薬上受容可能な無機または有機
    酸との付加塩。
  2. 【請求項２】　　１−〔２−（４−フルオロベンズアミ
    ド）エト−１−イル〕−４−（７−メトキシナフチル−
    １−イル）ピペリジン、請求項１に記載の式Ｉに対応す
    る化合物、および製薬上受容可能な無機または有機酸と
    の付加塩。
  3. 【請求項３】　　活性成分として請求項１および２に記
    載の化合物の少なくとも１つの化合物と製薬上受容可能
    な有機または無機酸との付加塩を、製薬上受容可能な不
    活性な毒性のない賦形剤またはビヒクルと配合してまた
    は混合物として含み、５−ＨＴ１Ａレセプターの配位子
    を要する疾病の治療に使用することができる製薬組成物
    。
  4. 【請求項４】　　活性成分として請求項１および２に記
    載の化合物の少なくとも１つの化合物と製薬上受容可能
    な有機または無機酸との付加塩を、製薬上受容可能な不
    活性な毒性のない賦形剤またはビヒクルと配合してまた
    は混合物として含み、高血圧の治療に使用することがで
    きる製薬組成物。
  5. 【請求項５】　　活性成分の投与量が０．１〜１００ｍ
    ｇの範囲である、請求項３または４に記載の製薬組成物
    。
JP3168266A 1990-07-10 1991-07-09 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物 Expired - Lifetime JPH07113013B2 (ja)

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FR909008729A FR2664592B1 (fr) 1990-07-10 1990-07-10 Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

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Cited By (3)

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