JPH0418071A

JPH0418071A - ビスピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0418071A
Application number: JP12144190A
Authority: JP
Inventors: Renzo Ouchi; 大内　廉三; Masashi Kitano; 正史北野; Keiichi Ono; 圭一小野
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1990-05-11
Filing date: 1990-05-11
Publication date: 1992-01-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なビスピペリジン誘導体またはその医薬上
許容しうる酸付加塩に関するものである。更に詳しくは
優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、ア
ルツハイマー病およびアルツハイマー型老年痴呆の治療
剤として極めて有用なビスピペリジン誘導体または医薬
上許容しうる酸付加塩に関する。

〔従来の技術〕

アルツハイマー病およびアルツハイマー型老年痴呆にお
いて脳内アセチルコリンが減少していることがイン・ジ
・エイシング・プレイン（Ｉｎ　ｊｈｅＡｇｉｎｇ　Ｂ
ｒａｉｎ　）、ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）　、　１４０
．（１９８２）の総説にに己載されている。また、例え
ば代表的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるフ
ィゾスチグミンを用いて検討が行われており、ニューロ
ロシイ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）Ｊ、　３９７．（１９７
８）に報告されている。また、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤であるタフリンがアルツハイマー病およびア
ルツハイマー型老年痴呆に有効であるとの報告もある〔
ザ゛・ニュウ・イングランド・ジャーナル・オブ・メデ
スン（Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｍｅｄ　ｉＣ１ｎｅ　）、３Ｘ５！、１２４
１　、（１９８６））　ｏさらに特開昭６２−２３４０
６５号公報、特開平１−７９１５１号公報およびヨーロ
ッパ特許第３３００２６号明細書にはピペリジン誘導体
がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、アルツ
ハイマー病およびアルツハイマー型老年痴呆の治療に有
効と報告されている。

また、３級アミンまたは４級アミンのビス体がアセチル
コリンエステラーゼ阻害作用を有していることもＨａｎ
ｄｂ、　Ｅｘｐ、　Ｐｈａｒｍａｋｏｌ、　、　１５巻
、　ｐ３９８（１９６３）　（Ｇ、Ｂ、Ｋｏｅｌｌｅ編
）に報告されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は脳内アセチルコリ
ンを増大させるるのでアルツハイマー病およびアルツハ
イマー型老年痴呆の有用な治療剤となりうるが、多くの
化合物の開発が進められているが現在のところアルツハ
イマー病およびアルツハイマー型老年痴呆の治療剤とし
て確固とした評価をされているものは見出されていない
。本発明の目的はまさにこの点にあり中枢選択性に優れ
た副作用が少なくかつアルツハイマー病およびアルツハ
イマー型老年痴呆の治療剤として有効性の高い新規化合
物を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等はアルツハイマー病およびアルツハイマー型
老年痴呆の治療剤を開発することを目的として種々検討
を重ねてきた結果一般式〔１〕で示される化合物が優れ
たアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、経口で
も当該作用を発揮し、しかも中枢選択性に優れた副作用
の少ない、アルツハイマー病およびアルツハイマー型老
年痴呆の治療剤として極めて有用な化合物であることを
見出し本発明を完成した。

即ち、本発明の要旨は、一般式ＣＩ）〔式中、Ｘは炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアル
キレン、を表す。

Ｒ’　はＡｒ−ＣＨ−（ただしＡｒは無置換の〕奪エニル基またはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換された
フェニル基を表し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル
基を表す。）、フェニル基が無置換またはハロゲン原子
、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換され
たシンナミル基、シクロアルキルメチル基または複素環
芳香族基で置換されたメチル基を表す。また、Ｘの二つ
のピペリジン環への結合部位は一方か２位なら他方は２
′位、一方が３位なら他方は３′位、一方か４位なら他
方は４′位である。〕で表されるビスピペリジン誘導体
またはその医薬上許容しうる酸付加塩に関する。

本明細書において各基はそれぞれ次のことを意味する。

炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキレンとして
は例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、２
−メチルエチレン、２−メチルプロピレン、２−メチル
テトラメチレン、２，３−ジメチルテトラメチレン、２
−メチルペンタメチレン、３−メチルペンタメチレン、
２゜４−ジメチルペンタメチレン、２−メチルへキサメ
チレン、３−メチルへキサメチレン、２，５〜ジメチル
ヘキサメチレン、２−メチルへブタメチレン、３−メチ
ルへブタメチレン、４−メチルへブタメチレン、２，６
−ジメチルへブタメチレン、２−メチルオクタメチレン
、２，７−シメチルオクタメチレン、２−メチルノナメ
チレン、２−エチルプロヒレン、２−エチルテトラメチ
レン、２−エチルペンタメチレン、２−エチルへキサメ
チレン、２−エチルへブタメチレン、２−エチルオクタ
メチレン、２−プロピルプロピレン、２−プロピルテト
ラメチレン、２−プロピルペンタメチレン、２−プロピ
ルへキサメチレン、２−プロピルへブタメチレン等があ
げられる。好ましい範囲としては炭素数２〜８の直鎖ま
たは分枝状のアルキレンがあげられ、例えばエチレン、
プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、２−メチ
ルエチレン、２−メチルプロピレン、２−メチルテトラ
メチレン、２，３−ジメチルテトラメチレン、２−メチ
ルペンタメチレン、３−メチルペンタメチレン、２，４
−ジメチルペンタメチレン、２−メチルへキサメチレン
、３−メチルへキサメチレン、２，５−ジメチルヘキサ
メチレン、２−メチルへブタメチレン、３−メチルへブ
タメチレン、４−メチルへブタメチレン、２−エチルプ
ロピしン、２−エチルテトラメチレン、２−エチルペン
タメチレン、２−エチルへキサメチレン１．２−プロピ
ルプロピレン、２−プロピルテトラメチレン、２−プロ
ピルペンタメチレン、等があげられる。

低級アルキレンとしては炭素数２〜６のアルキレンがあ
げられ、例えばエチレン、プロピレン、テトラメチレン
、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−メチルエチレ
ン、２−メチルプロピレン、２−メチルテトラメチレン
、２，３−ジメチルテトラメチレン、２−メチルペンタ
メチレン、３−メチルペンタメチレン、２−エチルプロ
ピレン、２−エチルテトラメチレン、２−エチルへキサ
メチレン、２−プロピルプロピレン等があげられる。好
ましい範囲としては炭素数２〜５の直鎖のアルキレンが
あげられ、例えばエチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン等があげられる。

シクロアルキルメチル基としては炭素数１０個以下の例
えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロへブ
チルメチル等があげられる。好ましい範囲としては炭素
数５〜８のシクロアルキルメチルがあげられ、例えばシ
クロペンチル複素環芳香族基で置換されたメチル基とは
例えば、４−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、２
−ピリジルメチル、３−フリルメチル、２−フリルメチ
ル、３−チエニルメチル、２−チエニルメチル等があげ
られる。

ハロゲン原子としては例えばフッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子があげられる。

低級アルキル基としては炭素数６個以下の直鎖もしくは
分枝状のアルキル基があげられ例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等があげられる。

低級アルコキシ基としては炭素数４個以下の直鎖もしく
は分枝状のアルコキシ基があげられ例えばメトキシ、ニ
ドキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、５ｅｃ−ブトキシ等があげられる。

化合物〔ｌ〕は必要に応じて医薬上許容されつる酸付加
塩にすることができる。医薬上許容されうる酸付加塩の
酸としては有機酸または無機酸があげられる。有機酸と
しては例えばクエン酸、フマル酸、マイレン酸、酒石酸
等があげられる。無機酸としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸等があげられる。また、当該酸付加塩は
常套手段で遊離の化合物とすることができる。

また、化合物〔１〕は置換基の種類によっては不斉炭素
を含む場合があり、そのような化合物にあっては光学異
性体、幾何異性体が存在する。本発明化合物にあっては
これらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。

本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な
方法について述べれば以下の通りで・あるａ　　　　　
　　　　　　　　　　　−〔式中、Ｘは前記と同じ意味
を表す。

Ｒ４はＡｒ−ＣＨ−（但しＡｒ、Ｒ２は前記と同し意味
を表す。）、フェニル基が無置換または／’％ロゲン原
子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換さ
れたシンナミル基、シクロアルキルメチル基またはピリ
ジルメチル基を表す。また、Ｘの二つのピペリジン環へ
の結合部位は前記と同じ。Ｒ３はフリル基またはチエニ
ル基を表す。

〕化合物ＣＩ［）は例えばジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　
ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃ
ｉｅｔｙ）、７４．５２２２゜（１９５２）に記載の方
法またはこれに準じた方法により合成することができる
。化合物〔■〕を塩酸塩とし続いて、例えばジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）、７１．３０９８．（
１９４９）に記載の方法に準じて酸化白金（ＰｔＯ□）
を用い酢酸、アルコール系溶媒、または水と酢酸または
アルコール系溶媒との混合中２０〜５０°Ｃの範囲て加
圧下水素添加反応させることにより化合物ＣＩ〕へ導く
ことができる。アルコール系溶媒としてはメタノール、
エタノール等かあげられる。この反応での水素圧は５〜
１５ｋｇ／ａｌ（ゲージ圧）の範囲である。尚、化合物
〔■〕、〔■〕または化合物［■〕のフリ一体において
市販されているものについては市販品を利用することが
できる。

次に化合物〔■〕は化合物［ｎＮのフリ一体と化合物（
ＩＸ］とを縮合剤および反応促進剤〔例えば１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（以下ＨＯＢｔと略）等〕存在
下に反応させることにより得ることかできる。反応溶媒
としては例えばハロゲン系溶媒（例えば塩化メチレン、
クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒド
ロフラン等）があげられるがこれらに限定されるもので
はない。縮合剤としては例えば１−エチル−８−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの塩酸塩（以
下ＷＳＣと略）、ジシクロカルボジイミド等があげられ
る。反応温度は０−〜３０°Ｃの範囲で行うことができ
る。

次に化合物〔■〕を例えば新実験化学講座、酸化と還元
（１５−ＩＩ）　、　１３４　、　　（日本化学全編）
に記載の方法またはこれに準じた方法に従い、例えば水
素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液を
用い一７０〜０°Ｃの範囲にてテトラヒドロフラン中還
元反応に付することにより化合物〔Ｉ−ａｌへ導くこと
ができる。

次に化合物［１［Ｉ）または化合物〔■〕のフリー体の
アルキル化反応に付すことにより化合物〔Ｉ−ｂ）へ導
くことができる。化合物［ＩＩ［］または化合物（Ｉ［
Ｉ］のフリ一体のアルキル化は例えば新実験化学講座、
有機化合物の合成と反応（１４−Ｉ［１）　、　１３３
２．（日本化学全編）に記載の方法またはこれに準じた
方法によりおこなうことができる。具体的には化合物〔
■〕のフリ一体のアルキル化は有機溶媒中（例えばメチ
ルエチルケトンまたはテトラヒドロフラン）化合物ＣＩ
［］のフリ一体、アルキル化剤（例えばＲ’Ｂｒ、　Ｒ
’ＣＩ等）および塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸
カリ、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）存在下
に加熱還流上反応させることにより行うことかできる。

また、化合物ＣＩ［］のフリ一体とアルキル化剤とを有
機溶媒（例えばＮ、Ｎジメチルホルムアミド等）中４０
〜１００°Ｃの範囲にて加熱上反応させることによって
も得ることができる。一方、化合物［Ｉ［Ｉ）のアルキ
ル化は例えば化合物ＣＩ［］にたいして２〜４倍モルの
メタル化剤（例えば水素化ナトリウム、ナトリウムエト
キシド等）存在下に有機溶媒（例えばＮ、Ｎジメチルホ
ルムアミド、エタノール、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド
−メタノール等）中化合物ＣＩＩＮ　とアルキル化剤（
例えばＲ’Ｂｒ、Ｒ’ＣＩ等）とを反応させることによ
り行うことかできる。尚、反応温度は１０°Ｃから１０
０　’Ｃの範囲である。

尚、化合物〔■〕のフリー化は例えば化合物〔■〕の水
溶液を例えば塩基（水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム等）で塩基性とするかまたは化合
物［Ｉ［ｒｌのアルコール系溶液と計算量の金属アルコ
キシドとを反応させることにより行うことかできる。ア
ルコール系溶媒としては例えばメタノール、エタノール
、ｊｅｒｔ−ブタノール等があげられ、金属アルコキシ
ドとしては例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムメ
トキシド、カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシド等があげら
れる。また、化合物〔■〕のフリ一体か水に溶けやすい
時は後者の方法によってフリー化を行うことか好ましい
。

製法ルート［Ｂ〕〔■〕［：’ＶＩ〕〔Ｉ−ｃ〕〔■］［１−ａＪ〔式中　Ａｒ、Ｘ、Ｒ２およびＲ４は前記と同じ意味を
表す。〕化合物〔ｖ〕は化合物［ｆｆ〕　と〔■〕とを
例えばクロロホルム中加熱下反応させることにより得る
ことができる。化合物〔■〕は例えばＣｏ１１ｅｃｔ、
　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎｌ、　３２
，３０６７゜（１９６７）に記載の方法またはこれに準
じた方法に従い化合物［Ｖ）を還元剤（例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム）を用いてアルコール系溶媒中−１０〜
】ＯｏＣの範囲にて反応に付すことにより得ることがで
きる。アルコール系溶媒としては例えばメタノール、エ
タノール等があげられる。

化合物［ＶＩ）を例えば新実験化学、講座酸化と還元〔
１５−ＩＩ）　、　３９０．　（日本化学全編）に記載
の方法またはこれに準じた方法に従い触媒〔例えばＩＯ
％ハラジウムー炭素（１０％Ｐｄ−ｃ））をアルコール
系溶媒（例えばメタノール、エタノール等）中２０〜４
０°Ｃの範囲で行えば化合物ＣＩ−ｃ〕へ導くことがで
きる。また、還元反応を酢酸または酢酸−アルコール系
溶媒中２０〜５０°Ｃの範囲で行えば化合物〔■〕へ導
くことができる。

次に化合物〔■〕と例えばＲ’　ＢｒまたはＲ’ＣＩと
を製造ルート［Ａ）に記載した方法と同様に反応させる
ことにより化合物ＣＩ−ｂ）を得ることができる。また
、化合物〔■〕を製造ルート〔Ａ〕に記載した方法と同
様にして化合物〔■〕へ導きさらに還元反応に付すこと
により化合物〔Ｉ−ａＪへ導くこともてきる。

かくして製造される化合物ＣＩ）またはその酸付加塩は
公知の手段、例えば濃縮、抽出、クロマトグラフィー、
再結晶等の手段を適宜使用することによって単離精製す
ることができる。

本発明の化合物ＣＩ）およびその酸付加塩は、哺乳動物
等に対して、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用を有し、かつ極めて毒性、副作用が少ないものであり
、従ってたとえばアルツハイマー病および老年痴呆の治
療剤として極めて有用である。

本発明の化合物〔■〕およびその酸付加塩は、経口的ま
たは非経口的に投与することができる。

すなわち、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプ
セル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与する
ことができ、あるいはその溶液、乳液、懸濁液等の液剤
の型にしたものを注射の型で非経口投与することができ
る。また、半割の型で直腸投与することもできる。

前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、賦型剤
、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することによ
り製造することができる。

注射剤型で用いる場合は許容される緩衝剤、溶解補助剤
、等張剤等を添加することもできる。

投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常は成人に対し、１日当たり１〜５０
０■１回または数回に分けて投与することができる。

本発明法により、例えば以下の表１〜３にあげ’　　Ｒ
’−Ｃ）Ｌ（Ｉ））’Ｎ−Ｒ’□１表　　３　　　　　
　　　　　　Ｒ’ 〔実験例〕本発明化合物は強いアセチルコリンエステラーゼ阻害活
性を示し、中枢選択性が優れている。

この事実を証するための実験例の一例を以下に示す。

実験例アセチルコリンエステラーゼ阻害活性の測定アセチルコ
リンエステラーゼ阻害活性の測定法はＥｌ１ｍａｎ氏他
のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
第７巻第８８頁（１９６１年）および藤原元始、柴田章
次編「薬理学基礎実験法の第１３７頁（香材書院発行）
」記載の光電比色法（ｔｈｅ　ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ
ｍｅｔｈｏｄ）により測定された。

、その結果は第４表に示す通りである。

表４参考例１１，５−シー（４−ピリジル）−２−メチルペ
ンタン１　ｇ、　０．０２６ｍｏｌ）を２つに分けて加え続い
て硝酸鉄（Ｉ［）　　・９水和物を触媒を加えて撹拌し
た。次に金属カリウム（９ｇ、　０．２３ｍｏｌ）を小
さく切って加え濃青色が消失するまで約４０分間撹拌し
た。内温か一７０°Ｃになるまで冷却後４−ピコリン（
２３，５ｇ、　０゜２５ｍｏ　Ｉ　）を滴下した。１０
分後方、３−ジブロモブタン（２６，３ｇ、　０．１２
ｍｏｌ）の無水エーテル溶液（１００ｍｌ）を内温−７
０°Ｃでゆっくりと滴下した。滴下終了後さらに同温度
で３時間撹拌下反応させた。塩化アンモニウム（１０ｇ
）を加えた後液体アンモニアを留去して得られる残渣に
水を加えて溶解させ続いて酢酸エチルで２回抽出した。

尚、このとき塩析を行った。抽出層を飽和食塩水で洗浄
後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。ヘキサン（０，５ｆ）およびヘキサン：　
ｆｉ乍酸エチル＝５：１．４：Ｉでそれぞれ１１溶出後
、酢酸エチル・メタノール：アンモニア水＝　５００：
２０：０．３の混合溶媒で溶出し　１，５−ジー（４−
ピリジル）−２−メチルペンタンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，ＴＭＳ）δ；　０．８７（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）、　１．１４−１．４４（２Ｈ，ｍ）
、　１．５３〜１．８７（３Ｈ，ｍ）、　２．３３〜２
．６６（４Ｈ。

ｍ）、　７．０２〜７．１１（４Ｈ，＋ｎ）、　８．４
０〜８．５０（４Ｈ，ｍ）参考例Ｉと同様に反応させ以
下のものを得た。

参考例２　Ｉ、７−ジー（４−ピリジル）へブタン１１
１ＭＲ（ＣＤＣＩ、ＴＭＳ）δ：　１．２６〜１．４０
（６８，ｍ）、　１．５３〜１、７１（４Ｈ，ｍ）、　
２．５９（４Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、　７．０９（
４Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ−４Ｈｚ）、８．４８（
４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）参考例３　ｌ、
５−シー（４−ピリジル）ペンタンＮＭＲ（ＣＤＣ１３
，ＴＭＳ）δ；　１．３０〜１．４５（２ｔ（、ｍ）、
　　１．５７〜１、６３（４）１．　ｍ）、　２．６０
（４Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．０８（４Ｈ，ｄｄ
、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、　８．４８（４Ｈ，
ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｊ＝４Ｈｚ）゛参考例４　■、
６−シー（４〜ピリジル）へキサンＮＭＲ（ＣＤＣ１３
，ＴＭＳ）δ；　１．３０〜１．４５（４８，ｍ）、　
１．５５〜１、６９（４Ｈ，ｍ）、　２．５９（４Ｈ，
ｔ、　Ｊ　＝８Ｈｚ　）、　７．０９（４Ｈ，ｄｄ、　
Ｊ　＝２Ｈｚ、　Ｊ・４Ｈｚ）、　８．４８（４Ｈ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｊ＝４Ｈｚ）参考例５　ｌ、８−
シー（４−ピリジル）オクタンＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　
ＴＭＳ）δ；　１．２３〜１．４０（８Ｈ，ｍ）、　　
１．５２〜１、７０（４Ｈ，ｍ）、　２．５９（４Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．０９（４Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝
２Ｈｚ、　Ｊ＝４Ｈｚ　）、　ｓ、　４８（４Ｈ，ｄｄ
、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｊ＝４Ｈｚ　）参考例６　ｌ、６−
シー（３−ピリジル）ヘキサンＮＭＲ（ＣＤＣｈ、　Ｔ
ＭＳ）δ；　１．２５〜１．４２（４Ｈ，ｍ）、　１．
５０〜１、’７０（４Ｈ，ｍ）、　２．６０（４Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、　７．１７〜７．２２（２Ｈ，ｍ
）、７．４５〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、　８．３８〜８
．４８（４Ｈ，ｍ）参考例７　１，２−ジー　［２−（
４−ピリジル）エチル）　シクロヘキサンＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ）δ　；　１．１０〜１．６
７（１４Ｈ，ｍ）、　２．４０〜２．７１　（４Ｈ，ｍ
）、　７．０９＜４８．　ｄｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　Ｊ＝
２Ｈｚ　）、　８．４９（４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ
＝２Ｈｚ）参考例８　１，４−シー　（２−（４−ピリジル）エチ
ル）　ンクロヘキサンＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ）δ；　０．８５〜１．０５
（３Ｈ，ｍ）、　１．１０〜１．６５（８Ｈ，ｍ）、　
１．７０〜１．９０（３Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．６８
（４Ｈ。

ｍ）、　７．０９〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、　８．４７
−８．４９（４Ｈ，ｍ）参考例９　　ｌ、４−シー　＋
３−（４−ピリジル）プロピル）ベンゼンＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ）δ；　１．９０〜２．０６
（４Ｈ，ｍ）、　２．５５〜２、７１（８Ｈ，ｍ）、　
７．０４〜７．２０（８Ｈ，ｍ）、　８．４９（４）１
．　ｄｄ、　、ｂ４Ｈｚ、Ｊ・２Ｈｚ）参考例１０　　１．３−ジー　＋３−（４−ピリジル）
プロピル）ベンゼンＮＭＲ（ＣＤＣ１８，ＴＭＳ）δ；　１．９０〜２．０
５（４Ｈ，ｍ）、　２．５３〜２、　’７０（８Ｈ，ｍ
）、　６．９７〜７．２６（８Ｈ，ｍ）、　８．４９（
４Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝５１（ｚ、Ｊ−２Ｈｚ）参考例１１　　１．２−シー　［３−（４−ピリジル）
プロピル１ベンセンＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ）δ用、８０−１．９５（４
Ｈ，ｍ）、　２．５２〜２、７０（８Ｈ，ｍ）、　　７
．０９−７．２０（８ｔｌ、　ｍＣ８，５０（４Ｈ，ｄ
ｄ、　、１５Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈｚ）参考例１２　　１．６−シー（２−ピリジル）−ヘキサ
ンジャーナル・オブ・シ・アメリカン・ケミカルソサエテ
ィ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ
　ＣｈｅｍｉｃａＪＳｏｃｉｅｔｙ）、７４．５２２２
．（１９５２）に記載の方法に従い合成した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ）δ；　１．３０〜１．４
７（４Ｈ，ｍ）、　１．５７〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、
　　２．７７（４Ｈ，ｔ、に８Ｈｚ）、　　７．００〜
７．１４（４Ｈ。

ｍ）、　　７．５２〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、　　８．
５０〜８．５３（２Ｈ，ｍ）参考例１３　　１．６−シ
ー（４−ピペリジル）へキサンの塩酸塩 ■、６−ジー（４−ピリジル）ヘキサンの塩酸塩（１０
ｇ、　０．０３ｍｏ　Ｉ　）を酸化白金（０，８５ｇ）
存在下メタノール（１５０ｍｌ）中、浴温５０〜６０°
Ｃにて水素圧５〜１２ｋｇ／ａｄ　（ゲージ圧）もとて
接触還元反応に付した。２７時間反応後触媒を濾去し、
メタノールを留去して１．６−ジ（４−ピペリジル）ヘ
キサンの塩酸塩を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、　ＴＭＳ）δ；　１．２２〜１．
４５（１８Ｈ，ｍ）、　１．５２〜１．６７（２Ｈ，ｍ
）、　　１．８７〜２．００（４Ｈ，ｍ）、　２．８９
〜３．０３（４Ｈ。

ｍ）、　３．３０〜３．４２（４Ｈ，ｍ）参考例１３と
同様に反応させ以下のものを得た。

参考例１４　　１．７−シー（４−ピペリジル）へブタ
ンの塩酸塩ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ）δ；　１．２２〜１．４５
（２０Ｈ，ｍ）、　１．５０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、
　１．８７〜２．００（４Ｈ，ｍ）、　２．８８〜３．
０２（４Ｈ。

ｍ）、　３．３０〜３．４２（４）１．ｍ）参考例１５
　　１．５−シー（４−ピペリジル）ペンタンの塩酸塩ＮＭＲ（ＣＤ２０Ｄ、　ＴＭＳ）δ；　１．２２〜１．
４５（１４Ｈ，ｍ）、　１．５２〜１．６７（２Ｈ，ｍ
）、　１．８６〜２．００（４Ｈ，ｍ）、　２．８８〜
３．０３（４Ｈ。

ｍ）、　３．３０〜３．４２（４Ｈ，ｍ）参考例１６　
　１．８−シー（４−ピペリジル）オクタンの塩酸塩ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　ＴＭＳ）δ；　１．２２〜１．
４５（２０Ｈ，ｍ）、　１．５０〜１．６７（２Ｈ，ｍ
）、　１．８７〜２．００（４Ｈ，ｍ）、　２．８７−
３．０３（４Ｈ。

ｍ）、　３．３０〜３．４２（４Ｈ，ｍ）参考例１７　
　１．６−ジー（３−ピペリジル）ヘキサンの塩酸塩ＮＭＲ（Ｃｌ）３０Ｄ、　Ｔｌｌｌ５）δ；　１．１２
〜１．４３（１４Ｈ，ｍ）、　１．６３〜１．８１（４
Ｈ，ｍ）、　１．８６〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、２．６
０（２Ｂ、ｔ、ｄ＝１２Ｈｚ）、　２．８１〜２．９３
（２Ｈ，ｍ）、　３．２３〜３．３６（４Ｈ，ｍ）参考
例１８　　１．５−ジー（４−ピペリジル）−２−メチ
ルペンタンの塩酸塩ＮＭＲ（ＣＩｈＯＤ、　ＴＭＳ）δ；　０．９０（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ・７Ｈｚ）、　１．０８〜２．００（１９Ｈ
，ｍ）、２．９０〜３．０３（４Ｈ，ｍ）、　３．３０
〜３．４２（４Ｂ。

ｍ）参考例１９　　１．６−ジー（２−ピペリジル）へキサ
ンの塩酸塩ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、　ＴＭＳ）δ；　１．３０〜２．
０５（２６Ｈ，ｍ）、　２．９０〜３．１２＜４８．ｙ
ｎ）、　３．２５〜３．４０（４１（、ｍ）参考例２０
　　１．３−ジー　ｆｌ−（２−フラノイル）−４−ピ
ペリジル）プロパン２−フランカルボン酸（１，０７ｇ、　９．５ｍｍｏ　
ｌ　）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）の水冷下
ＷＳＣ（１，００ｇ、　５．２ｍｍｏ　ｌ　）およびＨ
ＯＢｔ　（０，５８ｇ、　１３．７９ｍｍｏＯを加えた
。次に１，３−ジー（４−ピペリジル）プロパン（１，
０ｇ、　４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。徐々に室
温にもどし２時間撹拌下反応させた。反応液を水に注ぎ
、５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、塩析
しながら酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を希塩酸、
炭酸水素ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し１．３−シー　［
１−（２−フラノイル）−４−ピペリジル）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ）δ；　１．１２〜１．４
６（ＩＯＨ，ｍ）、　１．４６〜１．６５（２Ｈ，ｍ）
、　１．６５〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、　２．６０〜３
．３０（４Ｈ。

ｂｒ）、　４．３１〜４．７１（４Ｈ，ｍ）、　６．４
７（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　６．９
４（２Ｈ，ｄｄ、　、ｂ４Ｈｚ、　Ｊ＝ＩＨｚ）、　７
．４７（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ、　Ｊ＝ＩＨｚ）参考例２０と同様にして以下の化合物を得た。

参考例２１　　１．３−ジー　［１−（２−チエノイル
）−４−ピペリジル）プロパン〔実施例〕次に実施例をあげて本発明の詳細な説明するが、これは
その−例であって本発明は何らこれらのみに限定される
ものではない。

実施例１　　ｌ、３−シー（１−ヘンシル−４−ピペリ
ジル）プロパン１．３−ジー（４−ピペリジル）プロパン（３ｇ、　１
５．１ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド（５
０ｍｔ）溶液にベンジルブロマイド（５，４ｇ、　３１
．６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後９時間浴温５ｏ〜６
０’Ｃにて加熱下反応させた。冷後水を加え、さらに希
塩酸でｐｌ＜　７とした後エーテルで１回抽出した。次
に水層を炭酸水素ナトリウムでｐＨ＞７としエーテルで
２回抽出、エーテル抽出層を水洗、続いて無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。エーテルを留去して得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘ
キサン（１１）およびヘキサン　酢酸エチル−５：１（
０，５４’　）で溶出した後ヘキサン酢酸エチル＝４：
ｌで溶出し１，３−シー（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）プロパンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ）δ；　１．１０〜１．３４
（１２Ｈ，ｍ）、　１．５５〜１．６７（３Ｈ，ｍ）、
　２．８１〜２．９０（４８，ｍ＞、　３．４８（４Ｈ
，ｓ）、７．２０〜７．３４（ＩＯＨ，ｍ）実施例２　１，２−ジー（１−ペンシル−４−ピペリジ
ル）エタンＰｈ−ＣＨｚ−Ｃ）−（ＣＨ２）ＣＮ−ＣＨ２−Ｐｈ６
０％の油性水素化ナトリウム（０，６ｇ、　１４．９ｍ
ｍｏ　Ｉ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍ
ｌ）懸濁液に１．２−ジー（４−ピペリジル）エタンの
塩酸塩（２、０ｇ、　７．４ｍｍｏ　ｌ　）を加えた。

次にメタノール（１０ｍｌ）を滴下した。次にベンジル
ブロマイド（２，５４ｇ＋１４．９＋ｎｍｏｌ）を滴下
しさらに５０〜６０’Ｃにて９時間加熱、反応させた。

冷後水にあけ、希塩酸でｐｌ＜　７としエーテルで抽出
した。次に水層を炭酸水素ナトリウムでｐＨ＞７としエ
ーテルで２回抽出した。

エーテル抽出層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。エーテルを留去して得られる残渣を実施例１と同様
にシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、１．
２−シー（１−ヘンシル−４＝ピペリジル）エタンを得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、　ＴＭＳ）δ；　１．１０〜１．３
１（ｌＯＨ，ｍ）、　１．５３〜１．７０（４Ｈ，ｍ）
、　　１．８１〜２．００（４Ｈ，ｍ）、　２．７８−
２．９４（４Ｈ。

ｍ）、　３．４８（４Ｈ，ｓ）、　７．２０〜７．４４
（１０Ｈ，ｍ）実施例３　１，６−シー（ｌ−ヘンシル
−４−ピペリジル）へキサン６０％の油性水素化ナトリウム（１，４７ｇ、　３６．
８ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（
５０ｍｌ）に１．６−ジー（４−ピペリジル）へキサン
の塩酸塩（３゜０ｇ、　９．２ｍ＋ｎｏ　Ｉ　）のメタ
ノール溶液（５０ｍｌ）を滴下した。発泡、発熱がおさ
まったらペンシルブロマイド（２，８５ｇ、　１６．７
ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに浴温で１００″Ｃ〜１１０
°Ｃで２時間加熱下反応させた。冷後水にあけエーテル
で２回抽出した。尚、このとき塩析を行った。エーテル
抽出層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エー
テルを留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付した。ヘキサン０．５１で溶出後、ヘ
キサン：酢酸エチル−５・１．４：１でそれぞれＩＩ！
、０．５Ａ溶出し、続いてヘキサン　酢酸エチル＝３＝
１で溶出し１．６−ジー（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）ヘキサンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、ＴＭＳ）δ；　１．１２〜１．３
２（１８Ｈ，ｍ）、　１．５５〜１、７３（４Ｈ，ｍ）
、　　１．８２〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、　２．８３〜
２．９２（４Ｈ。

ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｓ）　７．２０〜７．３８（Ｉ
ＯＨ，ｍ）実施例４　　実施例１で得た１、３−ジー（
１−ペンシル−４−ピペリジル）プロパンは次の方法に
よっても合成できる。

６０％油性水素化ナトリウム（２，４２ｇ、　６０．５
ｍｍｏ　ｌ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
０ｍｌ）懸濁液に１．３−ジー（４−ピペリジル）プロ
パン（６，０ｇ、　３０、３ｍｍｏ　Ｉ　）のメタノー
ル溶液（２０ｍｌ）を滴下した。３０分後方ンシルブロ
マイド（１０、Ｏｇ、　６０．０ｍｍｏ　ｌ　）を滴下
し、さらに浴温で８０°Ｃ〜９０°Ｃで２時間加熱下反
応させた。以下実施例３と同様に後処理および精製を行
い１．３−シー（１−ベンジル−４−ピペリジル）プロ
パンを得た。本品は実施例１で得たものとＭＭＲスペク
トルで一致した。

実施例３と同様に反応させ次のものを得た。

実施例５　１，７−シー（ｌ−ベンジル−４−ピペリジ
ル）へブタンＮＭＲ（Ｃ，ＤＣＩ３．ＴＭＳ）δ；　１．１２〜１．
３２（２０Ｈ，ｍ）、　１．５５〜１．７３（４Ｈ，ｍ
）、　１．８２〜２．００（４Ｈ，ｍ）、２．８１〜２
．９３（４８゜ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｓ　）、　７．
２０〜７．３８（ＩＯＨ，ｍ）実施例６　　ｌ、５−ジ
ー（１−ベンジル−４−ピペリジル）ペンタンＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　ＴＭＳ）δ；　１．１２〜１．
３２（１６Ｈ，ｍ）、　１．５３〜１．７２（４Ｈ，ｍ
）、　１．８２〜２．００（４Ｈ，ｍ）、２．８０〜２
．９１（４Ｈ。

ｍ）、　３．４７（４Ｈ，ｓ　）、　７．２０〜７．３
７（ＩＯＨ，ｍ）実施例７　１，８−ジー（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）オクタンＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　ＴＭＳ）δ；　１．１０〜１．
３２（２２Ｈ，ｍ）、　１．５３〜１．７０（４Ｈ，ｍ
）、　　１．８０〜２．００（４Ｈ，ｍ）、２．８０〜
２．９１（４Ｈ。

ｍ）、　３．４７（４Ｈ，ｓ　）、　７．１７〜７．３
８（ＩＯＨ，ｍ）実施例８　　ｌ、５−シー（１−ペン
シル−４−ピペリジル）２−メチルペンタンＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ）δ；　０．８１（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ・７Ｈｚ）、　０．９５〜１．７２（１９Ｈ，
ｍ）、　　１．８５〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、２．８０
〜２．９０（４Ｈ，ｍ）、　３．４８（４）１．　ｓ　
）、　７．１７〜７．３８（ＩＯＨ，ｍ）実施例９　１
，６−シー　（ｌ　（４−フルオロフェニル）メチル−
３−ピペリジル）ヘキサンＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ
）δ；０．７５〜０．９Ｎ２１（、ｍ）、　１．０７〜
１、３０（１２Ｈ，ｍ）、　１．４５〜１．９０（１２
Ｈ，ｍ）、　２．７０〜２．８５（４１（。

ｍ）、３．４１　、３．４７（４Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ
＝１３Ｈｚ）、６．９５〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、７．
２１〜７．３１（４Ｈ，ｍ）実施例１０　　１．６−ジ
ー（１−ベンジル−３−ピペリジル）へキサンＮＭＲ（ＣＤＣｈ、　ＴＭＳ）δ：　０．７６〜０．９
０（２Ｈ，ｍ）、　１．０５〜１、３０　（１２Ｈ，ｍ
）、　１．４５〜１．９０（１２Ｈ，ｍ）、　２．７５
〜２．８７（４Ｈ。

ｍ）、３．４３　、３．５１（４Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ
１３Ｈｚ）、７．２０〜７．３３（ＩＯＨ，ｍ）。

実施例１１　　１．６−シー　＋１−　（４−メチルフ
ェニル）メチル−３−ピペリジル）へキサンＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ　２．　ＴＭＳ　）δ；　０．７５〜０．９０（
２Ｈ，ｍ）、　１．０６〜１、３０（１２Ｈ，ｍ）、　
１．４５〜１．９０（１２Ｈ，ｍ）、　２．３３（６Ｈ
，ｓ　）、　２゜７５〜２．８７（４Ｈ，ｍ）、　３．
４０．３．４８（４Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ−１３Ｈｚ
）、　７．０９〜７．２１（８Ｈ，ｍ）実施例１２　　１．６−シー　（１（４−メトキシフェ
ニル）メチル３−ピペリジル）ヘキサンＮＭＲ（ＣＤＣ
１，、ＴＭＳ）δ；　０．７５〜０．９０（２１（、ｍ
）、　１．０５〜１、３５（１２Ｈ，ｍ）、　１．４５
〜１．８８（１２Ｈ，ｍ）、　２．７４〜２．８７（４
Ｈ。

ｍ）、　３．３８．３．４６（４Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、　
Ｊ＝１３Ｈｚ）、　３．８０（６Ｈ，ｓ）、　６゜８２
〜６．８７（４Ｈ，ｍ）、　７．１９〜７．２４（４Ｈ
，ｍ）実施例４と同様に反応させ以下のものを得た。

実施例１３　　１．３−ジー　１ｌ−（２−フルオロフ
ェニル）メチル−４−ピペリジル］プロパンＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１，、ＴＭＳ）δ　；　１．１２〜１．３２（１２
Ｈ，ｍ）、　１．５１〜１．７６（４Ｈ，ｍ）、　　１
．９１〜２．０８（４８，ｍ）、２．８２〜２．９７（
４Ｈ。

ｍ）、　３．５６（４Ｂ、　ｓ）、　６．９５〜７．４
１（８Ｈ，ｍ）実施例１４　　１．３−ジー　（１−（
３−フルオロフェニル）メチル−４−ピペリジル）プロ
パンＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、　ＴＭＳ）δ；　１．０７〜
１．３３（１２Ｈ，ｍ）、　１．５２〜１．７２（４Ｈ
，ｍ）、　１．８２〜２．００（４１（、ｍ）、２．７
５〜２．９０（４Ｈ。

ｍ）、　３．４６（４Ｈ，ｓ　）、　６．８７〜７．１
０（６Ｈ，ｍ）７．２０〜７．３１　（２Ｈ。

ｍ）実施例１５　　１．３−ジー　＋１−（４−メチルフェ
ニル）メチル−４−ピペリジル）プロパンＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ　３．　ＴＭＳ　）δ；　１．０５〜１．３２（１
２Ｈ，ｍ）、　１．５０〜１．７１（４Ｈ，ｍ）、　１
．８０〜１．９９（４Ｈ，ｍ）、２．３３（６Ｈ，ｓ）
、　２．７８〜２．９２（４Ｈ，ｍ）、　３．４３（４
Ｈ，ｓ　）、　７．０６〜７．２０（８１（、ｍ）実施
例１と同様に反応させ次のものを得た。

実施例１６　　１．３−ジー　（１−（４−フルオロフ
ェニル）メチル−４−ピペリジル）プロパンＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１ｓ、　ＴＭＳ）δ；　１．１０〜１．３６（１２
Ｈ，ｍ）、　１．５２〜１．７５（４Ｈ，＋ｎ）、　１
．８０〜２．００（４Ｈ，ｍ）、３．４３（４Ｈ，ｓ）
、６．９５〜７．０５（４Ｈ，ｍ）、　７．２０〜７．
３１（４Ｈ，ｍ）実施例１７　　１．３−シー　Ｎ−（
４−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリジル）プロ
パンＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ）δ：　１．０８〜１
．３３（１２Ｈ，ｍ）、　１．５２〜１、７０（４Ｈ，
ｍ＋）、　１．８１−１．９８（４Ｈ，ｍ）、　２．８
０〜２．９３（４Ｈ。

ｍ）、　３．４１（４Ｈ，ｓ）、　３．７９（６Ｈ，ｓ
）、　６．８０〜６．９０（４Ｈ，ｍ）。

７、１６〜７．２７（４Ｈ，ｍ）実施例１８　　１．３−シー（１−ヘンシル−４−ピペ
リジル）プロパンの塩酸塩実施例１て得た１、３−シー（１−ヘンシル−４−ピペ
リジル）プロパンをエーテルに溶解させ、続いて水冷上
塩化水素−エーテル溶液（塩化水素を水冷下エーテルに
導入して調製）を反応液か酸性を示すまで加えた。析出
した結晶を濾取し、エーテルでよく洗浄し、減圧下乾燥
し融点２６３〜２６８℃の１．３−シー（Ｉ−ベンジル
−４−ピペリジル）プロパンの塩酸塩を得た。

実施例１８と同様に反応させ以下のものを得た。

実施例１９　　１．６−ジー（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）へキサンの塩酸塩融点２７３〜２７５°Ｃ実施例２０　　１．７−ジー（１−ヘンシル−４−ピペ
リジル）へブタンの塩酸塩融点２４１〜２４５℃ 実施例２１　　１．５−ジー（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）ペンタンの塩酸塩融点２５１〜２５５°Ｃ実施例２２　　１．８−シー（ｌ−ベンジル−４−ピペ
リジル）オクタンの塩酸塩融点２５３〜２５６℃ 実施例２３　　１．３−ジー　［１−（１−フェニル）
エチル−４−ピペリジル）プロパンＭｅ　　　　　　　　　　　Ｍｅ１．３−ジー（４−ピペリジル）プロパン（２ｇ。

９、５ｍｍｏ　１　）、α−ブロムエチルベンゼン＜　
３．７ｇ、　２０゜０ｍｍｏ　Ｉ　）および炭酸ナトリ
ウム（６ｇ）をメチルエチルケトン（７０ｍｌ）に加え
、１０時間加熱還流下反応させた。メチルエチルケトン
を留去後、残渣に水および酢酸エチルを加え酢酸エチル
で抽出した。尚、このとき塩析を行った。無水硫酸マグ
ネシウムで抽出液を乾燥後酢酸エチルを留去して得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィーに付した
。以下実施例１と同様にして１．３−シー　ｔｌ−（１
−フェニル）エチル−４−ピペリジル）プロパンを得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　ＴＭＳ）δ；　１．０５〜１．９
５（２６Ｈ，ｍ、たたし１、３６ｐｐｍにｄピークあり
−）、２．７４〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、　　３゜００
〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、　３．３８−（２Ｈ，ｇ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　７．２０〜７゜３４（ＩＯＨ，ｍ）実施例２４　　１．６−ジー（ｌ−ペンシル−２−ピペ
リジル）ヘキサン１．６−ジー（２−ピペリジル）ヘキサン（０，５０ｇ
、　１．９８ｍｍｏｌ）、　）リエチルアミン（０，６
６ｍ１．４．７４ｍｍ。

ｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１５ｍ１中に加え室温に
て撹拌し溶液とした。この溶液中にベンジルブロマイド
（０，７１ｇ、　４．１６ａ＋ｍｏ　Ｉ　）を加え３時
間加熱還流した。つづいて溶媒を減圧留去して得られた
残渣に酢酸エチルを加え、これを１０％炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄（１回）した。つづいて飽和食塩水で洗浄
（１回）した後、硫酸マグネシウムで乾燥、つぎに溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル二〇−ヘキサン＝３ニア溶出
）にて精製することにより、目的とする　１．６−シー
（１−ペンシル−２＝ピペリジル）ヘキサンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ）δ；　１．２０〜１．７
２（２４Ｈ，ｍ）　１．９２〜２．１１（２８，ｍ）；
　２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ）、　２．６５〜２．
８１（２Ｈ。

ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｄ、’Ｊ：１３Ｈｚ）、３．９
８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３）１ｚ）、　７．２２〜７．３
５（ＩＯＨ，ｍ）実施例２４と同様に反応して以下の化合物を得た。

実施例２５　　１．４−ジー　［２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル）　シクロヘキサンＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｉ、ＴＭＳ）δ；　０．７２〜１．７５（２８Ｈ
，ｍ）　１．８２〜１、９８（４ｔ（、Ｉ＋り、　２．
８６（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）、　３．４７（４Ｈ
，ｓ　）、　７．１９〜７．３５（ｌＯＨ，ｆｌｌ）実施例２６　　１．４−ジー［２−［１−（３−フルオ
ロフェニル）メチル−４−ピペリジル）エチルコシクロ
ヘキサンＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　、　ＴＭＳ　）δ；　０．７３
〜１．７５（２８Ｈ，ｍ）　１．８１〜−１、９８（４
Ｈ，ｍ）、　２．８３（４Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝１１Ｈｚ　
）、　３．４６（４Ｈ，ｓ　）６．８８〜６．９６（２
Ｈ，ｍ）７．０．３〜７．０８（４Ｈ，ｍ）、　７．２
１〜７．２９（２Ｈ。

ｍ）実施例２７　　１．２−シー　［２−［１−ペンシル−
４−ピペリジル）壬チル）　シクロヘキサンＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｈ、ＴＭＳ）δ；　１．０３〜１．７１（２８Ｈ，
ｍ）　１．８１〜２、０１（４Ｈ，ｍ）、　２．８７（
４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）、　３．４８（４Ｈ，ｓ）
、　７．１９〜７．３６（ＩＯＨ，ｍ）実施例２８　　１．２−ジー［２−［１−（３−フルオ
ロフェニル）メチル−４−ピペリジル）エチルコシクロ
ヘキサンＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ）δ；　１．０３〜１．７３
（２８Ｈ，ｍ）　１．８２〜２、０１　（４Ｈ，ｍ）、
　２．８５（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ　）、　３．４
７（４Ｈ，ｓ　）、　６．８９〜６．９６（２Ｈ，ｍ）
、７．０４〜７．０８（４Ｈ，ｍ）、　７．２１〜７．
２９（２Ｈ，ｍ）実施例２９　　１．６−ジー　ｆｌ−（４−フルオロフ
ェニル）メチル−２−ピペリジル）ヘキサン１．６−シ
ー（２−ピペリジル）ヘキサンの（０゜５０ｇ、　１．
９８ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
０ｍ１に溶解し、つづいて６０％油性水素化ナトリウム
（０，１６ｇ、　３．９６ｍｍｏ　ｌ　）を加え６０〜
７０°Ｃで３０分間加熱撹拌した。次に４−フルオロベ
ンジルクロライド（０，５７ｇ、　３．９６ｍｍｏ　ｌ
　）を滴下し、６０〜７０°Ｃにて５時間撹拌した。反
応終了後、反応液を冷却し、これを氷水中に注いだ。つ
づいて濃塩酸にてＰＨ＝１〜２とした後、水層をジエチ
ルエーテルで洗浄した。次に水層を１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液にてｐＨ＝　１０〜１１とした後、酢酸エチ
ルで抽出（３回）した。有機層は飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、つづいて溶媒を減圧留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−へキサン＝３ニア溶出）で精製
することにより、目的とする　１，６−ジーｆ１−（４
−フルオロフェニル）メチル−２−ピペリジル）ヘキサ
ンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ）δ；　１．２１〜１．７
２（２４Ｍ、ｍ）　１．９１〜２．３６（４Ｈ，ｍ）、
　２．６２〜２．８１（２）１．ｍ）、　３．１８（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ　）、　３．９２（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、　６．９８（４Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝８．５８Ｈｚ）、　７．２６〜７．３１（４Ｈ，ｍ）
実施例２９と同様にして以下の化合物を得た。

実施例３０１，６−ジー　＋１−　（４−メトキシフェ
ニル）メチル−２−ピペリジル）ヘキサンＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｈ、ＴＭＳ’）δ；　１．２１〜１．７０（２４Ｈ，
＋ｍ）　１．９１〜２、０３（２ｔ（、ｍ）、　２．１
７〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、　２．６６〜２．７８（２
Ｈ。

ｍ）、　３．１７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　３
．７９（６Ｈ，ｓ）、　３．９０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１
１Ｈｚ　）、　６．８４（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、
　７．２２（４Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ　）実施例３１
　　’１．４−ジー［２−［１−（４−フルオロフェニ
ル）メチル−４−ピペリジル）エチルコシクロヘキサンＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、ＴＭＳ）δ；　０．７２〜１．７
５（２８Ｈ，ｍ）　１．８１〜１、９３（４Ｈ，ｍ）、
　２．８３（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）、　３．４３
（４Ｈ，ｓ）、　６．９５〜７．０１（４Ｈ，ｍ）、　
７．２４〜７．２９（４Ｈ，ｍ）実施例３２　　１．４
−ジー［２−ｆｌ−（４−メトキシフェニル）メチル−
４−ピペリジル）エチルコシクロヘキサンＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ）δ；　０．７３〜１．７１
（２８Ｈ，ｍ）　１．７９〜１、９２（４Ｈ，ｍ）、　
２．８４（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）、　３．４１（
４Ｈ，ｓ　）、　３．８０（６Ｈ，ｓ）、　６．８１〜
６．８７（４Ｈ，、ｍ）７．２１（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９
Ｈｚ）実施例３３　　１．２−ジー　［２−［１−（４
−フルオロフェニル）メチル−４−ピペリジル）エチル
クシクロヘキサンＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ）δ；　１．０２〜１．７０
（２８Ｈ，ｍ）　１．８１〜１、９５（４Ｈ，ｍ）、　
２．８３（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ　）、　３．４４
（４Ｈ，ｓ　）、　６．９５〜７．０２（４Ｈ，ｍ）、
　７．２４〜７．２９（４Ｈ，ｍ）実施例３４　　１．
２−シー［：２−　　＋１−　（４−メトキシフェニル
）メチル−４−ピペリジル）エチルクシクロヘキサンＮＭＲ（ＣＤＣ１２，ＴＭＳ）δ；　１．０２〜１．７
１（２８Ｈ，ｍ）　１．８０〜１、９５（４８，ｍ）、
　２．８５（４Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝１２Ｈｚ）、　３．４
２（４Ｈ，ｓ　）、　３．８０（６Ｈ，ｓ）、　６．８
２〜６．８７（４Ｈ，ｍ）、　７．２２　（４Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ）実施例３５　　１．３−ジー　［１−（
２−フリルメチル）−４−ピペリジル）プロパン１．３−ジー　［１−（２−フラノイル）−４−ピペリ
ジル）プロパン（１，０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液
（３０ｍｌ）に水冷上水素リチウムアルミニウムの１Ｍ
テトラヒドロフラン溶液（２，５１ｍ１）を滴下した。

１０分間撹拌後水冷下テトラヒドロフラン−水（１：１
）　（２ｍｌ）を滴下した。室温にもどし、酢酸エチル
を加えて撹拌した。セライト濾過を行い、セライトをテ
トラヒドロフランでよく洗浄後有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトクラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：１で溶出）にて精製し　１．３−ジー　＋
１−　（２−フリルメチル）−４−ピペリジル）プロパ
ンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ）δ；　１．０４〜１．３６
（１２Ｈ，ｍ）　１．５１〜１、７１（４Ｈ，ｍ）、　
１．８２〜２．０２（４Ｈ，ｍ）、　２．８７（４１（
、ｄ、　Ｊ４２Ｈｚ）、　３．５１（４Ｈ，ｓ　）、　
６．１７（２８，ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、　６．３０（２
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ：３Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．３６
〜７．３７（２Ｈ，ｍ）実施例３５と同様にして以下の
化合物を得た。

実施例３６　　１．３−ジー　＋１−　（２−チエニル
メチル）−４−ピペリジル）プロパンＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ）δ；　１．０２〜１．３
８（１２Ｈ，ｍ）　１．５１〜１．７２（４Ｈ，ｍ）、
　１．８２〜２．０３（４Ｈ，ｍ）、２．９０（４Ｈ，
ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、　３．７０（４Ｈ，ｓ）、　６．
８９〜６．９５（４Ｈ，ｍ）、　７．２０〜７．２２（
２Ｈ，ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアル
キレン、 −（低級アルキレン）▲数式、化学式、表等があります
▼（低級アルキレン）−、または −（低級アルキレン）▲数式、化学式、表等があります
▼（低級アルキレン）−を表す。Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＡ
ｒは無置換のフェニル基またはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換された
フェニル基を表し、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキ
ル基を表す。）、フェニル基が無置換またはハロゲン原
子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換さ
れたシンナミル基、シクロアルキルメチル基または複素
環芳香族基で置換されたメチル基を表す。また、Ｘの二
つのピペリジン環への結合部位は一方が２位なら他方は
２′位、一方が３位なら他方は３′位、一方が４位なら
他方は４′位である。〕で表されるビスピペリジン誘導
体またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
（２）Ｘの二つのピペリジン環への結合部位の一方が４
位で他方が４′位である、すなわち次式で示される ▲数式、化学式、表等があります▼ 請求項１記載のビスピペリジン誘導体またはその医薬上
許容しうる酸付加塩。
（３）Ｒ＾１が▲数式、化学式、表等があります▼（た
だしＡｒは無置換フェニル基またはハロゲン原子、低級
アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェ
ニル基を表し、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基
を表す。）であり、Ｘが炭素数１〜１０の直鎖または分
枝状のアルキレンである請求項２記載のビスピペリジン
誘導体またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
（４）Ｒ＾１がＡｒ−ＣＨ＿２−（ただしＡｒは無置換
のフェニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基もし
くは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を表す。）であり、Ｘが炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のア
ルキレンである請求項２記載のビスピペリジン誘導体ま
たはその医薬上許容しうる酸付加塩。
（５）Ｒ＾１が複素環芳香族基で置換されたメチル基で
ある請求項２記載のビスピペリジン誘導体またはその医
薬上許容しうる酸付加塩。
（６）Ｒ＾１がフェニル基が無置換またはハロゲン原子
、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換され
たシンナミル基である請求項２記載のビスピペリジン誘
導体またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
（７）Ｒ＾１がベンジル基であり、Ｘが炭素数１〜１０
の直鎖のアルキレンである請求項２記載のビスピペリジ
ン誘導体またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
（８）Ｒ＾１がＡｒ−ＣＨ＿２−（ただしＡｒは無置換
のフェニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基もし
くは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を表す。）であり、Ｘが −（低級アルキレン）▲数式、化学式、表等があります
▼（低級アルキレン）−または −（低級アルキレン）▲数式、化学式、表等があります
▼（低級アルキレン）−である請求項２記載のビスピペ
リジン誘導体またはその医薬上許容しうる酸付加塩。