JP7522414B2 - Ｊａｋキナーゼ阻害剤、その調製および適用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［技術分野］
本発明は、薬学的化合物の分野に関し、具体的には、本発明は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、その調製および適用を提供する。

［背景技術］
タンパク質キナーゼは、タンパク質の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素ファミリーであり、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼと大別される。癌、心血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患ならびに神経系および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を含むがこれらに限定されない、突然変異、過剰発現または不適切な調節、および成長因子またはサイトカインの過剰または不十分によって引き起こされる異常なキナーゼ活性は、多くの疾患に関連する。不適切なインビボキナーゼ活性のレベルは、上記の関連疾患に関連する細胞増殖、細胞分化、細胞機能、生存、アポトーシスおよび細胞移動に関連する様々な生物学的応答を引き起こす。

従って、タンパク質キナーゼは、治療介入の標的として重要なクラスの酵素として浮上している。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリーは、サイトカインシグナル伝達において中心的な役割を果たす。それらの受容体に結合した後、サイトカインは、ＪＡＫを活性化し、次いでサイトカイン受容体をリン酸化することにより、シグナル分子（特にシグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバー）のためにドッキング部位を構築し、最終的に遺伝子発現につながる。従って、特定のＪＡＫキナーゼを効果的かつ高選択的に阻害する化合物は、一連の疾患または病症の潜在的な治療薬、特にＴＹＫ２およびＪＡＫ１の阻害剤として使用されることができる。

ＴＹＫ２は、ＪＡＫキナーゼファミリーのメンバーであり、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮａ、ＩＮＦｂ）ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３のシグナル伝達において非常に重要である。このように、ＴＹＫ２は、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１、ＴＹＫ２／ＪＡＫ２、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１／ＪＡＫ２の組み合わせでＪＡＫキナーゼファミリーの他のメンバーとシグナル伝達をする。ＴＹＫ２は、ナチュラル殺傷細胞、Ｂ細胞およびＴヘルパー細胞タイプを含む、炎症性疾患および自己免疫性疾患に重要な複数の細胞タイプの分化および機能において重要であることが示される。

ＪＡＫ１は、すべての組織で様々なレベルで発現される。多くのサイトカイン受容体は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２、ＪＡＫ２／ＴＹＫ２またはＪＡＫ２／ＪＡＫ２の組み合わせで、ＪＡＫキナーゼのペアを介してシグナルを伝達する。このような場合、ＪＡＫ１は、最も幅広くペアになったＪＡＫキナーゼであり、またγ－ユニバーサル（ＩＬ－２Ｒｙ）サイトカイン受容体、ＩＬ－６受容体ファミリー、Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ受容体ファミリーおよびＩＬ－１０受容体ファミリーによるシグナル伝達に必要である。動物研究では、ＪＡＫ１が免疫系の発達、機能および体内平衡化に必要であることが示される。ＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害することによる免疫活性の調節は、様々な免疫疾患の治療に役立つことができる。

要約すると、ＪＡＫファミリータンパク質キナーゼ、特にＴＹＫ２またはＪＡＫ１タンパク質キナーゼに対する阻害剤を開発する必要性が当技術分野において依然として存在する。

［発明の概要］
［発明が解決しようとする課題］
本発明の目的は、ＪＡＫファミリータンパク質キナーゼ阻害剤、特にＴＹＫ２および／またはＪＡＫ１タンパク質キナーゼに対する阻害剤を提供することである。

［課題を解決するための手段］
本発明の第１の態様は、以下の式Ｉに示される構造の化合物、そのエナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
Ｘは、ＮまたはＣＲからなる群から選択され、ここで、Ｒは、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル基、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ_ｏ）_２、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、－ＳＯ_２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_ｏ－からなる群から選択され、ここで、Ｒ_ｏは、ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキル基であり、
Ｒ^１は、独立して、水素、重水素、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_ｏ）_２、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のアリール（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）および置換または非置換のヘテロシクリル（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）から選択され、ここで、前記「置換または非置換のアリール（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）」とは、アリール基部分および／またはアルキル基部分の一つまたは複数の水素原子が置換基によって置き換えられることを指し、「置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）」および「置換または非置換のヘテロシクリル（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）」は、同様の定義を有し、
Ｒ^２は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲンおよびシアノ基から選択され、ここで、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、一つまたは複数のフッ素原子によって置換されることができ、
Ｒ^３は、水素、重水素およびアミノ基から選択され、
Ｒ^４は、

であり、ここで、

は、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０単環式または二環式アリール基、置換または非置換の５～１２員単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、

Ｒｃは、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）ＮＲ^７Ｒ^８、－（ＳＯ_２）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^７、－ＮＲ^７ＣＯＲ^８、－ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、－（ＣＲ^７Ｒ^８）－Ｒ^９、一置換または二置換のアミノ基、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換または非置換５～１２員ヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基から選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基から選択され、
各Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換または非置換５～１２員ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ^７およびＲ^８およびそれらが結合している原子と一緒に対応する３～８員炭素環またはヘテロシクリルを形成し、
ｎおよびｑは、それぞれ０、１または２であり、
ｍは、それぞれ０、１、２、３または４であり、ｍ＞１の場合、各Ｒｃは、互いに独立し、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、－ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ２、または同じ原子上にある二つの置換基が当該原子とともに形成するＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ならびに非置換またはＣ_６－Ｃ_１０アリール基、ハロゲン化Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有するハロゲン化５～１０員ヘテロアリール基、－（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）または－（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）_２からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換される基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個、４個等）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択され、
特に明記しない限り、前記ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基とは、基の環原子にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むことを指す。

別の好ましい例において、Ｘは、Ｎである。
別の好ましい例において、Ａは、Ｃ＝Ｏまたは－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_ｏ－からなる群から選択され、ここで、Ｒ_ｏは、ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキル基である。

別の好ましい例において、Ｒ^１は、独立して、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_ｏ）_２、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のアリール（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）および置換または非置換のヘテロシクリル（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）から選択される。

別の好ましい例において、Ｒ^２は、水素、ハロゲンおよびシアノ基から選択され、
Ｒ^３は、水素である。

別の好ましい例において、Ｒ^２は、水素またはＦである。
別の好ましい例において、Ｒｃは、－（ＣＯ）ＮＲ^７Ｒ^８、－（ＳＯ_２）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^７、－ＮＲ^７ＣＯＲ^８、－ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、－（ＣＲ^７Ｒ^８）－Ｒ^９、一置換または二置換のアミノ基、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換または非置換５～１２員ヘテロシクリル基からなる群から選択される基である。

別の好ましい例において、前記

は、置換または非置換のフェニル基、または５～７員ヘテロアリール基からなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記

は、

からなる群から選択される置換または非置換の基である。

別の好ましい例において、前記Ｒｃは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、

からなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記式Ｉ化合物は、以下からなる群から選択される。

本発明の第２の態様は、（１）本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、および（２）薬学的に許容されるベクターを含む、医薬組成物を提供する。

本発明の第３の態様は、ＪＡＫキナーゼ活性または発現量に関連する疾患または病症を予防および／または治療するための医薬組成物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、または本発明の第２の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。

別の好ましい例において、前記疾患または病症は、炎症、自己免疫性疾患、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、結節性心筋炎、心筋炎および心臓再灌流障害、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流障害、脳浮腫、外傷性脳損傷、神経変性疾患、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、紅斑変性、緑内障、糖尿病（１型および２型）、糖尿病性神経障害、ウイルスおよび細菌感染、筋肉痛、エンドトキシンショック、トキシックショック症候群、自己免疫性疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経痛、膣炎、カンジダ症、癌、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、白斑、脱毛症、アルツハイマー病、皮膚の紅潮、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎および日焼けからなる群から選択される。

［発明の効果］
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。

本発明者らは、長期にわたる綿密な研究の後、予期せずに式Ｉに示される化合物を見出した。前記化合物は、サイトカインおよび／またはインターフェロンの調節において予想外の活性を有し、サイトカインおよび／またはインターフェロンによって媒介される疾患の治療に使用されることができる。上記の知見に基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。

定義
本明細書で使用されるように、「アルキル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキル基を含む。例えば、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル等の１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。

本明細書で使用されるように、「アルケニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を含む。例えば、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、または類似の基のような２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を指す。

本明細書で使用されるように、「アルキニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基を含む。例えば、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、または類似の基のような２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を指す。

本明細書で使用されるように、「Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基」という用語は、３～１０個の炭素原子有するシクロアルキル基を指す。それは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または類似の基等の単環式であり得る。それは、架橋環またはスピロ環形態等の二環式形態であり得る。

本明細書で使用されるように、「Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミン基」という用語は、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル基によって置換されたアミン基を指し、メチルアミン基、エチルアミン基、プロピルアミン基、イソプロピルアミン基、ブチルアミン基、イソブチルアミン基、ｔ－ブチルアミン基、ジメチルアミン基、ジエチルアミン基、ジプロピルアミン基、ジイソプロピルアミン基、ジブチルアミン基、ジイソブチルアミン基、ジｔ－ブチルアミン基等の一置換または二置換であり得る。

本明細書で使用されるように、「Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシ基」という用語は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基等の１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を指す。

本明細書で使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクロアルキル基」という用語は、３～１０個の原子を有し、かつそのうちの１～３個の原子がＮ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子である飽和または部分飽和の環状基を指す。それは、単環式であり得、架橋環またはスピロ環形態等の二環式形態でもあり得る。具体的な例としては、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基およびピロリジニル基等であり得る。

本明細書で使用されるように、「Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基」という用語は、フェニル基またはナフチル基の類似の基等の６～１０個の炭素原子を有するアリール基であり得る。

本明細書で使用されるように、「５～１２員ヘテロアリール基」という用語は、５～１２個の原子を有し、かつそのうちの１～３個の原子がＮ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子である環状芳香族基を指す。それは、単環式であり得、縮合環形態でもあり得る。具体的な例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、（１、２、３）－トリアゾリル基および（１、２、４）－トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル等であり得る。

本発明に記載の基が「置換または非置換」であると明記しない限り、本発明の基は、すべてハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－アミノ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、アリル基、ベンジル基、Ｃ_６－Ｃ_１２アリール基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ－カルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル－カルボニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル－カルボニル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－スルホニル基等からなる群から選択される置換基によって置換されることができる。

本明細書で使用されるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。より好ましくは、ハロゲンまたはハロゲン原子は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される。「ハロゲン化」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される原子によって置換されることを指す。

特に明記しない限り、本発明に記載の構造式は、非対称中心を含むＲ配置、Ｓ配置、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体等の、すべての異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体））を含むことを意図する。従って、本発明の化合物の個々の立体化学異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。

本明細書で使用されるように、「互変異性体」という用語は、異なるエネルギーの構造異性体が低エネルギー障壁を超えることにより、相互変換できることを指す。例えば、プロトン互変異性体（即ち、プロトン化）は、１Ｈ－インダゾールおよび２Ｈ－インダゾール等の、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子再結合による相互互変を含む。

本明細書で使用されるように、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が溶媒分子と配位して特定の割合の複合体を形成する複合体を指す。

本明細書で使用されるように、「水和物」という用語は、本発明の化合物が水と配位して形成される複合体を指す。
本出願の化合物は、当業者に周知の様々な合成方法によって調製されることができ、以下で挙げる具体的な実施形態、具体的な実施形態と他の化学合成方法との組み合わせによって形成された実施形態、ならびに当業者に周知の同等の代替物を含み、好ましい実施形態は、本出願の実施例を含むがこれらに限定されない。

本出願で使用される溶媒は、市販されている。本出願で使用される略語は、次のとおりである。ａｑは、水溶液を表し、ＨＡＴＵは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣは、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ－ＣＰＢＡは、３－クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑは、同等、等量を表し、ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを表し、ＰＥは、石油エーテルを表し、ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨは、エタノールを表し、ＭｅＯＨは、メタノールを表し、Ｃｂｚは、アミノ保護基であるベンジルオキシカルボニルを表し、Ｂｏｃは、アミノ保護基であるｔ－ブチルオキシカルボニルを表し、ＨＯＡｃは、酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ_３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は、室温を表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、Ｂｏｃ_２Ｏは、二炭酸ジ－ｔ－ブチルを表し、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。

化合物は、手動またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、サプライヤーのカタログによって命名される。

医薬組成物および投与方法
本発明の化合物が優れたサイトカインおよび／またはインターフェロンの阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主な有効成分として含む医薬組成物は、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、関節リウマチ等を含む様々な自己免疫性疾患および炎症関連疾患を予防および／または治療（安定化、緩和または治癒）するために使用されることができる。

本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の範囲内の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤またはベクターを含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、１～２００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。

「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容されるベクターの一部の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーン（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。

本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）を含む（これらに限定されない）。

経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または（ａ）テンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等のリターダー、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。

錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。

これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。

非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。

局所投与に使用される本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容されるベクターおよび任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と一緒に混合される。

本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される治療剤と併用して投与することができる。
併用して投与する場合、前記医薬組成物は、一つまたは複数の種（２種、３種、４種、またはそれ以上）の他の薬学的に許容される治療剤をさらに含む。当該他の薬学的に許容される治療剤のうちの一つまたは複数の種（２種、３種、４種、またはそれ以上）を本発明の化合物と同時に、別々にまたは連続してサイトカインおよび／またはインターフェロン介在性疾患を予防および／または治療するために使用されることができる。

医薬組成物が使用される場合、安全かつ流行量の本発明の化合物が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、考慮される有効用量であり、体重６０ｋｇの人の場合、一日量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは、１～５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内である。

以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的な条件を示さない実験方法は、通常、従来の条件、または業界で知られている成熟した技術に従う。

実施例１

第１の段階
１ａ（５．００ｇ、３４．００ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．９０ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．８０ｇ、７４．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解し、室温下で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物を石油エーテル：エチルエーテル（４０ｍＬ：１０ｍＬ）によってスラリー化して、１ａ（６．００ｇ）を得、収率：８２％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋２１８、測定値２１８。

第２の段階
１ｂ（４．００ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、０℃下で、反応系に６０％水素化ナトリウム（８８５ｍｇ、２２．１３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、反応系にエピクロロヒドリン（１．９０ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させ、水（２００ｍＬ）を加えてクエンチし、次いで酢酸エチル（４００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物１ｃ（５．００ｇ）を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋２７４、測定値２７４。

第３の段階
トリフェニルメタンチオール（５．００ｇ、１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃下で、反応系に水素化ナトリウム（６０％、８００ｍｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、かつ１０分間撹拌した後、次いで粗生成物１ｃ（５．００ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃を維持しながら反応系を２０分間反応させ続ける。反応終了後に水（２００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（４００ｍＬ）で分液し、有機相を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝０～１００％）によって精製して、１ｄ（３．００ｇ）を得、２段階の収率：３０％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋５５０、測定値５５０。

第４の段階
１ｄ（３．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．２０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃下で反応系にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．７０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後に室温下で２時間撹拌する。反応系に水（１００ｍＬ）を加えてクエンチした後、酢酸エチル（２００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝０～１００％）によって精製して、１ｅ（１．８０ｇ）を得、収率：５８％。

第５の段階
１ｅ（１．８０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（４５６ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をｎーブタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１２０℃下で反応物を２時間撹拌する。減圧下で濃縮してほとんどの溶媒ｎーブタノールを除去し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝０～１００％）によって精製して、１ｆ（１．００ｇ）を得、収率：５０％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋６３６、測定値６３６。

第６の段階
１ｆ（４５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、反応物を６０℃に昇温させた後に２時間反応させ続け、室温に冷却して、１ｇ反応液（１０ｍＬ）を得、直接次の段階に使用する。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋６１０、測定値６１０。

第７の段階
１ｇ反応液（１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、反応液を６０℃に昇温して２時間撹拌する。減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝０～１００％）によって精製して、１ｈ（１５０ｍｇ）を得、２段階の収率：５５％。

第８の段階
１ｈ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２、２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（７２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、室温下で反応物を３０分間撹拌する。反応系に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、１（１８ｍｇ）を得、収率：１０％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋４０８、測定値４０８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．１５－５．９７（ｍ、２Ｈ）、５．２１－５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．３５－３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．０６－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０１－１．９８（ｍ、２Ｈ）。

実施例２

第１の段階
窒素ガス保護下で、化合物２ａ（６．００ｇ、５３．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（２．５０ｇ、６３．７２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、３０分間反応させた後にブロモ酢酸メチル（６．００ｍＬ、６３．７２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で２時間反応させ続ける。氷浴下で、反応系に水（２００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を順次に飽和食塩水（２００ｍＬ×１）および無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～１００％）によって精製して、化合物２ｂ（８．８０ｇ）を得、収率：８９％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋１８６、測定値１８６。

第２の段階
２ｂ（８．８０ｇ、４５．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、１０％含水パラジウム炭素（８００ｍｇ）を加え、水素ガス（１５ｐｓｉ）を置換し、室温下で一晩反応させる。反応液をセライトでろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、２ｃ（６．２０ｇ）を得、収率：８４％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋１５６、測定値１５６。

第３の段階
窒素ガス保護下で、化合物２ｄ（５０．００ｇ、０．１１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．６０ｇ、０．１３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２．７０ｇ、０．１３ｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２４．８０ｇ、０．１３ｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７．５０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加え、室温下で反応液一晩反応させる。反応液に水（４００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を順次に飽和食塩水（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～１００％）によって精製して、化合物２ｅ（５２．１０ｇ）を得、収率：９５％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７、測定値５０７。

第４の段階
窒素ガス保護下で、化合物２ｅ（２０．００ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ）を超乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却して水素化アルミニウムリチウム（１．８０ｇ、４７．４３ｍｍｏｌ）をバッチで加え、２時間反応させ続ける。－７８℃を維持しながら０．５Ｍ希塩酸（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物２ｆ（１９．５０ｇ）を得る。

第５の段階
窒素ガス保護下で、粗生成物２ｆ（１９．５０ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ）および２、２－ジメトキシエチルアミン（１３．７ｇ、１３０．５８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２００ｍＬ）に溶解し、３０分間反応させた後に０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２０ｇ、４７．４４ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温に自然に戻して一晩反応させる。減圧下で反応液を濃縮して、残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～１００％）によって精製して、化合物２ｇ（９．２０ｇ）を得、収率：４３％。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７、測定値５３７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４１～７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．３０－７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．２２－７．１８（ｍ、３Ｈ）、４．７４－４．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７－３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、６Ｈ）、２．６７－２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．５５－２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２４－２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。

第６の段階
２ｇ（９．２０ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８０ｍＬ、３４．３２ｍｍｏｌ）および２、４－ジクロロピリミジン（３．１０ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、７０℃に昇温して一晩反応させる。反応物を室温に自然に冷却し、減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０～１００％）によって精製して、化合物２ｈ（７．１０ｇ）を得、収率：６４％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋６４９、測定値６４９。

第７の段階
２ｈ（３．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）および１ｃ（８６１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、１３０℃に昇温して１時間反応させる。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝０～１００％）によって精製して、化合物２ｉ（３．１０ｇ）を得、収率：８６％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋７６８、測定値７６８。

第８の段階
化合物２ｉ（３．１０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、６０℃に昇温して１時間反応させる。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝０～１００％）によって精製して、２ｊ（１．３０ｇ）を得、収率：８６％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋３６２、測定値３６２。

第９の段階
化合物２ｊ（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２、２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１６２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応系に２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（６３４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間反応させる。減圧下で反応液を濃縮して、残留物を得、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２ｋ（１８ｍｇ）を得、収率：４３％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋４６６、測定値４６６。

第１０の段階
窒素ガス保護下で、２ｋ（５７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃に冷却し、２Ｍ水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（３．１０ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に自然に昇温して２時間反応させる。反応物を飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、残留物を順次に逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝０～１００％）および分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２（８０ｍｇ）を得、収率：１５％。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋４３８、測定値４３８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．１５－５．９３（ｍ、２Ｈ）、５．２１－５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９－３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０２－２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．０２－１．９８（ｍ、２Ｈ）。

実施例３

第１の段階
窒素ガス保護下で、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（１４２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を２ａ（２００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に溶解し、３０分間反応させた後、システムに３ａ（４６０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温条件下で一晩反応させ、反応液を直接逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝０～１００％）によって精製して、化合物３ｂ（２４０ｍｇ）を得、収率：６４％。

ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２１２、測定値２１２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．９３－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７３－１．７０（ｍ、２Ｈ）。

第２の段階
窒素ガス保護下で、１０％含水パラジウム炭素（１０ｍｇ）を３ｂ（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に溶解し、室温条件下で反応系３時間反応させた後、システムをセライトによってろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物３ｃ（１１０ｍｇ）を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋１８２、測定値１８２。

第３の段階
２ｈ（３．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）および３ｃ（１．０１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、１３０℃に昇温して１時間反応させる。減圧下で反応液を直接濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝０～１００％）によって精製して、３ｄ（３．３０ｇ）を得、収率：８２％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋６９４、測定値６９４。

第４の段階
化合物３ｄ（３．３０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合系に溶解し、６０℃に昇温して１時間反応させる。減圧下で反応液を濃縮して、残留物を得、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝０～１００％）によって精製して、３ｅ（１．１０ｇ）を得、収率：７２％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋３８７、測定値３８７。

第５の段階
３ｅ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２、２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間反応させる。反応液を直接分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３ｆ（１５ｍｇ）を得、収率：２０％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋４９１、測定値４９１。

第６の段階
窒素ガス保護下で、３ｆ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、０℃下で水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残留物を得、残留物を順次に逆相カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３（２ｍｇ）を得、収率：１２％。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋１］^＋４６３、測定値４６３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６－５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．３８－５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．４１－３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１８－２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．９６－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．３２－１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１５－１．０８（ｍ、２Ｈ）。

生物学的活性試験
キナーゼ実験方法
Ｃａｌｉｐｅｒ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ試験方法によって、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２キナーゼに対する化合物のインビトロ阻害効果を検出する。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭストック溶液を調製する。ＤＭＳＯを使用して化合物ストック溶液を段階希釈し、５０×作業溶液（合計１０個の濃度）を作成し、各濃度の作業溶液をＥｃｈｏ（登録商標）マスタープレートに移す。Ｅｃｈｏ（登録商標）非接触ナノリットルソニックピペッティングシステムを使用して、対応する濃度の化合物溶液または５μＬのＤＭＳＯをマスタープレートから３８４ウェル反応プレートに移す。次に３８４ウェル反応プレートに１０μＬの２．５×キナーゼ溶液を加え、室温下で１０分間インキュベートした後、１０μＬの２．５×ＦＡＭ標識ポリペプチドおよびＡＴＰ混合溶液（ＡＴＰ最終濃度は、１ｍＭである）を加え、２８℃下で特定の時間インキュベートした後に３０μＬの停止液を加え、Ｃａｌｉｐｅｒで検出し、ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ値を計算し、即ち、生成物のピークの高さは、基質のピークおよび生成物のピークの高さの合計と同等である。以下の式を使用して、化合物によるキナーゼの阻害率を計算し、ＸＬＦｉｔ５．４．０．８を使用してＩＣ_５０値をフィッティングする。

阻害率＝（ｍａｘ－ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）／（ｍａｘ－ｍｉｎ）×１００、ここで、「ｍａｘ」は、ＤＭＳＯ対照のｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ読み取り値を表し、「ｍｉｎ」は、低値対照のｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ読み取り値を表す。具体的な試験結果は、表－１に示されたとおりである。

細胞実験方法
マウス由来のＢリンパ球ＢａＦ３において、遺伝子工学技術を用いて組換え遺伝子（ＴＥＬおよびヒトＪＡＫ１、ＴＹＫ２、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３キナーゼドメインを含む）を導入し、ここで、ＴＥＬは、ＴＥＬ－ＪＡＫ１またはＴＥＬ－ＴＹＫ２キナーゼ二量体のリン酸化および持続的な活性化を促進し、細胞が当該組換えキナーゼの活性に依存して成長する。化合物がＪＡＫ１またはＴＹＫ２キナーゼ阻害活性を有する場合、キナーゼ活性を阻害することによって、細胞死を引き起こす可能性がある。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ方法を使用して、インビトロで培養された遺伝子操作された細胞株Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＪＡＫ１、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＴＹＫ２、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＪＡＫ２、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＪＡＫ３細胞の増殖に対する実施例の阻害活性を検出し、Ｇｒａｐｈｐａｄ７．０を使用して曲線を含むし、かつＩＣ_５０値を計算する。

本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (11)

1. 以下の式Ｉに示される構造の化合物、そのエナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩であって、
   

   

   ここで、
   Ｘは、Ｎであり、
   Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、－ＳＯ_２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_ｏ－からなる群から選択され、ここで、Ｒ_ｏは、ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキル基であり、
   Ｒ^１は、独立して、水素、重水素、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_ｏ）_２、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のアリール（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）および置換または非置換のヘテロシクリル（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）から選択され、
   Ｒ^２は、水素、重水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲンおよびシアノ基から選択され、ここで、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、一つまたは複数のフッ素原子によって置換されることができ、
   Ｒ^３は、水素、重水素およびアミノ基から選択され、
   Ｒ^４は、
   

   

   であり、ここで、
   

   

   は、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０単環式または二環式アリール基、置換または非置換の５～１２員単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、
   Ｒｃは、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）ＮＲ^７Ｒ^８、－（ＳＯ_２）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^７、－ＮＲ^７ＣＯＲ^８、－ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、－（ＣＲ^７Ｒ^８）－Ｒ^９、一置換または二置換のアミノ基、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換または非置換５～１２員ヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、
   Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基から選択され、
   Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基から選択され、
   各Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換または非置換５～１２員ヘテロシクリル基から選択されるか、またはＲ^７およびＲ^８およびそれらが結合している原子と一緒に対応する３～８員炭素環またはヘテロシクリルを形成し、
   ｎは、０、１または２であり、
   ｍは、それぞれ０、１、２、３または４であり、ｍ＞１の場合、各Ｒｃは、互いに独立し、
   特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、－ＣＯＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨ_２、または同じ原子上にある二つの置換基が当該原子とともに形成するＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ならびに非置換またはＣ_６－Ｃ_１０アリール基、ハロゲン化Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有するハロゲン化５～１０員ヘテロアリール基、－（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）または－（ＣＯ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）_２からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換される基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択され、
   特に明記しない限り、前記ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基とは、基の環原子にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むことを指すことを特徴とする、前記化合物。
2. Ａは、Ｃ＝Ｏまたは－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_ｏ－からなる群から選択され、ここで、Ｒ_ｏは、ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキル基であることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１は、独立して、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_ｏ）_２、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のアリール（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）および置換または非置換のヘテロシクリル（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２は、水素、ハロゲンおよびシアノ基から選択され、
   Ｒ^３は、水素であることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物。
5. Ｒｃは、－（ＣＯ）ＮＲ^７Ｒ^８、－（ＳＯ_２）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^７、－ＮＲ^７ＣＯＲ^８、－ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、－（ＣＲ^７Ｒ^８）－Ｒ^９、一置換または二置換のアミノ基、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換または非置換５～１２員ヘテロシクリル基からなる群から選択される基であることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物。
6. 前記式Ｉ化合物は、以下からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物。
   

   
7. 医薬組成物であって、
   （１）請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、および（２）薬学的に許容されるベクターを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
8. ＪＡＫキナーゼ活性または発現量に関連する疾患または病症の予防および／または治療に使用するための請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
9. 前記疾患または病症は、炎症、自己免疫性疾患、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、結節性心筋炎、心筋炎および心臓再灌流障害、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流障害、脳浮腫、外傷性脳損傷、神経変性疾患、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、紅斑変性、緑内障、糖尿病、糖尿病性神経障害、ウイルスおよび細菌感染、筋肉痛、エンドトキシンショック、トキシックショック症候群、自己免疫性疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経痛、膣炎、カンジダ症、癌、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、白斑、脱毛症、アルツハイマー病、皮膚の紅潮、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎および日焼けからなる群から選択されることを特徴とする
   請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
10. ＪＡＫキナーゼ活性または発現量に関連する疾患または病症の予防および／または治療に使用するための請求項７に記載の医薬組成物。
11. 前記疾患または病症は、炎症、自己免疫性疾患、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、結節性心筋炎、心筋炎および心臓再灌流障害、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流障害、脳浮腫、外傷性脳損傷、神経変性疾患、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、紅斑変性、緑内障、糖尿病、糖尿病性神経障害、ウイルスおよび細菌感染、筋肉痛、エンドトキシンショック、トキシックショック症候群、自己免疫性疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経痛、膣炎、カンジダ症、癌、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、白斑、脱毛症、アルツハイマー病、皮膚の紅潮、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎および日焼けからなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１０に記載の医薬組成物。