JP7572798B2 - Eszopiclone-containing tablets - Google Patents
Eszopiclone-containing tablets Download PDFInfo
- Publication number
- JP7572798B2 JP7572798B2 JP2020098156A JP2020098156A JP7572798B2 JP 7572798 B2 JP7572798 B2 JP 7572798B2 JP 2020098156 A JP2020098156 A JP 2020098156A JP 2020098156 A JP2020098156 A JP 2020098156A JP 7572798 B2 JP7572798 B2 JP 7572798B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- eszopiclone
- tablets
- tablet
- crystalline cellulose
- hydrogen phosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims description 93
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 title claims description 92
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 60
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 39
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 39
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 35
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 22
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 10
- -1 sucrose fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 claims description 3
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 118
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 36
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 13
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 10
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 7
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000011361 granulated particle Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 229940012618 lunesta Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、有効成分が不安定で、なおかつ低含量の医薬品であるエスゾピクロン含有錠において、経時的に増加する不純物量の低減および有効成分の含量均一性（製剤均一性）、更には製造性およびコスト面で優れた錠剤組成物とその製造方法に関する。 The present invention relates to a tablet composition and its manufacturing method that is excellent in terms of reducing the amount of impurities that increase over time, the uniformity of the active ingredient content (formulation uniformity), and productivity and cost in eszopiclone-containing tablets, which are pharmaceuticals with an unstable and low content of the active ingredient.
非ベンゾジアゼピン系の薬剤であるエスゾピクロンは、γ－アミノ酪酸（Gamma Amino Butyric Acid：GABA）受容体作動薬としてGABA受容体のイオンチャンネル型であるGABAA受容体複合体に結合することにより、GABAの効果を増強し、催眠作用を誘発すると考えられている。エスゾピクロンは不眠症の主症状である入眠障害および中途覚醒のいずれにも有効であり、臨床的に問題となる依存性や持ち越し効果は認められず、長期に投与した場合による耐性（有効性の減弱）を示さない等、注意すべき副作用のリスクが少ない睡眠薬として開発され、日本では２０１２年に発売された。（非特許文献１） Eszopiclone, a non-benzodiazepine drug, is a gamma amino butyric acid (GABA) receptor agonist that is believed to enhance the effects of GABA and induce a hypnotic effect by binding to the GABA A receptor complex, which is an ion channel type of GABA receptor. Eszopiclone is effective for both sleep onset disorder and middle-of-the-night awakening, which are the main symptoms of insomnia, and has been developed as a sleeping pill with a low risk of side effects that require caution, such as no clinically problematic dependency or carryover effects and no tolerance (weakened effectiveness) when administered for a long period of time, and was released in Japan in 2012. (Non-Patent Document 1)
一方、エスゾピクロンを含有する錠剤は、保存中に酸化および加水分解等の反応により、種々の分解物が生ずる（非特許文献２）。そのため、エスゾピクロンを安全に服用できる医薬品として医療に供するには、錠剤中で経時的に増加する不純物を可能な限り低減することが求められる。また、エスゾピクロンは薬理活性が高いため、市販されている錠剤中の薬物含量は１ｍｇ、２ｍｇおよび３ｍｇと非常に少ない。このような低含量の成分を錠剤化する場合は、個々の錠剤に含まれる主薬（有効成分）が不均一になり易いという問題も生ずる。従って、個々の錠剤中に含まれるエスゾピクロン含量を均一にすることも、安定した治療効果を得るために重要となる。 On the other hand, tablets containing eszopiclone undergo various decomposition products during storage due to reactions such as oxidation and hydrolysis (Non-Patent Document 2). Therefore, in order to provide eszopiclone as a safe drug for medical use, it is necessary to reduce the impurities that increase in the tablet over time as much as possible. In addition, because eszopiclone has high pharmacological activity, the drug content in commercially available tablets is very low, at 1 mg, 2 mg, and 3 mg. When tableting such low-content ingredients, there is also the problem that the main drug (active ingredient) contained in each tablet is likely to become non-uniform. Therefore, it is also important to make the eszopiclone content in each tablet uniform in order to obtain a stable therapeutic effect.
エスゾピクロンを含有する錠剤は既に知られており、特許文献１には、質量２００ｍｇの素錠（フィルム層を含まない錠剤）中にエスゾピクロンを各々０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇおよび３ｍｇを含有する４種類の錠剤が開示されている。これらの錠剤は、錠剤化のプロセスにおいて水を溶媒として用いた湿式法で製造されている。また、添加剤として、乳糖、トウモロコシデンプン、部分α化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいることが示されているが、これらの錠剤の安定性および製剤均一性に関するデータは全く示されていない。 Tablets containing eszopiclone are already known, and Patent Document 1 discloses four types of tablets each containing 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, and 3 mg of eszopiclone in a plain tablet (tablet not including a film layer) with a mass of 200 mg. These tablets are manufactured by a wet method using water as a solvent in the tableting process. In addition, it is disclosed that the tablets contain lactose, corn starch, partially pregelatinized starch, and magnesium stearate as additives, but no data on the stability and formulation uniformity of these tablets are provided.
また、特許文献２には、質量１００ｍｇの素錠中にエスゾピクロンを３ｍｇ含有する錠剤が開示されている。これらは、製造工程中に水を用いない直接打錠法で製造されており、錠剤中には添加剤として、固体酸、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウムを含んでいることが示されている。しかし、このエスゾピクロン含有錠は、エスゾピクロンの溶解特性をｐＨ非依存性とし、消化管吸収における食事の影響を小さくすることを目的とするものであり、エスゾピクロンの安定性や製剤均一性に関するデータは示されていない。 Patent Document 2 discloses tablets containing 3 mg of eszopiclone in a 100 mg uncoated tablet. These are manufactured by a direct compression method that does not use water during the manufacturing process, and the tablets contain solid acid, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, light anhydrous silicic acid, croscarmellose, and magnesium stearate as additives. However, this eszopiclone-containing tablet is intended to make the dissolution characteristics of eszopiclone pH-independent and to reduce the effect of food on gastrointestinal absorption, and no data is provided on the stability or formulation uniformity of eszopiclone.
また、非特許文献１には、質量１０４．５ｍｇの錠剤中にエスゾピクロンを各々１ｍｇ、２ｍｇおよび３ｍｇ含有する市販製品が開示されている。例えば、エスゾピクロンを１ｍｇ含む錠剤には、添加剤としてクロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、乳糖水和物、ヒプロメロース、マクロゴール４０００、無水リン酸水素カルシウムが含まれている。またエスゾピクロンを２ｍｇ含む錠剤には添加剤として、黄色三二酸化鉄、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、乳糖水和物、ヒプロメロース、マクロゴール４０００、無水リン酸水素カルシウムが含まれている。さらにエスゾピクロンを３ｍｇ含む錠剤には添加剤として、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酸化チタン、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、乳糖水和物、ヒプロメロース、マクロゴール４０００、無水リン酸水素カルシウムが含まれている。しかし、これら３種類の錠剤の各成分の分量や製造方法は示されておらず、安定性および製剤均一性に関する具体的な数値も示されていない。 Non-Patent Document 1 discloses commercial products containing 1 mg, 2 mg, and 3 mg of eszopiclone in a tablet with a mass of 104.5 mg. For example, a tablet containing 1 mg of eszopiclone contains croscarmellose sodium, light anhydrous silicic acid, crystalline cellulose, titanium oxide, magnesium stearate, triacetin, lactose hydrate, hypromellose, macrogol 4000, and anhydrous calcium hydrogen phosphate as additives. A tablet containing 2 mg of eszopiclone contains yellow ferric oxide, croscarmellose sodium, light anhydrous silicic acid, crystalline cellulose, titanium oxide, magnesium stearate, triacetin, lactose hydrate, hypromellose, macrogol 4000, and anhydrous calcium hydrogen phosphate as additives. Furthermore, tablets containing 3 mg of eszopiclone contain the following additives: croscarmellose sodium, light anhydrous silicic acid, crystalline cellulose, titanium oxide, ferric oxide, magnesium stearate, triacetin, lactose hydrate, hypromellose, macrogol 4000, and anhydrous calcium hydrogen phosphate. However, the amounts of each ingredient and manufacturing methods of these three types of tablets are not disclosed, and no specific values regarding stability and formulation uniformity are given.
一方、特許文献３には、質量１０３ｍｇの錠剤中にエスゾピクロンを各々１ｍｇ、２ｍｇおよび３ｍｇを含有する９種類の錠剤が開示され、これらは錠剤化プロセスにおいて、水分を全く用いない直接圧縮打錠法で製造されている。例えばエスゾピクロンを１ｍｇ含む錠剤の試料３Ａと３ｍｇ含む試料３Ｂには、素錠成分（フィルムコーティング成分を除いた錠剤）として、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムが含まれている。またエスゾピクロンを１ｍｇ含む試料４Ａと、３ｍｇ含む試料４Ｂの素錠成分には結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムが含まれている。更に、エスゾピクロンを１ｍｇ含む試料５Ａと試料６Ａ、２ｍｇ含む試料６Ｂ、３ｍｇ含む試料５Ｂおよび試料６Ｃの素錠成分には、ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃＴＭ１００（乳糖水和物と結晶セルロースを３：１の割合でスプレードライした造粒物）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含むことが開示されている。 On the other hand, Patent Document 3 discloses nine types of tablets each containing 1 mg, 2 mg, and 3 mg of eszopiclone in a tablet with a mass of 103 mg, which are manufactured by a direct compression tableting method without using any moisture in the tableting process. For example, Sample 3A containing 1 mg of eszopiclone and Sample 3B containing 3 mg of eszopiclone contain crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, croscarmellose sodium, light anhydrous silicic acid, and magnesium stearate as uncoated tablet components (tablets excluding film coating components). Sample 4A containing 1 mg of eszopiclone and Sample 4B containing 3 mg of eszopiclone contain crystalline cellulose, mannitol, croscarmellose sodium, light anhydrous silicic acid, and magnesium stearate as uncoated tablet components. Furthermore, it is disclosed that the tablet components of Samples 5A and 6A containing 1 mg of eszopiclone, Sample 6B containing 2 mg, Sample 5B containing 3 mg, and Sample 6C containing 3 mg of eszopiclone contain MicroceLac ™ 100 (a granule made by spray-drying lactose hydrate and crystalline cellulose in a 3:1 ratio), croscarmellose sodium, and magnesium stearate.
また特許文献３には、９種類のエスゾピクロン含有錠と市販のエスゾピクロン含有錠との安定性を比較したデータが開示されている。例えば４０℃７５％の相対湿度の保存下において、市販製剤の１ｍｇ錠より、試料５Ａと試料６Ａは不純物生成量が抑制された。また、市販製剤の３ｍｇ錠より、試料５Ｂと試料６Ｃは不純物生成量が抑制された。 Patent Document 3 also discloses data comparing the stability of nine types of eszopiclone-containing tablets with commercially available eszopiclone-containing tablets. For example, when stored at 40°C and 75% relative humidity, samples 5A and 6A produced less impurities than 1 mg tablets of the commercially available formulation. Also, samples 5B and 6C produced less impurities than 3 mg tablets of the commercially available formulation.
不純物生成量が抑制された試料５Ａ、試料６Ａ、試料５Ｂおよび試料６Ｃは、市販製剤と比較して、リン酸水素カルシウムと軽質無水ケイ酸を含まず、乳糖水和物と結晶セルロースからなる造粒粒子（ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃＴＭ）を含んでいるのが特徴であった。 Samples 5A, 6A, 5B and 6C, which had reduced amounts of impurities produced, were characterized by the fact that, compared to commercially available preparations, they did not contain calcium hydrogen phosphate and light anhydrous silicic acid, but contained granulated particles (MicroceLac ™ ) composed of lactose hydrate and crystalline cellulose.
一方、不純物生成量が多かった、試料４Ａと試料４Ｂの素錠には、乳糖水和物が含まれておらず、結晶セルロースおよび軽質無水ケイ酸が含まれている。同様に、不純物生成量が多かった試料３Ａおよび試料３Ｂの素錠にも、乳糖水和物が含まれておらず、軽質無水ケイ酸およびリン酸水素カルシウムが含まれている。 On the other hand, the uncoated tablets of Samples 4A and 4B, which produced large amounts of impurities, do not contain lactose hydrate, but contain crystalline cellulose and light anhydrous silicic acid. Similarly, the uncoated tablets of Samples 3A and 3B, which produced large amounts of impurities, do not contain lactose hydrate, but contain light anhydrous silicic acid and calcium hydrogen phosphate.
また、特許文献３の試験例２には、エスゾピクロンと各種添加剤との配合試験の結果が開示され、エスゾピクロンとの配合により不純物生成量を増加させる成分として、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸および特定の粒度に調節した結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、平均粒子径が約９０μｍ）が示されている。 Furthermore, Test Example 2 of Patent Document 3 discloses the results of a test of combining eszopiclone with various additives, and indicates that calcium hydrogen phosphate, light anhydrous silicic acid, and crystalline cellulose adjusted to a specific particle size (Avicel PH102, average particle size approximately 90 μm) are ingredients that increase the amount of impurities produced when combined with eszopiclone.
このように、特許文献３におけるエスゾピクロン含有錠の不純物生成量を抑制する技術は、素錠成分中に乳糖水和物あるいは乳糖水和物と結晶セルロースからなる造粒粒子の配合は好ましいが、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸および平均粒子径が約９０μｍの結晶セルロースの配合は好ましくないことが示唆される。しかし、これ以外のエスゾピクロンの安定性に係る技術的要件や、錠剤中のエスゾピクロンの含量均一性および錠剤の製造性等に関しては、何れも示していない。 Thus, the technology in Patent Document 3 for suppressing the amount of impurities produced in eszopiclone-containing tablets suggests that the incorporation of lactose hydrate or granulated particles consisting of lactose hydrate and crystalline cellulose in the uncoated tablet components is preferable, but the incorporation of calcium hydrogen phosphate, light anhydrous silicic acid, and crystalline cellulose with an average particle size of approximately 90 μm is not preferable. However, no other technical requirements related to the stability of eszopiclone, the uniformity of the content of eszopiclone in the tablet, or the manufacturability of the tablet are indicated.
例えば、特許文献３には、エスゾピクロンの好ましい粒子径が例示されているが、この粒子径のエスゾピクロン含有錠の安定性との関係、更にはエスゾピクロンの錠剤中の含量均一性や製造性にどのような影響があるのか全く示されていない。 For example, Patent Document 3 exemplifies preferred particle sizes of eszopiclone, but does not indicate at all the relationship of these particle sizes to the stability of eszopiclone-containing tablets, or the effect they have on the uniformity of the eszopiclone content in the tablets or manufacturability.
また、特許文献３には、エスゾピクロンを含有する錠剤中に存在する水分の好ましい量（８％以下）が例示されているが、開示された全ての錠剤の水分量が８％以下であること、また、不純物の増加と錠剤中水分量の変化との関連性も示されていない。 In addition, Patent Document 3 exemplifies the preferred amount of moisture (8% or less) present in tablets containing eszopiclone, but does not show that the moisture content of all of the tablets disclosed is 8% or less, nor does it show any relationship between an increase in impurities and a change in the moisture content in the tablets.
エスゾピクロンは不安定な化合物であり、水分の存在下で加水分解が生ずるため、錠剤を製造する各プロセスにおいて、水分を用いない乾式造粒法や直接打錠法を選択するのが適切であり、特に直接打錠法が最も簡便で安価な方法であり好ましい。一方、エスゾピクロンのような薬理活性の高い低含量医薬品を直接打錠法で錠剤化する場合は、一般的に錠剤中の各成分の含量均一性を高めることが困難であり、流動性・分散性の良好な添加剤を使用する等の工夫が必要となる。 Eszopiclone is an unstable compound and hydrolysis occurs in the presence of moisture. Therefore, it is appropriate to select dry granulation or direct compression, which do not use moisture, in each process of tablet production. Direct compression is particularly preferable as it is the simplest and least expensive method. On the other hand, when tableting a highly pharmacologically active, low-dose drug such as eszopiclone using direct compression, it is generally difficult to increase the content uniformity of each ingredient in the tablet, and it is necessary to use additives with good fluidity and dispersibility.
直接打錠法において、流動性が良好な添加剤として汎用される成分は、軽質無水ケイ酸および造粒等により粒子径を調節した乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース等であるが、特許文献３には、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウムおよび結晶セルロース等の成分はエスゾピクロンの分解物を増加させるため、好ましくないことが示される。 In the direct compression method, ingredients that are commonly used as additives with good fluidity are light anhydrous silicic acid, lactose whose particle size has been adjusted by granulation, mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, crystalline cellulose, etc., but Patent Document 3 indicates that ingredients such as light anhydrous silicic acid, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and crystalline cellulose are undesirable because they increase the decomposition products of eszopiclone.
そこで、本発明はエスゾピクロンを含有する錠剤について、有効成分の安定性と同時に製剤均一性、更には製造性およびコスト面で優れた錠剤組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。 The present invention aims to provide a tablet composition containing eszopiclone that is excellent in terms of stability of the active ingredient, formulation uniformity, manufacturability and cost, and a method for producing the same.
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、エスゾピクロン含有錠に配合する添加剤成分の種類、その粒子径および添加量が、エスゾピクロン含有錠の安定性、製剤均一性、製造性に大きく影響することを見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive research, the inventors discovered that the type, particle size, and amount of additive components added to eszopiclone-containing tablets significantly affect the stability, formulation uniformity, and manufacturability of the eszopiclone-containing tablets, and thus completed the present invention.
すなわち本発明は、不安定な有効成分を低含量有するエスゾピクロン含有錠について、製造性（打錠障害および流動性）の改善に一般的に用いられる軽質無水ケイ酸が、エスゾピクロンの不純物の増加に影響を及ぼすため、当該添加剤を使用せずに、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウムを使用することにより、不純物量が少なく、安価で良好な製造性および製剤均一性を有する錠剤を提供するものである。更に、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウムを特定の粒子径および配合量とすることや、直接打錠法によって製造することにより、不純物量が少なく、安価で良好な製造性および製剤均一性を有する錠剤を提供するものである。 In other words, the present invention provides tablets containing eszopiclone, which has a low content of an unstable active ingredient, that have low impurities, at low cost, and with good manufacturability and formulation uniformity, by using crystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate instead of light anhydrous silicic acid, which is generally used to improve manufacturability (tabletting problems and flowability) but which has an effect on the increase of impurities in eszopiclone. Furthermore, by giving crystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate specific particle sizes and blending amounts, and by producing the tablets by direct compression, the present invention provides tablets containing low impurities, at low cost, and with good manufacturability and formulation uniformity.
本発明は、以下の発明を含む。
（１）エスゾピクロン、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウムを含有し、軽質無水ケイ酸を含まないことを特徴とするエスゾピクロン含有錠。
（２）レーザー回折・散乱法により測定した際の結晶セルロースの平均粒子径が７０～１１０μｍ、無水リン酸水素カルシウムの平均粒子径が１２０～１８０μｍであることを特徴とする、（１）に記載のエスゾピクロン含有錠。
（３）錠剤の全重量に対してエスゾピクロンの含有量が０．５～５重量％、結晶セルロースの含有量が４０～８５重量％、および無水リン酸水素カルシウムの含有量が１０～５５重量％であることを特徴とする、（１）または（２）に記載のエスゾピクロン含有錠。
（４）苛酷条件下で１箇月間保存した時に、生成する不純物の総量が０．４％以下であることを特徴とする、（１）から（３）のいずれか１つに記載のエスゾピクロン含有錠。
（５）第１７改正日本薬局方に基づいて製剤均一性を求める時、判定値が７．５以下であることを特徴とする、（１）から（４）のいずれか１つに記載のエスゾピクロン含有錠。
（６）錠剤を製造するプロセスにおいて、湿式造粒工程を含まないことを特徴とする、（１）から（５）のいずれか１つに記載のエスゾピクロン含有錠の製造方法。
（７）直接打錠法により錠剤化することを特徴とする、（６）に記載のエスゾピクロン含有錠の製造方法。
The present invention includes the following inventions.
(1) An eszopiclone-containing tablet, which contains eszopiclone, crystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate, and does not contain light anhydrous silicic acid.
(2) The eszopiclone-containing tablet according to (1), characterized in that the average particle size of the crystalline cellulose is 70 to 110 μm and the average particle size of the anhydrous calcium hydrogen phosphate is 120 to 180 μm, as measured by a laser diffraction/scattering method.
(3) The eszopiclone-containing tablet according to (1) or (2), characterized in that the content of eszopiclone is 0.5 to 5% by weight, the content of crystalline cellulose is 40 to 85% by weight, and the content of anhydrous calcium hydrogen phosphate is 10 to 55% by weight, based on the total weight of the tablet.
(4) The eszopiclone-containing tablet according to any one of (1) to (3), characterized in that the total amount of impurities generated is 0.4% or less when stored for one month under harsh conditions.
(5) The eszopiclone-containing tablet according to any one of (1) to (4), characterized in that the formulation uniformity determined based on the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia is 7.5 or less.
(6) A method for producing an eszopiclone-containing tablet according to any one of (1) to (5), characterized in that the process for producing the tablet does not include a wet granulation step.
(7) A method for producing an eszopiclone-containing tablet according to (6), characterized in that the tablet is produced by direct compression.
本発明によると、安定性と製剤均一性の良好なエスゾピクロン含有錠剤が得られるため、医薬品の流通過程、医療機関および患者が服用するまでの様々な保存環境下においても、高純度で安全性が高く、薬効も均一なエスゾピクロン錠を提供することができる。また、本発明において、特殊な生産設備や高価な添加剤を用いないため、安価な製造方法が提供できる。 According to the present invention, eszopiclone-containing tablets with good stability and formulation uniformity can be obtained, and therefore eszopiclone tablets with high purity, high safety, and uniform efficacy can be provided even under various storage environments during the pharmaceutical distribution process, medical institutions, and until patients take the tablets. In addition, since the present invention does not use special production equipment or expensive additives, an inexpensive manufacturing method can be provided.
以下、本発明に係るエスゾピクロン含有錠について説明する。ただし、本発明のエスゾピクロン含有錠は、以下に示す実施の形態および実施例の記載内容に限定されるものではない。 The eszopiclone-containing tablet of the present invention will be described below. However, the eszopiclone-containing tablet of the present invention is not limited to the description of the embodiments and examples shown below.
本発明において、水を用いた湿式造粒法とは、当該分野において周知の技術であり、例えば、粒度やカサ密度の異なる複数の成分を用いて錠剤化する場合において、それらの成分を水または結合剤を含む水溶液と共に、造粒装置（撹拌造粒機や流動層造粒装置等）で造粒する製造方法のことであり、湿式造粒プロセスにより、錠剤化に適した、各成分が均一で流動性が良好な粒子が得られる。 In the present invention, the wet granulation method using water is a technique well known in the art. For example, when tableting multiple components with different particle sizes and bulk densities, these components are granulated together with water or an aqueous solution containing a binder in a granulator (such as an agitator granulator or fluidized bed granulator). The wet granulation process produces particles with uniform components and good flowability suitable for tableting.
本発明において、乾式造粒法とは、当該分野において周知の技術であり、例えば、粒度やカサ密度の異なる複数の成分を用いて錠剤化する場合において、水および水以外の溶媒も全く用いずに混合し、この混合物を回転する２本のローラーで薄い板状に圧縮成形するか、またはスラッグマシン等で任意の形状に圧縮成形し、得られた圧縮成形物を、破砕造粒装置等を用いて任意の粒度に調節する製造方法のことであり、乾式造粒プロセスにより錠剤化に適した、各成分が均一で流動性が良好な粒子が得られる。 In the present invention, the dry granulation method is a technique well known in the art. For example, when multiple components with different particle sizes and bulk densities are used to make tablets, they are mixed without using water or any solvent other than water, and the mixture is compressed and molded into a thin plate using two rotating rollers, or compressed and molded into any shape using a slug machine or the like, and the resulting compressed product is adjusted to any particle size using a crushing and granulating device or the like. The dry granulation process produces particles with uniform components and good flowability that are suitable for tableting.
本発明において、直接打錠法とは、当該分野において周知の技術であり、例えば、錠剤を構成する各成分を造粒せずにそのまま混合し、この混合物（打錠用粒子）を圧縮成形し錠剤化する方法のことである。打錠用粒子の流動性と製剤均一性を確保するためには、混合する粒子同士の粒度やカサ密度の管理が重要となる。 In the present invention, the direct compression method is a technique well known in the art, and is, for example, a method in which the components constituting a tablet are mixed as is without granulation, and this mixture (particles for tableting) is compressed and molded into tablets. In order to ensure the flowability and formulation uniformity of the particles for tableting, it is important to control the particle size and bulk density of the particles to be mixed.
本発明に係るエスゾピクロン含有錠は、エスゾピクロン、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウムを含有する。本発明に係る錠剤は、内服用錠剤ならば特に制限はなく、例えば、素錠、コーティング錠（糖衣錠、フィルムコーティング（ＦＣ）錠、腸溶錠）、口腔内崩壊錠などが含まれる。本発明において、エスゾピクロン含有錠中のエスゾピクロンの含有量は、例えば、１錠あたり１ｍｇ、２ｍｇまたは３ｍｇである。エスゾピクロンの含有量は錠剤の全重量に対して０．５～５重量％であることが好ましく、１～３重量％であることが更に好ましい。 The eszopiclone-containing tablet according to the present invention contains eszopiclone, crystalline cellulose, and anhydrous calcium hydrogen phosphate. The tablet according to the present invention is not particularly limited as long as it is an oral tablet, and includes, for example, plain tablets, coated tablets (sugar-coated tablets, film-coated (FC) tablets, enteric-coated tablets), orally disintegrating tablets, etc. In the present invention, the content of eszopiclone in the eszopiclone-containing tablet is, for example, 1 mg, 2 mg, or 3 mg per tablet. The content of eszopiclone is preferably 0.5 to 5% by weight, more preferably 1 to 3% by weight, based on the total weight of the tablet.
本発明において、平均粒子径とは、レーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％での粒径を意味する。 In the present invention, the average particle size means the particle size at 50% of the cumulative value in the particle size distribution determined by the laser diffraction/scattering method.
本発明において、苛酷条件下とは、６０℃、成り行き湿度での保存条件下を意味する。 In the present invention, severe conditions refer to storage conditions at 60°C and prevailing humidity.
本発明に係る結晶セルロースの平均粒子径は２００μｍ以下であり、好ましくは５０～１５０μｍであり、より好ましくは７０～１１０μｍである。結晶セルロースの含有量は錠剤の全重量に対して４０～８５重量％であることが好ましく、４５～８０重量％であることが更に好ましい。 The average particle size of the crystalline cellulose according to the present invention is 200 μm or less, preferably 50 to 150 μm, and more preferably 70 to 110 μm. The content of crystalline cellulose is preferably 40 to 85% by weight, and more preferably 45 to 80% by weight, based on the total weight of the tablet.
本発明に係る無水リン酸水素カルシウムの平均粒子径は３００μｍ以下であり、好ましくは、１００～２５０μｍであり、より好ましくは１２０～１８０μｍである。無水リン酸水素カルシウムの含有量は錠剤の全重量に対して１０～５５重量％であることが好ましく、１５～５０重量％であることが更に好ましい。 The average particle size of the anhydrous calcium hydrogen phosphate according to the present invention is 300 μm or less, preferably 100 to 250 μm, and more preferably 120 to 180 μm. The content of the anhydrous calcium hydrogen phosphate is preferably 10 to 55% by weight, and more preferably 15 to 50% by weight, based on the total weight of the tablet.
本発明に係るエスゾピクロン含有錠は、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウム以外にも、軽質無水ケイ酸以外の種々の添加剤を含有しても良い。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤およびコーティング剤などが挙げられる。 The eszopiclone-containing tablet of the present invention may contain various additives other than crystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate, as well as light anhydrous silicic acid. Examples of additives include excipients, disintegrants, binders, lubricants, and coating agents.
（賦形剤）
本発明に係るエスゾピクロン含有錠において、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウム以外の成分を賦形剤として添加することも可能であり、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコール、トレハロース、ショ糖、炭酸カルシウムなどを単体または適宜組み合わせて使用することができる。但し、軽質無水ケイ酸は使用しない。
(Excipients)
In the eszopiclone-containing tablet according to the present invention, ingredients other than crystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate can be added as excipients, for example, sugar alcohols such as mannitol, erythritol, sorbitol and xylitol, trehalose, sucrose, calcium carbonate, etc. can be used alone or in suitable combination, provided that light anhydrous silicic acid is not used.
（崩壊剤）
本発明に係るエスゾピクロン含有錠において、崩壊剤は特に限定されず、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等を単体または適宜組み合わせて使用することができる。但し、軽質無水ケイ酸は使用しない。本発明においてはクロスカルメロースナトリウムが特に好ましい。
(Disintegrant)
In the eszopiclone-containing tablet according to the present invention, the disintegrant is not particularly limited, and carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, etc. can be used alone or in appropriate combination. However, light anhydrous silicic acid is not used. In the present invention, croscarmellose sodium is particularly preferred.
（結合剤）
本発明に係るエスゾピクロン含有錠において、結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴールおよび上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。
(Binding Agent)
In the eszopiclone-containing tablet according to the present invention, the binder can be selected from, for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, macrogol, and the compounds listed above as excipients, etc. These binders can be used alone or in appropriate combination.
（滑沢剤）
本発明に係るエスゾピクロン含有錠において、滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。本発明においてはステアリン酸マグネシウムが好ましい。
(lubricant)
In the eszopiclone-containing tablet according to the present invention, the lubricant may be selected from, for example, magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, hydrogenated vegetable oil, microcrystalline wax, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, etc. These lubricants may be used alone or in appropriate combination. In the present invention, magnesium stearate is preferred.
（コーティング剤）
本発明に係るエスゾピクロン含有製剤は、コーティング剤を含有してもよく、医薬用途で使用可能なコーティング剤であればよい。例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。但し、軽質無水ケイ酸は使用しない。また、遮光剤や着色剤等の成分を添加しても良い。
(Coating agent)
The eszopiclone-containing formulation of the present invention may contain a coating agent, and any coating agent that can be used for medical purposes may be used. Examples include hypromellose, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, carboxymethylethyl cellulose, carmellose, carmellose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, PVA copolymer, ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer dispersion, aminoalkyl methacrylate copolymer, opadry, carnauba wax, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, and methacrylic acid copolymer. However, light anhydrous silicic acid is not used. Ingredients such as light shielding agents and colorants may also be added.
以上説明したように、本発明に係るエスゾピクロン含有錠は、エスゾピクロン、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウムを含有し、軽質無水ケイ酸を含まないことにより、錠剤中のエスゾピクロンの含量均一性および不純物の生成が少ない安定性に優れる錠剤が得られる。特に、平均粒子径が８０～１００μｍの結晶セルロース、平均粒子径が１３０～１７０μｍの無水リン酸水素カルシウムおよび任意の添加剤を混合するという簡単な方法で製剤均一性および流動性の良好な打錠用粒子が得られ、この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形することにより、錠剤中のエスゾピクロンの含量均一性および不純物の生成が少ない安定性に優れる錠剤が得られる。 As described above, the eszopiclone-containing tablet according to the present invention contains eszopiclone, crystalline cellulose, and anhydrous calcium hydrogen phosphate, but does not contain light anhydrous silicic acid, thereby obtaining tablets with excellent stability and uniformity of eszopiclone content in the tablets and low generation of impurities. In particular, by the simple method of mixing crystalline cellulose with an average particle size of 80 to 100 μm, anhydrous calcium hydrogen phosphate with an average particle size of 130 to 170 μm, and optional additives, particles for tableting with good formulation uniformity and flowability can be obtained, and by compressing and molding these particles for tableting with a tablet press, tablets with excellent stability and uniformity of eszopiclone content in the tablets and low generation of impurities can be obtained.
次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない。 The present invention will now be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these.
［実施例１］
エスゾピクロン３ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム５１ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース２３４ｇおよびクロスカルメロースナトリウム９ｇからなる混合物を１．２ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００および酸化チタンからなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。
[Example 1]
A mixture of 3g of eszopiclone, 51g of anhydrous calcium hydrogen phosphate with an average particle size of 150μm, 234g of crystalline cellulose with an average particle size of 90μm, and 9g of croscarmellose sodium was crushed with a crusher equipped with a 1.2mm screen, mixed, and further mixed with 3g of magnesium stearate to prepare particles for tableting. The particles for tableting were compressed with a tableting machine to prepare tablets with a mass of 100mg and a diameter of 6.5mm. The tablets were coated with components consisting of hypromellose, macrogol 6000, and titanium oxide to prepare film-coated tablets with a weight of 104.5mg per tablet.
［実施例２］
エスゾピクロン６ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム４８ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース２３４ｇおよびクロスカルメロースナトリウム９ｇからなる混合物を１．２ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄からなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。
[Example 2]
A mixture of 6g of eszopiclone, 48g of anhydrous calcium hydrogen phosphate with an average particle size of 150μm, 234g of crystalline cellulose with an average particle size of 90μm, and 9g of croscarmellose sodium was crushed with a crusher equipped with a 1.2mm screen, mixed, and further mixed with 3g of magnesium stearate to prepare particles for tableting. The particles for tableting were compressed with a tableting machine to prepare tablets with a mass of 100mg and a diameter of 6.5mm. The tablets were coated with ingredients consisting of hypromellose, macrogol 6000, titanium oxide, and yellow ferric oxide to prepare film-coated tablets with a weight of 104.5mg per tablet.
［実施例３］
エスゾピクロン９ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム４５ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース２３４ｇおよびクロスカルメロースナトリウム９ｇからなる混合物を１．２ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび三二酸化鉄からなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。
[Example 3]
A mixture of 9g of eszopiclone, 45g of anhydrous calcium hydrogen phosphate with an average particle size of 150μm, 234g of crystalline cellulose with an average particle size of 90μm, and 9g of croscarmellose sodium was crushed with a crusher equipped with a 1.2mm screen, mixed, and further mixed with 3g of magnesium stearate to prepare particles for tableting. The particles for tableting were compressed with a tableting machine to prepare tablets with a mass of 100mg and a diameter of 6.5mm. The tablets were coated with ingredients consisting of hypromellose, macrogol 6000, titanium oxide, and ferric oxide to prepare film-coated tablets with a weight of 104.5mg per tablet.
［実施例４］
エスゾピクロン９ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム１５０ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース１３５ｇおよびクロスカルメロースナトリウム３ｇからなる混合物を１．２ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび三二酸化鉄からなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。
[Example 4]
A mixture of 9g of eszopiclone, 150g of anhydrous calcium hydrogen phosphate with an average particle size of 150μm, 135g of crystalline cellulose with an average particle size of 90μm, and 3g of croscarmellose sodium was crushed with a crusher equipped with a 1.2mm screen, mixed, and further mixed with 3g of magnesium stearate to obtain particles for tableting. The particles for tableting were compressed with a tableting machine to produce tablets with a mass of 100mg and a diameter of 6.5mm. The tablets were coated with ingredients consisting of hypromellose, macrogol 6000, titanium oxide, and ferric oxide to obtain film-coated tablets with a weight of 104.5mg per tablet.
［比較例１］
エスゾピクロン３．０ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム２４３．９ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース４５．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム４．５ｇおよび軽質無水ケイ酸０．６ｇからなる混合物を１．２ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００および酸化チタンからなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。
[Comparative Example 1]
A mixture of 3.0g of eszopiclone, 243.9g of anhydrous calcium hydrogen phosphate with an average particle size of 150μm, 45.0g of crystalline cellulose with an average particle size of 90μm, 4.5g of croscarmellose sodium and 0.6g of light anhydrous silicic acid was crushed by a crusher equipped with a 1.2mm screen, mixed, and further mixed with 3.0g of magnesium stearate to obtain particles for tableting. The particles for tableting were compressed by a tableting machine to obtain tablets with a mass of 100mg and a diameter of 6.5mm. The tablets were coated with components consisting of hypromellose, macrogol 6000 and titanium oxide to obtain film-coated tablets with a weight of 104.5mg per tablet.
［比較例２］
エスゾピクロン４．０ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム６７．２ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース３１２．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１２．０ｇおよび軽質無水ケイ酸０．８ｇからなる混合物を０．６ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム４．０ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００および酸化チタンからなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。
[Comparative Example 2]
A mixture of 4.0g of eszopiclone, 67.2g of anhydrous calcium hydrogen phosphate with an average particle size of 150μm, 312.0g of crystalline cellulose with an average particle size of 90μm, 12.0g of sodium croscarmellose and 0.8g of light anhydrous silicic acid was crushed by a crusher equipped with a 0.6mm screen, mixed, and further mixed with 4.0g of magnesium stearate to obtain particles for tableting. The particles for tableting were compressed by a tableting machine to obtain tablets with a mass of 100mg and a diameter of 6.5mm. The tablets were coated with components consisting of hypromellose, macrogol 6000 and titanium oxide to obtain film-coated tablets with a weight of 104.5mg per tablet.
実験例
実施例１、実施例２、実施例３および実施例４と比較例１および比較例２のフィルムコーティング錠について、打錠性、製剤均一性および安定性を比較した。製剤均一性は、各試料１０錠をとり、個々の錠剤中のエスゾピクロンの含有量を液体クロマトグラム法により測定し、第１７改正日本薬局方製剤総則の製剤均一性試験に基づいて、判定値と標準偏差を求めた。また、安定性に関しては、各錠剤をガラス瓶に入れて密栓し、６０℃、成り行き湿度（苛酷条件下）に保存した。保存後の錠剤中の不純物の含量を、液体クロマトグラフ法により測定し、生成した不純物の総量を求めた。結果を表１に示す。
Experimental Examples The film-coated tablets of Examples 1, 2, 3, and 4 were compared with those of Comparative Examples 1 and 2 in terms of tableting properties, formulation uniformity, and stability. For formulation uniformity, 10 tablets of each sample were taken, and the content of eszopiclone in each tablet was measured by liquid chromatography, and the judgment value and standard deviation were calculated based on the formulation uniformity test of the General Provisions for Preparations of the Japanese Pharmacopoeia, 17th Edition. For stability, each tablet was placed in a glass bottle, sealed, and stored at 60°C and ambient humidity (under harsh conditions). The content of impurities in the tablets after storage was measured by liquid chromatography, and the total amount of impurities generated was calculated. The results are shown in Table 1.
素錠成分中に平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウムと平均粒子径が９０μｍの結晶セルロースを各々５０重量％以下および４５重量％以上を含み、かつ軽質無水ケイ酸を含まない実施例１、実施例２、実施例３および実施例４は、打錠性、製剤均一性が良好であって、苛酷条件下での保存１箇月後においても、不純物の生成が抑制され、安定性が良好であった。一方、素錠成分中に平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウムと平均粒子径が９０μｍの結晶セルロースを各々約８０重量％および約１５重量％含み、かつ軽質無水ケイ酸を含む比較例１は、打錠性、製剤均一性および安定性が、良好ではなかった。さらに、素錠成分中に平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウムと平均粒子径が９０μｍの結晶セルロースを各々約１７重量％および７８重量％含み、かつ軽質無水ケイ酸を含む比較例２は、実施例１に比べて製剤均一性は、更に改善されていたが、安定性は低下していた。 Examples 1, 2, 3, and 4, which contain 50% or less by weight of anhydrous calcium hydrogen phosphate with an average particle size of 150 μm and 45% or more by weight of crystalline cellulose with an average particle size of 90 μm in the core tablet components and do not contain light anhydrous silicic acid, have good tableting properties and formulation uniformity, and even after one month of storage under harsh conditions, the production of impurities was suppressed and the stability was good. On the other hand, Comparative Example 1, which contains about 80% by weight and about 15% by weight of anhydrous calcium hydrogen phosphate with an average particle size of 150 μm and crystalline cellulose with an average particle size of 90 μm in the core tablet components and contains light anhydrous silicic acid, did not have good tableting properties, formulation uniformity, or stability. Furthermore, in Comparative Example 2, which contains approximately 17% by weight of anhydrous calcium hydrogen phosphate with an average particle size of 150 μm and approximately 78% by weight of crystalline cellulose with an average particle size of 90 μm in the core tablet components, and also contains light anhydrous silicic acid, the formulation uniformity was further improved compared to Example 1, but the stability was reduced.
本発明により、有効成分の含量均一性および保存安定性に優れる品質の良好なエスゾピクロン含有錠が提供される。また、本発明によれば、特殊な生産設備を設けることなく、一般的な製造設備にて安価に製造することが可能なエスゾピクロン含有錠が提供される。 The present invention provides eszopiclone-containing tablets of good quality, with excellent uniformity of the active ingredient content and storage stability. In addition, the present invention provides eszopiclone-containing tablets that can be produced inexpensively using general manufacturing equipment without the need for special production equipment.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019116772 | 2019-06-06 | ||
| JP2019116772 | 2019-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020200321A JP2020200321A (en) | 2020-12-17 |
| JP7572798B2 true JP7572798B2 (en) | 2024-10-24 |
Family
ID=73742626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020098156A Active JP7572798B2 (en) | 2019-06-06 | 2020-06-05 | Eszopiclone-containing tablets |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7572798B2 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007018192A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Orally disintegratable tablet |
| WO2008081774A1 (en) | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Orally disintegrating tablet and bitter-blocking preparation each comprising risperidone |
| WO2009066773A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Orally disintegrating tablet |
| US20090269409A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Mukesh Kumar Garg | Pharmaceutical compositions comprising eszopiclone |
| JP2012532866A (en) | 2009-07-07 | 2012-12-20 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | Of 6- (5-chloro-2-pyridyl) -5-[(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-B] pyrazine Compound |
| JP2020090464A (en) | 2018-12-06 | 2020-06-11 | 日本ケミファ株式会社 | Tablet containing any of zopiclone, its optical isomer or salts thereof as active ingredient |
-
2020
- 2020-06-05 JP JP2020098156A patent/JP7572798B2/en active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007018192A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Orally disintegratable tablet |
| WO2008081774A1 (en) | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Orally disintegrating tablet and bitter-blocking preparation each comprising risperidone |
| WO2009066773A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Orally disintegrating tablet |
| US20090269409A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Mukesh Kumar Garg | Pharmaceutical compositions comprising eszopiclone |
| JP2012532866A (en) | 2009-07-07 | 2012-12-20 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | Of 6- (5-chloro-2-pyridyl) -5-[(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-B] pyrazine Compound |
| JP2020090464A (en) | 2018-12-06 | 2020-06-11 | 日本ケミファ株式会社 | Tablet containing any of zopiclone, its optical isomer or salts thereof as active ingredient |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2020200321A (en) | 2020-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5401327B2 (en) | Tablets with improved dissolution | |
| JP5798642B2 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
| WO2009102038A1 (en) | Orally disintegrating tablets | |
| WO2011071139A1 (en) | Dry-coated orally disintegrating tablet | |
| JP5775463B2 (en) | Elution stability formulation | |
| JP7572798B2 (en) | Eszopiclone-containing tablets | |
| EP3148513B1 (en) | Ceritinib formulation | |
| WO2011161689A1 (en) | Imatinib mesilate pharmaceutical tablet | |
| JP2020121950A (en) | Solid preparation | |
| EP3723761A2 (en) | A solid oral dosage form comprising linagliptin | |
| JP7557291B2 (en) | Pharmaceutical preparations containing linagliptin and a light stabilizing component | |
| JP7274825B2 (en) | Tablet and its manufacturing method | |
| JP2010265211A (en) | Coated caffeine particle and solid preparation for oral administration containing the same | |
| CA3145459A1 (en) | Pharmaceutical composition of darolutamide | |
| CN106994120B (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclo-substituted pyrazolone azo derivative or salt thereof and preparation method thereof | |
| US20160022661A1 (en) | Dosage Form Comprising Crizotinib | |
| CN112220766B (en) | Pharmaceutical composition containing dicyclic substituted pyrazolone azo derivative or salt thereof and preparation method thereof | |
| EA033685B1 (en) | Pharmaceutical dosage forms | |
| WO2024084496A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate | |
| WO2023149546A1 (en) | Oral solid preparation | |
| KR20240055103A (en) | Pharmaceutical compositions of bempedoic acid | |
| CN115843243A (en) | Lurasidone hydrochloride composition and preparation method thereof | |
| JP2021070658A (en) | Abiraterone acetate-containing preparation | |
| JP2020132535A (en) | Tablets and manufacturing method thereof | |
| JP2010174047A (en) | Compression-molded preparation for hypnosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230601 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240319 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240423 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240618 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20241008 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20241011 |