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JP7568641B2 - 治療的使用のためのキナーゼ阻害剤としての複素環式化合物 - Google Patents

治療的使用のためのキナーゼ阻害剤としての複素環式化合物 Download PDF

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JP7568641B2
JP7568641B2 JP2021560707A JP2021560707A JP7568641B2 JP 7568641 B2 JP7568641 B2 JP 7568641B2 JP 2021560707 A JP2021560707 A JP 2021560707A JP 2021560707 A JP2021560707 A JP 2021560707A JP 7568641 B2 JP7568641 B2 JP 7568641B2
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Description

コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）はチロシンキナーゼクラスＩＩＩのメンバーである。それは細胞増殖、分化、遊走および生存において重要な役割を担っている。Ｃａｎｎａｒｉｌｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１７，５：５３を参照されたい。このチロシンキナーゼの調節解除は、炎症性疾患、神経障害、心血管疾患、骨関連疾患および癌などの様々な障害および疾患に関連する。
最近の研究から、ＣＳＦ１Ｒは腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の分化に関連していることが分かった。Ｅｌ－Ｇａｍａｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１８，６１，５４５０－５４６６を参照されたい。具体的には、ＴＡＭはそれらの表面にＣＳＦ１Ｒを発現し、これが活性リガンド、すなわちコロニー刺激因子－１（ＣＳＦ１）と共にシグナル伝達軸を形成する。活性化された場合に、ＣＳＦ１Ｒ／ＣＳＦ１シグナル伝達軸は単球の増殖、単球のＴＡＭへの分化およびＴＡＭの生存を促進する。
いくつかの形態の癌におけるＣＳＦ１の過剰発現は、ＴＡＭの活性化および腫瘍部位への動員に関連している。ＴＡＭは腫瘍微小環境を修飾して、それを癌細胞増殖、血管新生および転移へさらに促す。さらに、それらは腫瘍組織における局所化された免疫抑制を引き起こし、癌治療への抵抗性を生じさせることができる。従ってＣＳＦ１Ｒ／ＣＳＦ１シグナル伝達軸を阻害することは、ＣＳＦ１の過剰発現に関連している癌を治療するための魅力的な手段を提供する。
従って、ＣＳＦ１Ｒを選択的に阻害し、好ましい安全性プロファイルを示し、かつＣＳＦ１Ｒに関連している癌を治療する際に高いインビボ有効性も示す化合物を提供することが必要とされている。
本発明は、特定の複素環式化合物がコロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を有効に阻害するという予期せぬ発見に基づいている。
一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007568641000001
 によって包含されるこれらの複素環式化合物およびそれに類似した他の複素環式化合物
（式中、ＡはＨ、Ｃ１～６アルキルまたはＯＲｒであり、ＲｒはＨまたはＣ１～６アルキルであり、Ｙ１は（Ｒ１）ｎで置換されたフェニル、（Ｒ２）ｏで置換された５員環ヘテロアリール、（Ｒ２）ｏで置換された５員環ヘテロシクロアルケニルまたは（Ｒ２）ｏで置換されたアルケニルであり、ここでは、（Ｒ１）ｎ（ｎは０～４である）中のＲ１は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオニル、イミニルまたはスピロアミノであり；かつ（Ｒ２）ｏ（ｏは０～５である）中のＲ２は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオニル、イミニル、スピロアミノまたはＣ１～Ｃ６アルコキシルであり；Ｘ１はＮまたはＣＲ３であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１～Ｃ６アルコキシルであり；Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり；Ｙ２は、
Figure 0007568641000002
 、
Figure 0007568641000003
 、
Figure 0007568641000004
 、
Figure 0007568641000005
 または
Figure 0007568641000006
 （式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１～Ｃ６アルコキシルであり；Ｚ１はＯ、ＳまたはＮＲｒであり；Ｚ２はＯ、ＳまたはＮＲｒであり；かつＧおよびＨはそれぞれＣまたはＮおよびＮまたはＣである）であり；Ｘ３は削除されているか、ＣＨ２、（ＣＨ２）２またはＣＨ（Ｃ≡ＣＨ）であり；Ｙ３はＣ１～Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは１つのヘテロ原子を有するＣ５～Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここでは１つのヘテロ原子はＯまたはＮであり；かつ（Ｘ４）ｍ（ｍは０～５である）中のＸ４は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６アルコキシルである）
に関する。
「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状の一価の炭化水素部分、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチルおよびｔ－ブチルを指す。「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「アルケニル」という用語は、２～２０個の炭素原子および１つ以上の二重結合を含む、直鎖状もしくは分岐鎖状の一価もしくは二価の炭化水素、例えばエテニル、プロペニル、プロペニレン、アリルおよび１，４－ブタジエニルを指す。「アルキニル」という用語は、２～２０個の炭素原子および１つ以上の三重結合を含む直鎖状もしくは分岐鎖状の一価もしくは二価の炭化水素、例えばエチニル、エチニレン、１－プロピニル、１－および２－ブチニル、および１－メチル－２－ブチニルを指す。「アリール」という用語は、一価の６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式の芳香族環系、例えばフェニル、ナフチルおよびアントラセニルを指す。「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅなど）を有する一価の芳香族の５～８員環の単環式、８～１２員環の二環式または１１～１４員環の三環式の環系、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルを指す。「シクロアルキル」という用語は、３～３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３～Ｃ１２）を有する一価もしくは二価の飽和炭化水素環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、１，４－シクロヘキシレン、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指す。「シクロアルケニル」という用語は、３～３０個の炭素（例えばＣ３～Ｃ１２）および１つ以上の二重結合を有する一価もしくは二価の非芳香族炭化水素環系、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅなど）を有する一価もしくは二価の非芳香族の５～８員環の単環式、８～１２員環の二環式、または１１～１４員環の三環式の環系、例えばピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルを指す。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅなど）および１つ以上の二重結合を有する一価もしくは二価の非芳香族の５～８員環の単環式、８～１２員環の二環式または１１～１４員環の三環式の環系を指す。「アミノ」という用語は、－ＮＲＲ’部分（式中、ＲおよびＲ’は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）を指す。「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ部分（式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシル、アミノ、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。「チオニル」という用語は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ部分（式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシル、アミノ、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。「イミニル」という用語は、－Ｃ（ＮＲ）Ｒ’（式中、ＲはＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシル、アミノ、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。「スピロアミノ」という用語は、１つのＮを含む一価の７～１１員環の二環式のスピロ部分または１つのＮを含む一価の１０～１６員環の三環式のスピロ部分を指す。
またアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびアルコキシルは置換されていても置換されていなくてもよい。可能な置換基としては、限定されるものではないが、Ｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシル、Ｃ３～Ｃ３０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ３０シクロアルケニル、Ｃ３～Ｃ３０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ３０ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリールオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、アミノ、ハロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド、カルバミル、カルボキシルおよびカルボン酸エステルが挙げられる。
式Ｉの化合物は、それらの化合物それ自体ならびに該当する場合にはそれらの塩、それらの立体異性体、それらの溶媒和物、それらの互変異性体、それらの重水素化類似体およびそれらのプロドラッグを含む。例えば塩は、アニオンと本発明の複素環式化合物上の正に帯電した基（例えばアンモニウム）との間で形成することができる。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸および酢酸が挙げられる。同様に塩は、カチオンと複素環式化合物上の負に帯電した基（例えばカルボン酸）との間で形成することもできる。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。本発明の複素環式化合物の塩は第４級窒素原子も含んでいてもよい。プロドラッグの例としては、対象に投与すると活性な複素環式化合物を提供することができるエステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。溶媒和物は、活性な複素環式化合物と薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンとの間で形成される複合体を指す。
本発明のさらなる態様は、式Ｉによって包含される複素環式化合物の１つ以上を含む医薬組成物に関する。本医薬組成物は、ＣＳＦ１Ｒによって調節される病気の治療のために使用することができる。
ＣＳＦ１Ｒによって調節される病気、例えば癌、炎症性疾患、骨障害または自己免疫疾患を治療する方法も本発明の範囲内である。本方法は、それを必要とする対象に有効量の上記複素環式化合物の１つ以上を投与することを含む。
「治療」または「治療する」という用語は、治療もしくは予防効果を与えるという目的で、ＣＳＦ１Ｒによって調節される病気、そのような病気の症状またはそれに対する素因を有する対象に１種以上の本発明の複素環式化合物を投与することを指す。「有効量」は、そのような効果を与えるのに必要な活性化合物の量を指す。有効用量は当業者によって認識されるように、治療される疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療処置との同時使用の可能性に応じて異なる。
本発明の医薬組成物は、非経口、経口、経鼻、直腸内、局所または口腔内投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、腹膜内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下腔内、病巣内または頭蓋内注射ならびにあらゆる好適な注入技術を指す。
無菌の注射用組成物は、１，３－ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口で許容される希釈液または溶媒中の溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容される媒体および溶媒としては、マンニトール、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。また不揮発性油は溶媒または懸濁媒体として従来通りに用いられる（例えば、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリド）。オリーブ油およびヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化形態のもののように、オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈液または分散液、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤も含むことができる。ＴｗｅｅｎやＳｐａｎなどの他のよく使用される界面活性剤または他の同様の乳化剤あるいは薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造によく使用される生物学的利用能増強剤も製剤のために使用することができる。
経口投与のための組成物は、カプセル、錠剤、乳濁液および水性懸濁液、分散液および溶液などのあらゆる経口で許容される剤形であればよい。錠剤の場合、よく使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液または乳濁液が経口で投与される場合、有効成分は乳化剤または懸濁化剤と組み合わせられた油相中に懸濁または溶解することができる。所望であれば、特定の甘味料、着香料または着色料を添加することができる。
経鼻組成物は、医薬製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製することができる。例えばそのような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または当該技術分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて生理食塩水溶液として調製することができる。
本発明の医薬組成物は直腸内投与のために坐薬の形態で投与することもできる。
医薬組成物中の担体は、本組成物の有効成分と適合可能であり、かつ好ましくはその有効成分を安定化させることができ、かつ治療される対象に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。１種以上の可溶化剤は本発明の活性な複素環式化合物の送達のための医薬賦形剤として利用することができる。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０が挙げられる。
本発明の詳細を以下の「発明を実施するための形態」に記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、いくつかの実施形態の以下の詳細な説明および特許請求の範囲からも明らかになるであろう。
最初に詳細に開示されているのは、式Ｉの複素環式化合物：
Figure 0007568641000007
 である。
Ａ、Ｙ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｘ３、Ｙ３、Ｘ４およびｍは上記発明の概要に定義されている。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｒ１）ｎで置換されたフェニル、（Ｒ２）ｏで置換された５員環ヘテロアリールまたは（Ｒ２）ｏで置換された５員環ヘテロシクロアルケニルであるＹ１を有し、ここでは、（Ｒ１）ｎ中のＲ１は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオニル、イミニルまたはスピロアミノであり、かつ（Ｒ２）ｏ中のＲ２は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、チオニル、イミニル、スピロアミノまたはＣ１～Ｃ６アルコキシルである。
本実施形態の１つのサブセットでは、式Ｉの化合物は、
Figure 0007568641000008
 であるＹ２、ピリジルであるＹ３、およびＣ５～Ｃ１５ヘテロシクロアルキルであるＲ１を有する。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007568641000009
 、
Figure 0007568641000010
 または
Figure 0007568641000011
 であるＹ２を有し、式中、Ｚ２はＯまたはＮＲｒである。
本実施形態の１つのサブセットでは、式Ｉの化合物は、
Figure 0007568641000012
 であるＹ２、ピリジルであるＹ３、およびアミノであるＲ１を有する。
さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
Figure 0007568641000013
 （式中、Ｒ１はアミノまたはＣ５～Ｃ１５ヘテロシクロアルキルである）によって包含されるものである。
本実施形態の１つのサブセットでは、式Ｉａの化合物は、
Figure 0007568641000014
 であるＹ２、ピリジルであるＹ３、ＣＨ２であるＸ３、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＯＣＨ３であるＸ４、１であるｍ、および好ましくはアミノであるＲ１を有する。
別のサブセットでは、本化合物は、
Figure 0007568641000015
 であるＹ２、フェニルであるＹ３、ＣＨ２であるＸ３、それぞれが独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルまたはアミノであるＸ４および０～２であるｍを有する。
第３のサブセットでは、本化合物は、
Figure 0007568641000016
 であるＹ２、フェニルであるＹ３、削除されているＸ３、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルまたはアミノであるＸ４、および０～２であるｍを有する。
式Ｉａは、Ｙ２が
Figure 0007568641000017
 または
Figure 0007568641000018
 であり、Ｙ３がフェニルまたはピリジルであり、かつＸ３がＣＨ２である化合物を含む。一例として、Ｙ２は、
Figure 0007568641000019
 である。
式Ｉａは、Ｙ２が
Figure 0007568641000020
 または
Figure 0007568641000021
 であり、Ｙ３がフェニルまたはピリジルであり、かつＸ３がＣＨ２である化合物をさらに含む。例えばＹ２は、
Figure 0007568641000022
 である。
第４の実施形態では、本発明の複素環式化合物は、式Ｉｂ：
Figure 0007568641000023
 によって包含される。
式Ｉｂの化合物のサブセットは、
Figure 0007568641000024
 であるＹ１、フェニルまたはピリジルであるＹ３、および削除されているか、またはＣＨ２であるＸ３を有する。
異なるサブセットでは、式Ｉｂの化合物は、
Figure 0007568641000025
 、
Figure 0007568641000026
 または
Figure 0007568641000027
 （式中、Ｑ９はＮまたはＣＲ５であり、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１～Ｃ６アルコキシルである）であるＹ１、フェニルまたはピリジルであるＹ３、および削除されているか、またはＣＨ２であるＸ３を有する。
別のサブセットでは、この式の化合物は、
Figure 0007568641000028
 または
Figure 0007568641000029
 であるＹ１、フェニルまたはピリジルであるＹ３、および削除されているか、またはＣＨ２であるＸ３を有する。
典型的には式Ｉｂの化合物は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＯＣＨ３であるＸ４、および０～２であるｍを有する。
式Ｉの例示的な化合物としては、限定されるものではないが、以下の化合物：
Figure 0007568641000030
Figure 0007568641000031
が挙げられる。
式Ｉの化合物は、当該分野で周知の方法に従って調製することができる。例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）（第２版，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ １９９９）；Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，有機合成におけるＧｒｅｅｎｅの保護基（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ２００７）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，有機合成のためのＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒの試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ １９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，有機合成のための試薬の百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ２００９）ならびにＧ．Ｊ．Ｙｕら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，６０４４－６０５４を参照されたい。
式Ｉの複素環式化合物の１つ以上を含む医薬組成物も本発明の範囲内である。本医薬組成物は、ＣＳＦ１Ｒによって調節される病気を治療するために使用される。
特定の実施形態では、本医薬組成物は、以下の治療薬：抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤および免疫抑制剤のうちの１つをさらに含有する。
他の実施形態では、本医薬組成物は、以下の治療薬：アルキル化剤（例えばアドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパおよびトレオスルファン）、抗体（例えばアレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブおよび９０Ｙイブリツモマブチウキセタン）、標的シグナル伝達阻害剤（例えばボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシン）、キナーゼ阻害剤（例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＡＥＥ－７８８、ＡＧ－０１３７３６、ＡＭＧ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ－３５４８２５、ＢＭＳ－５９９６２６、７－ヒドロキシスタウロスポリン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブおよびバタラニブ）、タキサン（例えばＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセルおよびＤＨＡ－パクリタキセル）、レチノイド（例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノイン）、アルカロイド（例えばエトポシド、ホモハリングトニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）、抗生物質（例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチンおよびプリカマイシン）、抗血管新生薬（例えばＡＥ－９４１、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイド）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばアムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン、ルビテカン、トポテカンおよび９－アミノカンプトテシン）、代謝拮抗薬（例えばアザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フトラフール、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニンおよびトリメトレキサート）、ホルモンまたはホルモン拮抗薬（例えばアナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェン）、生物学的応答調節物質（例えばイミキモド、インターフェロン－αおよびインターロイキン－２）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤、化学療法剤（例えば３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アルトラセンタン（ａｌｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンギチド、エレスクロモル、エリブリンメシル酸塩、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン（ｍｉｔｏｇｕａｎａｚｏｎｅ）、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトンおよびチアゾフリン）、哺乳類ラパマイシン標的阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤、タンパク質キナーゼＢ阻害剤、熱ショックタンパク質９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンなど）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子受容体阻害剤、プログラム細胞死タンパク質１阻害剤、プログラム死リガンド１阻害剤、またはインターロイキン８受容体β阻害剤うちの１つをさらに含有する。
上記複素環式化合物の１つ以上を用いてＣＳＦ１Ｒによって調節される病気を治療する方法も本発明の範囲内である。例えば当該病気は、癌（例えば急性骨髄性白血病、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、多形性膠芽腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、転移性腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、色素性絨毛結節性滑膜炎、前立腺癌、腱滑膜巨細胞腫、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨癌、腎癌、脳癌、骨髄増殖性疾患、食道癌、扁平上皮癌、ブドウ膜黒色腫、濾胞性リンパ腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、星状細胞腫および肺腺癌）、炎症性疾患または自己免疫疾患（例えば乾癬性関節炎、関節炎、喘息、甲状腺炎、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウイルス脳炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびてんかん）、または骨障害（例えば骨粗鬆症、骨関節炎、歯周炎、プロテーゼ周囲骨溶解およびパジェット病）であってもよい。
さらなる詳細がなくとも、当業者であれば上記説明に基づいて本発明を最大限利用することができると考えられる。従って以下の具体例は単に例示であり、何であっても決して本開示の残りの内容を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書において引用されている全ての文献はそれら全体が参照により組み込まれる。
実施例１：複素環式化合物の合成
以下の表１に示されている本発明の例示的な化合物をスキーム１、スキーム２、スキーム３またはスキーム４に示されている手順により調製した。表１はこれらの化合物の質量スペクトルデータを含む。
全ての化学物質および溶媒を商業的供給源から購入し、受け取った状態のまま使用した。全ての反応は特に指定がない限り、乾燥窒素雰囲気下で行った。反応はＭｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４シリカゲルガラスプレート（５×１０ｃｍ）を用いる薄層クロマトグラフィにより監視し、領域を紫外線照射（２５４ｎｍ）下またはリンモリブデン酸試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ社）の噴霧およびその後の８０℃での加熱により目視で検出した。ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＳＰシステムにおいてマイクロ波反応を行った。
固定相としてＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、Ｎｏ．９３８５、２３０～４００メッシュＡＳＴＭシリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィを行った。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ－３００またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ－４００分光計により測定した。化学シフトは溶媒ピークの共鳴に対してデルタ（δ）スケールにより１００万分の１（ｐｐｍ）で記録した。カップリングを記述するために以下の略語を使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎ＝五重線、ＡＢｑ＝ＡＢ四重線、ＡＡ’ＸＸ’＝二次ＡＡ’ＸＸ’パターン、ａｐｐ．＝見かけ上、ｂｒ＝幅広およびｍ＝多重線。
液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣＭＳ）データは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ－１１００ ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ ＶＬまたはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳシステムを用いて得た。
Figure 0007568641000032
スキーム１に記載されている試薬および溶媒のうち、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、ｔＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＣＨ２Ｃｌ２は塩化メチレンである。
４－クロロ－７－フルオロキナゾリン（Ｂ）。７－フルオロキナゾリン－４－オール化合物Ａ（６．３２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＰｈＭｅ（３０ｍＬ）懸濁液に、ＳＯＣｌ２（２２ｍＬ、７．７当量）およびＤＭＦ（２．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１０時間還流させた。次いで混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１７０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（３００ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮して化合物Ｂを黄色の固体として得た（６．０８ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ４ＣｌＦＮ２の計算値：１８２、１８４；実測値：１８３、１８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４ＪＦ，Ｈ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，３ＪＦ，Ｈ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，３ＪＦ，Ｈ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
４－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）オキシ）アニリン（Ｃ）。乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－アミノフェノールＦ（３．０５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（３．１４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２０分間撹拌した。その後に化合物Ｂ（４．４４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくりと添加した。次いで反応混合物を０℃で３時間撹拌し、その間に懸濁液が形成された。その後、懸濁液をセライトパッドで濾過し、そのパッドをＴＨＦで洗い流した。濾液中のＴＨＦを蒸発により除去して粗製の残留物を得た。残留物をメタノール（ＭｅＯＨ）に懸濁させ、超音波処理して固体を形成した。固体を濾過により回収し、乾燥して表題生成物Ｃをオフホワイトの固体として得た（５．４７ｇ、８８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏの計算値：２５５；実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４ＪＦ，Ｈ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，３ＪＦ，Ｈ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，３ＪＦ，Ｈ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝８．８Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝８．８Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ，２Ｈ）．
４－（４－アミノフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルキナゾリン－７－アミン（Ｄ）。化合物Ｃ（６００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．１ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（３当量、３．５３ｍＬ）中の２Ｍのジメチルアミンを添加した。次いで混合物をマイクロ波により１７０℃で１０分間照射した。化合物Ｃを消費した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２％炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）溶液（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を２％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１６０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をＭｅＯＨに懸濁させた。懸濁液中の粒子を濾過により回収し、乾燥して表題生成物Ｄを淡黄色の固体として得た（２０７ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：２８０；実測値：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝９．０Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，ＪＡＡ’＝２．９Ｈｚ，ＪＸＸ’＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝９．０Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，ＪＡＡ’＝２．９Ｈｚ，ＪＸＸ’＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ，２Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ）．
１－（４－（（７－（ジメチルアミノ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－フェニル尿素（化合物４、Ｅ）。化合物Ｄ（１６５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、化合物Ｈ（１０８μＬ、０．８８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間還流させ、その間に懸濁液が形成された。懸濁液中の粒子を濾過により回収し、過剰なＣＨ２Ｃｌ２で洗い流して表題生成物Ｅを白色の固体として得た（２１４ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の計算値：３９９；実測値：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝８．８Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，ＪＡＡ’＝２．６Ｈｚ，ＪＸＸ’＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝８．８Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，ＪＡＡ’＝２．６Ｈｚ，ＪＸＸ’＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ）．
化合物１、２、３、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、５２および１０６を適当なアミンＧおよびイソシアネートＨを用いて化合物４と同様の方法で調製した。
Figure 0007568641000033
スキーム２に記載されている試薬および溶媒のうち、Ｐｙはピリジンであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンである。
（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸４－ニトロフェニル（Ｊ）。（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミンＩ（２．６９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＰｙ（１．２３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）－３０℃溶液に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（３．８５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を８時間撹拌し、ゆっくりと０℃に温めた。その後に水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。次いで混合物を２０分間撹拌し、その間に懸濁液が形成された。反応混合物をセライトパッドでろ過することにより懸濁液中の粒子を除去した。濾液を２％重硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、２％重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および塩水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィで精製して表題生成物Ｊを白色の固体として得た（３．３３ｇ、定量）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：３４１；実測値：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝９．２Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，ＪＡＡ’＝２．６Ｈｚ，ＪＸＸ’＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝９．２Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，ＪＡＡ’＝２．６Ｈｚ，ＪＸＸ’＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
１－（４－（（７－（ジメチルアミノ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）尿素（化合物２７、Ｋ）。化合物Ｊ（２．１９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）および化合物Ｄ（１．０６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を４日間還流させ、その間に懸濁液が形成された。懸濁液中の粒子を濾過により回収し、過剰なＣＨ２Ｃｌ２で洗い流して表題生成物Ｋを白色の固体として得た（１．３３ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４８２；実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝８．８Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，ＪＡＡ’＝２．６Ｈｚ，ＪＸＸ’＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝８．８Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，ＪＡＡ’＝２．６Ｈｚ，ＪＸＸ’＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ）．
１－（４－（（７－（ジメチルアミノ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）尿素（化合物６５、Ｋ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４２８；実測値：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
１－（４－（（７－（ジメチルアミノ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）尿素（化合物６６、Ｋ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４４４；実測値：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
化合物２３、２４、２５、２８、３０、３３、３６、３９、４０、４２、４３、４４、４９、５０、５１、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６３、６５、６６、８７、９０、９１、９２、９６および１０１を適当なアミンＨおよびアニリンＤを用いて化合物２７と同様の方法で調製した。
Figure 0007568641000034
スキーム３に記載されている試薬、溶媒および触媒のうち、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルであり、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３はメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］］パラジウム（ＩＩ）であり、ＲｕＰｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニルであり、Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムである。
４－クロロ－７－ブロモキナゾリン（Ｍ）。７－ブロモキナゾリン－４－オールＬ（１．１７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＰｈＭｅ（６ｍＬ）懸濁液に、ＳＯＣｌ２（６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９５℃で９時間撹拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（２００ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題生成物Ｍを黄色の固体として得た（１．２６ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２の計算値：２４２、２４４、２４６；実測値：２４３、２４５、２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
４－（（７－ブロモキナゾリン－４－イル）オキシ）アニリン（Ｎ）。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中４－アミノフェノール（０．６７８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（０．６６８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２０分間撹拌した。その後に４－クロロ－７－ブロモキナゾリンＭ（１．２６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくりと添加した。次いで反応混合物を０℃で３時間撹拌し、その間に懸濁液が形成された。懸濁液をセライトパッドで濾過した。そのパッドをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗い流し、得られた濾液を蒸発させて粗製の固体を得た。粗製の固体をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理した。懸濁液中の粒子を濾過により回収し、乾燥して表題生成物Ｎをオフホワイトの固体として得た（１．４６１ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏの計算値：３１５、３１７；実測値：３１６、３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－（（７－ブロモキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）尿素（Ｏ、化合物３１）。４－（（７－ブロモキナゾリン－４－イル）オキシ）アニリンＮ（３０５ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）および化合物Ｑ（４６１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１．５日間還流させ、その間に懸濁液が形成された。懸濁液中の粒子を濾過により回収し、過剰なＣＨ２Ｃｌ２で洗い流して表題生成物Ｏを白色の固体として得た（４６２ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ２の計算値：５１７、５１９；実測値：５１８、５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝９．０Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝９．０Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
１－（４－（（７－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）尿素（Ｐ、化合物３４）。新たに蒸留したＴＨＦ（４ｍＬ）をアルゴンで２０分間パージし、その後に化合物Ｏ（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、シス－２，６－ジメチルピペラジン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（４．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加して懸濁液を形成した。得られた混合物をアルゴン下で５分間撹拌した。その後に反応混合物を一晩還流させた。得られた淡黄色の溶液をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィで精製して表題生成物Ｐを白色の固体として得た（４９ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：５５１；実測値：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ＡＡ’ＸＸ’，ＪＡＸ＝９．２Ｈｚ，ＪＡＸ’＝０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
１－（４－（（７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）尿素（Ｐ、化合物３０）。化合物３４と同様に、化合物３０を化合物３１から調製し、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：５３８；実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，２Ｈ）．
化合物２４、９６、９７、９８，９９、１００を化合物３４と同様に調製した。
Figure 0007568641000035
スキーム３に記載されている試薬、溶媒および触媒のうち、ＰＯＣｌ３は塩化ホスホリルであり、ＣｕＩはヨウ化銅であり、１，１０－ｐｈｅｎは１，１０－フェナントロリンであり、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり、ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ－ブタノールである。
７－（ジメチルアミノ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｒ）。２５０ｍＬの封管中の７－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンＡ（１．６５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、２０ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）の２－メトキシエタノール（６０ｍＬ）溶液を１３０℃で１日撹拌し、その間に固体が形成された。その後に反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に懸濁させ、濾過して表題生成物Ｒを褐色の固体として得た（１．５ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏの計算値：１８９；実測値：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．６９（ｂｒ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ）．
４－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキナゾリン－７－アミン（Ｓ）。７－（ジメチルアミノ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンＲ（９１０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）懸濁液に、ＰＯＣｌ３（４ｍＬ）を添加し、その後に得られた混合物を９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水（１００ｍＬ）で失活させ、溶液の色が明るい橙黄色から淡黄色に変わるまで飽和炭酸ナトリウム溶液で中和した。その後に反応混合物をＥｔＯＡｃ（１７０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水（２００ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題生成物Ｓを黄色の固体として得た（９４８ｍｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ３の計算値：２０７、２０９；実測値：２０８、２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ）．
４－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルキナゾリン－７－アミン（Ｔ）。ＤＭＦ（４ｍＬ）をアルゴンでパージした。その後に４－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキナゾリン－７－アミンＳ（３２２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、５－ヒドロキシインドール（４１３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９．５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）および１，１０－ｐｈｅｎ（２７．９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を形成し、これをアルゴン下９０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水（１２０ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、粒子を濾過により回収して表題生成物Ｔを白色の固体として得た（３８１ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：３０４；実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（（７－（ジメチルアミノ）キナゾリン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（Ｕ、化合物６７）。４－（４－アミノ－３－メトキシフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルキナゾリン－７－アミンＴ（１７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油中に６０％、１１２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。その後に混合物を－６０℃に冷却し、（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸４－ニトロフェニルＶ（５７４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。次いで混合物をゆっくりと０℃に温め、１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で失活させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）および塩水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィで精製して表題生成物Ｕ（１７１ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：５０６；実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）．
化合物２９、３５、３８、６４、６８、６９、８３および８９を化合物６７と同様の方法で調製した。
実施例２：ＣＳＦ１Ｒキナーゼアッセイ
ＣＳＦ１Ｒキナーゼ活性の阻害について実施例１に記載されている特定の化合物を試験するために研究を行った。この研究からの結果が以下の表２に示されている（列２を参照）。
ＣＳＦ１Ｒキナーゼ－Ｇｌｏアッセイを用いてＣＳＦ１Ｒキナーゼの活性を決定した。ＣＳＦＩＲキナーゼドメインを含む組換えＮ末端ＧＳＴ－ＣＳＦ１Ｒ（ＣＳＦ１Ｒ残基Ｌ５３４－Ｃ９７２）をＳｆ９昆虫細胞において発現させて精製した。当該キナーゼアッセイは、以下の成分：２５ｍＭのトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、４ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ、０．５ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．０２％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、４０μＭのＡＴＰ、２ｍＭのＤＴＴおよび２０μＭのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１ペプチド、および６００ｎｇの組換えＧＳＴ－ＣＳＦ１Ｒを含む５０μｌの最終体積で試験される化合物を用いて９６ウェルプレートにおいて３０℃で１８０分間行った。インキュベーション後に、５０μｌのＫｉｎａｓｅ－Ｇｌｏ Ｐｌｕｓ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社、米国ウィスコンシン州マディソン）を添加し、混合物を２５℃で２０分間インキュベートした。各反応混合物の７０μＬの一定分量を黒色のマイクロタイタープレートに移し、Ｗａｌｌａｃ Ｖｅｃｔｏｒ １４２０マルチラベルカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、米国コネチカット州シェルトン）により発光を測定した。対照ウェル（すなわち試験化合物の非存在下）での反応率との比較により阻害率（％）値を得た。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ社、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて様々な試験化合物濃度で決定した一連の阻害率（％）値からＩＣ５０値を計算した。
実施例３：細胞増殖アッセイ
３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム）（ＭＴＳ）細胞生存度アッセイを用いて、実施例１に記載されている特定の化合物のインビボ抗癌活性を評価するために研究を行った。これらの研究からの結果は以下の表２に示されている（列３および４を参照）。
細胞株および培養：
細胞株Ｍ－ＮＦＳ－６０（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１８３８（商標））およびＢａＦ３－ＣＳＦ１Ｒ－１６００はアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ、米国バージニア州マナッサス）から得た。安定なＢａＦ３－ＣＳＦ１Ｒ－１６００細胞株は、Ｎ末端ＥＴＳ変異遺伝子６タンパク質（ＥＴＶ６残基Ｍ１－Ｇ３３７）およびＣＳＦ１Ｒチロシンキナーゼ（ＣＳＦ１Ｒ残基Ｌ５３３－Ｃ９７２）からなるＥＴＶ６－ＣＳＦ１Ｒ融合タンパク質を発現する。Ｍ－ＮＳＦ－６０およびＢａＦ３－ＣＳＦ１Ｒ－１６００細胞を１０％ウシ胎児血清、０．０５ｍＭの２－ＭＥ、１０Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１０ｇ／ｍｌのストレプトマイシンが添加されたＲＰＭＩ１６４０培地において３７℃および５％ＣＯ２で培養した。
ＭＴＳ細胞生存度アッセイ：
Ｍ－ＮＦＳ－６０およびＢａＦ３－ＣＳＦ１Ｒ－１６００細胞を、それぞれ１つのウェル当たり１００００細胞／１００μｌおよび８０００細胞／１００μｌの密度で９６ウェルプレートに１６時間播種し、溶媒または培地中の様々な濃度の試験化合物で７２時間処理した。ＭＴＳ法（Ｐｒｏｍｅｇａ社、米国ウィスコンシン州マディソン）を用い、製造業者の推奨されるプロトコルに従って、生存細胞を定量化した。それらの結果は、プレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ２）を用いて４９０ｎｍで吸光度を測定することにより決定した。ＧＩ５０値は、ＤＭＳＯ（溶媒）処理した対照と比較して細胞生存度の５０％の減少を引き起こす化合物の量として定め、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて計算した。
実施例４：キナーゼ選択性プロファイル
化合物２７および６７のキナーゼ選択性を決定するために研究を行った。より具体的には、各化合物を７種類の他のキナーゼ、すなわちＡｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、チロシン－タンパク質キナーゼＫｉｔ（ｃ－Ｋｉｔ）、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）Ａ、ＰＤＧＦＲ Ｂおよびディスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ１（ＤＤＲ１）の活性と比較して、ＣＳＦ１Ｒキナーゼの阻害活性について試験した。この研究からの結果が以下の表３に示されている。
「ＨｏｔＳｐｏｔ」アッセイプラットフォームを用いて、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ社（ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ、ペンシルベニア州マルバーン）においてキナーゼパネルのインビトロプロファイリングを行った。簡単に言うと、必要とされる補因子と共に特異的キナーゼ／基質ペアを２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴおよび１％のＤＭＳＯを含む反応緩衝液中で調製した。化合物２７または６７を添加した。２０分後にＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社、ミズーリ州セントルイス）および３３Ｐ ＡＴＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、マサチューセッツ州ウォルサム）の混合物を得られた反応溶液に添加して１０μＭの最終濃度を得た。反応を室温で１２０分間行い、その後に反応溶液をＰ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ社、ニュージャージー州ピスカタウェイ）上に滴下した。０．７５％リン酸中で濾紙を広範囲に洗浄することにより未結合のリン酸を除去した。不活性酵素を含む対照反応から得られたバックグラウンドを差し引いた後に、溶媒（ＤＭＳＯ）反応と比較した試験試料中の残留キナーゼ活性の割合としてキナーゼ活性を決定した。Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄソフトウェア）を用いて各キナーゼに対する各化合物のＩＣ５０値および用量反応曲線を得た。キナーゼ、例えばＡｕｒｏｒａ ＡのＩＣ５０値をＣＳＦ１Ｒの値で割って、ＩＣ５０比として表される選択性を決定した。
Figure 0007568641000058
他の実施形態
本明細書に開示されている特徴の全てをあらゆる組み合わせで１つにまとめてもよい。本明細書に開示されている各特徴を同じ、同等もしくは同様の目的を果たす他の特徴で置き換えてもよい。従って明示的に別段の定めをした場合を除き、開示されている各特徴は一般的な一連の同等もしくは同様の特徴の例にすぎない。
さらに上記説明から、当業者であればその趣旨および範囲から逸脱することなく本発明の必須の特性を容易に確認することができ、かつそれを様々な使用および条件に適合させるために本発明の様々な変更および修正をなすことができる。従って他の実施形態も特許請求の範囲内である。

Claims (8)

  1. 式Ｉａの化合物：
    （式中、
    Ｒ １ はアミノまたはＣ ５ ～Ｃ １５ ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｙ２は、
    、
    または
    （式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣ１～Ｃ６アルコキシルであり；Ｚ１はＯ、ＳまたはＮＲｒであり；Ｚ２はＯ、ＳまたはＮＲｒであり；かつＧおよびＨはそれぞれＣまたはＮおよびＮまたはＣである）であり；
    Ｘ３は削除されているか、ＣＨ ２ であり；
    Ｙ３はＣ１～Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは１つのヘテロ原子を有するＣ５～Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここでは前記１つのヘテロ原子はＯまたはＮであり；かつ
    （Ｘ４）ｍ（ｍは０～５である）中のＸ４は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１～Ｃ６アルコキシルである）。
  2. Ｒ １はアミノである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙ２は、
    であり；Ｙ３はピリジルであり；Ｘ３はＣＨ２であり；Ｘ４はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＯＣＨ３であり；かつｍは１である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｙ２は、
    であり；Ｙ３はフェニルであり；Ｘ３はＣＨ２であるか削除されており；Ｘ４はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルまたはアミノであり；かつｍは０～２である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｙ２は、
    、
    または
    であり、Ｙ３はフェニルまたはピリジルであり、かつＸ３はＣＨ２であり、好ましくは、Ｙ２は、
    または
    である、請求項２に記載の化合物。
  6. 前記化合物は以下の化合物：
    のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、任意選択で、
    抗増殖剤；
    抗炎症剤；
    免疫調節剤；
    免疫抑制剤；
    アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパおよびトレオスルファンから選択されるアルキル化剤；
    アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブおよび９０Ｙイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体；
    ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンから選択される標的シグナル伝達阻害剤；
    エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＡＥＥ－７８８、ＡＧ－０１３７３６、ＡＭＧ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ－３５４８２５、ＢＭＳ－５９９６２６、７－ヒドロキシスタウロスポリン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤；
    ＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセルおよびＤＨＡ－パクリタキセルから選択されるタキサン；
    アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインから選択されるレチノイド；
    エトポシド、ホモハリングトニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択されるアルカロイド；
    ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチンおよびプリカマイシンから選択される抗生物質；
    ＡＥ－９４１、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドから選択される抗血管新生薬；
    アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン、ルビテカン、トポテカンおよび９－アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤；
    アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フトラフール、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニンおよびトリメトレキサートからなる群から選択される代謝拮抗薬；
    アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンからなる群から選択されるホルモンまたはホルモン拮抗薬；
    イミキモド、インターフェロン－αおよびインターロイキン－２から選択される生物学的応答調節物質；
    インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤；
    ３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンギチド、エレスクロモル、エリブリンメシル酸塩、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトンおよびチアゾフリンから選択される化学療法剤；
    哺乳類ラパマイシン標的阻害剤；
    ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤；
    サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤；
    タンパク質キナーゼＢ阻害剤；
    熱ショックタンパク質９０阻害剤；
    ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
    アロマターゼ阻害剤；
    マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤；
    チロシンキナーゼ阻害剤；
    上皮増殖因子受容体阻害剤；
    プログラム細胞死タンパク質１阻害剤；
    プログラム死リガンド１阻害剤；および
    インターロイキン８受容体β阻害剤からなる群から選択される治療薬をさらに含む、医薬組成物。
  8. ＣＳＦ１Ｒによって調節される病気の治療における使用のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物であって、前記病気は、癌、炎症性疾患または自己免疫疾患および骨障害から選択され、
    前記癌は、急性骨髄性白血病、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、多形性膠芽腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、転移性腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、色素性絨毛結節性滑膜炎、前立腺癌、腱滑膜巨細胞腫、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨癌、腎癌、脳癌、骨髄増殖性疾患、食道癌、扁平上皮癌、ブドウ膜黒色腫、濾胞性リンパ腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、星状細胞腫または肺腺癌であり；
    前記炎症性疾患または前記自己免疫疾患は、乾癬性関節炎、関節炎、喘息、甲状腺炎、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウイルス脳炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症またはてんかんであり；
    前記骨障害は、骨粗鬆症、骨関節炎、歯周炎、プロテーゼ周囲骨溶解またはパジェット病である、
    化合物。
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