JP7559175B2 - Ｈｉｖおよびエイズの治療および予防方法 - Google Patents

Description

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ－１）感染は、治療されないで放置されると最終的に宿
主の免疫系を破壊して、後天性免疫不全症候群（エイズ）および早期死亡をもたらす重大
な症状である。抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の進歩にもかかわらず、ＨＩＶは依然と
して世界中に蔓延しており、世界的な公衆衛生上の優先課題である。２０１２年には世界
中で推定約３，５００万人がＨＩＶに感染していた（Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｐｏｒｔ：ＵＮ
ＡＩＤＳ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ｇｌｏｂａｌ ＡＩＤＳ ｅｐｉｄｅｍｉｃ
２０１３．ＵＮＡＩＤＳ／ＪＣ２５０２／１／Ｅ）。米国においては、推定１２０万人が
ＨＩＶに感染しており、毎年約５万人が新たに感染している。ＨＩＶ血清陽性個体は最初
は無症候性であるが、典型的にはエイズ関連複合体（ＡＲＣ）を生成し、ついでエイズを
発症する。米国では６５万人以上がエイズで死亡しており、更に毎年１４，０００人以上
の死亡が報告されている。治療は、ＨＩＶ感染者がより長くより健康に生きることを助け
うるが、現在、米国ではＨＩＶ感染者の僅か３０％がウイルスを成功裏に抑制しているに
過ぎない（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖ
ｅｎｔｉｏｎ．Ｔｏｄａｙ’ｓ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ ｅｐｉｄｅｍｉｃ．Ｊｕｌｙ ２０
１５）。

ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩまたはＮｓＲＴＩ）はＨＩＶ逆転写酵
素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻止する。それらは、典型的には２つのＮＲＴＩ（またはＮＲ
ＴＩおよびＮｔＲＴＩ）を非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、インテグラーゼ・ス
トランド・トランスファー・インヒビターまたはプロテアーゼインヒビターと併用する強
力かつ持続的な多剤レジメンの成分として使用されるＨＩＶ抗レトロウイルス薬（ＡＲＶ
）の６つのクラスの１つである。併用療法は治療応答を最大にし、薬剤耐性の出現を最小
にする。

ＨＩＶ複製は非同期性（ａｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ）であるため、ウイルス血症を有効
に抑制するためには、抗レトロウィルス剤を患者において連続的に存在させる必要がある
。プロテアーゼインヒビター、インテグラーゼインヒビターおよび非ヌクレオシド逆転写
酵素インヒビターを含むほとんどのクラスの薬物に関しては、有効性は循環薬物濃度によ
って決まり、投薬は、ウイルス複製を抑制するのに要する循環薬物濃度（すなわち、ＩＣ
５０またはＩＣ９５）を超える、投薬間隔の全体にわたる循環薬物濃度（すなわち、Ｃｍ
ｉｎ）を得ることを目的としている。これとは対照的に、ＮＲＴＩおよびヌクレオチド逆
転写酵素インヒビター（ＮｔＲＴＩ、例えばテノホビル）は、細胞への進入に際して偏性
細胞内同化経路に進入して活性リン酸化形態へと変換され、そして、それらの持続効果を
決定するのはそれらの血漿濃度ではなく、それらの細胞内半減期である。現在承認されて
いる全てのＮＲＴＩおよびＮｔＲＴＩは少なくとも１日１回投与される。

４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）は、ＨＩＶ－
１およびＳＩＶウイルス複製をインビトロ（Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ａ．，Ｋｏｄａｍａ，Ｅ
．，Ｓａｒａｆｉａｎｏｓ Ｓ．Ｆ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉ
ｏｌ．；４０（１１）：２４１０－２０［２００８］；Ｏｈｒｕｉ，Ｈ．，Ｋｏｈｇｏ，
Ｓ．，Ｈａｙａｋａｗａ，Ｈ．ら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ
＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２６，１５４３－１５４６［２００７］）およびイン
ビボ（Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｓ．，Ｉｄｅ，Ｋ．，Ｎａｋａｔａ，Ｈ．ら，Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５３，３８８７－３８
９３［２００９］）で阻止するヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。

米国特許第７３３９０５３号はＥＦｄＡ（’０５３特許においては２’－デオキシ－４
’－Ｃ－エチニル－２－フルオロアデノシンと称される）および４’－エチニル－２－ク
ロロ－２’－デオキシアデノシン（本明細書においてはＥＣｄＡと称される；’０５３特
許においては２－クロロ－２’－デオキシ－４’－Ｃ－エチニルアデノシンと称される）
を記載している。ＥＦｄＡおよびＥＣｄＡは以下の化学構造を有する。

どちらの化合物も、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するそれらの活性三リン酸同化産物へと細胞
内で代謝される。ＨＩＶ感染の治療に現在利用可能なＮｓＲＴＩおよびＮｔＲＴＩは、入
ってくるヌクレオチドの取り込みを阻止するための３’－ＯＨ基を欠いているが、これと
は対照的に、ＥＦｄＡおよびＥＣｄＡは３’ＯＨ基を保有し、逆転写酵素（ＲＴ）活性部
位におけるプライマー：鋳型のトランスロケーションを妨げること、および入ってくるデ
オキシリボヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ）の結合を妨げることにより、連鎖停止因子
（ｃｈａｉｎ ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ）として作用する。また、ＥＦｄＡおよびＥＣｄＡ
の修飾リボース環の襞（パカー；ｐｕｃｋｅｒ）は、ベクター内に該３’－ＯＨを配置し
て、入ってくるヌクレオチドからのリン酸基転移を非効率的にすることにより、逆転写酵
素の阻害に寄与すると考えられている（Ｍｉｃｈａｉｌｉｄｉｓ Ｅら，Ｍｅｃｈａｎｉ
ｓｍ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ－１ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃ
ｒｉｐｔａｓｅ ｂｙ ４’－ｅｔｈｙｎｙｌ－２－ｆｌｕｏｒｏ－２’－ｄｅｏｘｙａ
ｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４：３５
６８１－３５６９１［２００９］；Ｍｉｃｈａｉｌｉｄｉｓ Ｅら，４’－Ｅｔｈｙｎｙ
ｌ－２－ｆｌｕｏｒｏ－２’－ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ（ＥＦｄＡ） ｉｎｈｉｂ
ｉｔｓ ＨＩＶ－１ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｗｉｔｈ ｍｕｌ
ｔｉｐｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８９：２４５３３－２
４５４８［２０１４］）。

インビトロＨＩＶ複製アッセイにおいて、ＥＦｄＡは強力な抗レトロウイルス薬であり
、評価された全ての亜型にわたる臨床分離体に対して同等の抗ウイルス活性を示す。それ
はリンパ球由来細胞系および末梢血単核細胞の両方において活性トリホスファートへとイ
ンビトロで迅速に同化され、ＥＦｄＡトリホスファート（ＥＦｄＡ－ＴＰ）の細胞内半減
期は７２時間を超える（Ｓｔｏｄｄａｒｔ，Ｃ．Ａ．，Ｇａｌｋｉｎａら，Ｏｒａｌ Ａ
ｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ＥＦｄＡ（４’－
Ｅｔｈｙｎｙｌ－２－Ｆｌｕｏｒｏ－２’－Ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ） Ｐｒｏｖ
ｉｄｅｓ Ｒａｐｉｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ Ｖｉｒｅｍｉａ ｉｎ
Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ｍｉｃｅ ａｎｄ Ｆａｖｏｒａｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ
ｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｈｅｓｕｓ
Ｍａｃａｑｕｅ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１５
Ｊｕｌ；５９（７）：４１９０－４１９８，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ２０
１５ Ｍａｙ ４）。

ＥＦｄＡは、ヒト化マウスモデルおよびＳＩＶ感染アカゲザルモデルを含むＨＩＶ感染
の動物モデルにおいて有効性を示すことが示されている。マウスおよびアカゲザルにおけ
る経口投与ＥＦｄＡの薬物動態研究は、迅速な吸収、および末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）
における該ヌクレオシドから活性トリホスファートへの頑強な変換を示している。ヒト化
マウスおよびアカゲザルの両方で得られた薬物濃度は、それぞれＨＩＶおよびＳＩＶ感染
動物に投与された場合に、ウイルス血症を抑制するのに有効であった。薬物投与の２４時
間後に非感染サルから単離されたＰＢＭＣは、ＳＩＶ感染に対して不応性であった（同誌
）。

現在利用可能なＨＩＶ感染薬物治療は、それらの複数のものが協同的に働いてウイルス
血症を抑制し、ウイルスを抑制する。ＨＩＶ薬物療法は生涯にわたる。ウイルス抑制を維
持し、薬物耐性のリスクを低減し、伝染のリスクを最小にするためには、治療レジメンの
厳格な遵守が重要である。有効かつ安全であり、良好な耐容性を示し、低い投薬頻度で容
易に服用できる薬物は、患者の服用順守および長期治療の成功を改善する可能性がある。
ＨＩＶ感染の予防に関しては、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認された現在利用可能な唯一の曝露前予防（
ＰｒＥＰ）治療薬は、非感染者におけるＨＩＶ感染の予防のためのＴＲＵＶＡＤＡ（登録
商標）（エムトリシタビン／テノホビルＤＦ）である。

現在利用可能な経口投与抗レトロウイルス薬は１日１回投与される。より低い投与頻度
は、ＨＩＶ薬の毎日の服用の現実的課題および累積心理的影響の両方を緩和することを助
長しうる。長時間作用型ＡＲＴは、患者がより良い正常感に戻ることを潜在的に補助する
可能性があり、彼らが生き、働き、旅行し、他人と関わり、そして自分自身を見つめる様
態に影響を及ぼしうる柔軟性を付与しうる。また、骨粗鬆症および２型糖尿病のような長
期にわたる治療を要する他の慢性疾患からの教訓は、１日１回の投与レジメンと比較して
、服薬遵守の改善をもたらしうる週１回の投与レジメンに適応し、それを好む患者もいる
ことを示している。

単一の活性薬剤を又は複数の活性薬剤の組合せを投与することによる、ＨＩＶ感染のリ
スクを有する者のための追加的な予防療法選択肢があれば望ましいであろう。また、患者
に更なる選択肢を付与するために、毎日の投与より低い頻度で投与されうる、ＨＩＶ感染
の治療および予防の両方のための経口投与選択肢があれば望ましいであろう。

発明の概括
本発明は、ＨＩＶ感染のリスクを有するＨＩＶに感染していない対象におけるＨＩＶ感
染の予防のための、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン（ＥＦｄ
Ａ）もしくは４’－エチニル－２－クロロ－２’－デオキシアデノシン（ＥＣｄＡ）（す
なわち、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの使用）またはいずれかの活性薬剤の医薬上許容される
塩もしくは共結晶を使用する曝露前予防（ｐｒｅ－ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｐｒｏｐｈｙｌａ
ｘｉｓ）（ＰｒＥＰ）治療に関する。予防的治療は、限定されるものではないが、経口投
与、非経口投与または移植可能な組成物もしくは装置の使用を含む、投与の任意の経路ま
たは方法によるものでありうる。

本発明はまた、週１回またはそれより低い頻度の投与レジメンを用いる、ＥＦｄＡまた
はＥＣｄＡまたはいずれかの活性薬剤の医薬上許容される塩もしくは共結晶の非経口投与
による、ＨＩＶに感染している対象の治療を含む。本発明は更に、１つの移植から後続の
移植までの時間間隔中に活性薬剤を送達するために週１回またはそれより低い頻度で対象
に移植される移植可能な組成物または装置を使用してＥＦｄＡまたはＥＣｄＡを投与する
ことを含む、ＨＩＶに感染した対象の治療を含む。

本発明は更に、ＨＩＶ療法のための経口投与レジメンを用いて、ＥＦｄＡまたはＥＣｄ
Ａまたはいずれかの活性薬剤の医薬上許容される塩もしくは共結晶を１日１回より低い頻
度で対象に経口投与することに関する。例えば、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡは、ＨＩＶ逆転
写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療、ＨＩＶ感染の予防、ならびに、エイズおよび／または
ＡＲＣの予防、治療および／または発症若しくは進行の遅延のために、週２回の投与、週
１回の投与、隔週の投与、月２回の投与または月１回の投与の投与レジメンで経口投与さ
れうる。

発明の詳細な説明
本発明の１つの実施形態（本明細書においては実施形態Ａと称される）は、構造式Ｉ

（式中、Ｘは－Ｆまたは－Ｃｌである）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは
共結晶の有効量を、ＨＩＶに感染していない対象に投与することを含む、ＨＩＶ感染の予
防方法に関する。該化合物の有効量は、ＨＩＶ感染の予防のために、１日１回、週２回、
週１回、隔週、月２回または月１回またはそれより低い頻度間隔で、例えば３ヶ月に１回
、年２回または年１回、対象に投与されうる。この実施形態の１つの態様においては、該
化合物の有効量は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは共結晶を１日１
回より低い頻度で対象に投与する投与レジメンを用いて対象に投与されうる。

非感染対象におけるＨＩＶ感染に対する予防的使用の場合、式Ｉの化合物またはその塩
もしくは共結晶は、該活性薬剤と該薬剤の作用部位との接触をもたらす任意の手段により
投与されうる。それらは、個々の予防用薬剤として又は複数の予防用薬剤の組合せとして
、医薬に関連した使用に利用可能な通常の手段により投与されうる。それらは単独で投与
されうるが、典型的には、選択された投与経路および標準的な薬学的慣例に基づいて選択
される医薬担体と共に投与される。式Ｉの化合物は、例えば、個々に又は組合されて、該
化合物の有効量と通常の医薬上許容される無毒性担体、補助剤およびビヒクルとを含有す
る医薬組成物の１以上の単位用量の形態で、経口的（例えば、錠剤またはカプセル剤によ
り）、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または他の注入技術を含
む）に、または吸入スプレーにより、ＨＩＶ感染の予防のために投与されうる。式Ｉの化
合物は、長期にわたって該化合物の有効量をもたらすように適合化された移植可能な薬物
送達組成物または装置によっても非経口投与されうる。

経口投与に適した固体製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤）は、当技術
分野で公知の技術に従い製造可能であり、例えばデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤などのような固体賦形剤を使用することが可能である。経口投与に適した液体
製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当技術分野で公知の技術に
従い製造可能であり、通常の媒体のいずれか、例えば水、グリコール、油、アルコールな
どを使用することが可能である。経口投与には、固体剤形が好ましく、特に錠剤が好まし
い。

式Ｉの化合物の非経口組成物は、当技術分野で公知の技術に従い製造可能であり、典型
的には、担体としての無菌水、および所望により、他の成分、例えば安定剤および／また
は溶解補助剤を使用する。注射用溶液または注射用懸濁液は当技術分野で公知の方法に従
い製造可能であり、例えば、この場合担体は、生理食塩水、グルコース溶液または生理食
塩水とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。移植可能な組成物は当技術分野で公
知の方法に従い製造可能であり、この場合、例えば、担体は適切な賦形剤（例えば、重合
体）と共に活性化学的成分を含み、あるいは薬物送達のための移植可能な装置を使用する
。

式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の製造における使用に適した方法および該組成物に
おける使用に適した成分の更なる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編
，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９０、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ－Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐ
ｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ発行，２０１２，ＩＳＢＮ ９７８ ０ ８５７１１－０６
２－６および過去の版に記載されている。非経口製剤の説明は、例えば、Ｗｒｉｇｈｔ，
Ｊｅｒｅｍｙ Ｃ．およびＢｕｒｇｅｓｓ，Ｄｉａｎｅ Ｊ．（編），Ｌｏｎｇ Ａｃｔ
ｉｎｇ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｉｍｐｌａｎｔｓ（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｓｅｒｉｅｓ），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ－Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ－Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ－Ｌｏｎｄｏｎ，２０１２，Ｐｒｉｎ
ｔにおいて見出されうる。

実施形態Ａの１つの態様においては、式Ｉの化合物は、任意の適切な投与レジメンを用
いて、限定されるものではないが、例えば１日１回、週２回、週１回、隔週、月２回、月
１回、３ヶ月に１回、年２回または年１回、式Ｉの化合物を投与することにより、ＨＩＶ
感染の予防のために投与されうる。もう１つの態様においては、式Ｉの化合物の単位用量
（単位投与量）は、週２回、週１回、隔週、月２回、月１回、３ヶ月に１回、年２回また
は年１回、ＨＩＶ感染の予防のために投与されうる。実施形態Ａのもう１つの態様におい
ては、式Ｉの化合物は、週１回、隔週、月２回、月１回、四半期に１回（すなわち、３ヶ
月に１回）、年２回（すなわち、６ヶ月に１回）または年１回、投与されうる。

式Ｉの化合物の非経口投与を用いる実施形態Ａのもう１つの態様においては、前記の投
与レジメンに加えて、より低い頻度、限定されるものではないが、例えば１８ヶ月に１回
または隔年（２年に１回）の投与レジメンが用いられうる。

一般に、各時間間隔における投与当たりの投与量は、各投与間の時間間隔が増加するに
つれて増加する。

好ましい投与方法または投与経路は、投与レジメンにおける投与間の時間間隔によって
も変動しうる。例えば、予防的使用のための式Ｉの化合物の有効量は、例えば、限定され
るものではないが、１日１回、週２回、週１回、隔週、月２回または月１回、経口投与さ
れうる。各投与間隔において１つの単位用量（投与単位）の経口投与が好ましいが、活性
薬剤の適量を送達するために必要に応じて、各投与間隔において１以上の経口単位用量が
投与されうる。

あるいは、予防的使用のための式Ｉの化合物の有効量は、例えば、限定されるものでは
ないが、週１回、隔週、月２回、月１回、３ヶ月に１回、年２回、年１回またはそれより
長い間隔、限定されるものではないが、例えば１８ヶ月に１回または隔年（２年に１回）
で、非経口投与されうる。活性薬剤の各投与の間の間隔が長くなればなるほど、より多く
の活性薬剤の量が各投与において必要とされうる。したがって、適量の活性薬剤を送達す
るために必要に応じて、各投与間隔において１以上の単位用量（例えば、式Ｉの化合物の
１回以上の注射もしくは注入、または１以上の移植組成物もしくは装置）が投与されうる
。

予防的使用のための任意の投与レジメンは、連続的投与レジメンまたは断続的投与レジ
メンでありうる。

予防的治療には、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位投与量は０．１ｍｇ～５００ｍｇ、ま
たは０．１～４００ｍｇの範囲であることが可能であり、あるいはより長い間隔の投与レ
ジメンの場合には、それより多量でありうる。単位用量当たりの投与量は、投与レジメン
における投与間の時間間隔に応じて変動する。

本発明のもう１つの実施形態（本明細書においては実施形態Ｂと称される）は、投与レ
ジメンを用いる、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ウイルス血症の治療または予防を含むＨＩＶ
感染の治療または予防、ならびに、エイズまたはＡＲＣの治療、予防および／または発症
若しくは進行の遅延のための、それらを要する対象における方法に関するものであり、こ
こで、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは共結晶は、１日１回より低い
頻度で対象に経口投与される。一般に、各時間間隔における投与当たりの投与量は、各投
与間の時間間隔が増加するにつれて増加する。

ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡ、あるいは所望により、その塩または共結晶の形態は、該活性
薬剤と該薬剤の作用部位との接触をもたらす任意の手段により投与されうる。該化合物は
、個々の治療用薬剤として又は複数の治療用薬剤の組合せとして、医薬に関連した使用に
利用可能な通常の手段により経口投与されうる。それは単独で投与されうるが、典型的に
は、経口投与用に選択された医薬担体と共に投与され、該化合物の有効量と１以上の通常
の医薬上許容される無毒性担体、補助剤および／またはビヒクルとを含有する。経口投与
に適した固体製剤（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、丸剤）は、当技術分野で公知の技
術に従い製造可能であり、例えばデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など
のような固体賦形剤を使用することが可能である。経口投与に適した液体製剤（例えば、
懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当技術分野で公知の技術に従い製造可能で
あり、通常の媒体のいずれか、例えば水、グリコール、油、アルコールなどを使用するこ
とが可能である。経口投与については、固体剤形が好ましく、特に錠剤が好ましい。

実施形態Ｂの１つの態様は、単位用量としてのＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの有効量を対象
に経口投与することを含む、ＨＩＶに感染した対象におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害、Ｈ
ＩＶウイルス血症の治療または予防を含むＨＩＶ感染の治療、ならびに、エイズまたはＡ
ＲＣの治療、予防および／または発症若しくは進行の遅延のための方法であり、ここで、
投与レジメンは、約３日に１回～約３０日に１回（すなわち、月１回または１ヶ月当たり
１回）の投与間隔範囲を有する。この方法のためのＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの経口投与に
用いられうる投与レジメンの例には、週２回の投与、週１回の投与、隔週の投与、月２回
の投与および月１回の投与が含まれる。選択される投与レジメンは、各投与から次の投与
までの時間間隔中に、ＨＩＶ感染、エイズもしくはＡＲＣの治療、エイズもしくはＡＲＣ
の予防、および／または、エイズもしくはＡＲＣの発症若しくは進行の遅延をもたらすの
に適した、投与当たりの投与量を用いるであろう。

この実施形態のもう１つの態様においては、該投与レジメンは連続的投与レジメンであ
る。典型的には、ＨＩＶに感染した対象におけるＨＩＶ感染またはエイズの治療、ウイル
ス血症の治療または予防、ならびに、エイズまたはＡＲＣの発症または進行の予防の場合
、治療効果が要求または所望される限り、選択された連続的投与レジメンが維持される。

ＨＩＶ感染患者の治療の場合、ウイルス血症の抑制の維持が望まれる目的である。その
目的を達成するためには、ウイルス血症の再発を伴うことなくＨＩＶウイルス血症が有効
に抑制される限り、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡは、好ましくは１以上の追加的な抗ＨＩＶ薬
の投与と組合された連続的投与レジメンを用いて投与されるであろう。

実施形態Ｂのもう１つの態様は、単位用量としてのＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの有効量を
対象に経口投与することを含む、ＨＩＶに感染していない対象におけるＨＩＶ感染の予防
方法であり、ここで、投与レジメンは、約３日に１回～約３０日に１回の投与間隔範囲を
有する。ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの経口投与に用いられうる投与レジメンの例には、週２
回の投与、週１回の投与、隔週の投与、月２回の投与および月１回の投与が含まれる。こ
の実施形態の１つの態様においては、該投与レジメンは連続的投与レジメンである。この
実施形態のもう１つの態様においては、該投与レジメンは断続的投与レジメンである。

非感染対象におけるＨＩＶ感染に対する予防の場合には、ＨＩＶの伝染を予防し又はそ
のリスクを低減するために必要であるか又は望まれる限り、本明細書に記載されている投
与レジメン（例えば、週２回の投与、週１回の投与、隔週の投与、月２回の投与および月
１回の投与）の１以上を用いる連続的投与レジメンまたは断続的投与レジメンのいずれか
を用いて、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡが経口投与されうる。選択される投与レジメンは、各
投与から次の投与までの時間間隔中に、予防効果をもたらすのに適した、投与当たりの投
与量を用いるであろう。

各投与間隔において１つの単位用量（投与単位）の経口投与が好ましいが、活性薬剤の
適量を送達するために必要に応じて、各投与間隔において１以上の経口単位用量が投与さ
れうる。

非感染対象におけるＨＩＶ感染に対する予防のための断続的投与レジメンの場合、投与
レジメン（例えば、週ごとの投与レジメンにおける１週間に１用量）を遵守する単一の期
間、または投与レジメン（例えば、週ごとの投与レジメンを用いる連続的な３週間にわた
る１週当たり１用量）を遵守する連続的な反復期間の後、投与しない期間が続き、ついで
、投与レジメンを用いるもう１つの期間が続くことが可能である。ＨＩＶ感染の予防のた
めの断続的投与レジメンの例には、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの有効投与量を週１回で１ま
たは２週間投与し、その後の１または２ヶ月間は投与せず、ついでＥＦｄＡまたはＥＣｄ
Ａの週１回の１または２週間の投与を再開することが含まれるが、これらに限定されるも
のではない。対象が断続的投与レジメンを用いうる全期間は、例えば、約１週間から患者
の残余寿命までの範囲であることが可能であり、ここで、それが用いられる期間中の投与
レジメンは、本明細書に記載されているとおり、１日１回の投与より低い頻度である。

経口（例えば、錠剤またはカプセル剤）投与の場合、投与単位は、それぞれ、０．１ｍ
ｇ～５００ｍｇ、または０．１～４００ｍｇのＥＦｄＡまたはＥＣｄＡを含有しうる。単
位用量当たりの投与量は、投与レジメンにおける投与間の時間間隔に応じて変動する。Ｅ
ＦＤＡまたはその医薬上許容される塩もしくは共結晶の単位投与量の例には以下のものが
含まれるが、それらに限定されるものではない。

週２回の投与レジメンの場合：各単位用量は０．５ｍｇ～２５ｍｇ、あるいは０．５ｍ
ｇ～１０ｍｇ、あるいはより詳細には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまた
は５ｍｇの量のＥＦｄＡまたはＥＣｄＡから構成されうる。

週１回の投与レジメンの場合：各単位用量は１ｍｇ～５０ｍｇ、あるいは１ｍｇ～２０
ｍｇ、あるいはより詳細には１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ
、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの量のＥＦｄＡまたはＥＣｄＡから構成されうる。

隔週または月２回の投与レジメンの場合：各単位用量は２ｍｇ～１００ｍｇ、あるいは
２ｍｇ～４０ｍｇ、あるいはより詳細には３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８
ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍ
ｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇの量のＥＦｄＡまたはＥＣｄＡから構
成されうる。

月１回の投与レジメンの場合：各単位用量は４ｍｇ～２００ｍｇ、あるいは４ｍｇ～８
０ｍｇ、あるいはより詳細には４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０
ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８
ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇ；２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、
２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇまたは３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍ
ｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇまたは４０ｍｇの量
のＥＦｄＡまたはＥＣｄＡから構成されうる。

ＥＣｄＡの投与量はＥＦｄＡの投与量より約２～４倍多いことが可能である。

ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡを塩または共結晶として投与する場合、ミリグラムまたはグラ
ム単位の該化合物の量に対する言及は該化合物のＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの遊離形態（す
なわち、非塩または非共結晶形態）の重量に基づいている。

ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの最小投与量は、投与レジメンによって、そして意図される使
用が、ＨＩＶに感染した対象の治療および／または予防のためなのか、あるいはＨＩＶに
感染していない対象の予防のためなのかによって変動する。ＨＩＶに感染した対象におけ
る週１回の経口投与の非限定的な一例は、前記症状の治療および／または予防のための約
１０ｍｇのＥＦｄＡまたはＥＣｄＡを含む単位用量である。非感染対象におけるＨＩＶ感
染の予防のための週１回の経口投与の非限定的な一例は、約２ｍｇのＥＦｄＡまたはＥＣ
ｄＡを含む単位用量である。

本発明のもう１つの実施形態（本明細書においては実施形態Ｃと称される）は、式Ｉの
化合物またはその医薬上許容される塩もしくは共結晶の有効量を、ＨＩＶに感染した対象
に非経口投与することによる、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ウイルス血症の治療を含むＨＩ
Ｖ感染の治療、ならびに、エイズまたはＡＲＣの治療、予防および／または発症若しくは
進行の遅延のための方法であって、１日１回より低い頻度で該化合物を非経口投与する投
与レジメンを用いる、方法に関する。

式Ｉの化合物は、該化合物の有効量と通常の医薬上許容される無毒性担体、補助剤およ
びビヒクルとを含有する医薬組成物の単位用量の形態で、皮下注射、静脈内、筋肉内もし
くは胸骨内注射または他の注入技術（活性薬剤の適量を送達するために必要に応じて各投
与間隔において１回以上の注射または注入が行われうる）を含む非経口的手段により、ま
たは吸入スプレーにより、ＨＩＶに感染した対象の治療のために投与されうる。式Ｉの化
合物は、長期にわたって該化合物の有効量をもたらすように適合化された移植可能な薬物
送達組成物または装置によっても非経口投与されうる。ＨＩＶに感染していない対象にお
いて使用される前記の非経口組成物の製造（実施形態Ａを参照されたい）は、ＨＩＶに感
染した対象の治療のための非経口組成物の製造のためにも同様に好適である。連続的投与
レジメンは、ＨＩＶに感染した対象の治療に使用されるはずである。

実施形態Ｃの１つの態様においては、式Ｉの化合物の有効量の単位用量は、例えば、限
定されるものではないが、週１回、隔週、月２回、月１回、３ヶ月に１回、年２回もしく
は年１回の間隔またはそれより長い間隔、例えば、限定されるものではないが、１８ヶ月
に１回または隔年（２年に１回）で非経口投与されうる。

実施形態Ｃのもう１つの態様においては、該化合物は、月１回、３ヶ月に１回、年２回
または年１回の間隔で非経口投与されうる。

活性薬剤の各投与の間の間隔が長くなればなるほど、より多くの活性薬剤の量が各投与
において必要とされうる。したがって、適量の活性薬剤を送達するために必要に応じて、
各投与間隔において１以上の単位用量（例えば、式Ｉの化合物を含む１回以上の注射もし
くは注入、または１以上の移植組成物もしくは装置）が投与されうる。

本明細書中に挙げられている全ての実施形態、態様および記載を含む本発明はまた、１
以上の抗ＨＩＶ薬の投与を伴う前記投与レジメンにおけるＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの使用
に関する。「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶの抑制、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、および／
または、エイズもしくはＡＲＣの治療、予防または発症若しくは進行の遅延において直接
的または間接的に有効である任意の薬剤である。抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶ感染、または、エ
イズおよび／またはそれらから生じる若しくはそれらに関連した疾患もしくは症状の治療
、予防またはＨＩＶ感染、もしくは、エイズの発症若しくは進行の遅延において有効であ
ると理解される。例えば、式Ｉの化合物は、ＨＩＶ感染またはエイズの治療に有用なＨＩ
Ｖ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染剤またはワクチンから選択される１以上の他の抗Ｈ
ＩＶ薬の有効量と組み合わせて、曝露前および／または曝露後の期間において、有効に投
与されうる。

本発明は、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの有効量と医薬上許容される担体とを含む医薬組成
物を含む。該組成物は唯一の有効成分としてＥＦｄＡまたはＥＣｄＡを含むことが可能で
あり、あるいは１以上の追加的有効成分を含むことが可能である。したがって、本発明は
更に、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤および抗感染剤の１以上から選択される１以上の
追加的な抗ＨＩＶ薬の有効量を更に含む、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの有効量と医薬上許容
される担体とを含む医薬組成物を含む。この実施形態においては、該抗ＨＩＶ薬は、ＨＩ
Ｖプロテアーゼインヒビター、ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼイ
ンヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ侵入インヒビターおよびＨＩＶ成熟インヒ
ビターの１以上から選択される抗ウイルス薬である。

本発明の化合物と組合せて使用される適切なＨＩＶ抗ウイルス薬には、例えば、表Ａに
挙げられているものが含まれるが、それらに限定されるものではない。

抗ＨＩＶ薬との式Ｉの化合物の組合せの範囲は、表Ａに挙げられているＨＩＶ抗ウイル
ス薬には限定されず、原則として、ＨＩＶおよびエイズの治療および／または予防に有用
な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むと理解される。ＨＩＶ抗ウイルス薬および他
の薬剤は、典型的には、当技術分野で記載されているそれらの通常の投与量範囲およびレ
ジメンにおけるこれらの組合せで使用され、それらは、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’
Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，５
７版（２００３），５８版（２００４）または５９版（２００５）、およびＰｈｙｓｉｃ
ｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６８版）（２０１４），Ｍｏｎｔｖａｌｅ
，ＮＪ：ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋに記載されている投与量を含む。これらの組合せにおけ
る本発明の化合物の投与量範囲は前記のものと同じでありうる。

本発明はまた、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療、ＨＩＶ感染の予防、ある
いはエイズまたはＡＲＣの治療、予防および／またはエイズもしくはＡＲＣの発症若しく
は進行の遅延の任意の１以上のために、それらを要する対象において有用な医薬の製造に
おける使用のためのＥＦｄＡまたはＥＣｄＡを含む。本発明は更に、ＨＩＶ逆転写酵素の
阻害、ＨＩＶ感染の治療、ＨＩＶ感染の予防、エイズの治療、またはエイズの発症若しく
は進行の遅延の、それらを要する対象における任意の１以上のための医薬の製造における
使用のためのＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤および抗感染剤の１以上から選択される１
以上の追加的な抗ＨＩＶ薬と組合されたＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの投与を含む。本発明の
この実施形態においては、該抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ＨＩＶ逆
転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、
ＨＩＶ侵入インヒビターおよびＨＩＶ成熟インヒビターの１以上から選択される抗ウイル
ス薬である。

本発明の追加的な実施形態は、本明細書に記載されている方法、医薬組成物、医薬、使
用および組合せを含み、ここで、関心のあるＨＩＶはＨＩＶ－１である。したがって、例
えば、本明細書に記載されている投与レジメンを用いる方法、医薬組成物、医薬、使用お
よび組合せのいずれかにおいては、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡは、ＨＩＶ－１に対して有効
な量で使用され、１以上の抗ＨＩＶ薬と組合せて使用される場合には、それぞれの追加的
な抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、Ｈ
ＩＶインテグラーゼインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ侵入インヒビターお
よびＨＩＶ成熟インヒビターの１以上から選択されるＨＩＶ－１抗ウイルス薬である。

ＥＦｄＡおよび／またはＥＣｄＡは、本明細書に記載されている投与レジメンにおいて
週２回、週１回またはそれより低い頻度で投与された場合に、ＨＩＶ－２に対する活性を
も示しうる。ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡはＨＩＶの薬物耐性形態（例えば、ＮＲＴＩ関連突
然変異株Ｍ１８４Ｖ、Ｍ１８４Ｉ、Ｋ６５Ｒ）に対する活性をも示しうる。

いずれかの特定の患者に関する特定の用量レベルおよび投与頻度は変動可能であり、使
用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、
全体的な健康状態、性別、食事、投与の方式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定
の症状の重症度ならびに療法を受けている対象を含む種々の要因に左右される。幾つかの
場合には、該化合物または個々の応答の強度に応じて、示されている用量から上方または
下方に逸脱することが必要かもしれない。投与の量および頻度は、そのような要因を考慮
して、担当臨床家の判断に従い調節されうる。

本発明のもう１つの実施形態においては、本明細書に記載および／または特許請求され
ている方法、医薬組成物、医薬、使用、組合せ、態様および他の実施形態のそれぞれにお
いて、式Ｉの化合物は、ＥＦｄＡまたはその医薬上許容される塩もしくは共結晶である（
すなわち、この場合、Ｘは－Ｆである）。

本発明のもう１つの実施形態においては、本明細書に記載および／または特許請求され
ている方法、医薬組成物、医薬、使用、組合せ、態様および他の実施形態のそれぞれにお
いて、式Ｉの化合物は、ＥＣｄＡまたはその医薬上許容される塩もしくは共結晶である（
すなわち、この場合、Ｘは－Ｃｌである）。

簡潔に示すために、「またはその医薬上許容される塩もしくは共結晶」なる表現は、本
明細書における「式Ｉの化合物」、「ＥＦｄＡ」または「ＥＣｄＡ」なる語の後に常に記
載されているわけではない。しかし、本明細書に記載および／または特許請求されている
方法、医薬組成物、医薬、使用、組合せ、態様および他の実施形態における式Ｉの化合物
、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの使用に対する言及は、式Ｉの化合物、ＥＦｄＡまたはＥＣｄ
Ａ（各語が現れる場合）またはその医薬上許容される塩もしくは共結晶の使用を含むこと
が意図される。

本明細書中で用いる「対象」または「患者」なる語は、予防的治療、観察または実験を
含む治療（処理、処置）の対象である又は対象となる動物、好ましくは哺乳動物、最も好
ましくはヒトを意味する。ヒト対象または患者には、（１）ＨＩＶ感染、ＡＲＣもしくは
エイズの治療、および／またはＡＲＣもしくはエイズの予防および／または発症若しくは
進行の遅延を求めている、エイズの存在下または非存在下でＨＩＶに感染している者、な
らびに（２）ＨＩＶの伝染を予防し又はそのリスクを低減するための予防的治療を求めて
いる又は受けている、ＨＩＶに感染していない者が含まれる。本発明の１つの実施形態に
おいては、本明細書に記載および／または特許請求されている方法、医薬組成物、医薬、
使用、組合せ、態様および他の実施形態のそれぞれにおいて、対象はヒト対象である。

本明細書中で用いる「有効量」なる語は、投与後のＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ複
製の阻害、予防効果の達成および／または治療効果の達成に十分な化合物の量を意味する
。「有効量」の１つの実施形態は、患者におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ複製の
阻害（本明細書において「阻害有効量」とも称されうる前記のもののいずれか）、ＨＩＶ
感染の治療、エイズもしくはＡＲＣの治療、および／またはエイズもしくはＡＲＣの進行
の減速に有効な化合物の量である「治療的有効量」である。「有効量」のもう１つの実施
形態は、患者におけるＨＩＶ感染の予防、エイズもしくはＡＲＣの発症の遅延、またはエ
イズもしくはＡＲＣの予防に有効な化合物の量である「予防的有効量」である。ＨＩＶに
感染した対象においては、有効量は同時に（ＨＩＶ感染の治療のための）治療的有効量お
よび（例えば、エイズまたはＡＲＣの発症の予防またはそれらのリスクの低減のための、
あるいはエイズまたはＡＲＣの発症または進行の遅延のための）予防的有効量でありうる
と理解される。

非感染対象におけるＨＩＶ感染の予防（または阻止）は対象におけるＨＩＶ感染の予防
またはその可能性の低減を意味すると意図される。ＨＩＶに感染している対象においては
、エイズまたはＡＲＣの予防（または阻止）は対象におけるエイズもしくはＡＲＣの発現
の予防またはそれらの可能性の低減を意味すると意図される。

「有効量」のもう１つの実施形態は、ＨＩＶに感染した対象においてウイルス血症を軽
減する、または該ウイルスにさらされた非感染者のＨＩＶ感染を予防する、ＥＦｄＡまた
はＥＣｄＡの量を含む。

本発明の併用療法においては、有効量は各個の薬剤または組合せ全体に関するものであ
ることが可能であり、ここで、組み合わせて投与される全薬剤の量は、一緒になって有効
であるが、組合せの成分薬剤は、それが単独で投与された場合にその成分薬剤に関して有
効とみなされるものに関する有効量で個別に存在してもしなくてもよい。本明細書におけ
る方法に関する「投与」なる語およびその派生語（例えば、化合物を「投与する」）は、
治療または予防を要する対象に該化合物を与えることを意味し、自己投与および他者によ
る患者への投与の両方を含む。ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡが１以上の他の活性薬剤（例えば
、ＨＩＶ感染またはエイズの治療または予防に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて提供
される場合、「投与」およびその派生語は、それぞれＥＦｄＡまたはＥＣｄＡおよびその
他の薬剤を対象に、同時に（すなわち、全てを同一投与レジメンスケジュールで）、また
はその他の薬剤がＥＦｄＡまたはＥＣｄＡと同じ投与レジメンスケジュールで投与できな
い場合には異なる時点で与えることを含むと理解される。組合せの薬剤を同時に投与する
場合、それらを単一組成物において一緒に投与することが可能であり、あるいはそれらを
別々に投与することが可能である。

ＳＩＶ＝サル免疫不全ウイルス；ＶＬ＝ウイルス量；ＬＬＱ＝定量下限。

１日１回より低い頻度のＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの投与を用いる本発明の投与レジメン
は前記に記載されている。投与「間隔」に対する言及も、投与レジメンを説明するために
本明細書において列挙されうる。本明細書中で用いる「連続的投与レジメン」なる語は、
所望の治療効果または予防効果が要求される又は臨床家もしくは患者によって適切とみな
される限り、中断を伴うことなく反復される投与レジメンを意味する。本明細書中で用い
る「断続的投与レジメン」なる語は、投与レジメンを用いる１つの期間の後または期間の
間に投与レジメンの中断を伴う、ＨＩＶの伝染を予防し又はそのリスクを低減するために
断続的な予防のために１以上の限られた期間にわたって用いられる投与レジメンを意味す
る。

本発明は、週１回の投与、週２回の投与、隔週の投与、月２回の投与および月２回の投
与から選択される投与間隔に従いＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量を規則的に投与する
投与レジメンを提供する。本明細書中で用いる「週１回」の投与なる語は、ＥＦｄＡまた
はＥＣｄＡの単位用量を、１週間当たり１回、すなわち、７日間に１回、好ましくは各週
の同じ曜日に投与することを意味する。週１回の投与レジメンにおいては、一般には、約
７日間ごとに投与を行う。週１回の投与レジメンの非限定的な一例は、ＥＦｄＡまたはＥ
ＣｄＡの単位用量の毎週日曜日の投与を含むであろう。単位用量を７日に１回投与するこ
とが好ましいが、週１回の投与レジメンは、２つの連続的な投与が２つの異なる週の期間
に含まれる限り単位用量を約５～１０日ごとに投与する投与レジメンを含む。

本明細書中で用いる「週２回」の投与なる語は、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量を
、１週間当たり２回、すなわち、７日間に２回、毎週の異なる２日間（ここで、それらの
２日間は、好ましくは、毎週同じ曜日である）に投与することを意味する。週２回の投与
レジメンにおいては、一般には、各単位用量を約３～４日ごとに投与する。週２回の投与
レジメンの非限定的な一例は、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量の毎週日曜および水曜
の投与を含むであろう。単位用量を３～４日ごとに投与することが好ましいが、週２回の
投与レジメンは、２用量が各週の期間内に投与される限り単位用量を２～５日ごとに投与
する投与レジメンを含む。

本明細書中で用いる「隔週」の投与なる語は、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量を、
２週間に１回、すなわち、１４日間に１回、好ましくは、それぞれの２週間における同じ
曜日に投与することを意味する。隔週の投与レジメンにおいては、一般には、各単位用量
を１４日ごとに１回投与する。隔週の投与レジメンの非限定的な一例は、ＥＦｄＡまたは
ＥＣｄＡの単位用量の隔週日曜日の投与を含むであろう。単位用量を１４日ごとに１回投
与することが好ましいが、隔週の投与レジメンは、２つの連続的な投与が２つの異なる隔
週の期間に含まれる限り単位用量を１２～１６日ごとに投与する投与レジメンを含む。

本明細書中で用いる「月２回」の投与なる語は、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量を
、毎月の暦期間の間に、２回、すなわち２度投与することを意味する。月２回のレジメン
においては、好ましくは、それらの用量を各月の同じ２つの日に投与する。月２回の投与
レジメンにおいては、一般には、各単位用量を約１４日～１６日ごとに投与する。月２回
の投与レジメンの非限定的な一例は、月の初日またはその前後および月の１５日（すなわ
ち、月の中間日）またはその前後の投与を含むであろう。単位用量を１４～１６日ごとに
投与することが好ましいが、月２回の投与レジメンは、２つの用量が１ヶ月の期間内に投
与される限り、単位用量を１３～１８日ごとに投与する投与レジメンを含む。月２回のレ
ジメンは、本明細書においては、隔週の投与レジメンとは異なるものとしてそして隔週の
投与レジメンを含まないものとして定義される。なぜなら、それらの２つのレジメンは異
なる周期性を有し、長期間においては異なる投与回数の投与をもたらすからである。例え
ば、１年間では、月２回のレジメンに従えば合計約２４回の投与が行われるが（なぜなら
、１年間には１２個の暦月が存在するからである）、隔週の投与レジメンに従えば約２６
回の投与が行われるであろう（なぜなら、１年間には約５２週存在するからである）。

本明細書中で用いる「月１回」（または「１ヶ月当たり１回」）の投与なる語は、ＥＦ
ｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量を、１ヶ月に１回、すなわち、１ヶ月の暦期間の間に１回
、好ましくは、各月の同じ日に投与することを意味する。月１回の投与レジメンにおいて
は、一般には、各単位用量を２８～３１日ごとに１回投与する。月１回の投与レジメンの
非限定的な一例は、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量の毎月初日またはその前後の投与
を含むであろう。単位用量を２８～３１日ごとに１回投与することが好ましいが、月１回
の投与レジメンは、２つの連続的な投与が２つの異なる月の期間に含まれる限り単位用量
を２７～３３日ごとに投与する投与レジメンを含む。

本明細書中で用いる「３ヶ月に１回」の投与なる語は、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位
用量を、３ヶ月の期間の間に１回、すなわち、四半期に１回、好ましくは、各四半期の同
じ日に投与することを意味する。３ヶ月に１回の投与レジメンにおいては、一般には、各
単位用量を８４～９３日ごとに１回投与する。この投与レジメンの非限定的な一例は、Ｅ
ＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量を各四半期の最初の月の初日またはその前後に投与する
ことを含むであろう。単位用量を８４～９３日ごとに１回投与することが好ましいが、３
ヶ月に１回の投与レジメンは、２つの連続的な投与が２つの異なる３ヶ月の期間に含まれ
る限り単位用量を８１～９９日ごとに投与する投与レジメンを含む。

本明細書中で用いる「年２回」の投与なる語は、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量を
、６ヶ月に１回、すなわち、６ヶ月の暦期間の間に１回、好ましくは、各半年の期間の同
じ日に投与することを意味する。年２回の投与レジメンにおいては、一般には、各単位用
量を１６８～１８６日ごとに１回投与する。この投与レジメンの非限定的な一例は、ＥＦ
ｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量を半年の期間の最初の月の初日またはその前後に投与する
ことを含むであろう。単位用量を１６８～１８６日ごとに１回投与することが好ましいが
、年２回の投与レジメンは、２つの連続的な投与が２つの異なる６ヶ月の期間に含まれる
限り単位用量を１６２～１９８日ごとに投与する投与レジメンを含む。

本明細書中で用いる「年１回」の投与なる語は、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量を
、１２ヶ月に１回、すなわち、１２ヶ月の暦期間の間に１回、好ましくは、各１年の期間
の同じ日に投与することを意味する。年１回の投与レジメンにおいては、一般には、各単
位用量を３３６～３７２日ごとに１回投与する。この投与レジメンの非限定的な一例は、
ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡの単位用量を各１年の期間の最初の月の初日またはその前後に投
与することを含むであろう。単位用量を３３６～３７２日ごとに１回投与することが好ま
しいが、年１回の投与レジメンは、２つの連続的な投与が２つの異なる１２ヶ月の期間に
含まれる限り単位用量を３２４～３９６日ごとに投与する投与レジメンを含む。

ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡは医薬上許容される塩または医薬上許容される共結晶の形態で
投与されうる。「医薬上許容される塩」および「医薬上許容される共結晶」なる語は、生
物学的に又はその他において望ましくない（例えば、その被投与者に有毒でも有害でもな
い）塩または共結晶を意味する。ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡはフルオロアデニン塩基上に少
なくとも１つの塩基性基を含有するため、本発明は、対応する医薬上許容される塩を含む
。ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡはアデニン塩基（すなわち、プロトン化されうる基）上に少な
くとも１つの塩基性基を含有するため、それは、本発明においては、無機酸または有機酸
とのその酸付加塩の形態、例えば、限定されるものではないが、塩化水素、臭化水素、リ
ン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、
ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ
酸、プロピオン酸、ピバル酸、コハク酸などとの塩の形態で使用されうる。ＥＦｄＡまた
はＥＣｄＡは、本発明においては、無機酸または有機酸とのその酸共結晶の形態、例えば
、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸
、ピバル酸、コハク塩などとの塩の形態で使用されうる。酸および共結晶は、当業者に公
知の通常の方法により、例えば、溶媒または分散剤中で有機または無機酸または塩基と一
緒にすることにより、あるいは他の塩からのイオン交換により、ＥＦｄＡまたはＥＣｄＡ
から得られうる。

本明細書中で用いる「組成物」なる語は、特定された成分を含む生成物、および特定さ
れた成分と一緒にすることにより得られる任意の生成物を含むことが意図される。医薬組
成物中に配合するのに適した成分は医薬上許容される成分であり、これは、該成分が相互
に適合性であり、その被投与者に有害でないことを要することを意味する。

図１は、実施例１に記載されている「ＨＩＶ感染のＳＩＶ感染アカゲザルモデルにおける週１回の有効性」の研究からのＳＩＶ感染サルにおけるウイルス量の変化のグラフである。 図２は健常絶食対象の３週間にわたるＥＦｄＡの週１回の経口用量の投与の後のＥＦｄＡトリホスファート（ＴＰ）に関する平均ＰＢＭＣ濃度対時間プロファイルのグラフである（均等目盛）（下：片対数プロット）。 図３は健常絶食対象に対する３週間にわたるＥＦｄＡの週１回の経口用量の投与の後の平均ＥＦｄＡ血漿濃度対時間プロファイルのグラフである（均等目盛、投与後の最初の２４時間）（下：片対数プロット）（Ｎ＝６、ＬＯＱ＝３．４１ｎＭ）。

実施例１
ＨＩＶ感染のＳＩＶ感染アカゲザルモデルにおける週１回の有効性
経口有効性研究をＮｅｗ Ｉｂｅｒｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ（ＮＩＲＣ
），Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｌｏｕｉｓｉａｎａにおいて行った。ＢＡＹＴＲＩＬ（登録商
標）（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ、ＳＩＤ）での５日間の処理の後、２０匹のサルにＳＩＶｍａ
ｃ２５１を静脈内接種した。３日後、静脈血をウイルス量試験のために２～５日ごとに（
週２回）採取し、安定したウイルス血症をモニターした（この場合、３個の連続したサン
プルが急性ウイルス血症ピーク後にお互いの３倍以内であった）。血漿ＳＩＶウイルスＲ
ＮＡレベルを、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，Ｃａｌｉ
ｆｏｒｎｉａにおいて、分岐ＤＮＡ技術を用いて測定した。

安定したウイルス血症の判定の後、ＳＩＶ感染サルを年齢、体重およびウイルス量によ
り無作為化した（ｎ＝３／群）。２つの処理群の適応設計を用いた。この場合、処理群１
からの結果に基づいて処理群２のための用量を決めた。処理群１においては、週１回の２
用量のビヒクル、１．３ｍｇ／ｋｇ ＥＦｄＡまたは１３ｍｇ／ｋｇ ＥＦｄＡを経口経
管栄養投与により動物に与えた。処理群２においては、３．９ｍｇ／ｋｇまたは１８．２
ｍｇ／ｋｇ ＥＦｄＡを週１回、あるいは０．１９ｍｇ／ｋｇ ＥＦｄＡを１日１回、２
週間にわたり動物に与えた。処理期間中、第－２日、第０日（投与日）、第１日、第２日
、第３日、第５日、第７日（投与日）、第８日、第９日、第１０日、第１２日および第１
４日に、ウイルス量の決定のために血液（４ｍｌ）を採取した。また、第０日（投与の２
時間後）、第１日（投与の２４時間後）、第７日（投与の２時間後）および第８日（投与
の２４時間後）に、ＥＦｄＡの薬物動態評価のために、血液（１ｍｌ）を採取した。

ＱＩＡａｍｐ Ｖｉｒａｌ ＲＮＡ Ｍｉｎｉキット（カタログ番号５２９０４／５２
９０６）を使用して、遺伝子型判定のためにＳＩＶ ＲＮＡを１４０μｌの血漿から単離
した。ＳＩＶｍａｃ２５１の逆転写酵素領域を逆転写し、２０μｌの反応においてＳｕｐ
ｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩ ＲＴ ／Ｐｌａｔｉｎｕｍポリメラーゼ、プライマーＳ２５
１ＲＴＦ１（ＧＧＣＡＡＡＡＧＧＡＴＴＡＡＡＧＧＧＡＣ［２７３２－２７５１］）およ
びＳ２５１ＲＴＲ１（ＴＴＴＴＡＣＴＴＴＧＴＣＴＴＴＧＣＣＣＣ［４２０６－４２２５
］）ならびに８μｌの鋳型ＲＮＡを使用して、増幅した。５０μｌの反応において、Ｔａ
ＫａＲａ ＬＡ ＴａｑならびにプライマーＳ２５１ＲＴＦ２（ＡＣＡＡＴＣＡＴＧＡＣ
ＡＧＧＧＧＡＣＡＣ［２７５０－２７６９］）およびＳ２５１ＲＴＲ２（ＧＣＴＴＴＣＣ
ＣＴＴＣＴＴＴＴＧＡＣＴＧ［４１６９－４１８８］）を使用して、最初の反応からの３
．５μｌの産物を使用して、ネステッドＰＣＲ反応を行った。ゲル電気泳動により約１．
５ｋｂのサイズを確認した後、ＰＣＲ産物を、ＥｘｏＳＡＰ－ＩＴ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉ
ｘ；カタログ番号７８２０１）を使用して精製し、１５ｎｇ／ｍｌに調整した。ＰＣＲ産
物（１０μｌ）を５μｌの５μＭ 配列決定用プライマーＳ２５１ＲＴＳ５（ＣＡＧＧＧ
ＧＡＣＡＣＴＣＣＧＡＴＴＡＡＣ［２７６０－２７７９］）、ｓ２５１ＲＴＳ６（ＡＡＧ
ＧＴＴＣＴＧＣＣＴＣＡＧＧＧＡＴＧ［３２６６－３２８５］）またはＳ２５１ＲＴＳ７
（ＣＴＣＡＧＴＣＡＧＧＡＡＣＡＡＧＡＡＧＧ［３７５５－３７７４］）と混合した。Ｇ
ｅｎｅｗｉｚ（１１５ Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｂｌｖｄ，Ｓｏｕｔｈ Ｐｌａｉｎｆｉｅ
ｌｄ，ＮＪ ０７０８０）においてＤＮＡ配列決定を行った。

該サルは個体間の応答性における高い度合の変動性を示した。１０を超える高いＶＬを
有するものは、低いＶＬを有するものと同様に応答しなかった。これは大きな標準偏差に
寄与した（図１）。しかし、それらの群はＶＬに関して釣り合っており、平均化データは
、投与中断（ウォッシュアウト）の際のＶＬの減少およびＶＬの戻りに関する用量反応曲
線を示している。３．９～１８．２ｍｇ／ｋｇ ＱＷにおいて、ＶＬの低下は最大に近い
ようであった。そして３．９ｍｇ／ｋｇにおいてさえも、ＶＬの抑制が第７日から第１４
日までの７日間維持された。ビヒクル群の１匹のサルを、不良な臨床症状ゆえに、第１９
日前後に安楽死させた。ウォッシュアウト期間中に、用量依存的なＶＬの跳ね返り（リバ
ウンド）が認められた。

これらの実験は、ＥＦｄＡが週１回の経口投与および１日１回の処理でウイルス血症を
抑制しうることを示している。

実施例２
健常ヒトにおける経口用量の投与の後のＥＦｄＡの薬物動態
ＥＦｄＡの薬物動態を第Ｉ相単回および複数漸増用量試験において評価した。単回投与
試験においては、５～４００ｍｇのＥＦｄＡの経口懸濁液の単一経口用量を８名の健常成
人被験者の３つの交互（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ）パネルに投与した。各パネルにおいて
、３つまでの処理期間で盲検形態でＥＦｄＡ（ｎ＝６）またはマッチングプラセボ（ｎ＝
２）の単一用量を被験者に投与した。パネルＡは１５ｍｇおよび２００ｍｇの投与を受け
た。パネルＢは食事と共に３０ｍｇ、４００ｍｇおよび３０ｍｇの投与を受けた。パネル
Ｃは１００ｍｇおよび５ｍｇの投与を受けた。複数漸増用量試験においては、複数用量の
ＥＦｄＡ経口カプセルを８名の健常成人被験者の３つのパネルに投与した。各パネルにお
いて、第１日、第８日および第１５日に、ＥＦｄＡ（ｎ＝６）またはマッチングプラセボ
（ｎ＝２）の３回の週１回の投与を被験者に対して行った。パネルＡは１０ｍｇの投与を
受けた。パネルＢは３０ｍｇの投与を受け、パネルＣは１００ｍｇの投与を受けた。

単回投与（単一用量）試験においては、ＥＦｄＡ－ＴＰは６～２４時間の中央値Ｔ_ｍａ
ｘにおいて細胞内Ｃ_ｍａｘに達し、ＰＢＭＣ中の濃度は、約１２０～２１０時間の見掛け
終末相半減期で低下した。細胞内ＥＦｄＡ薬物動態は高脂肪食の影響をほとんど受けなか
った。ＥＦｄＡは０．５時間の中央値Ｔｍａｘで迅速に吸収された。血漿濃度は、迅速な
初期相（Ｃ_ｍａｘは最初の６～１２時間で約１０倍減少した）と、約５０～６０時間の見
掛けの終末相半減期を有する遅い終末相とを伴って二相性で減少した。ＥＦｄＡ血漿曝露
は５～４００ｍｇではほぼ用量比例的に増加するようであった。

複数投与試験からの細胞内ＥＦｄＡ－トリホスファート（ＴＰ）薬物動態を図２および表
１に示す。複数投与試験からの血漿ＥＦｄＡ薬物動態を図３および表２に示す。複数投与
試験からの結果は単回投与試験からの結果を再現している。

３０ｍｇおよび１００ｍｇの複数回投与の後、ＥＦｄＡ－ＴＰ ＡＵＣ_{０－１６８時間}
およびＣｍａｘの適度な蓄積が見られたが、ＥＦｄＡ－ＴＰ Ｃ_{１６８時間}の蓄積はほと
んど又は全く見られなかった。比較的短い半減期から予想されるとおり、血漿中でＥＦｄ
Ａの蓄積はほとんど又は全く見られなかった。全ての被験者が、第１週における投与の４
８時間後およびそれ以降、ならびに第３週における投与の９６時間後またはそれ以降に、
１０ｍｇの用量でＬＬＱ（３．４１ｎＭ）未満の血漿濃度を示した。血漿中のＥＦｄＡお
よびＰＢＭＣ中のＥＦｄＡ－ＴＰの暴露は概ね用量比例的に増加するようであった。

実施例３
抗レトロウイルス治療を受けていないＨＩＶ－１患者において、ＥＦＤＡの単回投与単
剤療法の有効性が現在評価中である。この試験においては、単一の１０ｍｇ用量のＥＦＤ
ＡがＶＬの迅速かつ頑強な減少に関連づけられた。投与の１６８時間後、１．６７ ｌｏ
ｇ１０（１．４７，１．８７）の平均（９５％ ＣＩ）プラセボ調整ＶＬ減少が観察され
た。平均ＶＬは第１０日まで減少し続け、平均減少は１．７８ ｌｏｇ１０（１．５９，
－１．９８）であり、再発の証拠は見られなかった。１０ｍｇの用量は概ね良好な耐容性
を示し、限られた数の軽度／中等度の有害事象が報告された。ＥＦＤＡ血漿およびＥＦＤ
Ａ－ＴＰ ＰＢＭＣ ＰＫは、健常被験者において既に報告されているデータに類似して
いた。１０ｍｇの用量に関するウイルス量におけるベースラインからのプラセボ補正変化
の要約を以下の表３に示す。

Claims (10)

1. 構造式
   の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を含む、対象におけるＨＩＶ感染、エイズまたはＡＲＣの治療のための経口医薬組成物であって、
   投与レジメンが週１回であり、
   投与量が各投与において１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇである、経口医薬組成物。
2. 前記投与量が、各投与において約２ｍｇである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
3. 前記投与量が、各投与において２ｍｇである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
4. 前記投与量が、各投与において１ｍｇである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
5. 前記投与量が、各投与において３ｍｇである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
6. 前記対象がヒトである、請求項１～５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
7. 前記化合物が、下記：
   
   である、請求項１～６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
8. 医薬上許容される担体をさらに含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. 医薬上許容される担体と、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤および抗感染剤から選択される抗ＨＩＶ薬の有効量とをさらに含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
10. 前記ＨＩＶ抗ウイルス薬が、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ侵入インヒビターまたはＨＩＶ成熟インヒビターである、請求項９に記載の医薬組成物。

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