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JP7482118B2 - 癌の治療用のイソキノリン化合物 - Google Patents

癌の治療用のイソキノリン化合物 Download PDF

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JP7482118B2 JP2021517939A JP2021517939A JP7482118B2 JP 7482118 B2 JP7482118 B2 JP 7482118B2 JP 2021517939 A JP2021517939 A JP 2021517939A JP 2021517939 A JP2021517939 A JP 2021517939A JP 7482118 B2 JP7482118 B2 JP 7482118B2
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月２日に出願された米国仮特許出願第６２／７４０，２６９号に対する優先権の利益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
癌を治療する腫瘍学者により使用される主要な治療様式は、外科切除、放射線療法、及び古典的な化学療法薬である。残念ながら、外科切除は、多くの腫瘍又は癌の形態に対する、実現可能なオプションではない。更に、放射線療法及び化学療法薬は、疾患細胞のみを標的にするわけではないが故に、健常な細胞を損傷してしまう。より特異的に腫瘍細胞を標的にする治療薬が、腫瘍細胞内での、抗原の腫瘍特異的発現、又は、特異的タンパク質の不適切な発現若しくは活性化を利用することにより開発されているが、腫瘍細胞は変異しやすく、特異的に腫瘍細胞を標的にする薬剤に対して耐性を持つこととなり得る。
患者自身の免疫系を利用して、多くの癌が利用する免疫侵襲性方法を克服し、抗腫瘍免疫を増強させる新規の癌治療パラダイムが出現してきている。このような一方法は、通常、末梢性寛容を維持するように機能する免疫応答の負の制御因子を阻害して、腫瘍抗原が非自己要素として認識されることを可能にすることである。
造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、抗腫瘍免疫を増強することを標的可能な、樹状細胞活性化、並びにＴ及びＢ細胞応答の負の制御因子の例である。ＨＰＫ１は、初期前駆体を含む造血細胞により、主に発現される。Ｔ細胞においては、Ｓｅｒ３７６にてＳＬＰ７６（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）ＪＥＭ ２０４：６８１－６９１）を、及び、Ｔｈｒ２５４にてＧａｄｓをリン酸化することにより、マイクロクラスターのシグナル伝達の持続を低下させることにより、ＨＰＫ１が負にＴ細胞の活性化を制御し、これにより、リン酸化ＳＬＰ７６及びＧａｄｓに結合する１４－３－３タンパク質の動員がもたらされ、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体が放出される（Ｌａｓｓｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９－８５３）と考えられている。ＨＰＫ１もまた、プロスタグランジンＥ２に応答して活性化されることができ、これは多くの場合、腫瘍により分泌され、免疫系からの腫瘍細胞の逃亡に寄与している。
ＨＰＫ１の阻害剤である３－カルボニルアミノイソキノリン化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びに、免疫応答の増強方法、及び癌などのＨＰＫ１依存性障害の治療方法を開示する。
一態様において、本明細書で詳述するとおりの、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形、又はその塩（例えば、その薬学的に許容され得る塩）を提供する。式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容され得る塩、及び、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
別の態様では、対象の中でＨＰＫ１を、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む、ＨＰＫ１の阻害方法を提供する。免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法もまた提供する。
更に、ＨＰＫ１依存性障害の治療方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１依存性障害は、癌、例えば結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、及び腎細胞癌である。いくつかの実施形態において、方法は、化学療法剤を対象に投与することを更に含む。
ＨＰＫ１の阻害方法、免疫応答の増強方法、又は、癌などのＨＰＫ１依存性障害の治療方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容され得る塩もまた提供する。
本明細書で詳述する方法（例えば、癌などのＨＰＫ１依存性障害の治療）における、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容され得る塩の使用もまた提供する。
本明細書で詳述する方法（例えば、癌などのＨＰＫ１依存性障害の治療）で使用するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容され得る塩の使用もまた提供する。
ＨＰＫ１依存性障害を治療するためのキットであって、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書で詳述するその任意の変形、又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物；及び使用のための取扱説明書を含む、キットもまた提供する。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形の作製方法を提供する。式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形の合成において有用な、化合物中間体もまた提供する。
ＨＰＫ１（造血前駆体キナーゼ１）の阻害剤又は制御因子である、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのこれらの変形、並びにこれらの医薬組成物を本明細書で開示する。そのために、化合物及び組成物は、ＨＰＫ１により媒介される疾患及び障害の治療に有用である。治療方法の一例は、癌を患う対象の場合である。化合物は癌と戦うために使用可能なだけでなく、免疫応答の増強を必要とする対象において、免疫応答を増強するためにも有利に使用することができる。
本明細書にて開示する主題をここで、以下にてより完全に記載する。しかし、本明細書で説明する、本明細書にて開示する主題の多くの修正及び他の実施形態が、前述の記載にて提示される教示の利益を有する、本明細書にて開示する主題が関係する当業者に想到されるであろう。したがって、本明細書にて開示する主題は、開示した特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正及び他の実施形態が、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図されるものと考えられるべきである。すなわち、本明細書で記載される主題は、あらゆる代替物、修正物、及び等価物をカバーしている。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上が、本出願（定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない）と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖（即ち非分岐）若しくは分岐の一価炭化水素鎖、又はそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ１－１０とは、１～１０個の炭素原子を意味する）。具体的なアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－２０アルキル」）、１～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－８アルキル」）、１～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－６アルキル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－６アルキル」）、又は、１～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－４アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル；例えば、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、少なくとも１つのオレフィン系不飽和の部位を有し（即ち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、かつ、指定された炭素原子数を有する不飽和直鎖（即ち非分岐）若しくは分岐の一価炭化水素鎖、又はそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ２－１０は、２～１０個の炭素原子を意味する）。アルケニル基は「ｃｉｓ」若しくは「「ｔｒａｎｓ」構成、あるいは、「Ｅ」若しくは「Ｚ」構成であることができる。具体的なアルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－２０アルケニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－８アルケニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－６アルケニル」）、又は、２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－４アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、例えば、エテニル（又はビニル）、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル（又はアリル）、２－メチルプロプ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、これらの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、指定された炭素原子数を有する、少なくとも１つのアセチレン系不飽和の部位を有する（即ち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有する）不飽和直鎖（即ち非分岐）若しくは分岐の一価炭化水素鎖、又はそれらの組み合わせを意味する（即ち、Ｃ２－１０は、２～１０個の炭素原子を意味する）。具体的なアルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－２０アルキニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－８アルキニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－６アルキニル」）、２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－４アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、例えばエチニル（又はアセチレニル）、プロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル（又はプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、これらの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルキレン」とは、アルキルと同じであるが、二価を有する残基を意味する。具体的なアルキレン基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－６アルキレン」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１－５アルキレン」）を有するもの、１～４個の炭素原子（「Ｃ１－４アルキレン」）、又は１～３個の炭素原子（「Ｃ１－３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例としては、それだけに限らないが、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－）などの基が挙げられる。
「アルキリデン」は、本明細書で使用する場合、アルキルと同じ残基であるが結合点において二価性を有し、二重結合を介して親構造に結合しているものを指す。具体的なアルキリデン基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－６アルキリデン」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１－５アルキリデン」）を有するもの、１～４個の炭素原子（「Ｃ１－４アルキリデン」）、又は１～３個の炭素原子（「Ｃ１－３アルキリデン」）を有するものである。アルキレンの例としては、それだけに限らないが、メチリデン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨ－ＣＨ３）、１－プロピリデン（＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３）、２－プロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、１－ブチリデン（＝ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３）などの基が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」とは、指定された炭素原子数を有する、非芳香族の飽和又は不飽和環式一価炭化水素構造を意味する（即ち、Ｃ３－１０とは、３～１０個の炭素原子を意味する）。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの一環、又はアダマンチルなどの複数環からなり得るが、アリール基は除外する。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合しているか、スピロであるか、若しくは架橋しているか、又はこれらの組み合わせであることができる。具体的なシクロアルキル基は、３～１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３～８個の環状炭素原子（「Ｃ３－８シクロアルキル」）、又は３～６個の炭素原子（「Ｃ３－６アルキニル」）を有する環式炭化水素である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロへプチル、ノルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アリール」とは、１つの環（例えばフェニル）、又は、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、複数の縮合環（例えばナフチル若しくはアントリル）を有する、不飽和芳香族炭素環基を意味する。具体的なアリール基は、６～１４個の環状（即ち、環）炭素原子を有するもの（「Ｃ６－１４アリール」）である。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基を、芳香環位置又は非芳香族環位置のいずれかにて、親構造に結合することができる。一変形において、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香環位置にて親構造に結合している。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、１～１４個の環状（即ち、環）炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない、少なくとも１個の環状へテロ原子を有する、不飽和芳香族環状基を意味する。ヘテロアリール基は、１つの環（例えばピリジル、フリル）、又は、縮合環が芳香族であってもなくてもよい、複数の縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチエニル）を有することができる。具体的なヘテロアリール基は、１～１２個の環状（即ち、環）炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状（即ち、環）ヘテロ原子を有する、５～１４員環；１～８個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、５～１０員環；並びに、１～５個の環状炭素原子、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、５、６、又は７員環である。一変形において、ヘテロアリールとしては、１～６個の環状炭素原子、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式芳香族の５、６、又は７員環が挙げられる。別の変形において、ヘテロアリールとしては、１～１２個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式芳香環が挙げられる。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基を、芳香環位置又は非芳香族環位置のいずれかにて、親構造に結合することができる。一変形において、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置にて親構造に結合している。
本明細書で使用する場合、「複素環」、「複素環式」、又は「ヘテロシクリル」とは、１つの環又は複数の縮合環を有し、かつ、１～１４個の環状（即ち、環）炭素原子、及び、例えば窒素、リン、硫黄、又は酸素などの１～６個の環状（即ち、環）ヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和非芳香族環状基を意味する。２つ以上の環を含む複素環は、縮合しているか、スピロであるか、若しくは架橋しているか、又はこれらの任意の組み合わせであることができる。縮合環系において、１つ以上の縮合環はシクロアルキルであることができる。具体的なヘテロシクリル基は、１～１３個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、３～１４員環；１～１１個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、３～１２員環；１～９個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、３～１０員環；１～７個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、３～８員環；並びに、１～５個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、３～６員環である。一変形において、ヘテロシクリルとしては、１～２、１～３、１～４、１～５、又は１～６個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄からから独立して選択される、１～２、１～３、又は１～４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式３、４、５、６、又は７員環が挙げられる。別の変形において、ヘテロシクリルとしては、１～１２個の環状炭素原子、並びに、窒素、リン、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式非芳香環が挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び／又はヨードを意味する。「ハロアルキル」とは、同一でも異なっていてもよい１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。残基が２つ以上のハロゲンで置換される場合、その化合物は、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いて言及することができる。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロであり得るが、必ずしも同じである必要はない、２つ（「ジ」）又は３つ（「トリ」）のハロ基で置換された、アリール及びアルキルを意味する。故に、４－クロロ－３－フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されるアルキル基は、「ペルハロアルキル」とも呼ばれる。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（－ＣＦ３）である。同様に「ペルハロアルコキシ」とは、ハロゲンが、炭化水素中の各Ｈにて生じ、アルコキシ基のアルキル部分を作製するアルコキシ基を意味する。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「カルボニル」とは、基Ｃ＝Ｏを意味する。
「オキソ」とは、部分＝Ｏを意味する。
「ジェミナル」とは、同じ原子に結合した２つの部分の関係を意味する。例えば、残基－ＣＨ２－ＣＲｘＲｙ－において、Ｒｘ及びＲｙはジェミナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対するジェミナルなＲ基と呼ばれることがある。
「ビシナル」とは、隣接する原子に結合した２つの部分の関係を意味する。例えば、残基－ＣＨＲｘ－ＣＨＲｙ－において、Ｒｘ及びＲｙはビシナルであり、Ｒｘは、Ｒｙに対するビシナルなＲ基と呼ばれることがある。
別に明記されない限り、「任意に置換された」とは、ある基が置換されていなくてもよく、又は、その基に関して列挙された１つ以上（例えば、１、２、３、４、又は５個）の置換基（その置換基は同一であっても異なっていてもよい）により、置換されていてもよいことを意味する。一つの実施形態において、任意に置換された基は１つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態において、任意に置換された基は、１～２、１～３、１～４、又は１～５個の置換基を有する。
本明細書にて、言葉「阻害剤」を用いることは、ＨＰＫ１の活性を阻害する分子を意味することが意図される。本明細書において、「阻害する」とは、標的酵素の活性を、阻害剤の不存在下におけるその酵素の活性と比較して低下させることを意味する。いくつかの実施形態において、用語「阻害する」とは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の、ＨＰＫ１活性の低下を意味する。別の実施形態において、「阻害する」とは、約５％～約２５％、約２５％～約５０％、約５０％～約７５％、又は約７５％～１００％の、ＨＰＫ１活性の低下を意味する。いくつかの実施形態において、「阻害する」とは、約９５％～１００％の、ＨＰＫ１活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の活性の低下を意味する。このような低下は、インビトロキナーゼアッセイを含む、当業者により認識可能であろう様々な技術を使用して測定することができる。
本明細書で使用する場合、「ＨＰＫ１アンタゴニスト」又は「ＨＰＫ１阻害剤」とは、ＨＰＫ１の生物活性（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲ活性化の際の、ＴＣＲ複合体への動員、ＳＬＰ７６などのタンパク質結合パートナーとの相互作用）の１つ以上を低下させるか、阻害するか、又は別様において減少させる分子である。ＨＰＫ１アンタゴニストを用いる拮抗作用は必ずしも、ＨＰＫ１活性の完全な除去を表すものではない。代わりに、活性は、例えば、適切な対照と比較して、ＨＰＫ１の活性の、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、又は１００％の低下を含む、統計的に有意な量低下することができる。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を低下させるか、阻害するか、又は別様において、減少させる。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６及び／又はＧａｄｓの、ＨＰＫ１が媒介するリン酸化を低下させるか、阻害するか、又は別様において、減少させる。本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。
「特異的アンタゴニスト」とは、関係のない標的の活性よりも、定義された標的の活性を低下させるか、阻害するか、又は別様において減少させる剤を意図する。例えば、ＨＰＫ１特異的アンタゴニストは、ＨＰＫ１の少なくとも１つの生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。いくつかの実施形態において、標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０は、非標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である。本明細書にて開示する化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであっても、又はなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。特定の実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼ、又は他の種類のキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である
本明細書で使用されるとき、「治療」又は「治療する」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的に関して、有益な又は所望の臨床結果には、以下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：疾患に起因する１つ以上の症状の低下、疾患の程度の縮小、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の阻止若しくは遅延）、疾患の蔓延（例えば、転移）の阻止若しくは遅延、疾患の進行の遅延若しくは緩徐、疾患状態の回復、疾患の寛解（部分的若しくは完全にかかわらず）の提供、疾患の治療に必要とされる１つ以上の薬物の用量の減少、別の薬剤の効果の増強、疾患の進行の遅延、生活の質の増加、及び／又は生存の延長。「治療」には、癌の病理学的結果の減少もまた包含される。本発明の方法は、これらの治療の態様のいずれか１つ以上を企図する。
本明細書で使用する場合、癌の進展を「遅延すること」とは、疾患の進展を遅延、妨害、低速化、阻止、安定化、及び／又は延期させることを意味する。この遅延は、治療されている病歴及び／又は対象に応じて時間の長さが異なり得る。当業者に明らかであるように、十分又は著しい遅延は、対象が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。癌の進展を「遅延させる」方法は、方法を使用しないことと比較して、所与の時間枠における疾患の進展の可能性を低下させる、かつ／又は、所与の時間枠における疾患の程度を低下させる方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の対象を使用する、臨床研究に基づく。癌の進展は、日常的な身体検査、乳房撮影、イメージング、又は生検などの標準的な方法を使用して検出することができる。進展は、初期に検出不可能であり得る疾患の進行もまた意味することができ、発生、再発、及び開始を含む。
本明細書で使用する場合、「リスクのある」対象とは、癌の進展のリスクのある対象である。「リスクのある」対象は、検出可能な疾患を有しても、又は有してなくてもよく、本明細書で記載される治療方法に先だって、検出可能な疾患を示しても、示さなくてもよい。「リスクのある」とは、対象が、１つ以上のいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、癌の進展と相関する測定可能なパラメーターであり、本明細書で記載される。これらの危険因子の１つ以上を有する対象は、これらの危険因子を有しない対象よりも、癌が進展する可能性が高い。
本明細書で使用する場合、「併用療法」とは、２つ以上の異なる化合物を含む治療法を意味する。したがって、一態様では、本明細書で詳述する化合物、及び別の化合物を含む併用療法が提供される。いくつかの変形において、併用療法は任意に、１つ以上の薬学的に許容され得る担体若しくは賦形剤、非薬学的活性化合物、及び／又は不活性物質を含む。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、有効性及び毒性のパラメーターと組み合わせて、所与の治療形態で有効であるはずである、本発明の化合物のそのような量を意図する。当該技術分野において理解されるように、有効量は１回以上の用量であることができる、即ち、単回用量又は複数回用量が、所望の治療エンドポイントを達成するために必要であり得る。有効量は、１つ以上の治療薬の投与との関連で考慮され得、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、所望又は有益な結果が達成され得るか、又は達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。同時投与する化合物のいずれかの好適な用量は、化合物の併用作用（例えば相加又は相乗効果）により、任意に低くしてよい。様々な実施形態において、有効量の組成物又は治療法は、（ｉ）癌細胞の数を減少させる；（ｉｉ）主要サイズを低下させる；（ｉｉｉ）癌細胞の、末梢器官への湿潤をある程度阻害、妨害、遅延する、好ましくは停止する；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（例えばある程度遅延し、好ましくは停止する）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害する；（ｖｉ）主要の発生及び／若しくは再発を防止若しくは遅延する；並びに／又は、（ｖｉｉ）癌と関連する１つ以上の症状をある低度軽減することができる。様々な実施形態において、量は、癌の症状の１つ以上を緩和、軽減、低減、及び／又は遅延するのに十分である。
当該技術分野において理解されるように、「有効量」は１回以上の用量であることができる、即ち、単回用量又は複数回用量が、所望の治療エンドポイントを達成するために必要であり得る。有効量は、１つ以上の治療薬、及び化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の投与の文脈で考慮され得、１つ以上の他の剤と共に、望ましい又は有益な結果が達成され得る、又は達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。
「治療有効量」とは、所望の治療アウトカムを生み出すの（例えば、癌の重症度若しくは期間の低下／減少、癌の重症度の安定化、又は、癌の１つ以上の症状の除去）に十分な、化合物又はその塩の量を意味する。治療的使用に関して、有益な又は望ましい結果としては例えば、疾患の進展中に現れる合併症及び中間の病理学的表現型を含む、疾患により生じる１つ以上の（生化学的、組織学的、及び／若しくは行動的）症状の低下、疾患を患う対象の生活の質の増加、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の増強効果、疾患の進行の遅延、並びに／又は、患者の生残の延長が挙げられる。
「予防有効量」とは、癌にかかりやすい対象、及び／又は癌を進展し得る対象に投与されるときに、癌の１つ以上の将来的な症状の重症度を予防する又は低下させるのに十分な、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の量を意味する。予防的使用に関して、有益な又は望ましい結果としては例えば、リスクの除去若しくは低下、将来的な疾患の重症度の低下、又は、疾患の開始の遅延（例えば、疾患の将来的な進展の間に提示する、疾患、その合併症、及び中間の病理学的表現型の、生化学的、組織学的、及び／又は行動的症状の遅延）などの結果が挙げられる。
予防有効量を含む、有効量の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、アジュバント設定において対象に与えられ得ると理解されており、アジュバント設定とは、対象が癌の病歴を有し、一般に（但し必ずしもそうではないが）手術（例えば外科切除）、放射線療法、及び化学療法を含むがこれらに限定されない治療法に応答性である、臨床設定を意味する。しかし、癌の病歴が原因で、これらの対象は、癌の進展リスクがあるとみなされる。「アジュバント設定」における治療又は投与とは、治療の後続モードを意味する。
本明細書で使用する場合、「単位用量剤形」とは、単位用量として好適であり、各単位が、必要な医薬担体又は賦形剤と共同して、所望の治療効果を生み出すように計算された、所定量の活性成分を含有する、物理的に個別の単位を意味する。単位用量剤形は、単一又は併用療法を含有し得る。
本明細書で使用する場合、用語「制御放出」とは、薬剤の放出が即座のものでない、即ち、「制御放出」製剤を含み、投与が、薬剤の、吸収プールへの即座の放出をもたらさない、薬剤含有製剤又はその画分を意味する。この用語は、長期間にわたり薬剤化合物を徐々に放出するように設計された、デポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬剤化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性又は非ｐＨ依存性の溶解性、異なる水溶性の度合いなど）を有する、担体、ポリマー、又はその他の化合物と混合すること、及び、その混合物を、所望の送達経路（例えば、コーティングしたカプセル、埋め込み型貯蔵容器、生分解性カプセルを含有する注射溶液など）に従い製剤化することを伴う、多種多様のドラッグデリバリーシステムを含むことができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容され得る」、又は「薬理学的に許容され得る」とは、生物学的に、又は別様において望ましくないものではない材料を意味し、例えば、材料を、あらゆる望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は、それが含有される組成物のその他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容され得る担体又は賦形剤は、毒性及び製造試験で必要とされる基準を満たしているのが好ましく、かつ／又は、米国食品医薬品局により準備された不活性成分ガイドに含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容され得る塩である。「薬学的に許容され得る塩」とは、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくとも保持し、薬剤又は医薬品として対象に投与可能なそれらの塩である。そのような塩としては例えば、以下が挙げられる：（１）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された；又は、例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸で形成された酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、又は有機塩基と配位するかのいずれかであるときに形成される塩。許容され得る有機塩基としてはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容され得る塩は、製造工程にてｉｎ ｓｉｔｕで、又は、遊離酸又は塩基形態の、精製した本発明の化合物を、好適な有機又は無機塩基又は酸とそれぞれ、個別に反応させ、そのように形成した塩を、後続の精製中に単離することにより、調製することができる。
用語「賦形剤」とは、本明細書で使用する場合、薬剤又は医薬品の製造で使用可能な不活性（ｉｎｅｒｔ又はｉｎａｃｔｉｖｅ）物質、例えば、本発明の化合物を活性成分として含有する錠剤を意味する。様々な物質が、非限定的に結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／封入助剤、クリーム若しくはローション、潤滑剤、非経口的投与用溶液、咀嚼錠用材料、甘味料若しくは風味、懸濁／ゲル化剤、又は湿潤造粒剤として使用される任意の物質を含む、用語「賦形剤」により包含され得る。結合剤としては例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティング材としては例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ；圧縮／封入材としては例えば、炭酸カルシウム、ブドウ糖、フルクトースｄｃ（ｄｃ－「直接圧縮可能な」）、蜂蜜ｄｃ、乳糖（無水物又は一水和物；任意にアスパルテーム、セルロース、又は微結晶セルロースと組み合わされている）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤としては例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸ナトリウムデンプンなどが挙げられ；クリーム又はローションとしては例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ；潤滑剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ；咀嚼錠用材料としては例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意にアスパルテーム又はセルロースと組み合わせられている）などが挙げられ；懸濁／ゲル化剤としては例えば、カラギーナン、グリコール酸ナトリウムデンプン、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；湿潤造粒剤としては例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。いくつかの場合において、「賦形剤」及び「担体」という用語は交換可能に使用される。
用語「対象」又は「患者」とは、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を意味する。特定の実施形態において、対象はヒト又はヒト患者である。
用語「異常細胞増殖」、「非制御細胞増殖」、及び「増殖過剰障害」は、本出願において同じ意味で用いられる。本明細書で使用する場合、「異常細胞増殖」とは、特に断りのない限り、通常の制御メカニズム（例えば、接触阻害の喪失）とは無関係な細胞増殖を意味する。
用語「癌」とは、非制御細胞増殖を特徴とする対象における条件を意味し、癌性細胞は、局部侵襲及び／又は非隣接部位への転移が可能である。本明細書で使用する場合、「癌細胞」、「癌性細胞」、又は「腫瘍細胞」とは、この非制御細胞増殖及び侵襲性を特徴とする細胞を意味する。用語「癌」は、癌、黒色腫、芽腫、肉腫、リンパ腫、及び白血病のあらゆる形態を含むがこれらに限定されない、癌のあらゆる種類を包含し、膀胱癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮体癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌及び甲状腺癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、脳室上衣腫、ユーイング肉腫、グリア芽腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、桿状癌、並びに腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）を含むがこれらに限定されない。
「化学療法剤」とは、癌の治療で有用な化学化合物又は生物学的製剤である。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミンなどのエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１など）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ－２８６；経口α－４インテグリン阻害剤のＣＤＰ３２３；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えばＮｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）などの抗生物質；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラミシン並びに、ネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））及びデオキシドクソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジネン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクシウリジンなどのピリミジン類似体；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン組換ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；フォリン酸；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；並びに、上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、又は誘導体；並びに、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称）、並びに、ＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ及びフォリン酸と組み合わせた、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療レジメンの略称）などの、上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。
化学療法剤の更なる例としては、癌の成長を促進し得るホルモンの有効性を制御、低減、遮断、又は阻害するために作用し、しばしば全身性又は体全体の治療の形態にある「抗ホルモン剤」が挙げられる。それらはそれ自体がホルモンであってもよい。例えば、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体制御物質（ＳＥＲＭ）が挙げられ、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御物質（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制又は閉じる機能を果たす剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、並びにトリプトレリンなどの黄色形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン剤；並びに、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタイン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などの、副腎にてエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。更に、このような定義の化学療法剤としては、クロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）若しくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；並びにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、接着性細胞増殖にて示唆されるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）など；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン、及び遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン剤；エルロチニブ又はセツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えばＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、並びに、上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、又は誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義には、以下もまた含まれる：（ｉ）タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）などの腫瘍へのホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニ、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；及びトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ－Ｒａｓなどの、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）などのワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤；並びに（ｘ）上記のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、及び誘導体。
いくつかの実施形態において、化学療法剤は免疫療法薬である。本明細書で使用する場合、「免疫療法薬」とは、癌との戦いを、特異的又は非特異的に補助する、免疫系を増強させる化合物である。免疫治療薬としては、サイトカイン、インターロイキン（例えばＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１）、インターフェロン（例えばＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ）、ＧＭ－ＣＳＦ、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、イミキモド（ＺＹＣＬＡＲＡ（登録商標），Ｖａｌｅａｎｔ）などの、免疫系をブーストするモノクローナル抗体及び非特異的免疫療法が挙げられる。化学療法剤として有用なモノクローナル抗体の非限定例としては、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標），Ｇｅｎｚｙｍｅ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標），Ｇｅｎｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標），Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、９０Ｙ標識イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標），Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、１３１Ｉ標識トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標），ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アド－トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）、ＭＤＸ－１１０５（国際公開第２００７／００５８７４号に記載、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）、並びに、ＭＥＤＩ４７３６（国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載、それぞれの全体が参照として本明細書に組み込まれる）が挙げられる。別の有用な免疫療法薬は、ＡＭＰ－２２４である（国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載、それぞれの全体が本明細書に組み込まれている）。
化合物
本明細書にて開示された化合物は、式（Ｉ）の３－カルボニルアミノイソキノリン化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体である。これらの化合物は、ＨＰＫ１の阻害剤として有用である。
一態様において、式（Ｉ）
Figure 0007482118000001
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、又は－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）であり、
Ｒ１５は、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１７Ｒ１８、又はＤであり、
各Ｒ１６は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、又は３～１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１６のＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１７は、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリル；Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキル；若しくはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されたＣ１－６アルキルであるか、
又は、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｄは、
Figure 0007482118000002
であり、式中、波線は親構造への結合点を表し、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して水素又はＲ１０であり、任意にＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４のうちの２つは、それらが結合する炭素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－８シクロアルキル又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された３～１０員のヘテロシクリルを形成し、但し、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４のうちの少なくとも１つは水素以外であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、又は－ＯＲ７であり、Ｒ３のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された５～１４員のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１４員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＳＲ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ５のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ６のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ７は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ７のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ８は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、若しくは３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で任意に置換されるか、
又は、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ９のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で任意に置換されるか、
又は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又は－Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり、Ｒ１０のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１４員のヘテロシクリルは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、ＲａのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、ＲｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、若しくは３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ及びＲｄのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅは、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、ＲｅのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒｆは、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒｇ及びＲｈは、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒｇ及びＲｈのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１１は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり、Ｒ１１のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒａ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～８員のヘテロシクリルであり、Ｒａ１のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒｂ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～８員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、若しくは３～８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅ１は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～８員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒｆ１は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒｇ１及びＲｈ１は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～８員のヘテロシクリル、若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒｇ１及びＲｈ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、又は－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり、Ｒ１２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒａ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、又は３～６員のヘテロシクリルであり、Ｒａ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒｂ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又は３～６員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、若しくは３～８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｅ２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、又は３～６員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
各Ｒｆ２は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒｇ２及びＲｈ２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒｇ２及びＲｈ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～６員のヘテロシクリルを形成し、かつ
各Ｒ１３は、独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６ハロアルキルである、
の化合物、又は、その塩（例えば薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を提供する。
いくつかの実施形態において、化合物は、表１Ｘの化合物及びその塩以外である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物などの本明細書の化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ～２４ｘの１つ又は複数から選択される化合物以外である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物などの本明細書の化合物は、表１Ｘにおける化合物番号２５ｘ～１６１ｘの１つ又は複数からから選択される化合物以外である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物、及び、本明細書で詳述する化合物を用いる方法は、表１Ｘに列挙するもの及びその塩を含む、式（Ｉ）の化合物のいずれかを包含する。
Figure 0007482118000003
Figure 0007482118000004
Figure 0007482118000005
Figure 0007482118000006
Figure 0007482118000007
Figure 0007482118000008
Figure 0007482118000009
Figure 0007482118000010
Figure 0007482118000011
Figure 0007482118000012
いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ１５が－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１７Ｒ１８、又はＤである式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は－ＯＲ１６又は－ＳＲ１６であり、各Ｒ１６は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、又は３～１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１６のＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１５は－ＯＲ１６である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１５は－ＳＲ１６である。
一態様において、式（ＩＡ）
Figure 0007482118000013
式中、
Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、又は３～１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１６のＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され、かつ
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は、式（Ｉ）、又は本明細書で詳述する変形について定義されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＡ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、但し、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ、２５ｘ及び１６１ｘ、並びにその塩以外である。いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＡ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、但し、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１ｘ、及びその塩以外である。いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＡ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、但し、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号２５ｘ及び１６１ｘ並びにその塩以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１６はｔｅｒｔ－ブチル及びメチル以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１６はｔｅｒｔ－ブチル以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、メチル以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）若しくは（ＩＡ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体であり、Ｒ１６は、独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキル；Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキル；又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されたＣ１－６アルキル；Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキル；又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつＲ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された４～１０員のヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつＲ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された４～７員の単環式ヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつＲ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された６～１０員の二環式ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３－８シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキル（例えば、ネオペンチル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒ１６は、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、２，２，２－トリフルオロエチル）である。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１６は－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｒ１９であり、Ｒ１９は、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１４員のヘテロシクリル、シアノ、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ１９のＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒ１９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された５若しくは６員のヘテロアリール；又はＲ１０から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された３～１０員のヘテロシクリルである。一変形において、Ｒ１９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキル；又はＲ１０から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換されたフェニルである。別の変形において、Ｒ１９はシアノ、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。別の変形において、Ｒ１９は－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、又は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１６は、
Figure 0007482118000014
Figure 0007482118000015
からなる群から選択され、波線は親構造への結合点を表す。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は－ＮＲ１７Ｒ１８であり、Ｒ１７は水素又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリル；Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキル；若しくはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されたＣ１－６アルキルであり；又はＲ１７及びＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成する。
一態様において、式（ＩＢ）
Figure 0007482118000016
式中、
Ｒ１７は、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリル；Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキル；若しくはＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されたＣ１－６アルキルでいるか、
又は、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成し、かつ
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は、式（Ｉ）、又は本明細書で詳述する変形について定義されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＢ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、但し、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号２ｘ～１４ｘ及び２５ｘ～１６０ｘ並びにその塩以外である。いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＢ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、但し、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号２ｘ～１４ｘ及びその塩以外である。いくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＢ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、但し、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号２５ｘ～１６０ｘ及びその塩以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７は水素又はＣ１－６アルキルであり、かつＲ１８は、任意に置換されたピペリジニル及び任意に置換されたピペラジニル以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７は水素又はＣ１－６アルキルであり、かつＲ１８は、任意に置換されたピペリジニル（例えば、１－アルキルピペリジン－４－イル）以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、任意に置換された５～６員の単環式ヘテロアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ１７が水素又はＣ１－６アルキルである式（Ｉ）若しくは（ＩＢ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１７は水素である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）若しくは（ＩＢ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体であり、Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリル；Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキル；又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されたＣ１－６アルキルである。
一変形において、Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１８は、
Figure 0007482118000017
からなる群から選択され、波線は親構造への結合点を表す。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１８は、
Figure 0007482118000018
からなる群から選択され、波線は親構造への結合点を表す。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８はＣ１－６ハロアルキル又は－（Ｃ１－６ アルキレン）－Ｒ１９であり、Ｒ１９は３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１４員のヘテロシクリル、シアノ、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ１９のＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである。一変形において、Ｒ１９は、任意に置換されたピラゾリル（例えば、１－メチルピラゾール－４－イル）、シクロプロピル、又はシアノである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８は、
Figure 0007482118000019
からなる群から選択され、波線は親構造への結合点を表す。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）若しくは（ＩＢ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体であり、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、４～１２員のヘテロシクリルはピペラジニルを除外する。一変形において、４～１２員のヘテロシクリルは４－メチルピペラジン－１－イル及び１－オキソテトラヒドロ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－２－イルを除外する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＤである。
一態様において、式（ＩＣ）
Figure 0007482118000020
式中、
Ｄは、
Figure 0007482118000021
であり、式中、波線は親構造への結合点を表し、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して水素又はＲ１０であり、任意にＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４のうちの２つは、それらが結合する炭素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－８シクロアルキル又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された３～１０員のヘテロシクリルを形成し、但し、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４のうちの少なくとも１つは水素以外であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は、式（Ｉ）、又は本明細書で詳述する変形について定義されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＣ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、但し、化合物は、表１Ｘにおける化合物番号１５ｘ～２４ｘ及びその塩以外である。いくつかの実施形態において、Ｄは１－フルオロシクロプロピル、２－フェニルシクロプロピル及び２，２，３，３－テトラメチルシクロプロピルを除外する。いくつかの実施形態において、Ｒ３０はフルオロ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４のうちの少なくとも１つは、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換された５～１４員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ３０が水素である式（Ｉ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体である。いくつかの実施形態において、Ｒ３１は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換された５～１４員のヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３１は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された５又は６員のヘテロアリールである。一変形において、Ｒ３１は１－メチルピラゾール－４－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、イミダゾール－４－イル又はイミダゾール－５－イルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、シアノメチル、及びジメチルアミノメチルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は水素である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 0007482118000022
である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、若しくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）などのその変形の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された５又は６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 0007482118000023
であり、
波線は親構造への結合点を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、それぞれ独立して水素又はＲ１０であるか、又は、２つのビシナルなＲ４（ａ－ｃ）は、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員のヘテロアリール、若しくは、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合５若しくは６員のヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 0007482118000024
であり、
波線は親構造への結合点を表し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ独立して水素若しくはＲ１０であるか、又は２つのビシナルなＲ４（ａ－ｃ）は、それらが結合する原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合５～１０員のヘテロシクリル若しくはＲ１０から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成する。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４は、
Figure 0007482118000025
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 0007482118000026
であり、
Ｒ４ａはハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり；かつＲ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合する原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合５～１０員のヘテロシクリル、又はＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成する。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４は、
Figure 0007482118000027
からなる群から選択される。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４は、
Figure 0007482118000028
からなる群から選択される。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４は、
Figure 0007482118000029
からなる群から選択される。
式（Ｉ）、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）などのその変形について記載されるＲ１５の各及びあらゆる変形は、各及びあらゆる組み合わせが具体的かつ個々に記載されたのと同様に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）について記載されるＲ４の各及びあらゆる変形と組み合わせられてよいことが意図及び理解される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１５は（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）である：
（ａ）－ＯＲ１６［式中、Ｒ１６は（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）若しくは（ｖ）：
（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有し、かつＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された４～１０員のヘテロシクリル、
（ｉｉ）Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、
（ｉｉｉ）ネオペンチル、
（ｉｖ）Ｃ１－６ハロアルキル、若しくは
（ｖ）－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｒ１９［式中、Ｒ１９は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された５若しくは６員のヘテロアリール；Ｒ１０から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された３～１０員のヘテロシクリル；Ｒ１０から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキル；Ｒ１０から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換されたフェニル；シアノ、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、若しくは－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である］である］、
（ｂ）－ＮＲ１７Ｒ１８［式中、Ｒ１７は水素であり、かつＲ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリル、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキル；Ｃ１－６ハロアルキル、若しくは－（Ｃ１－６ アルキレン）－Ｒ１９［式中、Ｒ１９は任意に置換されたピラゾリル（例えば、１－メチルピラゾール－４－イル）、シクロプロピル、又はシアノである］である］、又は
（ｃ）
Figure 0007482118000030
であり、かつ
Ｒ４は、
Figure 0007482118000031
からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４は、
Figure 0007482118000032
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、若しくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）などのその変形の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、又は－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）又は－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素又はハロゲンである。一変形において、Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、又はＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。別の変形において、Ｒ１は水素、フルオロ、又はメチルである。別の変形において、Ｒ１は水素又はフルオロである。別の変形において、Ｒ１は水素である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）であり、式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、又は－ＯＲ７であり、式中、Ｒ３のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、又は－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）である。一変形において、Ｒ３は水素、フルオロ、シアノ、又はＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。別の変形において、Ｒ３は水素又はフルオロである。別の変形において、Ｒ３は水素である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、若しくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）などのその変形の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）であり、Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１４員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＳＲ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ５のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ７、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、式中、Ｒ５のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３－４シクロアルキルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、又は－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）である。一変形において、Ｒ５は水素、フルオロ、シアノ、又はＣ１－６アルキルである。別の変形において、Ｒ５は水素、フルオロ、又はクロロである。別の変形において、Ｒ５は水素である。別の変形において、Ｒ５はフルオロである。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、又は（ＩＣ）で記載するＲ１、Ｒ３、及びＲ５のあらゆる変形を組み合わせることができるということが意図され、理解され、あたかも、あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されるようにも意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素又はハロゲンであり、Ｒ３は水素であり、かつＲ５は水素、フルオロ、又はクロロである。一変形において、Ｒ１は水素又はクロロであり、Ｒ３は水素であり、かつＲ５はフルオロである。
式（Ｉ）に対して記載されているＲ１５及びＲ４の各及びあらゆる変形又はこれらの組み合わせは、各及びあらゆる組み合わせが具体的に及び個別的に記載されているのと同様に、式（Ｉ）、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）に対して記載されたＲ１、Ｒ３及びＲ５の各及びあらゆる変形と組み合わせられてもよいことが更に意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素又はクロロであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、かつＲ４は、式（Ｉ）、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）などのその変形について本明細書に詳述されるとおりである。式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は水素又はクロロであり、Ｒ２は、上記に詳述される（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、かつＲ４は、
Figure 0007482118000033
からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４は、
Figure 0007482118000034
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）のもの、又は、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）であり、各Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ６のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ６のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル（例えばメチル）である。一変形において、Ｒ６は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された３～１２員のヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物、又は、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ７のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒ７は水素、Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒ７はＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒ７は３～１２員のヘテロシクリルである。
式（Ｉ）のもの、又は、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などの、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、Ｒ８は水素又はＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。一変形において、各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。一変形において、各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは水素である。一変形において、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共にＲ１０で任意に置換された５～７員のヘテロシクリルを形成する。
式（Ｉ）の化合物、又は、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）など、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ９のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒ９は、Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキル、又はＲ１０で任意に置換されたＣ６－１０アリールである。一変形において、Ｒ９は水素又はＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
式（Ｉ）の化合物、又は、適用可能な場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）など、それらの変形、又はその塩（例えば薬学的に許容され得る塩）のいくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｒ１０のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。
一変形において、Ｒ１０は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄであり、Ｒ１０のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。
一変形において、Ｒ１０は、独立して、オキソ；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキル；Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された５～１０員のヘテロアリール；ハロゲン、－ＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、又は－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
一変形において、Ｒ１０は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキル、又は－ＯＲｂである。
一変形において、Ｒ１０は、独立して－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
一変形において、Ｒ１０は、独立してオキソ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄである。
一変形において、Ｒ１０は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｒ１０のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。
一変形において、各Ｒ１０は、独立して、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルである。
一変形において、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒ１０は、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された３～１２員のヘテロシクリルである。
一変形において、Ｒ１０はハロゲン、シアノ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、又は－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨである。
一変形において、Ｒ１０はヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、又は－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
いくつかの実施形態において、各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、ＲａのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒａは、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒａは水素である。一変形において、ＲａはＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、ＲｂのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｂは、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒｂは水素である。一変形において、ＲｂはＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり［式中、Ｒｃ及びＲｄのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される］；又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒｃ及びＲｄの１つは水素であり、かつＲｃ及びＲｄの他の１つはＣ１－６アルキルである。一変形において、各Ｒｃ及びＲｄは水素である。一変形において、各Ｒｃ及びＲｄは、独立してＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｅは、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、ＲｅのＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｅは、独立してＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｆは、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒｆは水素である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、又は－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、式中、Ｒ１１のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アルキル、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。
一変形において、各Ｒ１１は、独立して、オキソ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキル、又は－ＯＲｂ１である。
一変形において、各Ｒ１１は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、又は－ＯＲｂ１であり、式中、Ｒ１１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。
一変形において、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒ１１は、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された３～８員のヘテロシクリルである。
一変形において、Ｒ１１はハロゲン、シアノ、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨ、又は－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨである。
一変形において、Ｒ１１はヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１である。
一変形において、Ｒ１１はハロゲン、シアノ、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６アルキレン）－ＮＨ２、又は－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨである。
いくつかの実施形態において、各Ｒａ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～８員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒａ１のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒａ１は、独立して水素又はＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｂ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～８員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｂ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｂ１は、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒｂ１は水素である。一変形において、Ｒｂ１はＣ１－６アルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～８員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｃ１及びＲｄ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４～８員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｅ１は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～８員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｅ１のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｅ１は、独立してＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｆ１は、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒｆ１は水素である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１２は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、又は－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、であり、式中、Ｒ１２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される］；
一変形において、各Ｒ１２は、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、－ＯＲｂ２、又は、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。一変形において、各Ｒ１２は、独立してオキソ、ハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルである。
一変形において、Ｒ１２は、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
一変形において、Ｒ１２はオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、又は－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）である。
いくつかの実施形態において、各Ｒａ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、又は３～６員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒａ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒａ２は、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｂ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又は３～６員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｂ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｂ２は水素である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又は３～８員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｃ２及びＲｄ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換された４～６員のヘテロシクリルを形成する。一変形において、各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｅ２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、又は３～６員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒｅ２のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換される。一変形において、Ｒｅ２は、独立してＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｆ２は、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。一変形において、Ｒｆ２は水素である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１３は、独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６ハロアルキルである。
一変形において、各Ｒ１３は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、又はＣ１－６アルキルである。
一変形において、Ｒ１３はオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、又は－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）である。
式（ＩＡ）：
Figure 0007482118000035
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１６は、式（Ｉ）、又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を更に提供する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ－１）：
Figure 0007482118000036
式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ１６は、式（ＩＡ）、又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＡ－２）：
Figure 0007482118000037
式中、Ｒ４ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して水素若しくはＲ１０であるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合する原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合５～１０員のヘテロシクリル、又はＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成し、かつＲ１、Ｒ１０及びＲ１６は、式（ＩＡ）、又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。一変形において、Ｒ１６は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつＲ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された５又は６員のヘテロシクリルであり、Ｒ４ａはＣ１－６アルキル（例えば、メチル）であり、かつＲ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合する原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換された縮合６員のヘテロシクリルを形成する。
式（ＩＢ）：
Figure 0007482118000038
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１７及びＲ１８は、式（Ｉ）、又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）も提供する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＢ－１）：
Figure 0007482118000039
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１８は、式（ＩＢ）、又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＢ－２）：
Figure 0007482118000040
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１８は、式（ＩＢ）、又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＢ－３）：
Figure 0007482118000041
式中、Ｒ４ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して水素若しくはＲ１０であるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合する原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合５～１０員のヘテロシクリル、又はＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成し、かつＲ１、Ｒ１０及びＲ１８は、式（ＩＢ）、又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。
式（ＩＣ）：
Figure 0007482118000042
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＤは、式（Ｉ）、又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）も提供する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＣ－１）：
Figure 0007482118000043
式中、Ｒ４ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して水素若しくはＲ１０であるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合する原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合５～１０員のヘテロシクリル、又はＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成し、かつＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、式（ＩＣ）、又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＣ－２）：
Figure 0007482118000044
式中、Ｒ４ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して水素若しくはＲ１０であるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合する原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合５～１０員のヘテロシクリル、又はＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成し、かつＲ１、Ｒ１０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、式（ＩＣ）、又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＣ－３）：
Figure 0007482118000045
式中、Ｒ４ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して水素若しくはＲ１０であるか、又はＲ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合する原子と共に、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合５～１０員のヘテロシクリル、又はＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で任意に置換された縮合Ｃ５－８シクロアルキルを形成し、Ｒ３０は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換された５～１４員のヘテロアリールであり、ｎは０、１、２、３又は４であり、各Ｒ３１は、存在する場合、Ｒ１０から独立して選択され、かつＲ１、Ｒ１０、Ｒ３１及びＲ３３は、式（ＩＣ）、又はその適用可能な変形について本明細書に詳述されるとおりである、
の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。
代表的な化合物を表１に列挙する。個々のエナチオマー及びジアステレオマーは、化合物番号及び化合物名によって下の表に含まれており、それらの対応する構造は、それらから容易に決定することができることが理解される。場合によっては、エナンチオマー及びジアステレオマーは、それぞれの性質、例えば、キラルＨＰＬＣでの保持時間、又は生物活性により識別され、キラル中心の絶対立体構成は任意に割り当てられる。
Figure 0007482118000046
Figure 0007482118000047
Figure 0007482118000048
Figure 0007482118000049
Figure 0007482118000050
Figure 0007482118000051
Figure 0007482118000052
Figure 0007482118000053
Figure 0007482118000054
Figure 0007482118000055
Figure 0007482118000056
Figure 0007482118000057
Figure 0007482118000058
Figure 0007482118000059
Figure 0007482118000060
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号１０１～１４２、２０１～２０７及び３０１－３０２から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は表１の化合物番号１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０６ａ、１０６ｂ、１０７、１０７ａ、１０７ｂ、１０８、１０８ａ、１０８ｂ、１０９、１０９ａ、１０９ｂ、１１０、１１０ａ、１１０ｂ、１１１、１１２、１１３、１１４、１１４ａ、１１４ｂ、１１５、１１６、１１６ａ、１１６ｂ、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２２ａ、１２２ｂ、１２３、１２３ａ、１２３ｂ、１２４、１２５、１２６、１２６ａ、１２６ｂ、１２７、１２７ａ、１２７ｂ、１２８、１２８ａ、１２８ｂ、１２９、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３４ａ、１３４ｂ、１３５、１３５ａ、１３５ｂ、１３６、１３６ａ、１３６ｂ、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、２０１、２０１ａ、２０１ｂ、２０２、２０３、２０３ａ、２０３ｂ、２０４、２０５、２０６、２０６ａ、２０６ｂ、２０７、３０１、３０１ａ、３０１ｂ、３０１ｃ、３０１ｄ、３０２、３０２ａ及び３０２ｂ、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）から選択される。
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号１０１～１４２から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は表１の化合物番号１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０６ａ、１０６ｂ、１０７、１０７ａ、１０７ｂ、１０８、１０８ａ、１０８ｂ、１０９、１０９ａ、１０９ｂ、１１０、１１０ａ、１１０ｂ、１１１、１１２、１１３、１１４、１１４ａ、１１４ｂ、１１５、１１６、１１６ａ、１１６ｂ、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２２ａ、１２２ｂ、１２３、１２３ａ、１２３ｂ、１２４、１２５、１２６、１２６ａ、１２６ｂ、１２７、１２７ａ、１２７ｂ、１２８、１２８ａ、１２８ｂ、１２９、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３４ａ、１３４ｂ、１３５、１３５ａ、１３５ｂ、１３６、１３６ａ、１３６ｂ、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１及び１４２、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）から選択される。
いくつかの態様において、表１中の化合物番号２０１～２０７から選択される化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）が提供される。いくつかの実施形態において、化合物は表１の化合物番号２０１、２０１ａ、２０１ｂ、２０２、２０３、２０３ａ、２０３ｂ、２０４、２０５、２０６、２０６ａ、２０６ｂ及び２０７、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）から選択される。
いくつかの実施形態において、表１の化合物番号３０１～３０２から選択される化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は表１の化合物番号３０１、３０１ａ、３０１ｂ、３０１ｃ、３０１ｄ、３０２、３０２ａ及び３０２ｂ、又はその塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）から選択される。
本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はその塩は、立体異性体で存在することができる（例えば、１つ以上の不斉炭素原子を含有する）。個別の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）、並びにこれらの混合物は、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物又は塩は、その式で示すもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本明細書にて開示する主題の範囲に含まれると理解されている。本明細書にて開示する主題は、本明細書で記載する具体的な基の組み合わせ及び部分集合を含むものと理解されるべきである。本明細書にて開示する主題の範囲は、立体異性体の混合物、及び、精製したエナンチオマー、又はエナンチオ的／ジアステレオ的に濃縮した混合物を含む。本明細書にて開示する主題は、本明細書で定義する具体的な基の組み合わせ及び部分集合を含むものと理解されるべきである。
本明細書にて開示する主題は、１つ以上の原子が、通常自然にて見いだされる原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実に関して、本明細書で記載する化合物の、同位体で標識した形態もまた含む。本明細書に記載する化合物、及びその薬学的に許容され得る塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。
本明細書にて開示する主題は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、代謝産物、誘導体、及び薬学的に許容され得る塩を含む。式（Ｉ）の化合物の代謝産物としては、式（Ｉ）の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な時間、哺乳類に接触させることを含むプロセスにより作製される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物が塩基である場合、所望の製薬上許容できる塩を、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）、又は、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸若しくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ－トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸）など）で処理することによって、調製してよい。
式（Ｉ）の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容され得る塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級若しくは第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより調製してよい。好適な塩の実例としては、アミノ酸（グリシン及びアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、並びに環状アミン（ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなど）に由来する有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物は「プロドラッグ」の形態であることができ、これは、インビボで代謝されることが可能な部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼにより、又は、活性薬剤に対する他のメカニズムにより、インビボで代謝される。プロドラッグの例、及びそれらの使用は当該技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）’’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’’，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照のこと）。プロドラッグは、化合物の最終単離及び精製の間に、又は、精製した化合物をその遊離酸形態又はヒドロキシルで、好適なエステル化剤と個別に反応させることにより、ｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することによりエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換及び非置換の、分岐又は非分岐低級アルキルエステル部分（例えばプロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えばピバロキシオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えばベンジルエステル）、置換（例えばメチル、ハロ、又はメトキシ置換基による）アリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドが挙げられる。他のインビボメカニズムによって活性形態に転化されるプロドラッグもまた、含まれる。複数の態様において、本発明の化合物類は、本明細書の式のいずれかを有するプロドラッグである。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されるような一般的な合成方法、及び実施例において記載される手順の他に、当該技術分野において公知の方法により調製することができる。
一般的な合成方法
式（Ｉ）の化合物は、実施例における手順、並びに一般的に、スキーム１、２及び３（式中、Ｒ基は式（Ｉ）に記載したとおりであるか、又はその前駆体である）により調製することができる。
Figure 0007482118000061
スキーム１は、転じて式１（式中、Ｘ４はハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である）の化合物から調製可能な式２の化合物から、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成スキームを示し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１５は、本明細書で詳述するとおりである。Ｒ４の導入は、溶媒（例えば１，４－ジオキサンと水、又はアセトニトリルと水）中の塩基（例えば炭酸ナトリウム又は酢酸カリウム）の存在下において、パラジウム系触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又は（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）を使用して、式１の化合物を、式Ｒ４－Ｂ（ＯＲ）２［式中、ＲはＨ、任意に置換されたＣ１－６アルキルであるか、又は、２つのＯＲ基は、それらが結合するホウ素原子と共に、環（例えばボロン酸ピナコール）を形成する］の、対応するボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルと鈴木カップリングすることにより達成することができる。式２の化合物の３－アミノ基は、塩基（例えば、ピリジン）及び溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で式Ｒ１５－Ｃ（Ｏ）－Ｘ２（式中、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどの脱離基である）のアシル化剤を用いてアシル化されてもよい。カルバメート（Ｒ１５は－ＯＲ１６である）の場合、式Ｒ１５－Ｃ（Ｏ）－Ｘ２の化合物は、式Ｒ１６－ＯＣ（Ｏ）Ｃｌのクロロホルメートであってもよい。尿素（Ｒ１５は－ＮＲ１７Ｒ１８である）の場合、式２の化合物を塩基（例えば、ピリジン）及び溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でカルボニル化剤（例えば、ホスゲン又はトリホスゲンなどの同等物）及び式ＨＮＲ１７Ｒ１８のアミンと反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させる。シクロプロパンカルボキサミド（Ｒ１５は置換されたシクロプロピル基である）の場合、式「Ｒ１５－Ｃ（Ｏ）－Ｘ２」のアシル化剤（又は同等物）は、置換されたシクロプロパンカルボニルハロゲン化物又は活性化剤により活性化された置換されたシクロプロパンカルボン酸であってもよい。
Figure 0007482118000062
代替的に、式２の化合物を、任意に置換されたフェニルクロロホルメートとの反応により式２ａ（Ｒ’はＨ又はニトロ、例えば、４－ニトロである）の対応するフェニルカルバメートに変換させ、次いでそれを塩基（例えば、ピリジン）及び溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でアルコール（Ｒ１６－ＯＨ）又はアミン（ＨＮＲ１７Ｒ１８）と反応させて式（Ｉ）（Ｒ１５は、それぞれ－ＯＲ１６又は－ＮＲ１７Ｒ１８である）の化合物を形成させることができる。任意に、任意の活性の官能基は処理の間に保護され、保護基が除去されて式（Ｉ）の化合物が形成される。式１の化合物のＲ１、Ｒ３及びＲ５のうちの１つ又は複数がハロゲンである場合、Ｘ４は鈴木カップリングのためにより反応性のハロゲンである。例えば、式１の化合物のＲ１がＣｌである場合、Ｘ４はＢｒ又はＩである。
Figure 0007482118000063
式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１５は、本明細書で詳述するとおりである］の化合物、又はその塩の作製方法であって、式２：
Figure 0007482118000064
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）、任意にその保護形態で定義されるとおりである］の化合物、又はその塩を、式Ｒ１５－Ｃ（Ｏ）－Ｘ２［式中、Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、又はＩである］の化合物と塩基（例えば、ピリジン）及び溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で反応させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は－ＯＲ１６であり、かつ式Ｒ１５－Ｃ（Ｏ）－Ｘ２の化合物は式Ｒ１６－ＯＣ（Ｏ）Ｃｌのクロロホルメートである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は－ＮＲ１７Ｒ１８であり、式２の化合物を塩基（例えば、ピリジン）及び溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でカルボニル化剤（例えば、ホスゲン又はトリホスゲンなどの同等物）及び式ＨＮＲ１７Ｒ１８のアミンと反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させる。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は置換されたシクロプロピル基（Ｄ）であり、式「Ｒ１５－Ｃ（Ｏ）－Ｘ２」のアシル化剤又は同等物は、置換されたシクロプロパンカルボニルハロゲン化物又は活性化剤により活性化された置換されたシクロプロパンカルボン酸である。
式（Ｉ）：
Figure 0007482118000065
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に詳述されているとおりであり、Ｒ１５は－ＯＲ１６又は－ＮＲ１７Ｒ１８である）の化合物、又はその塩の作製方法であって、
（１）式２：
Figure 0007482118000066
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）、任意にその保護形態について定義されるとおりである）の化合物、又はその塩を、式Ｒ’－ｐｈｅｎｙｌ－Ｃ（Ｏ）Ｃｌの任意に置換されたフェニルクロロホルメート（例えば、フェニルクロロホルメート又は４－ニトロフェニルクロロホルメート）と反応させて、式２ａ：
Figure 0007482118000067
（Ｒ’は、Ｈ又はニトロ（例えば、４－ニトロ）である）の化合物、又はその塩を形成させること、並びに
（２）式２ａの化合物、又はその塩を、（ａ）塩基（例えば、ピリジン）及び溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で式Ｒ１６－ＯＨのアルコールと反応させて式（Ｉ）（Ｒ１５は－ＯＲ１６である）の化合物（若しくは式（ＩＡ）の化合物）を形成させること、又は（ｂ）式ＨＮＲ１７Ｒ１８のアミンと反応させて式（Ｉ）（Ｒ１５は－ＮＲ１７Ｒ１８である）の化合物（若しくは式（ＩＢ）の化合物）を形成させること、
を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、方法は、式１：
Figure 0007482118000068
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は式（Ｉ）又は式２、任意にその保護形態で定義されるとおりである。］の化合物、又はその塩を、式Ｒ４－Ｂ（ＯＲ）２［式中、ＲはＨ、任意に置換されたＣ１－６アルキルであるか、又は２つのＯＲ基は、それらが結合するホウ素原子と共に、環（例えばボロン酸ピナコール）を形成する］と、鈴木カップリング用触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又は（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）、塩基（例えば炭酸ナトリウム又は酢酸カリウム）、及び溶媒（例えば１，４－ジオキサンと水、又はアセトニトリルと水）の存在下で反応させ、式２の化合物を形成することを更に含む。いくつかの実施形態において、鈴木カップリング反応は高温、例えば約１００～１２０℃で実施される。
Figure 0007482118000069
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）の化合物であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１６が式（ＩＡ）について本明細書に詳述されるとおりである、スキーム１におけるような一般的な合成方法の例を示す。Ｒ４の導入は、溶媒（例えば、１，４－ジオキサン及び水又はアセトニトリル及び水）中で塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は酢酸カリウム）の存在下でパラジウムベースの触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又は（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）を使用して対応するボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル（Ｒ４－Ｂ（ＯＲ）２）との鈴木カップリングを介して達成することができる。カルバメート基は、塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下での適切なＲ１６クロロホルメートとのアミノイソキノリン２の反応を介して導入することができる。代替的に、イソキノリン２を対応するフェニルカルバメート２ａに変換させ、続いて塩基の存在下でＲ１６アルコールと反応させてカルバミン酸結合を形成させることができる。保護基の除去は、酸（例えば、ＴＦＡ）を用いる処理により達成することができる。
Figure 0007482118000070
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＢ）の化合物であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１７及びＲ１８が式（ＩＢ）について本明細書に詳述されるとおりである、スキーム１におけるような一般的な合成方法の例を示す。Ｒ４の導入は、溶媒（例えば、１，４－ジオキサン及び水又はアセトニトリル及び水）中で塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は酢酸カリウム）の存在下でパラジウムベースの触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又は（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）を使用して対応するボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル（Ｒ４－Ｂ（ＯＲ）２）との鈴木カップリングを介して達成することができる。尿素官能性は、塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下でトリホスゲンを用いて予備活性化させた適切なアミンとのアミノイソキノリン２の反応を介して導入することができる。代替的に、イソキノリン２を対応するフェニルカルバメート２ａに変換させ、続いて塩基の存在下でアミンとカップリングさせて尿素を形成させることができる。保護基の除去は、酸（例えば、ＴＦＡ）を用いる処理により達成することができる。
上記のような式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を作製するための記載される方法により製造される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）若しくは（ＩＢ）の化合物、又はその塩を更に提供する。
医薬組成物及び製剤
本明細書にて開示する化合物を、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤と共に、医薬組成物に製剤化することができる。
式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形は、医薬組成物として標準的な薬務に従い製剤化することができる。本態様に従い、薬学的に許容され得る賦形剤、希釈剤、又は担体と会合した、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形を含む医薬組成物を提供する。
典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、並びに担体、希釈剤、又は賦形剤を混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、並びに水などの材料を含む。使用する具体的な担体、希釈剤、又は賦形剤は、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形が適用される手段及び目的に左右される。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、バルクの薬剤物質（即ち、式（Ｉ）の化合物、若しくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は式（Ｉ）の化合物、若しくは式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯化剤で錯体化した））を、上記の賦形剤の１種以上の存在下にて、好適な溶媒に溶解する。式（Ｉ）化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、医薬製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書き含んでいてもよい。
薬物製剤は、様々な投与経路及び種類のために調製することができる。例えば、所望の純度を有する式（Ｉ）の化合物を任意に、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、又は水溶液の形態で、薬学的に許容され得る希釈剤、担体、賦形剤、又は安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と混合してよい。製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容され得る賦形剤又は担体、すなわち、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である賦形剤又は担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３～約８の範囲であってもよい。ｐＨ５における酢酸緩衝液中での製剤が、好適な実施形態である。
式（Ｉ）の化合物は滅菌されていてよい。特に、インビボ投与に用いるための製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過により容易に達成される。
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、良好な医事に一致する形式、即ち、量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル、及び投与経路で製剤化、用量化、及び投与することができる。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療有効量」は、このような考慮によって投与され、凝固因子が媒介する障害を予防、改善、又は治療するために必要な最小の量である。いくつかの実施形態において、量は、宿主に対して毒性である量、又は、宿主を出血に対してより感受性にする量を下回る。
許容され得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量及び濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。活性医薬成分はまた、例えばコアセルベーション技法又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタチレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）中に、又はマクロ乳濁液中に取り込まれても良い。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示されている。
式（Ｉ）の化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例としては、式（Ｉ）の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの成型物品の形態である。持続放出性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とγ－Ｌ－グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、並びにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見いだされる。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する賦形剤又は担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体賦形剤若しくは担体、又は微粉化固体賦形剤若しくは担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、任意に、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した式（Ｉ）の化合物の製剤は、ピル、カプセル、カシェ剤、又は錠剤などの個別単位として調製され得、各々、所定の量の式（Ｉ）の化合物を含有する。
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤などと混合された、粉末又は顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意に、コーティングされるか、又は溝を入れられてもよく、任意に、それからの活性成分の緩徐化された、又は制御された放出を提供するように製剤化される。
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳濁剤、硬若しくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、又はエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される式（Ｉ）の化合物の製剤は、医薬組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む１つ以上の剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が容認される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、又はワックスと共に用いることができる。
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、０．０７５～２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。
所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚又は他の患部を通した活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含むこともできるものの、相は、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪若しくは油、又は脂肪と油の両方との混合物もまた含むことができる。親油性乳化剤と共に含まれる親水性乳化剤が、安定化剤としての役割を果たし得る。まとめると、安定化剤を伴う、又は伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。製剤に使用するのに好適な乳化剤及び乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤、自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有する。
式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形の医薬組成物は、無菌注射可能な水性又は油性懸濁液などの、無菌注射可能な調製物の形態であることができる。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射可能な配合物は更に、無菌注射可能な、非経口的に許容され得る無毒性の希釈剤又は溶媒、例えば１，３－ブタンジオール中での溶液又は懸濁液であってよい。無菌注射可能な調製物は、凍結乾燥粉末としても調製することができる。用いられ得る許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的に関して、合成モノ－又はジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
単一剤形を作製するために賦形剤又は担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の賦形剤又は担体材料と配合される、およそ１～１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液あたり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な賦形剤又は担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、約０．５～２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５～１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、並びに好適な液体賦形剤又は担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
肺内又は鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンの単位で、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、又は口からの吸入により投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の治療又は予防に今まで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当技術分野において既知である賦形剤又は担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤として提示することができる。
製剤は、単位用量又は複数回の用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、例えば、水などの滅菌液体賦形剤又は担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量又は一日単位副用量、又はその適切な画分を含有するものである。
主題は更に、上で定義した少なくとも１つの活性成分と、活性成分用の獣医用賦形剤又は担体を共に含む、獣医用組成物を提供する。獣医用賦形剤又は担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、別様においては、獣医学の技術分野にて不活性であるか又は許容され、かつ活性成分と適合性のある、固体、液体、又は気体物質であることができる。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、又は任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
特定の実施形態において、本明細書にて開示する化合物を含む医薬組成物は、化学療法剤を更に含む。これらのいくつかの実施形態において、化学療法剤は免疫療法薬である。
使用方法
本明細書にて開示する化合物は、酵素ＨＰＫ１の活性の阻害に用途を見いだされる。分裂促進物質活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１又はＭＡＰ４Ｋ１とも呼ばれるＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０関連セリン／トレオニンキナーゼの、胚中心キナーゼのメンバーである。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ３、及びＴＡＫ１を含む、ＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化及び活性化して、ＭＡＰＫ Ｊｎｋの活性化をもたらすことにより、ＭＡＰ４Ｋとして機能する。
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、ＨＰＫ１の阻害方法であって、ＨＰＫ１を、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は医薬組成物と接触することを含む、方法に関する。
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、上記対象に、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。本実施形態のある種の態様では、対象のＴ細胞は、化合物又は医薬組成物の投与前と比較して、プライミングの向上、活性化の向上、移動の向上、増殖の向上、生残の向上、及び細胞溶解活性の向上のうちの少なくとも１つを有する。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞の活性化は、化合物又は医薬組成物の投与前と比較して、γ－ＩＦＮ＋ＣＤ８ Ｔ細胞の頻度の増加、γ－ＩＦＮ＋ＣＤ４ Ｔ細胞の頻度の増加、又は、Ｔ細胞によるＩＬ－２若しくはグランザイムＢ産生量の増加を特徴とする。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞の数は、化合物又は医薬組成物の投与前と比較して増加する。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞である。本実施形態のある種の態様では、Ｔ細胞は抗原特異的ＣＤ４ Ｔ細胞である。本実施形態のある種の態様では、対象の抗原提示細胞は、化合物又は医薬組成物の投与前と比較して、増強された成熟及び活性化を有する。本実施形態のある種の態様では、抗原提示細胞は樹状細胞である。本実施形態のある種の態様では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の頻度の増加を特徴とする。本実施形態のある種の態様では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０及びＣＤ８６の発現の増加を特徴とする。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその医薬組成物は、追加免疫／抗ウイルス／腫瘍免疫生成のための、腫瘍又はウイルスに対する免疫応答（例えばワクチン）の一般的なプライミングを提供する。
本明細書に記載される方法において、式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその医薬組成物は、本明細書の他の場所に記載されている癌を有する対象に投与される。
一実施形態において、本明細書にて開示する主題は、ＨＰＫ１依存性障害の治療方法であって、ＨＰＫ１依存性障害の治療を必要とする対象に、有効量の、本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。本実施形態のある種の態様では、ＨＰＫ１依存性障害は癌である。本実施形態のある種の態様では、癌は、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む。本実施形態のある種の態様では、癌は、Ｔ細胞湿潤量が増加している。本実施形態のある種の態様では、対象における癌細胞は、化合物又は組成物の投与前と比較して、ＭＨＣクラスＩ抗原発現の発現が選択的に増加している。
本明細書に記載される方法において、方法は、上記対象に化学療法剤を投与することを更に含むことができる。本実施形態のある種の態様では、化学療法剤は、化合物又は組成物と同時に、対象に投与される。本実施形態のある種の態様では、化学療法剤は、化合物又は組成物の投与前に、対象に投与される。本実施形態のある種の態様では、化学療法剤は、化合物又は上記組成物の投与後に、対象に投与される。
ＨＰＫ１ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、当該技術分野において公知である（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１０：２２５１－２２６４；参照により全体が本明細書に組み込まれる）。ヒトＨＰＫ１ポリヌクレオチドを含む特定のＨＰＫ１ポリヌクレオチド及びポリペプチドはアクセス可能であり、配列は既知である、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００７１８１．５のヌクレオチド１４１～２６４２、及びコードされたヒトＨＰＫ１ポリペプチド（寄託番号ＮＰ＿００９１１２．１）；並びに、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００１０４２６００．２のヌクレオチド１４１～２６０６、及びコードされたヒトＨＰＫ１ポリペプチド（寄託番号ＮＰ＿００１０３６０６５．１）である。
ＨＰＫ１ポリペプチドは、様々な保存された構造モチーフを含む。ＨＰＫ１ポリペプチドは、ＡＴＰ結合部位を含む、アミノ末端Ｓｔｅ２０様キナーゼドメインを含む。キナーゼドメインの後には、ＣｒｋＬ、Ｇｒｂ２、ＨＩＰ－５５、Ｇａｄｓ、Ｎｃｋ、及びＣｒｋなどの、ＳＨ３含有タンパク質に対する結合部位として機能する、４つのプロリンリッチな（ＰＲ）モチーフが続く。ＨＰＫ１はＴＣＲ又はＢＣＲ刺激に応答してリン酸化され、活性化される。ＰＲ１とＰＲ２との間に位置するチロシン残基を、ＴＣＲ及びＢＣＲの誘導によりリン酸化することで、ＳＬＰ－７６又はＢＬＮＫ ＳＨ２ドメインを介して、Ｔ細胞内のＳＬＰ－７６又はＢ細胞内のＢＬＮＫへの結合が媒介され、これは、キナーゼの活性化に必要である。ＨＰＫ１のＣ末端で見いだされるシトロン相同性ドメインは、制御ドメインとして機能し得、巨大分子の相互作用に関与し得る。
本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書にて開示する化合物は、ＳＬＰ７６及び／又はＧａｄｓの、ＨＰＫ１が媒介するリン酸化を低下させるか、阻害するか、又は別様において減少させる。
本明細書にて開示する化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであっても、又はなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を、任意の他のタンパク質のアンタゴニスト（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）の阻害効果よりも統計的に有意な量低下させる。特定の実施形態において、本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼ、又は他の種類のキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％以下である
本明細書にて開示する化合物は、ＨＰＫ１の阻害方法にて使用することができる。このような方法は、ＨＰＫ１を、有効量の、本明細書にて開示する化合物と接触させることを含む。「接触する」とは、化合物を、単離したＨＰＫ１酵素、又はＨＰＫ１を発現する細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）の十分近くに、その化合物が結合して、ＨＰＫ１の活性を阻害することができるように、持ってくることを意図する。化合物は、その化合物を対象に投与することで、インビトロ又はインビボで、ＨＰＫ１と接触することができる。
ＳＬＰ７６及びＧａｄｓなどの、ＨＰＫ１のリン酸化標的に対して特異的な抗体を用いるインビトロキナーゼアッセイ、又は、リン酸化ＳＬＰ７及びＧａｄｓへの、１４－３－３タンパク質の動員、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからの、ＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３の放出、又はＴ若しくはＢ細胞の活性化などの、ＨＰＫ１キナーゼ活性の下流生物学的影響の測定を含むＨＰＫ１のキナーゼ活性を測定する、当該技術分野において公知の任意の方法を使用して、ＨＰＫ１が阻害されているか否かを測定することができる。
本明細書にて開示する化合物を使用して、ＨＰＫ１依存性障害を治療することができる。本明細書で使用する場合、「ＨＰＫ１依存性障害」とは、ＨＰＫ１活性が、病状の発生又は継続に必要な病状である。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１依存性障害は癌である。
本明細書にて開示する化合物は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法においても用途を見いだされる。このような方法は、有効量の、本明細書にて開示する化合物（即ち、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体）を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「免疫応答を増強すること」とは、抗原に対する任意の免疫原性応答の改善を意味する。抗原に対する免疫原性応答の改善の非限定例としては、樹状細胞の成熟又は移動の向上、Ｔ細胞（例えばＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）の活性化の向上、Ｔ細胞（例えばＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）増殖の向上、Ｂ細胞増殖の向上、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の生残の増加、抗原提示細胞（例えば樹状細胞）による抗原提示の改善、抗原クリアランスの改善、Ｔ細胞（例えばインターロイキン－２）によるサイトカインの産生の増加、プロスタグランジンＥ２誘発性免疫抑制に対する耐性の増加、並びに、ＣＤ８ Ｔ細胞のプライミング及び／又は細胞溶解活性の向上が挙げられる。
いくつかの実施形態において、対象のＣＤ８ Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖、及び／又は細胞溶解活性の増加を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ８ Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ８ Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の増加、及び／又は細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ８ Ｔ細胞の活性化は、γ－ＩＦＮ＋ＣＤ８ Ｔ細胞の頻度の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ８ Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。
いくつかの実施形態において、対象のＣＤ４ Ｔ細胞は、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与前と比較して、プライミング、活性化、増殖、及び／又は細胞溶解活性の増加を有する。いくつかの実施形態において、ＣＤ４ Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ４ Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の増加、及び／又は細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４ Ｔ細胞の活性化は、γ－ＩＦＮ＋ＣＤ４ Ｔ細胞の頻度の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＣＤ４ Ｔ細胞は抗原特異的Ｔ細胞である。
いくつかの実施形態において、対象の抗原提示細胞は、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与前と比較して、増強された成熟性及び活性化を有する。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞は樹状細胞である。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の頻度の増加を特徴とする。いくつかの実施形態において、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０及びＣＤ８６の発現の増加を特徴とする。
いくつかの実施形態において、対象における、サイトカインＩＬ－１０及び／又はケモカインＩＬ－８、マウスＫＣのヒトホモログの血清濃度は、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の投与前と比較して、低下している。
ＴＣＲの関与はＨＰＫ１の活性化をもたらし、これは、ＴＣＲが誘発するＡＰ－１応答経路の負の制御因子として機能する。Ｓｅｒ３７６にてＳＬＰ７６（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）ＪＥＭ ２０４：６８１－６９１）を、及び、Ｔｈｒ２５４にてＧａｄｓをリン酸化することにより、マイクロクラスターのシグナル伝達の持続を低下させることにより、ＨＰＫ１が負にＴ細胞の活性化を制御し、これにより、リン酸化ＳＬＰ７６及びＧａｄｓに結合する１４－３－３タンパク質の動員がもたらされ、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体が放出され、これにより、アネルギー及び消耗を含む、Ｔ細胞の機能障害がもたらされる（Ｌａｓｓｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９－８５３）と考えられている。
免疫機能障害との関連での「機能障害」という用語は、抗原刺激への免疫応答性が低減した状態を指す。この用語には、抗原認識が生じ得るが、その後の免疫応答が感染又は腫瘍増殖速度の制御に無効である消耗及び／又はアネルギーの両方の共通要素が含まれる。
本明細書で使用される場合、「機能障害性」という用語には、抗原認識に対する不応性又は無応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ－２）、及び／又は標的細胞死滅などの下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の障害も含まれる。
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全又は不十分なシグナルに起因する抗原刺激への不応答性の状態（例えば、ｒａｓ活性化の不在下での細胞内Ｃａ＋２の増加）を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の不在下での抗原での刺激時にも生じ得、結果的に共刺激との関連でも抗原によるその後の活性化に不応性になる。不応答状態は、多くの場合、インターロイキン－２の存在によって無効化され得る。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を経ず、かつ／又はエフェクター機能を獲得しない。
「消耗」という用語は、多くの慢性感染及び癌発症中に生じる持続的ＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害の状態としてのＴ細胞消耗を指す。これは、不完全な又は不十分なシグナル伝達ではく、持続的シグナル伝達に起因するという点で、アネルギーとは区別される。これは、機能的エフェクター又はメモリーＴ細胞とは異なるエフェクター機能不良、阻害性受容体の持続的発現、及び転写状態によって定義される。消耗は、感染及び腫瘍の最適な制御を妨げる。消耗は、外因性の負の制御性経路（例えば、免疫制御性サイトカイン）及び細胞内因性の負の制御性（共刺激）経路（ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４など）の両方に起因し得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を対象に投与することにより、Ｔ細胞機能の向上がもたらされる。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるＨＰＫ１阻害剤を投与することにより、免疫応答を向上／更新／再活性化するか、又はｄｅ ｎｏｖｏ免疫応答を活性化することができる。
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、持続した若しくは増幅された生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導するか、引き起こすか、若しくは刺激すること、又は消耗された若しくは不活性のＴ細胞を再生若しくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能の向上例としては、サイトカイン（例えばγ－インターフェロン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、及びＴＮＦα）の分泌の増加、増殖の増加、介入前のレベルと比較しての、抗原応答性（例えばウイルス、病原体、又は腫瘍クリアランス）の増加、及び、グランザイムＢなどのＣＤ８ Ｔ細胞又はＣＤ４ Ｔ細胞による、エフェクター顆粒作製の増加が挙げられる。一実施形態において、増強のレベルは、少なくとも５０％、代替的に６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様態は、当業者に知られている。
したがって、本明細書にて開示する式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体は、Ｔ細胞機能障害性障害の治療に有用である。「Ｔ細胞機能障害性障害」とは、抗原刺激への応答性の低下を特徴とするＴ細胞の障害又は状態である。特定の実施形態において、Ｔ細胞機能障害性障害は、ＨＰＫ１のキナーゼ活性の増加と特異的に関連した障害である。別の実施形態において、Ｔ細胞機能障害性障害は、Ｔ細胞がアネルギーであるか、又はサイトカインを分泌するか、増殖するか、若しくは細胞溶解活性を実行する能力が低下した障害である。具体的な一態様では、応答性の低下により、免疫原を発現する病原体又は腫瘍の無効な制御がもたらされる。Ｔ細胞機能障害を特徴とするＴ細胞機能障害性障害の例としては、未解明の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫が挙げられる。
したがって、本明細書にて開示する化合物は、癌治療のための腫瘍免疫原性の増加といった、免疫原性の増強が望まれる治療条件で使用することができる。
「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが支援される。ウイルスは免疫原性であることもまた可能であり、免疫原性の増強／活性化は、免疫応答によるウイルス粒子のクリアランスを補助し得る。
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識かつ攻撃されるときに「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
一態様において、癌の治療を必要とする対象における、癌の治療方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、対象は黒色腫を有する。黒色腫は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は膵癌を有する。膵癌は、早期又は末期状態であり得る。いくつかの実施形態において、対象は血液学的悪性腫瘍を有する。血液学的悪性腫瘍は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は卵巣癌を有する。卵巣癌は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は乳癌を有する。乳癌は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、対象は腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、増加したＴ細胞浸潤レベルを有する。
一態様において、ウイルス感染症の治療を必要とする対象における、ウイルス感染症の治療方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を投与することを含む、方法を提供する。一態様では、ワクチン（癌ワクチン、若しくは個人化癌ワクチン（ＰＣＶ））、又はＣＡＲ－Ｔ細胞両方に対する応答の増強又は追加免疫を必要とする対象における、応答の増強又は追加免疫方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書にて開示する化合物は、当該技術分野において既知の任意の好適方法にて投与されてよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体は静脈内、筋肉内、皮下、局所的、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植によって、吸入によって、髄腔内、心室内、腫瘍内、又は経鼻投与される。
いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは連続的に投与される。他の実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは断続的に投与される。更に、有効量のＨＰＫ１アンタゴニストによる対象の治療は、１回の治療を含むことができ、又はひと続きの治療を含むことができる。
活性化合物の適切な用量は、当該技術分野の医師又は獣医の知識内の多数の因子に左右されると理解されている。活性化合物の用量は、例えば、対象の年齢、体重、総体的な健康、性別、及び食事、投与時期、投与経路、排泄速度、並びにあらゆる薬剤の組み合わせに応じて変化するであろう。
更に、治療に使用する、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体の有効用量は、特定の治療の過程にわたって増減し得ると理解されよう。用量の変化は結果をもたらし、診断アッセイの結果により明らかとなるであろう。
いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは対象に、約０．００１μｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇを含むがこれらに限定されない、約０．００１μｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、癌の治療を必要とする対象における、癌の治療方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体を投与することを含み、更に、追加の治療法を投与することを含む、方法を提供する。追加の治療法は、放射線療法、手術（例えば腫瘍切除及び乳房切除）、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノセラピー、モノクローナル抗体治療、又は前述の組み合わせであることができる。追加の治療法は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法の形態であり得る。いくつかの実施形態において、追加の治療法は、抗転移剤を投与することである。いくつかの実施形態において、追加の治療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生及び／又は重症度を軽減するよう意図された薬剤、例えば、制嘔吐剤など）の投与である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は放射線療法である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は手術である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は放射線療法と手術の組み合わせである。いくつかの実施形態において、追加の治療法はγ線照射である。いくつかの実施形態において、追加の治療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、及び／又は化学予防剤を標的にする治療法である。
追加の治療法は、化学療法剤の１つ以上であり得る。したがって、癌の治療法は、少なくとも１種の化学療法剤と共に、本明細書にて開示するＨＰＫ１アンタゴニストを投与することを含むことができる。
本明細書で使用する場合、「と共に」とは、ある治療様式を、別の治療様式と共に投与することを意味する。したがって、「と共に」とは、対象への１つの治療法の投与前、投与中、又は投与後の別の治療法の投与を指す。
例えば、ＨＰＫ１アンタゴニスト及び化学療法剤は、連続して（異なる時間で）、又は同時に（同じ時間に）投与され得る。ＨＰＫ１アンタゴニスト及び化学療法剤は、同じ投与経路で、又は異なる投与経路で投与されることができる。
特定の実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは別の免疫療法と共に投与される。例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路を標的にする化学療法剤又は生物学的製剤と組み合わせることができる。既知の阻害チェックポイント経路は、ＰＤ－１受容体を通したシグナル伝達を伴う。プログラム細胞死１（ＰＤ－１）受容体、並びにそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２は、ＣＴＬＡ－４の同時制御性分子と同じファミリーの一部である。－詳細についてはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｗｅｂ－ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｓ／ｔｈｅ－ｒｏｌｅ－ｏｆ－ａｎｔｉ－ｐｄ－ｌ１－ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎ－ｃａｎｃｅｒ／２＃ｓｔｈａｓｈ．ｃＧｆＹａ１Ｔ１．ｄｐｕｆを参照のこと。ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及びＣＤ８０への結合を遮断する化学療法剤又は生物学的製剤は、Ｔ細胞活性化の、ＰＤ－Ｌ１が媒介する阻害／抑制を防ぐことができる。プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）及び他の免疫細胞にて、広範に発現する。これは、広範囲のヒトの癌由来の腫瘍細胞にて上方制御され、抗腫瘍Ｔ細胞免疫の阻害が示唆されている。ＰＤ－Ｌ１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び他の骨髄細胞上で、受容体ＰＤ－１及びＣＤ８０に結合する細胞表面タンパク質である。活性化Ｔ細胞上での、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合は、Ｔ細胞増殖と干渉し、免疫応答を阻害することが見いだされている。癌細胞上でのＰＤ－Ｌ１の過剰発現により、これらの細胞が免疫検出及び除去を回避することが可能となり得る。腫瘍細胞上での、高レベルのＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍の攻撃性及び予後不良の増加と関連している。ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１への結合を遮断する化学療法剤又は生物学的製剤としては、とりわけデュルバルマブ、ニボルマブ、ピドリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＫ－３４７５、ＢＭＳ－９３６５５９などの、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニスト、抗ＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、及び／又は、ＰＤ－Ｌ２抗体などのＰＤ－Ｌ２アンタゴニストと共に投与される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例としては、アベルマブ、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られている）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）、及び、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ－１抗体の例としては、ニボルマブ、ピドリズマブ、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＢＧＢ－１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＪＳ－００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びＥＮＵＭ ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーである、ＯＸ４０及びそのリガンドであるＯＸ４０Ｌを標的にする、化学療法剤又は生物学的製剤と組み合わせることができる。ＯＸ４０は、活性化ＣＤ４（＋）及びＣＤ８（＋）Ｔ細胞上、並びに、他のリンパ系及び非リンパ系細胞上で発現する。ＯＸ４０から従来のＴ細胞への共刺激シグナルは、分裂及び生残を促進し、抗原に生成されているときに、エフェクター及びメモリー集団のクローン増殖を増加させる。ＯＸ４０は更に、Ｔ制御性細胞の分化及び活性を抑制し、更にこのプロセスを増幅する。ＯＸ４０及びＯＸ４０Ｌは、Ｔ細胞、抗原提示細胞、ナチュラルキラー細胞、及びナチュラルキラーＴ細胞からのサイトカイン産生もまた制御し、サイトカイン受容体シグナル伝達を制御する。Ｔ細胞を制御することが知られている、最も顕著な共刺激性分子の１つとして、刺激性ＯＸ４０が、癌に対する治療的免疫付与法の標的であることが示されている。ある種のＯＸ４０アゴニストとしては、ＧＢＲ ８３０、及び、Ｌｉｎｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｖ．５，ｐｐ．１－１０（２０１５）（その全体が本明細書に参考として組み込まれる）に開示されているものが挙げられる。
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ－１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、ＴＬＲ、ＰＤ－Ｌ１軸、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ－３、ＩＬ－１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＴＩＧＩＴ、又はＴＧＦβを標的にする、化学療法剤又は生物学的製剤と組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＰＤ－Ｌ１軸、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、プロスタグランジン、ＶＥＧＦ、エンドセリンＢ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＴＩＭ－３、ＩＬ－１０、ＩＬ－４、又はＩＬ－１３アンタゴニストと組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、２Ｂ４、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＴＮＦα、ＩＬ－１、ＣＤＮ、ＨＭＧＢ１、又はＴＬＲアゴニストを含む免疫療法と組み合わせることができる。
別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストをＰＣＶと組み合わせることができる。別の例において、ＨＰＫ１アンタゴニストを養子Ｔ細胞療法と組み合わせることができる。
ＨＰＫ１の阻害方法であって、対象にて、ＨＰＫ１を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬学的に許容され得るその塩；又は、化合物式（Ｉ）、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬学的に許容され得るその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬学的に許容され得るその塩；又は、化合物式（Ｉ）、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬学的に許容され得るその塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
いくつかの実施形態において、上記対象は癌を有する。
ＨＰＫ１依存性障害の治療方法であって、ＨＰＫ１依存性障害の治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬学的に許容され得るその塩；又は、化合物式（Ｉ）、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は薬学的に許容され得るその塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法もまた提供する。
いくつかの実施形態において、上記ＨＰＫ１依存性障害は癌である。
いくつかの実施形態において、癌は、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む。
いくつかの実施形態において、上記方法は、化学療法剤を上記対象に投与することを更に含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法において、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法において、及び／又は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の治療方法において使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の治療方法で使用するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための医薬、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強するための医薬、及び／又は、ＨＰＫ１依存性障害を治療するための医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１を阻害するための医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答を増強するための医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＫ１依存性障害を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法において、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法において、及び／又は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の治療方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１の阻害方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載した免疫応答の増強を必要とする対象における、免疫応答の増強方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載したＨＰＫ１依存性障害の治療方法における、本明細書に記載した、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）などのその変形、又は本明細書に記載した医薬組成物の使用もまた提供する。
いくつかの実施形態において、治療は、治療の休止後の対象における持続性応答をもたらす。「持続的応答」とは、治療の中止後の腫瘍増殖の低減への持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、又はより小さくなる。いくつかの実施形態において、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、又は３．０倍の期間を有する。
本明細書にて開示した治療方法は、部分的、又は完全奏功をもたらし得る。本明細書で使用する場合、「完全奏功」又は「ＣＲ」とは、あらゆる標的損傷の消失を意味し、「部分寛解」又は「ＰＲ」とは、ベースラインＳＬＤを参照として、標的損傷の最長直径の和（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を意味し、「安定した疾患」又は「ＳＤ」とは、治療を開始してから、最も小さいＳＬＤを参照として、ＰＲとみなされる標的損傷の十分な収縮も、ＰＤとみなされる標的損傷の十分増加な増加もないことを意味する。本明細書で使用する場合、「総奏効率」（ＯＲＲ）とは、完全奏功（ＣＲ）率と、部分奏功（ＰＲ）率との和を意味する。
本明細書にて開示した治療方法は、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与された対象の、無進行生存期間及び全生存率の増加をもたらすことができる。本明細書で使用される場合、「無進行生存期間」（ＰＦＳ）は、治療されている疾患（例えば、癌）が悪化しない、治療中及び治療後の時間の長さを指す。無進行生存期間は、患者が完全奏功又は部分奏功を経験した時間量、並びに患者が安定を経験した時間量を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「全生存率」は、特定期間後に生きている可能性が高い対象の、群における割合を指す。
いくつかの実施形態において、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与される対象は、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物である。いくつかの実施形態において、治療される対象はヒトである。
癌治療を必要とする対象は、癌の症状を示すヒト、癌と診断されているヒト、癌が寛解している対象、又は、癌が進行するリスク（例えば、遺伝的素因、特定の食事、若しくは環境曝露）が高い対象であることができる。
記載した方法のいずれかにおいて、一態様において、対象は、方法を必要とするヒトなどのヒトである。対象は、癌などのＨＰＫ１依存性障害を有すると診断されているか、又は有する疑いがあるヒトであり得る。個体は、検出可能な疾患を有しないが、癌が進行する１つ以上の危険因子を有するヒトであり得る。
本明細書に記載する１種以上の化合物、又は、本明細書に記載する化合物を含む医薬組成物を含む、本明細書で詳述する方法を実施するためのキットを更に提供する。キットは、本明細書にて開示された化合物のいずれかを用いることができる。一変形において、キットは、本明細書で記載される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を用いる。キットは、本明細書で記載される使用のいずれか１つ以上に使用することができ、したがって、癌などのＨＰＫ１依存性障害の治療で使用するための取扱説明書を含有することができる。いくつかの実施形態において、キットは、癌の治療で使用するための取扱説明書を含有する。
キットは一般に、好適な包装を含む。キットは、本明細書で記載される任意の化合物を含む１つ以上の容器を含み得る。各成分（２種類以上の成分が存在する場合）は、個別の容器に包装されることができ、又は、いくつかの成分は、交差反応性及び貯蔵寿命が許容され得る１つの容器にて組み合わせることができる。キットの１種以上の成分は、滅菌されていることができる、及び／又は滅菌包装に含有されることができる。
キットは単位剤形、バルクパッケージ（例えば複数用量パッケージ）、又はサブ単位用量となっていることができる。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、又はそれ以上のいずれかといった長時間にわたり、個体の有効な治療を提供する、ＨＰＫ１依存性障害（例えば癌）に有用な、十分な用量（例えば、治療有効量）の本明細書で開示した化合物、及び／又は、第２の薬学的に活性な化合物を含有するキットを提供することができる。キットは、複数単位用量の化合物、及び使用のための取扱説明書もまた含むことができ、薬局（例えば病院の薬局、及び調合薬局）にて保管及び使用するのに十分な量で、包装されることができる。
キットは、ひとまとまりの取扱説明書、一般的には手書きの取扱説明書を任意に含み得るものの、本発明の方法の成分の使用に応じて、取扱説明書を含有する電子的ストレージ媒体（例えば磁気ディスク又は光学ディスク）もまた許容され得る。キットと共に含まれる取扱説明書は一般に、成分、及びそれらの対象への投与に関する情報を含む。
以下の実施例及び詳細な説明は、限定するものではなく、例証として提供されている。
Figure 0007482118000071
全ての試料をアキラルシステムにより事前精製し、純度をＳＦＣキラル精製の前にチェックした。
一般的な分析方法
ＬＣＭＳ法
方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｕｎＦｉｒｅ－Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６ｘ５０カラム及び２．０ｍｌ／分の流速を使用してイオン化源としてＥＳＩを使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分光計を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣで行った実験。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び、０．０５％のＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．３分間での１００％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に１．２分間一定に保持した。
方法Ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｕｎＦｉｒｅ－Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６ｘ５０カラム及び２．０ｍｌ／分の流速を使用してイオン化源としてＥＳＩを使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分光計を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで行った実験。溶媒系は、０．０１％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び、０．０１％のＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．４分間での５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に１．０分間一定に保持した。
方法Ｃ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６ｘ５０ ｍｍカラム及び１．８ｍｌ／分の流速を使用してイオン化源としてＥＳＩを使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分光計を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで行った実験。溶媒系は、１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．３分間での５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に１．２分間一定に保持した。
方法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６ｘ５０ ｍｍカラム及び１．８ｍｌ／分の流速を使用してイオン化源としてＥＳＩを使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分光計を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで行った実験。溶媒系は、１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．６分間での５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に１分間一定に保持した。
方法Ｅ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｕｎＦｉｒｅ－Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６ｘ５０カラム及び２．０ｍｌ／分の流速を使用してイオン化源としてＥＳＩを使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分光計を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで行った実験。溶媒系は、０．０１％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び、０．０１％のＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．５分間での５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に１．０分間一定に保持した。
方法Ｆ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６ｘ５０ ｍｍカラム及び１．８ｍｌ／分の流速を使用してイオン化源としてＥＳＩを使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分光計を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで行った実験。溶媒系は、１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９０％の水（溶媒Ａ）、及び１０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．５分間での５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に１．０分間一定に保持した。
方法Ｇ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６ｘ５０ ｍｍカラム及び１．８ｍｌ／分の流速を使用してイオン化源としてＥＳＩを使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分光計を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで行った実験。溶媒系は、１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．４分間での５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に１．０分間一定に保持した。
方法Ｈ：Ｇｅｍｉｎｉ－Ｎｘ ３ｕ、Ｃ１８、３μｍ、４．６ｘ５０ ｍｍカラム及び１．８ｍｌ／分の流速を使用してイオン化源としてＥＳＩを使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分光計を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで行った実験。溶媒系は、１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９０％の水（溶媒Ａ）、及び１０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．５分間での５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に１．０分間一定に保持した。
方法Ｉ：ＸＢｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６ｘ５０ ｍｍカラム及び１．８ｍｌ／分の流速を使用してイオン化源としてＥＳＩを使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分光計を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで行った実験。溶媒系は、１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、１．６分間での５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に１．０分間一定に保持した。
方法Ｊ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８ ２．２μｍ、３．０ｘ５０カラム、及び１．２ｍＬ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＤ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び、０．０５％のＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間での９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に０．７分間一定に保持した。
方法Ｋ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８ ２．２μｍ、３．０ｘ５０カラム、及び１．２ｍＬ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＤ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び、０．０５％のＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間での９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に０．７分間一定に保持した。
方法Ｌ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ、２．１ｘ５０カラム、及び１．０ｍＬ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ３０ＡＤ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び、０．０５％のＴＦＡを含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間での９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に０．７分間一定に保持した。
方法Ｍ：実験は、イオン化源としてＥＳＩ、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８ ２．７μｍ、３．０ｘ５０カラム、及び１．２ｍＬ／分の流速を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＤ ＸＲ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、５ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む９５％の水（溶媒Ａ）、及び、５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配であり、２．０分間での９５％溶媒Ｂへの勾配とした。最終の溶媒系を更に０．７分間一定に保持した。
方法Ｎ：イオン化源としてＥＳＩを使用してＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（６１４０）質量分析計と連結したＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＨＰＬＣで行った実験。ＬＣ分離には、０．４ｍＬ／分の流速で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、１．７ｍｍ、５０×２．１ｍｍカラムを使用した。溶媒Ａは、０．１％ＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは、０．１％ＦＡを含むアセトニトリルであった。勾配は、７分にわたり２～９８％の溶媒Ｂで構成され、１．５分間の平衡の後、１．５分間９８％Ｂを保持した。ＬＣカラム温度は４０Ｃである。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにて収集し、全ての実験に、質量分析フルスキャンを適用した。
方法Ｏ：ＥＳＩイオン化を使用してＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣで行った実験。ＬＣ分離には、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ｍｍ、２．１×５０ｍｍカラム、及び０．６ｍＬ／分の流速を使用した。ＭＰＡ（移動相Ａ）は、０．０５％ＴＦＡを含む水であり、ＭＰＢ（移動相Ｂ）は、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリルであった。勾配は、５分にわたり２～９８％のＭＰＢで構成され、０．５分間の平衡の後、０．５分間９８％Ｂを保持した。ＬＣカラム温度は４００Ｃである。ＵＶデータを２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにて収集し、全ての実験に、質量分析フルスキャンを適用した。
合成例
以下は、一般的な方法及び表に記載の化合物を調製するために使用される中間体を調製するための手順である。
実施例１
中間体１：ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000072
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000073
７－ブロモ－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８．７３ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を０ｏＣで滴加した。得られた溶液を窒素下で、０．５時間０ｏＣで撹拌した。次に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．８５ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をメタノール（５０ｍＬ）によりクエンチした。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／４）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000074
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６．２ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３．９３ｇ、９４．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．７６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（５．５５ｇ、５６．６２ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物を窒素下にて、２．５時間９０ｏＣで撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．３．
実施例２
中間体２：７－ブロモ－８－クロロ－６－フルオロイソキノリン－３－アミン
Figure 0007482118000075
工程１：４－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－ベンゾニトリル
Figure 0007482118000076
４－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（１．５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチル－２，４－イミダゾリジンジオン（１．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５ｏＣで２時間撹拌した。反応物に、ＮａＨＳＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）により精製し、４－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－ベンゾニトリル及び４－アミノ－５－ブロモ－２－クロロベンゾニトリルの混合物（８５０ｍｇ、位置異性体が５／２の比率、収率２６％）を黄色固体として得、これを次工程にて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２．６Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２．６Ｈ），４．８１（ｂｓ，５Ｈ），４．７１（ｂｓ，２Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンゾニトリル
Figure 0007482118000077
ＣｕＩ（５１．６３ｇ、２７１．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３．５９ｇ、３２６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１０分間撹拌した。４－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－ベンゾニトリル及び４－アミノ－５－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（比率３／４、２５ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ４飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけた。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％酢酸エチル）により精製して、３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンゾニトリル（５ｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン
Figure 0007482118000078
３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンゾニトリル（３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ボラン－ＴＨＦ（３０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５ｏＣで３時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却したら、メタノール（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（１２Ｎ、１０ｍＬ）を添加して、混合物をクエンチした。反応物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り込み、水で抽出した（５０ ｍＬ ｘ ２）。有機層を捨て、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加して、水層をｐＨ９に調節した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけて濃縮し、（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（３ｇ、収率９９％）を黄色油として得、これを次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．９．
工程４：Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド
Figure 0007482118000079
（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（２．５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、メチル２，２－ジエトキシアセトイミデート（３．７５ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５ｏＣで１２時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮し、Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド（３ｇ、収率８７％）を黄色固体として得、これを次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．９．
工程５：７－ブロモ－８－クロロ－６－フルオロイソキノリン－３－アミン
Figure 0007482118000080
硫酸（１０ｍＬ）とＮ－（３－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド（３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物を０ｏＣまで冷却した後、ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを９に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけ、濃縮して７－ブロモ－８－クロロ－６－フルオロイソキノリン－３－アミン（２．４ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ）．
実施例３
中間体３：８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨードイソキノリン－３－アミン
Figure 0007482118000081
工程１：４アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007482118000082
封止した管にシアン化銅（Ｉ）（１．２ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリン（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び１－メチル－２－ピロリジノン（８ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内で１７０ｏＣで１時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和溶液を添加して反応混合物をクエンチし、フィルタにかけた。濾液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通してフィルタにかけ、濃縮乾固して４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（７００ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．１．
工程２：２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル
Figure 0007482118000083
ＣｕＩ（３３４１ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１１ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）を６５ｏＣでＮ２下で添加した。混合物を６５℃で１０分間撹拌した後、４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４飽和水溶液（３０ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけた。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル（１ｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン
Figure 0007482118000084
２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ボラン－ＴＨＦ（３５．５３ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、３５．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０ｏＣで添加した。次に、混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。ＨＣｌ溶液（６Ｍ、２ｍＬ）を滴加して反応溶液をクエンチした後、ＮａＨＣＯ３の水溶液でｐＨ＝８まで中和し、ジクロロメタンで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけて濃縮し、（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（４００ｍｇ、粗）を得、これを更に精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．９．
工程４：Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド
Figure 0007482118000085
メチル２，２－ジエトキシアセトイミデート（０．３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５ｏＣで１２時間撹拌した後、濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れ、水（２×１０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）フィルタにかけ、濃縮してＮ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド（３６０ｍｇ、粗）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．０．
工程５：８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨードイソキノリン－３－アミン
Figure 0007482118000086
Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド（０．３６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ、２６．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０ｏＣで１２時間撹拌した。混合物を０ｏＣまで冷却して、ＮａＯＨ（１０ｗｔ％）でｐＨ＝９に調節した後、ジクロロメタンで抽出した（５×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけて濃縮し、８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨードイソキノリン－３－アミン（０．２５ｇ、粗）を黄色固体として得、これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ）．
実施例４
中間体４：６－ブロモ－７－フルオロイソキノリン－３－アミン
Figure 0007482118000087
工程１：（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）メタンアミン
Figure 0007482118000088
４－ブロモ－３－フルオロ－ベンゾニトリル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の、ＢＨ３・ＴＨＦ（８０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、８０ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で３時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（２０ｍＬ、１２Ｍ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下にて濃縮して（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）メタンアミン（４．５ｇ、粗）を得、これを精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．
工程２：メチル２，２－ジエトキシアセトイミデート
Figure 0007482118000089
２，２－ジエトキシアセトニトリル（４．０ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１．２ｍＬ、５．４ｍｏｌ／Ｌ、６．１９ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（４０ｍＬ）溶液を２５℃で３時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れて水（３×８０ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下にてフィルタにかけて濃縮し、メチル２，２－ジエトキシアセトイミデート（５ｇ、粗）を得、これを更に精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．
工程３：Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド
Figure 0007482118000090
メチルアルコール（４０ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メタンアミン（４．５ｇ、粗）、メチル２，２－ジエトキシエタンイミデート（５ｇ、粗）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタンに入れた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してＮ－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミダミド（５．０ｇ、粗）を得、これを更に精製することなく、次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．
工程４：６－ブロモ－７－フルオロイソキノリン－３－アミン
Figure 0007482118000091
Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中のＮ－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－２，２－ジエトキシ－アセトアミジン（５．０ｇ、粗）の溶液を６０ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨを添加してｐＨ＝９に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけて濃縮乾固した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（３／７）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、６－ブロモ－７－フルオロイソキノリン－３－アミンと６－ブロモ－５－フルオロイソキノリン－３－アミンの混合物（８００ｍｇ、６：６ａ＝５：１、３．３２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．
実施例５
中間体５：２－エチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボン酸
工程１：ジフェニル（プロピル）スルホニウムテトラフルオロボレート
Figure 0007482118000092
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸銀（２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に０ ℃で１－ヨードプロパン（１．７５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）及び硫化ジフェニル（５．７６ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３５ｏＣで１５時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン－エーテルで洗浄してジフェニル（プロピル）スルホニウムテトラフルオロボレート（２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．
工程２：ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル２－－エチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 0007482118000093
１，２－ジメトキシエタン（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中のジフェニル（プロピル）スルホニウムテトラフルオロボレート（１．５０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に－７８ｏＣでリチウムジイソプロピルアミド（５．５４ｍｌ、１１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間－７８ｏＣで撹拌した。次にｔｅｒｔブチル（Ｚ）－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）プロパ－２－エノエート（３３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、－７８ｏＣ～２５℃で１５時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を真空下で濃縮してｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボキシレートを、ピラゾールがエステルに対してトランスである４つの立体異性体の混合物（３５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）として褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．
工程３：ｔｒａｎｓ－２－エチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボン酸
Figure 0007482118000094
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボキシレート（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）の溶液を２５ｏＣで１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル０～４０／０．１％ ＨＣｌ）で精製してｔｒａｎｓ－２－エチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボン酸（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．
中間体６：２－メチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボン酸
工程１：エチルジフェニルスルファニウムテトラフルオロボレート
Figure 0007482118000095
ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中のＡｇＢＦ４（３７．４８ｇ、１９２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下でヨードエタン（３０ｇ、１９２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。フェニルスルファニル）ベンゼン（１０６．９２ｇ、５７３．９９ｍｍｏｌ）を加えた後、３５ｏＣで１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残基をジクロロメタン／エーテル（１／１）で洗浄してエチルジフェニルスルファニウムテトラフルオロボレート（２５ｇ、１１６．２８ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．
工程２：ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル２－－メチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 0007482118000096
ジクロロメタン（２ｍＬ）及び１，２－ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中のエチル（ジフェニル）スルホニウム（１．５５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に－７８ｏＣでリチウムジイソプロピルアミド（４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間－７８ｏＣで撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）プロパ－２－エノエート（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を－７８ ｏＣで加えた。混合物を２５ｏＣで６時間撹拌した。反応物を水でクエンチした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮してｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボキシレート（５５０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．
工程３：（±）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 0007482118000097
ジクロロメタン（３ｍＬ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボキシレート（５００ｍｇ、粗）の溶液を２５ｏＣで２時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。反応混合物を、メタノール中のアンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調節した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル０～４０／０．１％ ＨＣｌ）で精製して、ピラゾールがカルボン酸に対してｔｒａｎｓである２－メチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボン酸の４つの立体異性体の混合物（１８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．
実施例１０１
シクロプロピルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物１０１）
Figure 0007482118000098
工程１：シクロプロピルメチル２－クロロアセテート
Figure 0007482118000099
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のトリホスゲン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（１．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。反応混合物を次に２０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。粗生成物を、いかなる精製も無しで次の工程で直接用いた。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－（シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000100
ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２、３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチル２－クロロアセテート（１０８．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１８８．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ７－［３－（シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１５．３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．２．
工程３：シクロプロピルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 0007482118000101
ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［３－（シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。残渣のｐＨ値をメタノール中のアンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ８に調節した。沈殿物を濾過により収集してＮ－［７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（３６．９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、４５．９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２、Ｒｔ＝２．４９９分、方法＝Ｋ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．０１－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝１８ Ｈｚ，２Ｈ），０．３３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０２
シクロプロピルメチル（６－（５－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物１０２）
Figure 0007482118000102
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［３－（シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］カルバメート
Figure 0007482118000103
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－アミノ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（１２６．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間撹拌した。次にシクロプロピルメチルカルボノクロリデート（０．９１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下で緩徐に加えた後、０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［３－（シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、６６．１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２．
工程２：シクロプロピルメチル（６－（５－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート
Figure 0007482118000104
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［３－（シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－４－メチル－３－ピリジル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル０～４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製してシクロプロピルメチル（６－（５－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）カルバメート（６１．１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、７８．７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２、Ｒｔ＝２．１３７分、方法＝Ｋ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０３
（Ｒ）－１－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）尿素及び（Ｓ）－１－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）尿素
（化合物２０１ａ及び化合物２０１ｂ）
Figure 0007482118000105
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ７－［７－フルオロ－３－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000106
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２８８．７ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を２５ｏＣで４時間撹拌した。混合物を次に真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、８５．６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－［１－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチルカルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000107
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタンアミン（５２．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５ °Ｃで４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－［１－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチルカルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３０．７％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．２．
工程３：（Ｒ）－１－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）尿素及び（Ｓ）－１－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）尿素
Figure 0007482118000108
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－［１－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチルカルバモイルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；Ｗａｔｅｒ（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＣＨ３ＣＮ＝２０％ Ｂから４３％ Ｂへ、７分；６０ｍＬ／分）により精製してラセミ生成物を得た。ラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣにより分離して２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てた。
エナンチオマー１（化合物２０１ａ）（１３．２ｍｇ、２２．９％の収率）：保持時間：２．１４８分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ－ＩＡ、０．４６＊１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（２０ｍＭ ＮＨ３・ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、５分；１．０ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２、Ｒｔ＝２．２５３分、方法＝Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．０５－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物２０１ｂ）（１７．９ｍｇｌ、３１．１％の収率）：保持時間：３．００３分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ－ＩＡ、０．４６＊１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（２０ｍＭ ＮＨ３・ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、５分、１．０ｍＬ／分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２、Ｒｔ＝２．２４１分、方法＝Ｍ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．０５－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０４
１－（シクロプロピルメチル）－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素（化合物２０２）
Figure 0007482118000109
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000110
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１１５．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（１４７．３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。粗生成物を、いかなる精製も無しで次の工程で直接用いた。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－（シクロプロピルメチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000111
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（粗）、シクロプロパンメチルアミン（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（７７．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を２５°Ｃで２時間撹拌した。溶媒を真空下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル０～４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製してｔｅｒｔ－ブチル７－［３－（シクロプロピルメチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２工程で６１％の収率）を黄色固体として得た。
工程３：１－（シクロプロピルメチル）－３－［７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］尿素
Figure 0007482118000112
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［３－（シクロプロピルメチルカルバモイルアミノ）－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１ｈ撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル０～４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して１－（シクロプロピルメチル）－３－［７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－３－イソキノリル］尿素（７７．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、６４．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１、Ｒｔ＝２．４７７分、方法＝Ｌ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，４．５ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０５
（Ｒ）－１－（１－シアノプロパン－２－イル）－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素及び（Ｓ）－１－（１－シアノプロパン－２－イル）－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素
（化合物２０３ａ及び化合物２０３ｂ）
Figure 0007482118000113
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３ ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000114
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェニルクロロホルメート（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（３８５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。粗生成物を、いかなる精製も無しで次の工程で直接用いた。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［（２－シアノ－１－メチル－エチル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000115
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（粗）、３－アミノブタンニトリル（３２．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２７４．５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１．５ｈ撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［（２－シアノ－１－メチル－エチル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、５１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．２．
工程３：（Ｒ）－１－（１－シアノプロパン－２－イル）－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素及び（Ｓ）－１－（１－シアノプロパン－２－イル）－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素
Figure 0007482118000116
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［（２－シアノ－１－メチル－エチル）カルバモイルアミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。残渣のｐＨ値をメタノール中のアンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１０に調節した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル０～４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製してラセミ生成物を得た。ラセミ生成物をキラル－ＨＰＬＣにより分離して２つのエナンチオマーを得た。絶対立体化学は任意に割り当てた。
エナンチオマー１（化合物２０３ａ）（４２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３５％の収率）：保持時間：３．５１６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３；０．４６＊１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１８分；流速：１０ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１、Ｒｔ＝１．２７７分、方法＝Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．
エナンチオマー２（化合物２０３ｂ）（４５．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３６％の収率）：保持時間：４．４９７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３；０．４６＊１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１８分；流速：１０ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１、Ｒｔ＝１．２７７分、方法＝Ｊ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０６
１－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素（化合物２０４）
Figure 0007482118000117
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000118
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで１０分間撹拌した。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（３７０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０°Ｃで２時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１／５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５０．９％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．２．
工程２：１－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素
Figure 0007482118000119
ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［７－フルオロ－３－（テトラヒドロピラン－４－イルカルバモイルアミノ）－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、メタノール中のアンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ８に調節した。得られた溶液を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０＊２５０、５μｍ；Ｗａｔｅｒ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＣＨ３ＣＮ＝３３％ Ｂから５８％ Ｂへ、７分；６０ｍＬ／分）により精製して１－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素（６１．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７５．７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２、Ｒｔ＝１．１９７分、方法＝Ｍ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，３Ｈ），３．４１－３．４５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．５１－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０７
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；及び
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
（化合物３０１ａ；化合物３０１ｂ；化合物３０１ｃ；及び化合物３０１ｄ）
Figure 0007482118000120
工程１：ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－エチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート
Figure 0007482118000121
ホスホリルクロリド（５９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－［（１Ｓ，３Ｓ）－２－エチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボン酸（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、水の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけて、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ 石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－エチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、６６．２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．７．
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 0007482118000122
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル７－［３－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－エチル－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］－７－フルオロ－６－イソキノリル］－８－メチル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。残渣のｐＨ値をメタノール中のアンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調節した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル０～４０／０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製してラセミ混合物を得た。混合物をキラル－ＨＰＬＣにより分離して４つの異性体を得た。ピラゾールはアミドに対してトランス；エチル相対立体化学は任意に割り当てた。全ての絶対立体化学は任意に割り当てた。
異性体１（化合物３０１ａ）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、９．６％の収率）：保持時間：２．７３６（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ－ＩＡ、０．４６＊１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０、１０分；１ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２、Ｒｔ＝２．３７２分、方法＝Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ）２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．９０（ｍ，３Ｈ）．
異性体２（化合物３０１ｂ）（３９．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、９．５％の収率）：保持時間：３．２１９（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ－ＩＡ、０．４６＊１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０、１０分；１ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２、Ｒｔ＝１．３７９分、方法＝Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８０（ｍ，３Ｈ）．
異性体３（化合物３０１ｃ）（３８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、９．３％の収率）：保持時間：３．９２１（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ－ＩＡ、０．４６＊１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０、１０分；流速：１ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２、Ｒｔ＝１．３７７分、方法＝Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８０（ｍ，３Ｈ）．
異性体４（化合物３０１ｄ）（３８．４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、９．２％の収率）：保持時間：４．８１３（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ－ＩＡ、０．４６＊１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０、１０分；１ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２、Ｒｔ＝１．３７５分、方法＝Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８０（ｍ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０８
３－（３－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２－エチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン１－オキシド及び３－（３－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－エチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン１－オキシド
（化合物３０２ａ及び化合物３０２ｂ）
Figure 0007482118000123
工程１：３－ブロモ－４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム
Figure 0007482118000124
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチルピリジン（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びメタ－クロロペル安息香酸（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液をチオ硫酸ナトリウムの溶液によりクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮して３－ブロモ－４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム（１ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．
工程２：７－フルオロ－６－（４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－３－イル）イソキノリン－３－アミン
Figure 0007482118000125
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－３－アミン（４５６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。フィルタにかけた後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して７－フルオロ－６－（４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－３－イル）イソキノリン－３－アミン（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３３．７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．１．
工程３：３－（３－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２－エチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン１－オキシド及び３－（３－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－エチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン１－オキシド
Figure 0007482118000126
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の７－フルオロ－６－（４－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－３－イル）イソキノリン－３－アミン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－エチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びピリジン（２９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。プロピルホスホン酸無水物（８８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に加えた。得られた溶液を５０ ℃で４時間加熱した。得られた溶液を真空濃縮した。残渣を逆相カラム（水中のアセトニトリル／１％ ＮＨ４ＨＣＯ３＝２／１）により精製して立体異性体の混合物を得た。混合物をキラルＨＰＬＣにより分離して２つの立体異性体を得た。ピラゾールはアミドに対してトランス；エチル相対立体化学を任意に割り当てた；全ての絶対立体化学を任意に割り当てた。
異性体１（化合物３０２ａ）（４３ｍｇ、５２％の収率）：保持時間：２．６２８分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ－ＩＡ、０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝５０：５０、６分；１．０ｍｌ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２、Ｒｔ＝１．４５３分、方法＝Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
異性体２（化合物３０２ｂ）（２ｍｇ、２．４％の収率）：保持時間：４．０６３分（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ－ＩＡ、０．４６＊５ｃｍ；３μｍ；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝５０：５０、６分；１．０ｍｌ／分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２、Ｒｔ＝１．４５３分、方法＝Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０９
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート（化合物１０３）
Figure 0007482118000127
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２、Ｒｔ＝３．９３７分、方法＝Ｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｑ，Ｊ＝８．９，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１０
１－シクロプロピル－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素（化合物２０７）
一般的な合成方法に従い、上述のものに類似の手順に従い合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２、Ｒｔ＝２．００６分、方法＝Ｊ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），０．６５（ｄ，４Ｈ）．
実施例１１１
本明細書で記載する一般的な合成方法に従い、及び、上記のものに類似の手順に従い、追加の化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ分析データを表Ａ１に提供する。
Figure 0007482118000128
Figure 0007482118000129
Figure 0007482118000130
Figure 0007482118000131
Figure 0007482118000132
Figure 0007482118000133
Figure 0007482118000134
Figure 0007482118000135
生物学的実施例
式（Ｉ）の代表的な化合物を試験して、ＨＰＫ－１の化合物阻害を評価した。
実施例Ｂ１：ＨＰＫ１－ＦＬ ＨＴＲＦ酵素アッセイ（「ＨＴＲＦ」）
アッセイ原理：
１ｍＭ、及び様々な濃度の試験化合物における、ＡＴＰの存在下での、ＨＰＫ－ＦＬ酵素リン酸化ビオチン－ＳＬＰ－７６。Ｅｕ－抗－ｐＳＬＰ７６ Ａｂ及びＳＡ－ＸＬ６６５を使用するＦＲＥＴにより、生成物を検出する。更なるＨＴＲＦ技術情報については、ｗｗｗ．ｃｉｓｂｉｏ．ｃｏｍ／ＨＴＲＦも参照のこと。
計装：Ｅｃｈｏ５５５化合物ディスペンサ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ．
最終アッセイ条件：
ＨＰＫ完全長、Ｔ１６５Ｅ Ｓ１７１Ｅ：０．１２５ｎＭ
ビオチン－ＳＬＰ７６：１００ｎＭ
ＡＴＰ：１ｍＭ（ＡＴＰ Ｋｍ＝２０μＭ）
Ｅｕ－抗ｐＳＬＰ７６：２ｎＭ
ＳＡ－ＸＬ６６５：８．３ｎＭ
プレインキュベーション時間：３０分
キナーゼ反応時間：６０分
温度：周囲
合計体積：１２μｌ
ＡＴＰａｐｐ Ｋｍ：１７．７μＭ
材料：
アッセイプレート：Ｗｈｉｔｅ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ ３８４ Ｆ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ カタログ番号 ６００８２８９）
キナーゼ：ＨＰＫ完全長二重変異体
基質：Ｂｉｏｔｉｎ－ＳＬＰ７６
ＡＴＰ：１００ｍＭ ＡＴＰ
ＢＳＧ：２％ＢＳＧ
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａカタログ番号３４８６９－１００ＭＬ）
反応緩衝液：Ｈ２Ｏ／５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５／１０ｍＭ ＭｇＣｌ２／２ｍＭ ＴＣＥＰ／０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５／０．０１％ ＢＳＧ
検出ミックス：Ｅｕ－抗－ｐＳＬＰ７６／ＳＡ－ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ，＃６１０ＳＡＸＡＣ）
Ｋｉ測定のアッセイ手順：
８０ｎＬの化合物又はＤＭＳＯをスポットした、３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに、４μＬ／ウェルのキナーゼミックスを添加した。混合物を３０分間プレインキュベートした後、４μＬ／ウェル基質ミックスを混合した。溶液を６０分間インキュベートした後、４μＬ／ウェルの検出ミックスを添加した。溶液を更に６０分間インキュベートした。次に、プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎにロードし、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを６１５及び６６５ｎｍで測定した。６６５／６２０の比率を使用して、各濃度の化合物で、活性割合を計算した。
実施例Ｂ２：ＨＰＫ１ Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ（「Ｌａｎｔｈ」）
Figure 0007482118000136
手順：
Ｉ．化合物の希釈：
Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを用いて、カラム２及び１３に、１２．５μＬ／ウェルの５ｍＭ化合物（１００Ｘ）、カラム３～１２、１４～２３に１０μＬ／ウェルのＤＭＳＯ、並びに、化合物プレートのウェルＡ１～Ｈ１及びＩ２４～Ｐ２４を調製することにより、試験化合物を希釈した。参照化合物に対しては、上部濃度を１ｍＭとした。プレートに、ウェルＪ１～Ｐ１及びＡ２４～Ｈ２４の１０μＬ ２ｍＭスタウロスポリンを添加した。１１箇所の５倍化合物連続希釈を、Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを使用して実施した。カラム２及びカラム１３の、２．５μＬの溶液を、プレートから、カラム３及び１４などの、１０μＬのＤＭＳＯに移した。化合物プレートを２５００ｒｐｍで１分間遠心分離した。Ｅｃｈｏ液体ハンドラーシステムを使用して化合物プレートから８０ｎｌの化合物をアッセイプレートに移した。１つの化合物プレートにより、２つのアッセイプレートが作製される。各アッセイプレートを封止し、Ｎ２キャビネットに保管した。
ＩＩ．アッセイ条件：
以下のアッセイ濃度及び時間を用いた：２ｎＭ ＨＰＫ１、２ｎＭ Ｅｕ－抗－ＧＳＴ Ａｂ、及び１５ｎＭ Ｔｒａｃｅｒ２２２（６０分のインキュベーション時間）。
ＩＩＩ．ＨＰＫ Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ：
結合アッセイのために、４μＬの２Ｘ ＨＰＫ１及びＥｕ－抗－ＧＳＴ抗体を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサを使用して、アッセイの各ウェルに添加した。溶液を２３Ｃインキュベーターで１時間インキュベーションした。アッセイプレートの各ウェルに、４μＬの２Ｘ Ｔｒａｃｅｒ－２２２を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサを使用して添加した。溶液を再び、２３℃のインキュベーターで１時間インキュベートした。アッセイ結果を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて、以下のパラメーターで読み取った：ＴＲ＿ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６１５及び６６５ｅｍ；１００μ秒の遅延；及び２００μ秒のインテグレーション。
ＩＶ．分析：
化合物のＫｉを、ＸＬ－適合のＭｏｒｒｉｓｏｎ ｋｉ適合モデルを用いて分析した。
ａ．適合＝（１－（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））－（（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））＾２）－（（４＊Ｅ）＊ｘ））＾０．５））／（２＊Ｅ）））
ｒｅｓ＝（ｙ－適合）
ｂ．パラメーター：
Ｅ＝酵素濃度
Ｓ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２濃度、Ｋｄ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２ Ｋｄ
同じ単位（ｎＭ）を使用して、全ての測定値を報告する。
例示化合物をＨＴＲＦ結合アッセイで試験した。測定したＫｉ値を表Ｂ１に列挙する。
Figure 0007482118000137
Figure 0007482118000138
実施例Ｂ３：ヒトＴ細胞 ＩＬ２誘導アッセイ
アッセイ原理：抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８は、初代ヒト汎Ｔ細胞中のＴＣＲシグナル伝達を活性化してＩＬ－２プロモーター誘導をもたらす。細胞培養上清で分泌したＩＬ－２を、ＩＬ－２に対するキャプチャー抗体、及びＳＵＬＦＯタグで標識した抗ＩＬ－２抗体を使用する電気化学発光で検出する。更なる電気化学発光技術の情報に関しては、ｗｗｗ．ｍｅｓｏｓｃａｌｅ．ｃｏｍも参照のこと。
アッセイ手順：様々な濃度の試験化合物で３０分間、加湿したインキュベーター内で、３７℃及び５％ ＣＯ２で、初代ヒト汎Ｔ細胞をインキュベートする。細胞を、固定濃度の抗ヒトＣＤ３（各ドナーロットに対して、個別の測定）でプレコートしたプレートに細胞を移し、可溶性抗ヒトＣＤ２８を添加する（終濃度＝１μｇ／ｍＬ）。加湿したインキュベーター内で、３７℃及び５％ ＣＯ２で４時間、細胞を刺激する。２５μＬの上清を、抗ヒトＩＬ－２抗体でプレコートしたＭＳＤシングルスロットプレートに移す。ＭＳＤプレートを一晩４℃で、穏やかに震盪しながらインキュベートする。ＭＳＤプレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。１：５０希釈した、スルホタグを付けた検出抗体を添加し、室温で振盪しながら２時間インキュベートする。ＭＳＤプレートを４回、洗浄緩衝液で洗浄し、１５０μＬ ２Ｘ ＭＳＤ読み取り緩衝液を添加する。ＭＳＤ機器で読み取りを行う。データを、刺激／未処理対象に対して正規化し、各濃度の化合物における活性割合を計算する。
材料：
凍結した初代ヒト汎Ｔ細胞（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃７００２４）
抗ヒトＣＤ３（ＯＫＴ３クローン）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃１６－００３７－８１）
抗ヒトＣＤ２８（ＣＤ２８．２クローン）（ＢＤ ＃５５５７２５）
９６ウェルヒトＩＬ－２組織培養キット（ＭＳＤ ＃Ｋ１５１ＡＨＢ－４）
計装：
液体処理用のＢｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）
ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｓ ６００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）
式（Ｉ）の代表的な化合物を、ヒトＴ細胞ＩＬ－２誘導アッセイで試験した。未処理細胞と比較して、試験化合物で処理した細胞における、ＩＬ－２に対して測定した増加割合を、特定の化合物に関して表Ｂ２に示す。
Figure 0007482118000139
 実施例Ｂ４：ｐＳＬＰ７６アッセイ
アッセイ原理：抗ＣＤ３は、ヒトＪｕｒｋａｔ細胞におけるＴＣＲシグナル伝達を活性化させてＨＰＫ－１によるＳ３７６におけるＳＬＰ－７６のリン酸化をもたらす。ホスホ－ＳＬＰ７６（Ｓ３７６）は、抗ｐＳＬＰ７６（Ｓ３７６）捕捉抗体及びビオチン化抗ＳＬＰ７６検出抗体を使用してサンドイッチＥＬＩＳＡにより検出される。
材料：
Ｊｕｒｋａｔ、クローンＥ６－１（ＡＴＣＣ Ｃａｔ＃ ＴＩＢ－１５２）
抗ＣＤ３ ＤｙｎａＢｅａｄｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃ １１１．５１Ｄ）
抗ｐＳＬＰ７６（Ｓ３７６）ウサギモノクローナル（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ビオチン化抗ＳＬＰ７６ウサギポリクローナル
（Ｔｈｅｒｍｏ、ビオチン共役は自社で行った）
ストレプトアビジン－ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＧＥ、Ｃａｔ＃ ＲＰＮ４４０１Ｖ）
ＴＭＢ基質（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｃａｔ＃ ７００４）
ＳＴＯＰ溶液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｃａｔ＃ ７００２）
アッセイ手順：
様々な濃度の試験化合物で３０分間、加湿したインキュベーター内で、３７℃及び５％ ＣＯ２で、Ｊｕｒｋａｔ細胞をインキュベートする。抗ＣＤ３ ＤｙｎａＢｅａｄｓを４：１のビーズ：細胞比で加える。加湿したインキュベーター内で、３７℃及び５％ ＣＯ２で１０分間、細胞を刺激する。冷溶解緩衝液を加え、シェーカー上４℃で３０分間インキュベートする。細胞溶解液を、捕捉抗体をコーティングした予備遮断したＥＬＩＳＡプレートに移す。２時間振盪しながら室温にてインキュベートする。洗浄緩衝液でＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄し、０．５μｇ／ｍｌの最終濃度で２５μｌのビオチン化検出抗体を加える。１時間振盪しながら室温にてインキュベートする。洗浄緩衝液でＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄し、１：８０００の最終希釈で２５μｌのストレプトアビジン酵素コンジュゲートを加える。２０分間振盪しながら室温にてインキュベートする。洗浄緩衝液でＥＬＩＳＡプレートを５回洗浄し、２５μｌのＴＭＢ基質溶液を加える。２０分間振盪しながら暗所において室温にてインキュベートする。２５μｌのＳＴＯＰ溶液を加え、４５０ｎｍでの吸光度をＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏで読み取る。
実施例Ｂ５：透過性アッセイ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａ、ＶＡ）から元々獲得され、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈにおいて生成された改変ＭＤＣＫＩ（Ｍａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓）であるｇＭＤＣＫＩ細胞系において、目的の化合物の細胞透過性を評価した。細胞を使用の４日前に２４ウェルＭｉｌｌｉｃｅｌｌプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｃａ、ＭＡ）（ポリエチレンテレフタレート膜、１ｍｍの細孔径）に２．５ｘ１０５細胞／ｍＬの播種密度で３７℃にて５％のＣＯ２及び９５％の湿度と共に播種した。試験物品を１０μＭで先端から基底（Ａ－Ｂ）及び基底から先端（Ｂ－Ａ）方向で試験した。試験化合物をハンクの平衡塩溶液及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）からなる輸送緩衝液に溶解させた。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）及びルシファーイエロー（ＬＹ）透過性を使用して実験の開始及び終了時の単層完全性をそれぞれモニターした。試験物品をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。
先端でのＡ－Ｂ及びＢ－Ａ方向における見かけの透過性（Ｐａｐｐ）は、２時間のインキュベーション後に
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）・（１／ＡＣ０）
（式中、ｄＱ／ｄｔ＝レシーバー区画中の化合物出現速度；Ａ＝挿入物の表面積；Ｃ０＝Ｔ０における初期基質濃度）として算出される。流出比（ＥＲ）は、
（Ｐａｐｐ、Ｂ－Ａ／Ｐａｐｐ、Ａ－Ｂ）
として算出される。
実施例Ｂ６：肝細胞安定性アッセイ
化合物の代謝安定性を、肝細胞安定性アッセイを使用して評価する。１０のドナープールからの凍結保存されたヒト肝細胞を３７℃で急速に解凍し、予め温めたＩｎ ＶｉｔｒｏＧＲＯ（商標）ＨＴ培地 に懸濁し、次に１００×ｇで室温で１０分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞を５ｍＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地に再懸濁する。懸濁液中での細胞生存能をＨｅｐａｔｏｍｅｔｅｒ（登録商標）Ｖｉｓｉｏｎ（Ｌｏｎｚａ、ＮＣ）で計数し、生存細胞を次にＤＭＥＭ中で１．０×１０６細胞／ｍＬに調整する。化合物を最初にＤＭＥＭ培地で２μＭに希釈し、次に１２５μＬの薬物含有培地のアリコートを９６ウェル非コーティングプレートに移す。インキュベーションを１２５μＬの肝細胞懸濁液の添加により開始して２５０μＬの総インキュベーション体積を得る。各化合物の最終濃度は１μＭであり、最終細胞密度は０．５×１０６細胞／ｍＬである。インキュベーションを加湿インキュベーター中３７℃で実行する。５０μＬのインキュベーション培地のアリコートを異なる時間間隔（０、６０、１２０及び１８０分）で採取し、５０ｎＭのプロプラノロール（内部標準品）を含有する１００μＬの氷冷アセトニトリルと直ちに混合する。試料を次に１０，０００ｘｇで１０分間遠心分離し、８０μＬの上清を採取し、ＬＣ／ＭＳ－ＭＳ分析の前に１６０μＬの水で希釈する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ内在性クリアランス及びスケーリングした肝臓クリアランスをＯｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８３：４６－５８（１９９７）に記載されるように決定した。
実施例Ｂ７：薬物動態（ＰＫ）研究
ラットにおける薬物動態研究：２００ｇ～３００ｇの範囲内の体重を有するＬｉｎｇｃｈａｎｇ／Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ／Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）から得た雄Ｓｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットをＰＫ研究において使用した。３匹のラットの群に溶液製剤中の試験物品の１ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス（ＩＶ）用量を与え、３匹のラットの別の群に０．２％のＴｗｅｅｎ ８０（ＭＣＴ）を含む０．５％のメチルセルロース懸濁液として又は溶液として試験物品の２又は５ｍｇ／ｋｇの経口（ＰＯ）用量を与えた。血液試料（２５０μＬ／時点）をラットのそれぞれからＩＶ又はＰＯ投与の０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、及び８時間後に大腿動脈中のカテーテルを介して段階的に収集した。血液試料を、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含有する予備冷却したチューブに収集し、収集の１時間以内に３，２００ｇで１０分間２～８℃で遠心分離して血漿を回収した。血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで－７０℃で貯蔵した。各血漿試料中の濃度を非検証ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定した。各化合物についてモニターした特有の転移と共に多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を使用してデータを獲得する。
薬物動態分析：薬物動態パラメーターをＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン ６．４（Ｃｅｒｔａｒａ Ｌ．Ｐ．）を使用してＧｉｂａｌｄｉ及びＰｅｒｒｉｅｒ （Ｇｉｂａｌｄｉ ａｎｄ Ｐｅｒｒｉｅｒ，１９８２）に記載されるような非コンパートメント法により算出した。ＰＯ投与後に、各ＰＯ用量後に得られた無限（ＡＵＣｉｎｆ）に外挿した血漿濃度－時間曲線下の用量正規化面積をＩＶ注射により投薬された動物の平均用量正規化ＡＵＣｉｎｆで割ることによりパーセントバイオアベイラビリティ（％ Ｆ）を各動物について決定した。全てのＰＫパラメーターは平均±標準偏差（ＳＤ）として提示される。
用語「ａ」又は「ａｎ」という構成要素は、１つ以上のその構成要素を意味することに注意されたい。例えば「ポリペプチド（ａ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」とは、１つ以上のポリペプチドを表すものと理解される。そのために、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上の」、又は「少なくとも１つの」は、本明細書で同じ意味で用いることができる。
本明細書で使用する技術及び科学用語は全て、同一の意味を有する。使用した数（例えば量、温度など）の正確性を確保するための努力はなされているが、いくつかの実験の誤差及びずれは存在する。
本明細書及び特許請求の範囲を通して、語句「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ／ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ／ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈で別様が必要とされる場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書で記載される実施形態は「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施形態を含むものと理解される。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、ある値を言及する場合、明記した量からの、いくつかの実施形態において±５０％、いくつかの実施形態において±２０％、いくつかの実施形態において±１０％、いくつかの実施形態において±５％、いくつかの実施形態において±１％、いくつかの実施形態において±０．５％、及び、いくつかの実施形態において±０．１％の変化を、そのような変化が、開示した方法を実施する、又は開示した組成物を用いるのに適切であるために、包含するものと意味される。
ある範囲の値を提供する場合、文脈が別様に明確に示さないかぎり、その上限と下限との間における、下限の単位の十分の一までの、各介在値、及び、その記載された範囲内の介在値が、本発明に包含されることと理解される。より小さい範囲に独立して含まれ得る、これらの小さい範囲の上限及び下限もまた、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明に包含される。記載された範囲が制限の一方又は両方を含む場合は、包含された制限の一方又は両方を除いた範囲もまた、本発明に含まれる。
本明細書で説明される多くの変更、及び本発明のその他の実施形態は、これらの発明が、前述の記載及び添付図面に提示される教示の利益を有するものに属する分野の当業者に想到されるであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、変更及び他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0007482118000140
    （式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、又は－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）であり、
    Ｒ１５は、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－ＮＲ１７Ｒ１８、又はＤであり、
    各Ｒ１６は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、又は３～１４員のヘテロシクリルであり、Ｒ１６の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１７は、水素又はＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ１８は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリル；Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－１０シクロアルキル；又は、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されたＣ１－６アルキルであるか、
    又は、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成し、
    Ｄは、
    Figure 0007482118000141
    であり、式中、波線は親構造への結合点を表し、
    Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して水素又はＲ１０であり、任意にＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４のうちの２つは、それらが結合する炭素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換されたＣ３－８シクロアルキル又はＲ１０から独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で任意に置換された３～１０員のヘテロシクリルを形成し、但し、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４のうちの少なくとも１つは、水素以外であり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、又は－ＯＲ７であり、Ｒ３の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ４は、
    Figure 0007482118000142
    からなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１４員のヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－ＳＲ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ａＲ９ｂ、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ５の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、５～１４員のヘテロアリール及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ６の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒ７は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ７の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒ８は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
    各Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、若しくは３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で任意に置換されるか、
    又は、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ９は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ９の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ９ａ及びＲ９ｂの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で任意に置換されるか、
    又は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１０から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１０は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又は－Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｈであり、Ｒ１０の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒａは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒａの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒｂの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、若しくは３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ及びＲｄの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
    又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒｅは、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１２員のヘテロシクリルであり、Ｒｅの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒｆは、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
    各Ｒｇ及びＲｈは、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒｇ及びＲｈの前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
    又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１１から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１１は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～８員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＯＲｂ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、－ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、－Ｎ（Ｒｆ１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、又は－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ１Ｒｈ１であり、Ｒ１１の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、及び３～１４員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒａ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～８員のヘテロシクリルであり、Ｒａ１の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒｂ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～８員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ１の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒｃ１及びＲｄ１は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、若しくは３～８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ１及びＲｄ１の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
    又は、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～８員のヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒｅ１は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～８員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ１の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒｆ１は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
    各Ｒｇ１及びＲｈ１は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～８員のヘテロシクリル、若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒｇ１及びＲｈ１の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
    又は、Ｒｇ１及びＲｈ１は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１２から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～８員のヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１２は、独立してオキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、－ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ２、－Ｎ（Ｒｆ２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、又は－Ｐ（Ｏ）Ｒｇ２Ｒｈ２であり、Ｒ１２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒａ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、又は３～６員のヘテロシクリルであり、Ｒａ２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒｂ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又は３～６員のヘテロシクリルであり、Ｒｂ２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒｃ２及びＲｄ２は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、若しくは３～８員のヘテロシクリルであり、Ｒｃ２及びＲｄ２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
    又は、Ｒｃ２及びＲｄ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～６員のヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒｅ２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、又は３～６員のヘテロシクリルであり、Ｒｅ２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、及び３～６員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意に置換され、
    各Ｒｆ２は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
    各Ｒｇ２及びＲｈ２は、独立してＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒｇ２及びＲｈ２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～８員のヘテロシクリルは、それぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換されるか、
    又は、Ｒｇ２及びＲｈ２は、それらが結合するリン原子と共に、Ｒ１３から独立して選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で任意に置換された４～６員のヘテロシクリルを形成し、かつ
    各Ｒ１３は、独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６ハロアルキルである）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ３が、水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ１５が、－ＯＲ１６である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１６が、
    Figure 0007482118000143
    Figure 0007482118000144
    （式中、波線は親構造への結合点を表す）
    からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ １５ が、－ＮＲ １７ Ｒ １８ であり、ここで、Ｒ １７ が、水素であり、Ｒ１８が、
    Figure 0007482118000145
    （式中、波線は親構造への結合点を表す）
    からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ１８が、
    Figure 0007482118000146
    （式中、波線は親構造への結合点を表す）
    からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｒ１８が、
    Figure 0007482118000147
    （式中、波線は親構造への結合点を表す）
    からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｄが、
    Figure 0007482118000148
    である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  9. 前記化合物が、式（ＩＡ）：
    Figure 0007482118000149
    （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１６は、請求項１で定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  10. 前記化合物が、式（ＩＢ）：
    Figure 0007482118000150
    （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１７及びＲ１８は、請求項１で定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  11. 前記化合物が、式（ＩＣ）：
    Figure 0007482118000151
    （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＤは、請求項１で定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  12. 前記化合物が、
    シクロプロピルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    １－アセチルアゼチジン－３－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    １－（メチルカルバモイル）アゼチジン－３－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （３－フルオロピロリジン－３－イル）メチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｒ）－（３－フルオロピロリジン－３－イル）メチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－（３－フルオロピロリジン－３－イル）メチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ピロリジン－３－イルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｒ）－ピロリジン－３－イルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－ピロリジン－３－イルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    １－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｒ）－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－３－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ピロリジン－２－イルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２－アミノプロピル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｒ）－２－アミノプロピル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－２－アミノプロピル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２－アミノエチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ３－メトキシブチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｒ）－３－メトキシブチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－３－メトキシブチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    アダマンタン－２－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｒ）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２－（メチルスルホニル）エチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２，２，２－トリフルオロエチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２－（ピリジン－２－イル）エチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ネオペンチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｒ）－（２Ａアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｒ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ｔｒａｎｓ－２－シアノシクロヘキシル（８－クロロ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロヘキシル（８－クロロ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロヘキシル（８－クロロ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ｔｒａｎｓ－２－シアノシクロペンチル（８－クロロ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロペンチル（８－クロロ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロペンチル（８－クロロ－７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ｔｒａｎｓ－２－シアノシクロペンチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－シアノシクロペンチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－シアノシクロペンチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    １，１－ジオキシドチエタン－３－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    １－（Ｎ－メチルスルファモイル）アゼチジン－３－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル（７－フルオロ－６－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （２ｒ，４ｓ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （２ｓ，４ｒ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ピペリジン－２－イルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｒ）－ピペリジン－２－イルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－ピペリジン－２－イルメチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２，６－ジメチルシクロヘキシル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２－メトキシベンジル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    ２－（トリフルオロメチル）ベンジル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    （１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    １－（ピリミジン－２－イル）エチル（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）カルバメート；
    １－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）尿素；
    （Ｒ）－１－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）尿素；
    （Ｓ）－１－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）尿素；
    １－（シクロプロピルメチル）－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素；
    １－（１－シアノプロパン－２－イル）－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素；
    （Ｒ）－１－（１－シアノプロパン－２－イル）－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素；
    （Ｓ）－１－（１－シアノプロパン－２－イル）－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素；
    １－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素；
    １－（アゼチジン－３－イル）－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素；
    １－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）尿素；
    （Ｒ）－１－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）尿素；
    （Ｓ）－１－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）尿素；
    １－シクロプロピル－３－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）尿素；
    （１，３－ｔｒａｎｓ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－エチル－Ｎ－（７－フルオロ－６－（８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イソキノリン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る添加剤とを含む、医薬組成物。
  14. 化学療法剤を更に含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、又は請求項１３若しくは１４に記載の医薬組成物を含む、対象においてＨＰＫ１を阻害するための医薬。
  16. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、又は請求項１３若しくは１４に記載の医薬組成物を含む、免疫応答の増強を必要とする対象において免疫応答を増強するための医薬。
  17. 前記対象が癌を有する、請求項１５又は１６に記載の医薬。
  18. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、又は請求項１３若しくは１４に記載の医薬組成物を含む、ＨＰＫ１依存性障害を治療するための医薬。
  19. 前記ＨＰＫ１依存性障害が、癌である、請求項１８に記載の医薬。
  20. 前記癌が、結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、血液学的悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１種の癌を含む、請求項１７又は１９に記載の医薬。
  21. 請求項１５～２０のいずれか一項に記載の医薬の製造における、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、又は請求項１３若しくは１４に記載の医薬組成物の使用。
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