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JP7471601B2 - 分子シグネチャー及び低悪性度前立腺癌の同定のためのその使用 - Google Patents

分子シグネチャー及び低悪性度前立腺癌の同定のためのその使用 Download PDF

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JP7471601B2
JP7471601B2 JP2020560592A JP2020560592A JP7471601B2 JP 7471601 B2 JP7471601 B2 JP 7471601B2 JP 2020560592 A JP2020560592 A JP 2020560592A JP 2020560592 A JP2020560592 A JP 2020560592A JP 7471601 B2 JP7471601 B2 JP 7471601B2
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Description

本発明は、癌予後診断の分野に関する。より具体的には、本発明は、対象における前立腺腺癌の予後に対する判別のための、差異的な遺伝子発現に基づくシグネチャーに関する。
前立腺癌（ＰＣａ）は、未制御及び制御されない細胞増殖及び分裂を特徴とする前立腺の癌である。ＰＣａは、先進国の男性において診断される頻度が最大の癌の１つであり、全新規癌症例の８％前後及び男性で１５％を占める。
前立腺癌の臨床挙動は非常に変動が大きく、一部の男性では高悪性度癌であり、この疾患からの転移及び死亡をもたらし、一方で多くの他の男性では低悪性度癌であり、初期治療で治癒されるか又は安全に観察され得る。複数のリスク層別化システムが、Ｄ’Ａｍｉｃｏ分類（Ｄ’Ａｍｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８．ＪＡＭＡ．２８０（１１）：９６９－７４）及びＣＡＰＲＡスコア、（Ｃｏｏｐｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００５．Ｊ Ｕｒｏｌ．１７３（６）：１９３８－４２）、血中の前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベル（Ｃａｔａｌｏｎａ ｅｔ ａｌ．，１９９４．Ｊ Ｕｒｏｌ．１５１（５）：１２８３－９０）、Ｇｌｅａｓｏｎスコア（Ｇｌｅａｓｏｎ ＆ Ｍｅｌｌｉｎｇｅｒ，１９７４．Ｊ Ｕｒｏｌ．１１１（１）：５８－６４）及びＴＮＭ分類（腫瘍サイズ、領域リンパ節の記載及び転移の有無に基づく）などの組織学的基準など、臨床及び病理学的パラメータを組み合わせて、開発されてきた。
しかし、これらの臨床分類システムにもかかわらず、局在型ＰＣａの管理におけるランダム化試験（Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｒｏｕｐ Ｓｔｕｄｙ Ｎｕｍｂｅｒ ４［ＳＰＣＧ－４］，Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｖｅｒｓｕｓ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ［ＰＩＶＯＴ］ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［ＰＲＯＴＥＣＴ］）は、ＰＣａの２０％がフォローアップ１０年超の後に転移状態及び死亡に進行することを示しており、局在型ステージで診断されるＰＣａの大部分が過剰処置を受けていることを示唆する。
従って、疾患の進行及び与えられる処置に対する応答を各対象に対して推定するために、予後及び予測手段の改善が依然として必要とされている。
分子及びゲノムプロファイリングの大衆化は、ＰＣａ分子の不均一性を特徴づけ関連マーカーを発見するのに非常に役立っている。Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１５．Ｃｅｌｌ．１６３（４）：１０１１－２５）により公開されている分類を含む、様々なＰＣａサブタイプ分類が当技術分野で提案されている。この分子タキソノミーは、ＰＣａの７４％を特異的な遺伝子融合又は突然変異により定められる７つのサブタイプの１つに分類することを可能にし、かなりの（２６％）サブセットの良好な及び不良な臨床予後の両方の前立腺癌が未分類のままである。現在、ＰＣａを分類し、治療決定を行うために設計される市販の分子的検査としては、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．によるＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ（登録商標）Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｃｏｒｅアッセイ（臨床リスク因子及び１７個の遺伝子の発現に基づいてスコアを提供）、Ｍｙｒｉａｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によるＰｒｏｌａｒｉｓ Ｔｅｓｔ（細胞周期増殖遺伝子のシグネチャーに基づいてスコアを提供）、Ｐｒｏｖｅｒｉ，Ｉｎｃ．によるＰｒｏｖｅｒｉ試験（１５個の遺伝子の発現レベルに基づく）が挙げられる。科学コミュニティーにより提案される他のアプローチとしては、Ｉｓｒｈａｄ ｅｔ ａｌ．（２０１３．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．５（２０２）：２０２ｒａ１２２）により開発された予後シグネチャー（１９個の遺伝子の発現に基づく）及びＴａｎｄｅｆｅｌｔ ｅｔ ａｌ．（２０１３．Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ．６４（６）：９４１－５０）によるもの（３６個の遺伝子の発現に基づく）が挙げられる。
しかし、公開されている分子分類及び予後分子シグネチャー間の合意の欠如は、臨床ルーチン内で分子的特徴を使用することを困難にしている。さらに、現在の分子シグネチャーは、予後精度について幾分かの改善の余地がまだある。
従って、これらの最近の進展にもかかわらず、ＰＣａ患者における低悪性度癌の同定のために使用され得る分子シグネチャーの改善が依然として必要とされている。
ここで、発明者らは驚くべきことに、ｍＲＮＡ発現、ＤＮＡメチル化及びコピー数データを統合する分類が、ＰＣａの３つのサブタイプを定めることを可能にし、３つのサブタイプ中で、一つのサブタイプが、人生を左右する根治的な手術を受けずに積極的サーベイランスにより合理的に取り扱われ得るＴＭＰＲＳＳ２／ＥＲＧ融合陽性低悪性度ＰＣａ患者と強く相関することを明らかにした。この新しい分類に基づいて、発明者らは、本明細書中で、３９個の遺伝子の分子シグネチャーを提供し、それに基づき、より高いステージの疾患に発展する可能性が低いＰｃａを同定するための安定した日常的分子アッセイを構成する、１８、１５、８及び６個の遺伝子の３つの最小分子シグネチャーをさらに同定した。
本発明は、前立腺癌罹患対象における前立腺癌再発のリスクを予測するための方法に関し、この方法は、
ａ）対象からの試料を提供すること、
ｂ）この試料中のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定すること、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４を含む群から選択される少なくとも６個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することによりこの試料の分子シグネチャーを決定すること、
ｄ）この分子シグネチャーを参照シグネチャーと比較すること、
ｅ）参照シグネチャーとのこの分子シグネチャーの相関に基づき、対象をリスク群に割り当てること、
を含み、それによりこの対象における前立腺癌再発のリスクを予測する。
一実施形態では、試料の分子シグネチャーを決定する段階（段階ｃ）は、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４を含む群から選択される少なくとも７個、好ましくは少なくとも８個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することを含む。
一実施形態では、試料の分子シグネチャーを決定する段階（段階ｃ）は、８個の次の前立腺癌マーカー：ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４の発現レベルを測定することを含む。
一実施形態では、試料の分子シグネチャーを決定する段階（段階ｃ）は、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含む群から選択される少なくとも８個、好ましくは少なくとも１５個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することを含む。
一実施形態では、試料の分子シグネチャーを決定する段階（段階ｃ）は、１５個の次の前立腺癌マーカー：ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮの発現レベルを測定することを含む。
一実施形態では、試料の分子シグネチャーを決定する段階（段階ｃ）は、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣを含む群から選択される少なくとも１０個、好ましくは少なくとも１８個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することを含む。
一実施形態では、試料の分子シグネチャーを決定する段階（段階ｃ）は、１８個の次の前立腺癌マーカー：ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣの発現レベルを測定することを含む。
一実施形態では、試料の分子シグネチャーを決定する段階（段階ｃ）は、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含む群から選択される少なくとも３９個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することを含む。
一実施形態では、試料の分子シグネチャーを決定する段階（段階ｃ）は、３９個の次の前立腺癌マーカー：ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮの発現レベルを測定することを含む。
一実施形態では、この試料は、前立腺生検試料、前立腺穿刺吸引試料、前立腺切除試料又は前立腺切除術後の前立腺組織試料である。
一実施形態では、この試料は体液である。一実施形態では、この体液は、血液、血漿、血清、リンパ液、腹水（ａｓｃｅｔｉｃ ｆｌｕｉｄ）、嚢胞液、尿、胆汁、乳頭浸出液、滑液、気管支肺胞洗浄液、痰、羊水、腹水、脳脊髄液、胸水、心膜液、精液、唾液、汗及び肺胞マクロファージを含む群から選択される。
一実施形態では、対象は前立腺切除術及び／又は放射線による処置を受けた。
一実施形態では、参照シグネチャーは、既知の前立腺癌再発状態の前立腺癌と診断された、少なくとも１００名、好ましくは少なくとも２５０名、より好ましくは少なくとも５００名の対象を含む参照集団における前立腺癌マーカーの発現レベルの測定由来である。
一実施形態では、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１及びＣＨＲＮＡ２の発現プロファイルが、高悪性度前立腺癌と診断された対象の集団の参照シグネチャーを基準にして過剰発現され、かつＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４の発現プロファイルが、高悪性度前立腺癌と診断された対象の集団の参照シグネチャーを基準にして過小発現される場合、対象は前立腺癌低再発リスク群に割り当てられる。
一実施形態では、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１及びＣＨＲＮＡ２の発現プロファイルが、高悪性度前立腺癌と診断された対象の集団の参照シグネチャーを基準にして過剰発現され、かつＡＮＴＡＸＲ１、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４の発現プロファイルが、高悪性度前立腺癌と診断された対象の集団の参照シグネチャーを基準にして過小発現される場合、対象は前立腺癌低再発リスク群に割り当てられる。
一実施形態では、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３の発現プロファイルが、高悪性度前立腺癌と診断された対象の集団の参照シグネチャーを基準にして過剰発現され、かつＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ４及びＶＣＡＮの発現プロファイルが、高悪性度前立腺癌と診断された対象の集団の参照シグネチャーを基準にして過小発現される場合、対象は前立腺癌低再発リスク群に割り当てられる。
一実施形態では、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３の発現プロファイルが、高悪性度前立腺癌と診断された対象の集団の参照シグネチャーを基準にして過剰発現され、かつＡＮＴＸＲ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ４及びＳＰＡＲＣの発現プロファイルが、高悪性度前立腺癌と診断された対象の集団の参照シグネチャーを基準にして過小発現される場合、対象は前立腺癌低再発リスク群に割り当てられる。
一実施形態では、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６の発現プロファイルが、高悪性度前立腺癌と診断された対象の集団の参照シグネチャーを基準にして過剰発現され、かつＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＣＤＨ１１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＲＺＢ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＯＸ４、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＰＡＲＣ、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮの発現プロファイルが、高悪性度前立腺癌と診断された対象の集団の参照シグネチャーを基準にして過小発現される場合、対象は前立腺癌低再発リスク群に割り当てられる。
一実施形態では、対象からの試料の分子シグネチャーが低悪性度前立腺癌と以前診断されている対象の集団の参照シグネチャーに対して最大相関を有する場合、上記対象は低再発リスク群に割り当てられる。
本発明はさらに、低悪性度前立腺癌罹患対象を処置するための方法に関し、この方法は、
ａ）本発明による前立腺癌罹患対象における前立腺癌再発のリスクを予測するための方法に従い、前立腺癌罹患対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階、
ｂ）この対象が低リスク群に割り当てられた場合、この対象を積極的サーベイランス下に置く段階
を含む。
本発明はさらに、本発明による前立腺癌罹患対象における前立腺癌再発のリスクを予測するための方法を実行するためのキットに関し、このキットは、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４を含む群から選択される６個の前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための手段からなる。
一実施形態では、本キットは、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４を含む群から選択される、７個、好ましくは８個の前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための手段からなる。
一実施形態では、本キットは、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含む群から選択される、８個、好ましくは１５個の前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための手段からなる。
一実施形態では、本キットは、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣを含む群から選択される、１０個、好ましくは１８個の前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための手段からなる。
一実施形態では、本キットは、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含む群から選択される３９個の前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための手段からなる。
一実施形態では、発現レベルを決定するための手段は、上記前立腺癌マーカーに特異的なプローブからなるマイクロアレイである。一実施形態では、上記前立腺癌マーカーに特異的な上記プローブは、表１及び／又は表２に列挙されるプローブを含む群から選択される。
一実施形態では、発現レベルを決定するための上記手段は、上記前立腺癌マーカーに特異的なｑＰＣＲプライマーからなる。
図１は、ＣＩＴコホートにおいて試料を分析するため、従って３個のｍＲＮＡサブタイプ（Ｓ１、Ｓ２及びＳ３）及び２個のメチル化サブタイプを同定するために使用されるワークフローの例示である。前立腺癌の分子分類を確立するために、１９５検体の試料のマルチオミックスコホート（局所型前立腺腺癌の試料１３０検体及び隣接する正常組織の試料６５検体）を分析した。発明者らは最初に、各試料における腫瘍細胞のパーセンテージを評価するために、腫瘍及び正常試料からの一連のＤＮＡメチル化アレイを使用した。分子データのコンセンサス分類を確立するために、腫瘍細胞５０％超を含有する腫瘍試料のみを使用した。コンセンサスクラスタリングをｍＲＮＡデータ及びＤＮＡメチル化データで個別に行い、各分子層の得られたクラスを、トランスクリプトーム層をほぼ完全に要約する３つの分子サブタイプにまとめた。 図２は、ＴＣＧＡコホートにおいてＣＩＴサブタイプの検証を例示する一連のグラフである。（Ａ）ｍＲＮＡ発現（左パネル）及びＤＮＡメチル化データ（右パネル）を使用する、ＴＣＧＡデータ及びＣＩＴサブタイプからの教師なし分類結果の比較。教師なしクラスタリングを、ＣｏｎｓｅｎｓｕｓＣｌｕｓｔｅｒＰｌｕｓ Ｒ Ｐａｃｋａｇｅにより行った。４つ（ｒｅｓｐ．２）の教師なしＴＣＧＡ ｍＲＮＡ（ｒｅｓｐ．ＤＮＡメチル化）サブタイプ及び３つ（ｒｅｓｐ．２）のＣＩＴ ｍＲＮＡ（ｒｅｓｐ．ＤＮＡメチル化）サブタイプの間で類似性を、各サブタイプセントロイドを計算しペアワイズピアソン相関を測定することによって評価した。（Ｂ）ＴＣＧＡｍＲＮＡサブタイプとＤＮＡメチル化サブタイプの間の対応関係。 図３は、Ｓ１（左パネル）、Ｓ２（中央のパネル）及びＳ３（右パネル）サブタイプのコピー数プロファイルを示す一連のグラフである。サブタイプによりグループ化される４９０検体の腫瘍試料のコピー数プロファイルを、分析した。ＧＩＳＴＩＣ２を使用して、各サブタイプにおいて顕著に得られたか又は失われた領域を同定し、有意なゲノム事象により標的とされる推定候補遺伝子の名称を、図表で報告した。 図４は、ＣＩＴ及びＴＣＧＡコホートを使用する腫瘍サブタイプの臨床及び分子的特徴を示す一連のグラフである。ＩＳＵＰ群をサブタイプ内に分布させた。ＣＩＴ及びＴＣＧＡコホートからの４９６検体の試料を、Ｓ１、Ｓ２又はＳ３サブタイプの１つに割り当てた。円グラフは、各サブタイプ内のＩＳＵＰ群の割合を示す。 図５は、ＣＩＴサブタイプと公開されたＴＣＧＡサブタイプの間の関連を示す一連のヒストグラムである。ｍＲＮＡに基づく予測因子を使用してＴＣＧＡ試料に対しＣＩＴサブタイプを割り当て、それらの分布を２０１５年に公開されたＴＣＧＡサブタイプと相対的に比較した。Ｓ１及びＳ２腫瘍は、ＴＭＰＲＳＳ２／ＥＲＧ融合陽性（ＥＲＧ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４又はＦＬＩ１サブタイプ）としてほぼ独占的に分類され、一方でＳＰＯＰ又はＦＯＸＡ１突然変異を保有する腫瘍は全てＳ３サブタイプに割り当てられる（左パネル）。Ｓ１及びＳ３サブタイプはＴＣＧＡトランスクリプトーム分類のクラス１及び２と非常に一致し、一方でＴＣＧＡクラス３はＳ２サブタイプにおいて主に表される（中央のパネル）。ＤＮＡメチル化プロファイルに関しては、発明者らは、片側でＤＮＡクラス２及び４と一致するＳ３（Ｍ２）腫瘍と、両方ともクラス１及び３に該当するＳ１／Ｓ２（Ｍ１）腫瘍との間で二分されることを確認する（右パネル）。 図６は、患者予後と分子サブタイプの関連を示す一連のグラフである。生化学的再発（ＢＣＲ）がない生存のメタ解析を、予後とのＣＩＴサブタイプの関連を試験するために使用した５つのコホートにおいて評価した。各コホートにおけるＳ１、Ｓ２又はＳ３サブタイプを予測するために使用した腫瘍試料に関連する臨床的特徴を、この図で報告する。ＴＭＰＲＳＳ２／ＥＲＧ融合状態を、Ｓｅｔｌｕｒ ｅｔ ａｌ．，（２００８．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１００（１１）：８１５－２５）からのトランスクリプトームシグネチャーに従い割り当てた。カプラン・マイヤープロットは、分子サブタイプにより層別化される、ＢＣＲがない患者の生存の変遷を示す。記載される５つのコホートからの入手可能な臨床フォローアップデータがある７２６名の患者からのデータをプールし、ＢＣＲなしの生存を推定するカプラン・マイヤー曲線を作成した。発明者らは、ログランク検定を使用して、Ｓ１、Ｓ２及びＳ３サブタイプ（左パネル）又はＳ１及びＳ３サブタイプに対して相対的にＳ２（右パネル）を比較する場合の患者の生存分布間の差の有意性を評価した。 図７は、ＣＩＴ及びＴＣＧＡコホートにおける生化学的再発がない患者生存を示す一連の４つのグラフである。 図８は、ＣＩＴサブタイプ又はＴＣＧＡにおけるオリジナル分類システム、Ｔａｙｌｏｒ及びＲｏｓｓ－Ａｄａｍｓコホートを使用した、予後との関連を示す一連の６個のグラフである。 図９は、他の既知の分子アプローチと相対的に、Ｓ２サブ分類の予知力を示す図表である。Ｓ２サブタイプの予後的意義を、Ｐｒｏｌａｒｉｓ－ｌｉｋｅ又はＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ－ｌｉｋｅスコアの離散化により定められる低リスク群と、及びＩｒｓｈａｄ又はＰｒｏｖｅｒｉ計算法の再現を通じて同定される低リスクサブタイプと比較した。Ｐｒｏｌａｒｉｓ－ｌｉｋｅ及びＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ－ｌｉｋｅスコアを使用して低リスク群を定義するために、各スコアに対して最適カットオフ値を計算して、生化学的再発があった患者を生化学的に再発しなかった患者から区別した。低リスク患者サブ分類を次に、Ｐｒｏｌａｒｉｓ－ｌｉｋｅスコアが８を下回るか又はＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ－ｌｉｋｅスコアが３０を下回る腫瘍試料を同定することにより達成した。低リスク群の５つの定義に対するハザード比は、７０８検体の腫瘍試料からのＩＳＵＰ群（１－２対３－４）、腫瘍ステージ（Ｔ２対Ｔ３－Ｔ４）及びＰＳＡレベル（４ｎｇ／ｍＬを下回るか又は上回る）を含む多変量コックスモデルにおける生化学的再発の相対的リスクを指す。
定義
本発明において、次の用語は次の意味を有する：
「積極的サーベイランス」及び「経過観察」は、本明細書中で使用される場合、症状が出現するか又は変化するまで処置を行わずに対象の状態を入念に監視することを意味する。例えば、前立腺癌において、経過観察は通常、早期ステージの疾患において、又は低悪性度前立腺癌と診断された症例において、他の医学的問題がある高齢男性において使用される。
「生化学的再発（ＢＣＲ）」は、本明細書中で使用される場合、手術又は放射線での処置後のＰＣａ患者における前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の血中レベルの上昇を指し、試料中に前立腺癌細胞が存在することを示す。従って、「無生化学的再発期間（ｂＲＦＩ）」という用語は、手術から前立腺癌の最初の生化学的再発までの時間（月又は年単位）を意味するために使用される。臨床的再発、不完全なフォローアップによる損失、他の原発癌又は生化学的再発前の死亡は、打ち切り事象とみなされる。
「臨床的再発」は、本明細書中で使用される場合、手術又は放射線での処置後のＰＣａ患者の試料中の臨床的に評価された（例えば画像検査又は生検による）前立腺癌細胞の存在を指す。従って、「無臨床的再発期間（ｃＲＦＩ）」という用語は本明細書中で、手術から前立腺癌の最初の臨床的再発又は前立腺癌の臨床的再発による死亡までの時間（月又は年単位）として使用される。不完全なフォローアップによる損失、他の原発癌又は臨床的再発前の死亡は、打ち切り事象とみなされ；これらが起こった際、知られる唯一の情報は、打ち切り時までにこの対象において臨床的再発が起こっていないことである。生化学的再発は、ｃＲＦＩを計算する目的のため無視される。
「発現」は、本明細書中で使用される場合、遺伝子マーカー、ＲＮＡマーカー又はタンパク質マーカーの何れであれ、マーカーの発現を指す。マーカーの発現は、例えば免疫組織化学、マルチプレックス法（Ｌｕｍｉｎｅｘ）、ウエスタンブロット、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、蛍光連結免疫吸着アッセイ（ＦＬＩＳＡ）、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）などにより、タンパク質レベルで決定され得る。或いは、マーカーの発現は、例えばＲＴ－ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ（ｑＰＣＲは定量的ＰＣＲを表す）、ハイブリッド形成技術、例えばノーザンブロット、マイクロアレイの使用及びＲＴ－ＰＣＲにより得られるアンプリコンのハイブリッド形成を含むが限定されないそれらの組み合わせ、配列決定、例えば次世代ＤＮＡ配列決定（ＮＧＳ）又はＲＮＡ－ｓｅｑ（「全トランスクリプトームショットガンシーケンシング」としても知られる）などにより、ｍＲＮＡレベルで決定され得る。
「マーカー」は、本明細書中で使用される場合、ある遺伝子及び／又はアレルの発現レベルと相関する全ての遺伝子連結物質を広く指す。例として含まれるのは、遺伝子それ自身、そのｍＲＮＡ（その遺伝子の転写産物）、ペプチド（その翻訳産物）及びタンパク質（その遺伝子の発現の最終産物）である。一実施形態では、各マーカーは、遺伝子の全て又は一部として同定可能であり、従って「遺伝子マーカー」と呼ばれる。一実施形態では、各マーカーは、ＲＮＡの全て又は一部として同定可能であり、従って「ＲＮＡマーカー」と呼ばれる。一実施形態では、各マーカーは、ペプチド又はタンパク質の全て又は一部として同定可能であり、従って「タンパク質マーカー」と呼ばれる。
「転移」は、本明細書中で使用される場合、癌細胞がある臓器又は組織から別の非隣接臓器又は組織へと移動する過程を指す。前立腺における癌細胞は、対象の組織及び臓器に広がり得、逆に他の臓器又は組織からの癌細胞が前立腺に浸潤又は転移し得る。前立腺からの癌細胞は、身体の何らかの他の臓器又は組織に浸潤又は転移し得る。前立腺癌細胞は、脊椎細胞（例えば脊柱）に浸潤し、及び／又は肺、肝臓、及び／又は脳に転移し、これらの組織及び臓器において癌を広げることが多い。
「マイクロアレイ」、「アレイ」又は「チップ」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であり、基質上、好ましくは固体基質上、の２次元（２Ｄ）アレイを指し、この上に特異的な核酸及び／又はタンパク質結合配列の複数のプローブ分子が秩序正しく個別の場所に固定されており、従って顕微鏡レベルのアレイを形成している。特異的な核酸及び／又はタンパク質結合配列は、１つ以上の異なるタイプのリンカー分子を通じてチップの基質に結合され得る。好ましい実施形態では、マイクロアレイは、本明細書中で使用される場合、特異的な核酸結合配列を含む。一実施形態では、マイクロアレイは、ハイスループットスクリーニングを使用して大量の生体物質をアッセイするために使用される。マイクロアレイの例としては、ＤＮＡマイクロアレイ、ＭＭＣｈｉｐｓ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ集団のサーベイランスのため）、タンパク質マイクロアレイ、ペプチドマイクロアレイ（タンパク質－タンパク質相互作用の詳細な分析又は最適化のため）、組織マイクロアレイ、トランスフェクションマイクロアレイ、化学化合物マイクロアレイ、抗体マイクロアレイ、グリカンアレイ、表現型マイクロアレイ、逆相タンパク質マイクロアレイ、溶解物又は血清のマイクロアレイ及びインターフェロメトリー反射イメージングセンサー（ＩＲＩＳ）が挙げられるが限定されない。「ＤＮＡチップ」又は「バイオチップ」としても一般的に知られる「ＤＮＡマイクロアレイ」としては、ｃＤＮＡマイクロアレイ、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ、ＢＡＣマイクロアレイ及びＳＮＰマイクロアレイが挙げられるが限定されない。一実施形態では、ＤＮＡマイクロアレイは、多数の遺伝子の発現レベルを同時に測定するために、又はゲノムの複数の領域の遺伝子型を決定するために使用される。一実施形態では、ＤＮＡマイクロアレイを使用して、遺伝子発現レベル、比較ゲノムハイブリッド形成、一塩基多型（ＳＮＰ）検出、オルタナティブスプライシング検出、融合遺伝子、ゲノムティリング（ｇｅｎｏｍｅ ｔｉｌｌｉｎｇ）などを評価する。
「予後」は、疾患の自然経過中の、新生物疾患の再発及び転移性の広がりを含む癌が寄与する死亡又は癌進行の可能性又は、具体的な処置によるか否かに関わりない有益な転帰の可能性を指し、有益な応答は、全生存期間、長期生存（即ち診断、手術又は他の処置後少なくとも３、好ましくは少なくとも５、８又は１０年間にわたる生存）、無再発生存及び無遠隔再発生存を含むが限定されない、患者状態の何らかの目安における改善を意味する。従って、「良好な予後」又は「好ましい予後」とは、本明細書中で使用される場合、再発のない長期生存などの有益な臨床転帰を指し；「予後不良」又は「好ましくない予後」は、癌再発などの好ましくない臨床転帰を指す。
「前立腺癌」は、本明細書中で使用される場合、前立腺、男性生殖系の管状胞状外分泌腺における癌を指す。前立腺癌を発症するリスクを上昇させる要因としては、加齢、前立腺癌の家族歴及び人種が挙げられるが限定されない。世界保健機構は、前立腺癌症例の約９９％が５０歳を超える男性で起こっていると推定している。前立腺癌は、罹患細胞タイプに依存して２つの群に分類され得る。前立腺腺癌は、前立腺癌の第一及び主要な群である。これは前立腺癌の９５％前後を占め、前立腺管の腺房から発生する。これらは、前側及び中央の前立腺（３０％）よりも後側／周辺部の前立腺において一般的に（７０％）生じる。症例の５％前後で広がりが顕著に少ない、前立腺癌の第２の群は、前立腺肉腫である。前立腺癌のこの稀で不均一な群は、前立腺におけるか又はその周辺の間葉系細胞から生じる。前立腺肉腫としては、前立腺の横紋筋肉腫、前立腺の平滑筋肉腫、前立腺の肉腫様癌腫、前立腺の悪性線維性組織球腫、葉状腫瘍（前立腺の葉状嚢胞肉腫とも呼ばれる）及び前立腺の未分化間質性肉腫が挙げられるが限定されない。前立腺癌は様々な臨床挙動を有し得る。本明細書中で使用される場合、「低悪性度前立腺癌」という用語は、より高いステージの疾患に発展しそうにない前立腺癌を定義するために使用される。このような前立腺癌は、本明細書中で「低再発リスク前立腺癌」、「無生化学的再発前立腺癌」又は「非再発前立腺癌」とも呼ばれる。本明細書中で使用される場合、「高悪性度前立腺癌」という用語は、より高いステージの疾患に発展すると思われる前立腺癌を定義するために使用される。このような前立腺癌は、「高再発リスク前立腺癌」、「生化学的再発性前立腺癌」又は「再発性前立腺癌」とも呼ばれる。
「前立腺癌試料」は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の癌細胞又は１つ以上の癌細胞の断片を含有する前立腺組織試料を指す。当業者は、外科的切除、生検又は体液など、癌組織を得るために使用される方法に依存して、このような試料が、他の生体構成要素、例えば組織学的に正常に見える細胞（例えば前立腺癌に隣接）をさらに含み得ることを認識する。
「再発」は、本明細書中で使用される場合、癌の局所的な又は遠隔での再発（即ち転移）を指す。例えば、前立腺癌は、前立腺の隣の組織において又は精嚢において局所的に再発し得る。この癌は、骨盤又はこの領域外のリンパ節における周囲のリンパ節にも影響を与え得る。前立腺癌は、骨盤筋、骨又は他の臓器など、前立腺の隣の組織にも広がり得る。再発は、例えば画像検査若しくは生検により検出される臨床的再発又は例えば持続的フォローアップ前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベル＞０．４ｎｇ／ｍＬ又はＰＳＡレベル上昇の結果としての救援療法の開始により検出される生化学的再発により判定され得る。
「参照集団」、「コホート」、「コホート試験」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であり、共通の要因、影響又は状態がある対象の群を指す。
「リスク分類」は、本明細書中で使用される場合、対象が特定の臨床転帰を経験するリスクレベル（又は可能性）による対象の群分けを意味する。対象はリスク群に分類され得るか、又は本開示の方法に基づき、例えば高、中若しくは低リスクなど、リスクレベルで分類され得る。「リスク群」は、特定の臨床転帰に対する同様のリスクレベルがある対象又は個体の群である。
「試料」は、本明細書中で使用される場合、当業者にとって公知の適切な方法を介して対象から得られる何らかの生体物質を指す。試料は、臨床的に許容可能な方式で、例えば細胞、核酸（ＤＮＡ及びＲＮＡなど）及び／又はタンパク質が保存される方法で回収され得る。「試料」は、身体組織及び／又は体液を含み得る。体液の例としては、血液、血漿、血清、リンパ液、腹水（ａｓｃｅｔｉｃ ｆｌｕｉｄ）、嚢胞液、尿、胆汁、乳頭浸出液、滑液、気管支肺胞洗浄液、痰、羊水、腹水、脳脊髄液、胸水、心膜液、精液、唾液、汗及び肺胞マクロファージが挙げられるが限定されない。本発明の一実施形態では、「試料」は、腺組織由来の細胞集団を含み得、例えば試料は対象の前立腺由来であり得る。一実施形態では、細胞は、必要に応じて、得られた身体組織及び／又は体液から精製され得、次に「試料」として使用され得る。
「シグネチャー」又は「分子シグネチャー」は、交換可能に使用され、その組み合わせた発現レベルが生物学的条件又は特定の予後又は処置に対する対象の特定の応答を示す、マーカーの群を指す。一実施形態では、シグネチャーは、少なくとも２個のマーカー群を指す。一実施形態では、シグネチャーは、少なくとも３、４、５、６又は７個のマーカー群を指す。一実施形態では、シグネチャーは、少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個のマーカーの群を指す。一実施形態では、シグネチャーは、少なくとも１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２又は３３個のマーカーの群を指す。一実施形態では、シグネチャーは、少なくとも３４、３５、３６、３７、３８又は３９個のマーカーの群を指す。
「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。一実施形態では、対象は、患者、即ち医療サービスの受容者である。好ましくは、対象は癌患者であり、即ち対象は以前に癌と診断されている。
「手術」は、本明細書中で使用される場合、骨盤リンパ液腺摘出、根治前立腺切除術、前立腺の経尿道的切除（ＴＵＲＰ）、切除術、切開及び腫瘍生検／除去を含む癌組織の除去のために行われる手術的方法に当てられる。本発明によるマーカーの発現レベルを決定するために使用される前立腺試料は、これらの方法の何れかから得られたものであり得る。
「治療」としては、本明細書中で使用される場合、放射線、ホルモン療法、冷凍療法、化学療法、生物学的療法及び高密度焦点式超音波療法が挙げられる。
「ＴＭＰＲＳＳ２／ＥＲＧ融合」は、本明細書中で使用される場合、前立腺癌との意義ある関連を有することが示されている、アンドロゲン推進５’－ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子へのＥＲＧ癌遺伝子の融合を指す（Ｔｏｍｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００５．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３１０（５７４８）：６４４－８；Ｎａｒｏｄ ｅｔ ａｌ．，２００８．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．９９（６）：８４７－５１）。本明細書中で使用される場合、陽性ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態（「Ｆｕｓ＋」とも呼ばれる）は、組織試料中でＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合が存在することを示し、一方で陰性ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態（「Ｆｕｓ－」とも呼ばれる）は、組織試料中にＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合が存在しないことを示す。
詳細な説明
本発明は前立腺癌の分子シグネチャーに関し、この分子シグネチャーは、低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌の間で発現レベルが異なるマーカーを含む。言い換えると、本発明は、前立腺癌の分子シグネチャーに関し、この分子シグネチャーはマーカーの発現レベルにより定められ、これは低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌の間で異なる。
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーは、低悪性度前立腺癌に特異的である。一実施形態では、本発明の分子シグネチャーは高悪性度前立腺癌に特異的である。
一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、少なくとも１個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、１個のマーカーを含むか又はそれからなる。一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、少なくとも２個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、２個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、少なくとも３、４、５又は６個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、３、４、５又は６個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、少なくとも７又は８個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、７又は８個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、前立腺癌の分子シグネチャーは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、本発明による分子シグネチャーは、少なくとも１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２又は３３個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、本発明による分子シグネチャーは、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２又は３３個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、本発明による分子シグネチャーは、少なくとも３４、３５、３６、３７、３８又は３９個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、本発明による分子シグネチャーは、３４、３５、３６、３７、３８又は３９個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、本発明による分子シグネチャーは、少なくとも３４、３５、３６、３７、３８、３９又は４０個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、本発明による分子シグネチャーは、３４、３５、３６、３７、３８、３９又は４０個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、本発明による分子シグネチャーは、少なくとも３９個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、本発明による分子シグネチャーは、３９個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、本発明による分子シグネチャーは、４０個のマーカーを含むか又はそれらからなる。一実施形態では、本発明による分子シグネチャーは少なくとも４０個のマーカーを含む。
本願は従って、発現レベルが低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌の間で異なる１個又はいくつかのマーカーにも関する。低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌の間で発現が異なるマーカーを、本明細書中で以後、「前立腺癌マーカー」と呼ぶ。
前立腺癌マーカーを決定するための方法は熟練者から周知であり、再発転帰が知られる対象からの試料中のトランスクリプトーム（発現がマーカーの転写に関連する実施形態において）又はプロテオーム（発現がマーカーの翻訳に関連する実施形態において）を比較することを含むが限定されない。
本発明の一実施形態では、ｔ－検定により、偽陽性率（ＦＤＲ）補正後のｐ－値が０．０５より低く、好ましくは０．０１より低い場合、マーカーは、低悪性度前立腺癌及び高悪性度前立腺癌の状態において異なって発現されると考えられる。
一実施形態では、前立腺癌マーカーは、ＣＤ３８及びＣＯＭＰを含むか又はそれらからなる２つの前立腺癌マーカーの一覧から選択される。このように本発明は一連の２つの前立腺癌マーカーにも関する。従って、本発明は、ＣＤ３８及びＣＯＭＰを含むか又はそれらからなる一連の２つの前立腺癌マーカーにも関する。
別の実施形態では、前立腺癌マーカーは、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる６個の前立腺癌マーカーの一覧から選択される。このように本発明は一連の６個の前立腺癌マーカーにも関する。従って、本発明は、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる一連の６個の前立腺癌マーカーにも関する。
別の実施形態では、前立腺癌マーカーは、ＡＳＰＮ、ＣＤ３８、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＮＣＡＰＤ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる７個の前立腺癌マーカーの一覧から選択される。このように本発明は一連の７個の前立腺癌マーカーにも関する。従って、本発明は、ＡＳＰＮ、ＣＤ３８、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＮＣＡＰＤ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる一連の７個の前立腺癌マーカーにも関する。
別の実施形態では、前立腺癌マーカーは、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる８個の前立腺癌マーカーの一覧から選択される。このように本発明は一連の８個の前立腺癌マーカーにも関する。従って、本発明は、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる一連の８個の前立腺癌マーカーにも関する。
別の実施形態では、前立腺癌マーカーは、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる１５個の前立腺癌マーカーの一覧から選択される。このように本発明は一連の１５個の前立腺癌マーカーにも関する。従って、本発明は、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる一連の１５個の前立腺癌マーカーにも関する。
別の実施形態では、前立腺癌マーカーは、ＡＦＦ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＦＭＯＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる１６個の前立腺癌マーカーの一覧から選択される。このように本発明は一連の１６個の前立腺癌マーカーにも関する。従って、本発明は、ＡＦＦ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＦＭＯＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる一連の１６個の前立腺癌マーカーにも関する。
別の実施形態では、前立腺癌マーカーは、ＡＦＦ３、ＡＮＴＸＲ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６を含むか又はそれらからなる１６個の前立腺癌マーカーの一覧から選択される。このように本発明は一連の１６個の前立腺癌マーカーにも関する。従って、本発明は、ＡＦＦ３、ＡＮＴＸＲ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６を含むか又はそれらからなる一連の１６個の前立腺癌マーカーにも関する。
別の実施形態では、前立腺癌マーカーは、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣを含むか又はそれらからなる１８個の前立腺癌マーカーの一覧から選択される。このように本発明は一連の１８個の前立腺癌マーカーにも関する。従って、本発明は、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣを含むか又はそれらからなる一連の１８個の前立腺癌マーカーにも関する。
別の実施形態では、前立腺癌マーカーは、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる３３個の前立腺癌マーカーの一覧から選択される。このように本発明は一連の３３個の前立腺癌マーカーにも関する。従って、本発明は、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる一連の３３個の前立腺癌マーカーにも関する。
別の実施形態では、前立腺癌マーカーは、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる３９個の前立腺癌マーカーの一覧から選択される。このように本発明は一連の３９個の前立腺癌マーカーにも関する。従って、本発明は、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる一連の３９個の前立腺癌マーカーにも関する。
別の実施形態では、前立腺癌マーカーは、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２、ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる４０個の前立腺癌マーカーの一覧から選択される。このように本発明は一連の４０個の前立腺癌マーカーにも関する。従って、本発明は、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２、ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる一連の４０個の前立腺癌マーカーにも関する。
本明細書中で使用される場合、「ＡＣＡＤＬ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号３３のアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ長鎖をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＡＦＦ３」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号３８９９のＡＦ４／ＦＭＲ２ファミリーメンバー３をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＡＮＯ７」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号５０６３６のアノクタミン７をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＡＮＰＥＰ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号２９０のアラニルアミノペプチダーゼをコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＡＮＴＸＲ１」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号８４１６８の炭疽毒素受容体１をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＡＳＰＮ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号５４８２９のアスポリンをコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＡＺＧＰ１」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号５６３のα－２－糖タンパク質１をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＣＤ３８」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号９５２のＣＤ３８をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＣＤＨ１１」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号１００９のカドヘリン１１をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＣＨＲＮＡ２」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号１１３５のコリン作動性受容体ニコチン性α２サブユニットをコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＣＯＬ１Ａ１」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号１２７７のＩ型コラーゲンα１鎖をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＣＯＬ１Ａ２」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号１２７８のＩ型コラーゲンα２鎖をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＣＯＬ３Ａ１」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号１２８１のＩＩＩ型コラーゲンα１鎖をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＣＯＬ８Ａ１」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号１２９５のＶＩＩＩ型コラーゲンα１鎖をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＣＯＬ１０Ａ１」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号１３００のＸ型コラーゲンα１鎖をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＣＯＭＰ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号１３１１の軟骨オリゴマー基質タンパク質をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＣＰＸＭ２」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号１１９５８７のカルボキシペプチダーゼＸ、Ｍ１４ファミリーメンバー２をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＣＸＣＬ１４」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号９５４７のＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１４をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＦＡＭ３Ｂ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号５４０９７の配列類似性３を伴うファミリーのメンバーＢ（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ３ ｍｅｍｂｅｒ Ｂ）をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＦＭＯＤ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号２３３１のフィブロモジュリンをコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＦＲＺＢ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号２４８７のフリズルド（ｆｒｉｚｚｌｅｄ）関連タンパク質をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＧＰＴ２」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号８４７０６のグルタミン酸－ピルビン酸トランスアミナーゼ２をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＨＧＤ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号３０８１のホモゲンチジン酸１，２－ジオキシゲナーゼをコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＩＴＧＢＬ１」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号９３５８のインテグリンサブユニットβ様１（ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｓｕｂｕｎｉｔ β ｌｉｋｅ １）をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＫＨＤＲＢＳ３」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号１０６５６のシグナル伝達関連３（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ３）を含有するＫＨ ＲＮＡ結合ドメインをコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＭＧＰ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号４２５６のマトリクスＧｌａタンパク質をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＭＳ４Ａ６Ａ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号６４２３１の膜貫通４－ドメインＡ６Ａをコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＮＣＡＰＤ３」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号２３３１０の非ＳＭＣコンデンシンＩＩ複合体サブユニットＤ３をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＮＯＸ４」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号５０５０７のＮＡＤＰＨオキシダーゼ４をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＲＥＰＳ２」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号９１８５の２を含有するＲＡＬＢＰ１関連Ｅｐｓドメインをコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＳＦＲＰ２」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号６４２３の分泌型フリズルド（ｆｒｉｚｚｌｅｄ）関連タンパク質２をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＳＦＲＰ４」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号６４２４の分泌型フリズルド（ｆｒｉｚｚｌｅｄ）関連タンパク質４をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＳＬＣ１５Ａ２」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号６５６５の溶質担体ファミリー１５メンバー２をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＳＬＣ２２Ａ３」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号６５８１の溶質キャリアファミリー２２メンバー３をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＳＰＡＲＣ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号６６７８の酸性でありシステインに富む分泌型タンパク質をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＳＴＸＢＰ６」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号２９０９１のシンタキシン結合タンパク質６をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＳＵＬＦ１」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号２３２１３のスルファターゼ１をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＴＨＢＳ２」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号７０５８のトロンボスポンジン２をコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＶＣＡＮ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号１４６２のバーシカンをコードする遺伝子を指す。
本明細書中で使用される場合、「ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ」は、ＥＲＧ癌遺伝子（Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号２０７８）のアンドロゲン駆動型ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子（Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号７１１３）の融合物を指す。
一実施形態では、本発明による分子シグネチャーは、ＣＤ３８及びＣＯＭＰを含むか又はそれらからなる群から選択される、少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個のマーカーを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、シグネチャーは、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５又は６個の前立腺癌マーカーを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、シグネチャーは、ＡＳＰＮ、ＣＤ３８、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＮＣＡＰＤ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６又は７個の前立腺癌マーカーを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、シグネチャーは、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７又は８個の前立腺癌マーカーを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、シグネチャーは、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の前立腺癌マーカーを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、シグネチャーは、ＡＦＦ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＦＭＯＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の前立腺癌マーカーを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、シグネチャーは、ＡＦＦ３、ＡＮＴＸＲ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の前立腺癌マーカーを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、シグネチャーは、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の前立腺癌マーカーを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、シグネチャーは、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２又は３３個の前立腺癌マーカーを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、シグネチャーは、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８又は３９個の前立腺癌マーカーを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、シグネチャーは、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２、ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９又は４０個の前立腺癌マーカーを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、低悪性度前立腺癌を示し、ＣＤ３８及びＣＯＭＰを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＣＯＭＰは過小発現され、
－ＣＤ３８は過剰発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、低悪性度前立腺癌を示し、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５又は６個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４は過小発現され、
－ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１及びＣＨＲＮＡ２は過剰発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、低悪性度前立腺癌を示し、ＡＳＰＮ、ＣＤ３８、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＮＣＡＰＤ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６又は７個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＳＰＮ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４及びＳＦＲＰ４は過小発現され、
－ＣＤ３８及びＮＣＡＰＤ３は過剰発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、低悪性度前立腺癌を示し、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７又は８個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＮＴＸＲ１、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４は過小発現され、
－ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１及びＣＨＲＮＡ２は過剰発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、低悪性度前立腺癌を示し、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ４及びＶＣＡＮは過小発現され、
－ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３は過剰発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、低悪性度前立腺癌を示し、ＡＦＦ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＦＭＯＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＳＰＮ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４及びＶＣＡＮは過小発現され、
－ＡＦＦ３、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３は過剰発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、低悪性度前立腺癌を示し、ＡＦＦ３、ＡＮＴＸＲ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＮＴＸＲ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＲＺＢ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＭＳ４Ａ６Ａは過小発現され、
－ＡＦＦ３、ＣＨＲＮＡ２、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６は過剰発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、低悪性度前立腺癌を示し、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＮＴＸＲ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ４及びＳＰＡＲＣは過小発現され、
－ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３は過剰発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、低悪性度前立腺癌を示し、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２又は３３個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＳＰＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＲＺＢ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＮＯＸ４、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮは過小発現され、
－ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３は過剰発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、低悪性度前立腺癌を示し、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８又は３９個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＣＤＨ１１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＲＺＢ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＯＸ４、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＰＡＲＣ、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮは過小発現され、
－ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６は過剰発現される。
好ましい実施形態では、本発明によるシグネチャーは、ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合陽性の低悪性度前立腺癌を示す。好ましい実施形態では、本発明によるシグネチャーはＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合陰性の低悪性度前立腺癌を示さない。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、高悪性度前立腺癌を示し、ＣＤ３８及びＣＯＭＰを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＣＯＭＰは過剰発現され、
－ＣＤ３８は過小発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、高悪性度前立腺癌を示し、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５又は６個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４は過剰発現され、
－ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１及びＣＨＲＮＡ２は過小発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、高悪性度前立腺癌を示し、ＡＳＰＮ、ＣＤ３８、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＮＣＡＰＤ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６又は７個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＳＰＮ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４及びＳＦＲＰ４は過剰発現され、
－ＣＤ３８及びＮＣＡＰＤ３は過小発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、高悪性度前立腺癌を示し、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７又は８個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＮＴＸＲ１、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４は過剰発現され、
－ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１及びＣＨＲＮＡ２は過小発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、高悪性度前立腺癌を示し、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ４及びＶＣＡＮは過剰発現され、
－ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３は過小発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、高悪性度前立腺癌を示し、ＡＦＦ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＦＭＯＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＳＰＮ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４及びＶＣＡＮは過剰発現され、
－ＡＦＦ３、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３は過小発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、高悪性度前立腺癌を示し、ＡＦＦ３、ＡＮＴＸＲ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＮＴＸＲ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＲＺＢ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＭＳ４Ａ６Ａは過剰発現され、
－ＡＦＦ３、ＣＨＲＮＡ２、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６は過小発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、高悪性度前立腺癌を示し、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＮＴＸＲ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ４及びＳＰＡＲＣは過剰発現され、
－ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３は過小発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、高悪性度前立腺癌を示し、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２又は３３個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＳＰＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＲＺＢ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＮＯＸ４、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮは過剰発現され、
－ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３は過小発現される。
一実施形態では、本発明によるシグネチャーは、高悪性度前立腺癌を示し、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８又は３９個の前立腺癌マーカーの発現レベルにより特徴づけられ：
－ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＣＤＨ１１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＲＺＢ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＯＸ４、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＰＡＲＣ、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮは過剰発現され、
－ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６は過小発現される。
好ましい実施形態では、本発明によるシグネチャーは、ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合陽性（Ｆｕｓ＋）高悪性度前立腺癌を示す。好ましい実施形態では、本発明によるシグネチャーはＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合陰性（Ｆｕｓ－）高悪性度前立腺癌を示さない。
本発明の分子シグネチャーを、ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合陽性（Ｆｕｓ＋）前立腺癌の症例において２つの別個の疾患特異的な状況、即ち低悪性度及び高悪性度、が存在することが示された後で、コンピュータにより実行されるアルゴリズムに基づくアプローチにより同定した。目前にあるこの知識を用い、コンピュータにより実行されるアルゴリズムに基づくアプローチを使用して既存の発現データでこのようなシグネチャーを同定できることが推測された。このようなアプローチを本願の実施例セクションで記載する。
一実施形態では、本発明の前立腺癌マーカーの発現レベルは、前立腺癌マーカーのそれらの転写レベル（即ちｍＲＮＡの発現）又はそれらの翻訳レベル（即ちタンパク質の発現）に対応する。
一実施形態では、前立腺癌マーカーの発現レベルは、タンパク質レベルで、即ち翻訳レベルで評価される。試料中のタンパク質レベルを決定するための方法は当技術分野で周知である。このような方法の例としては、免疫組織化学、マルチプレックス法（Ｌｕｍｉｎｅｘ）、ウエスタンブロット、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、蛍光連結免疫吸着アッセイ（ＦＬＩＳＡ）、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）などが挙げられるが限定されない。
一実施形態では、前立腺癌マーカーの発現レベルは、ＲＮＡレベルで、即ち転写レベルで評価される。マーカーの転写レベルを評価するための方法は先行技術において周知である。このような方法の例としては、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ノーザンブロット、例えばマイクロアレイの使用などのハイブリッド形成技術及び、ＲＴ－ＰＣＲにより得られるアンプリコンのハイブリッド形成、配列決定、例えば次世代ＤＮＡ配列決定（ＮＧＳ）又はＲＮＡ－ｓｅｑ（「ホールトランスクリプトームショットガン配列決定」としても知られる）などを含むが限定されないそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。
一実施形態では、特異的な試料中のある種の前立腺癌マーカーが過剰発現されるか又は過小発現されるかに関する決定は、参照シグネチャーとの比較において行われる。この参照シグネチャーは、ソフトウェアにおいて実行され得るか、又は全例の中央値若しくは測定全体にわたる他の算術平均が確立され得るかの何れかである。
一実施形態では、参照シグネチャーは、同様の年齢範囲の対象、同じ又は同様の人種グループ、同様の癌の病歴の対象などを含むが限定されない集団実験由来のシグネチャーと関連し得る。
一実施形態では、参照シグネチャーは、１つ以上の実質的に健常な対象由来の対照試料での本発明による前立腺癌マーカーの発現レベルの測定由来である。本明細書中で使用される場合、「実質的に健常な対象」は、前立腺癌を有するか若しくは罹患しているものとして以前に診断されたことがないか、又は同定されたことがない。
一実施形態では、参照シグネチャーは、同じ対象の健常組織又は試料由来の参照試料における、本発明による前立腺癌マーカーの発現レベルの測定由来であり、一方で、比較される分子シグネチャーは、対象の体内で疑いがある細胞塊から採取される（即ち疑われる腫瘍由来の）試料中で測定される。
一実施形態では、参照シグネチャーは、例えば１か月前、好ましくは６か月前、より好ましくは１年以上前に測定された発現プロファイルなど、同じ対象由来の参照試料中の本発明による前立腺癌マーカーの発現レベルの以前の測定由来である。
好ましい実施形態では、参照シグネチャーは、参照集団における本発明による前立腺癌マーカーの発現レベルの測定由来である。
一実施形態では、参照集団は、実質的に健常な対象、好ましくは少なくとも５０名、より好ましくは少なくとも１００名、より好ましくは少なくとも２００名及びさらにより好ましくは少なくとも５００名の実質的に健常な対象を含む。
好ましい実施形態では、参照集団は、前立腺癌と診断された対象、好ましくは前立腺癌と診断された、少なくとも１００名、より好ましくは少なくとも２５０名、より好ましくは少なくとも５００名の対象を含む。
さらなる好ましい実施形態では、参照集団は、前立腺癌と診断された対象、好ましくは前立腺癌と診断され、転帰が知られる、即ち前立腺癌再発状態が知られる、少なくとも１００名、より好ましくは少なくとも２５０名、より好ましくは少なくとも５００名の対象を含む。
さらなる好ましい実施形態では、参照集団は、前立腺癌と診断された対象、好ましくは低悪性度前立腺癌と診断された、少なくとも１００名、より好ましくは少なくとも２５０名、より好ましくは少なくとも５００名の対象を含む。
さらなる好ましい実施形態では、参照集団は、前立腺癌と診断された対象、好ましくは高悪性度前立腺癌と診断された、少なくとも１００名、より好ましくは少なくとも２５０名、より好ましくは少なくとも５００名の対象を含む。
参照集団からの多数の試料を暗示することにより、それぞれ各遺伝子に対する中央値及び／又は平均発現レベルを計算することが想定される。これらの結果に関して、過剰発現されるか又は過小発現されるものとして個々の遺伝子発現値を監視し得る。一実施形態では、参照シグネチャーは、参照集団で測定される本発明のシグネチャーの前立腺癌マーカーの平均発現レベルに対応する。一実施形態では、参照シグネチャーは、参照集団中で測定される本発明のシグネチャーの前立腺癌マーカーの中央値発現レベルに対応する。
一実施形態では、参照シグネチャーを、統計学的及び構造分類のアルゴリズム及び他の方法を使用して構築する。参照集団からの試料を使用して、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８又は３９個の前立腺癌マーカーにおける平均プロファイルを計算する。これらの平均プロファイルを、（１）低リスクＰＣａ、（２）高リスクＰＣａ及び（３）正常隣接組織、の３つの参照群について計算し、以後「群セントロイド」と呼ぶ。一実施形態では、セントロイドをセンタリングする。一実施形態では、セントロイドを前立腺癌マーカーにより調整する。一実施形態では、セントロイドをセンタリングし、前立腺癌マーカーにより調整する。セントロイド分類に基づく遺伝子発現プロファイリングからの癌クラス予測は、当業者から周知の技術である。例えばＴｉｂｓｈｉｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９９（１０）：６５６７－７２；Ｄａｂｎｅｙ，２００５．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２１（２２）：４１４８－５４；及びＳｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｉｎｆｏｒｍ．４２（１）：５９－６５を参照し得る。
一実施形態では、新しい対象を、上記対象からの試料のプロファイルがそれぞれ低リスク、高リスク又は未定義セントロイドと最大の相関がある場合、低リスク、高リスク又は未定義に割り当てる。
本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用する、前立腺癌罹患対象における前立腺癌再発のリスクを予測するための方法にも関する。
本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用する、前立腺癌罹患対象において低悪性度前立腺癌と高悪性度前立腺癌とを判別するための方法にも関する。
本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用する、対象における前立腺癌の進行について予後診断するための方法にも関する。
本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用する、前立腺癌罹患対象において低悪性度前立腺癌を診断するための方法にも関する。
本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用する、前立腺癌罹患対象における個別の処置のコースを決定するための方法にも関する。
一実施形態では、本発明の方法は、対象の試料中で本発明による分子シグネチャーを決定する段階を含む。
「試料」という用語は、本明細書中で使用される場合一般に、マーカー、好ましくは本発明による前立腺癌マーカーの発現レベルについて試験され得る何らかの試料を指す。
一実施形態では、本発明の方法は、対象からの試料を提供する段階を含む。
一実施形態では、試料は身体組織試料である。身体組織の例としては、前立腺、筋肉、神経、脳、心臓、肺、肝臓、膵臓、脾臓、胸腺、食道、胃、腸、腎臓、精巣、卵巣、毛髪、皮膚、骨、乳房、子宮、膀胱及び脊髄が挙げられるが限定されない。
一実施形態では、試料は前立腺組織試料である。従って、この実施形態によれば、本発明の方法は、対象からの前立腺組織試料を提供する段階を含む。
一実施形態では、試料は、生検試料、好ましくは前立腺生検試料、より好ましくは前立腺癌生検試料である。一実施形態では、試料は、穿刺吸引試料、好ましくは前立腺穿刺吸引試料、より好ましくは前立腺癌穿刺吸引試料である。一実施形態では、試料は、切除試料、好ましくは前立腺切除試料、より好ましくは前立腺癌切除試料である。本明細書中で使用される場合、「前立腺切除術」という用語は、前立腺の全て又は一部の除去を定義するために使用される。従って一実施形態では、試料は前立腺切除術後の前立腺組織試料である。
一実施形態では、試料は体液である。体液の例としては、血液、血漿、血清、リンパ液、腹水（ａｓｃｅｔｉｃ ｆｌｕｉｄ）、嚢胞液、尿、胆汁、乳頭浸出液、滑液、気管支肺胞洗浄液、痰、羊水、腹水、脳脊髄液、胸水、心膜液、精液、唾液、汗及び肺胞マクロファージが挙げられるが限定されない。
一実施形態では、試料は対象から以前に採取されており、即ち本発明の方法は、対象から試料を回収する段階を含まない。結果的に、この実施形態によれば、本発明の方法は非侵襲的方法である。
一実施形態では、本発明の方法は、対象からの上記試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階を含む。
当業者は、試料中のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定するための手段及び方法に慣れている。これらは、ｒｔ－ＰＣＲ、ｑＰＣＲ又はハイスループット配列決定（Ｍｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００７．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．９（３）：２００－２０６；Ｍａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｎａｔｕｒｅ．４５８（７２３４）：９７－１０１）の使用を含む。より最近、免疫組織化学試験（Ｃｈａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１１．Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｐａｔｈｏｌ．３５（７）：１０１４－２０）及び尿に基づく検査（Ｋｏｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．６：３０７２２）を含むが限定されない、迅速で費用効果が高いＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ状態の決定のために診断検査が開発された。
一実施形態では、本発明の方法は、対象からの上記試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階を含む。
一実施形態では、対象からの試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階は、試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態が陽性（Ｆｕｓ＋）を示した場合にのみ行われる。
一実施形態では、分子シグネチャーを決定する段階は、試料からトータルＲＮＡを抽出するサブ段階を含む。
一実施形態では、分子シグネチャーを決定する段階は、試料から抽出されるトータルＲＮＡを逆転写し、それによりトータルｃＤＮＡを得るサブ段階を含む。
一実施形態では、分子シグネチャーを決定する段階は、ＰＣＲにより、好ましくはｑＰＣＲにより、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８又は３９個の前立腺癌マーカー、例えば本明細書中上記のような８、１５、１８又は３９個の前立腺癌マーカーに対応するｃＤＮＡを増幅するサブ段階を含む。
一実施形態では、分子シグネチャーを決定する段階は、本発明による、少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８又は３９個の前立腺癌マーカー、例えば本明細書中上記のような８、１５、１８又は３９個の前立腺癌マーカーなど、の発現レベルを測定するサブ段階を含む。
一実施形態では、少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８又は３９個の前立腺癌マーカーの発現レベルを、ＤＮＡマイクロアレイを使用して測定し、本発明の分子シグネチャーの前立腺癌マーカーのそれぞれの発現レベルが同時に測定されるようにする。
一実施形態では、少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８又は３９個の前立腺癌マーカーの発現レベルは、ＲＮＡｓｅｑを使用して測定される。
一実施形態では、少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８又は３９個の前立腺癌マーカーの発現レベルは、ＣｏｄｅＳｅｔを使用して測定される。マーカーのある種のパネル（例えば本明細書中で開示される前立腺癌マーカーに対する）に対するＣｕｓｔｏｍ ＣｏｄｅＳｅｔｓは商業的に明示可能である。これらは、ｎＣｏｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｃｕｓｔｏｍ ＣｏｄｅＳｅｔｓ（ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ）（Ｍａｌｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００９．ＢＭＣ Ｒｅｓ Ｎｏｔｅｓ．２：８０；Ｋｕｌｋａｒｎｉ，２０１１．Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈａｐｔｅｒ ２５：Ｕｎｉｔ２５Ｂ．１０）を含むが限定されない。
一実施形態では、本発明の方法は、対象の試料から決定される分子シグネチャーを参照シグネチャーと比較する段階を含む。
参照シグネチャーは、ソフトウェアおいて実行され得るか、又は全例の中央値若しくは測定全体にわたる他の算術平均が確立され得るかの何れかである。
一実施形態では、参照シグネチャーは、同様の年齢範囲の対象、同じ又は同様の人種グループ、同様の癌の病歴の対象などを含むが限定されない集団実験由来のシグネチャーに関する。
一実施形態では、参照シグネチャーは、参照集団における、本発明による前立腺癌マーカーの発現レベルの測定由来である。
一実施形態では、参照集団は、前立腺癌と診断された対象、好ましくは前立腺癌と診断された、少なくとも１００名、より好ましくは少なくとも２５０名、さらにより好ましくは少なくとも５００名の対象を含む。
好ましい実施形態では、参照集団は、前立腺癌と診断された対象、好ましくは前立腺癌と診断され、転帰が知られている、即ち前立腺癌再発状態が知られている、少なくとも１００名、より好ましくは少なくとも２５０名、さらにより好ましくは少なくとも５００名の対象を含む。
さらなる好ましい実施形態では、参照集団は、前立腺癌と診断された対象、好ましくは低悪性度前立腺癌と診断された、少なくとも１００名、より好ましくは少なくとも２５０名、さらにより好ましくは少なくとも５００名の対象を含む。
参照集団からの多数の試料を包含することにより、それぞれ各前立腺癌マーカーに対する中央値及び／又は平均発現レベルを計算することが想定される。これらの結果に関して、個々の前立腺癌マーカー発現値を、上方制御（若しくは過剰発現）されるか又は下方制御（若しくは過小発現）されるものとして監視し得る。一実施形態では、参照シグネチャーは、参照集団で測定される本発明のシグネチャーの前立腺癌マーカーの平均発現レベルに対応する。一実施形態では、参照シグネチャーは、参照集団中で測定される本発明のシグネチャーの前立腺癌マーカーの中央値発現レベルに対応する。
一実施形態では、参照シグネチャーは、統計学的及び構造分類のアルゴリズム及び他の方法を使用して構築される。好ましい実施形態では、参照シグネチャーは、参照集団からの試料中の、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８又は３９個の前立腺癌マーカー（例えば本明細書中上記のような８、１５、１８又は３９個の前立腺癌マーカー）における平均プロファイルの計算に対応する。これらの平均プロファイルを（１）低リスクＰＣａ、（２）高リスクＰＣａ及び（３）正常隣接組織、の３つの参照群に対して計算し、「群セントロイド」と呼ぶ。セントロイドをセンタリングし、及び／又は前立腺癌マーカーにより調整し得る。
一実施形態では、前立腺癌マーカーは、参照シグネチャーと比較したときに両発現レベルが少なくとも１．１５、好ましくは少なくとも１．５５、より好ましくは少なくとも２５及びさらにより好ましくは少なくとも５倍異なる場合、対象からの試料中で異なって発現される（即ち過剰発現又は過小発現）ものとみなされる。
一実施形態では、本発明の方法は、参照シグネチャーとの分子シグネチャーの相関に基づき対象をリスク群に割り当てる段階を含む。
一実施形態では、対象は低再発リスク群に割り当てられ得る。本明細書中で使用される場合、「低再発リスク群」又は「低リスク群」という用語は、前立腺癌が疾患のより高いステージに進展しないと思われる対象の群を指し、即ちこれらの対象は低再発リスク前立腺癌（低悪性度前立腺癌、無生化学的再発の前立腺癌又は非再発前立腺癌とも呼ばれる）と診断される。
一実施形態では、「低再発リスク」は、２年、好ましくは３、５、８又は１０年以内に対象において前立腺癌の遠隔転移がないと予想されることを意味する。一実施形態では、「低再発リスク」は、２年、好ましくは３、５、８又は１０年以内に対象において前立腺癌の生化学的再発がないと予想されることを意味する。一実施形態では、「低再発リスク」は、２年、好ましくは３、５、８又は１０年以内に対象において前立腺癌の再発がないと予想されることを意味する。
一実施形態では、対象は高再発リスク群に割り当てられ得る。本明細書中で使用される場合、「高再発リスク群」又は「高リスク群」という用語は、前立腺癌が疾患のより高いステージの疾患に進展すると思われる対象の群を指し、即ちこれらの対象は高再発リスク前立腺癌（高悪性度前立腺癌、生化学的に再発する前立腺癌又は再発前立腺癌とも呼ばれる）と診断される。
一実施形態では、「高再発リスク」は、２年、好ましくは３、５、８又は１０年以内に対象において前立腺癌の遠隔転移があると予想されることを意味する。一実施形態では、高再発リスクは、２年、好ましくは３、５、８又は１０年以内に対象において前立腺癌の生化学的再発があると予想されることを意味する。一実施形態では、高再発リスクは、２年、好ましくは３、５、８又は１０年以内に対象において前立腺癌の再発があると予想されることを意味する。
一実施形態では、対象は、参照シグネチャーに対して、
－ＣＯＭＰから選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカーが過小発現され、
－ＣＤ３８から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカーが過剰発現される場合、
低再発リスク群に割り当てられる、即ち低悪性度前立腺癌と診断される。
一実施形態では、対象は、参照シグネチャーに対して、
－ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４から選択される少なくとも１、２、好ましくは３個の前立腺癌マーカーが過小発現され、
－ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１及びＣＨＲＮＡ２から選択される少なくとも１、２、好ましくは３個の前立腺癌マーカーが過剰発現される場合、
低再発リスク群に割り当てられる、即ち低悪性度前立腺癌と診断される。
一実施形態では、対象は、参照シグネチャーに対して、
－ＡＳＰＮ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４及びＳＦＲＰ４から選択される少なくとも１、２、３、４、好ましくは５個の前立腺癌マーカーが過小発現され、
－ＣＤ３８及びＮＣＡＰＤ３から選択される、少なくとも１、好ましくは２個の前立腺癌マーカーが過剰発現される場合、
低再発リスク群に割り当てられる、即ち低悪性度前立腺癌と診断される。
一実施形態では、対象は、参照シグネチャーに対して、
－ＡＮＴＸＲ１、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４から選択される少なくとも１、２、３、４、好ましくは５個の前立腺癌マーカーが過小発現され、
ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１及びＣＨＲＮＡ２から選択される少なくとも１、２、好ましくは３個の前立腺癌マーカーが過剰発現される場合、
低再発リスク群に割り当てられる、即ち低悪性度前立腺癌と診断される。
一実施形態では、対象は、参照シグネチャーに対して、
－ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ４及びＶＣＡＮから選択される少なくとも１、２、３、４、好ましくは５個の前立腺癌マーカーが過小発現され、
－ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、好ましくは１０個の前立腺癌マーカーが過剰発現される場合、
低再発リスク群に割り当てられる、即ち低悪性度前立腺癌と診断される。
一実施形態では、対象は、参照シグネチャーに対して、
－ＡＳＰＮ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４及びＶＣＡＮから選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、好ましくは８個の前立腺癌マーカーが過小発現され、
－ＡＦＦ３、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、好ましくは８個の前立腺癌マーカーが過剰発現される場合、
低再発リスク群に割り当てられる、即ち低悪性度前立腺癌と診断される。
一実施形態では、対象は、参照シグネチャーに対して、
－ＡＮＴＸＲ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＲＺＢ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＭＳ４Ａ６Ａから選択される少なくとも１、２、３、４、５、好ましくは６個の前立腺癌マーカーが過小発現され、
－ＡＦＦ３、ＣＨＲＮＡ２、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、好ましくは１０個の前立腺癌マーカーが過剰発現される場合、
低再発リスク群に割り当てられる、即ち低悪性度前立腺癌と診断される。
一実施形態では、対象は、参照シグネチャーに対して、
－ＡＮＴＸＲ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ４及びＳＰＡＲＣから選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、好ましくは８個の前立腺癌マーカーが過小発現され、
－ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、好ましくは１０個の前立腺癌マーカーが過剰発現される場合、
低再発リスク群に割り当てられる、即ち低悪性度前立腺癌と診断される。
一実施形態では、対象は、参照シグネチャーに対して、
－ＡＳＰＮ、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＲＺＢ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＮＯＸ４、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮから選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、好ましくは１８個の前立腺癌マーカーが過小発現され、
－ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、好ましくは１５個の前立腺癌マーカーが過剰発現される場合、
低再発リスク群に割り当てられる、即ち低悪性度前立腺癌と診断される。
一実施形態では、対象は、参照シグネチャーに対して、
ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＣＤＨ１１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＲＺＢ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＯＸ４、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＰＡＲＣ、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮから選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、好ましくは２３個の前立腺癌マーカーが過小発現され、
ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、好ましくは１６個の前立腺癌マーカーが過剰発現される場合、
低再発リスク群に割り当てられる、即ち低悪性度前立腺癌と診断される。
一実施形態では、参照シグネチャーは、低悪性度前立腺癌と診断された対象を含む参照集団由来である。一実施形態では、参照シグネチャーは、高悪性度前立腺癌と診断された対象を含む参照集団由来である。
一実施形態では、対象は、上記対象からの試料の分子シグネチャーがそれぞれ低リスク、高リスク又は未定義セントロイドと最大相関を有する場合、低再発リスク、高再発リスク又は非定義群に割り当てられる。
一実施形態では、対象は、そのセントロイドがピアソン相関距離において分子シグネチャーに最も近い群が、試料に対してその群であると予測される場合、低再発リスク、高再発リスク又は非定義群に割り当てられる。
一実施形態では、本発明の分子シグネチャー又は方法は、生化学的な無再発生存対象として対象を分類するためのものであり得、生化学的な無再発生存は、前立腺癌が進展しないこと、例えば２年、好ましくは３、５、８又は１０年以内に遠隔転移を誘導しないことを意味する。
一実施形態では、本発明のシグネチャー又は方法は、前立腺癌の遠隔再発の可能性を評価するためのものであり得る。一実施形態では、「遠隔再発」という用語は、２年以内、好ましくは３、５、８年以内、より好ましくは１０年以内の再発を指す。一実施形態では、「再発」という用語は、前立腺内又は身体の他所の何れかでの癌の再出現を指し得る。
一実施形態では、本発明のシグネチャー又は方法は、対象の全生存期間を予測するためのものであり得、全生存期間は、２年、好ましくは３、５、８年、より好ましくは１０年での生存を指す。
一実施形態では、本発明の方法は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づき対象をリスク群に割り当て、それにより対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階、
を含む。
一実施形態では、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個の前立腺癌マーカーの発現を評価する。一実施形態では、本発明の方法は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、ＣＤ３８及びＣＯＭＰを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することにより、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づきリスク群に前記対象を割り当て、それにより対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階
を含む。
一実施形態では、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、より好ましくは６個の前立腺癌マーカーの発現を評価する。一実施形態では、本発明の方法は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、より好ましくは６個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することにより、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づき対象をリスク群に割り当て、それによりこの対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階
を含む。
一実施形態では、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、より好ましくは７個の前立腺癌マーカーの発現を評価する。一実施形態では、本発明の方法は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、ＡＳＰＮ、ＣＤ３８、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＮＣＡＰＤ３及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、より好ましくは７個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することにより、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づき対象をリスク群に割り当て、それによりこの対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階
を含む。
一実施形態では、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、より好ましくは８個の前立腺癌マーカーの発現を評価する。一実施形態では、本発明の方法は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、より好ましくは８個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することにより、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づき対象をリスク群に割り当て、それによりこの対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階
を含む。
一実施形態では、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、より好ましくは１５個の前立腺癌マーカーの発現を評価する。一実施形態では、本発明の方法は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、より好ましくは１５個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することにより、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づき対象をリスク群に割り当て、それによりこの対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階
を含む。
一実施形態では、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、より好ましくは１６個の前立腺癌マーカーの発現を評価する。一実施形態では、本発明の方法は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、ＡＦＦ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＦＭＯＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、より好ましくは１６個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することにより、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づき対象をリスク群に割り当て、それによりこの対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階
を含む。
一実施形態では、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、より好ましくは１６個の前立腺癌マーカーの発現を評価する。一実施形態では、本発明の方法は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、ＡＦＦ３、ＡＮＴＸＲ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、より好ましくは１６個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することにより、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づき対象をリスク群に割り当て、それによりこの対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階
を含む。
一実施形態では、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、より好ましくは１８個の前立腺癌マーカーの発現を評価する。一実施形態では、本発明の方法は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、より好ましくは１８個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することにより、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づき対象をリスク群に割り当て、それによりこの対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階
を含む。
一実施形態では、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、より好ましくは３３個の前立腺癌マーカーの発現を評価する。一実施形態では、本発明の方法は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、より好ましくは３３個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することにより、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づきリスク群に対象を割り当て、それによりこの対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階
を含む。
一実施形態では、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、より好ましくは３９個の前立腺癌マーカーの発現を評価する。一実施形態では、本発明の方法は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、より好ましくは３９個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定することにより、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づき対象をリスク群に割り当て、それによりこの対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階
を含む。
一実施形態では、対象はヒトである。
一実施形態では、対象は小児である。一実施形態では、対象は成人である。
一実施形態では、対象は４０歳を超える。一実施形態では、対象は５０歳を超える。一実施形態では、対象は６０歳を超える。一実施形態では、対象は７０歳を超える。一実施形態では、対象は８０歳を超える。
一実施形態では、対象は０～２０歳である。一実施形態では、対象は２０～４０歳である。一実施形態では、対象は４０～５０歳である。一実施形態では、対象は５０～５５歳である。一実施形態では、対象は５５～６０歳である。一実施形態では、対象は６０～６５歳である。一実施形態では、対象は６５～７０歳である。一実施形態では、対象は７０～７５歳である。一実施形態では、対象は７５～８０歳である。一実施形態では、対象は８０～８５歳である。一実施形態では、対象は８５～９０歳である。
一実施形態では、対象は前立腺癌と診断される。別の実施形態では、対象は前立腺癌のリスクがある。リスクの例としては、前立腺癌の家族歴、前立腺癌に対する遺伝的素因、環境リスク、例えば発癌性化学物質又は他のタイプの発癌性物質への曝露、食事、臨床的要因、例えばホルモン脱制御など、又は別の癌誘発性疾患の存在などが挙げられるが限定されない。
一実施形態では、対象は前立腺癌患者である。一実施形態では、対象は前立腺腺癌の患者である。一実施形態では、対象は前立腺肉腫の患者である。
一実施形態では、対象は、以前に抗癌処置を受けた。一実施形態では、対象は抗癌処置を全く受けなかった。抗癌処置の例としては、腫瘍を除去するための手術、全罹患臓器を除去するための手術（本発明では、前立腺全体の除去のための手術は「前立腺切除術」と呼ばれる）、化学療法及び／又は放射線療法が挙げられるが限定されない。
一実施形態では、対象は前立腺癌に対して以前処置を受けた。一実施形態では、対象は、この前立腺癌に関して実質的に健康であるものとみなされ、即ち処置が功を奏したとみなされる。
一実施形態では、対象はＦｕｓ＋として以前に診断され、即ち、対象は陽性ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を有し、ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合が上記対象からの試料中に存在することを示す。
一実施形態では、対象はＦｕｓ－として以前に診断され、即ち対象は陰性ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を有し、ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合が上記対象からの試料中にないことを示す。
熟練者は、ＲＴ－ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ハイスループット配列決定（Ｍｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００７．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．９（３）：２００－２０６；Ｍａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｎａｔｕｒｅ．４５８（７２３４）：９７－１０１）、免疫組織化学試験（Ｃｈａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１１．Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｐａｔｈｏｌ．３５（７）：１０１４－２０）及び尿に基づく検査（Ｋｏｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．６：３０７２２）を含むが限定されない、対象においてＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を診断するための多くの方法があることを認識する。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、ＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合マーカーをさらに含む。一実施形態では、本発明の方法は、対象のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階をさらに含む。
本発明は、
ａ）対象からの試料を提供する段階、
ｂ）この試料中のＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定する段階、
ｃ）この試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）、この試料の本発明による分子シグネチャーを決定する段階、
ｄ）この分子シグネチャーを参照集団から得られる参照シグネチャーと比較する段階、
ｅ）参照シグネチャーとこの分子シグネチャーの相関に基づき対象をリスク群に割り当て、それによりこの対象における前立腺癌再発のリスクを予測する段階、
ｆ）段階ｅ）で対象が低リスク群に割り当てられた場合、この対象を積極的サーベイランス下に置く段階
を含む、低悪性度前立腺癌罹患対象を処置するための方法にも関する。
本発明は、少なくとも１個の前立腺癌マーカーの発現レベルを測定するための、本発明による試料の分子シグネチャーを決定するための、及び／又は本発明の方法を実行するための、キットにも関する。
一実施形態では、本キットは、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための手段を含むか又はそれからなる。
一実施形態では、発現プロファイルをタンパク質レベルで測定し、本発明のキットは、総タンパク質抽出のための手段ならびに本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーを検出するための抗体を含むか又はそれからなる。
別の実施形態では、発現プロファイルをＲＮＡレベルで測定し、本発明のキットは、トータルＲＮＡ抽出のための手段、トータルＲＮＡの逆転写のための手段及び、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーに対応するＲＮＡの発現レベルを定量するための手段を含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための手段は、上記前立腺癌マーカーに特異的な、ＰＣＲプライマー、好ましくはｑＰＣＲプライマーである。一実施形態では、少なくとも１個の前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための上記手段は、本明細書中上記のｑＰＣＲプライマーにより得られるｑＰＣＲアンプリコンを検出するためのプローブを含む。
一実施形態では、本発明による前立腺癌マーカーに対応するＲＮＡの発現レベルを定量するための上記手段は、ＰＣＲ、好ましくはｑＰＣＲである。
一実施形態では、本発明のキットは、参照遺伝子を増幅するためのプライマーも含み得る。参照遺伝子は、様々な組織及び／又は条件間で一定レベルで発現される遺伝子である。参照遺伝子の例としては、β－アクチン、リボソームタンパク質コードする遺伝子などが挙げられるが限定されない。
一実施形態では、本発明のキットは、トータルＲＮＡ抽出のための手段、トータルＲＮＡの逆転写のための手段及び本明細書中上記のように定量的ＰＣＲを実施するための試薬も含み得る（例えばプライマー、緩衝液、酵素など）。一実施形態では、本発明のキットは参照試料も含み得る。
本発明の一実施形態では、本発明のキットは、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーを検出するためにｑＰＣＲアンプリコンとハイブリッド形成させ得るＤＮＡプローブを含む。
一実施形態では、本発明による前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための手段は、本明細書中上記のような少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなるマイクロアレイである。
一実施形態では、本発明の前立腺癌マーカーに対応するＲＮＡの発現レベルを定量するための上記手段はマイクロアレイである。従って、本発明は、本発明の少なくとも１つの前立腺癌マーカのＲＮＡ発現プロファイルを測定するための、本発明による分子シグネチャーを決定するための、及び／又は本発明の方法を実行するためのマイクロアレイにも関する。
一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、ＤＮＡプローブを含むか又はそれらからなり、これは、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーに対応する逆転写ＲＮＡとハイブリッド形成させ得る。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなる。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくはＣＤ３８及びＣＯＭＰから選択される少なくとも２個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなる。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、より好ましくは６個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなる。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、ＡＳＰＮ、ＣＤ３８、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＮＣＡＰＤ３及びＳＦＲＰ４から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、より好ましくは７個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなる。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、より好ましくは８個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなる。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮから選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、より好ましくは１５個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなる。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、ＡＦＦ３、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１４、ＦＭＯＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮから選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、より好ましくは１６個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなる。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、ＡＦＦ３、ＡＮＴＸＲ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６から選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、より好ましくは１６個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなる。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣから選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、より好ましくは１８個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなる。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮから選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、より好ましくは３３個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなる。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮから選択される少なくとも１個の前立腺癌マーカー、好ましくは少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、より好ましくは３９個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブを含むか又はそれらからなる。
一実施形態では、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブは市販されており、当業者により容易に購入され得る。
少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブの例としては、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ ２．１ＳＴ Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）からのプローブが挙げられる。一実施形態では、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なＨｕｍａｎ Ｇｅｎｅ ２．１ＳＴ Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）からのプローブを表１で列挙する。
少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブのさらなる例としては、Ｈｕｍａｎ Ｅｘｏｎ １．０ＳＴ Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）からのプローブが挙げられる。一実施形態では、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なＨｕｍａｎ Ｅｘｏｎ １．０ＳＴ Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）からのプローブを表１で列挙する。
少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブのさらなる例としては、ＨＴＡ－２＿０ Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）からのプローブが挙げられる。一実施形態では、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なＨＴＡ－２＿０ Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）からのプローブを表１で列挙する。
Figure 0007471601000001
Figure 0007471601000002
表１：Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ ２．１ＳＴ Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）、Ｈｕｍａｎ Ｅｘｏｎ １．０ＳＴ Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）及びＨＴＡ－２＿０ Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）からの本発明による前立腺癌マーカーに特異的なプローブの転写物クラスターＩＤ。プローブ配列は、ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ．ｃｏｍにおいてＮｅｔＡｆｆｘ（商標）Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｃｅｎｔｅｒで入手可能である。
少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブのさらなる例としては、ＨｕｍａｎＨＴ－１２ ｖ４ Ａｒｒａｙ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）からのプローブが挙げられる。一実施形態では、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なＨｕｍａｎＨＴ－１２ ｖ４アレイ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）からのプローブを表２で列挙する。
Figure 0007471601000003
Figure 0007471601000004
Figure 0007471601000005
Figure 0007471601000006
表２：ＨｕｍａｎＨＴ－１２ ｖ４ Ａｒｒａｙ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）からの本発明による前立腺癌マーカーに特異的なプローブのプローブＩＤ、配列及び配列番号。プローブ配列はｉｌｌｕｍｉｎａ．ｃｏｍで入手可能である。
一実施形態では、本発明による少なくとも１個の前立腺癌マーカーに特異的なプローブは、表１及び／又は表２のプローブを含むか又はそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、クオリティーコントロール遺伝子のためのプローブも含み得る。クオリティーコントロール遺伝子発現は、マイクロアレイの品質及び／又はマイクロアレイに適用されるｃＤＮＡの品質を検証することを可能にする。
本発明の一実施形態では、本発明のキットは、トータルＲＮＡ抽出のための手段、トータルＲＮＡの逆転写のための手段及び本発明のマイクロアレイ並びに緩衝液及びその使用のための材料も含み得る。一実施形態では、本発明のキットは参照試料も含む。
一実施形態では、本発明による前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための手段は、配列決定手段であり、好ましくはハイスループット配列決定技術を使用して、より好ましくはＲＮＡ－Ｓｅｑ技術を使用して、トータルＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡ，又は対象からの試料のトータルｃＤＮＡの配列決定を可能になす。
試料のｃＤＮＡの総配列決定のための手段の例としては、ポリ（Ｔ）オリゴ、ポリ（Ｔ）磁気ビーズ、リボソームＲＮＡ除去のためのプローブ、逆転写酵素、エマルジョンＰＣＲ緩衝液及び試薬、ブリッジ増幅緩衝液及び試薬、リガーゼなどが挙げられるが限定されない。
一実施形態では、本発明による前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための手段は、上記前立腺癌マーカーのためのＣｏｄｅＳｅｔである。マーカーのある一定のパネルのためのカスタムＣｏｄｅＳｅｔが市販されている。これらとしては、ｎＣｏｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｃｕｓｔｏｍ ＣｏｄｅＳｅｔｓ（ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ）が挙げられるが限定されない。
実施例
本発明を次の実施例によりさらに例示する。
実施例１：ｍＲＮＡ発現及びＤＮＡメチル化の分析は、３個の別個の前立腺腺癌分子サブタイプを明らかにする
材料及び方法
ＣＩＴコホートに含まれる患者及び試料
ＣＩＴ（Ｃａｒｔｅｓ ｄ’Ｉｄｅｎｔｉｔｅ ｄｅｓ Ｔｕｍｅｕｒｓ（登録商標））後ろ向きコホート試験は、ＣＨＵ Ｐｏｉｔｉｅｒｓ、ＣＨＵ Ｐｏｉｎｔｅ ａ Ｐｉｔｒｅ／ａｂｙｍｅｓ、ＧＨ Ｐｉｔｉｅ－Ｓａｌｐｅｔｒｉｅｒｅ，ＣＨＵ Ｂｒｅｓｔ，ＣＨＵ Ｌｉｌｌｅ及びＴｅｎｏｎ病院からのローカライズされたＰＣａを有する１３０名の患者を含んだ。全患者が、その地域のＲｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｂｏａｒｄガイドラインと整合性がある書面のインフォームドコンセントを提出した。試験プロトコール（ＣｅＲｅＰＰ－ＰＲＯＧＥＮＥ）はＣＰＰ Ｉｌｅ－ｄｅ－Ｆｒａｎｃｅ ＩＶ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ（ＩＲＢ００００３８３５）により承認された。
全部で１９５検体の試料：１３０検体の腫瘍及び６５検体の正常隣接試料がＣＩＴコホートに含まれた。専門の泌尿器病理学者が全ての腫瘍検体を中央審査した。患者ＰＳＡレベルが０．２ｎｇ／ｍＬを上回って上昇し、続いて根治的前立腺切除術の後にさらに上昇した場合、生化学的再発を報告した。試料の詳細を表３に与える。
Figure 0007471601000007
 表３：Ｓ１、Ｓ２及びＳ３腫瘍サブタイプの臨床特徴（ＣＩＴ＋ＴＣＧＡコホート）
手順
ＣＩＴ試料を、ｍＲＮＡ発現アレイ（Ｅ－ＭＴＡＢ－６１２８）、ＤＮＡメチル化アレイ（Ｅ－ＭＴＡＢ－６１３１）及びＳＮＰアレイ（Ｅ－ＭＴＡＢ－６１２６）において、分析した。プロファイリングプロトコールを下記で詳述する。
Ｂｒｏａｄ ＧＤＡＣ Ｆｉｒｅｈｏｓｅ（ｄｏｉ：１０．７９０８／Ｃ１１Ｇ０ＫＭ９）からＣａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）データをダウンロードした。
発明者らは、イン・シリコ法を使用して、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ４５０アレイで解析した各試料中の腫瘍細胞の割合を推定した。前立腺腺癌腫瘍の分子サブグループを同定するために、発明者らは、コンセンサスクラスタリング法を使用して、ｍＲＮＡ発現データ及びＤＮＡメチル化データの分類を行った。
発明者らのサブタイプの妥当性を評価するために、発明者らは、ＴＣＧＡ ｍＲＮＡ及びメチル化データにおいて同じアプローチを使用し得られたＣＩＴ及びＴＣＧＡサブタイプの平均プロファイル間のピアソン相関を計算した。
ｍＲＮＡに基づく予測変数（以下で詳述）を確立して、４つの独立した公開データセットにおいて腫瘍サブタイプを予測し、それらと予後との関連を測定した。
ＤＮＡ及びｍＲＮＡ抽出及び調製
ＤＮＡ及びトータルＲＮＡを、ＱｉａｇｅｎからのＡｌｌＰｒｅｐ ＤＮＡ／ＲＮＡ Ｋｉｔの改変プロトコールを使用して１７９検体の凍結試料から同時に抽出した。２つの段階を改変した：ＲＮＡ精製の最初の段階中に１．５体積のエタノール１００％をＲＮＡフロースルーに添加し、ＲＷ１緩衝液の代わりにＲＷＴ緩衝液でカラムを洗浄した。他の段階は全て、製造者のプロトコールに準じて行った。
フェノール／クロロホルム標準プロトコール及びＱｉａｇｅｎからのｍｉＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔを使用して、１６検体の残りの凍結試料からＤＮＡ及びＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ抽出プロトコールの溶解段階において、ＱＩＡｚｏｌ溶解緩衝液をＴｒｉｚｏｌ緩衝液＋１０％チオシアン酸グアニジンで置き換えた。
ＤＮＡ及びＲＮＡのクオリティーコントロールを、ＣＩＴプログラムプロトコール（ｈｔｔｐ：／／ｃｉｔ．ｌｉｇｕｅ－ｃａｎｃｅｒ．ｎｅｔ）に従い行った。
ｍＲＮＡ発現プロファイリング
ｍＲＮＡ発現プロファイリングを、ＩＧＢＭＣマイクロアレイ及び配列決定プラットフォームにより行った。１０１検体の腫瘍試料及び４０検体の隣接正常試料のプロファイルを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘの推奨に従い、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧｅｎｅＣｈｉｐ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ １．０ ＳＴアレイにおいて調べた。発明者らは、Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ａｆｆｙパッケージからのＲＭＡ（ロバスト・マルチアレイ・アベレージ（Ｒｏｂｕｓｔ Ｍｕｌｔｉ－ａｒｒａｙ Ａｖｅｒａｇｅ））法を使用して、プローブセットシグナル強度を計算しデータを正規化した。
ＤＮＡメチル化アレイ処理
発明者らは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｆｉｎｉｕｍ ＨｕｍａｎＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ４５０ Ｂｅａｄｃｈｉｐｓを使用して、１３０検体の腫瘍試料及び６５検体の隣接正常試料においてＤＮＡメチル化を調べた。ハイブリッド形成を、製造者の推奨に従い、Ｉｎｔｅｇｒａｇｅｎ ＳＡ（Ｅｖｒｙ，Ｆｒａｎｃｅ）により行った。Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＧｅｎｏｍｅＳｔｕｄｉｏソフトウェアを使用して、各メチル化遺伝子座に対しベータ値を計算し、ｐ－値を検出した。発明者らのコホートは白人患者及びアフリカ起源を共有するフランス系カリブ人からの患者の両方を含んだので、発明者らは、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．８（２）：２０３－９）からのＣｐＧアノテーションを使用して、さらなる分析のためにアフリカ系とヨーロッパ系集団の間の多型部位を排除した。
ＳＮＰアレイ処理
Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｕｍａｎＯｍｎｉＥｘｐｒｅｓｓ－１２ｖ１アレイを使用して、１３０検体の腫瘍試料からのＤＮＡコピー数を分析した。ハイブリッド形成を、製造者の推奨に従い、Ｉｎｔｅｇｒａｇｅｎ ＳＡ（Ｅｖｒｙ，Ｆｒａｎｃｅ）により行った。Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＢｅａｄＳｔｕｄｉｏソフトウェアを使用して、生蛍光シグナルを正規化しｌｏｇＲ比（ＬＲＲ）及びＢアレル頻度（ＢＡＦ）を得た。
発明者らは、ｔＱＮ正規化手順（Ｓｔａａｆ ｅｔ ａｌ．，２００８．ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．９：４０９）を使用して、Ｉｌｌｕｍｉｎａアッセイで使用した２つの色素間のバイアスを補正した。ゲノムプロファイルを、サーキュラー・バイナリ・セグメンテーション（ｃｉｒｃｕｌａｒ ｂｉｎａｒｙ ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）アルゴリズム（Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ ＆ Ｏｌｓｈｅｎ、２００７．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２３（６）：６５７－６３）を使用してセグメント化し、ＬＲＲ及びＢＡＦの平滑値をこのように割り当てた。各セグメントのアレル特異的な数を、ＧＡＰ（Ｇｅｎｏｍｅ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｉｎｔ）法（Ｐｏｐｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１０（１１）：Ｒ１２８）に従い決定した。得られたセグメント化ファイルを、各サブタイプ内でＧＩＳＴＩＣ２．０アルゴリズムを適用する前に、ＴＣＧＡセグメント化ファイルとともにプールした。
ＤＮＡメチル化データからの腫瘍含量の推定
発明者らは、Ｚｈａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．３１（２１）：３４０１－５）により開発されたＰｙｔｈｏｎツール「ＩｎｆｉｎｉｕｍＰｕｒｉｔｙ」を使用して、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｕｍａｎＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ４５０アレイにおいてプロファイルされた各試料中の腫瘍細胞の割合の推定を得た。発明者らは、ＣＩＴコホートにおいて腫瘍試料と純粋な正常試料を比較する場合の低メチル化及び高メチル化ＣｐＧ位置の参照用のセットを同定するために、それらの刊行物に記載のワークフローに従った。発明者らは、腫瘍試料中の最小分散に対し０．００５、及び腫瘍対正常試料比較での最大Ｗｉｌｃｏｘｏｎ ｐ－値に対し１ｘ１０－２４にそれぞれ設定したカットオフセットを使用して、ＣｐＧを選択した。ＣＩＴ及びＴＣＧＡコホートからのメチル化プロファイルがある全試料の腫瘍含量を次に、参照ＣｐＧの発明者らの選択を使用してＩｎｆｉｎｉｕｍＰｕｒｉｔｙツールを稼働させることにより推定した。
ｍＲＮＡ及びＤＮＡメチル化データのコンセンサスクラスタリング
全てのコンセンサスクラスタリング分析を、Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ＣｏｎｓｅｎｓｕｓＣｌｕｓｔｅｒＰｌｕｓ Ｒパッケージを使用して行った。ｍＲＮＡデータ（ｒｅｓｐ．ＤＮＡメチル化データ）分類のために、発明者らは、中央値絶対偏差＞０．３（ｒｅｓｐ．０．２）であるプローブセットを選択して、Ｋクラスターへのコンセンサス分配を決定した（２～８で変動するＫに対する）。コンセンサスクラスタリング計算を、距離メトリックに対するピアソンの非類似度、ウォードのリンケージ法及び１０００（ＤＮＡメチル化データに対して５００）の階層的クラスタリングのリサンプリング反復を使用して行った。残りのパラメータについては初期設定値を維持した。クラスターの最適数を決定するために、発明者らは、コンセンサスマトリクスの累積分布関数（ＣＧＦ）を使用し、以前に記載のように、関数の形状及びＣＤＦ曲線下の面積の両方を考慮した（Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ ＆ Ｈａｙｅｓ，２０１０．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２６（１２）：１５７２－３）。
結果
発明者らは、以後ＣＩＴコホートと呼ぶ、一連の１３０検体の初代前立腺腺癌試料及び６５検体の隣接正常前立腺試料を試験した。これらの試料を全て、ＤＮＡメチル化及びＳＮＰアレイの両方においてプロファイリングし、それらのうち１０１検体をｍＲＮＡアレイでもプロファイリングした。正常な細胞の混入からのバイアスを回避し、従って前立腺腫瘍の「純粋な」分子サブタイプを定義するために、発明者らは最初に、それらのＤＮＡメチル化プロファイルを通じて推定される５０％を超える腫瘍細胞を含有する６３試料に発明者らの分析を限定した（図１）。ｍＲＮＡ発現及びＤＮＡメチル化データのコンセンサス階層クラスタリングは顕著に一致し、２つの安定なメチル化サブグループ（Ｍ１及びＭ２）を明らかにし、これらは別個のトランスクリプトームプロファイル（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３）を有する３つの安定なサブグループにさらに細かく分類され得る。
発明者らは、ＴＣＧＡ前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）コホートからの公開データにおいて同じアプローチを使用して、この分類システムをさらに検証した。発明者らは、腫瘍細胞が５０％超である試料のみを使用して、ｍＲＮＡ及びＤＮＡメチル化データのデノボ分類を行った。得られた４つのｍＲＮＡクラスのうち３つは、ＣＩＴ ｍＲＮＡサブタイプと良好な相関があり（ピアソンの相関は０．３６～０．７０の範囲である；図２Ａ）、それにより、ＴＣＧＡコホートにおいて発明者らの３つのサブタイプの存在を示唆する。
同様に、この２つのＤＮＡメチル化サブタイプは、ＴＣＧＡコホートがＣＩＴ ＤＮＡメチル化サブタイプと高い相関があったことを明らかにした（ピアソンの相関＝０．９２；図２Ａ）。
さらに、まさにＣＩＴシリーズで観察されるように、発明者らは、３つの相関するＴＣＧＡｍＲＮＡサブタイプと２つのＤＮＡメチル化サブタイプ（Ｆｉｓｈｅｒ検定ｐ－値＜１０－５３）の間の有意な関連を発見し、それにより、発明者らのデータから明らかにされる分類システムを補強する（図２Ｂ）。
実施例２：Ｓ１、Ｓ２及びＳ３サブタイプの包括的分子特徴評価
材料及び方法
サブタイプ特異的なトランスクリプトーム変化及び差異的ＤＮＡメチル化の同定
発明者らは、Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ｌｉｍｍａ ｐａｃｋａｇｅ（Ｒｉｃｈｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．４３（７）：ｅ４７）を使用して、ＣＩＴ及びＴＣＧＡデータセット中のサブタイプ間で異なって発現される遺伝子を検索した。各データセットについて４つの比較を行った：
－Ｓ１腫瘍／非Ｓ１腫瘍、
－Ｓ２腫瘍／非Ｓ２腫瘍、
－Ｓ３腫瘍／非Ｓ３腫瘍及び
－Ｓ１腫瘍／Ｓ２腫瘍。
遺伝子セットエンリッチメント分析に対して、発明者らは、各比較において、遺伝子セットメンバーと上位４００の最も異なって発現される遺伝子（上位２００の上方制御される遺伝子及び上位２００の下方制御される遺伝子）の間で超幾何分布検定を行った（補正ｐ－値＜０．０５、各比較に対してその倍数変化に従い、遺伝子を整理した）。遺伝子セットメンバーリストをＭＳｉｇＤＢ、ＧＯ及びＳＭＤデータベースからオンライン検索した。関心のある具体的な刊行物に基づき、さらなる遺伝子リストをこの主セットに付加した（著者名が対応する遺伝子セット名に含まれる）。発明者らは、ＳｔｏｕｆｆｅｒのＺ－スコア法を使用して、ＣＩＴ及びＴＣＧＡデータセットにおいて得られたエンリッチメントｐ－値を組み合わせかつＳｔｏｕｆｆｅｒ ｐ－値＜０．０５が付随する遺伝子セットをさらに考慮した。
単一試料ＧＳＥＡを、Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ＧＳＶＡパッケージ（Ｈａｎｚｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３．ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．１４：７）を使用して、ＣＩＴ及びＴＣＧＡコホートの両方で各遺伝子セットに対し行った。得られたマトリクスを調整し、グラフ表示のためにプールするために、遺伝子セットによってセンタリングした。
ｌｉｍｍａパッケージも使用して、ＣＩＴ及びＴＣＧＡデータセットの両方において、２つのメチル化サブタイプＭ１及びＭ２間で異なってメチル化されるＣｐＧについて検索した。発明者らは、ＳｔｏｕｆｆｅｒのＺ－スコア法を使用して、得られるｐ－値を組み合わせかつＳｔｏｕｆｆｅｒのｐ－値＜０．０５を有するＣｐＧ位置を選択した。
Ｓ１、Ｓ２及びＳ３サブタイプのトランスクリプトーム予測因子
発明者らは、腫瘍サブタイプＳ１、Ｓ２、Ｓ３及び正常に見える試料（腫瘍含有量が少なすぎて腫瘍物質として分類されない腫瘍試料）のｍＲＮＡに基づく予測因子を確立するために、腫瘍含有量が５０％を超えると推定されるＣＩＴ腫瘍試料並びに腫瘍含有量が２０％未満であると推定される正常試料を選択した。これらの慎重に選択した試料を使用して、発明者らは、さらに分析した独立データセット全てに共通であった遺伝子間でこれらの４つのトランスクリプトーム群のそれぞれの上位のより特異的な遺伝子を選択した。
Ｌｉｍｍａを使用して、異なって発現される遺伝子を同定し、ＡＵＣの尺度を、それらの予知力に従い遺伝子を選別するために各遺伝子及び各群について計算した。全部で８４７個の遺伝子特性を選択し、各群の平均プロファイルを、遺伝子によりデータをセンタリングした後これらの特性について計算した。得られた平均プロファイル（又はセントロイド）を使用して、４つの独立した公開データセット：ＴＣＧＡコホート由来の４９７検体の腫瘍試料からのＲＮＡ－ｓｅｑデータ（２０１５．Ｃｅｌｌ．１６３（４）：１０１１－２５）、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１０．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．１８（１）：１１－２２）からの１３１検体の腫瘍試料からのＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘエクソンアレイデータ、Ｒｏｓｓ－Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１５．ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ．２（９）：１１３３－４４）からの２１９検体の腫瘍試料からのＩｌｌｕｍｉｎａ発現データ及びＦｒａｓｅｒｅｔ ａｌ．，（２０１７．Ｎａｔｕｒｅ．５４１（７６３７）：３５９－３６４）からの５６検体の腫瘍試料からのＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘヒトトランスクリプトームアレイデータ、において腫瘍サブタイプを予測した。
各データセットについて、ｍＲＮＡデータを最初に、セントロイドとの各試料プロファイルのピアソンの相関を計算する前に遺伝子により調整した。試料を次に、セントロイドがそのプロファイルとより相関した群に割り当てた。下記の補足的な逆重畳積分法を次いで使用して、細胞充実性が低い試料に対する予測を精密にした。
低細胞充実性試料にサブタイプを再割り当てするための逆重畳積分法
ＣＩＴコホートについて、発明者らは、それらのサブタイプについてのメタ遺伝子平均プロファイルでｍＲＮＡプロファイルがピアソン相関＞０．４を有した腫瘍細胞の少なくとも５０％を含む試料を、各サブタイプを代表する「コア」腫瘍試料として定めた。これらの試料を、正常試料とともに次に使用して、クアドプログ（ｑｕａｄｐｒｏｇ）パッケージを使用して各腫瘍試料にフィットさせた、線形モデルを確立した。各腫瘍試料Ｔｉを次に、
Ｔｉ＝ｗ１，ｉＳ１＋ｗ２，ｉＳ２＋ｗ３，ｉＳ３＋ｗＮ，ｉＮ＋εｉ，
（式中、｛ｗ１，ｉ，ｗ２，ｉ，ｗ３，ｉ，ｗＮ，ｉ｝は、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３サブタイプ及びＮ（正常組織）と関連する腫瘍Ｔｉの重量であり、εｉは残差である）としてモデル化した。
これらの重量は、各腫瘍試料がモデルにおいて考慮される４つの集団の混合物であるという仮定下で、腫瘍試料により含有される各細胞集団の割合を推定する。次に、発明者らは、最大重量により試料を再び割り当てた。サブタイプにまだ割り当てられていなかった、及びそのトップ重量が正常ではなかった試料のみをＳ１、Ｓ２又はＳ３サブタイプの１つに再び割り当てた。
４つの公開コホートについて、発明者らは、それらのサブタイプについてのメタ遺伝子平均プロファイルでｍＲＮＡプロファイルがピアソン相関＞０．４を有した試料を、各サブタイプを代表する「コア」腫瘍試料として定義した。上記のアプローチを、各公開データセットに同様に適用して、最初の予測結果後に試料を再割り当てした。
結果
発明者らは、ＣＩＴ及びＴＣＧＡコホート両方からのプールデータを使用して、臨床データ、ならびにｍＲＮＡ、コピー数及び突然変異データ（データは示さず）を使用してＳ１、Ｓ２及びＳ３サブタイプの特徴をさらに調べた。Ｓ１、Ｓ２及びＳ３ラベルを、「材料及び方法」セクションに記載のトランスクリプトーム予測因子を使用してＴＣＧＡ試料に割り当てた。ｍＲＮＡ及びコピー数データの分析は、ＴＭＰＲＳＳ２／ＥＲＧ融合（Ｆｕｓ＋）とのサブタイプの強い関連を明らかにした。Ｓ１及びＳ２サブタイプは、Ｓｅｔｌｕｒ ｅｔ ａｌ．，（２００８．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１００（１１）：８１５－２５）において定義されるようにトランスクリプトーム融合シグネチャーを強く発現し、両サブタイプでＴＭＰＲＳＳ２ゲノム遺伝子座の典型的な欠損が見られた。一方で、Ｓ３腫瘍は、融合（Ｆｕｓ－）のトランスクリプトームのマークもゲノムマークも示さなかった。
Ｆｕｓ＋分子パターンを共有しながら、Ｓ１及びＳ２サブタイプは、別個の臨床及びゲノム特性を示した。Ｓ１試料の８５％がＩＳＵＰ群３以上に入り、ゲノム遺伝子座の多数の顕著な欠損を特徴とした（図３）。このサブグループはＰＴＥＮ（６７％）の高頻度の欠失と特に関連した。ＴＰ５３遺伝子での突然変異はＳ１腫瘍で頻繁に見られ（２２％）、このサブタイプと顕著に関連していた（Ｆｉｓｈｅｒ ｐ－値＜１０－４）。Ｓ１腫瘍とは異なり、Ｓ２腫瘍は、低Ｇｌｅａｓｏｎスコア（ＩＳＵＰ群１の３２．４％）で多く、ゲノム獲得及び欠損が少ししかなかった（図４）。しかし、ＲＹＢＰゲノム遺伝子座（３ｐ１３）は、Ｓ１（２４％）と比較して、Ｓ２腫瘍においてより高い頻度で欠損し（３８％）（Ｆｉｓｈｅｒ ｐ－値＝０．０４）、遺伝子ＴＭＰＲＳＳ２内の稀な突然変異はＳ２腫瘍でのみ見られた（５％、Ｆｉｓｈｅｒ ｐ－値＝０．００３）。それらのゲノムプロファイルの相違と一致して、Ｓ１腫瘍トランスクリプトームプロファイルは、Ｓ２腫瘍と比較してｐ５３及びＰＴＥＮ経路の明らかな不活性化並びにより高い増殖シグナル及びアンドロゲン応答の低下を示した。
Ｓ３サブタイプはＴＭＰＲＳＳ２／ＥＲＧ融合陰性状態（Ｆｕｓ－）と完全に重複した。発明者らの分析は、既に報告されているＦｕｓ－腫瘍とＳＰＯＰ（２８％）及びＦＯＸＡ１突然変異（１５％）の関連並びに染色体アーム２ｑ、５ｑ及び６ｑの高頻度の欠損を確認した（Ｂａｒｂｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４（６）：６８５－９）。ＣＨＤ１欠損はＳ３腫瘍の３７％で見られた。ＺＮＦ２９２の欠損がＳ３腫瘍の６０％で観察され、従って、これらの腫瘍において最も頻繁に欠失が起こる遺伝子座としてランキングされた。染色体アーム２ｑに関して、発明者らは、Ｓ３腫瘍の３１％においてＳＰＯＰＬを包含する欠失ピークを明らかにした。最後に、発明者らは、Ｓ３腫瘍が、ＫＤＭ６Ａ（Ｆｉｓｈｅｒ ｐ値＝０．０１）及びＢＲＡＦ（Ｆｉｓｈｅｒ ｐ－値＝０．０２）の突然変異とも有意に関連があったことを見出し、これらは両者とも癌におけるエピジェネティック修飾と関連する。
発明者らは３クラスのＣＩＴ系を、２０１５年にＴＣＧＡにより公開された分類結果（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１５．Ｃｅｌｌ．１６３（４）：１０１１－２５）と比較し、それが公開されたサブタイプ及びコンセンサスクラスとかなり一致することを見出した（図５）。
実施例３：Ｓ２サブタイプは、４つの個別のコホートで根治前立腺切除術後の生化学的再発が起こらないことと強く関連する
材料及び方法
統計学的分析
分子サブタイプと他のカテゴリーの可変要素との間の関連性の強さを全て、Ｆｉｓｈｅｒ直接検定又はカイ二乗検定で評価した。連続変数との関連性を、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定又はＡＮＯＶＡの何れかを使用して評価した。無再発生存分析を、生化学的再発（ＢＣＲ）を再発事象とみなして５つの独立コホートからの患者において行った。発明者らは、腫瘍がＳ１、Ｓ２及びＳ３サブタイプの１つに割り当てられた患者を選択し、臨床データが欠損している患者を除外した。発明者らは、一変量及び多変量Ｃｏｘモデルを、分子サブタイプ分類及び臨床リスク因子に基づいて確立し、各コホートにおいて層別化した（個別のベースラインハザード関数を各層に対してフィットさせた）。発明者らは、カプラン・マイヤー曲線を構築し、ログランク検定を使用して患者群を比較した。全ての統計学的又はバイオインフォマティクス分析を、Ｒソフトウェア環境のバージョン３．３．２を使用して行った。
結果
発明者らは、Ｓ２腫瘍を有する患者内で、ＣＩＴコホートにおいて生化学的再発（ＢＣＲ）がなかったこと及びＴＣＧＡコホートで再発したのは１例のみであったことが特筆すべきことであることを見出した。この関連性の有意性を評価するために、発明者らは、利用可能なｍＲＮＡ及び臨床データがある３つのさらなるコホートにおいて、Ｓ１、Ｓ２及びＳ３サブタイプを予測し（Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｏｓｓ－Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，及びＦｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，上記で引用）、原発前立腺腺癌の８２１名の患者のプールコホートにおいて無ＢＣＲ生存分析を行った（図６）。
各コホートにおけるサブタイプ臨床特性及びＥＲＧ融合との関連性は、ＣＩＴ探索コホートで観察される特性と一致した。５つのコホートからの患者のプール分析は、ＣＩＴサブタイプと無ＢＣＲ生存の強く有意な関連を明らかにし（ログランク検定ｐ－値＜１０－９）、特にＳ２サブタイプについては無ＢＣＲ生存と強く関連していた（ログランク検定ｐ－値＜１０－８）。ＣＩＴサブタイプは、ＴＣＧＡ、Ｔａｙｌｏｒ及びＲｏｓｓ－Ａｄａｍｓにより公開された分類系の何れよりも無ＢＣＲ生存を予測した（図７）。
ＩＳＵＰクラス、腫瘍ステージ及びＰＳＡを含む多変量分析は、Ｓ２サブタイプが独立した予後因子であったことを確認した（尤度検定ｐ－値＝１．１１ｘ１０－４、表４）。これだけ見ると、Ｓ２対非Ｓ２サブタイプ分類アプローチは、ＢＣＲがないことに関して、９５．８３％の陽性適中率を達成し、これは分析した全ての有意な予測因子の中で最良のスコアであった。
Figure 0007471601000008
 表４：Ｃｏｘの回帰モデルを使用する多変量無再発生存分析。含まれる因子に対して完全アノテーションがある７０８検体の試料において回帰分析を行い、コホートに対して層別化した。各予測因子について、発明者らは、生化学的再発と関連するハザード比（ＨＲ）並びに対応する信頼区間及び尤度検定ｐ－値を報告した。発明者らは、使用した各因子と関連するＦｉｓｈｅｒ直接確率検定ｐ－値及び陽性適中率（ＰＰＶ）も計算して、生化学的再発がないことを予測した。
実施例４：Ｓ２サブタイプ分類は、低悪性度前立腺腺癌の疑いに対する有望な予測ツールである
材料及び方法
他の予後分子アプローチに対するＳ２サブタイプ分類の比較
発明者らは、Ｐｒｏｌａｒｉｓ（登録商標）Ｔｅｓｔ，ＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ（登録商標）Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｃｏｒｅ，Ｉｒｓｈａｄ ｅｔ ａｌ．，予後群及びＰｒｏｖｅｒｉ Ｉｎｃ予後バイオマーカーに対するＳ２サブタイプ分類の予後診断力を比較した。
Ｐｒｏｌａｒｉｓ検査について、発明者らは、Ｃｕｚｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，（２０１１．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２９（３２）：４２７３－８）からの刊行物で挙げられる３１個の遺伝子を使用して、実験に含まれる５つのデータセットのそれぞれに対する腫瘍試料にわたる連続スコアを計算した。ある種のデータセットについて、発明者らは、３１個の遺伝子のそれぞれと対応する殆どの変異プローブセットを維持し、次いで調整し、得られるｍＲＮＡマトリクスを遺伝子によりセンタリングした。主成分分析（ＰＣＡ）を、変数として遺伝子を使用して、マトリクス上で行い、第１の成分での各試料の投射（データからの変数の最大の割合を捕捉する成分）を、Ｐｒｏｌａｒｉｓ－ｌｉｋｅスコアとして定義した。
ＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸスコアの場合、発明者らは、Ｋｎｅｚｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，（２０１３．ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．１４：６９０）からの１７個の遺伝子を使用し、刊行物に記載される分析的計算をアレイシグナルに置き換えて、独立に各データセット上で試料スコアを計算した。ある種のデータセットについて、発明者らは、１７個の遺伝子のそれぞれに対応する殆どの変異プローブセットを維持し、次いで調整し、遺伝子によりデータをセンタリングした。発明者らは、Ｃｐの代わりにｍＲＮＡシグナルを使用し、調整段階を得られたデータ範囲に対して次のように適応させ、５つのコホートを集合させた後でのみ実施した：１００ｘＧＰＳｕ－１００ｘ（ｍａｘ（ＧＰＳｕ）－１）。この調整段階後に、発明者らは、０～１００の範囲のスコアを得た。
コンピュータＰｒｏｌａｒｉｓ及びＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸスコアを使用して低侵襲性症例の予後群を定めるために、発明者らは、対応する無ＢＣＲ生存データに基づいて各コホートにおける最適カットオフを決定した後に両スコアを離散化させた。
Ｉｒｓｈａｄ ｅｔ ａｌ．，（２０１３．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．５（２０２）：２０２ｒａ１２２）に記載のようにリスク群を決定するために、発明者らは、各データセットを独立にとる、刊行物に記載のアプローチを使用した。ある種のデータセットについて、発明者らは、遺伝子ＦＧＦＲ１、ＰＭＰ２２及びＣＤＫＮ１Ａのそれぞれに対して、殆どの変異プローブセットを選択し、これらの３個の遺伝子からのデータにおいてｋ－平均クラスタリングを行った。発明者らは、ｋｍｅａｎｓ＋＋初期化とともにＲ ｆｌｅｘｃｌｕｓｔパッケージからのｋｃｃａ関数を使用した。再発事象が最小数のクラスターを次に、「低リスク群」と定めた。
Ｐｒｏｖｅｒｉ Ｉｎｃ予後バイオマーカーでの予測の場合、発明者らは、Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．７（８）：ｅ４１３７１）に記載のイン・シリコアプローチを使用した。発明者らは、刊行物で言及されるように、１５個の遺伝子におけるＲ ｐａｍｒパッケージ及びデータセットＧＳＥ８２１８の１８名の患者（９名の低リスク及び９名の高リスク）からのデータを使用して、予測因子を確立した。いくつかのプローブセットでの３個の遺伝子について、発明者らは、殆どの変異プローブセットを維持した。データを分位正規化し、次に調整し、予測因子を確立する前にセンタリングした。発明者らは、この予測因子及びｐａｍｒ．予測関数を使用して、同じ正規化段階が行われたら（分位正規化、センタリング及び調整）各データセットで低リスク及び高リスク群を定め、殆どの変異プローブセットを各遺伝子に対して選択した。
結果
発明者らは、ＢＣＲと関連する２つの集団ｍＲＮＡベース予後ツール：Ｐｒｏｌａｒｉｓ（登録商標）Ｔｅｓｔ及びＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ（登録商標）Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｃｏｒｅを含む、４つの分子アプローチによりＳ２サブタイプの予知力を比較した。これらのツールは、進行する可能性がない患者から高悪性度腫瘍がある患者をより良好に同定するために、臨床家により使用される。発明者らは、Ｃｕｚｉｃｋ及びＫｎｅｚｅｖｉｃからの公開データを使用して、Ｐｒｏｌａｒｉｓ－ｌｉｋｅ及びＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ－ｌｉｋｅスコアを８２１検体の試料に割り当て、Ｓ２サブタイプ分類とこれらのスコアの予知力を比較した。
予想されるように、発明者らは、Ｓ２サブタイプが、Ｓ１及びＳ３サブタイプと比較して、より低いＰｒｏｌａｒｉｓ－ｌｉｋｅ及びＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ－ｌｉｋｅスコアと有意に関連したことを観察した（ｐ－値＜１０－１５；図８）。両スコアを次に離散化して、低侵襲性症例の予後群を定めた。含まれた２つの他のアプローチは、Ｐｒｏｖｅｒｉ Ｉｎｃ予後バイオマーカー及びＩｒｓｈａｄらの分子シグネチャーに基づく予想であり、これは、非進展疾患がある患者を同定するために正確に設計された。両予測的アプローチに対して、発明者らは、腫瘍試料を低リスク及び高リスク群に分けるために、刊行物に記載された同じ方法を使用した。最終的に、発明者らは、各アプローチで定められる低リスク予後群に関連するハザード比及び対応する信頼区間を計算し、それらをＳ２サブタイプ分類と比較した。もう一度、Ｓ２サブタイプ分類は最良に機能して、４つの他のアプローチで定義される何らかの低リスク群よりも小さいＢＣＲ－関連ハザード比で、ＢＣＲがないＰＣａを同定した（図９）。
実施例５：Ｓ２サブタイプは、３９個のトランスクリプトームマーカーの一覧で正確に同定され得る
材料及び方法
３９種類の遺伝子シグネチャー判別力の評価
発明者らは、Ｒパッケージｐａｍｒを使用して、表５で与えられる３９種類の遺伝子の一覧に基づく予測因子を確立した。５つのコホート（ＣＩＴ、ＴＣＧＡ、Ｔａｙｌｏｒ、Ｒｏｓｓ－Ａｄａｍｓ及びＦｒａｓｅｒ）のそれぞれについて、発明者らは、Ｓ１及びＳ２試料のプールの３分の２において予測因子をトレーニングし、それを使用してＳ１及びＳ２試料の残りの３分の１を予測した。発明者らは、Ｓ１腫瘍に割り当てられた実際のＳ１腫瘍のパーセンテージとして特異度を定め、Ｓ２腫瘍に割り当てられた実際のＳ２腫瘍のパーセンテージとして感度を定めた。
Figure 0007471601000009
Figure 0007471601000010
表５：Ｓ１とＳ２サブタイプの間で特徴的な３９個の遺伝子の一覧。差異的発現及び判別力分析を、５つのコホート(ＣＩＴ、ＴＣＧＡ、Ｔａｙｌｏｒ、Ｒｏｓｓ－Ａｄａｍｓ、Ｆｒａｓｅｒ）において行い、３９個の遺伝子を、各コホート結果からのまとめの統計に基づいて選択した。発明者らは、５つのコホートの試料について各遺伝子とＳ２サブタイプの推定％の相関を計算し、ここで中央値ピアソン相関を報告する。これらの遺伝子が腫瘍により又はその微小環境により発現されたか否かを同定するために、発明者らは、Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．により言及されるデータを使用して、利用可能な場合は、データセット（１４８検体の試料）で推定される間質、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）及び萎縮腺の割合と各バイオマーカープロファイルを相関させた。
結果
発明者らは、Ｓ２腫瘍を及び従ってＰＣａの非進展症例を正確に同定するために臨床的に使用され得る、一連の代替バイオマーカーを同定することを目的とした。ＴＭＰＲＳＳ２／ＥＲＧ融合陽性（Ｆｕｓ＋）腫瘍は、免疫組織化学（Ｃｈａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１１．Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｐａｔｈｏｌ．３５（７）：１０１４－２０）又はさらに単純な尿に基づく検査（Ｋｏｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．６：３０７２２）の何れかで検出でき、両方法は非常に高い特異性を達成する。従って、発明者らは、臨床家がＳ１腫瘍からＳ２腫瘍を区分けすることを可能にし得るバイオマーカーに焦点を当てた。発明者らは、以前に記載された５つのコホートにおいて差異的発現分析を行い、５つのコホートのうち少なくとも４つにおいてＳ１とＳ２腫瘍の間で顕著に脱制御された遺伝子を選択した。１６個の（ｒｅｓｐ．２３個の）遺伝子は、Ｓ１試料と比較して、Ｓ２において顕著に上方制御される（ｒｅｓｐ．下方制御される）ことが分かった（表５）。
発明者らは、単純線形分類指標を確立することによりこれらの３９個の遺伝子の予知力もチェックし、９３％の特異度及び９１％の感度を達成した（表６）。
Figure 0007471601000011
 表６：３９個の遺伝子のセットを使用してＳ１腫瘍からＳ２を判別する可能性。
実施例６：Ｓ２サブタイプは、１８、１５又は８個のトランスクリプトームマーカーのサブセットで正確に同定され得る
実施例５の５つのコホート（ＣＩＴ、ＴＣＧＡ、Ｔａｙｌｏｒ、Ｒｏｓｓ－Ａｄａｍｓ及びＦｒａｓｅｒ）において３つのアルゴリズムに基づくアプローチを使用して、発明者らは、ＴＭＰＲＳＳ２／ＥＲＧ融合陽性Ｓ２腫瘍を正確に同定するために臨床的に使用され得るバイオマーカーの最小セットを同定することを目的とした。実施例５と同じ「材料及び方法」を使用して、次の最小セットの判別力を評価した。
１８個の遺伝子を含む第一のセットを同定した。この「１８遺伝子シグネチャー」は、次の判別遺伝子を含む：
Figure 0007471601000012
単純線形分類指標を確立することによって、これらの１８個の遺伝子の予知力を評価し、次の値を達成した：
－９３％正確度＊、
－感度９０％、
－特異度９４％、
－陽性適中率９２％（真陽性）及び
－陰性適中率９３％（真陰性）。
＊正確度は、結果の総数の間での真の結果（真陽性及び真陰性の両方）の割合として計算される。
１５種類の遺伝子を含む第２のセットを同定した。この「１５遺伝子シグネチャー」は次の判別遺伝子を含む：
Figure 0007471601000013
単純線形分類指標を確立することによって、これらの１５個の遺伝子の予知力を評価し、次の値を達成した：
－９２％正確度、
－感度９０％、
－特異度９３％、
－陽性適中率（真陽性）９１％及び
－陰性適中率（真陰性）９３％。
８個の遺伝子を含む第３のセットを同定した。この「８遺伝子シグネチャー」は、次の判別遺伝子を含む：
Figure 0007471601000014
単純線形分類指標を確立することによって、これらの８種類の遺伝子の予知力を評価し、次の値を達成した：
－９０％正確度、
－感度８７％、
－特異度９１％、
－陽性適中率（真陽性）８８％及び
－陰性適中率（真陰性）９１％。
結論
この研究は、ｍＲＮＡ発現、ＤＮＡメチル化及びコピー数データを統合する前立腺腺癌の包括的な分子分類を提案する。前立腺原発腫瘍内の正常細胞の高い浸潤を考慮に入れて、発明者らは、ゲノム、トランスクリプトーム及びエピジェネティックレベルでの別個の特性を示す、前立腺腫瘍Ｓ１、Ｓ２及びＳ３の３つの分子サブタイプを定め得た。発明者らは、発明者らの分類が最新のＴＣＧＡ分類と一致するだけでなく、ＴＣＧＡ試験で欠如していた強い予後診断力も含有することを示した。ここで、発明者らは、新しいマルチオミックスコホート及び４つの別個の主要なＰＣａコホートを含む腫瘍の大きな試料において分子分類及び予後の推測をうまく組み合わせた。
発明者らの研究は、Ｆｕｓ＋サブタイプＳ１及びＳ２間の分子的な差が、臨床レベルで重要な意義を有することを示し、従って患者の医療ケアを適応させるための臨床診断ルーチンにおいて分子試験を使用する重要性を強調する。前立腺癌患者の過剰処置は残念ながら医学的に認識される事実である。医学的研究は、ＰＣａの少なくとも２０％が無進展の疾患であり、患者は即時根治処置がなくても前立腺癌とともに生存し得ることを認める。発明者らの研究は、Ｓ２腫瘍がある患者（ここでは、患者の２２％）が、根治手術を受けるのではなく積極的サーベイランスで合理的に対処され得る推定上の低悪性度症例に対応し得ることを示唆する。
発明者らは、Ｓ２サブタイプ分類が、低悪性度疾患の患者を同定するための価値あるツールであり、以前公開された分類及び分子シグネチャーの予後診断力よりも優れていることを示した。その結果として、発明者らは、新しい分子試験の開発のための、Ｓ２サブタイプに対する３９個の代替マーカーの一覧を提案する。このリストは、５つの異なる技術：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨｕＧｅｎｅ、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨｕｍａｎＥｘｏｎ、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＴＡ、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨＴ１２及びＩｌｌｕｍｉｎａ ＲＮＡ－ｓｅｑ、を通じてｍＲＮＡ発現が測定された前立腺癌試料の５つの独立コホートの分析に由来する。従って、発明者らは、この遺伝子リストが、バイオマーカーの以前のセットが良好に臨床移行できない部分的な原因である、共通の過剰適合の問題を防ぐことを想定する。
従って、５つの個別のコホートを通じて同定された有意に予後に関連するこの３９個のｍＲＮＡマーカーセットは、疾患のより高いステージに進展しないと思われるＳ２腫瘍を同定するための日常的な分子アッセイを開発するための、強固な基礎を構成する。
この３９個のｍＲＮＡマーカーのセットから、発明者らは、３９個のマーカーの完全セットと同じであるか又は同等の予知力を達成するために容易に使用し得る、代替バイオマーカーの最小セットを同定することを目的とした。その点で、発明者らは、本明細書中で開示される３９個のうちそれぞれ１８、１５及び８個のｍＲＮＡマーカーを含むバイオマーカーの３つの最小セットを同定した。これらの最小１８遺伝子、１５遺伝子及び８遺伝子シグネチャーは、それぞれ９３％、９２％及び９０％の正確度に到達すると評価された。最後に、６個のｍＲＮＡマーカー（ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３及びＳＦＲＰ４）は、３９遺伝子、１８遺伝子、１５遺伝子及び８遺伝子シグネチャーにより共有されることが分かり、疾患のより高いステージに進展しないと思われるＳ２腫瘍の同定におけるそれらの主導的役割を示唆する。

Claims (6)

  1. 前立腺癌罹患対象における前立腺癌再発のリスクを予測するための方法であって、
    ａ）前記対象からの前立腺癌試料を提供すること、
    ｂ）前記対象の前記試料においてＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合状態を決定すること、
    ｃ）前記試料がＴＭＰＲＳＳ／ＥＲＧ融合について陽性である場合（Ｆｕｓ＋）：
    ・ ８個の次の前立腺癌マーカー：ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４、又は
    ・ １５個の次の前立腺癌マーカー：ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮ、又は
    ・ １８個の次の前立腺癌マーカー：ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣ、又は
    ・ ３９個の次の前立腺癌マーカー：ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮ
    の発現レベルを測定することにより前記試料の分子シグネチャーを決定すること、
    ｄ）前記分子シグネチャーを参照シグネチャーと比較することであって、前記参照シグネチャーが、高悪性度前立腺癌と診断された少なくとも１００名の対象を含む参照集団における前記前立腺癌マーカーの発現レベルの測定由来である、比較すること、及び
    ｅ）前記参照シグネチャーとの前記分子シグネチャーの相関に基づきリスク群に前記対象を割り当てることであって、ここで
    ・ ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１及びＣＨＲＮＡ２の発現プロファイルが前記参照シグネチャーに対し過剰発現され、かつＡＮＴＡＸＲ１、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４の発現プロファイルが前記参照シグネチャーに対し過小発現される場合、又は
    ・ ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３の発現プロファイルが前記参照シグネチャーに対し過剰発現され、かつＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ４及びＶＣＡＮの発現プロファイルが前記参照シグネチャーに対し過小発現される場合、又は
    ・ ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２及びＳＬＣ２２Ａ３の発現プロファイルが前記参照シグネチャーに対し過剰発現され、かつＡＮＴＸＲ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＳＦＲＰ４及びＳＰＡＲＣの発現プロファイルが前記参照シグネチャーに対し過小発現される場合、又は
    ・ ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＨＲＮＡ２、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＴＸＢＰ６の発現プロファイルが前記参照シグネチャーに対し過剰発現され、かつＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＣＤＨ１１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＲＺＢ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＯＸ４、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＰＡＲＣ、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮの発現プロファイルが前記参照シグネチャーに対し過小発現される場合、
    前記対象は前立腺癌低再発リスク群に割り当てられる、割り当てること
    を含み、それにより前記対象における癌再発のリスクを予測する、方法。
  2. 前記試料が、前立腺生検試料、前立腺穿刺吸引試料、前立腺切除試料又は前立腺切除術後の前立腺組織試料である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記試料が、体液である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記対象が、前立腺切除術及び／又は放射線による治療を受けた、請求項１～３の何れか１項に記載の方法。
  5. ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＭＰ、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＳ４Ａ６Ａ及びＳＦＲＰ４を含む群から選択される８個の前立腺癌マーカーの発現レベル、又は
    ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＶＣＡＮを含む群から選択される１５個の前立腺癌マーカーの発現レベル、又は
    ＡＣＡＤＬ、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＺＧＰ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＭＰ、ＦＭＯＤ、ＧＰＴ２、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＮＣＡＰＤ３、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３及びＳＰＡＲＣを含む群から選択される１８個の前立腺癌マーカーの発現レベル、又は
    ＡＣＡＤＬ、ＡＦＦ３、ＡＮＯ７、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＴＸＲ１、ＡＳＰＮ、ＡＺＧＰ１、ＣＤ３８、ＣＤＨ１１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＭＰ、ＣＰＸＭ２、ＣＸＣＬ１４、ＦＡＭ３Ｂ、ＦＭＯＤ、ＦＲＺＢ、ＧＰＴ２、ＨＧＤ、ＩＴＧＢＬ１、ＫＨＤＲＢＳ３、ＭＧＰ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＣＡＰＤ３、ＮＯＸ４、ＲＥＰＳ２、ＳＦＲＰ２、ＳＦＲＰ４、ＳＬＣ１５Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＰＡＲＣ、ＳＴＸＢＰ６、ＳＵＬＦ１、ＴＨＢＳ２及びＶＣＡＮを含む群から選択される３９個の前立腺癌マーカーの発現レベルを決定するための手段からなる、請求項１～４の何れか１項に記載の方法を実行するためのキットであって、前記発現レベルを決定するための前記手段が、（ｉ）前記前立腺癌マーカーに特異的なプローブからなるマイクロアレイ、又は（ｉｉ）前記前立腺癌マーカーに特異的なｑＰＣＲプライマーである、キット。
  6. 前記前立腺癌マーカーに特異的な前記プローブが、配列番号１～３９に記載の配列を有するプローブからなる群から選択される、請求項５に記載のキット。
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