JP7449379B2 - ピラジン誘導体とチオプリン誘導体を組み合わせてなるｒｎａウイルス感染症治療剤 - Google Patents
ピラジン誘導体とチオプリン誘導体を組み合わせてなるｒｎａウイルス感染症治療剤 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ピラジン誘導体又はその塩とチオプリン誘導体を組み合わせてなるＲＮＡウイルス感染症治療剤に関する。
インフルエンザウイルスやエボラウイルス等のＲＮＡウイルスは、様々な感染症の原因となり、その対応策が求められている。一方、多くのＲＮＡウイルスに対して幅広い抗ウイルス活性を有する化合物として、ファビピラビル（以下、Ｔ－７０５とも言う）等のピラジン誘導体が知られている（非特許文献１）。
これらピラジン誘導体の活性を増強できれば、医薬としてより有用である。これまで、ファビピラビルとノイラミニダーゼ阻害剤を組み合わせることで、インフルエンザウイルスに対して相乗的な効果を示すことが報告されていた（特許文献１）。また、ファビピラビルとゲムシタビン又はオバトクラックスを組み合わせることで、エボラウイルスに対して相乗的な効果を示すことも報告されていた（特許文献２）。
しかし、ＲＮＡウイルスは進化により薬剤耐性を獲得する。例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤耐性のインフルエンザウイルスが知られている（非特許文献２）。こうした耐性獲得に対抗するため、ＲＮＡウイルスに対して効果を示す、新たな化合物の組み合わせは常に求められている。
また前記の通り、多くのＲＮＡウイルスに幅広く効果を示すのがファビピラビルの特徴である。しかし、複数のＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性を同時に増強できる、ピラジン誘導体と特定の化合物の組み合わせは知られていない。
チオプリン誘導体である６－メチルメルカプトプリンリボシドは、一定の抗ウイルス活性を有することが知られていた（非特許文献３）。しかし、ファビピラビルと組み合わせて用いた時に細胞内でどのような作用を示すかについては、全く知られていなかった。
Ｐｒｏｃ Ｊｐｎ Ａｃａｄ Ｓｅｒ Ｂ Ｐｈｙｓ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ. ９３, ４４９－４６３.
ＣＤＣ Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｖｉｓｏｒｙ：ＣＤＣ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎｔｅｒｉｍ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｔｔｉｎｇ ｏｆ ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｍｏｎｇ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ （Ｈ１Ｎ１） ｖｉｒｕｓｅｓ, ２００８－０９ Ｓｅａｓｏｎ.
ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１１， Ｖｏｌｕｍｅ ６, Ｉｓｓｕｅ １０, ｅ２６６９７
本発明の課題は、ＲＮＡウイルスに対して効果を示す、ピラジン誘導体と特定の化合物の新たな組み合わせを含むＲＮＡウイルス感染症治療剤を提供することである。また本発明の別の課題は、複数のＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性を同時に増強できる、ピラジン誘導体と特定の化合物の組み合わせを含むＲＮＡウイルス感染症治療剤を提供することである。
このような状況下において、本発明者が鋭意検討を行った結果、一般式［１］
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表されるピラジン誘導体又はその塩と、６－メチルメルカプトプリンリボシド等のチオプリン誘導体を組み合わせて使用すると、ＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性が増強されること、この増強作用の少なくとも一部は、細胞内におけるピラジン誘導体リボース三リン酸体の量の増加によることを見出し、本発明を完成した。
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表されるピラジン誘導体又はその塩と、６－メチルメルカプトプリンリボシド等のチオプリン誘導体を組み合わせて使用すると、ＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性が増強されること、この増強作用の少なくとも一部は、細胞内におけるピラジン誘導体リボース三リン酸体の量の増加によることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下を提供する。
［１］
一般式［１］
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表されるピラジン誘導体又はその塩と、
一般式［２］
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子又はヒドロキシル保護基を、Ｒ６は、水素原子、保護されてもよい一リン酸基、保護されてもよい二リン酸基又は保護されてもよい三リン酸基を、Ｒ７は、水素原子又は保護されてもよいアミノ基を、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は一般式［３］
（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はカルボキシ基を；Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基又はｐ－ニトロベンジル基を示す。）で表される基を、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、炭素原子又は保護されてもよいイミノ基を示す。）で表されるチオプリン誘導体を組み合わせてなる、ＲＮＡウイルス感染症治療剤。
［２］
Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフッ素原子又は水素原子、及びＲ３が水素原子である［１］に記載の治療剤。
［３］
Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフッ素原子、及びＲ３が水素原子である［１］又は［２］に記載の治療剤。
［４］
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、及びＸが酸素原子である［１］～［３］いずれか一に記載の治療剤。
［１］
一般式［１］
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表されるピラジン誘導体又はその塩と、
一般式［２］
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子又はヒドロキシル保護基を、Ｒ６は、水素原子、保護されてもよい一リン酸基、保護されてもよい二リン酸基又は保護されてもよい三リン酸基を、Ｒ７は、水素原子又は保護されてもよいアミノ基を、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は一般式［３］
（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はカルボキシ基を；Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基又はｐ－ニトロベンジル基を示す。）で表される基を、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、炭素原子又は保護されてもよいイミノ基を示す。）で表されるチオプリン誘導体を組み合わせてなる、ＲＮＡウイルス感染症治療剤。
［２］
Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフッ素原子又は水素原子、及びＲ３が水素原子である［１］に記載の治療剤。
［３］
Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフッ素原子、及びＲ３が水素原子である［１］又は［２］に記載の治療剤。
［４］
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子、Ｒ８がメチル基、及びＸが酸素原子である［１］～［３］いずれか一に記載の治療剤。
本発明は、さらに以下を提供する。
［Ａ］
一般式［１］
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表されるピラジン誘導体又はその塩と、
一般式［２］
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子又はヒドロキシル保護基を、Ｒ６は、水素原子、保護されてもよい一リン酸基、保護されてもよい二リン酸基又は保護されてもよい三リン酸基を、Ｒ７は、水素原子又は保護されてもよいアミノ基を、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は一般式［３］
（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はカルボキシ基を；Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基又はｐ－ニトロベンジル基を示す。）で表される基を、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、炭素原子又は保護されてもよいイミノ基を示す。）で表されるチオプリン誘導体を対象に投与することを含む、ＲＮＡウイルス感染症の治療法。
［Ｂ］
ＲＮＡウイルス感染症治療薬を製造するための、一般式［１］
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表されるピラジン誘導体又はその塩と、
一般式［２］
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子又はヒドロキシル保護基を、Ｒ６は、水素原子、保護されてもよい一リン酸基、保護されてもよい二リン酸基又は保護されてもよい三リン酸基を、Ｒ７は、水素原子又は保護されてもよいアミノ基を、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は一般式［３］
（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はカルボキシ基を；Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基又はｐ－ニトロベンジル基を示す。）で表される基を、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、炭素原子又は保護されてもよいイミノ基を示す。）で表されるチオプリン誘導体の使用。
［Ｃ］
ＲＮＡウイルス感染症の治療において使用するための、一般式［１］
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表されるピラジン誘導体又はその塩と、
一般式［２］
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子又はヒドロキシル保護基を、Ｒ６は、水素原子、保護されてもよい一リン酸基、保護されてもよい二リン酸基又は保護されてもよい三リン酸基を、Ｒ７は、水素原子又は保護されてもよいアミノ基を、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は一般式［３］
（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はカルボキシ基を；Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基又はｐ－ニトロベンジル基を示す。）で表される基を、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、炭素原子又は保護されてもよいイミノ基を示す。）で表されるチオプリン誘導体の組み合わせ。
［Ａ］
一般式［１］
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表されるピラジン誘導体又はその塩と、
一般式［２］
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子又はヒドロキシル保護基を、Ｒ６は、水素原子、保護されてもよい一リン酸基、保護されてもよい二リン酸基又は保護されてもよい三リン酸基を、Ｒ７は、水素原子又は保護されてもよいアミノ基を、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は一般式［３］
（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はカルボキシ基を；Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基又はｐ－ニトロベンジル基を示す。）で表される基を、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、炭素原子又は保護されてもよいイミノ基を示す。）で表されるチオプリン誘導体を対象に投与することを含む、ＲＮＡウイルス感染症の治療法。
［Ｂ］
ＲＮＡウイルス感染症治療薬を製造するための、一般式［１］
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表されるピラジン誘導体又はその塩と、
一般式［２］
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子又はヒドロキシル保護基を、Ｒ６は、水素原子、保護されてもよい一リン酸基、保護されてもよい二リン酸基又は保護されてもよい三リン酸基を、Ｒ７は、水素原子又は保護されてもよいアミノ基を、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は一般式［３］
（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はカルボキシ基を；Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基又はｐ－ニトロベンジル基を示す。）で表される基を、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、炭素原子又は保護されてもよいイミノ基を示す。）で表されるチオプリン誘導体の使用。
［Ｃ］
ＲＮＡウイルス感染症の治療において使用するための、一般式［１］
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表されるピラジン誘導体又はその塩と、
一般式［２］
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子又はヒドロキシル保護基を、Ｒ６は、水素原子、保護されてもよい一リン酸基、保護されてもよい二リン酸基又は保護されてもよい三リン酸基を、Ｒ７は、水素原子又は保護されてもよいアミノ基を、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は一般式［３］
（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はカルボキシ基を；Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ベンジル基又はｐ－ニトロベンジル基を示す。）で表される基を、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、炭素原子又は保護されてもよいイミノ基を示す。）で表されるチオプリン誘導体の組み合わせ。
ピラジン誘導体又はその塩と、チオプリン誘導体とを組み合わせたＲＮＡウイルス感染症治療剤は、ＲＮＡウイルス感染症の治療又は予防などの処置に有用である。
以下、本発明について詳述する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、２－ペンチル、３－ペンチル及びヘキシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、２－ペンチル、３－ペンチル及びヘキシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
アミノ保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第５版、第８９５～１１９３頁、２０１４年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ,ＩＮＣ.）に記載されている基が挙げられる。
具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキルオキシアルキル基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ジアルキルアミノアルキリデン基、アリールアルキリデン基、含窒素複素環式アルキリデン基、シクロアルキリデン基、ジアリールホスホリル基、ジアリールアルキルホスホリル基、含酸素複素環式アルキル基及び置換シリル基などが挙げられる。
イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第５版、第８９５～１１１５頁、２０１４年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ,ＩＮＣ.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第５版、第１７～４７１頁、２０１４年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ,ＩＮＣ.）に記載されている基が挙げられる。
具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
アルＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ２－６アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
アルＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ２－６アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているヒドロキシル基における塩を挙げることができる。たとえば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン及びＮ,Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、ナトリウムとの塩が、より好ましい。
一般式［１］の化合物において、好ましくは、Ｒ１が、水素原子；Ｒ２が、フッ素原子；Ｒ３が水素原子である。なお、好ましいこの化合物がＴ－７０５である。
または、一般式［１］の化合物において、好ましくは、Ｒ１が、水素原子；Ｒ２が、水素原子；Ｒ３が水素原子である。好ましいこの化合物がＴ－１１０５である。
一般式［１］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、国際公開第００／１０５６９号パンフレットに記載の製造法により製造することができる。
一般式［１］で表されるピラジン誘導体又はその塩、例えばＴ－７０５は、細胞内でリボシルリン酸化を受け、その結果生じるピラジン誘導体リボース三リン酸体が抗ウイルス作用を示すことが知られている（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ. ２００５；４９（３）：９８１－６.）。ここで、ピラジン誘導体リボース三リン酸体とは、一般式［４］
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表される化合物である。
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ３は、水素原子又はアミノ保護基を示す。）で表される化合物である。
一般式［２］の化合物において、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子；Ｒ８がメチル基；Ｘが酸素原子である。なお、好ましいこの化合物が６－メチルメルカプトプリンリボシドである。
一般式［１］の化合物と一般式［２］の化合物の組み合わせにおいて、好ましくは、Ｔ－７０５と６－メチルメルカプトプリンリボシドの組み合わせである。
一般式［２］で表されるチオプリン誘導体は、一般式［１］で表されるピラジン誘導体又はその塩と組み合わせて用いた際に、一般式［１］で表されるピラジン誘導体又はその塩のＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性を増強することができる。
一般式［２］で表されるチオプリン誘導体は、一般式［１］で表されるピラジン誘導体又はその塩と組み合わせて用いた際に、細胞内の酵素や代謝経路を活性化又は阻害すること等を通じ、結果として、細胞内におけるピラジン誘導体リボース三リン酸体の量を増加させる。組み合わせない場合と比較して、ピラジン誘導体リボース三リン酸体の濃度を好ましくは１．５倍以上、より好ましくは１．９倍以上増加させる。前記抗ウイルス活性の増強作用の少なくとも一部は、細胞内におけるピラジン誘導体リボース三リン酸体の量が増加することによる。
チオプリン誘導体は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。例えば、６－メチルメルカプトプリンリボシドは、富士フイルム和光純薬株式会社等から購入できる。
本発明では、ピラジン誘導体と、チオプリン誘導体を組み合わせて用いる。組み合わせとは、ピラジン誘導体と、ピラジン誘導体とを同時に、別個に又は特定の順序で投与する形態（併用）及び混合物（配合剤）としての形態を含む。
すなわち、ピラジン誘導体又はその塩並びにチオプリン誘導体の投与時期が、同一であることのみを意味するものではなく、１つの投与スケジュール中にピラジン誘導体又はその塩並びにチオプリン誘導体を投与する形態も「併用」に含まれる。ピラジン誘導体又はその塩並びにチオプリン誘導体の投与経路は、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
ピラジン誘導体又はその塩と、チオプリン誘導体の量比は、ピラジン誘導体又はその塩の抗ウイルス活性が増強される量比であればよい。好ましくは、ピラジン誘導体又はその塩：チオプリン誘導体（モル比）が、１：５００～５００：１より好ましくは１：２００～２００：１、さらに好ましくは１：５０～５０：１、よりさらに好ましくは、１：１０～１０：１である。
本発明のピラジン誘導体又はその塩並びにチオプリン誘導体を用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体及び希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤又は注射剤などの形態とすることができる。
合剤として用いる場合、ピラジン誘導体又はその塩並びにチオプリン誘導体を、上記製剤化の過程で混合し、均一化した後、適当な製剤とすればよい。
本発明のＲＮＡウイルス感染症治療剤の投与経路は、特に限定されず、静脈内、経口、筋肉内、皮下、吸入、噴霧又は他の投与経路により投与することができる。また、ピラジン誘導体又はその塩は、チオプリン誘導体と同時に又は特定の順序で投与してもよい。
投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（たとえば、注射、点滴及び直腸部位への投与など）投与により、有効成分であるピラジン誘導体又はその塩の量として０．１～１０００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０．１～１００ｍｇ/ｋｇを、１日１回から数回に分割して投与すればよい。
本発明のＲＮＡウイルス感染症治療剤は、ＲＮＡウイルス感染症の治療又は予防などの処置に有用である。
ＲＮＡウイルス感染症とは、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ブニヤウイルス（クリミア・コンゴ熱ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラクロス脳炎ウイルス、ドブラバウイルス、マポラルウイルス、プロスペクトヒルウイルス、アンデスウイルス、サンドフライ熱ウイルス、ハートランドウイルス、プンタトロウイルス、重症熱性血小板減少症候群ウイルス等）、アレナウイルス（フニンウイルス、ピチンデウイルス、タカリベウイルス、グアナリトウイルス、マチュポウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ラッサ熱ウイルス等）、フィロウイルス（エボラウイルス、マールブルグウイルス等）、狂犬病ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ＲＳウイルス、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、麻疹ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、チクングニヤウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、ノロウイルス、ポリオウイルス、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ムンプスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性フラビウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、ジカ熱ウイルス又はコロナウイルス（ＳＡＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス－２、ＭＥＲＳコロナウイルス、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2及びその変異ウイルス））等のＲＮＡウイルスが原因となる感染症である。本発明は、好ましくはインフルエンザウイルス、狂犬病ウイルス、ラッサ熱ウイルス、ブニヤウイルス（クリミア・コンゴ熱ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、重症熱性血小板減少症候群ウイルス等）及びフィロウイルス（エボラウイルス、マールブルグウイルス等）の感染症治療剤として、特に好ましくはインフルエンザ感染症治療剤として用いることができる。
本発明のＲＮＡウイルス感染症治療剤は、作用の増強等を目的に、さらに他のＲＮＡウイルス感染症治療剤又は抗ＲＮＡウイルス阻害作用を示す薬剤と組み合わせて用いることができる。他のＲＮＡウイルス感染症治療剤とは、ＲＮＡウイルス感染症に対する治療剤で、例えば、インフルエンザ治療剤、Ｃ型肝炎治療剤、フィロウイルス感染症治療剤等が挙げられる。インフルエンザ治療剤としては、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、バロキサビル等が挙げられる。Ｃ型肝炎治療剤としては、リバビリン、ペグ化インターフェロン、テラプレビル、ボセプレビル、ガリデシビル等が挙げられる。フィロウイルス感染症治療剤としては、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、エボラ回復期血漿（Ｅｂｏｌａ Ｃｏｎｖａｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｌａｓｍａ）、ＴＫＭ－１００２０１、ＢＣＸ４４３０、ＦＧＩ－１０６、ＴＫＭ－エボラ、ＺＭａｐｐ、ｒＮＡＰｃ２、ＯＳ－２９６６、ＭＶＡ－ＢＮ ｆｉｌｏ、ブリンシドフォビル、Ａｄ２６－ＺＥＢＯＶ等が挙げられる。抗ＲＮＡウイルス阻害作用を示す薬剤とは、例えば、ミコフェノール酸、ダプトマイシン、ニコロサミド、アジスロマイシン、ノボビオシン、クロロキン、メマンチン、プロクロルペラジン、クロルシクリジン、マニジピン、レムデシビル、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、クロルプロマジン、ニタゾキサニド等が挙げられる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｙｏｕｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ． ２０１９；１１（２）：１１７－１２１.）。
次に、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
試験例１
ピラジン誘導体とチオプリン誘導体の併用効果について、ウイルスの細胞感染モデルで試験を行った。
ピラジン誘導体とチオプリン誘導体の併用効果について、ウイルスの細胞感染モデルで試験を行った。
ピラジン誘導体として、Ｔ－７０５を選択した。チオプリン誘導体として６－メチルメルカプトプリンリボシドを選択した。ＲＮＡウイルスとして、インフルエンザウイルスを選択した。
（１）Ｖｅｒｏ細胞の培養
培養液１０％ウシ胎児血清添加イーグルＭＥＭ／カナマイシン６０μｇ／ｍＬ（イーグルＭＥＭ／カナマイシン）培地中、５％二酸化炭素条件下、３７℃で継代培養されているアフリカミドリザル腎Ｖｅｒｏ細胞をエチレンジアミン四酢酸トリプシン法によって剥離し、同培地で１００μＬに２×１０４個の細胞を含むように調製した懸濁液を９６ウェルプレートに播種した。５％二酸化炭素条件下、３７℃で一夜培養し、単層となったＶｅｒｏ細胞を得た。
培養液１０％ウシ胎児血清添加イーグルＭＥＭ／カナマイシン６０μｇ／ｍＬ（イーグルＭＥＭ／カナマイシン）培地中、５％二酸化炭素条件下、３７℃で継代培養されているアフリカミドリザル腎Ｖｅｒｏ細胞をエチレンジアミン四酢酸トリプシン法によって剥離し、同培地で１００μＬに２×１０４個の細胞を含むように調製した懸濁液を９６ウェルプレートに播種した。５％二酸化炭素条件下、３７℃で一夜培養し、単層となったＶｅｒｏ細胞を得た。
（２）インフルエンザウイルス感染及び薬剤添加
試験培地として、イーグルＭＥＭ／カナマイシン培地に１μｇ／ｍＬとなるようＬ－１－トシルアミド－２－フェニルエチルクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ）処理トリプシンを加えた培地を用いた。（１）で得られたＶｅｒｏ細胞の培養上清を取り除き、各ウェルに、以下（Ａ）～（Ｃ）を加えた。薬剤添加後、５％二酸化炭素条件下、３５℃で２日間培養した。
試験培地として、イーグルＭＥＭ／カナマイシン培地に１μｇ／ｍＬとなるようＬ－１－トシルアミド－２－フェニルエチルクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ）処理トリプシンを加えた培地を用いた。（１）で得られたＶｅｒｏ細胞の培養上清を取り除き、各ウェルに、以下（Ａ）～（Ｃ）を加えた。薬剤添加後、５％二酸化炭素条件下、３５℃で２日間培養した。
（Ａ）イーグルＭＥＭ／カナマイシン培地を１００μＬ
（Ｂ）試験培地の４倍濃度のＴＰＣＫ処理トリプシンを含むイーグルＭＥＭ／カナマイシン培地で４．０×１０３ＰＦＵ／ｍＬに調整したインフルエンザウイルス（ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１））液を５０μＬ
（Ｃ）設定濃度の４倍濃度のＴ－７０５及び６－メチルメルカプトプリンリボシドの、各設定濃度の組み合わせを含む１％ＤＭＳＯ含有イーグルＭＥＭ／カナマイシン培地を５０μＬ
Ｔ－７０５設定濃度（μＭ）：
０，０．１，０．３，１，３，１０，３０，１００，３００，１０００
６－メチルメルカプトプリンリボシド設定濃度（μＭ）：
０，０．１，０．３，１，３，１０
（Ｂ）試験培地の４倍濃度のＴＰＣＫ処理トリプシンを含むイーグルＭＥＭ／カナマイシン培地で４．０×１０３ＰＦＵ／ｍＬに調整したインフルエンザウイルス（ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１））液を５０μＬ
（Ｃ）設定濃度の４倍濃度のＴ－７０５及び６－メチルメルカプトプリンリボシドの、各設定濃度の組み合わせを含む１％ＤＭＳＯ含有イーグルＭＥＭ／カナマイシン培地を５０μＬ
Ｔ－７０５設定濃度（μＭ）：
０，０．１，０．３，１，３，１０，３０，１００，３００，１０００
６－メチルメルカプトプリンリボシド設定濃度（μＭ）：
０，０．１，０．３，１，３，１０
（３）細胞変性効果（ＣＰＥ）の判定
インフルエンザウイルスの増殖に伴って認められるＣＰＥを、以下の方法で判定した。
インフルエンザウイルスの増殖に伴って認められるＣＰＥを、以下の方法で判定した。
培養終了後、各ウェルに１００％ホルマリン液を５０μＬ加え、ウイルスの不活性化及び細胞固定した。２時間以上室温で静置後、水溶液を除去し水で軽く洗浄した後、０．０２％メチレンブルー液を５０μＬ／ウェルを加え１時間室温で静置した。０．０２％メチレンブルー液を除去し、水で軽く洗浄した後、風乾させた。その後、マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ社製、ｉｎｆｉｎｉｔ Ｍ２００）にて吸光度（６６０ｎｍ）を測定した。非感染コントロールは、インフルエンザウイルス液の代わりに試験培地の４倍濃度のＴＰＣＫ処理トリプシンを含むイーグルＭＥＭ／カナマイシン培地５０μＬを加え、試験群と同様の操作を行い、吸光度を測定した。
試験は例数１／プレートで２プレート（感染コントロール及び非感染コントロールは例数８）実施した。非感染コントロールの吸光度から感染コントロールの吸光度を差引いた値をウイルス増殖の完全抑制値とし、以下に示す式から各試験のＣＰＥ阻害率を算出した。
ＣＰＥ阻害率＝１００×［（単剤及び併用作用時の吸光度）－（感染コントロールの吸光度）］／［（非感染コントロールの吸光度）－（感染コントロールの吸光度）］
５０％ＣＰＥ阻害濃度の算出には、ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＯｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌ ２０１０のＦＯＲＥＣＡＳＴ関数（一次回帰法）を用いた。
６－メチルメルカプトプリンリボシド添加時のＴ－７０５の５０％ＣＰＥ阻害濃度変化を表１に示す。Ｔ－７０５単剤と比較し、６－メチルメルカプトプリンリボシドとの組み合わせにおいて、Ｔ－７０５の５０％ＣＰＥ阻害濃度は低値となった。なお本試験系では、６－メチルメルカプトプリンリボシド（１０μＭ）単剤で、ＣＰＥ阻害効果は示さなかった。
Ｔ－７０５単剤の場合に比べ、Ｔ－７０５と６－メチルメルカプトプリンリボシドの組み合わせで抗ウイルス活性が増強されることを、細胞感染モデルで確認できた。
試験例２
前記の通り、ピラジン誘導体又はその塩は、細胞内でリボシルリン酸化を受ける。例えばＴ－７０５は、リボシルリン酸化により生じるＴ－７０５－４－ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ－５－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｔ－７０５ＲＴＰ）がウイルスのＲｄＲｐタンパク質を阻害することによって抗ウイルス作用を示すことが知られている。試験例１で見られた６－メチルメルカプトプリンリボシドによるＴ－７０５の活性増強効果は、Ｔ－７０５ＲＴＰ量の変化によるものかどうかを確認するため、Ｖｅｒｏ細胞における６―メチルメルカプトプリンリボシド処理下でのＴ－７０５ＲＴＰ量を測定した。
前記の通り、ピラジン誘導体又はその塩は、細胞内でリボシルリン酸化を受ける。例えばＴ－７０５は、リボシルリン酸化により生じるＴ－７０５－４－ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ－５－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｔ－７０５ＲＴＰ）がウイルスのＲｄＲｐタンパク質を阻害することによって抗ウイルス作用を示すことが知られている。試験例１で見られた６－メチルメルカプトプリンリボシドによるＴ－７０５の活性増強効果は、Ｔ－７０５ＲＴＰ量の変化によるものかどうかを確認するため、Ｖｅｒｏ細胞における６―メチルメルカプトプリンリボシド処理下でのＴ－７０５ＲＴＰ量を測定した。
（１）Ｖｅｒｏ細胞における６－メチルメルカプトプリンリボシド処理下でのＴ－７０５ＲＴＰ量測定
（１－１）細胞内Ｔ－７０５ＲＴＰの抽出
６ウェルプレートの各ウェルに２×１０５ｃｅｌｌｓ播種したＶｅｒｏ細胞をｖｅｈｉｃｌｅ（０．０１２５％ＤＭＳＯ）又は様々な濃度の６－メチルメルカプトプリンリボシド、１００μＭ Ｔ－７０５、又は両薬剤に５％二酸化炭素条件下、３７℃で２４時間培養した（例数３）。
（１－１）細胞内Ｔ－７０５ＲＴＰの抽出
６ウェルプレートの各ウェルに２×１０５ｃｅｌｌｓ播種したＶｅｒｏ細胞をｖｅｈｉｃｌｅ（０．０１２５％ＤＭＳＯ）又は様々な濃度の６－メチルメルカプトプリンリボシド、１００μＭ Ｔ－７０５、又は両薬剤に５％二酸化炭素条件下、３７℃で２４時間培養した（例数３）。
培養後、ＰＢＳで洗浄した後に、３００μＬトリプシンを入れて３７℃、５分静置して細胞を剥がした。７００μＬの１０％ウシ胎児血清添加イーグルＭＥＭ培地を加えて懸濁し、１．５ｍＬチューブに回収した。そのうち、１０μＬを細胞数測定用に用いた。
残りすべての細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍ、４℃、５分（ＭＸ－２０７、ＴＯＭＹ）遠心し、上清を除いた。次に細胞ペレットに１ｍＬ ＰＢＳを加えて再懸濁し、再度１，０００ｒｐｍ、４℃、５分で遠心後、上清を除いた。その後、３００μＬの７０％メタノールを加えてよく懸濁した。サンプルはその後蛍光検出器付き高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ－ＦＬ）を用いて測定した。
残りすべての細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍ、４℃、５分（ＭＸ－２０７、ＴＯＭＹ）遠心し、上清を除いた。次に細胞ペレットに１ｍＬ ＰＢＳを加えて再懸濁し、再度１，０００ｒｐｍ、４℃、５分で遠心後、上清を除いた。その後、３００μＬの７０％メタノールを加えてよく懸濁した。サンプルはその後蛍光検出器付き高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ－ＦＬ）を用いて測定した。
（１－２）細胞数の測定及びＨＰＬＣ－ＦＬ分析
細胞数の測定及びＨＰＬＣ－ＦＬ分析を行い、各サンプル中のＴ－７０５ＲＴＰ量を測定した。よく撹拌した細胞サンプル（上記（１－１）で調製）５０μＬに内標準として６－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド溶液２０μＬ及び蒸留水１８０μＬを氷冷下で添加し遠心分離（約１６００ｒｐｍ，室温，５分，ＭＩＣＲＯ ＳＩＮＫＥＲ）後の上清をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ分析にはＣ１８カラムを使用し，弱酸性移動相にイオンペア試薬（テトラブチルアンモニウムブロミド）を添加することにより，Ｔ－７０５ＲＴＰをカラムに保持させた。蛍光検出の励起波長は３７０ｎｍ，蛍光波長は４４５ｎｍとした。各細胞サンプルのＨＰＬＣ面積比（Ｔ－７０５ＲＴＰ／内標準）から，検量線の逆回帰によりＴ－７０５ＲＴＰ濃度を求めた。Ｔ－７０５ＲＴＰ量の変化を表２に示す。６－メチルメルカプトプリンリボシドにより、Ｔ－７０５処理後の細胞内Ｔ－７０５ＲＴＰ量が増加したことが分かった。
細胞数の測定及びＨＰＬＣ－ＦＬ分析を行い、各サンプル中のＴ－７０５ＲＴＰ量を測定した。よく撹拌した細胞サンプル（上記（１－１）で調製）５０μＬに内標準として６－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド溶液２０μＬ及び蒸留水１８０μＬを氷冷下で添加し遠心分離（約１６００ｒｐｍ，室温，５分，ＭＩＣＲＯ ＳＩＮＫＥＲ）後の上清をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ分析にはＣ１８カラムを使用し，弱酸性移動相にイオンペア試薬（テトラブチルアンモニウムブロミド）を添加することにより，Ｔ－７０５ＲＴＰをカラムに保持させた。蛍光検出の励起波長は３７０ｎｍ，蛍光波長は４４５ｎｍとした。各細胞サンプルのＨＰＬＣ面積比（Ｔ－７０５ＲＴＰ／内標準）から，検量線の逆回帰によりＴ－７０５ＲＴＰ濃度を求めた。Ｔ－７０５ＲＴＰ量の変化を表２に示す。６－メチルメルカプトプリンリボシドにより、Ｔ－７０５処理後の細胞内Ｔ－７０５ＲＴＰ量が増加したことが分かった。
Ｔ－７０５の作用メカニズム、すなわち、細胞内でＴ－７０５ＲＴＰに変換された後に抗ウイルス活性を示すことは、Ｔ－７０５が効果を有するウイルスであれば、ウイルス種を問わず当てはまる。チオプリン誘導体により細胞内Ｔ－７０５ＲＴＰ量が増加したことから、Ｔ－７０５とチオプリン誘導体の組み合わせは、Ｔ－７０５が効果を有する複数のＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性を同時に増強するといえる。
このメカニズムは、Ｔ－７０５だけでなく、一般式［１］で表されるピラジン誘導体又はその塩にも広く当てはまる。例えば、Ｔ－７０５以外に、一般式［１］の化合物において、Ｒ１が、水素原子；Ｒ２が、水素原子；Ｒ３が水素原子である化合物（３－ヒドロキシ－ピラジンカルボキサミド）が抗ウイルス活性を示すこと（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ． ２００９；８２（３）：９５－１０２．）、細胞内でリボース三リン酸体に変化することが示唆されている（Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３；８４（４）：６１５－２９．）。すなわち、ピラジン誘導体又はその塩と、チオプリン誘導体とを組み合わせることで、ピラジン誘導体又はその塩が効果を有する複数のＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性を同時に増強することができる。
ピラジン誘導体又はその塩と、チオプリン誘導体とを組み合わせてなるＲＮＡウイルス感染症治療剤は、増強した抗ウイルス活性を示し、医薬産業の分野で有用である。
Claims (3)
- 一般式［１］
一般式［２］
- Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフッ素原子又は水素原子、及びＲ３が水素原子である請求項１記載の治療剤。
- Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフッ素原子、及びＲ３が水素原子である請求項１又は２に記載の治療剤。
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