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JP7441802B2 - ビタミンカチオン性脂質 - Google Patents

ビタミンカチオン性脂質 Download PDF

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JP7441802B2 JP2020566716A JP2020566716A JP7441802B2 JP 7441802 B2 JP7441802 B2 JP 7441802B2 JP 2020566716 A JP2020566716 A JP 2020566716A JP 2020566716 A JP2020566716 A JP 2020566716A JP 7441802 B2 JP7441802 B2 JP 7441802B2
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、各々参照により全体が組み込まれる、2018年5月30日に出願された米国仮出願第62/677,851号、2018年5月30日に出願された米国仮出願第62/677,828号、2018年5月30日に出願された米国仮出願第62/677,855号、2018年5月30日に出願された米国仮出願第62/677,818号、2019年2月19日に出願された米国仮出願第62/807,672号、2019年2月19日に出願された米国仮出願第62/807,671号、および2019年2月19日に出願された米国仮出願第62/807,673号の利益を主張する。
核酸の送達は、ある特定の病状に対する潜在的な治療的選択肢として広範に研究されている。具体的には、メッセンジャーRNA(mRNA)療法が1つ以上のタンパク質の欠乏に関連するものを含む様々な疾患の治療に対するますます重要な選択肢になっている。
本発明は、とりわけ、mRNAの送達に有用なカチオン性脂質を提供する。本明細書に記載のカチオン性脂質によって提供されるmRNAの送達は、標的送達をもたらし、投与頻度を減少させ、患者の耐容性を改善し、がん、心臓血管疾患、嚢胞性線維症、感染性疾患、および神経系疾患を含むが、これらに限定されない様々な疾患の治療のためのより効果的かつ低毒性のmRNA療法を提供することができる。
一態様では、本発明は、タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソームであって、当該リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、任意に1つ以上の非カチオン性脂質、任意に1つ以上のコレステロールベースの脂質、および任意に1つ以上のPEG修飾脂質を含み、当該リポソームが、ビタミンA、D、E、またはKの構造を含み、かつ部分Xも含む少なくとも1つのカチオン性脂質を含み、式中、Xがイオン性窒素含有基である、タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソームを提供する。
別の態様では、本発明は、リポソーム内に封入された核酸であって、当該リポソームが、ビタミンA、D、E、またはKの構造を含み、かつ部分Xも含むカチオン性脂質を含み、式中、Xがイオン性窒素含有基である、リポソーム内に封入された核酸を提供する。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の構造のうちのいずれかに従う構造を有するカチオン性脂質であり、
Figure 0007441802000001
式中、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、S、C=O、またはC=Sであり、
が、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(A-I)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000002
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(A-Ia)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000003
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(E-1)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000004
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(E-1a)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000005
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(K-1)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000006
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(K-1a)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000007
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(K-1b)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000008
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(D-A)に従う構造を有し、
Figure 0007441802000009
式中、
Figure 0007441802000010
が、単結合または二重結合を表し、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、OまたはSであり、
Zが、Oまたは共有結合であり、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、HまたはC-C-アルキルである。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の式のうちのいずれか1つに従う構造を有する。
Figure 0007441802000011
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の式のうちのいずれか1つに従う構造を有する。
Figure 0007441802000012
Figure 0007441802000013
複数の実施形態では、Xは、Oである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-C-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である。
複数の実施形態では、Rは、-C-、-C-、または-C-である。
複数の実施形態では、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される。
複数の実施形態では、Xは、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Xは、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである。
複数の実施形態では、Xは、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである。
複数の実施形態では、Xは、ジアルキルアミンである。
複数の実施形態では、Xは、N(Me)である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000014
であり、式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000015
である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000016
である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000017
である。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の構造を有する。
Figure 0007441802000018
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の構造を有する。
Figure 0007441802000019
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の構造を有する。
Figure 0007441802000020
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の構造を有する。
Figure 0007441802000021
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の構造を有する。
Figure 0007441802000022
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の構造を有する。
Figure 0007441802000023
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の構造を有する。
Figure 0007441802000024
Figure 0007441802000025
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の構造を有する。
Figure 0007441802000026
Figure 0007441802000027
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の構造を有する。
Figure 0007441802000028
Figure 0007441802000029
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の構造を有する。
Figure 0007441802000030
Figure 0007441802000031
別の態様では、本発明は、リポソーム内に封入されたペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAを含む組成物であって、当該リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、任意に1つ以上の非カチオン性脂質、任意に1つ以上のコレステロールベースの脂質、および任意に1つ以上のPEG修飾脂質を含み、少なくとも1つのカチオン性脂質が、本明細書に記載のとおり(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)である、組成物を特色とする。
別の態様では、本発明は、リポソーム内に封入されたペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAを含む組成物であって、当該リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、任意に1つ以上の非カチオン性脂質、任意に1つ以上のコレステロールベースの脂質、および任意に1つ以上のPEG修飾脂質を含み、少なくとも1つのカチオン性脂質が、本明細書に記載のとおり(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)である、組成物を特色とする。
複数の実施形態では、組成物は、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAを含む。
複数の実施形態では、組成物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmRNAを含む。
複数の実施形態では、組成物は、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAを含む。
複数の実施形態では、組成物は、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードするmRNAを含む。
複数の実施形態では、組成物は、ワクチンに使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAを含む。
複数の実施形態では、組成物は、抗原(例えば、感染病原体由来の抗原)をコードするmRNAを含む。
別の態様では、本発明は、リポソーム内に封入された核酸を含む組成物であって、当該リポソームが、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を含む、組成物を特色とする。
別の態様では、本発明は、リポソーム内に封入された核酸を含む組成物であって、当該リポソームが、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を含む、組成物を特色とする。
複数の実施形態では、組成物は、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質からなる群から選択される1つ以上の脂質をさらに含む。
複数の実施形態では、核酸は、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAである。
複数の実施形態では、mRNAは、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする。複数の実施形態では、mRNAは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする。
複数の実施形態では、mRNAは、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする。複数の実施形態では、mRNAは、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする。
複数の実施形態では、mRNAは、ワクチンに使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする。複数の実施形態では、mRNAは、抗原(例えば、感染病原体由来の抗原)をコードする。
いくつかの態様では、本発明は、対象における疾患を治療する方法であって、当該対象に、本明細書に記載の組成物(例えば、薬学的組成物)(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの他の態様では、本発明は、対象における疾患を治療する方法であって、当該対象に、本明細書に記載の組成物(例えば、薬学的組成物)(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を投与することを含む、方法を提供する。
複数の実施形態では、組成物は、静脈内(IV)投与用に製剤化されている。
複数の実施形態では、組成物は、筋肉内(IM)投与用に製剤化されている。
複数の実施形態では、組成物は、吸入による投与用に製剤化されている(例えば、組成物は、噴霧用に製剤化されている)。
定義
本発明がより容易に理解されるように、ある特定の用語が以下で最初に定義される。以下の用語および他の用語の追加の定義は、明細書全体を通して記載される。本発明の背景を説明し、かつその実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物および他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
アミノ酸:本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、その最も広範な意味で、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物および/または物質を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造HN-C(H)(R)-COOHを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然に生じるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はD-アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はL-アミノ酸である。「標準アミノ酸」とは、天然に生じたペプチドに通常見られる20個の標準L-アミノ酸のうちのいずれかを指す。「非標準アミノ酸」とは、合成的に調製されるか天然源から得られるかにかかわらず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を指す。本明細書で使用される場合、「合成アミノ酸」は、塩、アミノ酸誘導体(アミド等)、および/または置換基を含むが、これらに限定されない化学修飾されたアミノ酸を包含する。ペプチド中のカルボキシ末端アミノ酸および/またはアミノ末端アミノ酸を含むアミノ酸は、メチル化、アミド化、アセチル化、保護基、および/またはそれらの活性に悪影響を及ぼすことなくペプチドの循環半減期を変化させることができる他の化学基との置換によって修飾され得る。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与し得る。アミノ酸は、1つまたは複数の翻訳後修飾、例えば、1つ以上の化学物質(例えば、メチル基、塩酸基、アセチル基、リン酸基、ホルミル部分、イソプレノイド基、硫酸基、ポリエチレングリコール部分、脂質部分、炭水化物部分、ビオチン部分等)との会合を含み得る。「アミノ酸」という用語は、「アミノ酸残基」と互換的に使用され、遊離アミノ酸および/またはペプチドのアミノ酸残基を指し得る。この用語が遊離アミノ酸を指すか、ペプチドの残基を指すかは、それが使用される文脈から明らかになる。
動物:本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発育段階のヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発育段階の非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物(例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および/またはブタ)である。いくつかの実施形態では、動物には、哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類、魚、昆虫、および/または寄生虫が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物、および/またはクローンであり得る。
およそまたは約:本明細書で使用される場合、目的とする1つ以上の値に適用される「およそ」または「約」という用語は、提示される参照値と同様の値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別途提示されない限り、または文脈から明らかではない限り(かかる数が可能な値の100%を超える場合を除く)、提示される参照値のいずれか(それよりも大きいまたは小さい)の方向で25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、またはそれ未満内に収まる値の範囲を指す。
生物学的に活性:本明細書で使用される場合、「生物学的に活性な」という用語は、生体系、特に生物において活性を有する任意の薬剤の特徴を指す。例えば、生物に投与されると、その生物に生物学的影響を及ぼす薬剤は、生物学的に活性であるとみなされる。
送達:本明細書で使用される場合、「送達」という用語は、局所送達および全身送達の両方を包含する。例えば、mRNAの送達は、mRNAが標的組織に送達され、コードされたタンパク質が発現し、標的組織中に保持される状況(「局所分布」または「局所送達」とも称される)、およびmRNAが標的組織に送達され、コードされたタンパク質が発現し、患者の循環系(例えば、血清)に分泌され、全身に分布し、他の組織によって取り込まれる状況(「全身分布」または「全身送達」とも称される)を包含する。
発現:本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」とは、mRNAのポリペプチドへの翻訳、複数のポリペプチドのインタクトなタンパク質(例えば、酵素)への集合、および/またはポリペプチドもしくは完全に集合したタンパク質(例えば、酵素)の翻訳後修飾を指す。本出願では、「発現」および「産生」という用語、ならびに文法的同義語は、互換的に使用される。
機能性:本明細書で使用される場合、「機能性」生体分子は、それが特徴付けられる特性および/または活性を呈する形態での生体分子である。
半減期:本明細書で使用される場合、「半減期」という用語は、核酸またはタンパク質濃度または活性等の量が、ある期間の最初に測定されたその値の半分に下がるのに必要な時間である。
改善する、増加させる、または減少させる:本明細書で使用される場合、「改善する」、「増加させる」、もしくは「減少させる」、または文法的同義語は、ベースライン測定、例えば、本明細書に記載の治療の開始前の同じ個体における測定、または本明細書に記載の治療の不在下での対照対象(または複数の対照対象)における測定と比較した値を示す。「対照対象」とは、治療されている対象と同じ疾患形態に罹患しており、治療されている対象とほぼ同じ年齢の対象である。
インビトロ:本明細書で使用される場合、「インビトロ」という用語は、多細胞生物内ではなく、人工環境下で、例えば、試験管または反応容器内、細胞培養下等で生じる事象を指す。
インビボ:本明細書で使用される場合、「インビボ」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物等の多細胞生物内で生じる事象を指す。細胞ベースの系との関連で、この用語は、(例えば、インビトロ系とは対照的に)生きている細胞内で生じる事象を指すために使用され得る。
単離された:本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、(1)(自然界および/または実験的環境かにかかわらず)最初に産生されたときに会合していた成分のうちの少なくともいくつかから分離しており、かつ/または(2)人工的に産生、調製、および/または製造された物質および/または実体を指す。単離された物質および/または実体は、それらが最初に会合していた他の成分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約99%超から分離され得る。いくつかの実施形態では、単離された薬剤は、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約99%超純粋である。本明細書で使用される場合、物質は、他の成分を実質的に含まない場合、「純粋」である。本明細書で使用される場合、単離された物質および/または実体の純度パーセントの計算は、賦形剤(例えば、緩衝液、溶媒、水等)を含むべきではない。
リポソーム:本明細書で使用される場合、「リポソーム」という用語は、任意の層状、多重層状、または固体ナノ粒子小胞を指す。典型的には、本明細書で使用されるリポソームは、1つ以上の脂質を混合することによって、または1つ以上の脂質とポリマー(複数可)を混合することによって形成され得る。いくつかの実施形態では、本発明に好適なリポソームは、1つ以上のカチオン性脂質と、任意に非カチオン性脂質(複数可)、任意にコレステロールベースの脂質(複数可)、および/または任意にPEG修飾脂質(複数可)とを含む。
メッセンジャーRNA(mRNA):本明細書で使用される場合、「メッセンジャーRNA(mRNA)」または「mRNA」という用語は、少なくとも1つのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを指す。本明細書で使用されるmRNAは、修飾されたRNAおよび修飾されていないRNAの両方を包含する。「修飾されたmRNA」という用語は、少なくとも1つの化学修飾されたヌクレオチドを含むmRNAと関連する。mRNAは、1つ以上のコーディング領域および非コーディング領域を含み得る。mRNAは、天然源から精製され得、組換え発現系を使用して産生され得、かつ任意に、精製され得、化学的に合成され得る等である。必要に応じて、例えば、化学的に合成された分子の場合、mRNAは、化学修飾された塩基または糖類、骨格修飾等を有する類似体等のヌクレオシド類似体を含み得る。mRNA配列は、別途指示されない限り、5’から3’の方向に提示される。いくつかの実施形態では、mRNAは、天然ヌクレオシド(例えば、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン)、ヌクレオシド類似体(例えば、2-アミノアデノシン、2-チオチミジン、イノシン、ピロロ-ピリミジン、3-メチルアデノシン、5-メチルシチジン、C5プロピニル-シチジン、C5プロピニル-ウリジン、2-アミノアデノシン、C5-ブロモウリジン、C5-フルオロウリジン、C5-ヨードウリジン、C5-プロピニル-ウリジン、C5-プロピニル-シチジン、C5-メチルシチジン、2-アミノアデノシン、7-デアザアデノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソアデノシン、8-オキソグアノシン、O(6)-メチルグアニン、2-チオシチジン)、化学修飾された塩基、生物学的に修飾された塩基(例えば、メチル化塩基)、介在塩基(intercalated base)、修飾された糖類(例えば、2’-フルオロリボース、リボース、2’-デオキシリボース、アラビノース、およびヘキソース)、ならびに/または修飾されたリン酸基(例えば、ホスホロチオエートおよび5’-N-ホスホルアミダイト結合)であるか、またはそれを含む。
核酸:本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、その最も広範な意味で、ポリヌクレオチド鎖に組み込まれるか、または組み込まれ得る任意の化合物および/または物質を指す。いくつかの実施形態では、核酸は、ホスホジエステル結合を介してポリヌクレオチド鎖に組み込まれるか、または組み込まれ得る化合物および/または物質である。いくつかの実施形態では、「核酸」とは、個々の核酸残基(例えば、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオシド)を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」とは、個々の核酸残基を含むポリヌクレオチド鎖を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」は、RNA、ならびに一本鎖および/または二本鎖DNAおよび/またはcDNAを包含する。いくつかの実施形態では、「核酸」は、干渉RNA(RNAi)、低分子干渉RNA(siRNA)、短いヘアピンRNA(shRNA)、アンチセンスRNA(aRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、修飾されたメッセンジャーRNA(mmRNA)、長い非コーディングRNA(lncRNA)、マイクロRNA(miRNA)、多量体コード核酸(MCNA)、ポリマーコード核酸(PCNA)、ガイドRNA(gRNA)、およびCRISPR RNA(crRNA)のうちのいずれか1つ以上を含むが、これらに限定されないリボ核酸(RNA)を包含する。いくつかの実施形態では、「核酸」は、一本鎖DNA(ssDNA)、二本鎖DNA(dsDNA)、および相補的DNA(cDNA)のうちのいずれか1つ以上を含むが、これらに限定されないデオキシリボ核酸(DNA)を包含する。いくつかの実施形態では、「核酸」は、RNAおよびDNAの両方を包含する。複数の実施形態では、DNAは、アンチセンスDNA、プラスミドDNA、プラスミドDNAの一部、事前縮合(pre-condensed)DNA、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)産物、ベクター(例えば、P1、PAC、BAC、YAC、人工染色体)、発現カセット、キメラ配列、染色体DNA、またはこれらの群の誘導体の形態であり得る。複数の実施形態では、RNAは、メッセンジャーRNA(mRNA)、リボソームRNA(rRNA)、シグナル認識粒子RNA(7 SL RNAまたはSRP RNA)、トランスファーRNA(tRNA)、トランスファー-メッセンジャーRNA(tmRNA)、低分子核RNA(snRNA)、低分子核小体RNA(snoRNA)、SmY RNA、低分子カハール体特異的RNA(scaRNA)、ガイドRNA(gRNA)、リボヌクレアーゼP(RNase P)、Y RNA、テロメラーゼRNA成分(TERC)、スプライスリーダーRNA(SL RNA)、アンチセンスRNA(aRNAまたはasRNA)、シス-天然アンチセンス転写物(シス-NAT)、CRISPR RNA(crRNA)、長い非コーディングRNA(lncRNA)、マイクロRNA(miRNA)、Piwi結合RNA(piRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、トランス作用性siRNA(tasiRNA)、リピート関連siRNA(rasiRNA)、73K RNA、レトロトランスポゾン、ウイルスゲノム、ウイロイド、サテライトRNA、またはこれらの群の誘導体の形態であり得る。いくつかの実施形態では、核酸は、酵素等のタンパク質をコードするmRNAである。
患者:本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、例えば、実験、診断、予防、美容、および/または治療目的のために、提供される組成物が投与され得る任意の生物を指す。典型的な患者には、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、および/またはヒト等の哺乳動物)が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。ヒトには、出生前形態および出生後形態が含まれる。
薬学的に許容される:「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触した状態での使用に好適であり、合理的な利益/リスク比に見合う物質を指す。
薬学的に許容される塩:薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、薬学的に許容される塩についてJ.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19で詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸と形成されるか、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸と形成されるか、またはイオン交換等の当該技術分野で使用されている他の方法を使用して形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびN(C1-4アルキル)塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成された非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な求電子剤、例えば、ハロゲン化アルキルを使用して四級化アルキル化アミノ塩を形成する、アミンの四級化から形成された塩が挙げられる。
全身分布または送達:本明細書で使用される場合、「全身分布」、「全身送達」という用語、または文法的同義語は、全身または全生物に影響を及ぼす送達または分布機構またはアプローチを指す。典型的には、全身分布または全身送達は、身体の循環系、例えば、血流を介して成し遂げられる。「局所分布または送達」の定義と比較される。
対象:本明細書で使用される際に、用語「対象」は、ヒトまたは任意の非ヒト動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、または霊長類)を指す。ヒトには、出生前形態および出生後形態が含まれる。多くの実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、患者であり得る。疾患の診断または治療のために医療提供者に受診するヒトを指す。「対象」という用語は、本明細書では「個体」または「患者」と互換的に使用される。対象は、疾患または障害に罹患している場合があるか、またはそれに罹り易いが、疾患または障害の症状を呈する場合も呈さない場合もある。
実質的に:本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、目的とする特徴または特性の全てまたはほぼ全ての範囲または程度を呈する質的状態を指す。生物学技術分野の当業者であれば、生物学的および化学的現象が、完了すること、および/または完了に至ること、または絶対的結果を達成もしくは回避することが、仮にあったとしても稀であることを理解する。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的および化学的現象に固有の潜在的な完全性の欠如を捕捉するために本明細書で使用される。
標的組織:本明細書で使用される場合、「標的組織」という用語は、治療される疾患に罹患している任意の組織を指す。いくつかの実施形態では、標的組織には、疾患に関連する病態、症状、または特徴を呈する組織が含まれる。
治療有効量:本明細書で使用される場合、治療薬の「治療有効量」という用語は、疾患、障害、および/または状態に罹患しているか、またはそれに罹り易い対象に投与されたときに、疾患、障害、および/または状態の症状(複数可)を治療する、診断する、予防する、および/またはその発症を遅延させるのに十分な量を意味する。当業者であれば、治療有効量が、典型的には、少なくとも1つの単位用量を含む投薬レジメンにより投与されることを理解する。
治療すること:本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、特定の疾患、障害、および/または状態の1つ以上の症状または特徴を部分的にまたは完全に緩和する、改善する、軽減する、抑制する、予防、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、および/またはその発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患の兆候を呈していない対象および/または疾患の初期の兆候のみを呈している対象に、その疾患に関連する病態を発症させるリスクを減少させる目的のために投与され得る。
脂肪族:本明細書で使用される場合、脂肪族という用語は、C-C40炭化水素を指し、飽和炭化水素および不飽和炭化水素の両方を含む。脂肪族は、直鎖状、分岐状、または環状であり得る。例えば、C-C20脂肪族には、C-C20アルキル(例えば、直鎖状または分岐状C-C20飽和アルキル)、C-C20アルケニル(例えば、直鎖状または分岐状C-C20ジエニル、直鎖状または分岐状C-C20トリエニル等)、およびC-C20アルキニル(例えば、直鎖状または分岐状C-C20アルキニル)が含まれ得る。C-C20脂肪族には、C-C20環状脂肪族(例えば、C-C20シクロアルキル、C-C20シクロアルケニル、またはC-C20シクロアルキニル)が含まれ得る。ある特定の実施形態では、脂肪族は、1つ以上の環状脂肪族および/または1つ以上のヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、または硫黄を含み得、任意に、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、またはアミド等の1つ以上の置換基で置換され得る。脂肪族基は、非置換であるか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換されている。例えば、脂肪族は、ハロゲン、-COR’、-COH、-COR’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCOR’、-NH、-NHR’、-N(R’)、-SR’、または-SOR’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C-C20脂肪族(例えば、C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C-Cアルキルである。複数の実施形態では、脂肪族は、非置換である。複数の実施形態では、脂肪族は、いずれのヘテロ原子も含まない。
アルキル:本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、非環状直鎖状および分岐状炭化水素基を意味し、例えば、「C-C20アルキル」は、1~20個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基は、直鎖状または分岐状であり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチルヘキシル、イソヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。他のアルキル基は、本開示の利益を考慮して、当業者に容易に明らかである。アルキル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルキル基は、ハロゲン、-COR’、-COH、-COR’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCOR’、-NH、-NHR’、-N(R’)、-SR’、または-SOR’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C-C20脂肪族(例えば、C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C-Cアルキルである。複数の実施形態では、アルキルは、(例えば、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基で)置換されている。複数の実施形態では、アルキル基は、-OH基で置換され、本明細書で「ヒドロキシアルキル」基とも称され得、ここで、接頭辞は-OH基を示し、「アルキル」は本明細書に記載されるとおりである。
アルキレン:本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、飽和二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレン等によって例示される。同様に、本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る1つ以上の不飽和炭素-炭素二重結合を有する不飽和二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表し、本明細書における「アルキニレン」という用語は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る1つ以上の不飽和炭素-炭素三重結合を有する不飽和二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。ある特定の実施形態では、アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基は、1つ以上の環状脂肪族および/または酸素、窒素、もしくは硫黄等の1つ以上のヘテロ原子を含み得、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、またはアミド等の1つ以上の置換基で任意に置換され得る。例えば、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、ハロゲン、-COR’、-COH、-COR’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCOR’、-NH、-NHR’、-N(R’)、-SR’、または-SOR’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C-C20脂肪族(例えば、C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C-Cアルキルである。ある特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、非置換である。ある特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、いずれのヘテロ原子も含まない。
アルケニル:本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る1つ以上の不飽和炭素-炭素二重結合を有する任意の直鎖状または分岐状炭化水素鎖を意味し、例えば、「C-C20アルケニル」とは、2~20個の炭素を有するアルケニル基を指す。例えば、アルケニル基には、プロプ-2-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチルプロプ-2-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-5-エニル、2,3-ジメチルブタ-2-エニル等が含まれる。複数の実施形態では、アルケニルは、1、2、または3つの炭素-炭素二重結合を含む。複数の実施形態では、アルケニルは、単一の炭素-炭素二重結合を含む。複数の実施形態では、複数の二重結合(例えば、2つまたは3つ)が共役している。アルケニル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルケニル基は、ハロゲン、-COR’、-COH、-COR’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCOR’、-NH、-NHR’、-N(R’)、-SR’、または-SOR’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C-C20脂肪族(例えば、C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C-Cアルキルである。複数の実施形態では、アルケニルは、非置換である。複数の実施形態では、アルケニルは、(例えば、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基で)置換されている。複数の実施形態では、アルケニル基は、-OH基で置換され、本明細書で「ヒドロキシアルケニル」基とも称され得、ここで、接頭辞は-OH基を示し、「アルケニル」は本明細書に記載されるとおりである。
アルキニル:本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、鎖に沿って任意の安定した点で生じる1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖状配置または分岐状配置のいずれかの任意の炭化水素鎖を意味し、例えば、「C-C20アルキニル」は、2~20個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例には、プロプ-2-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、ペンタ-2-イニル、3-メチルペンタ-4-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-5-イニル等が挙げられる。複数の実施形態では、アルキニルは、1つの炭素-炭素三重結合を含む。アルキニル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルキニル基は、ハロゲン、-COR’、-COH、-COR’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCOR’、-NH、-NHR’、-N(R’)、-SR’、または-SOR’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C-C20脂肪族(例えば、C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C-Cアルキルである。複数の実施形態では、アルキニルは、非置換である。複数の実施形態では、アルキニルは、(例えば、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基で)置換されている。
アミン:本明細書を通じて互換的に使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、基-NZを指すために本明細書で使用され、式中、ZおよびZは各々独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、シリル、およびそれらの組み合わせである。ZおよびZは各々独立して、非置換であり得るか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換され得る。例えば、ジアルキルアミン基は、基-N(アルキル)を指し、式中、アルキル基は各々、非置換であり得るか、または1つ以上の置換基、例えば、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、またはアミドで置換され得る。
アリール:単独でまたはより大きい部分の一部として使用される「アリール」および「アル-(ar-)」、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」という用語は、1~3つの芳香環を含む任意に置換されたC6-14-芳香族炭化水素部分を指す。例えば、アリール基は、C6-10-アリール基(すなわち、フェニルおよびナフチル)である。アリール基には、任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「アリール」および「アル-(ar-)」という用語は、アリール環が1つ以上の脂環式環に縮合して、テトラヒドロナフチル環、インデニル環、またはインダニル環等の任意に置換された環状構造を形成する基も含む。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール環」、および「芳香環」という用語と互換的に使用され得る。
シクロアルキル:本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の飽和環状基、例えば、「C-C10シクロアルキル」を意味する。複数の実施形態では、シクロアルキルは、単環式である。複数の実施形態では、シクロアルキルは、多環式(例えば、二環式または三環式)である。多環式シクロアルキル基では、個々の環は縮合され得るか、架橋され得るか、またはスピロ環式であり得る。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、オクタヒドロ-ペンタレニル、およびスピロ[4.5]デカニル等が挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、「炭素環」という用語と互換的に使用され得る。シクロアルキル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換され得る。例えば、シクロアルキル基は、ハロゲン、-COR’、-COH、-COR’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCOR’、-NH、-NHR’、-N(R’)、-SR’、または-SOR’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C-C20脂肪族(例えば、C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C-C20アルキル、C-C15アルキル、C-C10アルキル、またはC-Cアルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C-Cアルキルである。複数の実施形態では、シクロアルキルは、非置換である。複数の実施形態では、シクロアルキルは、(例えば、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基で)置換されている。
ハロゲン:本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
ヘテロアルケニル.「ヘテロアルケニル」という用語は、N、O、S、およびPからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子に加えて、2~14個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状アルケニル基を意味する。ヘテロアルケニルは、任意に、単環式、二環式、または三環式環を含み得、これらの環は各々、望ましくは、3~6つの員を有する。ヘテロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。
ヘテロアルキニル.「ヘテロアルキニル」という用語は、N、O、S、およびPからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子に加えて、2~14個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状アルキニル基を意味する。ヘテロアルキニルは、任意に、単環式、二環式、または三環式環を含み得、これらの環は各々、望ましくは、3~6つの員を有する。ヘテロアルキニル基は、置換または非置換であり得る。
ヘテロアルキル.「ヘテロアルキル」という用語は、N、O、S、およびPからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子に加えて、1~14個の炭素原子を有する、分岐状または非分岐状アルキル基を意味する。ヘテロアルキルには、三級アミン、二級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、リン酸ジエステル、ホスホルアミデート、スルホンアミド、およびジスルフィドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル基は、任意に、単環式、二環式、または三環式環を含み得、これらの環は各々、望ましくは、3~6つの員を有する。ヘテロアルキル基は、置換または非置換であり得る。ヘテロアルキルの例には、メトキシメチルおよびエトキシエチル等のポリエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール:単独でまたはより大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル-(heteroar-)」、例えば、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアラルコキシ」という用語は、5~14個の環原子、好ましくは、5、6、9、または10個の環原子を有し、環状アレイで共有される6、10、または14個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて1~5個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、例えば、単環式、二環式、または三環式(例えば、単環式または二環式)であり得る。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であり得、さらに対応するN-オキシドに任意に酸化され得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換されている場合、これは、その対応する互変異性体も含む。本明細書で使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル-(heteroar-)」という用語は、ヘテロ芳香族環が1つ以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロ脂環式環に縮合した基も含む。ヘテロアリール基の非限定的な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され得、これらの用語はいずれも、任意に置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、任意に置換される。
ヘテロシクリル:本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」という用語は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、かつ上で定義されるように、炭素原子に加えて1~4個等の1個以上のヘテロ原子を有する、安定した3~8員単環式または7~10員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄、もしくは窒素から選択される0~3個のヘテロ原子を有する飽和環または部分不飽和環では、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルと同様)、NH(ピロリジニルと同様)、またはNR(N-置換ピロリジニルと同様)であり得る。
複素環式環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合することができ、それらの環原子のいずれも任意に置換され得る。かかる飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびチアモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、任意に置換される。加えて、複素環式環には、複素環式環が1つ以上のアリール環に縮合した基も含まれる。
カチオン性脂質
リポソームベースのビヒクルは、治療薬の魅力的な担体とみなされ、依然として継続的な開発努力の対象である。カチオン性脂質成分を含むリポソームベースのビヒクルが封入、安定性、および部位局在性に関して有望な結果を示しているが、リポソームベースの送達系の改善に対するニーズが依然として高い。例えば、リポソーム送達系の有意な欠点は、所望の標的細胞および/または細胞内コンパートメントに到達するのに十分な細胞培養またはインビボ安定性を有するリポソームの構築、およびそれらの封入された材料をかかる標的細胞に効率的に放出するかかるリポソーム送達系の能力に関する。
具体的には、改善された薬物動態特性を示し、かつ核酸等の巨大分子を多種多様の細胞型および組織に増強された効率で送達することができる改善されたカチオン性脂質に対するニーズが依然として存在する。重要なことには、低下した毒性を有するものとして特徴付けられ、かつ封入された核酸およびポリヌクレオチドを標的細胞、組織、および臓器に効率的に送達することができる新規カチオン性脂質に対する特定のニーズも依然として存在する。
新規カチオン性脂質、かかる脂質を含む組成物、およびそれらを使用する関連方法が本明細書に記載される。複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1つ以上の標的細胞への送達、およびその後のそのトランスフェクションを促進するためのリポソーム組成物またはリポソーム組成物の成分として有用である。
本明細書に開示されるカチオン性脂質は、天然または荷電形態で存在する塩基性イオン性官能基(例えば、アミンまたは本明細書に記載の窒素含有ヘテロアリール)を含む。
複数の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質は、1つ以上の所望の特徴または特性を提供し得る。すなわち、ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質は、他の同様に分類された脂質と比較してかかる化合物の利点をもたらす1つ以上の特性を有するものとして特徴付けられ得る。例えば、本明細書に開示されるカチオン性脂質は、それらの成分であるリポソーム組成物(例えば、脂質ナノ粒子)の特性の制御および調整を可能にし得る。具体的には、本明細書に開示されるカチオン性脂質は、増強されたトランスフェクション効率および特定の生物学的結果をもたらすそれらの能力を特徴とし得る。かかる結果には、例えば、増強された細胞取り込み、エンドソーム/リソソーム破壊能力、および/または細胞内での封入された材料(例えば、ポリヌクレオチド)の放出の促進が含まれ得る。
例示的なビタミンベースのカチオン性脂質は、本明細書に記載されている。かかる例示的なカチオン性脂質は、本明細書に記載の組成物および方法のうちのいずれかで使用され得る。例えば、ビタミンベースのカチオン性脂質のうちのいずれも、本明細書に記載のリポソームのうちのいずれかおよび本明細書に記載のリポソーム内に封入された核酸のうちのいずれか、ならびにその組成物および使用方法で使用され得る。
カチオン性脂質
ビタミンAカチオン性脂質
一態様では、本発明は、ビタミンAに由来するカチオン性脂質を提供する。
式(A-I)のカチオン性脂質
一態様では、本発明は、式(A-I)のカチオン性脂質を提供し、
Figure 0007441802000032
式中、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、S、C=O、またはC=Sであり、
が、S、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである、タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
複数の実施形態では、Xは、Sである。
複数の実施形態では、Xは、C=Oである。
複数の実施形態では、Xは、C=Sである。
複数の実施形態では、Xは、Sである。
複数の実施形態では、Xは、Oである。
複数の実施形態では、Xは、CRであり、式中、RおよびRは各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである。あるいは、Xは、CRであり、式中、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成する。
複数の実施形態では、Xは、NRであり、式中、Rは独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(A-Ia)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000033
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、Rは、C-C-アルキルである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C-アルキルである。
複数の実施形態では、Rは、-C-、-C-、-C-、C-、-C10-、C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である。
複数の実施形態では、Rは、-C13-、-C25-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である。
複数の実施形態では、Rは、-C-、-C-、または-C-である。
複数の実施形態では、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-である。
イオン性窒素含有基は、酸によるプロトン化または塩基による脱プロトン化によって荷電基に変換され得る窒素官能基(例えば、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリール)を指し得る。したがって、複数の実施形態では、Xは、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Xは、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである。好適な5~6員ヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびオキサジニルが含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、Xは、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである。
複数の実施形態では、Xは、ジアルキルアミンである。複数の実施形態では、Xは、非置換ジアルキルアミンである。複数の実施形態では、Xは、置換ジアルキルアミンである。
複数の実施形態では、Xは、N(Me)である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000034
であり、式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、C-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、非置換C-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、-C13、-C15、-C17、-C19、-C1021、-C1123、-C1225、-C1327、-C1429、-C1531、-C1633、-C1735、-C1837、-C1939、-C2041、-C2143、-C2245、-C2347、-C2449、または-C2551である。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニルである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、C-アルケニル、C-アルケニレン、C10-アルケニル、C11-アルケニル、C12-アルケニル、C13-アルケニル、C14-アルケニル、C15-アルケニル、C16-アルケニル、C17-アルケニル、C18-アルケニル、C19-アルケニル、およびC20-アルケニルから選択される。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、非置換C-アルケニル、非置換C-アルケニル、非置換C10-アルケニル、非置換C11-アルケニル、非置換C12-アルケニル、非置換C13-アルケニル、非置換C14-アルケニル、非置換C15-アルケニル、非置換C16-アルケニル、非置換C17-アルケニル、非置換C18-アルケニル、非置換C19-アルケニル、および非置換C20-アルケニルから選択される。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CH10CH=CH、-(CH11CH=CH、-(CH12CH=CH、-(CH13CH=CH、-(CH14CH=CH、-(CH15CH=CH、-(CH16CH=CH、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCHから選択される。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000035
である。
複数の実施形態では、イオン性窒素含有基は、
Figure 0007441802000036
である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000037
である。
式(A-II)のカチオン性脂質
一態様では、本発明は、式(A-II)のカチオン性脂質を提供し、
Figure 0007441802000038
式中、
が、イオン性窒素含有基であり、
が各々独立して、S、C=O、またはC=Sであり、
が各々独立して、S、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである、タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
複数の実施形態では、Xは各々、Sである。
複数の実施形態では、Xは各々、C=Oである。
複数の実施形態では、Xは各々、C=Sである。
複数の実施形態では、Xは各々、Sである。
複数の実施形態では、Xは各々、Oである。
複数の実施形態では、Xは各々、CRであり、式中、RおよびRは各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである。あるいは、Xは各々、CRであり、式中、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成する。
複数の実施形態では、Xは各々、NRであり、式中、Rは独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである。
複数の実施形態では、式(A-II)のカチオン性脂質は、式(A-IIa)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000039
複数の実施形態では、Xは、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである。例えば、複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000040
である。
複数の実施形態では、Xは、本明細書に記載のいずれかのイオン性窒素含有基である(例えば、Xは、式(I)または(Ia)のXについて列挙されているいずれかの基であり得る)。
ビタミンDカチオン性脂質
一態様では、本発明は、ビタミンDに由来するカチオン性脂質を提供する。
式(D-A)のカチオン性脂質
一態様では、本発明は、式(D-A)に従う構造を有するカチオン性脂質を提供し、
Figure 0007441802000041
式中、
Figure 0007441802000042
が、単結合または二重結合を表し、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、OまたはSであり、
Zが、Oまたは共有結合であり、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、HまたはC-C-アルキルである。
複数の実施形態では、
Figure 0007441802000043
は、単結合を表す。
複数の実施形態では、
Figure 0007441802000044
は、二重結合を表す。
複数の実施形態では、Zは、共有結合(例えば、式(D-I)の化合物)である。
複数の実施形態では、Zは、O(例えば、式(D-III)の化合物)である。
複数の実施形態では、Xは、Oである。
複数の実施形態では、Xは、Sである。
複数の実施形態では、Rは、C-C-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、-C-、-C-、-C-、C-、-C10-、C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である。
複数の実施形態では、Rは、-C-、-C-、またはC-である。
複数の実施形態では、Rは、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である。
複数の実施形態では、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される。
複数の実施形態では、Rは、Hである。
複数の実施形態では、Rは、C-C-アルキルである。複数の実施形態では、Rは、非置換C-C-アルキルである。複数の実施形態では、Rは、置換C-C-アルキルである。複数の実施形態では、Rは、CHである。複数の実施形態では、Rは、CHCHである。
複数の実施形態では、Xは、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Xは、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである。好適な5~6員ヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびオキサジニルが含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、Xは、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである。
複数の実施形態では、Xは、ジアルキルアミンである。複数の実施形態では、Xは、非置換ジアルキルアミンである。複数の実施形態では、Xは、置換ジアルキルアミンである。
複数の実施形態では、Xは、N(Me)である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000045
であり、式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、非置換C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000046
である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000047
である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000048
であり、好適な5~6員ヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびオキサジニルが含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、Xは、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニル、または
Figure 0007441802000049
である。
式(D-I)のカチオン性脂質
一態様では、本発明は、式(D-I)に従う構造を有する式(D-A)のカチオン性脂質を提供し、
Figure 0007441802000050
式中、
Figure 0007441802000051
が、単結合または二重結合を表し、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、OまたはSであり、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、HまたはC-C-アルキルである。複数の実施形態では、Rは、Hである。あるいは、複数の実施形態では、Rは、C-C-アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチル等である。好ましい実施形態では、Rは、H、メチル、またはエチルである。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(D-Ia)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000052
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(D-Ib)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000053
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(D-Ic)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000054
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(D-Id)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000055
複数の実施形態では、Xは、Oである。
複数の実施形態では、Xは、Sである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、-C12、-C14、-C16、-C18、-C1020、-C1122、-C1224、-C1326、-C1428、-C1530、-C1632、-C1734、-C1836、-C1938、-C2040、-C2142、-C2244、-C2346、-C2448、または-C2550である。
複数の実施形態では、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-である。
本明細書で使用される場合、イオン性窒素含有基は、酸によるプロトン化または塩基による脱プロトン化によって荷電基に変換され得る窒素官能基(例えば、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリール)を指し得る。
したがって、複数の実施形態では、Xは、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである。例えば、複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000056
である。
複数の実施形態では、Xは、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである。好適な5~6員ヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびオキサジニルが含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、Xは、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである。
複数の実施形態では、Xは、ジアルキルアミンである。複数の実施形態では、Xは、非置換ジアルキルアミンである。複数の実施形態では、Xは、置換ジアルキルアミンである。
複数の実施形態では、Xは、N(Me)である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000057
であり、式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000058
である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000059
である。
式(D-II)のカチオン性脂質
一態様では、本発明は、式(D-II)のカチオン性脂質を提供し、
Figure 0007441802000060
式中、
が、イオン性窒素含有基であり、
が各々独立して、SまたはOである。
複数の実施形態では、Xは各々、Sである。
複数の実施形態では、Xは各々、Oである。
複数の実施形態では、式(D-II)のカチオン性脂質は、式(D-IIa)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000061
複数の実施形態では、Xは、本明細書に記載のいずれかのイオン性窒素含有基である(例えば、Xは、式(D-A)、(D-I)、(D-III)、(D-Ia)、(D-Ib)、(D-Ic)、(D-Id)、(D-IIIa)、(D-IIIb)、(D-IIIc)、または(D-IIId)のXについて列挙されているいずれかの基であり得る)。
複数の実施形態では、Xは、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである。例えば、複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000062
である。
式(D-III)のカチオン性脂質
一態様では、本発明は、式(D-III)のカチオン性脂質を提供し、
Figure 0007441802000063
式中、
Figure 0007441802000064
が、単結合または二重結合を表し、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、OまたはSであり、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、HまたはC-C-アルキルである。
複数の実施形態では、Rは、Hである。あるいは、複数の実施形態では、Rは、C-C-アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチル等である。好ましい実施形態では、Rは、H、メチル、またはエチルである。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(D-IIIa)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000065
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(D-IIIb)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000066
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(D-IIIc)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000067
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(D-IIId)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000068
複数の実施形態では、Xは、Oである。
複数の実施形態では、Xは、Sである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-C-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、-C-、-C-、-C-、C-、-C10-、C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である。
複数の実施形態では、Rは、-C-、-C-、またはC-である。
複数の実施形態では、Rは、C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である。
複数の実施形態では、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-である。
本明細書で使用される場合、イオン性窒素含有基は、酸によるプロトン化または塩基による脱プロトン化によって荷電基に変換され得る窒素官能基(例えば、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリール)を指し得る。したがって、複数の実施形態では、Xは、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Xは、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキル、例えば、等である。複数の実施形態では、Xは、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである。複数の実施形態では、Xは、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである。
複数の実施形態では、Xは、置換ジアルキルアミンである。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000069
であり、式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000070
である。複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000071
である。複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000072
である。
ビタミンEカチオン性脂質
一態様では、本発明は、ビタミンEに由来するカチオン性脂質を提供する。
式(E-I)のカチオン性脂質
一態様では、本発明は、式(E-I)のカチオン性脂質を提供し、
Figure 0007441802000073
式中、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、S、C=O、またはC=Sであり、
が、S、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである、タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
複数の実施形態では、Xは、Sである。
複数の実施形態では、Xは、C=Oである。
複数の実施形態では、Xは、C=Sである。
複数の実施形態では、Xは、Sである。
複数の実施形態では、Xは、Oである。
複数の実施形態では、Xは、CRであり、式中、RおよびRは各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである。あるいは、Xは、CRであり、式中、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成する。
複数の実施形態では、Xは、NRであり、式中、Rは独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、式(E-Ia)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000074
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-C-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、-C-、-C-、-C-、C-、-C10-、C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である。
複数の実施形態では、Rは、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である。
複数の実施形態では、Rは、-C-、-C-、またはC-である。
複数の実施形態では、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである。
複数の実施形態では、Rは、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される。
複数の実施形態では、Rは、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-である。
イオン性窒素含有基は、酸によるプロトン化または塩基による脱プロトン化によって荷電基に変換され得る窒素官能基(例えば、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリール)を指し得る。したがって、複数の実施形態では、Xは、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Xは、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである。好適な5~6員ヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびオキサジニルが含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、Xは、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである。
複数の実施形態では、Xは、ジアルキルアミンである。いくつかの実施形態では、Xは、非置換ジアルキルアミンである。いくつかの実施形態では、Xは、置換ジアルキルアミンである。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000075
であり、式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、C-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、非置換C-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、-C13、-C15、-C17、-C19、-C1021、-C1123、-C1225、-C1327、-C1429、-C1531、-C1633、-C1735、-C1837、-C1939、-C2041、-C2143、-C2245、-C2347、-C2449、または-C2551である。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニルである。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、C-アルケニル、C-アルケニレン、C10-アルケニル、C11-アルケニル、C12-アルケニル、C13-アルケニル、C14-アルケニル、C15-アルケニル、C16-アルケニル、C17-アルケニル、C18-アルケニル、C19-アルケニル、およびC20-アルケニルから選択される。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、非置換C-アルケニル、非置換C-アルケニル、非置換C10-アルケニル、非置換C11-アルケニル、非置換C12-アルケニル、非置換C13-アルケニル、非置換C14-アルケニル、非置換C15-アルケニル、非置換C16-アルケニル、非置換C17-アルケニル、非置換C18-アルケニル、非置換C19-アルケニル、および非置換C20-アルケニルから選択される。
複数の実施形態では、R3aおよびR3bは各々独立して、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CH10CH=CH、-(CH11CH=CH、-(CH12CH=CH、-(CH13CH=CH、-(CH14CH=CH、-(CH15CH=CH、-(CH16CH=CH、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCHから選択される。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000076
である。
複数の実施形態では、イオン性窒素含有基は、
Figure 0007441802000077
である。
複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000078
である。
式(E-II)のカチオン性脂質
一態様では、本発明は、式(E-II)のカチオン性脂質を提供し、
Figure 0007441802000079
式中、
が、イオン性窒素含有基であり、
が各々独立して、S、C=O、またはC=Sであり、
が各々独立して、S、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである、タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
複数の実施形態では、Xは各々、Sである。
複数の実施形態では、Xは各々、C=Oである。
複数の実施形態では、Xは各々、C=Sである。
複数の実施形態では、Xは各々、Sである。
複数の実施形態では、Xは各々、Oである。
複数の実施形態では、Xは各々、CRであり、式中、RおよびRは各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである。あるいは、Xは各々、CRであり、式中、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成する。
複数の実施形態では、Xは各々、NRであり、式中、Rは独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである。
複数の実施形態では、式(E-II)のカチオン性脂質は、式(E-IIa)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000080
複数の実施形態では、Xは、本明細書に記載のいずれかのイオン性窒素含有基である(例えば、Xは、式(E-I)または(E-Ia)のXについて列挙されているいずれかの基であり得る)。
複数の実施形態では、Xは、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである。例えば、複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000081
である。
ビタミンKカチオン性脂質
一態様では、本発明は、ビタミンKに由来するカチオン性脂質提供する。
式(K-I)のカチオン性脂質
一態様では、本発明は、式(K-I)のカチオン性脂質を提供し、
Figure 0007441802000082
式中、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、S、C=O、またはC=Sであり、
が、S、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである、タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
複数の実施形態では、Xは、Sである。
複数の実施形態では、Xは、C=Oである。
複数の実施形態では、Xは、C=Sである。
複数の実施形態では、Xは、Sである。
複数の実施形態では、Xは、Oである。
複数の実施形態では、Xは、CRであり、式中、RおよびRは各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである。
複数の実施形態では、Xは、CRであり、式中、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成する。
複数の実施形態では、Xは、NRであり、式中、Rは独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである。
複数の実施形態では、式(K-I)のカチオン性脂質は、式(K-Ia)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000083
複数の実施形態では、式(K-I)のカチオン性脂質は、式(K-Ib)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000084
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、Rは、-C13、-C15、-C17、-C19、-C1021、-C1123、-C1225、-C1327、-C1429、-C1531、-C1633、-C1735、-C1837、-C1939、-C2041、-C2143、-C2245、-C2347、-C2449、または-C2551である。
複数の実施形態では、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキルである。
複数の実施形態では、Rは、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニルである。
複数の実施形態では、Rは、C-アルケニル、C-アルケニル、C10-アルケニル、C11-アルケニル、C12-アルケニル、C13-アルケニル、C14-アルケニル、C15-アルケニル、C16-アルケニル、C17-アルケニル、C18-アルケニル、C19-アルケニル、およびC20-アルケニルから選択される。
複数の実施形態では、Rは、非置換C-アルケニル、非置換C-アルケニル、非置換C10-アルケニル、非置換C11-アルケニル、非置換C12-アルケニル、非置換C13-アルケニル、非置換C14-アルケニル、非置換C15-アルケニル、非置換C16-アルケニル、非置換C17-アルケニル、非置換C18-アルケニル、非置換C19-アルケニル、および非置換C20-アルケニルから選択される。
複数の実施形態では、Rは、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CH10CH=CH、-(CH11CH=CH、-(CH12CH=CH、-(CH13CH=CH、-(CH14CH=CH、-(CH15CH=CH、-(CH16CH=CH、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCHである。
イオン性窒素含有基は、酸によるプロトン化または塩基による脱プロトン化によって荷電基に変換され得る窒素官能基(例えば、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリール)を指し得る。したがって、複数の実施形態では、Xは、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである。例えば、複数の実施形態では、イオン性窒素含有基は、
Figure 0007441802000085
である。
式(K-II)のカチオン性脂質
一態様では、本発明は、式(K-II)のカチオン性脂質を提供し、
Figure 0007441802000086
式中、
が、イオン性窒素含有基であり、
が各々独立して、S、C=O、またはC=Sであり、
が各々独立して、S、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRの組み合わせが各々、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し得、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである、タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
複数の実施形態では、Xは各々、Sである。
複数の実施形態では、Xは各々、C=Oである。
複数の実施形態では、Xは各々、C=Sである。
複数の実施形態では、Xは各々、Sである。
複数の実施形態では、Xは各々、Oである。
複数の実施形態では、式(K-II)のカチオン性脂質は、式(K-IIa)に従う構造を有する。
Figure 0007441802000087
複数の実施形態では、Xは、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである。例えば、複数の実施形態では、Xは、
Figure 0007441802000088
である。
例示的なカチオン性脂質
本発明の1つの例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(A1)である。
Figure 0007441802000089
本発明の別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(A2)である。
Figure 0007441802000090
本発明の1つの例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(3)である。
Figure 0007441802000091
本発明の1つの例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(A4)である。
Figure 0007441802000092
本発明の1つの例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(D1)である。
Figure 0007441802000093
本発明の別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(D2)である。
Figure 0007441802000094
本発明のさらに別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(D3)である。
Figure 0007441802000095
本発明のさらに別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(D4)である。
Figure 0007441802000096
本発明の別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(D5)である。
Figure 0007441802000097
本発明のある例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(D6)である。
Figure 0007441802000098
本発明のある例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(D7)である。
Figure 0007441802000099
本発明の1つの例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(E1)である。
Figure 0007441802000100
本発明の別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(E2)である。
Figure 0007441802000101
本発明のさらに別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(E3)である。
Figure 0007441802000102
本発明のなお別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(E4)である。
Figure 0007441802000103
本発明の別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(E5)である。
Figure 0007441802000104
本発明の1つの例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(K1)である。
Figure 0007441802000105
本発明の別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(K2)である。
Figure 0007441802000106
本発明のさらに別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(K3)である。
Figure 0007441802000107
本発明のなお別の例示的なカチオン性脂質は、カチオン性脂質(K4)である。
Figure 0007441802000108
カチオン性脂質の合成
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、当該技術分野で既知の方法に従って調製され得る。
例示的な合成法が実施例に示されている。
核酸
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を使用して、核酸の送達に有用な組成物を調製することができる。
核酸の合成
本発明による核酸は、任意の既知の方法に従って合成され得る。例えば、本発明によるmRNAは、インビトロ転写(IVT)により合成され得る。簡潔には、IVTは、典型的には、プロモーター、リボヌクレオチド三リン酸のプール、DTTおよびマグネシウムイオンを含み得る緩衝系、および適切なRNAポリメラーゼ(例えば、T3、T7、変異T7、またはSP6 RNAポリメラーゼ)を含む線状または環状DNA鋳型、DNAse I、ピロホスファターゼ、および/またはRNAse阻害剤を用いて行われる。正確な条件は、特定の用途により異なる。
いくつかの実施形態では、本発明によるmRNAの調製のために、DNA鋳型がインビトロで転写される。好適なDNA鋳型は、典型的には、インビトロ転写のためのプロモーター、例えば、T3、T7、変異T7、またはSP6プロモーター、続いて、所望のmRNAの所望のヌクレオチド配列および終結シグナルを有する。
本発明による所望のmRNA配列(複数可)が決定され、標準の方法を使用してDNA鋳型に組み込まれ得る。例えば、所望のアミノ酸配列(例えば、酵素配列)から開始して、仮想逆翻訳が遺伝コードの縮重に基づいて行われる。その後、最適化アルゴリズムが好適なコドンの選択のために使用され得る。典型的には、G/C含有量は、一方で可能な限り高いG/C含有量を達成し、他方ではコドン使用に従ってtRNAの頻度を最大限考慮するように最適化され得る。最適化されたRNA配列は、確立され、例えば、適切なディスプレイデバイスを用いてディスプレイされ、元の(野生型)配列と比較され得る。それぞれ、RNAの安定化特性および不安定化特性または領域を計算するために、二次構造も分析され得る。
上述のように、「核酸」という用語は、その最も広範な意味で、ポリヌクレオチド鎖に組み込まれるか、または組み込まれ得る任意の化合物および/または物質を指す。DNAは、アンチセンスDNA、プラスミドDNA、プラスミドDNAの一部、事前縮合DNA、リメラーゼ連鎖反応(PCR)の産物、ベクター(例えば、P1、PAC、BAC、YAC、人工染色体)、発現カセット、キメラ配列、染色体DNA、またはこれらの群の誘導体の形態であり得る。RNAは、メッセンジャーRNA(mRNA)、リボソームRNA(rRNA)、シグナル認識粒子RNA(7 SL RNAまたはSRP RNA)、トランスファーRNA(tRNA)、トランスファー-メッセンジャーRNA(tmRNA)、低分子核RNA(snRNA)、低分子核小体RNA(snoRNA)、SmY RNA、低分子カハール体特異的RNA(scaRNA)、ガイドRNA(gRNA)、リボヌクレアーゼP(RNase P)、Y RNA、テロメラーゼRNA成分(TERC)、スプライスリーダーRNA(SL RNA)、アンチセンスRNA(aRNAまたはasRNA)、シス-天然アンチセンス転写物(シス-NAT)、CRISPR RNA(crRNA)、長い非コーディングRNA(lncRNA)、マイクロRNA(miRNA)、piwi結合RNA(piRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、トランス作用性siRNA(tasiRNA)、リピート関連siRNA(rasiRNA)、73K RNA、レトロトランスポゾン、ウイルスゲノム、ウイロイド、サテライトRNA、またはこれらの群の誘導体の形態であり得る。いくつかの実施形態では、核酸は、タンパク質をコードするmRNAである。
mRNAの合成
本発明によるmRNAは、様々な既知の方法のうちのいずれかに従って合成され得る。例えば、本発明によるmRNAは、インビトロ転写(IVT)により合成され得る。簡潔には、IVTは、典型的には、プロモーター、リボヌクレオチド三リン酸のプール、DTTおよびマグネシウムイオンを含み得る緩衝系、および適切なRNAポリメラーゼ(例えば、T3、T7、またはSP6 RNAポリメラーゼ)を含む線状または環状DNA鋳型、DNAse I、ピロホスファターゼ、および/またはRNAse阻害剤を用いて行われる。正確な条件は、特定の用途により異なる。正確な条件は、特定の用途により異なる。これらの試薬の存在は、いくつかの実施形態による最終産物中では望ましくなく、それ故に、不純物と称され得、これらの不純物のうちの1つ以上を含む調製物は、不純調製物と称され得る。いくつかの実施形態では、インビトロ転写は、単一バッチで生じる。
いくつかの実施形態では、本発明によるmRNAの調製のために、DNA鋳型がインビトロで転写される。好適なDNA鋳型は、典型的には、インビトロ転写のためのプロモーター、例えば、T3、T7、またはSP6プロモーター、続いて、所望のmRNAの所望のヌクレオチド配列および終結シグナルを有する。
本発明による所望のmRNA配列(複数可)が決定され、標準の方法を使用してDNA鋳型に組み込まれ得る。例えば、所望のアミノ酸配列(例えば、酵素配列)から開始して、仮想逆翻訳が遺伝コードの縮重に基づいて行われる。その後、最適化アルゴリズムが好適なコドンの選択のために使用され得る。典型的には、G/C含有量は、一方で可能な限り高いG/C含有量を達成し、他方ではコドン使用に従ってtRNAの頻度を最大限考慮するように最適化され得る。最適化されたRNA配列は、確立され、例えば、適切なディスプレイデバイスを用いてディスプレイされ、元の(野生型)配列と比較され得る。それぞれ、RNAの安定化特性および不安定化特性または領域を計算するために、二次構造も分析され得る。
修飾mRNA
いくつかの実施形態では、本発明によるmRNAは、未修飾mRNAまたは修飾mRNAとして合成され得る。修飾mRNAは、RNAにヌクレオチド修飾を含む。したがって、本発明による修飾mRNAは、例えば、骨格修飾、糖修飾、または塩基修飾であるヌクレオチド修飾を含み得る。いくつかの実施形態では、mRNAは、プリン(アデニン(A)、グアニン(G))またはピリミジン(チミン(T)、シトシン(C)、ウラシル(U))を含むが、これらに限定されない天然に存在するヌクレオチドおよび/またはヌクレオチド類似体(修飾ヌクレオチド)から合成され得、かつプリンおよびピリミジンの修飾ヌクレオチド類似体または誘導体、例えば、1-メチル-アデニン、2-メチル-アデニン、2-メチルチオ-N-6-イソペンテニル-アデニン、N6-メチル-アデニン、N6-イソペンテニル-アデニン、2-チオ-シトシン、3-メチル-シトシン、4-アセチル-シトシン、5-メチル-シトシン、2,6-ジアミノプリン、1-メチル-グアニン、2-メチル-グアニン、2,2-ジメチル-グアニン、7-メチル-グアニン、イノシン、1-メチル-イノシン、プソイドウラシル(5-ウラシル)、ジヒドロ-ウラシル、2-チオ-ウラシル、4-チオ-ウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオ-ウラシル、5-(カルボキシヒドロキシメチル)-ウラシル、5-フルオロ-ウラシル、5-ブロモ-ウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-ウラシル、5-メチル-2-チオ-ウラシル、5-メチル-ウラシル、N-ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、5-メチルアミノメチル-ウラシル、5-メトキシアミノメチル-2-チオ-ウラシル、5’-メトキシカルボニルメチル-ウラシル、5-メトキシ-ウラシル、ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル-5-オキシ酢酸(v)、1-メチル-プソイドウラシル、クエオシン、ベータ-D-マンノシル-クエオシン、ワイブトキソシン、およびホスホロアミダイト、ホスホロチオエート、ペプチドヌクレオチド、メチルホスホネート、7-デアザグアノシン、5-メチルシトシン、およびイノシン等として合成され得る。かかる類似体の調製は、例えば、米国特許第4,373,071号、米国特許第4,401,796号、米国特許第4,415,732号、米国特許第4,458,066号、米国特許第4,500,707号、米国特許第4,668,777号、米国特許第4,973,679号、米国特許第5,047,524号、米国特許第5,132,418号、米国特許第5,153,319号、米国特許第5,262,530号、および同第5,700,642号から当業者に既知であり、これらの開示は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
いくつかの実施形態では、mRNAは、RNA骨格修飾を含み得る。典型的には、骨格修飾は、RNAに含まれるヌクレオチドの骨格のリン酸塩が化学的に修飾される修飾である。例示的な骨格修飾には、典型的には、メチルホスホネート、メチルホスホロアミダイト、ホスホロアミダイト、ホスホロチオエート(例えば、シチジン5’-O-(1-チオホスフェート))、ボラノホスフェート、正荷電グアニジウム基等からなる群からの修飾が含まれるが、これらに限定されず、これは、ホスホジエステル結合を他のアニオン性基、カチオン性基、または中性基で置き換えることを意味する。
いくつかの実施形態では、mRNAは、糖修飾を含み得る。典型的な糖修飾は、4’-チオ-リボヌクレオチド(例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第US2016/0031928号を参照のこと)、2’-デオキシ-2’-フルオロ-オリゴリボヌクレオチド(2’-フルオロ-2’-デオキシシチジン5’-三リン酸、2’-フルオロ-2’-デオキシウリジン5’-三リン酸)、2’-デオキシ-2’-デアミン-オリゴリボヌクレオチド(2’-アミノ-2’-デオキシシチジン5’-三リン酸、2’-アミノ-2’-デオキシウリジン5’-三リン酸)、2’-O-アルキルオリゴリボヌクレオチド、2’-デオキシ-2’-C-アルキルオリゴリボヌクレオチド(2’-O-メチルシチジン5’-三リン酸、2’-メチルウリジン5’-三リン酸)、2’-C-アルキルオリゴリボヌクレオチド、およびそれらの異性体(2’-アラシチジン5’-三リン酸、2’-アラウリジン5’-三リン酸)、またはアジド三リン酸(2’-アジド-2’-デオキシシチジン5’-三リン酸、2’-アジド-2’-デオキシウリジン5’-三リン酸)からなる群から選択される糖修飾を含むが、これらに限定されない、それが含むヌクレオチドの糖の化学的修飾である。
いくつかの実施形態では、mRNAは、ヌクレオチドの塩基の修飾(塩基修飾)を含み得る。塩基修飾を含む修飾ヌクレオチドは、塩基修飾ヌクレオチドとも呼ばれる。かかる塩基修飾ヌクレオチドの例には、2-アミノ-6-クロロプリンリボシド5’-三リン酸、2-アミノアデノシン5’-三リン酸、2-チオシチジン5’-三リン酸、2-チオウリジン5’-三リン酸、4-チオウリジン5’-三リン酸、5-アミノアリルシチジン5’-三リン酸、5-アミノアリルウリジン5’-三リン酸、5-ブロモシチジン5’-三リン酸、5-ブロモウリジン5’-三リン酸、5-ヨードシチジン5’-三リン酸、5-ヨードウリジン5’-三リン酸、5-メチルシチジン5’-三リン酸、5-メチルウリジン5’-三リン酸、6-アザシチジン5’-三リン酸、6-アザウリジン5’-三リン酸、6-クロロプリンリボシド5’-三リン酸、7-デアザアデノシン5’-三リン酸、7-デアザグアノシン5’-三リン酸、8-アザアデノシン5’-三リン酸、8-アジドアデノシン5’-三リン酸、ベンゾイミダゾールリボシド5’-三リン酸、N1-メチルアデノシン5’-三リン酸、N1-メチルグアノシン5’-三リン酸、N6-メチルアデノシン5’-三リン酸、O6-メチルグアノシン5’-三リン酸、プソイドウリジン5’-三リン酸、ピューロマイシン5’-三リン酸、またはキサントシン5’-三リン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
典型的には、mRNA合成は、N末端(5’)上への「キャップ」の付加、およびC末端(3’)上への「テール」の付加を含む。キャップの存在は、大半の真核細胞で見られるヌクレアーゼへの耐性を提供するのに重要である。「テール」の存在は、mRNAをエキソヌクレアーゼ分解から保護する役割を果たす。
したがって、いくつかの実施形態では、mRNAは、5’キャップ構造を含む。5’キャップは、典型的には、以下のように付加される:最初に、RNA末端ホスファターゼが5’ヌクレオチドから末端リン酸基のうちの1つを除去して2つの末端リン酸を残し、その後、グアノシン三リン酸(GTP)がグアニリルトランスフェラーゼを介して末端リン酸に付加されて5’5’5三リン酸結合をもたらし、その後、グアニンの7-窒素がメチルトランスフェラーゼによりメチル化される。キャップ構造の例には、m7G(5’)ppp(5’)A、G(5’)ppp(5’)A、およびG(5’)ppp(5’)Gが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、mRNAは、3’ポリ(A)テール構造を含む。mRNAの3’末端上のポリ-Aテールは、典型的には、約10~300個のアデノシンヌクレオチド(例えば、約10~200個のアデノシンヌクレオチド、約10~150個のアデノシンヌクレオチド、約10~100個のアデノシンヌクレオチド、約20~70個のアデノシンヌクレオチド、または約20~60個のアデノシンヌクレオチド)を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、3’ポリ(C)テール構造を含む。mRNAの3’末端上の好適なポリ-Cテールは、典型的には、約10~200個のシトシンヌクレオチド(例えば、約10~150個のシトシンヌクレオチド、約10~100個のシトシンヌクレオチド、約20~70個のシトシンヌクレオチド、約20~60個のシトシンヌクレオチド、または約10~40個のシトシンヌクレオチド)を含む。ポリ-Cテールは、ポリ-Aテールに付加され得るか、またはポリ-Aテールの代わりになり得る。
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’および/または3’非翻訳領域を含む。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、mRNAの安定性または翻訳に影響を及ぼす要素、例えば、鉄応答性要素を1つ以上含む。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、約50~500ヌクレオチド長であり得る。
いくつかの実施形態では、3’非翻訳領域は、ポリアデニル化シグナル、細胞におけるmRNAの位置安定性に影響を及ぼすタンパク質の結合部位、またはmiRNAの1つ以上の結合部位のうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、3’非翻訳領域は、50~500ヌクレオチド長またはそれ以上であり得る。
キャップ構造
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’キャップ構造を含む。5’キャップは、典型的には、以下のように付加される:最初に、RNA末端ホスファターゼが5’ヌクレオチドから末端リン酸基のうちの1つを除去して2つの末端リン酸を残し、その後、グアノシン三リン酸(GTP)がグアニリルトランスフェラーゼを介して末端リン酸に付加されて5’5’5三リン酸結合をもたらし、その後、グアニンの7-窒素がメチルトランスフェラーゼによりメチル化される。キャップ構造の例には、m7G(5’)ppp(5’)A、G(5’)ppp(5’)A、およびG(5’)ppp(5’)Gが挙げられるが、これらに限定されない。
天然に存在するキャップ構造は、三リン酸架橋により第1の転写ヌクレオチドの5’末端に連結され、結果としてmG(5’)ppp(5’)N(ここで、Nは任意のヌクレオシドである)のジヌクレオチドキャップをもたらす7-メチルグアノシンを含む。インビボでは、キャップは酵素的に付加される。キャップが核に付加され、酵素であるグアニリルトランスフェラーゼによって触媒される。キャップのRNAの5’末端への付加は、転写開始直後に起こる。末端ヌクレオシドは、典型的には、グアノシンであり、全ての他のヌクレオチドに対して逆配向、すなわち、G(5’)ppp(5’)GpNpNpである。
インビトロ転写によって産生されるmRNAの一般的なキャップは、mG(5’)ppp(5’)Gであり、それらの5’末端にキャップ構造を有するRNAを得るためにT7またはSP6 RNAポリメラーゼでのインビトロ転写時にジヌクレオチドキャップとして使用されている。caPPEd mRNAのインビトロ合成のための一般的な方法は、転写開始剤として形態mG(5’)ppp(5’)G(「mGpppG」)の予め形成されたジヌクレオチドを用いる。
これまで、インビトロ翻訳実験で使用される合成ジヌクレオチドキャップの通常の形態は、反逆方向キャップ類似体(「ARCA」)または修飾ARCAであり、これは、一般に、2’または3’OH基が-OCHで置き換えられている修飾されたキャップ類似体である。
追加のキャップ類似体には、mGpppG、mGpppA、mGpppCからなる群から選択される化学的構造、非メチル化キャップ類似体(例えば、GpppG)、ジメチル化キャップ類似体(例えば、m2,7GpppG)、トリメチル化キャップ類似体(例えば、m2,2,7GpppG)、ジメチル化対称性キャップ類似体(例えば、mGpppmG)、または反逆方向キャップ類似体(例えば、ARCA、m2’OmeGpppG、m72’dGpppG、m7,3’OmeGpppG、m7,3’dGpppG、およびそれらの四リン酸誘導体)(例えば、Jemielity,J.et al.,“Novel‘anti-reverse’cap analogs with superior translational properties”,RNA,9:1108-22(2003)を参照のこと)が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、好適なキャップは、三リン酸架橋により第1の転写ヌクレオチドの5’末端に連結され、結果としてmG(5’)ppp(5’)N(ここで、Nは任意のヌクレオシドである)をもたらす7-メチルグアニル酸(「mG」)である。本発明の実施形態で利用されるmGキャップの好ましい実施形態は、mG(5’)ppp(5’)Gである。
いくつかの実施形態では、キャップは、キャップ0構造である。キャップ0構造は、塩基1および2に結合したリボース2’-O-メチル残基を欠く。いくつかの実施形態では、キャップは、キャップ1構造である。キャップ1構造は、塩基2に2’-O-メチル残基を有する。いくつかの実施形態では、キャップは、キャップ2構造である。キャップ2構造は、塩基2および塩基3の両方に結合した2’-O-メチル残基を有する。
様々なmGキャップ類似体は当該技術分野で既知であり、それらの多くが商業的に入手可能である。これらには、上述のmGpppG、ならびにARCA 3’-OCHキャップ類似体および2’-OCHキャップ類似体(Jemielity,J.et al.,RNA,9:1108-22(2003))が含まれる。本発明の実施形態で使用するための追加のキャップ類似体には、N7-ベンジル化ジヌクレオシド四リン酸類似体(Grudzien,E.et al.,RNA,10:1479-87(2004)に記載のもの)、ホスホロチオエートキャップ類似体(Grudzien-Nogalska,E.,et al.,RNA,13:1745-55(2007)に記載のもの)、および参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,093,367号および同第8,304,529号に記載のキャップ類似体(ビオチン化キャップ類似体を含む)が含まれる。
テール構造
典型的には、「テール」の存在は、mRNAをエキソヌクレアーゼ分解から保護する役割を果たす。ポリAテールは、天然メッセンジャーおよび合成センスRNAを安定させると考えられている。したがって、ある特定の実施形態では、長いポリAテールがmRNA分子に付加されて、結果としてRNAをより安定したものにすることができる。ポリAテールは、当該技術分野で認識されている様々な技法を使用して付加され得る。例えば、長いポリAテールは、ポリAポリメラーゼを使用して合成またはインビトロ転写RNAに付加され得る(Yokoe,et al.Nature Biotechnology.1996;14:1252-56)。転写ベクターも長いポリAテールをコードすることができる。加えて、ポリAテールは、PCR産物から直接転写によって付加され得る。ポリAは、RNAリガーゼを用いてセンスRNAの3’末端にライゲーションされる場合もある(例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.by Sambrook,Fritsch and Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press:1991 edition)を参照のこと)。
いくつかの実施形態では、mRNAは、3’ポリ(A)テール構造を含む。典型的には、ポリAテールの長さは、少なくとも約10、50、100、200、300、400、少なくとも500ヌクレオチドであり得る。いくつかの実施形態では、mRNAの3’末端のポリAテールは、典型的には、約10~300個のアデノシンヌクレオチド(例えば、約10~200個のアデノシンヌクレオチド、約10~150個のアデノシンヌクレオチド、約10~100個のアデノシンヌクレオチド、約20~70個のアデノシンヌクレオチド、または約20~60個のアデノシンヌクレオチド)を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、3’ポリ(C)テール構造を含む。mRNAの3’末端上の好適なポリ-Cテールは、典型的には、約10~200個のシトシンヌクレオチド(例えば、約10~150個のシトシンヌクレオチド、約10~100個のシトシンヌクレオチド、約20~70個のシトシンヌクレオチド、約20~60個のシトシンヌクレオチド、または約10~40個のシトシンヌクレオチド)を含む。ポリ-Cテールは、ポリ-Aテールに付加され得るか、またはポリ-Aテールの代わりになり得る。
いくつかの実施形態では、ポリAテールまたはポリCテールの長さが調整されて、本発明の修飾センスmRNA分子の安定性、ひいてはタンパク質の転写を制御する。例えば、ポリAテールの長さがセンスmRNA分子の半減期に影響を及ぼし得るため、ポリAテールの長さが調整されて、mRNAのヌクレアーゼに対する耐性レベルを修正し、それにより、標的細胞でのポリヌクレオチド発現および/またはポリペプチド産生の時間経過を制御することができる。
5’および3’非翻訳領域
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’および/または3’非翻訳領域を含む。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、mRNAの安定性または翻訳に影響を及ぼす要素、例えば、鉄応答性要素を1つ以上含む。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、約50~500ヌクレオチド長であり得る。
いくつかの実施形態では、3’非翻訳領域は、ポリアデニル化シグナル、細胞におけるmRNAの位置安定性に影響を及ぼすタンパク質の結合部位、またはmiRNAの1つ以上の結合部位のうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、3’非翻訳領域は、50~500ヌクレオチド長またはそれ以上であり得る。
例示的な3’および/または5’非翻訳配列は、センスmRNA分子の安定性を増加させるために、安定しているmRNA分子(例えば、グロビン、アクチン、GAPDH、チューブリン、ヒストン、またはクエン酸サイクル酵素)から得られ得る。例えば、5’非翻訳配列は、ヌクレアーゼ耐性を改善するおよび/またはポリヌクレオチドの半減期を改善するために、CMV前初期1(IE1)遺伝子の部分配列またはその断片を含み得る。ポリヌクレオチドをさらに安定させるために、ヒト成長ホルモン(hGH)をコードする配列またはその断片のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の3’末端または非翻訳領域への包含も企図される。概して、これらの修飾は、ポリヌクレオチドの安定性および/または薬物動態特性(例えば、半減期)を、それらの修飾されていない対応物と比較して改善し、例えば、かかるポリヌクレオチドのインビボヌクレアーゼ消化に対する耐性を改善するために行われる修飾を含む。
カチオン性脂質および核酸の薬学的製剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)、ならびにかかる脂質を含む薬学的組成物およびリポソーム組成物が製剤に使用されて、封入された材料(例えば、mRNA等の1つ以上のポリヌクレオチド)の送達、およびその後の1つ以上の標的細胞のトランスフェクションを容易にすることができる。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(およびかかる脂質を含むリポソーム組成物等の組成物)は、受容体媒介性エンドサイトーシス、クラスリン媒介性、およびカベオラ媒介性エンドサイトーシス、食作用、およびマクロピノサイトーシス、融合性、エンドソームもしくはリソソーム破壊、および/または他の同様に分類された脂質と比較してかかる化合物の利点をもたらす放出可能な特性のうちの1つ以上をもたらすものとして特徴付けられ得る。
本発明によれば、核酸、例えば、本明細書に記載のタンパク質(例えば、タンパク質の全長、断片、または一部)をコードするmRNAは、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を含む送達ビヒクルによって送達され得る。
本明細書で使用される場合、「送達ビヒクル」、「移入ビヒクル」、「ナノ粒子」という用語、または文法的同義語は、互換的に使用される。
例えば、本発明は、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)と、1つ以上のポリヌクレオチドとを含む組成物(例えば、薬学的組成物)を提供する。組成物(例えば、医薬組成物)は、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロールベースの脂質、および/または1つ以上のPEG修飾脂質をさらに含み得る。
ある特定の実施形態では、組成物は、1つ以上の標的細胞をトランスフェクトする能力の増強(例えば、向上)を呈する。したがって、1つ以上の標的細胞をトランスフェクトする方法も本明細書に提供される。かかる方法は、一般に、1つ以上の標的細胞を、本明細書に開示されるカチオン性脂質および/または薬学的組成物(例えば、1つ以上のポリヌクレオチドを封入する、記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を含むリポソーム製剤)と接触させるステップを含み、これにより、1つ以上の標的細胞がその中に封入された材料(例えば、1つ以上のポリヌクレオチド)でトランスフェクトされるようになる。本明細書で使用される場合、「トランスフェクト」または「トランスフェクション」という用語は、1つ以上の封入された材料(例えば、核酸および/またはポリヌクレオチド)の、細胞、または好ましくは標的細胞への細胞内導入を指す。導入されたポリヌクレオチドは、安定しているか、または標的細胞中で一時的に維持され得る。「トランスフェクション効率」という用語は、トランスフェクションの対象である標的細胞によって取り込まれる、それに導入される、および/またはそれによって発現されるかかる封入された材料(例えば、ポリヌクレオチド)の相対量を指す。実際には、トランスフェクション効率は、トランスフェクション後に標的細胞によって産生されるレポーターポリヌクレオチド産物の量によって推定され得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および薬学的組成物は、高いトランスフェクション効率を示し、それにより、封入された材料(例えば、1つ以上のポリヌクレオチド)の適切な投薬量が病態部位に送達され、その後、発現される可能性を改善すると同時に、化合物またはそれらの封入された内容物に関連する潜在的な全身性副作用または毒性を最小限に抑える。
例えば、本明細書に開示される薬学的組成物またはリポソーム組成物を含む1つ以上の脂質ナノ粒子中に封入されたポリヌクレオチドによる1つ以上の標的細胞のトランスフェクション後、かかるポリヌクレオチドによってコードされた産物(例えば、ポリペプチドまたはタンパク質)の産生は、好ましくは刺激され得、ポリヌクレオチドを発現させ、かつ例えば、目的とするポリペプチドまたはタンパク質を産生するかかる標的細胞の能力が増強される。例えば、mRNAを封入する1つ以上の化合物または薬学的組成物による標的細胞のトランスフェクションは、かかるmRNAによってコードされたタンパク質または酵素の産生を増強する(すなわち、増加させる)。
さらに、本明細書に記載の送達ビヒクル(例えば、リポソーム送達ビヒクル)は、他の標的組織、細胞、または臓器、例えば、心臓、肺、腎臓、脾臓に優先的に分配されるように調製され得る。複数の実施形態では、本発明の脂質ナノ粒子は、標的細胞および組織への増強された送達を達成するように調製され得る。例えば、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物およびリポソーム組成物のうちの1つ以上に封入されたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、標的細胞または組織に送達され得る、および/またはそれをトランスフェクトし得る。いくつかの実施形態では、封入されたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)が発現され、機能的ポリペプチド産物が標的細胞によって産生され(かついくつかの例では排出され)、それにより、有益な特性を、例えば、標的細胞または組織に付与することができる。かかる封入されたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、例えば、ホルモン、酵素、受容体、ポリペプチド、ペプチド、または他の目的とするタンパク質をコードし得る。
リポソーム送達ビヒクル
いくつかの実施形態では、組成物は、好適な送達ビヒクルである。複数の実施形態では、組成物は、リポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子である。
「リポソーム送達ビヒクル」および「リポソーム組成物」という用語は、互換的に使用される。
リポソーム組成物の本明細書に開示されるカチオン性脂質のうちの1つ以上での濃縮は、毒性を改善する(例えば、低下させる)手段として、またはさもなければ1つ以上の所望の特性(例えば、封入されたポリヌクレオチドの1つ以上の標的細胞への送達の改善および/またはリポソーム組成物のインビボ毒性の低下)をかかる濃縮されたリポソーム組成物に付与する手段として使用され得る。したがって、本明細書に開示されるカチオン性脂質のうちの1つ以上を含む薬学的組成物、具体的には、リポソーム組成物も企図される。
したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、(例えば、かかる標的細胞の脂質膜を透過するか、またはそれと融合することによって)封入された材料(例えば、1つ以上の治療薬)の1つ以上の標的細胞への送達および放出を促進または増強するためのリポソーム組成物の成分として使用され得るカチオン性脂質である。
本明細書で使用される場合、リポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子は、通常、1つ以上の二重層の膜によって外部媒体から隔離された内部水空間を有する微細小胞として特徴付けられる。リポソームの二重層膜は、典型的には、空間的に分離された親水性ドメインおよび疎水性ドメインを含む合成起源または天然起源の脂質等の両親媒性分子によって形成される(Lasic,Trends Biotechnol.,16:307-321,1998)。リポソームの二重層膜は、両親媒性ポリマーおよび界面活性剤(例えば、ポリメロソーム、ニオソーム等)によって形成される場合もある。本発明との関連で、リポソーム送達ビヒクルは、典型的には、所望のmRNAを標的細胞または組織に輸送する役割を果たす。
ある特定の実施形態では、かかる組成物(例えば、リポソーム組成物)は、例えば、1つ以上の生物学的に活性なポリヌクレオチド(例えば、mRNA)等の材料を装填しているか、またはそれを封入している。
複数の実施形態では、組成物(例えば、薬学的組成物)は、リポソーム内に封入されたタンパク質をコードするmRNAを含む。複数の実施形態では、リポソームは、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロールベースの脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質を含み、少なくとも1つのカチオン性脂質は、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)である。複数の実施形態では、組成物は、タンパク質(例えば、本明細書に記載のいずれかのタンパク質)をコードするmRNAを含む。複数の実施形態では、組成物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmRNAを含む。複数の実施形態では、組成物は、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードするmRNAを含む。
複数の実施形態では、組成物(例えば、薬学的組成物)は、リポソーム内に封入された核酸を含み、リポソームは、本明細書に記載のいずれかのカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を含む。
複数の実施形態では、核酸は、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAである。複数の実施形態では、mRNAは、対象の肺または肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする(例えば、mRNAは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする)。複数の実施形態では、mRNAは、対象の肝臓または肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする(例えば、mRNAは、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする)。なお他の例示的なmRNAが本明細書に記載される。
複数の実施形態では、リポソーム送達ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子)は、正味の正電荷を有し得る。
複数の実施形態では、リポソーム送達ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子)は、正味の負電荷を有し得る。
複数の実施形態では、リポソーム送達ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子)は、正味の中性電荷を有し得る。
複数の実施形態では、核酸(例えば、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNA)を封入する脂質ナノ粒子は、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を含む。
例えば、組成物中の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)の量は、組成物の全ての脂質の組み合わせられた乾燥重量(例えば、リポソーム組成物中に存在する全ての脂質の組み合わせられた乾燥重量)のパーセンテージ(「重量%」)として記載され得る。
本明細書に記載の薬学的組成物の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中に存在する全ての脂質の組み合わせられた乾燥重量の約0.5重量%~約30重量%(例えば、約0.5重量%~約20重量%)の量で存在する。
複数の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中に存在する全ての脂質の組み合わせられた乾燥重量の約1重量%~約30重量%、約1重量%~約20重量%、約1重量%~約15重量%、約1重量%~約10重量%、または約5重量%~約25重量%の量で存在する。複数の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、リポソーム送達ビヒクル等の組成物中に存在する全ての脂質の組み合わせられたモル量の約0.5重量%~約5重量%、約1重量%~約10重量%、約5重量%~約20重量%、または約10重量%~約20重量%の量で存在する。
複数の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)の量は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総脂質の組み合わせられた乾燥重量の少なくとも約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%、または約99重量%の量で存在する。
複数の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)の量は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総脂質の組み合わせられた乾燥重量の約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%、または約99重量%以下の量で存在する。
複数の実施形態では、組成物(例えば、脂質ナノ粒子等のリポソーム送達ビヒクル)は、約0.1重量%~約20重量%(例えば、約0.1重量%~約15重量%)の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を含む。複数の実施形態では、送達ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子等のリポソーム送達ビヒクル)は、約0.5重量%、約1重量%、約3重量%、約5重量%、または約10重量%の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を含む。複数の実施形態では、送達ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子等のリポソーム送達ビヒクル)は、最大約0.5重量%、約1重量%、約3重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、または約20重量%の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を含む。複数の実施形態では、このパーセンテージにより、改善された有益な効果(例えば、肝臓または肺等の標的組織への送達の改善)がもたらされる。
組成物中の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)の量は、組成物の総脂質の組み合わせられたモル量(例えば、リポソーム送達ビヒクル中に存在する全ての脂質の組み合わせられたモル量)のパーセンテージ(「モル%」)としても記載され得る。
本明細書に記載の薬学的組成物の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、リポソーム送達ビヒクル等の組成物中に存在する全ての脂質の組み合わせられたモル量の約0.5モル%~約30モル%(例えば、約0.5モル%~約20モル%)の量で存在する。
複数の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、リポソーム送達ビヒクル等の組成物中に存在する全ての脂質の組み合わせられたモル量の約0.5モル%~約5モル%、約1モル%~約10モル%、約5モル%~約20モル%、または約10モル%~約20モル%の量で存在する。複数の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、リポソーム送達ビヒクル等の組成物中に存在する全ての脂質の組み合わせられた乾燥重量の約1モル%~約30モル%、約1モル%~約20モル%、約1モル%~約15モル%、約1モル%~約10モル%、または約5モル%~約25モル%の量で存在する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、組成物(例えば、リポソーム送達ビヒクル)中の総脂質量の約0.1モル%~約50モル%、または0.5モル%~約50モル%、または約1モル%~約25モル%、または約1モル%~約10モル%を構成し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I)のカチオン性脂質、例えば、式(Ia)、化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)、および/または化合物(4)のカチオン性脂質)は、脂質ナノ粒子中の総脂質量の約0.1モル%超、または約0.5モル%超、または(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)約1モル%超、または約5モル%超を構成し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、組成物(例えば、リポソーム送達ビヒクル)中の総脂質量の約25モル%未満、または約10モル%未満、または約5モル%未満、または約1モル%未満を構成し得る。
複数の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)の量は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総脂質の組み合わせられた乾燥重量の少なくとも約5モル%、約10モル%、約15モル%、約20モル%、約25モル%、約30モル%、約35モル%、約40モル%、約45モル%、約50モル%、約55モル%、約60モル%、約65モル%、約70モル%、約75モル%、約80モル%、約85モル%、約90モル%、約95モル%、約96モル%、約97モル%、約98モル%、または約99モル%の量で存在する。
複数の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)の量は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総脂質の組み合わせられた乾燥重量の約5モル%、約10モル%、約15モル%、約20モル%、約25モル%、約30モル%、約35モル%、約40モル%、約45モル%、約50モル%、約55モル%、約60モル%、約65モル%、約70モル%、約75モル%、約80モル%、約85モル%、約90モル%、約95モル%、約96モル%、約97モル%、約98モル%、または約99モル%以下の量で存在する。
複数の実施形態では、このパーセンテージにより、改善された有益な効果(例えば、肝臓または肺等の標的組織への送達の改善)がもたらされる。
複数の実施形態では、組成物は、もう1つの脂質(例えば、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質からなる群から選択されるもう1つの脂質)をさらに含む。
ある特定の実施形態では、かかる薬学的組成物(例えば、リポソーム組成物)は、PEG修飾脂質、非カチオン性脂質、およびコレステロール脂質のうちの1つ以上を含む。複数の実施形態では、かかる薬学的組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上のPEG修飾脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のコレステロール脂質を含む。複数の実施形態では、かかる薬学的組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上のPEG修飾脂質および1つ以上のコレステロール脂質を含む。
複数の実施形態では、核酸(例えば、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNA)を封入する組成物(例えば、脂質ナノ粒子)は、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)と、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、およびPEG化脂質からなる群から選択される1つ以上の脂質とを含む。
複数の実施形態では、核酸(例えば、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNA)を封入する組成物(例えば、脂質ナノ粒子)は、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)と、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、およびPEG化脂質からなる群から選択される1つ以上の脂質とを含み、コレステロールベースの脂質をさらに含む。
複数の実施形態では、核酸(例えば、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNA)を封入する脂質ナノ粒子は、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)、ならびにカチオン性脂質、非カチオン性脂質、PEG化脂質、およびコレステロールベースの脂質からなる群から選択される1つ以上の脂質を含む。
様々な実施形態によれば、脂質ナノ粒子を含むカチオン性脂質、非カチオン性脂質、および/またはPEG修飾脂質の選択、ならびにかかる脂質の互いに対する相対モル割合の選択は、選択される脂質(複数可)の特徴、対象とする標的細胞の性質、送達されるmRNAの特徴に基づく。さらなる考慮すべき事項には、例えば、選択される脂質(複数可)のアルキル鎖の飽和度、ならびにサイズ、電荷、pH、pKa、融合性、および毒性が含まれる。したがって、モル比は、適宜に調整され得る。
さらなるカチオン性脂質
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)のうちのいずれかに加えて、組成物は、1つ以上のさらなるカチオン性脂質を含み得る。
いくつかの実施形態では、リポソームは、1つ以上のさらなるカチオン性脂質を含み得る。本明細書で使用される場合、「カチオン性脂質」という語句は、生理学的pH等の選択されたpHで正味の正電荷を有するいくつかの脂質種のうちのいずれかを指す。いくつかのカチオン性脂質は文献に記載されており、それらの多くは市販されている。
本組成物での使用に好適な追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2010/144740号に記載のカチオン性脂質が含まれる。ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質4-(ジメチルアミノ)ブタン酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル、
Figure 0007441802000109
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2013/149140号に記載のイオン性カチオン性脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の式のうちの1つのカチオン性脂質、
Figure 0007441802000110
またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、RおよびRが各々独立して、水素、任意に置換される可変飽和または不飽和C-C20アルキル、および任意に置換される可変飽和または不飽和C-C20アシルからなる群から選択され、LおよびLが各々独立して、水素、任意に置換されるC-C30アルキル、任意に置換される可変不飽和C-C30アルケニル、および任意に置換されるC-C30アルキニルからなる群から選択され、mおよびoが各々独立して、ゼロおよび任意の正の整数(例えば、mが3である)からなる群から選択され、nがゼロまたは任意の正の整数(例えば、nが1である)である。ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質(15Z、18Z)-N,N-ジメチル-6-(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-l-イル)テトラコサ-15,18-ジエン-1-アミン(「HGT5000」)、
Figure 0007441802000111
およびその薬学的に許容される塩を含む。ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質(15Z、18Z)-N,N-ジメチル-6-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)テトラコサ-4,15,18-トリエン-l-アミン(「HGT5001」)、
Figure 0007441802000112
およびその薬学的に許容される塩を含む。ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質および(15Z,18Z)-N,N-ジメチル-6-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)テトラコサ-5,15,18-トリエン-1-アミン(「HGT5002」)、
Figure 0007441802000113
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2010/053572号にアミノアルコールリピドイドとして記載のカチオン性脂質が含まれる。ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000114
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2016/118725号に記載のカチオン性脂質が含まれる。ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000115
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2016/118724号に記載のカチオン性脂質が含まれる。ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000116
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他のカチオン性脂質には、14,25-ジトリデシル15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタンの式を有するカチオン性脂質、およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、各々参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2013/063468号および国際特許公開第WO2016/205691号に記載のカチオン性脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の式のカチオン性脂質、
Figure 0007441802000117
またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Rの各例は独立して、任意に置換されるC-C40アルケニルである。ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000118
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000119
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000120
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000121
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2015/184256号に記載のカチオン性脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の式のカチオン性脂質、
Figure 0007441802000122
またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Xは各々独立して、OまたはSであり、Yは各々独立して、OまたはSであり、mは各々独立して、0~20であり、nは各々独立して、1~6であり、Rは各々独立して、水素、任意に置換されるC1-50アルキル、任意に置換されるC2-50アルケニル、任意に置換されるC2-50アルキニル、任意に置換されるC3-10カルボシクリル、任意に置換される3~14員ヘテロシクリル、任意に置換されるC6-14アリール、任意に置換される5~14員ヘテロアリール、またはハロゲンであり、Rは各々独立して、水素、任意に置換されるC1-50アルキル、任意に置換されるC2-50アルケニル、任意に置換されるC2-50アルキニル、任意に置換されるC3-10カルボシクリル、任意に置換される3~14員ヘテロシクリル、任意に置換されるC6-14アリール、任意に置換される5~14員ヘテロアリール、またはハロゲンである。ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「ターゲット23」、
Figure 0007441802000123
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2016/004202号に記載のカチオン性脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000124
(式中、
Figure 0007441802000125
である)
またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000126
またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000127
またはその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる、J.McClellan,M.C.King,Cell 2010,141,210-217およびWhitehead et al.,Nature Communications(2014)5:4277に記載のカチオン性脂質が含まれる。ある特定の実施形態では、本組成物のカチオン性脂質は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000128
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2015/199952号に記載のカチオン性脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000129
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000130
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000131
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000132
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000133
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000134
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000135
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000136
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000137
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000138
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000139
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000140
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000141
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2017/004143号に記載のカチオン性脂質が含まれる。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000142
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000143
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000144
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000145
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000146
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000147
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000148

およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000149
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000150
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000151

およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000152
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000153
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000154
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000155
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000156
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000157
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000158
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2017/075531号に記載のカチオン性脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の式のカチオン性脂質、
Figure 0007441802000159
またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、LまたはLの一方は、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)、-S-S-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-NRC(=O)-、-C(=O)NR-、NRC(=O)NR-、-OC(=O)NR-、または-NRC(=O)O-であり、LまたはLの他方は、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)、-S-S-、-C(=O)S-、SC(=O)-、-NRC(=O)-、-C(=O)NR-、NRC(=O)NR-、-OC(=O)NR-または-NRC(=O)O-または直接結合であり、GおよびGは各々独立して、非置換C-C12アルキレンまたはC-C12アルケニレンであり、Gは、C-C24アルキレン、C-C24アルケニレン、C-Cシクロアルキレン、C-Cシクロアルケニレンであり、Rは、HまたはC-C12アルキルであり、RおよびRは各々独立して、C-C24アルキルまたはC-C24アルケニルであり、Rは、H、OR、CN、-C(=O)OR、-OC(=O)Rまたは-NRC(=O)Rであり、Rは、C-C12アルキルであり、Rは、HまたはC-Cアルキルであり、xは、0、1、または2である。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2017/117528号に記載のカチオン性脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000160
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000161
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000162
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2017/049245号に記載のカチオン性脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法のカチオン性脂質は、以下の式のうちの1つの化合物、
Figure 0007441802000163
およびその薬学的に許容される塩を含む。これらの4つの式のうちのいずれか1つについて、Rは独立して、-(CHQおよび-(CHCHQRから選択され、Qは、OR、-OH、-O(CHN(R)、-OC(O)R、-CX、-CN、-N(R)C(O)R、-N(H)C(O)R、-N(R)S(O)R、-N(H)S(O)R、-N(R)C(O)N(R)、-N(H)C(O)N(R)、-N(H)C(O)N(H)(R)、-N(R)C(S)N(R)、-N(H)C(S)N(R)、-N(H)C(S)N(H)(R)、および複素環からなる群から選択され、Rは独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、およびHからなる群から選択され、nは、1、2、または3である。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000164
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000165
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000166
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000167
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、各々参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2017/173054号および国際特許公開第WO2015/095340号に記載のカチオン性脂質が含まれる。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000168
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000169
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000170
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質、
Figure 0007441802000171
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、コレステロールベースのカチオン性脂質が含まれる。ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するイミダゾールコレステロールエステルまたは「ICE」、
Figure 0007441802000172
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本組成物での使用に好適な他の追加のカチオン性脂質には、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2012/170889号に記載の切断可能カチオン性脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、本組成物は、以下の式のカチオン性脂質を含み、
Figure 0007441802000173
式中、Rは、イミダゾール、グアニジニウム、アミノ、イミン、エナミン、任意に置換されるアルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ等のアルキルアミノ)、およびピリジルからなる群から選択され、Rは、以下の2つの式の一方からなる群から選択され、
Figure 0007441802000174
式中、RおよびRは各々独立して、任意に置換される可変飽和または不飽和C-C20アルキルおよび任意に置換される可変飽和または不飽和C-C20アシルからなる群から選択され、nは、0または任意の正の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上)である。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「HGT4001」、
Figure 0007441802000175
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「HGT4002」、
Figure 0007441802000176
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「HGT4003」、
Figure 0007441802000177
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「HGT4004」、
Figure 0007441802000178
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「HGT4005」、
Figure 0007441802000179
およびその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本組成物は、カチオン性脂質、N-[l-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(「DOTMA」)を含む。Feigner et al.(Proc.Nat’l Acad.Sci.84,7413(1987)、米国特許第4,897,355号(各々参照により本明細書に組み込まれる)。DOTMAは、単独で製剤化されるか、または中性脂肪(例えば、ジオレオイルホスファチジル-エタノールアミンもしくは「DOPE」)またはなお他のカチオン性脂質もしくは非カチオン性脂質と組み合わせられて、リポソーム移入ビヒクルまたは脂質ナノ粒子にすることができ、かかるリポソームを使用して、核酸の標的細胞への送達を増強することができる。本組成物に好適な他のカチオン性脂質には、例えば、5-カルボキシスペルミルグリシンジオクタデシルアミド(「DOGS」)、2,3-ジオレイルオキシ-N-[2(スペルミン-カルボキサミド)エチル]-N,N-ジメチル-l-プロパンアミニウム(「DOSPA」)(Behr et al.Proc.Nat.’l Acad.Sci.86,6982(1989)、米国特許第5,171,678号、米国特許第5,334,761号)、l,2-ジオレオイル-3-ジメチルアンモニウム-プロパン(「DODAP」)、l,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン(「DOTAP」)が含まれる。
本組成物に好適な追加の例示的なカチオン性脂質には、l,2-ジステアリルオキシ-N,N-ジメチル-3-アミノプロパン(「DSDMA」)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチル-3-アミノプロパン(「DODMA」)、1,2-ジリノレイロキシオキシ-N,N-ジメチル-3-アミノプロパン(「DLinDMA」)、l,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチル-3-アミノプロパン(「DLenDMA」)、N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(「DODAC」)、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロミド(「DDAB」)、N-(l,2-ジミリチルチルオキシプロップ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(「DMRIE」)、3-ジメチルアミノ-2-(コレスト-5-エン-3-ベータ-オキシブタン-4-オキシ)-l-(シス,シス-9,12-オクタデカジエンオキシ)プロパン(「CLinDMA」)、2-[5’-(コレスト-5-エン-3-ベータ-オキシ)-3’-オキサペントキシ)-3-ジメチl-l-(シス,シス-9’,l-2’-オクタデカジエンオキシ)プロパン(「CpLinDMA」)、N,N-ジメチル-3,4-ジオレイルオキシベンジルアミン(「DMOBA」)、1,2-N,N’-ジオレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(「DOcarbDAP」)、2,3-ジリノレオイロイルオキシ-N,N-ジメチルプロピルアミン(「DLinDAP」)、l,2-N,N’-ジリノレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(「DLincarbDAP」)、l,2-ジリノレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパン(「DLinCDAP」)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[l,3]-ジオキソラン(「DLin-K-DMA」)、2-((8-[(3P)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル)オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(「オクチル-CLinDMA」)、(2R)-2-((8-[(3ベータ)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル)オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(「オクチル-CLinDMA(2R)」)、(2S)-2-((8-[(3P)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル)オキシ)-N、fsl-ジメチ3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(「オクチル-CLinDMA(2S)」)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[l,3]-ジオキソラン(「DLin-K-XTC2-DMA」)、および2-(2,2-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,l 2-ジエン-1-イル)-l,3-ジオキソラン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(「DLin-KC2-DMA」)も含まれる(参照により本明細書に組み込まれる国際公開第WO2010/042877号、Semple et al.,Nature Biotech.28:172-176(2010)を参照のこと)。(Heyes,J.,et al.,J Controlled Release 107:276-287(2005)、Morrissey,DV.,et al.,Nat.Biotechnol.23(8):1003-1007(2005)、国際特許公開第WO2005/121348号)。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質のうちの1つ以上は、イミダゾール、ジアルキルアミノ、またはグアニジニウム部分のうちの少なくとも1つを含む。
いくつかの実施形態では、本組成物に好適な1つ以上のカチオン性脂質には、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(「XTC」)、(3aR,5s,6aS)-N,N-ジメチル-2,2-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(「ALNY-100」)、および/または4,7,13-トリス(3-オキソ-3-(ウンデシルアミノ)プロピル)-N1,N16-ジウンデシル-4,7,10,13-テトラアザヘキサデカン-1,16-ジアミド(「NC98-5」)が含まれる。
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総カチオン性脂質のパーセンテージは、モル比(モル%)または重量(重量%)によって測定される、総脂質の10%以下、20%以下、30%以下、40%以下、50%以下、60%以下、70%以下、80%以下、90%以下、または95%以下であり得る。
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総カチオン性脂質のパーセンテージは、モル比(モル%)または重量(重量%)によって測定される、総脂質の10%超、20%超、30%超、40%超、50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、または95%超であり得る。
いくつかの実施形態では、総カチオン性脂質(複数可)は、重量で、リポソームの約30~50%(例えば、約30~45%、約30~40%、約35~50%、約35~45%、または約35~40%)を構成する。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、モル比で、組成物(例えば、リポソーム組成物)の約30%、約35%、約40%、約45%、または約50%を構成する。いくつかの実施形態では、総カチオン性脂質(複数可)は、重量で、リポソームの約30~50%(例えば、約30~45%、約30~40%、約35~50%、約35~45%、または約35~40%)を構成する。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、重量で、組成物(例えば、リポソーム組成物)の約30%、約35%、約40%、約45%、または約50%を構成する。
非カチオン性/ヘルパー脂質
組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上の非カチオン性(「ヘルパー」)脂質も含み得る。本明細書で使用される場合、「非カチオン性脂質」という語句は、任意の中性脂質、両性イオン性脂質、またはアニオン性脂質を指す。本明細書で使用される場合、「アニオン性脂質」という語句は、生理学的pH等の選択されたpHで正味の負電荷を有するいくつかの脂質種のうちのいずれかを指す。非カチオン性脂質には、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-l-カルボキシレート(DOPE-mal)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、16-O-モノメチルPE、16-O-ジメチルPE、18-1-トランスPE、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジエタノールアミン(SOPE)、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
複数の実施形態では、非カチオン性またはヘルパー脂質は、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)である。
いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質は、中性脂質、すなわち、組成物が製剤化および/または投与される条件下で正味の電荷を有しない脂質である。
いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質は、組成物中に存在する総脂質の約5%~約90%、約5%~約70%、約5%~約50%、約5%~約40%、約5%~約30%、約10%~約70%、約10%~約50%、または約10%~約40%のモル比(モル%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、総非カチオン性脂質は、組成物中に存在する総脂質の約5%~約90%、約5%~約70%、約5%~約50%、約5%~約40%、約5%~約30%、約10%~約70%、約10%~約50%、または約10%~約40%のモル比(モル%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5モル%超、約10モル%超、約20モル%超、約30モル%超、または約40モル%超であり得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の総非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5モル%超、約10モル%超、約20モル%超、約30モル%超、または約40モル%超であり得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5モル%以下、約10モル%以下、約20モル%以下、約30モル%以下、または約40モル%以下である。いくつかの実施形態では、リポソーム中の総非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5モル%以下、約10モル%以下、約20モル%以下、約30モル%以下、または約40モル%以下であり得る。
いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質は、組成物中に存在する組成物総脂質の約5%~約90%、約5%~約70%、約5%~約50%、約5%~約40%、約5%~約30%、約10%~約70%、約10%~約50%、または約10%~約40%の重量比(重量%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、総非カチオン性脂質は、組成物中に存在する組成物総脂質の約5%~約90%、約5%~約70%、約5%~約50%、約5%~約40%、約5%~約30%、約10%~約70%、約10%~約50%、または約10%~約40%の重量比(重量%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5重量%超、約10重量%超、約20重量%超、約30重量%超、または約40重量%超であり得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の総非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5重量%超、約10重量%超、約20重量%超、約30重量%超、または約40重量%超であり得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5重量%以下、約10重量%以下、約20重量%以下、約30重量%以下、または約40重量%以下である。いくつかの実施形態では、リポソーム中の総非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5重量%以下、約10重量%以下、約20重量%以下、約30重量%以下、または約40重量%以下であり得る。
コレステロールベースの脂質
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上のコレステロールベースの脂質を含む。例えば、好適なコレステロールベースの脂質は、コレステロールと、例えば、DC-Chol(N,N-ジメチル-N-エチルカルボキシアミドコレステロール)、1,4-ビス(3-N-オレイルアミノ-プロピル)ピペラジン(Gao,et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991)、Wolf et al.BioTechniques 23,139(1997)、米国特許第5,744,335号)、または以下の構造を有するイミダゾールコレステロールエステル(ICE)とを含む。
Figure 0007441802000180
複数の実施形態では、コレステロールベースの脂質は、コレステロールである。
いくつかの実施形態では、コレステロールベースの脂質は、リポソーム中に存在する総脂質の約1%~約30%、または約5%~約20%のモル比(モル%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質のパーセンテージは、約5モル%超、約10モル%超、約20モル%超、約30モル%超、または約40モル%超であり得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質のパーセンテージは、約5モル%以下、約10モル%以下、約20モル%以下、約30モル%以下、または約40モル%以下であり得る。
いくつかの実施形態では、コレステロールベースの脂質は、リポソーム中に存在する総脂質の約1%~約30%、または約5%~約20%の重量比(重量%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質のパーセンテージは、約5重量%超、約10重量%超、約20重量%超、約30重量%超、または約40重量%超であり得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質のパーセンテージは、約5重量%以下、約10重量%以下、約20重量%以下、約30重量%以下、または約40重量%以下であり得る。
PEG化脂質
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上のPEG化脂質を含む。
例えば、ポリエチレングリコール(PEG)修飾リン脂質および誘導体化脂質、例えば、N-オクタノイル-スフィンゴシン-1-[スクシニル(メトキシポリエチレングリコール)-2000](C8 PEG-2000セラミド)を含む誘導体化セラミド(PEG-CER)の使用も、リポソームを構成するカチオン性脂質およびいくつかの実施形態では他の脂質のうちの1つ以上と組み合わせて、本発明によって企図される。いくつかの実施形態では、特に有用な交換可能な脂質は、より短いアシル鎖(例えば、C14またはC18)を有するPEG-セラミドである。
複数の実施形態では、PEG修飾脂質は、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロール、メトキシポリエチレングリコール(DMG-PEG2000)である。
企図されるPEG修飾脂質(本明細書ではPEG化脂質とも称され、この用語はPEG修飾脂質と互換的である)には、C~C20長のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している最大5kDaの長さのポリエチレングリコール鎖が含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、PEG修飾またはPEG化脂質は、PEG化コレステロールまたはPEG-2Kである。かかる成分の付加は、複合体の凝集を阻止することができ、循環寿命を増加させ、かつ脂質-核酸組成物の標的細胞への送達を増加させるための手段を提供することもできる(Klibanov et al.(1990)FEBS Letters,268(1):235-37)か、またはこれらの成分は、インビボで製剤から迅速に交換するように選択され得る(米国特許第5,885,613号を参照のこと)。
本発明のPEG修飾リン脂質および誘導体化脂質は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中に存在する総脂質の約0%~約15%、約0.5%~約15%、約1%~約15%、約4%~約10%、または約2%のモル比(モル%)で存在し得る。
本発明のPEG修飾リン脂質および誘導体化脂質は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中に存在する総脂質の約0%~約15%、約0.5%~約15%、約1%~約15%、約4%~約10%、または約2%の重量比(重量%)で存在し得る。
薬学的製剤および治療的使用
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、(例えば、かかる標的細胞の脂質膜を透過するか、またはそれと融合することによって)封入された材料(例えば、1つ以上の治療用ポリヌクレオチド)の1つ以上の標的細胞への送達および放出を促進または増強する組成物の調製に(例えば、リポソーム組成物を構築するために)使用され得る。
例えば、リポソーム組成物(例えば、脂質ナノ粒子)が本明細書に開示される化合物のうちの1つ以上を含むか、またはさもなければそれで濃縮されている場合、1つ以上の標的細胞の脂質二重層における相転移は、封入された材料(例えば、脂質ナノ粒子中に封入された1つ以上の治療用ポリヌクレオチド)の1つ以上の標的細胞への送達を促進し得る。
同様に、ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)は、インビボでの毒性の低下を特徴とするリポソームビヒクルを調製するために使用され得る。ある特定の実施形態では、毒性の低下は、減少した量のかかる組成物が対象に投与されて、所望の治療応答または結果を達成することができるように、本明細書に開示される組成物に関連する高いトランスフェクション効率の関数である。
したがって、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)と、本発明によって提供される核酸とを含む薬学的製剤は、様々な治療目的のために使用され得る。インビボでの核酸の送達を促進するために、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)と核酸が、1つ以上の追加の薬学的担体、標的リガンド、または安定化試薬と組み合わせて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I)または(II)のカチオン性脂質、例えば、式(Ia)、(IIa)、化合物(1)、および/または化合物(2)のカチオン性脂質)は、予混合脂質溶液を用いて製剤化され得る。他の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式A(例えば、(A-I)~(A-II)および(A-Ia)~(A-IIa))、式D(例えば、(D-A)、(D-I)~(D-III)、(D-Ia)~(D-Id)、(D-IIa)、および(D-IIIa)~(D-IIId))、式E(例えば、(E-I)~(E-II)および(E-Ia)~(E-IIa))、および式K(例えば、(K-I)~(K-II)および(K-Ia)~(K-IIa))のうちのいずれか、例えば、化合物(A1)~(A4)、(D1)~(D7)、(E1)~(E5)、および(K1)~(K4)のうちのいずれかのカチオン性脂質)を含む組成物は、ナノ粒子の脂質膜への後挿入技法を使用して製剤化され得る。製剤化技法および薬物投与は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences,」Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(最新版)で見つけることができる。
好適な投与経路には、例えば、経口投与、直腸投与、膣投与、経粘膜投与、気管内投与もしくは吸入投与を含む肺投与、または腸投与、皮内注射、経皮(局所)注射、筋肉内注射、皮下注射、髄内注射を含む非経口送達、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、もしくは鼻腔内が含まれる。特定の実施形態では、筋肉内投与は、骨格筋、平滑筋、および心筋からなる群から選択される筋肉に行われる。いくつかの実施形態では、この投与により、核酸の筋肉細胞への送達がもたらされる。いくつかの実施形態では、この投与により、核酸の肝細胞(すなわち、肝臓細胞)への送達がもたらされる。複数の実施形態では、投与は、筋肉内である。複数の実施形態では、投与は、静脈内である。複数の実施形態では、投与は、気管内である。
あるいはまたは加えて、本発明の薬学的製剤は、全身様式ではなく局所様式で、例えば、薬学的製剤を標的とされる組織に直接注射することにより、好ましくは、持続放出製剤で投与され得る。局所送達は、標的とされる組織に応じて様々な方式で達成され得る。送達されるmRNAが送達および/または発現され得る組織の例には、肝臓、腎臓、心臓、脾臓、血清、脳、骨格筋、リンパ節、皮膚、および/または脳脊髄液が挙げられるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、標的とされる組織は、肝臓である。例えば、本発明の組成物を含むエアロゾルが吸引され得(鼻送達、気管送達、または気管支送達の場合)、本発明の組成物が、例えば、損傷、疾患兆候、または疼痛の部位に注射され得、組成物が、経口、気管、または食道用のトローチ剤で提供され得るか、胃もしくは腸への投与用に液体、錠剤、もしくはカプセル形態で供給され得るか、直腸もしくは膣用に坐剤形態で供給され得るか、またはクリーム、液滴、もしくはさらには注射を使用することにより眼にも送達され得る。
複数の実施形態では、投与は、肺送達による。本明細書で使用される場合、肺送達とは、例えば、鼻腔、気管、気管支、細気管支、および/または他の肺系を介した肺への送達を指す。複数の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、噴霧用に製剤化されている。複数の実施形態では、送達ビヒクルは、吸入され得るエアロゾル化組成物であり得る。複数の実施形態では、肺送達は、吸入を伴う(例えば、鼻、気管、または気管支送達の場合)。複数の実施形態では、組成物は、吸入前に噴霧化される。
本発明は、対象、例えば、ヒト対象またはヒト対象の細胞または治療されてヒト対象に送達される細胞の治療で使用するための目的とするペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNA分子を有する組成物を送達するための方法を提供する。
したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、対象の肺または肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを含む治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー3タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ダイニン軸糸中間鎖1タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ダイニン軸糸重鎖5(DNAH5)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アルファ-1-アンチトリプシンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、フォークヘッドボックスP3(FOXP3)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、1つ以上のサーファクタントタンパク質、例えば、サーファクタントAタンパク質、サーファクタントBタンパク質、サーファクタントCタンパク質、およびサーファクタントDタンパク質のうちの1つ以上をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の肝臓または肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。かかるペプチドおよびポリペプチドは、尿素サイクル障害に関連するもの、リソソーム貯蔵障害に関連するもの、グリコーゲン貯蔵障害に関連するもの、アミノ酸代謝障害に関連するもの、脂質代謝もしくは線維性障害に関連するもの、メチルマロン酸血症に関連するもの、または濃縮された全長mRNAの肝臓または肝臓細胞への送達またはそれでの治療が治療的利益を提供する任意の他の代謝性障害に関連するものを含み得る。
ある特定の実施形態では、本発明は、尿素サイクル障害に関連するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アルギニノコハク酸シンテターゼ1タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、カルバモイルリン酸シンテターゼIタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アルギニノコハク酸リアーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アルギナーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、リソソーム貯蔵障害に関連するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アルファ-ガラクトシダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、グルコセレブロシダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、イズロン酸-2-スルファターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、イズロニダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、N-アセチル-アルファ-D-グルコサミニダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヘパランN-スルファターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ガラクトサミン-6スルファターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ベータ-ガラクトシダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、リソソームリパーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アリールスルファターゼB(N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、転写因子EB(TFEB)をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、グリコーゲン貯蔵障害に関連するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、酸アルファ-グルコシダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、グルコース-6-ホスファターゼ(G6PC)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、肝臓グリコーゲンホスホリラーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、筋ホスホグリセリン酸ムターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、グリコーゲン脱分岐酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、アミノ酸代謝に関連するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、グルタリル-CoAデヒドロゲナーゼ酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼ酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、オキサラーゼ(oxalase)アラニン-グリオキシルアミノトランスフェラーゼ酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、脂質代謝または線維性障害に関連するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、mTOR阻害剤をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ATPaseリン脂質輸送8B1(ATP8B1)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、1つ以上のNF-カッパB阻害剤、例えば、I-カッパBアルファ、インターフェロン関連発生制御因子1(IFRD1)、およびサーチュイン1(SIRT1)のうちの1つ以上をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、PPAR-ガンマタンパク質または活性バリアントをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、タンパク質に関連するメチルマロン酸血症をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、本発明は、メチルマロニルCoAムターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、メチルマロニルCoAエピメラーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、肝臓への送達またはその治療が治療的利益を提供することができる全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ATP7Bタンパク質、別名、ウィルソン病タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、第VIII因子、第IX因子、第VII因子、および第X因子等の1つまたは複数の凝固酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトヘモクロマトーシス(HFE)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の心臓血管構造または心臓血管細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、血管内皮成長因子Aタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、レラキシンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、骨形成タンパク質-9タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、骨形成タンパク質-2受容体タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の筋肉または筋肉細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ジストロフィンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、フラタキシンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、対象の心筋または心筋細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、筋肉組織または筋肉細胞におけるカリウムチャネルおよびナトリウムチャネルの一方または両方を調節するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、筋肉組織または筋肉細胞におけるKv7.1チャネルを調節するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、筋肉組織または筋肉細胞におけるNav1.5チャネルを調節するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の神経系または神経系細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、本発明は、生存運動ニューロン1タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、本発明は、生存運動ニューロン2タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、フラタキシンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ATP結合カセットサブファミリーDメンバー1(ABCD1)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、CLN3タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の血液もしくは骨髄または血液もしくは骨髄細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ベータ-グロビンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ブルトンチロシンキナーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、1つまたは複数の凝固酵素、例えば、第VIII因子、第IX因子、第VII因子、および第X因子をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の腎臓または腎臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、IV型コラーゲンアルファ5鎖(COL4A5)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の眼または眼細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4(ABCA4)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、レチノスキシンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、網膜色素上皮特異的65kDa(RPE65)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、290kDa中心体タンパク質(CEP290)をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象または対象の細胞のためのワクチンの送達またはそれでの治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、本発明は、ウイルス等の感染病原体由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、インフルエンザウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、呼吸器合胞体ウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、狂犬病ウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、サイトメガロウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ロタウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、またはC型肝炎ウイルス等の肝炎ウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトパピローマウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、単純ヘルペスウイルス1型または単純ヘルペスウイルス2型等の単純ヘルペスウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス1型またはヒト免疫不全ウイルス2型等のヒト免疫不全ウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトメタニューモウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトパラインフルエンザウイルス1型、ヒトパラインフルエンザウイルス2型、またはヒトパラインフルエンザウイルス3型等のヒトパラインフルエンザウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、マラリアウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ジカウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、チクングンヤウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象のがんに関連する抗原または対象のがん細胞から特定された抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、対象自身のがん細胞から決定された抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための、すなわち、個別化がんワクチンを提供するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、変異KRAS遺伝子から発現した抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、二重特異性抗体であり得る。ある特定の実施形態では、抗体は、融合タンパク質の一部であり得る。ある特定の実施形態では、本発明は、OX40に対する抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、VEGFに対する抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、組織壊死因子アルファに対する抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、CD3に対する抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、CD19に対する抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、免疫調節因子をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン12をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン23をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン36ガンマをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、1つ以上のインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)タンパク質の構成的に活性なバリアントをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、エンドヌクレアーゼをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、Cas 9タンパク質等のRNAガイドDNAエンドヌクレアーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、メガヌクレアーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、亜鉛フィンガーヌクレアーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
複数の実施形態では、例示的な治療的使用は、分泌タンパク質をコードするmRNAの送達に起因する。したがって、複数の実施形態では、本発明の組成物および方法は、分泌タンパク質をコードするmRNAの送達を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表1に列記される1つ以上の分泌タンパク質をコードするmRNAの送達を提供し、したがって、本発明の組成物は、表1に列記されるタンパク質(またはその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含み得、本発明の方法は、表1に列記されるタンパク質(またはその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含む組成物を調製および/または投与することを含み得る。
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いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表2に列記される1つ以上の追加の例示的なタンパク質をコードする1つ以上のmRNAの送達を提供し、したがって、本発明の組成物は、表2に列記されるタンパク質(またはその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含み得、本発明の方法は、表2に列記されるタンパク質(またはその相同体)から選択されるタンパク質をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含む組成物を調製および/または投与することを含み得る。
Figure 0007441802000231
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表1および表2に記載のUniprot IDは、列記されるタンパク質のヒトバージョンを指し、各々の配列は、Uniprotデータベースから入手可能である。列記されるタンパク質の配列は、様々な哺乳動物および獣医学的または産業的目的の動物を含む様々な動物に対しても利用可能である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表1および表2に列記される分泌タンパク質の哺乳類相同体または獣医学的もしくは産業的目的の動物由来の相同体から選択される1つ以上のタンパク質をコードする1つ以上のmRNAの送達を提供し、したがって、本発明の組成物は、表1および表2に列記されるタンパク質の哺乳類相同体または獣医学的もしくは産業的目的の動物由来の相同体から選択されるタンパク質をコードするmRNAを、本明細書に記載の他の成分とともに含み得、本発明の方法は、表1および表2に列記されるタンパク質の哺乳類相同体または獣医学的もしくは産業的目的の動物由来の相同体から選択されるタンパク質をコードするmRNAを、本明細書に記載の他の成分とともに含む組成物を調製および/または投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、哺乳類相同体は、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、ウマ、ブタ、ウシ、ラマ、アルパカ、ミンク、イヌ、ネコ、フェレット、ヒツジ、ヤギ、またはラクダ相同体から選択される。いくつかの実施形態では、獣医学的または産業的目的の動物は、上述の哺乳動物、および/またはニワトリ、カモ、シチメンチョウ、サケ、ナマズ、もしくはテラピアから選択される。
複数の実施形態では、本発明の組成物および方法は、表3から選択されるリソソームタンパク質をコードするmRNAの送達を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表3に列記される1つ以上のリソソームタンパク質および/または関連タンパク質をコードする1つ以上のmRNAの送達を提供し、したがって、本発明の組成物は、表3に列記されるタンパク質(またはその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含み得、本発明の方法は、表3に列記されるタンパク質(またはその相同体)から選択されるタンパク質をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含む組成物を調製および/または投与することを含み得る。
Figure 0007441802000233
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リソソームタンパク質に関する情報は、Lubke et al.,“Proteomics of the Lysosome,”Biochim Biophys Acta.(2009)1793:625-635から入手可能である。いくつかの実施形態では、表3に列記されており、かつ本発明の組成物および方法におけるmRNAによってコードされるタンパク質は、ヒトタンパク質である。列記されるタンパク質の配列は、上述のように、様々な哺乳動物および獣医学的または産業的目的の動物を含む様々な動物に対しても利用可能である。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表4に列記されるもの等の治療用タンパク質(例えば、細胞質、膜貫通、または分泌)をコードするmRNAの送達を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表4に列記される疾患または障害(すなわち、適応症)の治療に有用な治療用タンパク質をコードするmRNAの送達を提供し、したがって、本発明の組成物は、表4に列記される疾患または障害(すなわち、適応症)の治療のための表4に列記されているか、または列記されていない治療用タンパク質(または以下で考察されるその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含み得、本発明の方法は、表4に列記される疾患または障害の治療のためのかかるタンパク質(または以下で考察されるその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含む組成物を調製および/または投与することを含み得る。
Figure 0007441802000236
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いくつかの実施形態では、本発明は、表1、2、3、または4に列記されている疾患または障害、またはそれらに列記されているタンパク質に関連する疾患または障害に罹患している対象を予防、治療、および/または治癒するために使用される。いくつかの実施形態では、mRNAは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)、アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)、第IX因子、生存運動ニューロン1(SMN1)、またはフェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)のうちの1つ以上をコードする。
例証
実施例1:化合物(A3)の合成
Figure 0007441802000245
DMF(20mL)中ビタミンAまたはレチノール(0.7g、2.44mmol)および3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸(0.50g、2.93mmol)の溶液に、HOBt(0.49g、3.66mmol)、HBTU(1.40g、3.66mmol)、およびDMAP(0.45g、3.66mmol)を添加し、続いて、DIPEA(2.13mL、12.2mmol)を緩徐に添加した。反応物を65℃で1時間加熱し、室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン溶液(3×100mL)で洗浄した。無水NaSOで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて濃茶色の油として化合物(3)を得て(1.3g)、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。
実施例2:化合物(A4)の合成
Figure 0007441802000246
DMF(20mL)中ビタミンAまたはレチノール(0.25g、0.87mmol)および4-(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩(0.17g、1.05mmol)の溶液に、HOBt(0.18g、1.31mmol)、HBTU(0.49g、1.31mmol)、およびDMAP(0.16g、1.31mmol)を添加し、続いて、DIPEA(0.76mL、4.36mmol)を緩徐に添加した。反応物を65℃で1時間加熱し、室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン溶液(3×100mL)で洗浄した。無水NaSOで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて、濃茶色の油として化合物(4)を得た(0.5g)。
実施例3:化合物(D5)の合成
Figure 0007441802000247
DMF(20mL)中ビタミン-D3(1.0g、2.60mmol)および4-(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩(0.52g、3.12mmol)の溶液に、HOBt(0.53g、3.90mmol)、HBTU(1.5g、3.90mmol)、およびDMAP(0.48g、3.90mmol)を添加し、続いて、DIPEA(2.3mL、13.0mmol)を緩徐に添加した。反応物を65℃で1時間加熱し、室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン溶液(3×100mL)で洗浄した。無水NaSOで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中0.5~1.0%MeOH)により精製して、粘着性の茶色の固体として化合物(5)を得た(0.78g、60%)。
実施例4:化合物(D6)の合成
Figure 0007441802000248
DMF(20mL)中ビタミン-D3(1.0g、2.60mmol)および3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸(0.54g、3.12mmol)の溶液に、HOBt(0.53g、3.90mmol)、HBTU(1.5g、3.90mmol)、およびDMAP(0.5g、3.90mmol)を添加し、続いて、DIPEA(2.3mL、12.9mmol)を緩徐に添加した。反応物を65℃で1時間加熱し、室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン溶液(3×100mL)で洗浄した。無水NaSOで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中0.5~1.0%MeOH)により精製して、粘着性の黄色の固体として化合物(6)を得た(0.56g、40%)。
実施例5:化合物(D7)の合成
Figure 0007441802000249
DMF(20mL)中ビタミンD3(1.0g、2.60mmol)および3-(ビス(3-((8-メチルノニル)オキシ)-3-オキソプロピル)アミノ)プロパン酸(1.5g、2.86mmol)の溶液に、HOBt(0.53g、3.90mmol)、HBTU(1.48g、3.90mmol)、およびDMAP(0.48g、3.90mmol)を添加し、続いて、DIPEA(2.3mL、13.0mmol)を緩徐に添加した。反応物を65℃で1時間加熱し、室温でさらに24時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン溶液(3×100mL)で洗浄した。無水NaSOで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中0.5~1.0%MeOH)により精製して、粘着性の黄色の固体として化合物(7)を得た(0.80g、35%)。
実施例6:化合物(E3)の合成
Figure 0007441802000250
DMF(20mL)中ビタミンEまたはDL-α-トコフェロール(1.0g、2.32mmol)および3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸(0.48g、2.79mmol)の溶液に、HOBt(0.47g、3.50mmol)、HBTU(1.32g、3.50mmol)、およびDMAP(0.42g、3.50mmol)を添加し、続いて、DIPEA(2.0mL、11.6mmol)を緩徐に添加した。反応物を65℃で1時間加熱し、室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン溶液(3×100mL)で洗浄した。無水NaSOで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中0.5~1.0%MeOH)により精製して、粘着性の黄色の固体として化合物(3)を得た(0.45g、33%)。
実施例7:化合物(E4)の合成
ステップ1
Figure 0007441802000251
ベータアラニン(10.0g、112.2mmol)をDMSO/HO(100mL、1:1v/v比)中に溶解させた。アクリル酸イソデシル(68.1mL、280.6mmol)をそれに添加し、反応混合物を85℃で3日間加熱した。反応を3日後に停止し、室温に冷却した。その後、有機層を分離し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、ブライン溶液(3×100mL)で洗浄した。無水NaSOで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中1.0~3.0%MeOH)により精製して、無色の油として3-(ビス(3-((8-メチルノニル)オキシ)-3-オキソプロピル)アミノ)プロパン酸を得た(12.0g、21%)。
ステップ2
Figure 0007441802000252
DMF(15mL)中ビタミンEまたはDL-α-トコフェロール(0.6g、1.40mmol)および3-(ビス(3-((8-メチルノニル)オキシ)-3-オキソプロピル)アミノ)プロパン酸(0.60g、1.17mmol)の溶液に、HOBt(0.24g、1.75mmol)、HBTU(0.66g、1.75mmol)、およびDMAP(0.19g、1.52mmol)を添加し、続いて、DIPEA(1.02mL、5.85mmol)を緩徐に添加した。反応物を65℃で1時間加熱し、室温でさらに24時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン溶液(3×100mL)で洗浄した。無水NaSOで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中0.5~1.0%MeOH)により精製して、薄茶色の油として化合物(4)を得た(0.50g、46%)。
実施例8:化合物(E5)の合成
Figure 0007441802000253
DMF(20mL)中ビタミンEまたはDL-α-トコフェロール(1.0g、2.32mmol)および4-(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩(0.47g、2.78mmol)の溶液に、HOBt(0.47g、3.48mmol)、HBTU(1.32g、3.48mmol)、およびDMAP(0.42g、3.48mmol)を添加し、続いて、DIPEA(2.0mL、11.6mmol)を緩徐に添加した。反応物を65℃で1時間加熱し、室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン溶液(3×100mL)で洗浄した。無水NaSOで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中0.5~1.0%MeOH)により精製して、粘着性の茶色の油として化合物(5)を得た(0.78g、60%)。
実施例9:ビタミンカチオン性脂質を使用した脂質ナノ粒子の製剤化およびCD1マウスにおけるFFLucのインビボ発現
本明細書に記載のカチオン性脂質を当該技術分野で既知の方法に従って脂質ナノ粒子の調製で使用することができる。例えば、好適な方法には、参照により全体が本明細書に組み込まれる国際公開第WO2018/089801号に記載の方法が含まれる。
脂質ナノ粒子の製剤化のための1つの例示的なプロセスは、WO2018/089801のプロセスA(例えば、WO2018/089801の実施例1および図1を参照のこと)である。プロセスA(「A」)は、最初に脂質を脂質ナノ粒子に予め形成することなくmRNAを脂質混合物と混合することによってmRNAを封入する従来の方法に関する。例示的なプロセスでは、エタノール脂質溶液とmRNA緩衝水溶液を別個に調製した。脂質混合物(カチオン性脂質、ヘルパー脂質、両性イオン性脂質、PEG脂質等)の溶液を、脂質をエタノール中に溶解させることによって調製した。mRNA溶液を、mRNAをクエン酸緩衝液中に溶解させることによって調製し、pH4.5のクエン酸緩衝液中0.0833mg/mLの濃度のmRNAを得た。その後、両方の混合物を65℃まで加熱した後に混合した。その後、これらの2つの溶液を、ポンプシステムを使用して混合した。いくつかの例では、これらの2つの溶液を、ギアポンプシステムを使用して混合した。ある特定の実施形態では、これらの2つの溶液を、「T」接合部(または「Y」接合部)を使用して混合した。その後、混合物を、TFFプロセスを用いる透析濾過により精製した。結果として得られた製剤を濃縮し、さらに使用するまで2~8℃で保管した。
脂質ナノ粒子の製剤化のための第2の例示的なプロセスは、WO2018/089801のプロセスB(例えば、WO2018/089801の実施例2および図2を参照のこと)である。プロセスB(「B」)は、予め形成された脂質ナノ粒子をmRNAと混合することによってメッセンジャーRNA(mRNA)を封入するプロセスに関する。異なる条件範囲、例えば、異なる温度(すなわち、混合物を加熱するか加熱しない)、緩衝液、および濃度をプロセスBで使用することができる。例示的なプロセスでは、エタノールおよびクエン酸緩衝液中に溶解させた脂質を、ポンプシステムを使用して混合した。2つの流れの瞬時混合により、空の脂質ナノ粒子が形成され、これは自己集合プロセスであった。結果として得られた製剤混合物は、アルコールを含有するクエン酸緩衝液中の空の脂質ナノ粒子であった。その後、製剤をTFF精製プロセスに供し、バッファ交換を行った。その後、結果として得られた予め形成された空の脂質ナノ粒子の懸濁液を、ポンプシステムを使用してmRNAと混合した。ある特定のカチオン性脂質の場合、混合後の溶液の加熱により、mRNAを含有する脂質ナノ粒子のパーセンテージが高くなり、mRNAの全収率が高くなった。
表5のナノ粒子製剤を、MicroSprayer(登録商標)を用いて気管内投与について上述のプロセスAによって調製した。これらの製剤は全て、以下のモル%比で蛍ルシフェラーゼ(FFLuc)タンパク質をコードするmRNAおよび他の成分を含んだ。カチオン性脂質:DMG-PEG2000、コレステロール:DOPE=40:5:25:30。
Figure 0007441802000254
実施例10:蛍ルシフェラーゼ(FFLuc)タンパク質をコードするmRNAのインビボ発現
例示的なビタミンカチオン性脂質およびFFLucタンパク質をコードするmRNAを含む脂質ナノ粒子製剤(表1)の気管内投与を行い、mRNA送達および結果として生じるタンパク質発現を研究した。6~8週齢の雄CD1マウスに、ノーズコーンを介してイソフルレン(1%~4%)で麻酔しながら、単回気管内エアロゾル投与(50uL/動物)により投薬した。投薬の24時間後にマウスを屠殺し、灌流後にエクスビボIVISイメージングのために両方の肺を収集した。FFLucタンパク質が表5の製剤を投薬した動物の肺から検出された。これらの研究は、本明細書に記載のビタミンカチオン性脂質がmRNAのインビボ送達に効果的であり、送達されたmRNAによってコードされたタンパク質またはポリペプチドを発現することを示す。
本発明のある特定の化合物、組成物、および方法が、ある特定の実施形態に従って具体的に説明されているが、以下の実施例は、本発明の化合物を例証する役割のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。

例示的な実施形態
第1の組の実施形態
1.タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソームであって、前記リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、任意に1つ以上の非カチオン性脂質、任意に1つ以上のコレステロールベースの脂質、および任意に1つ以上のPEG修飾脂質を含み、少なくとも1つのカチオン性脂質が、式(A-I)に従う構造を有するカチオン性脂質であり、
Figure 0007441802000255
式中、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、S、C=O、またはC=Sであり、
が、S、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである、タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
2.前記カチオン性脂質が、式(A-Ia)に従う構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000256
3.Rが、C-C30-アルキレンである、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
4.Rが、C-C-アルキレンである、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
5.Rが、非置換C-C30-アルキレンである、実施形態3に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
6.Rが、非置換C-C-アルキレンである、実施形態4に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
7.Rが、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である、実施形態5に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
8.Rが、-C-、-C-、またはC-である、実施形態6に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
9.Rが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである、実施形態5に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
10.Rが、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
11.Rが、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
12.Rが、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される、実施形態12に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
13.Rが、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14
H=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
14.Xが、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである、実施形態1~13のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
15.Xが、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである、実施形態14に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
16.Xが、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである、実施形態15に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
17.Xが、ジアルキルアミンである、実施形態14に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
18.Xが、以下であり、
Figure 0007441802000257
式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である、実施形態17に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
19.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキルである、実施形態18に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
20.R3aおよびR3bが各々独立して、非置換C-C30-アルキルである、実施形態19に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
21.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキルから選択される、実施形態20に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
22.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニルである、実施形態18に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
23.R3aおよびR3bが各々独立して、C-アルケニル、C-アルケニル、C10-アルケニル、C11-アルケニル、C12-アルケニル、C13-アルケニル、C
-アルケニル、C15-アルケニル、C16-アルケニル、C17-アルケニル、C18-アルケニル、C19-アルケニル、およびC20-アルケニルから選択される、実施形態22に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
24.R3aおよびR3bが各々独立して、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CH10CH=CH、-(CH11CH=CH、-(CH12CH=CH、-(CH13CH=CH、-(CH14CH=CH、-(CH15CH=CH、-(CH16CH=CH、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCHから選択される、実施形態22または23に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
25.Xが、
Figure 0007441802000258
である、実施形態1~13のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
26.Xが、
Figure 0007441802000259
である、実施形態1~13のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
27.Xが、
Figure 0007441802000260
である、実施形態1~13のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
28.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000261
29.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000262
30.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000263
31.実施形態1~30のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソームを含む、組成物。
32.嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmR
NAを含む、実施形態31に記載の組成物。
33.オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードするmRNAを含む、実施形態31に記載の組成物。
34.リポソーム内に封入された核酸であって、前記リポソームが、式(A-I)に従う構造を有するカチオン性脂質を含み、
Figure 0007441802000264
式中、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、S、C=O、またはC=Sであり、
が、S、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである、リポソーム内に封入された核酸。
35.前記カチオン性脂質が、式(A-Ia)に従う構造を有する、実施形態34に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000265
36.Rが、C-C30-アルキレンである、実施形態34または35に記載のリポソーム内に封入された核酸。
37.Rが、C-C-アルキレンである、実施形態34または35に記載のリポソーム内に封入された核酸。
38.Rが、非置換C-C30-アルキレンである、実施形態36に記載のリポソーム内に封入された核酸。
39.Rが、非置換C-C-アルキレンである、実施形態37に記載のリポソーム内に封入された核酸。
40.Rが、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C23
46-、-C2448-、または-C2550-から選択される、実施形態38に記載のリポソーム内に封入された核酸。
41.Rが、-C-、-C-、またはC-である、実施形態39に記載のリポソーム内に封入された核酸。
42.Rが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである、実施形態38に記載のリポソーム内に封入された核酸。
43.Rが、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである、実施形態34または35に記載のリポソーム内に封入された核酸。
44.Rが、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される、実施形態34または35に記載のリポソーム内に封入された核酸。
45.Rが、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される、実施形態43に記載のリポソーム内に封入された核酸。
46.Rが、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される、実施形態34または35に記載のリポソーム内に封入された核酸。
47.Xが、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである、実施形態34~46のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
48.Xが、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである、実施形態47に記載のリポソーム内に封入された核酸。
49.Xが、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである、実施形態48に記載のリポソーム内に封入された核酸。
50.Xが、置換ジアルキルアミンである、実施形態47に記載のリポソーム内に封入された核酸。
51.Xが、以下であり、
Figure 0007441802000266
式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である、実施形態50に記載のリポソーム内に封入された核酸。
52.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキルである、実施形態51に記載のリポソーム内に封入された核酸。
53.R3aおよびR3bが各々独立して、非置換C-C30-アルキルである、実施形態52に記載のリポソーム内に封入された核酸。
54.R3aおよびR3bが各々独立して、-C13、-C15、-C17、-C19、-C1021、-C1123、-C1225、-C1327、-C1429、-C1531、-C1633、-C1735、-C1837、-C1939、-C2041、-C2143、-C2245、-C2347、-C2449、または-C2551から選択される、実施形態53に記載のリポソーム内に封入された核酸。
55.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニルである、実施形態51に記載のリポソーム内に封入された核酸。
56.R3aおよびR3bが各々独立して、C-アルケニル、C-アルケニル、C10-アルケニル、C11-アルケニル、C12-アルケニル、C13-アルケニル、C14-アルケニル、C15-アルケニル、C16-アルケニル、C17-アルケニル、C18-アルケニル、C19-アルケニル、およびC20-アルケニルから選択される、実施形態55に記載のリポソーム内に封入された核酸。
57.R3aおよびR3bが各々独立して、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CH10CH=CH、-(CH11CH=CH、-(CH12CH=CH、-(CH13CH=CH、-(CH14CH=CH、-(CH15CH=CH、-(CH16CH=CH、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCHから選択される、実施形態55または56に記載のリポソーム内に封入された核酸。
58.Xが、
Figure 0007441802000267
である、実施形態34~46のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
59.Xが、
Figure 0007441802000268
である、実施形態34~46のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
60.Xが、
Figure 0007441802000269
である、実施形態34~46のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
61.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態34に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000270
62.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態34に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000271
63.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態34に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000272
64.実施形態34~63のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸を含む、組成物。
65.1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質からなる群から選択されるもう1つの脂質をさらに含む、実施形態64に記載の組成物。
66.前記核酸が、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAである、実施形態64または65に記載の組成物。
67.前記mRNAが、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態64~66のいずれか1つに記載の組成物。
68.前記mRNAが、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする、実施形態67に記載の組成物。
69.前記mRNAが、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態64~66のいずれか1つに記載の組成物。
70.前記mRNAが、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする、実施形態69に記載の組成物。
71.前記mRNAが、ワクチンに使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態64~66のいずれか1つに記載の組成物。
72.前記mRNAが、抗原をコードする、実施形態71に記載の組成物。

第2の組の実施形態
1.タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソームであって、前記リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、任意に1つ以上の非カチオン性脂質、任意に1つ以上のコレステロールベースの脂質、および任意に1つ以上のPEG修飾脂質を含み、少なくとも1つのカチオン性脂質が、式(D-A)に従う構造を有するカチオン性脂質であり、
Figure 0007441802000273
式中、
Figure 0007441802000274
が、単結合または二重結合を表し、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、OまたはSであり、
Zが、Oまたは共有結合であり、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、HまたはC-C-アルキルである、タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
2.前記カチオン性脂質が、式(D-I)に従う構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000275
3.前記カチオン性脂質が、式(D-III)に従う構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000276
4.前記カチオン性脂質が、式(D-Ia)に従う構造を有する、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000277
5.前記カチオン性脂質が、式(D-IIIa)に従う構造を有する、実施形態1または3に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000278
6.前記カチオン性脂質が、式(D-Ib)に従う構造を有する、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000279
7.前記カチオン性脂質が、式(D-IIIb)に従う構造を有する、実施形態1または3に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000280
8.前記カチオン性脂質が、式(D-Ic)に従う構造を有する、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000281
9.前記カチオン性脂質が、式(D-IIIc)に従う構造を有する、実施形態1または3に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000282
10.前記カチオン性脂質が、式(D-Id)に従う構造を有する、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000283
11.前記カチオン性脂質が、式(D-IIId)に従う構造を有する、実施形態1または3に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000284
12.Xが、Oである、実施形態1~11のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
13.Rが、C-C-アルキレンである、実施形態1~12のいずれか1つに記載
のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
14.Rが、C-C30-アルキレンである、実施形態1~12のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
15.Rが、非置換C-C-アルキレンである、実施形態13に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
16.Rが、非置換C-C30-アルキレンである、実施形態14に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
17.Rが、-C-、-C-、またはC-である、実施形態15に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
18.Rが、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である、実施形態16に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
19.Rが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである、実施形態14に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
20.Rが、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである、実施形態1~12のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
21.Rが、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される、実施形態1~12のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
22.Rが、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される、実施形態21に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
23.Rが、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される、実施形態1~12のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
24.Xが、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである、実施形態1~23のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
25.Xが、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである、実施形態24に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
26.Xが、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである、実施形態25に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
27.Xが、ジアルキルアミンである、実施形態24に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
28.Xが、以下であり、
Figure 0007441802000285
式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である、実施形態27に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
29.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキルである、実施形態28に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
30.R3aおよびR3bが各々独立して、非置換C-C30-アルキルである、実施形態29に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
31.R3aおよびR3bが各々独立して、-C13、-C15、-C17、-C19、-C1021、-C1123、-C1225、-C1327、-C1429、-C1531、-C1633、-C1735、-C1837、-C1939、-C2041、-C2143、-C2245、-C2347、-C2449、または-C2551である、実施形態30に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
32.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニルである、実施形態28に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
33.R3aおよびR3bが各々独立して、C-アルケニル、C-アルケニル、C10-アルケニル、C11-アルケニル、C12-アルケニル、C13-アルケニル、C14-アルケニル、C15-アルケニル、C16-アルケニル、C17-アルケニル、C18-アルケニル、C19-アルケニル、およびC20-アルケニルから選択される、実施形態32に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
34.R3aおよびR3bが各々独立して、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CH10CH=CH、-(CH11CH=CH、-(CH12CH=CH、-(CH13CH=CH、-(CH14CH=CH、-(CH15CH=CH、-(CH16CH=CH、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH、-
(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCHから選択される、実施形態32または33に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
35.Xが、
Figure 0007441802000286
である、実施形態1~23のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
36.Xが、
Figure 0007441802000287
である、実施形態1~23のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
37.Xが、
Figure 0007441802000288
である、実施形態1~23のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
38.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000289
Figure 0007441802000290
Figure 0007441802000291
39.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000292
Figure 0007441802000293
40.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000294
Figure 0007441802000295
41.実施形態1~40のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソームを含む、組成物。
42.嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmRNAを含む、実施形態41に記載の組成物。
43.オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードするmRNAを含む、実施形態41に記載の組成物。
44.リポソーム内に封入された核酸であって、前記リポソームが、式(D-A)に従う構造を有するカチオン性脂質を含み、
Figure 0007441802000296
式中、
Figure 0007441802000297
が、単結合または二重結合を表し、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、OまたはSであり、
Zが、Oまたは共有結合であり、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、HまたはC-C-アルキルである、リポソーム内に封入された核酸。
45.前記カチオン性脂質が、式(D-I)に従う構造を有する、実施形態44に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000298
46.前記カチオン性脂質が、式(D-III)に従う構造を有する、実施形態44に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000299
47.前記カチオン性脂質が、式(D-Ia)に従う構造を有する、実施形態44または45に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000300
48.前記カチオン性脂質が、式(D-IIIa)に従う構造を有する、実施形態44または46に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000301
49.前記カチオン性脂質が、式(D-Ib)に従う構造を有する、実施形態44または45に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000302
50.前記カチオン性脂質が、式(D-IIIb)に従う構造を有する、実施形態44または46に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000303
51.前記カチオン性脂質が、式(D-Ic)に従う構造を有する、実施形態44または45に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000304
52.前記カチオン性脂質が、式(D-IIIc)に従う構造を有する、実施形態44ま
たは46に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000305
53.前記カチオン性脂質が、式(D-Id)に従う構造を有する、実施形態44または45に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000306
54.前記カチオン性脂質が、式(D-IIId)に従う構造を有する、実施形態44または46に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000307
55.Xが、Oである、実施形態44~54のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
56.Rが、C-C-アルキレンである、実施形態44~55のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
57.Rが、C-C30-アルキレンである、実施形態44~55のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
58.Rが、非置換C-C-アルキレンである、実施形態56に記載のリポソーム内に封入された核酸。
59.Rが、非置換C-C30-アルキレンである、実施形態57に記載のリポソーム内に封入された核酸。
60.Rが、-C-、-C-、またはC-である、実施形態58に記載のリポソーム内に封入された核酸。
61.Rが、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、および-C2550-である、実施形態59に記載のリポソーム内に封入された核酸。
62.Rが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである、実施形態57に記載のリポソーム内に封入された核酸。
63.Rが、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである、実施形態44~55のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
64.Rが、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される、実施形態44~55のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
65.Rが、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される、実施形態64に記載のリポソーム内に封入された核酸。
66.Rが、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される、実施形態44~55のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
67.Xが、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6
員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである、実施形態44~55のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
68.Xが、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである、実施形態67に記載のリポソーム内に封入された核酸。
69.Xが、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである、実施形態68に記載のリポソーム内に封入された核酸。
70.Xが、ジアルキルアミンである、実施形態67に記載のリポソーム内に封入された核酸。
71.Xが、以下であり、
Figure 0007441802000308
式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である、実施形態70に記載のリポソーム内に封入された核酸。
72.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキルである、実施形態69に記載のリポソーム内に封入された核酸。
73.R3aおよびR3bが各々独立して、非置換C-C30-アルキルである、実施形態72に記載のリポソーム内に封入された核酸。
74.R3aおよびR3bが各々独立して、-C13、-C15、-C17、-C19、-C1021、-C1123、-C1225、-C1327、-C1429、-C1531、-C1633、-C1735、-C1837、-C1939、-C2041、-C2143、-C2245、-C2347、-C2449、または-C2551である、実施形態73に記載のリポソーム内に封入された核酸。
75.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニルである、実施形態69に記載のリポソーム内に封入された核酸。
76.R3aおよびR3bが各々独立して、C-アルケニル、C-アルケニル、C10-アルケニル、C11-アルケニル、C12-アルケニル、C13-アルケニル、C14-アルケニル、C15-アルケニル、C16-アルケニル、C17-アルケニル、C18-アルケニル、C19-アルケニル、およびC20-アルケニルから選択される、実施形態75に記載のリポソーム内に封入された核酸。
77.R3aおよびR3bが各々独立して、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CH10CH=CH、-(CH11CH=CH、-(CH12CH=CH、-(CH13CH=CH、-(CH14CH=CH、-(CH15CH=CH、-(CH16CH=CH、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(
CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCHから選択される、実施形態75または76に記載のリポソーム内に封入された核酸。
78.Xが、
Figure 0007441802000309
である、実施形態44~55のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
79.Xが、
Figure 0007441802000310
である、実施形態44~55のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
80.Xが、
Figure 0007441802000311
である、実施形態44~55のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
81.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態に記載44のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000312
Figure 0007441802000313
Figure 0007441802000314
Figure 0007441802000315
82.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態44に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000316
Figure 0007441802000317
83.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態44に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000318
Figure 0007441802000319
84.実施形態44~83のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸を含む、組成物。
85.1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質からなる群から選択されるもう1つの脂質をさらに含む、実施形態84に記載の組成物。
86.前記核酸が、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAである、実施形態84または85に記載の組成物。
87.前記mRNAが、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態82~83のいずれか1つに記載の組成物。
88.前記mRNAが、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする、実施形態87に記載の組成物。
89.前記mRNAが、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態84~86のいずれか1つに記載の組成物。
90.前記mRNAが、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする、実施形態89に記載の組成物。
91.前記mRNAが、ワクチンに使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態84~86のいずれか1つに記載の組成物。
92.前記mRNAが、抗原をコードする、実施形態91に記載の組成物。

第3の組の実施形態
1.タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソームであって、前記リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、任意に1つ以上の非カチオン性脂質、任意に1つ以上のコレステロールベースの脂質、および任意に1つ以上のPEG修飾脂質を含み、少なくとも1つのカチオン性脂質が、式(E-I)に従う構造を有するカチオン性脂質であり、
Figure 0007441802000320
式中、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、S、C=O、またはC=Sであり、
が、S、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである、タンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
2.前記カチオン性脂質が、式(E-Ia)に従う構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000321
3.Rが、C-C30-アルキレンである、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
4.Rが、C-C-アルキレンである、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
5.Rが、非置換C-C30-アルキレンである、実施形態3に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
6.Rが、非置換C-C-アルキレンである、実施形態4に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
7.Rが、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である、実施形態5に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
8.Rが、-C-、-C-、またはC-である、実施形態6に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
9.Rが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである、実施形態5に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
10.Rが、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
11.Rが、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
12.Rが、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される、実施形態12に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
13.Rが、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=C
HCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される、実施形態1または2に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
14.Xが、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである、実施形態1~13のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
15.Xが、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである、実施形態14に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
16.Xが、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである、実施形態15に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
17.Xが、ジアルキルアミンである、実施形態14に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
18.Xが、以下であり、
Figure 0007441802000322
式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である、実施形態17に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
19.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキルである、実施形態18に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
20.R3aおよびR3bが各々独立して、非置換C-C30-アルキルである、実施形態19に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
21.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキルから選択される、実施形態20に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
22.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニルである、実施形態18に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
23.R3aおよびR3bが各々独立して、C-アルケニル、C-アルケニル、C10-アルケニル、C11-アルケニル、C12-アルケニル、C13-アルケニル、C14-アルケニル、C15-アルケニル、C16-アルケニル、C17-アルケニル、C18-アルケニル、C19-アルケニル、およびC20-アルケニルから選択される、実施形態22に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
24.R3aおよびR3bが各々独立して、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CH
CH=CH、-(CHCH=CH、-(CH10CH=CH、-(CH11CH=CH、-(CH12CH=CH、-(CH13CH=CH、-(CH14CH=CH、-(CH15CH=CH、-(CH16CH=CH、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCHから選択される、実施形態22または23に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
25.Xが、
Figure 0007441802000323
である、実施形態1~13のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
26.Xが、
Figure 0007441802000324
である、実施形態1~13のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
27.Xが、
Figure 0007441802000325
である、実施形態1~13のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
28.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000326
Figure 0007441802000327
29.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000328
30.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態1に記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソーム。
Figure 0007441802000329
Figure 0007441802000330
31.実施形態1~30のいずれか1つに記載のタンパク質をコードするmRNAを封入したリポソームを含む、組成物。
32.嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmRNAを含む、実施形態31に記載の組成物。
33.オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードするmRNAを含む、実施形態31に記載の組成物。
34.リポソーム内に封入された核酸であって、前記リポソームが、式(E-I)に従う構造を有するカチオン性脂質を含み、
Figure 0007441802000331
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、S、C=O、またはC=Sであり、
が、S、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである、リポソーム内に封入された核酸。
35.前記カチオン性脂質が、式(E-Ia)に従う構造を有する、実施形態34に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000332
36.Rが、C-C30-アルキレンである、実施形態34または35に記載のリポソーム内に封入された核酸。
37.Rが、C-C-アルキレンである、実施形態34または35に記載のリポソーム内に封入された核酸。
38.Rが、非置換C-C30-アルキレンである、実施形態36に記載のリポソーム内に封入された核酸。
39.Rが、非置換C-C-アルキレンである、実施形態37に記載のリポソーム内に封入された核酸。
40.Rが、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、および-C2550-である、実施形態38に記載のリポソーム内に封入された核酸。
41.Rが、-C-、-C-、またはC-である、実施形態39に記載のリポソーム内に封入された核酸。
42.Rが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである、実施形態38に記載のリポソーム内に封入された核酸。
43.Rが、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニレンである、実施形態34または35に記載のリポソーム内に封入された核酸。
44.Rが、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される、実施形態34または35に記載のリポソーム内に封入された核酸。
45.Rが、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される、実施形態44に記載のリポソーム内に封入された核酸。
46.Rが、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH
=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される、実施形態34または35に記載のリポソーム内に封入された核酸。
47.Xが、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである、実施形態34~46のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
48.Xが、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである、実施形態47に記載のリポソーム内に封入された核酸。
49.Xが、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである、実施形態48に記載のリポソーム内に封入された核酸。
50.Xが、置換ジアルキルアミンである、実施形態47に記載のリポソーム内に封入された核酸。
51.Xが、以下であり、
Figure 0007441802000333
式中、
3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
nが各々独立して、約1~約6の値を有する整数である、実施形態50に記載のリポソーム内に封入された核酸。
52.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキルである、実施形態51に記載のリポソーム内に封入された核酸。
53.R3aおよびR3bが各々独立して、非置換C-C30-アルキルである、実施形態52に記載のリポソーム内に封入された核酸。
54.R3aおよびR3bが各々独立して、-C13、-C15、-C17、-C19、-C1021、-C1123、-C1225、-C1327、-C1429、-C1531、-C1633、-C1735、-C1837、-C1939、-C2041、-C2143、-C2245、-C2347、-C2449、または-C2551から選択される、実施形態53に記載のリポソーム内に封入された核酸。
55.R3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニルである、実施形態51に記載のリポソーム内に封入された核酸。
56.R3aおよびR3bが各々独立して、C-アルケニル、C-アルケニル、C10-アルケニル、C11-アルケニル、C12-アルケニル、C13-アルケニル、C14-アルケニル、C15-アルケニル、C16-アルケニル、C17-アルケニル、C18-アルケニル、C19-アルケニル、およびC20-アルケニルから選択される、実施形態55に記載のリポソーム内に封入された核酸。
57.R3aおよびR3bが各々独立して、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CH10CH=CH、-(CH11CH=CH、-(CH12CH=CH、-(CH13CH=CH、-(CH14CH=CH、-(CH15CH=CH、-(CH
16CH=CH、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCHから選択される、実施形態55または56に記載のリポソーム内に封入された核酸。
58.Xが、
Figure 0007441802000334
である、実施形態34~46のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
59.Xが、
Figure 0007441802000335
である、実施形態34~46のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
60.Xが、
Figure 0007441802000336
である、実施形態34~46のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸。
61.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態34に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000337
62.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態34に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000338
63.前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、実施形態34に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000339
64.実施形態34~63のいずれか1つに記載のリポソーム内に封入された核酸を含む、組成物。
65.1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質からなる群から選択されるもう1つの脂質をさらに含む、実施形態64に記載の組成物。
66.前記核酸が、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAである、実施形態64または65に記載の組成物。
67.前記mRNAが、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態64~66のいずれか1つに記載の組成物。
68.前記mRNAが、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする、実施形態67に記載の組成物。
69.前記mRNAが、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態64~66のいずれか1つに記載の組成物。
70.前記mRNAが、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする、実施形態69に記載の組成物。
71.前記mRNAが、ワクチンに使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態64~66のいずれか1つに記載の組成物。
72.前記mRNAが、抗原をコードする、実施形態71に記載の組成物。

第4の組の実施形態
1.式(K-I)に従う構造を有するカチオン性脂質であって、
Figure 0007441802000340
式中、
が、C-C30-アルキレン、C-C30-アルケニレン、C-C30-アルキニレン、ヘテロ-C-C30-アルキレン、ヘテロ-C-C30-アルケニレン、ヘテロ-C-C30-アルキニレン、ポリマー、C-C-シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C-C-アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、S、C=O、またはC=Sであり、
が、S、O、CR、またはNRであり、
およびRが各々独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルであるか、または
およびRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C-C-シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C-C-アルキル、C-C-アルコキシ、C-C-シクロアルキル、C-C-アルケニル、またはC-C-アルキニルである、カチオン性脂質。
2.式(K-Ia)に従う構造を有する、実施形態1に記載の構造を有するカチオン性脂質。
Figure 0007441802000341
3.式(K-Ib)に従う構造を有する、実施形態1に記載の構造を有するカチオン性脂質。
Figure 0007441802000342
4.Rが、C-C30-アルキレンである、実施形態1~3のいずれか1つに記載のカチオン性脂質。
5.Rが、非置換C-C30-アルキレンである、実施形態4に記載のカチオン性脂質。
6.Rが、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-
1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である、実施形態5に記載のカチオン性脂質。
7.Rが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである、実施形態4に記載のカチオン性脂質。
8.Rが、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである、実施形態1~3のいずれか1つに記載のカチオン性脂質。
9.Rが、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される、実施形態1~3のいずれか1つに記載のカチオン性脂質。
10.Rが、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される、実施形態9に記載のカチオン性脂質。
11.Rが、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される、実施形態1~3のいずれか1つに記載のカチオン性脂質。
12.Xが、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである、実施形態1~3のいずれか1つに記載のカチオン性脂質。
13.Xが、
Figure 0007441802000343
である、実施形態1~3および12のいずれか1つに記載のカチオン性脂質。
14.以下の構造を有する、実施形態1に記載のカチオン性脂質。
Figure 0007441802000344
Figure 0007441802000345
15.リポソーム内に封入されたタンパク質をコードするmRNAを含む組成物であって、前記リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロールベースの脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質を含み、少なくとも1つのカチオン性脂質が、実施形態1~14のいずれか1つに記載されている、組成物。16.嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmRNAを含む、実施形態15に記載の組成物。
17.オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードするmRNAを含む、実施形態15に記載の組成物。
18.リポソーム内に封入された核酸を含む組成物であって、前記リポソームが、実施形態1~14のいずれか1つに記載のカチオン性脂質を含む、組成物。
19.1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のPE
G修飾脂質からなる群から選択されるもう1つの脂質をさらに含む、実施形態18に記載の組成物。
20.前記核酸が、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAである、実施形態18または19に記載の組成物。
21.前記mRNAが、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態18~20のいずれか1つに記載の組成物。
22.前記mRNAが、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする、実施形態21に記載の組成物。
23.前記mRNAが、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態18~20のいずれか1つに記載の組成物。
24.前記mRNAが、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする、実施形態23に記載の組成物。
25.前記mRNAが、ワクチンに使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、実施形態18~20のいずれか1つに記載の組成物。
26.前記mRNAが、抗原をコードする、実施形態25に記載の組成物。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAを封入したリポソームであって、前記リポソームが、
1つ以上のカチオン性脂質と、
任意に1つ以上の非カチオン性脂質と、任意に1つ以上のコレステロールベースの脂質と、任意に1つ以上のPEG修飾脂質と、を含み、
前記リポソームが、ビタミンA、D、E、またはKの構造を含み、かつ部分X も含む少なくとも1つのカチオン性脂質を含み、式中、X がイオン性窒素含有基である、リポソーム。
(項2)
以下の構造のうちのいずれか1つに従う構造を有するカチオン性脂質を含み、
Figure 0007441802000346

式中、
が、C -C 30 -アルキレン、C -C 30 -アルケニレン、C -C 30 -アルキニレン、ヘテロ-C -C 30 -アルキレン、ヘテロ-C -C 30 -アルケニレン、ヘテロ-C -C 30 -アルキニレン、ポリマー、C -C -シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C -C -アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、S、C=O、またはC=Sであり、
が、S、O、CR 、またはNR であり、
およびR が各々独立して、H、C -C -アルキル、C -C -アルコキシ、C -C -シクロアルキル、C -C -アルケニル、またはC -C -アルキニルであるか、またはR およびR が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C -C -シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C -C -アルキル、C -C -アルコキシ、C -C -シクロアルキル、C -C -アルケニル、またはC -C -アルキニルである、上記項1に記載のリポソーム。
(項3)
式(A-1)に従う構造を有するカチオン性脂質を含む、上記項1または2に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000347

(項4)
前記カチオン性脂質が、式(A-Ia)に従う構造を有する、上記項3に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000348

(項5)
前記カチオン性脂質が、式(E-1)に従う構造を有する、上記項1または2に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000349

(項6)
前記カチオン性脂質が、式(E-1a)に従う構造を有する、上記項5に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000350

(項7)
前記カチオン性脂質が、式(K-1)に従う構造を有する、上記項1または2に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000351

(項8)
前記カチオン性脂質が、式(K-1a)に従う構造を有する、上記項7に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000352

(項9)
前記カチオン性脂質が、式(K-1b)に従う構造を有する、上記項7に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000353

(項10)
式(D-A)に従う構造を有するカチオン性脂質を含み、
Figure 0007441802000354

式中、
Figure 0007441802000355

が、単結合または二重結合を表し、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、OまたはSであり、
Zが、Oまたは共有結合であり、
が、C -C 30 -アルキレン、C -C 30 -アルケニレン、C -C 30 -アルキニレン、ヘテロ-C -C 30 -アルキレン、ヘテロ-C -C 30 -アルケニレン
、ヘテロ-C -C 30 -アルキニレン、ポリマー、C -C -シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C -C -アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、HまたはC -C -アルキルである、上記項1に記載のリポソーム。
(項11)
以下の式のうちのいずれか1つに従う構造を有する、上記項10に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000356

(項12)
以下の式のうちのいずれか1つに従う構造を有する、上記項11に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000357
Figure 0007441802000358

(項13)
が、Oである、上記項10~12のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項14)
が、C -C 30 -アルキレンである、上記項2~13のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項15)
が、C -C -アルキレンである、上記項2~13のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項16)
が、非置換C -C 30 -アルキレンである、上記項14に記載のリポソーム。
(項17)
が、非置換C -C -アルキレンである、上記項15に記載のリポソーム。
(項18)
が、-C 12 -、-C 14 -、-C 16 -、-C 18 -、-C 10 20 -、-C 11 22 -、-C 12 24 -、-C 13 26 -、-C 14 28 -、-C 15 30 -、-C 16 32 -、-C 17 34 -、-C 18 36 -、-C 19 38 -、-C 20 40 -、-C 21 42 -、-C 22 44 -、-C 23 46 -、-C 24 48 -、または-C 25 50 -である、上記項2~13のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項19)
が、-C -、-C -、またはC -である、上記項2~13のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項20)
が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC -C 30 -アルキレンである、上記項14に記載のリポソーム。
(項21)
が、C -C 30 -アルケニレンまたはC -C 20 -アルケニレンである、上記項2~13のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項22)
が、C -アルケニレン、C -アルケニレン、C 10 -アルケニレン、C 11 -アルケニレン、C 12 -アルケニレン、C 13 -アルケニレン、C 14 -アルケニレン、C 15 -アルケニレン、C 16 -アルケニレン、C 17 -アルケニレン、C 18 -アルケニレン、C 19 -アルケニレン、およびC 20 -アルケニレンから選択される、上記項2~13のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項23)
が、非置換C -アルケニレン、非置換C -アルケニレン、非置換C 10 -アルケニレン、非置換C 11 -アルケニレン、非置換C 12 -アルケニレン、非置換C 13 -アルケニレン、非置換C 14 -アルケニレン、非置換C 15 -アルケニレン、非置換C 16 -アルケニレン、非置換C 17 -アルケニレン、非置換C 18 -アルケニレン、非置換C 19 -アルケニレン、および非置換C 20 -アルケニレンから選択される、上記項22に記載のリポソーム。
(項24)
が、-(CH CH=CH-、-(CH CH=CH-、-(CH CH=CH-、-(CH CH=CH-、-(CH CH=CH-、-(CH CH=CH-、-(CH 10 CH=CH-、-(CH 11 CH=CH-、-(CH 12 CH=CH-、-(CH 13 CH=CH-、-(CH 14 CH=CH-、-(CH 15 CH=CH-、-(CH 16 CH=CH-、-(CH 17 CH=CH-、-(CH 18 CH=CH-、-(CH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CHCH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CHCH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH -、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH -、-(CH 11 CH=CH(CH CH -、および-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH -から選択される、上記項22に記載のリポソーム。
(項25)
が、NH 、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである、上記項1~24のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項26)
が、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである、上記項25に記載のリポソーム。
(項27)
が、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである、上記項26に記載のリポソーム。
(項28)
が、ジアルキルアミンである、上記項25に記載のリポソーム。
(項29)
が、以下であり、
Figure 0007441802000359

式中、
3a およびR 3b が各々独立して、C -C 30 -アルキル、C -C 30 -アルケニル、C -C 30 -アルキニル、ヘテロ-C -C 30 -アルキル、ヘテロ-C -C 30 -アルケニル、ヘテロ-C -C 30 -アルキニル、ポリマー、C -C -シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C -C -アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
各nが独立して、約1~約6の値を有する整数である、上記項28に記載のリポソーム。
(項30)
3a およびR 3b が各々独立して、C -C 30 -アルキルである、上記項28に記載のリポソーム。
(項31)
3a およびR 3b が各々独立して、非置換C -C 30 -アルキルである、上記項30に記載のリポソーム。
(項32)
3a およびR 3b が各々独立して、C -C 30 -アルケニルから選択される、上記項28に記載のリポソーム。
(項33)
3a およびR 3b が各々独立して、C -C 30 -アルケニルまたはC -C 20 -アルケニルである、上記項32に記載のリポソーム。
(項34)
3a およびR 3b が各々独立して、C -アルケニル、C -アルケニル、C 10 -アルケニル、C 11 -アルケニル、C 12 -アルケニル、C 13 -アルケニル、C 14 -アルケニル、C 15 -アルケニル、C 16 -アルケニル、C 17 -アルケニル、C 18 -アルケニル、C 19 -アルケニル、およびC 20 -アルケニルから選択される、上記項32に記載のリポソーム。
(項35)
3a およびR 3b が各々独立して、-(CH CH=CH 、-(CH CH=CH 、-(CH CH=CH 、-(CH CH=CH 、-(CH CH=CH 、-(CH CH=CH 、-(CH 10 CH=CH 、-(CH 11 CH=CH 、-(CH 12 CH=CH 、-(CH 13 CH=CH 、-(CH 14 CH=CH 、-(CH 15 CH=CH 、-(CH 16 CH=CH 、-(CH 17 CH=CH 、-(CH 18 CH=CH 、-(CH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CHCH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CHCH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH 、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH 、-(CH 11 CH=CH(CH CH 、および-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH から選択される、上記項33~35のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項36)
が、
Figure 0007441802000360

である、上記項1~24のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項37)
が、
Figure 0007441802000361

である、上記項1~24のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項38)
が、
Figure 0007441802000362

である、上記項1~24のいずれか1項に記載のリポソーム。
(項39)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項1または2に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000363
Figure 0007441802000364

(項40)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項1または2に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000365

(項41)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項1または2に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000366

(項42)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項1または2に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000367

(項43)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項1または2に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000368

(項44)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項1または2に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000369

(項45)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項1または2に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000370
Figure 0007441802000371

(項46)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項1または10に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000372
Figure 0007441802000373

(項47)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項1または10に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000374

Figure 0007441802000375

(項48)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項1または10に記載のリポソーム。
Figure 0007441802000376
Figure 0007441802000377

(項49)
上記項1~48のいずれか1項に記載のリポソームを含む、組成物。
(項50)
前記mRNAが、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、上記項49に記載の組成物。
(項51)
前記mRNAが、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする、上記項50に記載の組成物。
(項52)
前記mRNAが、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、上記項49に記載の組成物。
(項53)
前記mRNAが、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする、上記項52に記載の組成物。
(項54)
前記mRNAが、ワクチンに使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、上記項49に記載の組成物。
(項55)
前記mRNAが、抗原をコードする、上記項54に記載の組成物。
(項56)
前記抗原が、感染病原体由来である、上記項55に記載の組成物。
(項57)
静脈内(IV)投与用に製剤化されている、上記項49~56のいずれか1項に記載の組成物。
(項58)
筋肉内(IM)投与用に製剤化されている、上記項49~56のいずれか1項に記載の組成物。
(項59)
吸入による投与用に製剤化されている、上記項49~56のいずれか1項に記載の組成物。
(項60)
前記組成物が、噴霧用に製剤化されている、上記項59に記載の組成物。
(項61)
リポソーム内に封入された核酸であって、前記リポソームが、カチオン性脂質を含み、前記カチオン性脂質が、ビタミンA、D、E、またはKの構造を含み、部分X も含み、式中、X がイオン性窒素含有基である、リポソーム内に封入された核酸。
(項62)
前記リポソームが、以下の構造のうちのいずれか1つに従う構造を有するカチオン性脂質を含み、
Figure 0007441802000378

式中、
が、C -C 30 -アルキレン、C -C 30 -アルケニレン、C -C 30 -アルキニレン、ヘテロ-C -C 30 -アルキレン、ヘテロ-C -C 30 -アルケニレン、ヘテロ-C -C 30 -アルキニレン、ポリマー、C -C -シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C -C -アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、S、C=O、またはC=Sであり、
が、S、O、CR 、またはNR であり、
およびR が各々独立して、H、C -C -アルキル、C -C -アルコキシ、C -C -シクロアルキル、C -C -アルケニル、またはC -C -アルキニルであるか、または
およびR が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C -C -シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
が独立して、H、C -C -アルキル、C -C -アルコキシ、C -C -シクロアルキル、C -C -アルケニル、またはC -C -アルキニルである、上記項61に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項63)
前記リポソームが、式(A-I)に従う構造を有するカチオン性脂質を含む、上記項61または62に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000379
(項64)
前記カチオン性脂質が、式(A-Ia)に従う構造を有する、上記項63に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000380

(項65)
前記カチオン性脂質が、式(A-Ia)に従う構造を有する、上記項64に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000381

(項66)
前記カチオン性脂質が、式(E-1)に従う構造を有する、上記項61または62に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000382

(項67)
前記カチオン性脂質が、式(E-1a)に従う構造を有する、上記項66に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000383

(項68)
前記カチオン性脂質が、式(K-1)に従う構造を有する、上記項61または62に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000384

(項69)
前記カチオン性脂質が、式(K-1a)に従う構造を有する、上記項68に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000385

(項70)
前記カチオン性脂質が、式(K-1b)に従う構造を有する、上記項68に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000386

(項71)
式(D-A)に従う構造を有するカチオン性脂質を含み、
Figure 0007441802000387

式中、
Figure 0007441802000388

が、単結合または二重結合を表し、
が、イオン性窒素含有基であり、
が、OまたはSであり、
Zが、Oまたは共有結合であり、
が、C -C 30 -アルキレン、C -C 30 -アルケニレン、C -C 30 -アルキニレン、ヘテロ-C -C 30 -アルキレン、ヘテロ-C -C 30 -アルケニレン、ヘテロ-C -C 30 -アルキニレン、ポリマー、C -C -シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C -C -アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
が、HまたはC -C -アルキルである、上記項61に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項72)
以下の式のうちのいずれか1つに従う構造を有する、上記項71に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000389

(項73)
以下の式のうちのいずれか1つに従う構造を有する、上記項72に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000390

Figure 0007441802000391

(項74)
が、Oである、上記項71~73のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入され
た核酸。
(項75)
が、C -C 30 -アルキレンである、上記項62~74のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項76)
が、C -C -アルキレンである、上記項62~74のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項77)
が、非置換C -C 30 -アルキレンである、上記項75に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項78)
が、非置換C -C -アルキレンである、上記項76に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項79)
が、-C 12 -、-C 14 -、-C 16 -、-C 18 -、-C 10 20 -、-C 11 22 -、-C 12 24 -、-C 13 26 -、-C 14 28 -、-C 15 30 -、-C 16 32 -、-C 17 34 -、-C 18 36 -、-C 19 38 -、-C 20 40 -、-C 21 42 -、-C 22 44 -、-C 23 46 -、-C 24 48 -、または-C 25 50 -である、上記項62~74のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項80)
が、-C -、-C -、またはC -である、上記項62~74のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項81)
が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC -C 30 -アルキレンである、上記項75に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項82)
が、C -C 30 -アルケニレンまたはC -C 20 -アルケニレンである、上記項62~74のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項83)
が、C -アルケニレン、C -アルケニレン、C 10 -アルケニレン、C 11 -アルケニレン、C 12 -アルケニレン、C 13 -アルケニレン、C 14 -アルケニレン、C 15 -アルケニレン、C 16 -アルケニレン、C 17 -アルケニレン、C 18 -アルケニレン、C 19 -アルケニレン、およびC 20 -アルケニレンから選択される、上記項62~74のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項84)
が、非置換C -アルケニレン、非置換C -アルケニレン、非置換C 10 -アルケニレン、非置換C 11 -アルケニレン、非置換C 12 -アルケニレン、非置換C 13 -アルケニレン、非置換C 14 -アルケニレン、非置換C 15 -アルケニレン、非置換C 16 -アルケニレン、非置換C 17 -アルケニレン、非置換C 18 -アルケニレン、非置換C 19 -アルケニレン、および非置換C 20 -アルケニレンから選択される、上記項83に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項85)
が、-(CH CH=CH-、-(CH CH=CH-、-(CH CH=CH-、-(CH CH=CH-、-(CH CH=CH-、-(CH CH=CH-、-(CH 10 CH=CH-、-(CH 11 CH=CH-、-(CH 12 CH=CH-、-(CH 13 CH=CH-、-(CH 14 CH=CH-、-(CH 15 CH=CH-、-(CH 16 CH=CH-、-(CH 17 CH=CH-、-(CH 18 CH=CH-、-(CH CH=CH(CH
CH -、-(CH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CHCH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CHCH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH -、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH -、-(CH 11 CH=CH(CH CH -、および-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH -から選択される、上記項83に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項86)
が、NH 、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである、上記項62~85のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項87)
が、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである、上記項86に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項88)
が、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである、上記項87に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項89)
が、ジアルキルアミンである、上記項86に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項90)
が、以下であり、
Figure 0007441802000392

式中、
3a およびR 3b が各々独立して、C -C 30 -アルキル、C -C 30 -アルケニル、C -C 30 -アルキニル、ヘテロ-C -C 30 -アルキル、ヘテロ-C -C 30 -アルケニル、ヘテロ-C -C 30 -アルキニル、ポリマー、C -C -シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C -C -アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
各nが独立して、約1~約6の値を有する整数である、上記項89に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項91)
3a およびR 3b が各々独立して、C -C 30 -アルキルである、上記項90に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項92)
3a およびR 3b が各々独立して、非置換C -C 30 -アルキルである、上記項91に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項93)
3a およびR 3b が各々独立して、C -C 30 -アルケニルから選択される、上記項90に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項94)
3a およびR 3b が各々独立して、C -C 30 -アルケニルまたはC -C 20 -アルケニルである、上記項93に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項95)
3a およびR 3b が各々独立して、C -アルケニル、C -アルケニル、C 10 -アルケニル、C 11 -アルケニル、C 12 -アルケニル、C 13 -アルケニル、C 14 -アルケニル、C 15 -アルケニル、C 16 -アルケニル、C 17 -アルケニル、C 18 -アルケニル、C 19 -アルケニル、およびC 20 -アルケニルから選択される、上記項93に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項96)
3a およびR 3b が各々独立して、-(CH CH=CH 、-(CH CH=CH 、-(CH CH=CH 、-(CH CH=CH 、-(CH CH=CH 、-(CH CH=CH 、-(CH 10 CH=CH 、-(CH 11 CH=CH 、-(CH 12 CH=CH 、-(CH 13 CH=CH 、-(CH 14 CH=CH 、-(CH 15 CH=CH 、-(CH 16 CH=CH 、-(CH 17 CH=CH 、-(CH 18 CH=CH 、-(CH CH=CH(CH CH -、-(CH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CHCH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CHCH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH 、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CH(CH CH 、-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH 、-(CH 11 CH=CH(CH CH 、および-(CH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH=CHCH CH から選択される、上記項94または95に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項97)
が、
Figure 0007441802000393

である、上記項62~85のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項98)
が、
Figure 0007441802000394

である、上記項62~85のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項99)
が、
Figure 0007441802000395

である、上記項62~85のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
(項100)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項61または62に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000396

Figure 0007441802000397

(項101)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項61または62に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000398

(項102)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項61または62に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000399

(項103)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項61または62に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000400

Figure 0007441802000401

(項104)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項61または62に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000402

(項105)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項61または62に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000403

Figure 0007441802000404

(項106)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項61または62に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000405
Figure 0007441802000406

(項107)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項61または71に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000407

Figure 0007441802000408
Figure 0007441802000409

(項108)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項61または71に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000410

Figure 0007441802000411

(項109)
前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、上記項61または71に記載のリポソーム内に封入された核酸。
Figure 0007441802000412

Figure 0007441802000413

(項110)
上記項61~109のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸を含む、組成物。
(項111)
前記mRNAが、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、上記項110に記載の組成物。
(項112)
前記mRNAが、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする、上記項111に記載の組成物。
(項113)
前記mRNAが、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、上記項110に記載の組成物。
(項114)
前記mRNAが、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする、上記項113に記載の組成物。
(項115)
前記mRNAが、ワクチンに使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、上記項110に記載の組成物。
(項116)
前記mRNAが、抗原をコードする、上記項115に記載の組成物。
(項117)
前記抗原が感染病原体由来である、上記項116に記載の組成物。
(項118)
静脈内(IV)投与用に製剤化されている、上記項110~117のいずれか1項に記載の組成物。
(項119)
筋肉内(IM)投与用に製剤化されている、上記項110~117のいずれか1項に記載の組成物。
(項120)
吸入による投与用に製剤化されている、上記項110~117のいずれか1項に記載の組成物。
(項121)
前記組成物が、噴霧用に製剤化されている、上記項120に記載の組成物。

Claims (84)

  1. ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAを封入したリポソームであって、前記リポソームが、
    1つ以上のカチオン性脂質と、
    任意に1つ以上の非カチオン性脂質と、任意に1つ以上のコレステロールベースの脂質と、任意に1つ以上のPEG修飾脂質と、を含み、
    前記リポソームが以下
    Figure 0007441802000414
    に従う構造を有する少なくとも1つのカチオン性脂質を含み、
    式中、
    が、C -C 30 -アルキレン、C -C 30 -アルケニレン、C -C 30 -アルキニレン、ヘテロ-C -C 30 -アルキレン、ヘテロ-C -C 30 -アルケニレン、ヘテロ-C -C 30 -アルキニレン、ポリマー、C -C -シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C -C -アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
    が、イオン性窒素含有基であり、
    が、S、C=O、またはC=Sであり、
    が、S、O、CR 、またはNR であり、
    およびR が各々独立して、H、C -C -アルキル、C -C -アルコキシ、C -C -シクロアルキル、C -C -アルケニル、またはC -C -アルキニルであるか、またはR およびR が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C -C -シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
    が独立して、H、C -C -アルキル、C -C -アルコキシ、C -C -シクロアルキル、C -C -アルケニル、またはC -C -アルキニルである、
    リポソーム。
  2. 前記カチオン性脂質が、式(A-Ia)に従う構造を有する、請求項に記載のリポソーム。
    Figure 0007441802000415
  3. が、C-C30-アルキレンである、請求項のいずれか1項に記載のリポソーム。
  4. が、C-C-アルキレンである、請求項のいずれか1項に記載のリポソーム。
  5. が、非置換C-C30-アルキレンである、請求項に記載のリポソーム。
  6. が、非置換C-C-アルキレンである、請求項に記載のリポソーム。
  7. が、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である、請求項のいずれか1項に記載のリポソーム。
  8. が、-C-、-C-、またはC-である、請求項のいずれか1項に記載のリポソーム。
  9. が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである、請求項に記載のリポソーム。
  10. が、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである、請求項のいずれか1項に記載のリポソーム。
  11. が、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される、請求項のいずれか1項に記載のリポソーム。
  12. が、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される、請求項11に記載のリポソーム。
  13. が、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される、請求項11に記載のリポソーム。
  14. が、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである、請求項1~13のいずれか1項に記載のリポソーム。
  15. が、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである、請求項14に記載のリポソーム。
  16. が、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである、請求項15に記載のリポソーム。
  17. が、ジアルキルアミンである、請求項14に記載のリポソーム。
  18. が、以下であり、
    Figure 0007441802000416
    式中、
    3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
    各nが独立して、約1~約6の値を有する整数である、請求項17に記載のリポソーム。
  19. 3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキルである、請求項17に記載のリポソーム。
  20. 3aおよびR3bが各々独立して、非置換C-C30-アルキルである、請求項19に記載のリポソーム。
  21. 3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルケニルから選択される、請求項17に記載のリポソーム。
  22. 3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニルである、請求項21に記載のリポソーム。
  23. 3aおよびR3bが各々独立して、C-アルケニル、C-アルケニル、C10-アルケニル、C11-アルケニル、C12-アルケニル、C13-アルケニル、C14-アルケニル、C15-アルケニル、C16-アルケニル、C17-アルケニル、C18-アルケニル、C19-アルケニル、およびC20-アルケニルから選択される、請求項21に記載のリポソーム。
  24. 3aおよびR3bが各々独立して、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CH10CH=CH、-(CH11CH=CH、-(CH12CH=CH、-(CH13CH=CH、-(CH14CH=CH、-(CH15CH=CH、-(CH16CH=CH、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCHから選択される、請求項2223のいずれか1項に記載のリポソーム。
  25. が、
    Figure 0007441802000417
    である、請求項1~13のいずれか1項に記載のリポソーム。
  26. が、
    Figure 0007441802000418
    である、請求項1~13のいずれか1項に記載のリポソーム。
  27. が、
    Figure 0007441802000419
    である、請求項1~13のいずれか1項に記載のリポソーム。
  28. 前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、請求項に記載のリポソーム。
    Figure 0007441802000420
    Figure 0007441802000421
  29. 前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、請求項に記載のリポソーム。
    Figure 0007441802000422
  30. 前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、請求項に記載のリポソーム。
    Figure 0007441802000423
  31. 請求項1~30のいずれか1項に記載のリポソームを含む、組成物。
  32. 前記mRNAが、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、請求項31に記載の組成物。
  33. 前記mRNAが、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする、請求項32に記載の組成物。
  34. 前記mRNAが、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、請求項31に記載の組成物。
  35. 前記mRNAが、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする、請求項34に記載の組成物。
  36. 前記mRNAが、ワクチンに使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、請求項31に記載の組成物。
  37. 前記mRNAが、抗原をコードする、請求項36に記載の組成物。
  38. 前記抗原が、感染病原体由来である、請求項37に記載の組成物。
  39. 静脈内(IV)投与用に製剤化されている、請求項3138のいずれか1項に記載の組成物。
  40. 筋肉内(IM)投与用に製剤化されている、請求項3138のいずれか1項に記載の組成物。
  41. 吸入による投与用に製剤化されている、請求項3138のいずれか1項に記載の組成物。
  42. 前記組成物が、噴霧用に製剤化されている、請求項41に記載の組成物。
  43. リポソーム内に封入された核酸であって、前記リポソームが、カチオン性脂質を含み、前記カチオン性脂質が以下
    Figure 0007441802000424
    に従う構造を有し、
    式中、
    が、C -C 30 -アルキレン、C -C 30 -アルケニレン、C -C 30 -アルキニレン、ヘテロ-C -C 30 -アルキレン、ヘテロ-C -C 30 -アルケニレン、ヘテロ-C -C 30 -アルキニレン、ポリマー、C -C -シクロアルキレン、5~6員ヘテロシクロアルキレン、C -C -アリーレン、または5~6員ヘテロアリーレンであり、
    が、イオン性窒素含有基であり、
    が、S、C=O、またはC=Sであり、
    が、S、O、CR 、またはNR であり、
    およびR が各々独立して、H、C -C -アルキル、C -C -アルコキシ、C -C -シクロアルキル、C -C -アルケニル、またはC -C -アルキニルであるか、または
    およびR が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和C -C -シクロアルキルまたは5~6員複素環式環を形成し、
    が独立して、H、C -C -アルキル、C -C -アルコキシ、C -C -シクロアルキル、C -C -アルケニル、またはC -C -アルキニルである、
    核酸。
  44. 前記カチオン性脂質が、式(A-Ia)に従う構造を有する、請求項43に記載のリポソーム内に封入された核酸。
    Figure 0007441802000425
  45. が、C-C30-アルキレンである、請求項4344のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  46. が、C-C-アルキレンである、請求項4344のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  47. が、非置換C-C30-アルキレンである、請求項45に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  48. が、非置換C-C-アルキレンである、請求項46に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  49. が、-C12-、-C14-、-C16-、-C18-、-C1020-、-C1122-、-C1224-、-C1326-、-C1428-、-C1530-、-C1632-、-C1734-、-C1836-、-C1938-、-C2040-、-C2142-、-C2244-、-C2346-、-C2448-、または-C2550-である、請求項4344のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  50. が、-C-、-C-、またはC-である、請求項4344のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  51. が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、エステル、およびチオエステルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC-C30-アルキレンである、請求項45に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  52. が、C-C30-アルケニレンまたはC-C20-アルケニレンである、請求項4344のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  53. が、C-アルケニレン、C-アルケニレン、C10-アルケニレン、C11-アルケニレン、C12-アルケニレン、C13-アルケニレン、C14-アルケニレン、C15-アルケニレン、C16-アルケニレン、C17-アルケニレン、C18-アルケニレン、C19-アルケニレン、およびC20-アルケニレンから選択される、請求項4344のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  54. が、非置換C-アルケニレン、非置換C-アルケニレン、非置換C10-アルケニレン、非置換C11-アルケニレン、非置換C12-アルケニレン、非置換C13-アルケニレン、非置換C14-アルケニレン、非置換C15-アルケニレン、非置換C16-アルケニレン、非置換C17-アルケニレン、非置換C18-アルケニレン、非置換C19-アルケニレン、および非置換C20-アルケニレンから選択される、請求項53に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  55. が、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CHCH=CH-、-(CH10CH=CH-、-(CH11CH=CH-、-(CH12CH=CH-、-(CH13CH=CH-、-(CH14CH=CH-、-(CH15CH=CH-、-(CH16CH=CH-、-(CH17CH=CH-、-(CH18CH=CH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-、-(CH11CH=CH(CHCH-、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH-から選択される、請求項53に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  56. が、NH、グアニジン、アミジン、モノもしくはジアルキルアミン、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員窒素含有ヘテロアリールである、請求項4355のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  57. が、5~6員窒素含有ヘテロシクロアルキルである、請求項56に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  58. が、置換もしくは非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、またはピペラジニルである、請求項57に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  59. が、ジアルキルアミンである、請求項56に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  60. が、以下であり、
    Figure 0007441802000426
    式中、
    3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキル、C-C30-アルケニル、C-C30-アルキニル、ヘテロ-C-C30-アルキル、ヘテロ-C-C30-アルケニル、ヘテロ-C-C30-アルキニル、ポリマー、C-C-シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、C-C-アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、
    各nが独立して、約1~約6の値を有する整数である、請求項59に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  61. 3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルキルである、請求項60に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  62. 3aおよびR3bが各々独立して、非置換C-C30-アルキルである、請求項61に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  63. 3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルケニルから選択される、請求項60に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  64. 3aおよびR3bが各々独立して、C-C30-アルケニルまたはC-C20-アルケニルである、請求項63に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  65. 3aおよびR3bが各々独立して、C-アルケニル、C-アルケニル、C10-アルケニル、C11-アルケニル、C12-アルケニル、C13-アルケニル、C14-アルケニル、C15-アルケニル、C16-アルケニル、C17-アルケニル、C18-アルケニル、C19-アルケニル、およびC20-アルケニルから選択される、請求項63に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  66. 3aおよびR3bが各々独立して、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CHCH=CH、-(CH10CH=CH、-(CH11CH=CH、-(CH12CH=CH、-(CH13CH=CH、-(CH14CH=CH、-(CH15CH=CH、-(CH16CH=CH、-(CH17CH=CH、-(CH18CH=CH、-(CHCH=CH(CHCH-、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CH(CHCH、-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH、-(CH11CH=CH(CHCH、および-(CHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCH=CHCHCHから選択される、請求項64または65に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  67. が、
    Figure 0007441802000427
    である、請求項4355のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  68. が、
    Figure 0007441802000428
    である、請求項4355のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  69. が、
    Figure 0007441802000429
    である、請求項4355のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸。
  70. 前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、請求項43に記載のリポソーム内に封入された核酸。
    Figure 0007441802000430
    Figure 0007441802000431
  71. 前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、請求項43に記載のリポソーム内に封入された核酸。
    Figure 0007441802000432
  72. 前記カチオン性脂質が、以下の構造を有する、請求項43に記載のリポソーム内に封入された核酸。
    Figure 0007441802000433
  73. 請求項4372のいずれか1項に記載のリポソーム内に封入された核酸を含む、組成物。
  74. 前記mRNAが、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、請求項73に記載の組成物。
  75. 前記mRNAが、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする、請求項74に記載の組成物。
  76. 前記mRNAが、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、請求項73に記載の組成物。
  77. 前記mRNAが、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする、請求項76に記載の組成物。
  78. 前記mRNAが、ワクチンに使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、請求項73に記載の組成物。
  79. 前記mRNAが、抗原をコードする、請求項78に記載の組成物。
  80. 前記抗原が感染病原体由来である、請求項79に記載の組成物。
  81. 静脈内(IV)投与用に製剤化されている、請求項7380のいずれか1項に記載の組成物。
  82. 筋肉内(IM)投与用に製剤化されている、請求項7380のいずれか1項に記載の組成物。
  83. 吸入による投与用に製剤化されている、請求項7380のいずれか1項に記載の組成物。
  84. 前記組成物が、噴霧用に製剤化されている、請求項83に記載の組成物。
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