JP7326075B2 - 腎機能障害の予防又は改善用組成物、並びに、該組成物を用いた医薬品組成物及び飲食品組成物 - Google Patents

Description

NPMD NITE BP-01633

特許法第３０条第２項適用 ２０１９年１月２０日に発行されたＪａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（薬理と治療）（２０１９） Ｖｏｌ．４７ ｎｏ．１ ｐ．９７－１１３に公表

本技術は、腎機能障害の予防又は改善用組成物、並びに、該組成物を用いた医薬品組成物及び飲食品組成物に関する。

急性腎炎などを除く腎臓病は一生続く病気であり、最終的には末期腎不全（透析療法を受けることが必要な状態）になってしまうこともある。腎臓にはかなりの予備力があるため、慢性の腎障害ではその機能が２０％以下に低下するまでは、ほとんど無症状である。つまり、何か症状が現れたときには末期腎不全となっている可能性が高く、透析が必要な段階にまで症状が進行してしまっていることが多い。

現在慢性透析患者数は約２０万人とされ、毎年３万人以上の新規透析導入があると言われている。慢性腎臓病（Chronic Kidney Disease、ＣＫＤ）に対しては、病気の進行を遅らせて腎機能をできるだけ長持ちさせることが目標であり、病気そのものを治す治療法はない。腎不全用の食事療法や薬物療法によって病気の進行を抑え、腎臓の残された機能を長持ちさせるのが現状である。

このような実情のもと、従来腎機能障害を予防又は改善する効果のある薬剤や組成物の開発が求められている。これに対し、例えば、特許文献１には、特定の合成化合物を含んでなる腎機能改善剤が開示されている。また、特許文献２には、特定の種類のプロバイオティクス細菌を含む、対象におけるクレアチニン及びＢＵＮレベルを低下させる腎臓機能を増大させるための組成物が開示されている。

特表２０１１－５０９９４１号公報 特開２０１３－２０９３９６号公報

前述の通り、従来腎機能障害の予防や治療方法について様々な提案がなされてはいるものの、特許文献１のように、合成化合物等を用いる方法では副作用が懸念される。また、特許文献２のように、プロバイオティクスの菌体或いは発酵産物を摂取することによる方法は既にいくつか報告されているが、プロバイオティクスは菌株ごとに異なった生理作用を示すことが知られており、一致した結果が得られているわけではない。

そこで、本技術では、新たな腎機能障害の予防又は改善用組成物、並びに、該組成物を用いた医薬品組成物及び飲食品組成物を提供することを主目的とする。

すなわち、本技術では、まず、ラクトバチルス・パラカゼイを有効成分とする、腎機能障害の予防又は改善用組成物を提供する。
本技術では、前記ラクトバチルス・パラカゼイは、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）であってもよい。
また、本技術では、前記組成物は、糸球体濾過機能を改善させるものであってもよい。
更に、本技術では、前記組成物は、血中クレアチニン値を減少させるものであってもよい。
加えて、本技術では、前記組成物は、医薬品組成物や飲食品組成物として用いることができる。

本技術によれば、新たな腎機能障害の予防又は改善用組成物、並びに、該組成物を用いた医薬品組成物及び飲食品組成物を提供できる。
なお、ここに記載された効果は、必ずしも限定されるものではなく、本明細書中に記載されたいずれかの効果であってもよい。

以下、本技術を実施するための好適な実施形態について説明する。
なお、以下に説明する実施形態は、本技術の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本技術の範囲が狭く解釈されることはない。

１．腎機能障害の予防又は改善用組成物
本技術の腎機能障害の予防又は改善用組成物（以下、単に「本技術の組成物」とも称する。）は、ラクトバチルス・パラカゼイを有効成分とすることを特徴とする。

ラクトバチルス・パラカゼイ（Lactobacillus paracasei）は、ラクトバチルス属に属する菌種の一つである。
本技術の組成物は、その有効成分が、乳酸菌として従来飲食品等の分野において広く用いられてきたラクトバチルス・パラカゼイであることから、安全性に優れ、長期間、連続的に投与しても副作用を心配する必要性も少ないため、非常に有用である。更には、他の薬剤と併用した場合においても、その安全性が損なわれることはない。

ラクトバチルス・パラカゼイに属する細菌としては、例えば、ラクトバチルス・パラカゼイ ＫＷ３１１０（ＦＥＲＭ ＢＰ－０８６３４）、ラクトバチルス・パラカゼイ ＷＯＮ０６０４（ＦＥＲＭ ＢＰ－１１４６８）、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）等が挙げられるが、本技術では、中でも特に、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）を用いることが好ましい。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。

ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）は、２０１３年６月６日に、独立行政法人製品評価技術基盤機構バイオテクノロジーセンター特許微生物寄託センター（ＮＰＭＤ）（〒２９２－０８１８ 千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８ １２２号室）に寄託され、ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３の受託番号で寄託され、２０１４年１月３１日にブダペスト条約に基づく国際寄託に移管され、ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３の受託番号が付与されている。

なお、上記例示した菌株名で特定される菌株には、該菌株名で所定の機関に寄託や登録がなされている株そのもの（以下、「寄託株」とも称する。）に限られず、それと実質的に同等な株（以下、「派生株」又は「誘導株」とも称する。）も包含される。すなわち、例えば、「ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）」には、ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）の寄託番号で上記寄託機関に寄託されている株そのものに限られず、それと実質的に同等な株も包含される。菌株について、「上記寄託株と実質的に同等の株」とは、上記寄託株と同一の種に属し、本技術の効果である腎機能障害の予防又は改善効果を得られる株を意味する。上記寄託株と実質的に同等の株は、例えば、該寄託株を親株とする派生株であってよい。派生株としては、寄託株から育種された株や寄託株から自然に生じた株が挙げられる。

実質的に同一の菌株、派生株には、例えば、以下のような株等が挙げられる。
（１）ＲＡＰＤ法（Randomly Amplified Polymorphic ＤＮＡ）、ＰＦＧＥ法（Pulsed-field gel electrophoresis）法により同一の菌株と判定される菌株（Probiotics in food/Health and nutritional properties and guidelines for evaluation 85 Page43に記載。）
（２）該寄託菌株由来の遺伝子のみ保有し、外来由来の遺伝子を持たず、ＤＮＡの同一性が９５％以上である菌株
（３）該菌株から育種された株（遺伝子工学的改変、突然変異、自然突然変異を含む。）、同一の形質を有する株

本技術において、「腎機能障害」とは、腎機能障害が関係する様々な腎疾患を含み、また、急性腎炎若しくは慢性腎炎、或いは糖尿病、痛風、薬の副作用などによって引起され、腎臓の濾過機能の低下や体内循環の異常等の症状がある状態を示す。そのような腎疾患としては、例えば、各種糸球体疾患（急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群、反復性（再発性）・持続性血尿、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、遺伝性腎症（ネフロパシー）、びまん性糸球体腎炎、デンスデポジット病等）、腎尿細管間質性疾患、腎不全、腎結石・尿路結石等が挙げられ、糸球体疾患の形態学的分類では、例えば、原発性糸球体疾患（微小変化型、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、メサンギウム増殖性糸球体腎炎（ＩｇＡ腎症、非ＩｇＡ腎症）、膜性増殖性糸球体腎炎、びまん性硬化性糸球体腎炎等）等が挙げられ、系統的疾患に基づく腎疾患としては、例えば、膠原病腎（強皮症腎、ループス腎炎等）、糖尿病性腎症、腎アミロイドーシス、紫斑病性腎炎、腎痛風、遺伝性腎疾患（遺伝性腎炎、アルポート症候群、ファブリー病等）等が挙げられる。本技術の組成物は、これらの腎疾患を始めとする一次性及び二次性の腎疾患（移植腎における糸球体病変を含む。）の予防又は改善のために用いることができる。

本技術において、腎機能は、例えば、血中クレアチニン値（「血清クレアチニン値」と称されることもある。）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニンクリアランス等により評価することができる。また、性別、年齢、血中クレアチニン値から計算される糸球体濾過量（ＧＦＲ）等によっても評価することができる。

本技術において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転；疾患、症状又は状態の悪化防止、遅延；疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。また、「予防」とは、適用対象における疾患若しくは症状の発症の防止や遅延、又は適用対象の疾患若しくは症状の危険性の低下をいう。

腎機能障害の具体的な症状としては、特に、糸球体濾過機能の低下や、血中クレアチニン値の上昇が挙げられる。糸球体は、腎機能の中核を担っており、その働き具合を示す糸球体濾過量（ＧＦＲ）は、従来腎機能を反映する指標であることが知られている。糸球体濾過機能の低下によりＧＦＲが低下すると、代謝産物等の十分な排泄ができなくなってしまう。また、クレアチニンは、筋肉に含まれているタンパク質の老廃物であり、本来は、腎臓の糸球体で濾過されて尿中に排泄されものであるが、腎機能が低下すると尿中に排泄される量が減少し、血液中にクレアチニンが溜まる。したがって、腎機能の低下とともに、血中クレアチニンの値は高くなる。
本技術の組成物は、特に、糸球体濾過機能を改善する効果及び／又は血中クレアチニン値を減少させる効果を有し、中でも特に、後述する実施例に示すように、血中クレアチニン値を減少させる効果を有する。

本技術の組成物の対象は、特に限定されず、ヒトを含む動物に適用することができる。また、その対象性別、対象年齢等も特に限定されない。また、本技術の組成物は、その安全性の高さから、乳幼児や小児、妊娠期、周産期、授乳期の女性、腎機能の低下のリスクが高い高齢者や病者にも用いることができる。

本技術の組成物は、その有効成分であるラクトバチルス・パラカゼイとして、ラクトバチルス・パラカゼイを含む培養物を含有していてもよい。

本技術に用いられるラクトバチルス・パラカゼイを培養する培地としては、特に限定されず、ラクトバチルス属に属する細菌の培養に、通常用いられる培地を用いることができる。

炭素源としては、例えば、グルコース、ガラクトース、ラクトース、アラビノース、マンノース、スクロース、デンプン、デンプン加水分解物、廃糖蜜等の糖類等を資化性に応じて使用できる。窒素源としては、例えば、アンモニア、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム等のアンモニウム塩類や硝酸塩類等を使用できる。無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、塩化マンガン、硫酸第一鉄等を使用できる。また、ペプトン、大豆粉、脱脂大豆粕、肉エキス、酵母エキス等の有機成分等を用いてもよい。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。

培養条件は、本技術の効果を損なわない限り特に限定されず、例えば、培養温度は、通常２５～５０℃であり、３５～４２℃であることが好ましい。また、培養は嫌気条件下で行うことが好ましく、例えば、炭酸ガス等の嫌気ガスを通気しながら培養することができる。また、液体静置培養等の微好気条件下で培養してもよい。

本技術に用いられるラクトバチルス・パラカゼイは、培養後、得られた培養物をそのまま用いてもよく、希釈又は濃縮して用いてもよく、培養物から回収した菌体を用いてもよい。なお、本明細書における「培養物」とは、培養上清をも含む概念である。

本菌体は、培養後、得られた培養物をそのまま用いてもよく、希釈又は濃縮して用いてもよく、培養物から回収した菌体を用いてもよい。また、本技術の効果を損なわない限り、培養後に加熱や凍結乾燥等の種々の追加操作を行うことができる。また、本菌体は、生菌であっても死菌であってもよい。生菌の場合は、菌液凍結法、スプレードライ法、凍結乾燥法、オイルドロップ法で処理することが好ましい。死菌としては、加熱や凍結乾燥等により殺菌された死菌等が挙げられる。その他の死菌体の調製法として、噴霧乾燥法（スプレードライ法）、レトルト殺菌法、凍結乾燥法、ＵＨＴ殺菌法、加圧殺菌法、高圧蒸気滅菌法、乾熱滅菌法、流通蒸気消毒法、電磁波殺菌法、電子線滅菌法、高周波滅菌法、放射線滅菌法、紫外線殺菌法、酸化エチレンガス滅菌法、過酸化水素ガスプラズマ滅菌法、化学的殺菌法（アルコール殺菌法、ホルマリン固定法、電解水処理法等）等が挙げられる。また、本菌体は、破砕物であってもよい。破砕物は、生菌を破砕したものでも死菌を破砕したものでもよく、破砕後に加熱や凍結乾燥等を施したものでもよい。また、破砕は、本技術分野で公知の方法及び機器を使用した、例えば、物理的破砕、酵素溶解処理、薬品処理、自己溶解処理等による破砕を選択することができる。

物理的破砕は、菌体懸濁液の状態での処理や菌体粉末の状態での処理のいずれによってもよい。物理的破砕の例としては、超音波ホモジナイザー、ホモジナイザー、ボールミル、ビーズミル、ダイノミル、遊星ミル等を使用した撹拌による破砕、ジェットミル、フレンチプレス、細胞破砕機等を使用した圧力による破砕、フィルター濾過処理により菌体を損傷させることによる破砕等を選択することができる。酵素溶解処理としては、例えば、リゾチーム等の酵素を用いて、菌体の細胞構造を破壊することができる。薬品処理としては、例えば、ダイズリン脂質、グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤を使用して、菌体の細胞構造を破壊することができる。自己溶解処理としては、例えば、一部の乳酸菌自身の酵素により菌体を溶解することができる。本技術においては、他の薬品や化合物を添加する必要がないことから、物理的破砕が好ましい。

本技術の組成物は、有効成分のみからなるものであってもよく、有効成分と有効成分以外の任意成分とを配合した組成物であってもよい。任意成分としては、本技術の効果を損なわない限り特に限定されず、従来医薬品に配合されている添加剤（後述する製剤担体等）を配合することができる。

２．本技術の組成物の具体的な形態
本技術の組成物は、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の様々な形態で用いることができる。

なお、本形態の用途は治療目的使用であっても、非治療目的使用であってもよい。「非治療目的」とは、医療行為、すなわち、治療による人体への処置行為を含まない概念であり、例えば、健康増進、美容行為等が挙げられる。

＜飲食品組成物＞
本技術の組成物を用いた飲食品組成物（以下、単に「本技術の飲食品組成物」とも称する。）は、従来公知の飲食品組成物に添加して調製することもできるし、飲食品組成物の原料中に混合して新たな飲食品組成物として製造することもできる。

本技術の飲食品組成物は、液状、ペースト状、固体、粉末等の形態を問わず、錠菓、流動食等の他、例えば、小麦粉製品、即席食品、農産加工品、水産加工品、畜産加工品、乳・乳製品、油脂類、基礎調味料、複合調味料・食品類、冷凍食品、菓子類、飲料、これら以外の市販品等が挙げられる。

小麦粉製品としては、例えば、パン、マカロニ、スパゲッティ、めん類、ケーキミックス、から揚げ粉、パン粉等が挙げられる。
即席食品類としては、例えば、即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等が挙げられる。
農産加工品としては、例えば、農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）等が挙げられる。
水産加工品としては、例えば、水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等が挙げられる。
畜産加工品としては、例えば、畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等が挙げられる。
乳・乳製品としては、例えば、ヨーグルト類等の発酵乳、加工乳、乳飲料、乳酸菌飲料類、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリーム、育児用調整粉乳、乳児用栄養補助食品、妊婦・授乳婦のママ用ミルク、その他の乳製品等が挙げられる。
油脂類としては、例えば、バター、マーガリン類、植物油等が挙げられる。
基礎調味料としては、例えば、しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等が挙げられ、前記複合調味料・食品類として、調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等が挙げられる。
冷凍食品としては、例えば、素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等が挙げられる。
菓子類としては、例えば、キャラメル、キャンディー、グミ、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、その他の菓子等が挙げられる。
飲料としては、例えば、炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等が挙げられる。
これら以外の市販食品としては、例えば、ベビーフード、ふりかけ、お茶漬けのり等が挙げられる。

本技術の飲食品組成物は、通常飲食品の原料に本菌体を添加することにより製造することができ、本菌体を添加すること以外は、通常の飲食品と同様にして製造することができる。本菌体の添加は、飲食品組成物の製造工程のいずれの段階で行ってもよい。また、添加した本菌体による発酵工程を経て、飲食品組成物が製造されてもよい。そのような飲食品組成物としては、例えば、乳酸菌飲料、発酵乳等が挙げられる。

本技術の飲食品組成物の原料としては、通常の飲食品に用いられる原料を使用することができる。製造された飲食品組成物は、経口的に摂取することが可能である。

また、例えば、新生児や乳児に対し、搾乳された母乳に本菌体を添加して、経口摂取させる方法や、経鼻胃栄養チューブ等によって摂取させる方法等を採用することも可能である。

また、本技術の飲食品組成物には、本技術の効果を損なわない限り、公知の又は将来的に見出されるプロバイオティクス効果を有する成分、又はプロバイオティクス効果を補助する成分を使用することができる。
ここで、一般的にプロバイオティクスとは、腸内で有益な働きをする細菌をいう。

具体的には、例えば、ビフィドバクテリウム属細菌、乳酸菌等が挙げられる。
ビフィドバクテリウム属細菌（「ビフィズス菌」とも称される）としては、例えば、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・カテニュラタム、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュラタム、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリス、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティス等が挙げられる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
乳酸菌としては、例えば、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・デルビリッキィ・サブスピーシーズ・ブルガリクス、ラクトバチルス・ガセリ、ラクトバチルス・アミロボラス、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトバチルス・ファーメンタム、ラクトバチルス・サリバリウス、ラクトバチルス・ラクチス等が挙げられる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。

更に、本技術の飲食品組成物には、本技術の効果を損なわない限り、従来公知の又は将来的に見出されるプレバイオティクス効果を有する成分、又はプレバイオティクス効果を補助する成分を使用することができる。
ここで、一般的にプレバイオティクスとは、腸内で有益な働きをする細菌の選択的な栄養源となり、それらの増殖を促進する物質をいう。

具体的には、例えば、ホエイタンパク質、カゼインタンパク質、大豆タンパク質若しくはエンドウ豆タンパク質（ピープロテイン）等の各種タンパク質若しくはその混合物、分解物；ロイシン、バリン、イソロイシン若しくはグルタミン等のアミノ酸；ビタミンＢ６若しくはビタミンＣ等のビタミン類；クレアチン；クエン酸；フィッシュオイル；又は、イソマルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、大豆オリゴ糖、フラクトオリゴ糖、ラクチュロース、ヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）等のオリゴ糖等の成分と本菌体とを配合して製造することができる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。

ヒトミルクオリゴ糖としては、例えば、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、２’，３－ジフコシルラクトース、ラクト－Ｎ－トリオースＩＩ、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ネオテトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－ネオフコペンタオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＶ、ラクト－Ｎ－ネオフコペンタオースＶ、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩＩ、６’－ガラクトシルラクトース、３’－ガラクトシルラクトース、ラクト－Ｎ－ヘキサオース及びラクト－Ｎ－ネオヘキサオース等の中性ヒトミルクオリゴ糖、３’－シアリルラクトース、６’－シアリルラクトース、３－フコシル－３’－シアリルラクトース、ジシアリル－ラクト－Ｎ－テトラオース等の酸性ヒトミルクオリゴ糖等が挙げられる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。

本技術の飲食品組成物中のラクトバチルス・パラカゼイの含有量は、本技術の効果を損なわない限り、自由に設定することができる。本技術では、飲食品組成物中のラクトバチルス・パラカゼイの含有量を、飲食品組成物の最終組成物に対し、１×１０^３～１×１０^１２ｃｆｕ／ｇ又はｃｆｕ／ｍｌ含有することがより好ましい。また、１日当たりの投与量は、少なくとも１×１０^３ｃｆｕ／日以上、より好ましくは１×１０^６ｃｆｕ／日以上、より好ましくは１×１０^８ｃｆｕ／日以上、より好ましくは１×１０^１０ｃｆｕ／日以上、又はそれ以上添加することが好ましい。本技術では、特に、１食当たり、ラクトバチルス・パラカゼイを１０^６～１０^１２ｃｆｕ含むようにすることが好ましい。なお、「ｃｆｕ」は、colony forming unit（コロニー形成単位）を表す。本菌体が死菌の場合、ｃｆｕ／ｇ又はｃｆｕ／ｍｌは、個細胞／ｇ又は個細胞／ｍｌと置き換えることができる。本菌体が破砕物の場合、破砕する前の菌数（個細胞／ｇ）から重量換算で表示することが可能である。

〔特別用途食品〕
また、本技術の飲食品組成物を保健機能食品や特別用途食品に適用することができる。保健機能食品制度は、内外の動向、従来の特定保健用食品制度との整合性を踏まえて、通常の食品のみならず、錠剤、カプセル等の形状をした食品を対象として設けられたもので、特定保健用食品、機能性表示食品、栄養機能食品の３種類がある。特別用途食品は、病気の人や、乳幼児、高齢者など、通常の食事を食べることができない人のための特別な用途を目的とした食品であり、病者用食品（許可基準型、個別評価型）、妊産婦・授乳婦用粉乳、乳児用調整乳、えん下困難者用食品がある。

以下の記載に限定されるものではないが、本技術の飲食品組成物は、例えば、腎機能の低下した方に向けた低たんぱく質食品や個別評価型の病者用食品に適用すること、或いは、健常者、腎機能指標の正常高値域、軽症域の者を対象とした機能性表示食品に適用することができる。

また、本技術の飲食品組成物として、乳幼児用調製粉乳を挙げることができる。「乳幼児用調製粉乳」とは、０～１２か月の乳児を対象とする乳児用調製粉乳、６～９か月以降の乳児及び年少幼児（３歳まで）を対象とするフォローアップミルク、出生時の体重が２５００ｇ未満の新生児（低出生体重児）を対象とする低出生体重児用調製粉乳、牛乳アレルギーや乳糖不耐症等の病的状態を有する児の治療に用いられる各種治療用ミルクなどを指す。

本技術の飲食品組成物として、妊娠期・授乳期の母親向けのママ用ミルク（妊娠・授乳期に必要な栄養をバランスよく配合した調製粉乳）、成人向け調製粉乳などの栄養調整食品や、栄養補助食品、流動食などの栄養機能食品、リン低減粉末ミルクなど病者用食品（特別用途食品）を挙げることができる。

調製粉乳は、例えば、以下の方法により製造できる。
すなわち、本技術では、ラクトバチルス（Lactobacillus）属細菌を含む菌体粉末と、プロバイオティクス、プレバイオティクス、及び粉乳からなる群より選ばれるいずれか一種以上を混合し、腎機能障害の予防又は改善用の粉乳を得る、乳幼児用粉乳或いは成人用調製粉乳、ママ用ミルクの製造方法を提供する。
具体的には、例えば、下記工程（Ａ）～（Ｃ）を含む、母乳成分増強用粉乳の製造方法を提供する。
（Ａ）乳成分を含有する培地でラクトバチルス（Lactobacillus）属細菌を培養し、培養物を得る工程；
（Ｂ）前記培養物を噴霧乾燥及び／又は凍結乾燥に供し、菌体粉末を得る工程；
（Ｃ）前記菌体粉末とプロバイオティクス、プレバイオティクス、及び粉乳からなる群より選ばれるいずれか一種以上を混合し、腎機能障害の予防又は改善用の粉乳を得る工程。

〔サプリメント〕
また、本技術の飲食品組成物は、腎機能障害の予防又は改善用のサプリメントであってもよい。

腎機能障害の予防又は改善用のサプリメントは、例えば、以下の方法により製造できる。
すなわち、本技術では、例えば、下記工程（Ａ）及び（Ｂ）を含む、腎機能障害の予防又は改善用のサプリメントの製造方法を提供する。
（Ａ）プロバイオティクス及び／又はプレバイオティクス、ラクトバチルス（Lactobacillus）属細菌、及び賦形剤を混合し、混合物を得る工程；
（Ｂ）前記混合物を打錠する工程。

〔機能性表示飲食品〕
また、本技術の飲食品組成物等は、特定の用途（特に、保健の用途）や機能が表示された飲食品として提供・販売されることも可能である。

「表示」行為には、需要者に対して前記用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何にかかわらず、全て本技術の「表示」行為に該当する。

また、「表示」は、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により行われることが好ましい。具体的には、飲食品に係る商品又は商品の包装に前記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為等が挙げられる。

一方、表示内容としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示等）であることが好ましい。また、そのような表示内容を、包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等へ付することが好ましい。

また、「表示」には、健康食品、機能性食品、病者用食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、機能性表示食品、栄養機能食品、医薬用部外品等としての表示も挙げられる。この中でも特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品制度、機能性表示食品制度、これらに類似する制度にて認可される表示等が挙げられる。より具体的には、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、機能性表示食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を挙げることができる。この中でも典型的な例としては、健康増進法施行規則（平成１５年４月３０日日本国厚生労働省令第８６号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）、食品表示法（平成２５年法律第７０号）に定められた機能性表示食品としての表示及びこれらに類する表示である。

なお、上述したような表示を行うために使用する文言は、腎機能障害の予防又は改善用等の文言のみならず、それ以外の文言であっても、腎機能障害の予防又は改善用に関連する各種疾患や症状の予防、治療及び／又は改善の効果を表す文言であれば、本技術の範囲に包含されることは言うまでもない。そのような文言としては、例えば、「腎機能が気になる方へ」「血中クレアチン値が気になる方へ」等需要者に対して腎機能障害の予防又は改善効果を認識させるような種々の用途に基づく表示も可能である。また、シスタチンＣなど新しい腎機能マーカーや腎機能測定法を用いて評価された結果に基づいて、腎機能障害の予防又は改善効果を表示することも可能である。

＜医薬品組成物、医薬部外品組成物＞
本技術の組成物を用いた医薬品組成物又は医薬部外品組成物（以下、単に「本技術の医薬品等組成物」とも称する。）は、従来公知の医薬品又は医薬部外品（以下、「医薬品等」とも称する。）組成物に添加して調製することもできるし、医薬品等組成物の原料中に混合して新たな医薬品等組成物を製造することもできる。

本技術の組成物を医薬品等組成物に用いる場合、該組成物は、経口投与や非経口投与などの投与方法に応じて、適宜所望の剤形に製剤化することができる。その剤形は特に限定されず、経口投与の場合、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、カプセル剤等の固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。非経口投与の場合、例えば、座剤、噴霧剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、注射剤等に製剤化することができる。本技術では、中でも特に、経口投与の剤形に製剤化することが好ましい。なお、製剤化は剤形に応じて、従来公知の方法により実施できる。

製剤化に際しては、適宜製剤担体を配合する等して製剤化してもよい。また、本技術の組成物の他、通常製剤化に用いられている賦形剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤等の成分を用いることができる。更に、従来公知の又は将来的に見出される疾患や症状の予防、改善及び／又は治療の効果を有する成分を、本技術の効果を損なわない限り、適宜目的に応じて併用することも可能である。

製剤担体としては、剤形に応じて、各種有機又は無機の担体を用いることができる。固形製剤の場合の担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。

結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等が挙げられる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。

滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ピーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩類；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。

安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
また、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。

本技術の医薬品等組成物中のラクトバチルス・パラカゼイの含有量は、本技術の効果を損なわない限り、自由に設定することができる。本技術では、医薬品等組成物中のラクトバチルス・パラカゼイの含有量を、医薬品等組成物の最終組成物に対し、１×１０^３～１×１０^１２ｃｆｕ／ｇまたはｃｆｕ／ｍｌ含有することがより好ましい。また、１日当たりの投与量は、少なくとも１×１０^３ｃｆｕ／日以上、より好ましくは１×１０^６ｃｆｕ／日以上、より好ましくは１×１０^８ｃｆｕ／日以上、より好ましくは１×１０^１０ｃｆｕ／日以上、又はそれ以上添加することが好ましい。本技術では、特に、１包装単位当たり、ラクトバチルス・パラカゼイを１０^６～１０^１２ｃｆｕ含むようにすることが好ましい。

＜飼料組成物＞
本技術の組成物を用いた飼料組成物は、従来公知の飼料組成物に添加して調製することもできるし、飼料組成物の原料中に混合して新たな飼料組成物を製造することもできる。

本技術の組成物を飼料組成物に用いる場合、飼料組成物の原料としては、例えば、トウモロコシ、小麦、大麦、ライ麦等の穀類；ふすま、麦糠、米糠、脱脂米糠等の糠類；コーングルテンミール、コーンジャムミール等の製造粕類；脱脂粉乳、ホエー、魚粉、骨粉等の動物性飼料類；ビール酵母等の酵母類；リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の鉱物質飼料；油脂類；アミノ酸類；糖類等が挙げられる。また、飼料の形態としては、例えば、愛玩動物用飼料（ペットフード等）、家畜飼料、養魚飼料等が挙げられる。

本技術の飼料組成物中のラクトバチルス・パラカゼイの含有量は、本技術の効果を損なわない限り、体重等に応じて自由に設定することができる。本技術では、飼料組成物中のラクトバチルス・パラカゼイの含有量を、飼料組成物の最終組成物に対し、１×１０^３～１×１０^１２ｃｆｕ／ｇ含有することがより好ましい。また、１日当たりの投与量は、少なくとも１×１０^３ｃｆｕ／日以上、より好ましくは１×１０^６ｃｆｕ／日以上、より好ましくは１×１０^８ｃｆｕ／日以上、より好ましくは１×１０^１０ｃｆｕ／日以上、又はそれ以上添加することが好ましい。

＜その他＞
本技術の組成物は、飲食品、医薬品等、又は飼料に、栄養補助を目的として通常許容される糖質、食物繊維、核酸、ビタミン、ミネラル等を含有していてもよい。糖質としては、例えば、デキストリン、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトース、ラクチュロース、ラフィノース等が挙げられる。食物繊維としては、例えば、セルロース、難消化デキストリン、アラビヤガム等が挙げられる。核酸としては、例えば、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、塩基等が挙げられる。ビタミンとしては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、β－カロチン等が挙げられるが、市販のビタミン混合物（田辺製薬社製等）を用いてもよい。ミネラルとしては、例えば、リン、カルシウム、ナトリウム、カリウム、塩素、マグネシウム、鉄、銅、亜鉛、マンガン等が挙げられるが、市販のミネラル混合物（富田製薬社製等）を用いてもよい。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。

本技術では、以下の構成を採用することも可能である。
［１］
ラクトバチルス・パラカゼイを有効成分とする、腎機能障害の予防又は改善用組成物。
［２］
前記ラクトバチルス・パラカゼイは、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）である、［１］の組成物。
［３］
糸球体濾過機能を改善させる、［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］
血中クレアチニン値を減少させる、［１］から［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］
医薬品組成物である、［１］から［４］のいずれかに記載の組成物。
［６］
飲食品組成物である、［１］から［４］のいずれかに記載の組成物。
［７］
１包装単位当たり、ラクトバチルス・パラカゼイを１０^６～１０^１２ｃｆｕ含む、［５］に記載の組成物。
［８］
１食当たり、ラクトバチルス・パラカゼイを１０^６～１０^１２ｃｆｕ含む、［６］の組成物。
［９］
発酵乳である、［７］又は［８］の組成物。
［１０］
腎機能障害の予防又は改善剤、腎機能障害の予防又は改善用医薬、又は腎機能障害の予防又は改善用飲食品へのラクトバチルス・パラカゼイの使用。
［１１］
前記ラクトバチルス・パラカゼイは、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）である、［１０］の使用。
［１２］
ラクトバチルス・パラカゼイを対象に投与することを含む、腎機能障害の予防又は改善方法。
［１３］
前記ラクトバチルス・パラカゼイは、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）である、［１２］の方法。

以下、実施例に基づいて本技術を更に詳細に説明する。
なお、以下に説明する実施例は、本技術の代表的な実施例の一例を示したものであり、これにより本技術の範囲が狭く解釈されることはない。

［実験例］
＜試料の製造＞
内容量が１２５ｍｌの栄養補助飲料（エネルギー補充用流動食）を、下記表１に記載の組成、成分量に基づいて、常法により製造した。より具体的には、乳原料、及び必要に応じた水、その他成分等を混合し、常法により均質化処理及び加熱殺菌処理を行い、殺菌調乳液を製造した。次いで、加熱殺菌された殺菌調乳液に、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）株の加熱殺菌菌末を添加し、冷却後、これを試験試料とした。
一方、対照試料として、内容量が１２５ｍｌの果汁飲料（オレンジ果汁１００％：雪印メグミルク社製）を用いた。
試験試料及び対照試料の１本（１２５ｍｌ）あたりの組成、成分量について、下記表１に示す。

＜被験者＞
同意取得時の年齢が６５歳以上であり、日常的に疲れを感じている在宅の日本人男女を被験者として臨床試験に登録した。更に、血液検査及び医師による問診により、以下の除外基準に抵触しないものを６２名選択し、被験者とした。
（１）悪性腫瘍で治療中若しくは既往歴がある者
（２）自己免疫疾患で治療中若しくは既往歴がある者
（３）炎症性腸疾患で治療中若しくは既往歴がある者
（４）入院中の者
（５）特定保健用食品、機能性表示食品を日頃から摂取している者
（６）納豆、ヨーグルト、乳酸菌含有食品／飲料を日頃から摂取している者
（７）喫煙者
（８）抗アレルギー薬を常用している者
（９）特定保健用食品、機能性表示食品以外に、機能性が考えられるサプリメントなどの食品／飲料を常用している者
（１０）アレルギー（医薬品・試験食品関連食品）がある者
（１１）妊娠中、授乳中或いは試験期間中に妊娠する意思のある者
（１２）同意取得日以前の３ヵ月間において他の臨床試験に参加していた者
（１３）その他、試験責任医師が本試験の対象として不適切と判断した者

各被験者は、割付責任者が作成した割付表に基づき、割付がなされた。本実験例における割付は免疫力スコア（健康ライフサイエンス社製）、年齢、性別を割付調整因子とした層化ランダム割付とし、試験試料群及び対照試料群に３１名ずつランダムに割付けた。

＜試験方法＞
製造した試験試料、又は対照試料を１日１本、朝食後に摂取させた。摂取期間は４週間とした。試験試料に含まれるラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）株の菌数は、１日（１本）当たり１００億個であった。すなわち、１日当たりの摂取量は、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）株の加熱殺菌体として１００億個とした。

各被験者について、試料摂取前（ベースライン：０週目）と試料摂取４週間後において、血液検査を実施し、血中のクレアチニン濃度（ｍｇ／ｄＬ）を測定した。
なお、測定前日から当日の血液検査終了までは飲酒と過度の運動を禁止とした。また、採血を行う６時間前から水以外の飲食を禁止とし、試料の摂取も禁止とした。各被験者の健康状態は、血液検査日における問診により確認し、試料の摂取状況は毎日記録する日誌により確認した。

＜統計解析＞
試験試料又は対照試料の摂取率が９０％に満たない者、プロトコルから著しく逸脱した者は解析から除外し、ＰＰＳ（Per Protocol set）解析を行った。試料摂取４週間後の値を目的変数、試験試料群と摂取前値を説明変数としたＡＮＣＯＶＡを行い、試料摂取４週間後における試験試料群と対照試料群の群間比較を行った。試料摂取前の比較は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を行った。

＜解析対象者＞
試料摂取期間を通した摂取率が９０％に満たない者はいなかったが、本実験開始後に試験日誌の提出及び試料の返却がなく、介入の有無が確認できない者が両群に各１名認められたため、解析から除外した。したがって、解析対象集団は、試験試料群３０名（男性１０名、女性２０名、平均年齢６９．５±４．４歳）、対照試料群３０名（男性１０名、女性２０名、平均年齢６９．４±４．９歳）であった。

＜結果＞
摂取前と摂取４週間後の血中クレアチニン値の測定結果を下記表２に示す。

平均±標準偏差、＊：ｐ＜０．０５（ｖｓ対照試料群）

摂取４週間後において、群間で血中クレアチニン値の有意な減少が認められた。したがって、ラクトバチルス・パラカゼイを有効成分とする組成物を摂取することにより、腎機能障害が予防又は改善されることが示唆された。

［製造例］
下記に、本技術の組成物を用いた医薬品組成物及び食品組成物の製造例を示す。

〔製造例１〕
ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）を、ＭＲＳ液体培地３ｍＬに添加し、３７℃で１６時間嫌気培養後、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、細菌の凍結乾燥粉末（菌末）を得る。菌末と、ホエイタンパク質濃縮物（Whey protein concentrate；ＷＰＣ）と、プレバイオティクス（ラクチュロース、ラフィノース及びガラクトオリゴ糖）を均一に混合して組成物を得る。該組成物２０ｇを２００ｇの水に溶かし、腎機能障害の予防又は改善用組成物を得る。該組成物の投与により、腎機能障害を予防又は改善することができる。

〔製造例２〕
ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）を、ＭＲＳ液体培地３ｍＬに添加し、３７℃で１６時間嫌気培養後、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、細菌の凍結乾燥粉末（菌末）を得る。菌末と、乳タンパク質濃縮物の乾燥粉末（ＭＰＣ４８０、フォンテラ社製、タンパク質含量８０質量％、カゼインタンパク質：ホエイタンパク質＝約８：２）と、プレバイオティクス（ラクチュロース、ラフィノース及びガラクトオリゴ糖）を均一に混合して、組成物を得る。該組成物２０ｇを２００ｇの水に溶かし、腎機能障害の予防又は改善用組成物を得る。該組成物の投与により、腎機能障害を予防又は改善することができる。

〔製造例３〕
ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）を、ＭＲＳ液体培地３ｍＬに添加し、３７℃で１６時間嫌気培養後、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、細菌の凍結乾燥粉末（菌末）を得る。次に、プレバイオティクス（ラクチュロース、ラフィノース及びガラクトオリゴ糖）、結晶セルロースを撹拌造粒機に投入し混合する。その後、精製水を加え造粒、造粒物を乾燥し、細菌の抽出成分及びプレバイオティクスを含有し、賦形剤を含有してなる造粒物（医薬品組成物）を得る。該造粒物を投与することにより、腎機能障害を予防又は改善することができる。

〔製造例４〕
下記に、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）を添加した発酵乳の製造方法を示す。

まず、乳原料、及び必要に応じた水、その他の成分等を混合し、好ましくは均質化処理を行い、加熱殺菌処理する。均質化処理及び加熱殺菌処理は、常法により行うことができる。加熱殺菌後、一定温度まで冷却された殺菌調乳液に乳酸菌スターターを添加（接種）し、混合する。容器等に充填した後、所定の発酵温度に保持して発酵させる。発酵によりカードが形成される。
乳酸菌スターターとしては、例えば、ラクトバチルス・ブルガリクス（Lactobacillus bulgaricus）、ラクトコッカス・ラクチス（Lactococcus lactis）、ストレプトコッカス・サーモフィラス（Streptococcus thermophilus）等のヨーグルト製造に通常用いられている乳酸菌を用いることができる。本技術では、これら一種を単独で用いてもよいし、二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
ｐＨが目標の値に達したら、形成されたカードを撹拌により破砕し、１０℃以下に冷却して発酵物を得る。１０℃以下に冷却することにより、乳酸菌の活性を低下させて乳酸の生成を抑制することができる。
次いで、発酵工程で得られた発酵物を、乳酸菌が死滅しない程度に加熱処理して、加熱後発酵物（加熱処理後の発酵物）を得る。発酵物を適度に加熱することにより、加熱後発酵物中の乳酸菌による乳酸の生成を抑えることができる。また、その後の製造工程中及び／又は濃縮発酵乳の保存中のｐＨの低下を抑えることができる。

次いで、加熱処理工程で得られた加熱後発酵物に、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）及びプレバイオティクス（ラクチュロース、ラフィノース及びガラクトオリゴ糖）を添加する。ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）の添加量は、加熱後発酵物に対して１×１０^７～１×１０^１１ｃｆｕ／ｍｌが好ましく、１×１０^８～１×１０^１０ｃｆｕ／ｍｌがより好ましい。ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）が死菌の場合、ｃｆｕ／ｍＬは、個細胞／ｍＬと置き換えることができる。
その後、加熱後発酵物に、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）及びプレバイオティクスを添加し、濃縮を行う。濃縮工程は、従来公知の濃縮方法を適宜用いて行うことができる。例えば、遠心分離法、膜分離法等を用いることができる。遠心分離法では、被濃縮物（乳酸菌及びプレバイオティクスが添加された加熱後発酵物）中のホエーが除去されて、固形分濃度が高められた乳酸菌及びプレバイオティクス入り濃縮発酵乳が得られる。
上述のようにして得られた発酵乳を投与することにより、腎機能障害を予防又は改善することができる。

〔製造例５〕
下記に、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）を添加した調製粉乳の製造方法を示す。

脱塩牛乳乳清蛋白質粉末（ミライ社製）１０ｋｇ、牛乳カゼイン粉末（フォンテラ社製）６ｋｇ、乳糖（ミライ社製）４８ｋｇ、ミネラル混合物（富田製薬社製）９２０ｇ、ビタミン混合物（田辺製薬社製）３２ｇ、ラクチュロース（森永乳業社製）５００ｇ、ラフィノース（日本甜菜製糖社製）５００ｇ、及びガラクトオリゴ糖液糖（ヤクルト薬品工業社製）９００ｇを温水３００ｋｇに溶解し、更に９０℃で１０分間加熱溶解し、調製脂肪（太陽油脂社製）２８ｋｇを添加して均質化した。その後、殺菌、濃縮の工程を行って、噴霧乾燥し、調製粉乳約９５ｋｇを調製した。これに、澱粉に倍散したラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）の菌体粉末（１．８×１０^１１ｃｆｕ／ｇ、森永乳業社製）１００ｇを加えて、乳酸菌・オリゴ糖配合調製粉乳約９５ｋｇを調製する。得られた調製粉乳を水に溶解して、標準調乳濃度である総固形分濃度１４％（ｗ／ｖ）の調乳液としたとき、調乳液中の乳酸菌数は２．７×１０^９ｃｆｕ／１００ｍＬを得ることができる。
上述のようにして得られた調製粉乳を投与することにより、腎機能障害を予防又は改善することができる。

Claims (5)

1. ラクトバチルス・パラカゼイを有効成分とし、
   前記ラクトバチルス・パラカゼイは、ラクトバチルス・パラカゼイ ＭＣＣ１８４９（ＮＩＴＥ ＢＰ－０１６３３）である、腎機能障害の予防又は改善用組成物。
2. 糸球体濾過機能を改善させる、請求項１に記載の組成物。
3. 血中クレアチニン値を減少させる、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 医薬品組成物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 飲食品組成物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。