JP7313415B2 - 細胞分離装置、システム、及び方法 - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2015年12月29日出願の米国仮出願第62/272,533号の優先権を主張する。
したがって、第1の態様において、本発明は、
(a)
(i)少なくとも1つの入口ポートと、第1の出口ポートと、第2の出口ポートとを備える処理容器、
(ii)入口ポートを備える第2の容器、
(iii)入口ポート及び第1の出口ポートを備える第3の容器、
(iv)処理容器の第1の出口ポートを第2の容器の入口ポートに接続する第1の導管であって、第1の可逆的閉鎖装置を備え、第1の可逆的閉鎖装置が開かれたときに処理容器から第2の容器への流体の流れのみが生じ得るように、第2の容器が処理容器に一時的に流体接続されている、第1の導管、
及び(v)処理容器の第2の出口ポートを第3の容器の入口ポートに接続する第2の導管であって、第2の可逆的閉鎖装置を備え、第2の可逆的閉鎖装置が開かれたときに処理容器から第3の容器への流体の流れのみが生じ得るように、第3の容器が処理容器に一時的に流体接続されている、第2の導管、を備えるカートリッジと、
(b)少なくとも1つのポートを備える移送容器と、
(c)少なくとも第3の導管であって、
(i)第3の容器の第1の出口ポートを移送容器の少なくとも1つのポートに接続し、かつ
(ii)移送容器の少なくとも1つのポートを処理容器の少なくとも1つの入口ポートに接続し、
少なくとも第3の導管が、(A)第3の容器が移送容器に一時的に流体接続され、かつ(B)移送容器が処理容器に一時的に流体接続されるように、少なくとも第3の可逆的閉鎖装置を備え、
(I)少なくとも第3の可逆的閉鎖装置が開かれたときに、第3の容器から移送容器への流体の流れのみが生じ得るか、又は
(II)少なくとも第3の可逆的閉鎖装置が開かれたときに、移送容器から処理容器への流体の流れのみが生じ得るか、のいずれか1つのみが真であり得るように構成される少なくとも第3の導管と、
(d)少なくともカートリッジ、並びに第1及び第2の導管において、活性を制御するように構成された制御モジュールと、を備える細胞分離システムを提供する。
(i)第3の容器の出口ポートを移送容器の入口ポートに接続し、第3の可逆的閉鎖装置が開かれたときに第3の容器から移送容器への流体の流れのみが生じ得るように、第3の容器が移送容器に一時的に流体接続されているように、第3の可逆的閉鎖装置を備る、第3の導管と、
(ii)移送容器の出口ポートを処理容器の少なくとも1つの入口ポートに接続する第4の導管であって、第4の可逆的閉鎖装置が開かれたときに移送容器から処理容器への流体の流れのみが生じ得るように、移送容器が処理容器に一時的に流体接続されているように、第4の可逆的閉鎖装置を備える、第4の導管と、を備える。
(a)機能的閉鎖システムにおいて少なくとも10mL(あるいは、少なくとも25mL、少なくとも50mL、少なくとも75mL、少なくとも100mL、少なくとも200mL)の容積を有するホスト液体を処理することであって、ホスト液体は、(i)標的細胞及び(ii)浮遊試薬を含み、処理することは、1種以上の浮遊試薬へ細胞の接着を促進し、接着標的細胞を生成するのに適した時間及び条件下で標的細胞及び浮遊試薬を接触させることを含む、処理することと、
(b)遠心などのベクトル力を機能的閉鎖システム内でホスト液体に適用して、接着標的細胞をホスト液体内で層状化させることと、
(c)接着標的細胞を機能的閉鎖システム内の任意の領域に隔離すること、とを含む細胞分離方法を提供する。
(i)各結合剤が、(A)標的細胞上の少なくとも1つの細胞エピトープに結合できる剤を含む一次結合剤、(B)一次結合剤に結合し、第1の相補性領域を有する第1のオリゴヌクレオチドを含む第1のリンカーを含み、
(ii)各浮遊ラベルが、浮遊ラベルに結合された第2のリンカーを含み、第2のリンカーは、第2の相補性領域を有する第2のオリゴヌクレオチドを含み、第2の相補性領域は、第1の相補性領域と完全に相補的であり、第1及び第2の相補性領域のハイブリッドは、少なくとも40℃の計算されたTmを有し、
前処理ステップは、第1及び第2の相補性領域のハイブリダイゼーションを促進し、浮遊試薬を生産するのに適した時間及び条件下で、ホスト液体を浮遊ラベル及び結合剤と接触させることを含み、
処理することは、接着標的細胞を生成するのに適した条件下で、ホスト液体中で標的細胞及び浮遊試薬を接触させることを含み、この方法は、
(d)ステップ(c)の後、第1の相補性領域及び第2の相補性領域を脱ハイブリダイズさせて浮遊試薬を標的細胞から放出させるのに十分な時間、機能的閉鎖システム内で接着標的細胞を37℃以下の温度に曝すこと、を更に含む。
(a)ホスト液体が接着標的細胞を含み、各接着標的細胞が、
(i)標的細胞上の少なくとも1つの細胞エピトープに結合した結合剤、
(ii)剤に結合し、第1の相補性領域を有する第1のオリゴヌクレオチドを含む、第1のリンカー、
(iii)浮遊ラベルに結合された第2のリンカーを含む浮遊ラベルであって、第2のリンカーは、第2の相補性領域を有する第2のオリゴヌクレオチドを含み、第2の相補性領域は第1の相補性領域と完全に相補的であり、第2の相補性領域は第1の相補性領域にハイブリダイズしてハイブリッドを形成し、第1及び第2の相補性領域のハイブリッドは、少なくとも40℃の計算されたTmを有する、浮遊ラベルを含む、ホスト液体を提供することと、
(b)遠心などのベクトル力をホスト液体に適用して、接着標的細胞をホスト液体内で層状化させることと、
(c)接着標的細胞を隔離することと、
(d)ステップ(c)の後に、第1の相補性領域及び第2の相補性領域を脱ハイブリダイズさせて標的細胞から浮遊ラベルを放出させるのに十分な時間、接着標的細胞を37℃以下の温度に曝すこと、を含む細胞分離方法を提供する。
(a)
(i)少なくとも1つの入口ポートと、第1の出口ポートと、第2の出口ポートとを備える処理容器、
(ii)入口ポートを備える少なくとも第2の容器、及び入口ポート及び第1の出口ポートを備える第3の容器、を備える2つ以上の追加の容器、
(ii)処理容器の第1の出口ポートを第2の容器の入口ポートに接続する第1の導管であって、第1の可逆的閉鎖装置を備え、第1の可逆的閉鎖装置が開かれたときに処理容器から第2の容器への流体の流れのみが生じ得るように、第2の容器が処理容器に一時的に流体接続されている、第1の導管、
及び(v)処理容器の第2の出口ポートを第3の容器の入口ポートに接続する第2の導管であって、第2の可逆的閉鎖装置を備え、第2の可逆的閉鎖装置が開かれたときに処理容器から第3の容器への流体の流れのみが生じ得るように、第3の容器が処理容器に一時的に流体接続されている、第2の導管、を備えるカートリッジと、
(b)少なくとも1つのポートを備える移送容器と、
(c)少なくとも第3の導管であって、
(i)第3の容器の第1の出口ポートを移送容器の少なくとも1つのポートに接続し、かつ
(ii)移送容器の少なくとも1つのポートを処理容器の少なくとも1つの入口ポートに接続し、
少なくとも第3の導管が、(A)第3の容器が移送容器に一時的に流体接続され、かつ(B)移送容器が処理容器に一時的に流体接続されるように、少なくとも第3の可逆的閉鎖装置を備え、
(I)少なくとも第3の可逆的閉鎖装置が開かれたときに、第3の容器から移送容器への流体の流れのみが生じ得るか、又は
(II)少なくとも第3の可逆的閉鎖装置が開かれたときに、移送容器から処理容器への流体の流れのみが生じ得るか、のいずれか1つのみが真であり得るように構成される少なくとも第3の導管と、を備える、細胞分離システムを備える。
(a) 少なくとも1mL(あるいは、少なくとも2mL、5mL、10mL、15mL、30mL、25mL、少なくとも50mL、少なくとも75mL、少なくとも100mL、少なくとも200mL)の容量を有する液体培地、及び
(b) 液体培地中に懸濁される所望の細胞を含む細胞懸濁液を提供し、所望の細胞は、脂肪組織、培養細胞、遺伝子改変細胞、及びこのような所望の細胞の亜集団に存在する正常な血液、胎盤/臍帯血、骨髄、白血球、顆粒球、単核細胞、リンパ球、単球、T細胞、B細胞、NK細胞、間質血管分画細胞に見出される造血幹細胞及び前駆細胞、間葉系幹細胞及び前駆細胞、内皮前駆細胞からなる群から選択され、所望の細胞は、液体培地に存在し、所望の細胞は、細胞懸濁液中、少なくとも80%の細胞から構成され、
所望の細胞の生存率が90%超、又は95%超、又は97%超、又は99%超であり、
機能的閉鎖細胞分離システム内に存在するか、又は機能的閉鎖細胞分離システムから更なる処理なく直接得られる。
(a)少なくとも1つの第1リンカーに共有結合又は非共有結合した少なくとも1つの結合剤であって、細胞懸濁液中の細胞上の少なくとも1つの分子標的に結合できる少なくとも1つの結合剤、及び
(b)分離されるべき細胞が懸濁されている液体培地の密度とは実質的に異なる密度を示す少なくとも1つの第2の相補的リンカーに共有結合又は非共有結合された少なくとも1つの浮遊ラベル、を含む組成物を提供する。
(i) 標的細胞上の少なくとも1つの細胞エピトープに結合できる剤を含む一次結合剤、
(ii)剤に結合し、第1の相補性領域を有する第1のオリゴヌクレオチドを含む、第1のリンカー、
(iii)浮遊ラベル、
(iv)浮遊ラベルに結合する第2のリンカーであって、第2の相補性領域を有する第2のオリゴヌクレオチドを含み、第2の相補性領域が、第1の相補性領域と完全に相補的であり、第1及び第2の相補性領域のハイブリッドが、少なくとも40℃の計算されたTmを有する、第2のリンカー、を含むキットを提供する。
(i)標的細胞上の少なくとも1つの細胞エピトープに結合できる剤を含む一次結合剤、
(ii)剤に結合し、第1の相補性領域を有する第1のオリゴヌクレオチドを含む、第1のリンカー、
(iii)浮遊ラベル、
(iv)浮遊ラベルに結合する第2のリンカーであって、第1の相補性領域と完全に相補的である第2の相補性領域を有する第2のオリゴヌクレオチドを含み、第1及び第2のリンカーの相補性領域のハイブリッドが、少なくとも40℃の計算されたTmを有する、第2のリンカー、を含む組成物を提供し、
第1のリンカーと第2のリンカーは互いにハイブリダイズされている。一実施形態では、組成物は、一次結合剤に結合した標的細胞を更に含む。
所望の細胞の少なくとも1つの型の回収効率は、80%超、又は85%超、又は90%超、又は95%超であり、
所望の細胞の少なくとも1つの型の純度は、80%超、又は85%超、又は90%超、又は95%超であり、
所望の細胞の少なくとも1つの型の生存率は、90%超、又は95%超、又は97%超、又は99%超であり、
浮遊活性化細胞選別に供される、所望の細胞の少なくとも1つの分子型と非所望細胞の少なくとも1つの分子型との混合物の容積は、10mL超、50mL超、又は100mL超、又は150mL超、又は200mL超、又は400mL超、又は800mL超である。
機能的閉鎖システムにおいて少なくとも10mL(あるいは、少なくとも25mL、少なくとも50mL、少なくとも75mL、少なくとも100mL、少なくとも200mLなど)の容積を有するホスト液体を処理することであって、ホスト液体は、(i)標的細胞及び(ii)浮遊試薬を含み、1種以上の浮遊試薬へ細胞の接着を促進するのに適した時間及び条件下で標的細胞及び浮遊試薬を接触させて、接着標的細胞を生成することを含む、処理することと、
(b) 遠心などのベクトル力を機能的閉鎖システム内でホスト液体に適用して、接着標的細胞をホスト液体内で層状化させることと、
(c) 接着標的細胞を機能的閉鎖システム内の任意の領域に隔離すること、とを含む細胞分離方法を提供する。
(i)各結合剤が、(A)標的細胞上の少なくとも1つの細胞エピトープに結合できる剤を含む一次結合剤、(B)一次結合剤に結合し、第1の相補性領域を有する第1のオリゴヌクレオチドを含む、第1のリンカーを含み、
(ii)各浮遊ラベルが、浮遊ラベルに結合された第2のリンカーを含み、第2のリンカーは、第2の相補性領域を有する第2のオリゴヌクレオチドを含み、第2の相補性領域は、第1の相補性領域と完全に相補的であり、第1及び第2の相補性領域のハイブリッドは、少なくとも40℃の計算されたTmを有し、
前処理ステップは、第1及び第2の相補性領域のハイブリダイゼーションを促進し、浮遊試薬を生産するのに適した時間及び条件下で、ホスト液体を浮遊ラベル及び結合剤と接触させることを含み、
処理することは、接着標的細胞を生成するのに適した条件下で、ホスト液体中で標的細胞及び浮遊試薬を接触させることを含み、この方法は、
(d)ステップ(c)の後、第1の相補性領域及び第2の相補性領域を脱ハイブリダイズさせて浮遊試薬を標的細胞から放出させるのに十分な時間、機能的閉鎖システム内で接着標的細胞を37℃以下の温度に曝すこと、を含む。
(a)ホスト液体を提供することであって、ホスト液体が接着標的細胞を含み、各接着標的細胞が、
(i)標的細胞上の少なくとも1つの細胞エピトープに結合した結合剤、
(ii)剤に結合し、第1の相補性領域を有する第1のオリゴヌクレオチドを含む、第1のリンカー、
(iii)浮遊ラベルに結合された第2のリンカーを含む浮遊ラベルであって、第2のリンカーは、第2の相補性領域を有する第2のオリゴヌクレオチドを含み、第2の相補性領域は第1の相補性領域と完全に相補的であり、第2の相補性領域は第1の相補性領域にハイブリダイズしてハイブリッドを形成し、第1及び第2の相補性領域のハイブリッドは、少なくとも40℃の計算されたTmを有する、浮遊ラベルを含む、ホスト液体を提供することと、
(b)遠心などのベクトル力をホスト液体に適用して、接着標的細胞をホスト液体内で層状化させることと、
(c)接着標的細胞を隔離することと、
(d)ステップ(c)の後に、第1の相補性領域及び第2の相補性領域を脱ハイブリダイズさせて標的細胞から浮遊ラベルを放出させるのに十分な時間、接着標的細胞を37℃以下の温度に曝すこと、を含む細胞分離方法を提供する。
(A)第1及び第2の相補性領域のハイブリダイゼーションを促進し、浮遊試薬を生産するのに適した時間及び条件下で、ホスト液体を浮遊ラベル及び第1リンカーに結合した結合剤と接触させることと、
(B)接着標的細胞を生成するのに適した時間及び条件下で、ホスト液体中で標的細胞及び浮遊試薬を接触させることと、を含む処理ステップによって生成される。
当業者は、血液の主要な細胞成分の相対密度、特定の細胞型の分化クラスター(CD)表面マーカー、及び様々な医学的適応症に対するこれらの細胞型の関係を十分に認識している。
(a)
(i)少なくとも1つの入口ポートと、第1の出口ポートと、第2の出口ポートとを備える処理容器、
(ii)入口ポートを備える少なくとも第2の容器、及び入口ポート及び第1の出口ポートを備える第3の容器、を備える2つ以上の追加の容器、
(ii)処理容器の第1の出口ポートを第2の容器の入口ポートに接続する第1の導管であって、第1の可逆的閉鎖装置を備え、第1の可逆的閉鎖装置が開かれたときに処理容器から第2の容器への流体の流れのみが生じ得るように、第2の容器が処理容器に一時的に流体接続されている、第1の導管、
及び(v)処理容器の第2の出口ポートを第3の容器の入口ポートに接続する第2の導管であって、第2の可逆的閉鎖装置を備え、第2の可逆的閉鎖装置が開かれたときに処理容器から第3の容器への流体の流れのみが生じ得るように、第3の容器が処理容器に一時的に流体接続されている、第2の導管、を備えるカートリッジと、
(b) 少なくとも1つのポートを備える移送容器と、
(c)少なくとも第3の導管であって、
(i)第3の容器の第1の出口ポートを移送容器の少なくとも1つのポートに接続し、かつ
(ii)移送容器の少なくとも1つのポートを処理容器の少なくとも1つの入口ポートに接続する、少なくとも第3の導管と、
少なくとも第3の導管が、(A)第3の容器が移送容器に一時的に流体接続され、かつ(B)移送容器が処理容器に一時的に流体接続されるように、少なくとも第3の可逆的閉鎖装置を備え、
(I)少なくとも第3の可逆的閉鎖装置が開かれたときに、第3の容器から移送容器への流体の流れのみが生じ得るか、又は
(II)少なくとも第3の可逆的閉鎖装置が開かれたときに、移送容器から処理容器への流体の流れのみが生じ得るか、のいずれか1つのみが真であり得るように構成される少なくとも第3の導管と、を備える細胞分離システムを備える。
(A)(i)第1に、少なくとも1つの分子標的に結合でき、少なくとも1つの第1のリンカーを担持することができる少なくとも1つの結合剤、(ii)第2に、少なくとも1つの相補的リンカーを担持する少なくとも1つの浮遊ラベル;又は
(B)(i)第1に、少なくとも1つのリンカーを担持する少なくとも1つの浮遊ラベル;(ii)第2に、少なくとも1つの分子標的に結合し、少なくとも1つの相補的リンカーを担持できる少なくとも1つの結合剤;又は
(C)少なくとも1つのリンカーを担持する少なくとも1つの浮遊ラベル、及び少なくとも1つの分子標的に結合し、少なくとも1つの相補的リンカーを実質的に同時に担持することができる少なくとも1つの結合剤、を混合することによって実施されてもよい。
(i)ホスト液体を一次結合剤と接触させることであって、各一次結合剤は、(A)標的細胞上の少なくとも1つの細胞エピトープに結合できる剤、及び(B)その剤に結合した第1のリンカーを含み、標的細胞の一次結合剤への接着を促進し、標的細胞結合剤複合体を生産するのに適した条件下で生じる接触させることと、
(ii)標的細胞結合剤複合体を浮遊ラベルとインキュベートすることであって、各浮遊ラベルが第2のリンカーを含み、第2のリンカーが第1のリンカーに結合することができ、第1のリンカーの第2のリンカーへの結合を促進し、接着標的細胞を生成するのに適した条件下でインキュベートすること。
(a)少なくとも10mL(又は、あるいは少なくとも25mL、少なくとも50mL、少なくとも75mL、少なくとも100mL、少なくとも200mL、少なくとも400mL、少なくとも800mLなど)の容量を有する液体培地、
(b)液体培地中に懸濁される所望の細胞であって、所望の細胞は、脂肪組織、培養細胞、遺伝子改変細胞、及びこのような所望の細胞の亜集団に存在する正常な血液、胎盤/臍帯血、骨髄、白血球、顆粒球、単核細胞、リンパ球、単球、T細胞、B細胞、NK細胞、間質血管分画細胞に見出される造血幹細胞及び前駆細胞、間葉系幹細胞及び前駆細胞、内皮前駆細胞からなる群から選択され、所望の細胞は、液体培地に存在し、細胞懸濁液中、少なくとも80%(あるいは、少なくとも85%、90%、95%、98%、99%、又はそれ以上)の細胞から構成される所望の細胞、含む細胞懸濁液を提供し、
所望の細胞の生存率は90%超、又は95%超、又は97%超、又は99%超であり、
細胞懸濁液は、閉鎖細胞分離システム内に存在する。
(a)少なくとも1つの第1リンカーに共有結合又は非共有結合した少なくとも1つの結合剤であって、細胞懸濁液中の細胞上の少なくとも1つの分子標的に結合できる少なくとも1つの結合剤、及び
(b)分離されるべき細胞が懸濁されている液体培地の密度とは実質的に異なる密度を示す少なくとも1つの第2の相補的リンカーに共有結合又は非共有結合された少なくとも1つの浮遊ラベル、を含む組成物を提供する。
(a)少なくとも1つの第1リンカーに共有結合又は非共有結合した少なくとも1つの結合剤であって、細胞懸濁液中の細胞上の少なくとも1つの分子標的に結合できる少なくとも1つの結合剤、及び
(b)分離されるべき細胞が懸濁されている液体培地の密度とは実質的に異なる密度を示す少なくとも1つの第2の相補的リンカーに共有結合又は非共有結合された少なくとも1つの浮遊ラベル、を含む。
(i)標的細胞上の少なくとも1つの細胞エピトープに結合できる剤を含む一次結合剤、
(ii)剤に結合し、第1の相補性領域を有する第1のオリゴヌクレオチドを含む、第1のリンカー、
(iii)浮遊ラベル、
(iv)浮遊ラベルに結合する第2のリンカーであって、第1の相補性領域と完全に相補的である第2の相補性領域を有する第2のオリゴヌクレオチドを含み、第1及び第2のリンカーの相補性領域のハイブリッドが、少なくとも40℃の計算されたTmを有する、第2のリンカー、を含む。
第1のリンカーと第2のリンカーは互いにハイブリダイズされている。一実施形態では、組成物は、一次結合剤に結合した標的細胞を更に含む。
(i)標的細胞上の少なくとも1つの細胞エピトープに結合できる剤を含む一次結合剤、
(ii)剤に結合し、第1の相補性領域を有する第1のオリゴヌクレオチドを含む、第1のリンカー、
(iii)浮遊ラベル、
(iv)浮遊ラベルに結合する第2のリンカーであって、第2の相補性領域を有する第2のオリゴヌクレオチドを含み、第2の相補性領域が、第1の相補性領域と完全に相補的であり、第1及び第2の相補性領域のハイブリッドが、少なくとも40℃の計算されたTmを有する、第2のリンカー、を含むキットを提供する。
所望の細胞の少なくとも1つの型の回収効率は、80%超、又は85%超、又は90%超、又は95%超であり、所望の細胞の少なくとも1つの型の純度は、80%超、又は85%超、又は90%超、又は95%超であり、所望の細胞の少なくとも1つの型の生存率は、90%超、又は95%超、又は97%超、又は99%超であり、
浮遊活性化細胞選別に供される、所望の細胞の少なくとも1つの分子型と非所望細胞の少なくとも1つの分子型との混合物の容積は、2mL超、10mL超、50mL超、又は100mL超、又は150mL超、又は200mL超、又は400mL超、又は800mL超である。
実施例1
オリゴヌクレオチドハイブリッドリンカーを用いた標的細胞の単離
実施例2
機能的閉鎖システムにおけるヒト血液からの標的細胞の単離
CD4+細胞
実施例3
オリゴヌクレオチドリンカーを用いた機能的閉鎖システムにおけるヒト血液からのCD3+細胞の単離
Claims (23)
- 細胞分離方法であって、
(a)ホスト液体を提供することであって、前記ホスト液体が接着標的細胞を含み、各接着標的細胞が、
(i)標的細胞上の少なくとも1つの細胞エピトープに結合した結合剤、
(ii)前記剤に結合し、第1の相補性領域を有する第1のオリゴヌクレオチドを含む、第1のリンカー、
(iii)浮遊ラベルに結合された第2のリンカーを含む浮遊ラベルであって、前記第2のリンカーは、第2の相補性領域を有する第2のオリゴヌクレオチドを含み、前記第2の相補性領域は前記第1の相補性領域と完全に相補的であり、前記第2の相補性領域は前記第1の相補性領域にハイブリダイズしてハイブリッドを形成し、前記第1及び第2の相補性領域の前記ハイブリッドは、少なくとも40℃の計算されたTmを有する、浮遊ラベルを含む、ホスト液体を提供することと、
(b)遠心などのベクトル力を前記ホスト液体に適用して、前記接着標的細胞を前記ホスト液体内で層状化させることと、
(c)前記接着標的細胞を隔離することと、
(d)ステップ(c)の後に、前記第1の相補性領域及び前記第2の相補性領域を脱ハイブリダイズさせて前記標的細胞から前記浮遊ラベルを放出させるのに十分な時間、前記接着標的細胞を37℃以下の温度に曝すこと、を含む、細胞分離方法。 - 前記接着標的細胞は、前記ホスト液体中の標的細胞を、前記結合剤、前記第1のリンカー、及び前記第2のリンカーを含む産生された浮遊試薬に接触させることを含む処理ステップにより、ステップ(a)の前に生成され、前記第2の相補性領域は、前記第1の相補性領域とハイブリダイズし、前記ハイブリッドを形成し、
前記産生された浮遊試薬の1つ以上への前記細胞の接着を促進し、前記接着標的細胞を生成するのに適した時間及び条件下で前記接触が行われる、請求項1に記載の方法。 - 前記接着標的細胞は、ステップ(a)の前に、
(A) 前記第1及び第2の相補性領域のハイブリダイゼーションを促進し、浮遊試薬を生産するのに適した時間及び条件下で、前記ホスト液体を前記浮遊ラベル及び前記第1のリンカーに結合した結合剤と接触させることと、
(B) 前記接着標的細胞を生成するのに適した時間及び条件下で、前記ホスト液体中で前記標的細胞及び前記浮遊試薬を接触させることと、を含む処理ステップによって生成される、請求項1に記載の方法。 - 前記第1の相補性領域と前記第2の相補性領域との間の前記ハイブリッドの前記計算されたTmは、40℃~約60℃である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合剤は、前記標的細胞上の細胞エピトープに結合する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的細胞は、脂肪組織、培養細胞、遺伝子改変細胞、及びこのような標的細胞の亜集団に存在する正常な血液、胎盤/臍帯血、骨髄、白血球、顆粒球、単核細胞、リンパ球、単球、T細胞、B細胞、NK細胞、間質血管分画細胞に見出される腫瘍細胞、癌幹細胞、造血幹細胞及び前駆細胞、間葉系幹細胞及び前駆細胞、脂肪由来幹細胞及び前駆細胞、内皮前駆細胞からなる群から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的細胞は、CD3+細胞、CD4+細胞、CD235a、CD14+、CD19+、CD56+、CD34+、CD117+、KDR+、SIRPA+、ASGR1+、OCLN+、GLUT2+、SLC6A1+、TRA-1-60-、SSEA4-、AP-(アルカリホスファターゼ)、SSEA3-、TDGF1-、又はCD349-細胞からなる群から選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的細胞は、非枯渇ホスト液体中、10%未満の前記細胞を表す、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的細胞は、非枯渇ホスト液体中、5%未満の前記細胞を表す、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的細胞の回収効率は、68%超、又は75%超、又は80%超、又は85%超、又は90%超、又は95%超である、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的細胞の生存率は、90%超、又は95%超、又は97%超、又は99%超である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的細胞は、前記ホスト液体中、全細胞の20%未満で存在する、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的細胞は、前記ホスト液体中全細胞の5%未満、又は前記ホスト液体中総細胞の2%未満、又は前記ホスト液体中全細胞の1%未満で存在する、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合剤は、抗体を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記浮遊ラベルは、ガス充填気泡、中空ポリマー、ガラスビーズ、同伴ガス(entrained gas)を伴う微孔性ビーズ、不混和性液体の液滴、金ナノ粒子、及び銀ナノ粒子からなる群から選択される、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記浮遊ラベルは、ガス充填気泡を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ガス充填気泡は、脂質、リン脂質、炭水化物、又はタンパク質シェルによって包囲されたペルフルオロカーボンガスコアを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記ガス充填気泡は、リン脂質シェルによって包囲されたペルフルオロカーボンガスコアを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記ガス充填気泡は、約1μm~約6.5μmの直径を有する、請求項18~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ホスト液体は、末梢血、臍帯血、又は白血球除去輸血である請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は機能的閉鎖システムにおいて実行される、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記機能的閉鎖システムが、
(a)
(i)少なくとも1つの入口ポートと、第1の出口ポートと、第2の出口ポートとを備える処理容器、
(ii)入口ポートを備える少なくとも第2の容器、及び入口ポート及び第1の出口ポートを備える第3の容器、を備える2つ以上の追加の容器、
(ii)前記処理容器の前記第1の出口ポートを前記第2の容器の前記入口ポートに接続する第1の導管であって、第1の可逆的閉鎖装置を備え、前記第1の可逆的閉鎖装置が開かれたときに前記処理容器から前記第2の容器への流体の流れのみが生じ得るように、前記第2の容器が前記処理容器に一時的に流体接続されている、第1の導管、
及び(v)前記処理容器の前記第2の出口ポートを前記第3の容器の前記入口ポートに接続する第2の導管であって、第2の可逆的閉鎖装置を備え、前記第2の可逆的閉鎖装置が開かれたときに前記処理容器から前記第3の容器への流体の流れのみが生じ得るように、前記第3の容器が前記処理容器に一時的に流体接続されている、第2の導管、を備えるカートリッジと、
(b)少なくとも1つのポートを備える移送容器と、
(c)少なくとも第3の導管であって、
(i)前記第3の容器の前記第1の出口ポートを前記移送容器の前記少なくとも1つのポートに接続し、かつ
(ii)前記移送容器の前記少なくとも1つのポートを前記処理容器の前記少なくとも1つの入口ポートに接続し、
前記少なくとも第3の導管は、(A)前記第3の容器が前記移送容器に一時的に流体接続され、かつ(B)前記移送容器が前記処理容器に一時的に流体接続されるように、少なくとも第3の可逆的閉鎖装置を備え、
(I)前記少なくとも第3の可逆的閉鎖装置が開かれたときに、前記第3の容器から前記移送容器への流体の流れのみが生じ得るか、又は
(II)前記少なくとも第3の可逆的閉鎖装置が開かれたときに、前記移送容器から前記処理容器への流体の流れのみが生じ得るか、のいずれか1つのみが真であり得るように構成される少なくとも第3の導管と、を備える細胞分離システムを備える、請求項22に記載の方法。
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