JP7376208B2 - 抗原特異的製剤の投与による免疫疾患の治療 - Google Patents
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Description
本発明の実施は他に示さない限り、有機化学、薬学、分子生物学(組み換え手法を含む)、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来手法を採用しており、これらは当技術の技能に含まれる。これらの手法は、「Molecular Cloning:A Laboratory Manual」、第2版(Sambrookら,1989);「Oligonucleotide Synthesis」(M.J.Gait編、1984);「Animal Cell Culture」 (R.I.Freshney編,1987);シリーズ「Methods in Enzymology」(Academic Press,Inc.);「Handbook of Experimental Immunology」(D.M.Weir、C.C.Blackwell編);「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells」(J.M. Miller、M.P.Calos編、1987);「Current Protocols in Molecular Biology」(F.M.Ausubelら編,1987,及び定期出版物)「Polymerase Chain Reaction」(Mullisら編、1994);及び「Current Protocols in Immunology」(J.E.Coliganら編、1991)等の文献に詳しく解説されている。
本明細書で用いる場合、ある用語は以下に定義する意味を有し得る。本明細書及び特許請求の範囲で用いる場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈によって明白に他が指示されない限り、複数の参照を含む。たとえば、用語「細胞」は複数の細胞及びその混合物を含む。同様に、本明細書に記載する治療又は医薬の調製のための「化合物」の使用は、文脈によって明白に他が指示されない限り、そのような治療又は調製のための本発明の1つ又は複数の化合物を用いることを意図している。
粘膜接着性パッチ、フィルム、又はヒドロゲル中に細菌粒子とともに提示され製剤化された免疫優勢抗原の口腔粘膜投与によって局所及び全身のT細胞の応答の優れた抑制が誘導されることを実証する。治療によって脾細胞及びリンパ節細胞の増殖能力が抗原特異的に低減し、これはIL-10及びTGF-βの産生に強く依存し、Foxp3+制御性T細胞の顕著な誘導と関連していた。この抗原製剤細菌粒子というこのアプローチは、過敏性が成立しているという設定においてさえも経口寛容を増強する能力を有している。したがって、これはセリアック病及びその他の自己免疫疾患並びに/又はアレルギー疾患の治療に応用することができる。本発明の有効性は自己免疫疾患及びアレルギー疾患の動物モデル、並びにヒト免疫障害由来のエクスビボモデルに関しても実証された。
本明細書において用いる粘膜は口腔粘膜、直腸粘膜、尿道粘膜、膣粘膜、眼粘膜、肺粘膜、及び鼻粘膜等の任意の粘膜であってもよい。
本発明において、非生存細菌粒子は免疫系を刺激して抗原特異的寛容原性免疫応答を強化し、同時に意図した部位、たとえば口腔粘膜に抗原を送達することができる。
抗原をコードする配列は任意の天然源から得ることができ、及び/又は公知のDNA合成手法を用いて合成で調製することができる。次いで抗原をコードする配列を(たとえば)好適な発現ベクターに組み込み、これを用いて意図した宿主にトランスフォーム又はトランスフェクトする。こうして得られた組み換え宿主細胞を次に培養し、単離された抗原をそこで用いて、任意選択でさらなる精製及び/又は凍結乾燥等の処理ステップの後で、治療用組成物を製剤化し、粉末を形成することができる。任意選択で、組み換え宿主細胞細菌を用いてBGを産生するが、その場合には抗原はBGの一部を構成し、タンパク質の精製ステップは必要ない。しかしその代わりに、目的の抗原を含むBGを用いて直接治療用組成物を製剤化する。抗原は公知のタンパク質化学手法を用いて産生することもできる。さらに、抗原は、花粉、グルテン、ハウスダストダニ、ネコの唾液、カバノキ、又はピーナツ等の抽出物から元の抗原全体又は部分抗原として得ることができる。
本明細書で用いる免疫応答関連疾患は、抗原に対する生体の望ましくない免疫応答によって惹起される疾患であり、前記抗原は異種抗原であっても自己抗原であってもよい。好ましくは抗原に対する免疫寛容を誘導するための本発明の方法においては、抗原は免疫応答関連疾患を惹起するか、それに関連する。免疫応答関連疾患には、それだけに限らないが、食物アレルギー、セリアック病、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー皮膚炎、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性重症筋無力症、リウマチ性関節炎、I型糖尿病、尋常性天疱瘡、及び多発性硬化症を含むアレルギー反応が含まれる。免疫応答関連疾患には、移植片対宿主疾患又は非内因性ファクターVIIIに対する抗体産生等の医薬による免疫活性化等の望ましくない免疫反応も含まれる。好ましくは、疾患はアレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、食物アレルギー、セリアック病、I型糖尿病及び治療薬の免疫不活化からなる群から選択される。
化合物は、単純な又は複雑な、有機及び無機の分子、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質、タンパク質複合体、抗体、炭水化物、核酸、又はそれらの誘導体を含む任意の化学若しくは生物学化合物又は複合体を意味する。免疫調節化合物は免疫系の機能を改変する化合物である。本明細書で用いる免疫調節化合物は寛容誘導化合物であり、寛容誘導は、非限定的な例として、Treg、Tr1、又はTh3等の制御性T細胞を誘導することによって、又はTh1/Th2のバランスをTh1若しくはTh2の方に移動させることによって、又はTh17を阻害することによって直接的に、或いは非成熟樹状細胞を活性化して寛容化樹状細胞にすること、及び/又は成熟樹状細胞上の「共刺激」因子の発現を誘導するTh2免疫応答を阻害することによって間接的に、得ることができる。免疫調節及び免疫抑制化合物は当業者には既知であり、それだけに限らないが、ビタミンD3(又はその前駆体)、D-マンノース、ゼブラリン、レチノイン酸及びホスファチジルセリン等の有機の分子、スペルグアリン等の細菌代謝物、タクロリムス、ラパマイシン、若しくはシクロスポリン等の真菌及び放線菌の代謝物、IL-4、IL-10、IFN-α、TGF-β(制御性T細胞の選択的アジュバントとして)、Flt3L、TSLP、及びRank-L(選択的寛容原性DCインデューサーとして)等の免疫抑制サイトカイン、抗CD40L、抗CD25、抗CD20、抗IgE、抗CD3、抗IL6(又はIL6R)等の抗体及び/又はアンタゴニスト、並びにタンパク質、ペプチド、又はCTL-4Ig又はCTLA-4アゴニスト融合タンパク質等の融合タンパク質が挙げられる。
1.患者の免疫応答関連疾患を治療する経口粘膜投与における使用のための非生存細菌粒子を含む粘膜接着性担体であって、非生存細菌粒子が前記免疫応答を惹起する少なくとも1つの抗原と組み合わされ、前記免疫応答関連疾患がセリアック病、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、I型糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性重症筋無力症、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、又は食物アレルギーからなる群から選択される、粘膜接着性担体。
2.担体が粘膜接着性パッチ、バイオフィルム、又はヒドロゲルである、実施形態1に記載の粘膜接着性担体。
3.前記パッチが電気紡糸繊維を含む、実施形態2に記載の粘膜接着性パッチ。
4.前記抗原がα-グリアジン又はホルデインである、実施形態1~3のいずれか一項に記載の粘膜接着性担体。
5.前記抗原がハウスダストダニの1つ又は複数の免疫優勢エピトープ、好ましくはDer p2.1である、実施形態1~3のいずれか一項に記載の粘膜接着性担体。
6.前記抗原がネコの唾液、皮膚、又は腺からのペプチドの1つ又は複数の免疫優勢エピトープ、好ましくはFel d1である、実施形態1~3のいずれか一項に記載の粘膜接着性担体。
7.前記抗原が1型糖尿病に関与するペプチドの1つ又は複数の免疫優勢エピトープ、好ましくはpINS、GAD65、InsB9-23、又はIA2である、実施形態1~3のいずれか一項に記載の粘膜接着性担体。
8.患者の免疫応答関連疾患を治療する経口粘膜投与における使用のための非生存細菌粒子であって、非生存粒子が前記免疫応答を惹起する少なくとも1つの抗原と組み合わされ、前記免疫応答関連疾患がセリアック病、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、I型糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性重症筋無力症、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、又は食物アレルギーからなる群から選択される、非生存細菌粒子。
9.実施形態1~7のいずれか一項に記載の粘膜接着性担体、又は実施形態8に記載の非生存細菌粒子であって、非生存細菌粒子が酸性熱処理されたグラム陽性細菌、好ましくはL.ラクティスである、粘膜接着性担体又は非生存細菌粒子。
10.実施形態1~7のいずれか一項に記載の粘膜接着性担体、又は実施形態8に記載の非生存細菌粒子であって、非生存細菌粒子がグラム陰性細菌、好ましくは大腸菌ニスルを溶解して得られる空の細菌エンベロープである、粘膜接着性担体又は非生存細菌粒子。
11.実施形態1~7のいずれか一項に記載の粘膜接着性担体、又は実施形態8に記載の非生存細菌粒子であって、非生存細菌粒子が化学滅菌された細菌、好ましくはL.ラクティス、Lb.ラムノサス、又は大腸菌ニスルである、粘膜接着性担体又は非生存細菌粒子。
12.ヒト及び/又は動物を治療するための医薬としての使用のための実施形態1~11のいずれか一項に記載の粘膜接着性担体又は非生存細菌粒子。
[実施形態1]
対象における抗原に対する免疫寛容を誘導する使用のための非生存細菌粒子及び抗原を含む粘膜接着性担体であって、前記粘膜接着性担体が前記対象に経粘膜投与される、粘膜接着性担体。
[実施形態2]
前記抗原が免疫応答関連疾患を惹起し又は免疫応答関連疾患に関連する、実施形態1に記載の粘膜接着性担体。
[実施形態3]
前記免疫応答関連疾患がセリアック病、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、I型糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性重症筋無力症、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、又は食物アレルギーからなる群から選択される、実施形態2に記載の粘膜接着性担体。
[実施形態4]
前記抗原がα-グリアジン、ホルデイン、ハウスダストマイトの免疫優勢エピトープ、ネコの唾液、皮膚、又は腺からのペプチドの免疫優勢エピトープ、及び1型糖尿病に関与するペプチドの免疫優勢エピトープからなる群から選択される、実施形態1~3のいずれか1つに記載の粘膜接着性担体。
[実施形態5]
前記ハウスダストマイトの免疫優勢エピトープがDer p2.1であり、前記ネコの唾液、皮膚、又は腺からのペプチドの免疫優勢エピトープがFeld1であり、前記1型糖尿病に関与するペプチドの免疫優勢エピトープがpINS、GAD65、InsB9-23、又はIA2である、実施形態4に記載の粘膜接着性担体。
[実施形態6]
前記粘膜接着性担体が口腔粘膜に投与される、実施形態1~5のいずれか1つに記載の粘膜接着性担体。
[実施形態7]
粘膜接着性パッチ、バイオフィルム、又はヒドロゲルである、実施形態1~6のいずれか1つに記載の粘膜接着性担体。
[実施形態8]
電気紡糸繊維を含む粘膜接着性パッチである、実施形態7に記載の粘膜接着性担体。
[実施形態9]
前記非生存細菌粒子が腸内有益菌由来である、実施形態1~8のいずれか1つに記載の粘膜接着性担体。
[実施形態10]
前記腸内有益菌がラクトバチルス、ラクトコッカス、ビフィドバクテリウム、又は大腸菌ニスルである、実施形態9に記載の粘膜接着性担体。
[実施形態11]
前記非生存細菌粒子が
a)酸性熱処理されたグラム陽性細菌、好ましくはL.ラクティス、
b)グラム陰性細菌、好ましくは大腸菌ニスルを溶解して得られる空の細菌エンベロープ、又は
c)化学滅菌された細菌、好ましくはL.ラクティス、Lb.ラムノサス、又は大腸菌ニスル
から選択される、実施形態9又は10に記載の粘膜接着性担体。
[実施形態12]
ヒト及び/又は動物を治療するための医薬としての使用のための実施形態1~11のいずれか1つに記載の粘膜接着性担体。
[実施形態13]
対象における抗原に対する免疫寛容を誘導する使用のための腸内有益菌由来の非生存細菌粒子であって、前記非生存細菌粒子が前記抗原と組み合わせて前記対象に経粘膜投与され、好ましくは前記抗原が免疫応答関連疾患を惹起し又は免疫応答関連疾患に関連する、非生存細菌粒子。
[実施形態14]
前記腸内有益菌がラクトバチルス、ラクトコッカス、ビフィドバクテリウム、又は大腸菌ニスルである、実施形態13に記載の非生存細菌粒子。
[実施形態15]
前記非生存細菌粒子が
a)酸性熱処理されたグラム陽性細菌、好ましくはL.ラクティス、
b)グラム陰性細菌、好ましくは大腸菌ニスルを溶解して得られる空の細菌エンベロープ、又は
c)化学滅菌された細菌、好ましくはL.ラクティス、Lb.ラムノサス、又は大腸菌ニスル
から選択される、実施形態13又は14に記載の非生存細菌粒子。
[実施形態16]
前記免疫応答関連疾患がセリアック病、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、I型糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性重症筋無力症、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、又は食物アレルギーからなる群から選択される、実施形態13~15のいずれか1つに記載の非生存細菌粒子。
[実施形態17]
前記抗原がα-グリアジン、ホルデイン、ハウスダストマイトの免疫優勢エピトープ、ネコの唾液、皮膚、又は腺からのペプチドの免疫優勢エピトープ、及び1型糖尿病に関与するペプチドの免疫優勢エピトープからなる群から選択される、実施形態13~16のいずれか1つに記載の非生存細菌粒子。
[実施形態18]
前記ハウスダストマイトの免疫優勢エピトープがDer p2.1であり、前記ネコの唾液、皮膚、又は腺からのペプチドの免疫優勢エピトープがFeld1であり、前記1型糖尿病に関与するペプチドの免疫優勢エピトープがpINS、GAD65、InsB9-23、又はIA2である、実施形態17に記載の非生存細菌粒子。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
緒言
種々の型のポリマー繊維から作られた予備成形したナノリザーバ層にBLPを効率的に負荷する能力、並びに乾燥後のこれらのナノリザーバから緩衝液中へのBLPのインビトロ放出を試験した。
細菌粒子:ラクトコッカス・ラクティスMG1363のBLPは、基本的には国際公開第02/101026号に従って調製した。
PCLナノリザーバの表面に滴下したBLP溶液の滴は実質的に表面上に残り、ナノリザーバ層に吸収されなかった。20分のインキュベーションの後、液滴を除いてPCLリザーバ層を乾燥した。SEM解析により、PCLポリマーは見かけ上疎水性であるにも関わらず、BLPはポリマー繊維に吸収され、量は限られているがいくつかの孔の中にも進入していたことが明らかになった。PCLナノリザーバをBLPとともにPBS中に浸漬することによってBLPはナノリザーバから完全に放出され、PCLナノ繊維へのBLPの吸収はこれらの条件下では可逆的であることが示された。
BLPを負荷し、放出するために、PCL及びPSFナノ繊維のリザーバ層を用いることができ、PSFナノリザーバ層が最も効率的である。
緒言
粘膜接着性フィルム及びヒドロゲルを、凍結変性してバリア機能を低下させた粘膜とともに37℃でインキュベートすることによって、実際の条件下(粘膜層等に典型的な水の量が限られた湿潤粘膜組織表面)で抗原とともに製剤化された関連する細菌粒子を標的化して放出させる粘膜接着性パッチ及びヒドロゲルの能力を調べた。別の実験で、隣接する組織の断面の共焦点顕微鏡による蛍光シグナルの決定により、抗原とともに製剤化された細菌粒子の粘膜接着性パッチ及びヒドロゲルからの放出を検討した。
細菌粒子:ラクトコッカス・ラクティスMG1363のBLP及び大腸菌ニスル1917のBGは、基本的にはそれぞれ国際公開第02/101026号及び国際公開第9906567号に従って調製した。ラクトコッカス・ラクティスMG1363、ラクトバチルス・ラムノサスGG、及び大腸菌ニスルは、これらの生命体用の標準的な増殖条件を用いて、GM17、MRS、及びTB増殖培地中で一夜増殖させた。一夜の増殖の後、培養物を収穫して1倍体積の精製水で洗浄した。一夜培養した細胞収穫物を70%のエタノールと20~23℃で16~20時間インキュベートすることにより、ラクトコッカス・ラクティスMG1363、ラクトバチルス・ラムノサスGG、及び大腸菌ニスルの化学的不活化細菌粒子が得られた。化学的不活化の後、細菌粒子溶液を遠心分離し、粒子を最初の培地と同じ体積で3回洗浄した。未処理の細菌培養液(生存細菌)及び化学的不活化細菌粒子を洗浄した後、細菌/粒子をPBS中に濃度30mg/mLで再懸濁し、使用まで2~8℃で保存した。
新たに切除したブタ舌下腺及び頬の組織において、抗原とともに製剤化した細菌粒子の口腔粘膜へのエクスビボの浸透を試験した。予め負荷し、標識した細菌粒子及び/又はOVAを含む所与のナノ繊維粘膜接着性フィルム/パッチを切除した粘膜に貼付し、37℃で2時間インキュベートした。実験全体の間、口腔粘膜における条件を再現するために粘膜の表面をPBS緩衝液で湿潤化した。対照の目的のため、遊離の細菌粒子を切除した粘膜に貼付した。その相違は貼付した部位における着色の強度によって明白に区別できた。ナノ繊維粘膜接着性パッチ/フィルム及びヒドロゲルでは、インキュベーションの間、抗原を担持し蛍光標識した細菌粒子が粘膜接着性リングの中央部に維持されていたが、遊離の細菌粒子は短時間の試験の後、粘膜表面から洗い流され、粘膜には全く浸透しなかった。
粘膜接着性パッチ及びヒドロゲルによって、抗原とともに製剤化された細菌粒子の粘膜組織における曝露時間が延長され、前記粘膜組織による前記粒子及び抗原の取り込みがより効率的になる。
緒言
標識したBLP及び/又はOVAで予備負荷したPSF粘膜接着性パッチを舌下腺又は頬の口腔粘膜に貼付することによって、実際の条件下、即ち仔ブタ口腔モデルで、抗原とともに製剤化された関連する細菌粒子を標的化して放出させる粘膜接着性パッチの能力を調べた。ブタの口腔粘膜上皮は角質化しておらず、その意味でヒトの口腔粘膜上皮に類似しているので、ブタの口腔粘膜は一般にこの種の研究には極めて適したモデルであると認識されている。隣接する組織及び流入領域リンパ節の断面の共焦点顕微鏡による蛍光シグナルの決定により、抗原とともに製剤化された細菌粒子の粘膜接着性パッチからの放出を検討した。
細菌粒子:ラクトコッカス・ラクティスMG1363のBLPは、基本的には国際公開第02/101026号に従って調製した。粒子は実施例A2に記載したように標識した。
抗原:未処理のLPSフリーOVAグレードVタンパク質を実施例A2に記載したように抗原として用いた。
組織化学的に染色した舌下腺及び頬の組織切片の共焦点顕微鏡により、抗原提示細胞(APC)による蛍光BLP及びOVAのエンドサイトーシスが実証された。BLP及びOVAはAPCによって内在化された。OVAの自由な拡散が見られたが、BLPについては見られなかった。APCによる取り込みは、パッチを口腔粘膜組織に付着させてから24時間後により顕著であった。口腔の頬側の位置に設置したパッチ及び/又は浸透促進剤EDTAを含むパッチで、やや良好な取り込みがあった。蛍光BLP及びOVAを含むAPCは、流入領域リンパ節においても見られた。この結果は、EDTAを含み頬の粘膜に付着させたパッチで最も顕著であった。
粘膜接着性PSFパッチによって、口腔粘膜組織におけるBLP及び抗原の効率的な取り込みが可能になり、前記粒子及び抗原は領域リンパ節に排出される。EDTA等の浸透促進剤の存在により、取り込みがさらに刺激される。
緒言
細菌粒子と組み合わせた免疫優勢抗原の製剤の曝露を延長することによって、口腔粘膜の寛容原性APCが優れた様式で標的化され活性化されることを立証するため、セリアック病及びネコアレルギーの患者の新鮮なヒト口腔粘膜組織を用いることによってヒト免疫障害関連エクスビボモデルを確立し、抗原負荷細菌粒子のヒト口腔粘膜APCへの結合を標準化されたプロトコルで研究した。
細菌粒子:ラクトコッカス・ラクティスMG1363、ラクトバチルス・ラムノサスGG、及び大腸菌ニスル1917の細菌粒子は、基本的には実施例A2に記載したように調製した。
oLCに結合する抗原製剤化細菌粒子の動力学及び取り込み、並びにその移動を検討した。この課題に対処するため、新たにエクスビボで単離した口腔粘膜組織を、細菌粒子ありとなしで、100mg/mLの抗原とともに1時間インキュベートし、細胞培養培地に入れて、アレルゲンを取り込んだoLCを組織外に移動させた。さらにビタミンD3及びD-マンノースを加えた(試験した全ての製剤の完全な一覧については表3を参照されたい)。
抗原とともに製剤化された細菌粒子が、寛容原性口腔APCへの抗原の取り込みを抗原単独と比べてより効率よく標的化し、ビタミンD3及び/又はD-マンノースの添加によりさらに向上することを実証する。さらに、抗原とともに製剤化された細菌粒子がT細胞に対して寛容化効果を有し、これはビタミンD3及び/又はD-マンノースの添加によりさらに向上することを実証する。
緒言
細菌粒子が口腔APCへの抗原の取り込みを効率的に標的化し、インビトロにおける寛容原性応答を増強するために用い得ることが立証されたので、皮下免疫療法(SCIT)マウスモデルについてHesseら(Allergy 2018,73:862-874)によって述べられているものと同様にインビボ舌下腺免疫療法(SLIT)マウスモデルで、これらの製剤の抗原特異的脱感作及び疾患改変の可能性を試験した。
細菌粒子:ラクトコッカス・ラクティスのBLPは、基本的には実施例A1に記載したように調製した。任意選択で、BLPは最終濃度が10mg/mLのBLP並びに0.1mg/mLのビタミンD3及びD-マンノースになるよう、ビタミンD3及び/又はD-マンノースとともに製剤化した。
統計解析:全てのデータは平均±SEMとして表す。結果を解析するためにMann-Whitney U検定を用い、P<0.05を有意と考えた。AHR測定の中では、SPSS Statistics 20.0.0.2を用いる一般化推定式(GEE)解析を用いた。
細菌粒子が抗原を口腔APCに効率的に標的化するために用いることができ、これらが患者特異的T細胞に対して寛容化効果を有することが立証されたので、OVA又はHDMで感作したマウスを用いる前臨床SLITモデルで、これらの製剤を試験した。これらのマウスは重篤なAHR、即ち細胞浸潤を伴う肺の炎症、及び全身性のOVA又はHDM特異的Th2免疫応答を示す。オブアルブミン又はハウスダストダニで感作したマウスに、PBS、OVA若しくはDer p1/2単独、BLP単独、又はBLPと製剤化したOVA若しくはDer p1/2を、8週間にわたって週に5日、舌下腺処置した。BLPと製剤化したOVA若しくはDer p1/2についてはビタミンD3及びD-マンノースの存在下及び非存在下とした。OVA-BLP又はDer p1/2-BLPによる舌下腺処置によって、試験した全ての動物においてAHR及び好酸球の浸潤が低減し、これは抗原:BLPの比を1:1としたときに最も顕著であった。さらに、製剤中にビタミンD3及びD-マンノースが存在する場合に、より顕著なAHR及び好酸球浸潤への傾向が観察された。対照的に、可溶性OVA又はDer p1/2単独の処置ではAHRに対して中程度の効果しかなかった。この序列は、OVA-BLP又はDer p1/2-BLPで処置され、肺及びBALFでの2型サイトカインレベルの顕著な抑制及び抗原-spIgG応答の増大を示した動物のサイトカインの測定値と類似していた。SLITの後の抗原特異的IgG1のレベルはチャレンジ後のIL-5、IL-13、及びCCL20のレベルと負に相関し、マウスモデルにおけるこの中和抗体応答に対する保護的な役割を示している。さらに、PBS又は粒子単独で処置した動物と比較して、抗原に応答するIL10及びTGF-βのより高い産生が見られ、組み合わせによる免疫のシフト及び制御性寛容原性応答の誘導が示された。
HDM-BLP及びOVA-BLPを用いるSLITの成功により、肺組織及びBAL液におけるTh2の応答が、IL-10及びTGF-βの産生を介して抗原特異的応答を抑制する、より保護的なTh1/T制御性プロファイルの方向にシフトされ、その結果、チャレンジ後のAHR及び好酸球浸潤が抑制された。
緒言
細菌粒子が抗原で感作されたマウスを効率的に脱感作するために用い得ることが立証され、仔ブタの口腔粘膜系がヒトのそれに極めて類似していることが知られているので、インビボの仔ブタ食物アレルギーモデルにおいて、粘膜接着性パッチ中に送達されたこれらの製剤の寛容誘導能を試験した。
細菌粒子:ラクトコッカス・ラクティスのBLPは、基本的には実施例A1に記載したように調製した。任意選択で、BLPは最終濃度が30mg/mLのBLP並びに0.1mg/mLのビタミンD3及びD-マンノースになるよう、ビタミンD3及び/又はD-マンノースとともに製剤化した。
皮膚過敏性:即時能動的過敏反応を試験するため、10日目の感作前及び21日目、35日目、46日目、67日目、及び88日目の感作後に、全ての動物について皮内皮膚試験を実施した。内腿の注射部位には消えないインクペンでマークした。各皮膚試験について、ツベルクリンシリンジ及び25ゲージの針を用いて、PBS中100μL(100μg)のOVA又はOvmを皮内注射した。陰性対照はPBSであった。全ての皮内試験(血清及びPBS)は、同時に実施し、同時に読み取った。1人の研究者が全ての注射を実施した。注射の15分後に、少なくとも2人の観察者が腫脹及び発赤の応答について各部位を個別に検査し、陽性又は陰性について合意が得られた。
細菌粒子が抗原を口腔APCに効率的に標的化するために用いることができ、これらが患者特異的T細胞に対して寛容化効果を有することが立証されたので、OVA又はOvmで感作した仔ブタを用いる前臨床モデルで、これらの製剤を試験した。これらの仔ブタは重篤なAHR、即ち細胞浸潤を伴う肺の炎症、及び全身性のOVA又はOvm特異的Th2免疫応答を示す。オブアルブミン又はオボムコイドで感作した仔ブタに、PBS、OVA若しくはOvm、BLP単独又はBLPと製剤化したOVA若しくはOvmを、6週間にわたって週に1回、粘膜接着性PSFパッチを介して送達して、口腔粘膜処置した。
ヒト類似食物アレルギーモデルにおいて、BLP粘膜接着性PSFパッチによる抗原の口腔粘膜送達は、抗原単独の場合と比較して、免疫応答を短期間で制御し寛容誘導効果に導く点で優れている。さらに、ビタミンD3及びD-マンノースの存在により、寛容原性効果はさらに向上する。
緒言
自己免疫は、自己抗原への寛容の喪失に起因する自発的な炎症組織損傷及び生理学的機能の低下によって特徴付けられる。これは部分的に過活性の免疫系と関連し、それはヘルパーT(Th)細胞の過剰によって特徴付けられる。感受性遺伝子及び環境因子等の素因は支配することが困難であり、したがって免疫療法を開発するための最近の努力は、病原性エフェクター細胞を低減させ及び/又は免疫制御性T細胞を増大させることによって両者の機能的バランスを再確立することに注がれている。膵島β細胞の自己免疫性破壊は1型糖尿病(T1D)の主因である。この破壊はいくつかのβ細胞自己抗原に対する細胞性及び液性の免疫応答に関連しており、両方が疾患の臨床的発現に先行する可能性がある。
細菌粒子:ラクトコッカス・ラクティスのBLPは、基本的には実施例A1に記載したように調製した。BLPは最終濃度が10mg/mLのBLP並びに0.1mg/mLのビタミンD3及びD-マンノース、及び/又は10mg/mLの抗原になるよう、ビタミンD3(Sigma Aldrich社)及び/又はD-マンノース(Sigma Aldrich社)とともに製剤化した。用いた製剤を表6にまとめる。
抗原:インスリンペプチド断片InsB9-23
非肥満の雌及び雄の糖尿病(NOD)マウス及びNOD-重症複合免疫不全(SCID)(Balb/cバックグラウンド)マウスはJackson Laboratory社から購入した。Balb/c野生型(WT)マウスはCharles River Italy社から購入した。マウスは特定病原体なしの中央動物施設で維持した。マウスは機関のガイドラインに従って取り扱い、使用した。
治療の設定において、BLP-InsB9-23の組み合わせ(又は対照としてBLP)を、8週間連続で週に5回、糖尿病NODマウスに舌下腺投与した。SLIT手順の終了後1週間で、マウスを犠牲死させ、分析を実施した。
グルコースのモニタリング:尿中グルコースはDiastix(Miles社)を用いて測定し、血中グルコースモニタリングシステムOne Touch Ultra(LifeScan Inc社)による血中グルコース測定によって確認した。2回連続で250mg/dL以上の血中グルコース値を糖尿病と定義した。
島の単離及び移植:膵島炎及び糖尿病のない14~21日齢のドナーNODマウスの島を無菌的に取り出した後で、激しく振盪しながらHanksの平衡塩類溶液中、コラーゲナーゼで膵腺を消化することによって島を単離した。島の単離は、立体顕微鏡下、手で直接採取することによって行った。レシピエントの糖尿病NODマウスは、アベルチン(0.02mL/gBWT)の腹腔内注射によって麻酔し、腰部の切開によって左腎を露出して、500個の新たに単離した島を腎被膜下に投与した。
膵臓β細胞におけるインスリン、CD4、及びCD8の発現を検出するため、Christenら(Diabetes 2004,53:591-596)に記載されたように、一次抗体(Dako社のモルモット抗ブタインスリン(300倍希釈)、BD Biosciences社の抗CD4 RM4.5、及び抗CD8a IHC(50倍希釈))を凍結組織切片に加えた。
脾臓、腸間膜リンパ節(MLN)、及びPLNの単一細胞懸濁液を調製する。全脾臓細胞集団の増殖アッセイ、2×105個の細胞を単独で、又は段階を付けた濃度(1~100μg/mL)の精製したヒトインスリン若しくはCD4T細胞に特異的なペプチド(InsB9-23、H-2d or g拘束性)若しくはCD8T細胞に特異的なペプチド(InsB15-23、Kd拘束性)(Sigma社)とともに、或いは抗IL-10又は抗TGF-β中和モノクローナル抗体あり又はなしで、全体積200μLの完全培地中、96ウェルU底プレートで培養した。中和抗体は1、0.1、及び0.01μg/mLで加えた。全CD3+T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、及びCD4+CD25-T細胞集団の増殖アッセイのため、0.2×105個のT細胞を、インスリン又はGAD65又はCD4+若しくはCD8+T細胞に特異的なペプチドを負荷したWT Balb/cマウスの1×105個の照射した脾細胞とともに、中和抗体あり又はなしで、全体積200μLの完全培地中、96ウェルU底プレートで培養した。5%CO2の加湿したインキュベーター中、37℃で72時間後、1μCi/ウェルの[3H]チミジンを加えることによって増殖を評価した。16~18時間後に、DNAに結合した放射活性をガラス繊維フィルターマット(Perkin Elmer社、Boston、USA)に収穫し、チミジンの取り込みをシンチレーションカウンター(Perkin Elmer社)で測定した。T細胞は、CD3+、CD4+、又はCD8+単離キット(MACS、Milteny Biotec社、Auburn、CA)を用いる磁性ビーズ分離による陰性選択によって、PLN又は脾臓から精製した。CD4+T細胞は全細胞として用いるか、又はCD25+単離キット(Milteny Biotec社)を用いるMACSによってCD25+及びCD25-にさらに分離する。細胞集団の純度(90%超)は、フローサイトメトリー解析によって決定する。
最近糖尿病になった雌NOD(8~12週齢)から単離した2×104個の精製した全脾臓CD4+CD25-T細胞を、WT Balb/cマウスのT細胞が枯渇し照射したインスリン又はペプチドを負荷した2×104個の脾細胞の存在下に、別の実験群の脾臓、MLN、又はPLNから単離した様々な数のCD8+T細胞、CD4+T細胞、及びCD4+CD25-T細胞集団と共培養した。5%CO2の加湿したインキュベーター中、37℃で72時間後、1μCi/ウェルの[3H]チミジンを加えることによって増殖を評価する。16~18時間後に、DNAに結合した放射活性をガラス繊維フィルターマット(Perkin Elmer社、Boston、USA)に収穫し、チミジンの取り込みをシンチレーションカウンター(Perkin Elmer社)で測定した。
用いたリンパ芽球標的はBALB/cマウスのConA活性化脾細胞であった。全部で106個の標的細胞を100μCiの51Cr(Amersham International社、Buckinghamshire、UK)で37℃、90分、標識し、3回洗浄して、1μg/mlのペプチド(InsB15-23又は無関係のペプチド)と37℃で1時間インキュベートした。標的細胞を2回洗浄し、ウェルあたり104個の細胞を播種した。脾臓、MLN、及びPLNから単離したCD8+T細胞を種々のエフェクター:標的(E:T)比でトリプリケートとして各ウェルに加えた。プレートを500rpmで2分遠心し、37℃で4時間インキュベートした。インキュベーションの後、51Crの放出を決定するため上清を採取した[%溶解=100×(試験cpm-自発cpm)/(全cpm-自発cpm)]。間接殺傷アッセイのため、エフェクターとのインキュベーションの前にCD8+T細胞を5μg/mLの抗CD3抗体(クローン145-2C11、Pharmingen社)とインキュベートした。
8~10週齢のNOD-SCIDマウスに、別のBLP処置実験群から単離した、ビーズで精製し、段階を付けた数のCD3+T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、CD4+CD25-、又はCD4+CD25+T細胞と組み合わせ又は組み合わせずに、糖尿病の雌NODマウス(6週、12週、及び18週)から単離した脾細胞2×107個を静脈内、又は5×106個を腹腔内注射した。未処理のマウスを対照として用いた。糖尿病の進行は血中グルコースレベルを連続的に週3回モニターすることによって判定した。
BLP-InsB9-23は同系島移植後の糖尿病の再発を遅延させる。BLP-InsB(9-23)が経口寛容を誘導するか否かを評価するため、同系島移植後の糖尿病の再発を研究した。したがって、上記(実験の設定)のようにマウスの口腔粘膜を処置し、上記(島の単離及び移植)のように膵島を移植した。糖尿病の再発はInsB9-23群において対照と比較して遅延していた。
細菌粒子による自己抗原の口腔粘膜送達により、自己免疫疾患における免疫応答は、抗原特異的CD4+制御性T細胞の誘導を介して口腔粘膜で抑制されることを実証する。
緒言
セリアック病は、摂取した食事中のグリアジンに対する寛容の喪失によって惹起され、HLA-DQ2又はHLA-DQ8拘束性T細胞応答によって介在される。効果的な処置は、コムギ又はライムギ若しくはオオムギ等の関連する穀物のタンパク質の中に存在するグリアジンを含む食物を生涯にわたって摂取できないという社会的に制限された食事によってしか、達成することができない。厳密にグルテンを含まない食事によって腸は治癒するが、グルテンに対する不寛容は永久的であり、より良い治療の選択肢が必要である。セリアック病については、トリガー(グルテンタンパク質グリアジン)、遺伝的関連(HLA-DQ2又はHLA-DQ8)、及び高度に特異的な液性応答がよく特徴解析されてきた。疾患の活性は抗原の存在及び量に強く相関するので、医薬の舌下腺送達を用いる抗原特異的な経口寛容の誘導(SLIT)は、魅力的な治療アプローチである。経口寛容は、抗原特異的エフェクターT細胞のアネルギー、欠失、及び/又は制御性T細胞(Treg)による能動的抑制等の多重の機構によって介在される。
細菌粒子:ラクトコッカス・ラクティスのBLPは、基本的には実施例A1に記載したように調製した。任意選択で、BLPは最終濃度が10mg/mLのBLP並びに0.1mg/mLのビタミンD3及びD-マンノース、及び/又は10mg/mLの抗原になるよう、ビタミンD3(Sigma Aldrich社)及びD-マンノース(Sigma Aldrich社)とともにPBS中で製剤化した。
NOD AB0DQ8トランスジェニックマウス及びNOD AB0マウスはMayo Clinicから購入した。7~16週齢のマウスを実験に用いた。マウスを乳離れさせ、グルテンを含まない餌で維持し、8~12週齢になるまで従来の動物施設に保持した。マウスは国家ガイドラインに従って処置し、使用した。
グルテンを含まない餌を与えたNOD AB0DQ8マウスを、100μLの1:1CFA(完全フロイントアジュバント、Becton,Dickinson and CompanyのDifco社より購入)食塩液中、100μgのDQ8dペプチドを1日目に尾の基部に皮下注射することによって感作した。感作に用いたペプチドは処置に用いたペプチドと同じ配列を有していた。7~16週齢のマウスを実験に用いた。マウスを乳離れさせ、グルテンを含まない餌で維持し、8~12週齢になるまで従来の動物施設に保持した。1処置群あたり8匹のマウスの群を用いた。マウスには陰性対照としてPBS、及び表7に示す製剤を投与した。マウスには8週間にわたって週に5回、用量あたり100μgのDQ8d及び/若しくは100μgのBLP、又はPBS緩衝液を舌下腺投与した。SLITはマウスの首筋を保持して舌の下に2×5μLの各処置物を適用することによって実施した。マウスが直ちに溶液を飲み込むことを防止するため、それぞれの投与の後、さらに20秒、マウスを固定した。SLIT処置の1週間後に開始して1週間隔で4回、抗原特異的DTH応答を評価した。その後24時間でDTH測定を実施した。抗原特異的DTH応答の測定のため、技師用マイクロメーター(Mitsutoyo)を用いてベースラインの耳の厚さを測定した。次いでマウスの耳介に10μLの食塩液中、10μgのDQ8dを注射した。チャレンジの24時間後に盲検法で耳の厚さを再測定した。DTH応答は、ベースラインの耳の厚さとDQ8dの注射の24時間後の耳の厚さとの差として表した。続いてマウスを犠牲死させ、脾臓及びリンパ節を収穫し、細胞のDQ8d特異的増殖及びサイトカインの産生を評価した。
DQ8d-BLPによるDTH及び増殖応答の抑制。NOD AB0DQ8トランスジェニックマウスを、DQ8d、BLP、Dq8d-BLP、及びDQ8d-BLP-VM(追加のビタミンD3及びD-マンノース)並びにPBS(陰性対照として)で10日間連続、SLIT処置した。10日目に、マウスの耳に10μgのDQ8dを注射し、24時間後に耳の厚さの測定を実施した。対照マウス(PBS)は明らかにDQ8dに感作された。DQ8d-BLPによる毎日のSLIT処置により、試験期間全体にわたってDTH応答が有意に低減した(P<0.05)。耳の腫脹もDQ8d-BLP-VM処置マウスでは対照と比較して有意に低減した(P<0.01)が、Dq8d-BLP群とは統計的有意差はなかった。DQ8d及びBLPの群の耳の腫脹は僅かに低減したが、PBS群と比較して統計的有意差には達しなかった。これらのデータは、経口投与されたDQ8d-BLPがビタミンD3及びD-マンノースの存在下又は非存在下において、免疫されたNOD AB0DQ8トランスジェニックマウスの全身性炎症性T細胞応答を抑制すること、及び有意な寛容原性効果を誘導するには抗原とBLPの両方が必要であることを示している。
ここで、BLPの存在下における脱アミノ化グリアジンペプチドの舌下腺経口送達(SLIT)がNOD AB0DQ8トランスジェニックマウスの全身性DQ8特異的T細胞応答の抑制を誘導し、DQ8d抗原特異的寛容を誘導する方法を提供することを実証する。結果は、BLPをビタミンD3及びD-マンノースと共製剤化した際に最も顕著であった。さらに、このアプローチは、非生存細菌粒子と関連して、口腔粘膜免疫系に適切な様式で正しい抗原を送達する方法を提供し、セリアック病の効果的で毒性のない治療となる可能性を有している。ここではNOD AB0DQ8トランスジェニックマウスの全身性DQ8特異的T細胞応答の抑制を誘導するためにDQ8d-BLPを用いたが、同様の動物モデルでこれらの抗原の代わりにDQ2.5又はDQ2.2を用いても同じ結果が得られるであろう。
Claims (9)
- 対象における抗原に対する免疫寛容を誘導する使用のための非生存細菌粒子及び抗原を含む粘膜接着性担体であって、
前記粘膜接着性担体が前記対象に経粘膜投与され、
前記粘膜接着性担体が、
前記非生存細菌粒子及び精製された抗原が組み込まれた又は負荷されたナノ繊維を含むパッチであり、又は、
前記非生存細菌粒子及び精製された抗原が含浸された又は負荷された水膨潤性の架橋ポリマーのヒドロゲル又はフィルムであり、
前記非生存細菌粒子が、
a)酸性熱処理されたグラム陽性細菌、
b)グラム陰性細菌を溶解して得られる空の細菌エンベロープ、又は
c)化学滅菌された細菌
であり、前記非生存細菌粒子が、腸内有益菌(プロバイオティクス)に用いられる無害の細菌に由来する、粘膜接着性担体。 - 前記抗原が免疫応答関連疾患を惹起し又は免疫応答関連疾患に関連する、請求項1に記載の粘膜接着性担体。
- 前記免疫応答関連疾患が、セリアック病、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、I型糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性重症筋無力症、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、及び食物アレルギーからなる群から選択される、請求項2に記載の粘膜接着性担体。
- 前記抗原が、
α-グリアジン、
ホルデイン、
ハウスダストマイトの免疫優勢エピトープ、
ネコの唾液、皮膚又は腺からのペプチドの免疫優勢エピトープ、及び
1型糖尿病に関与するペプチドの免疫優勢エピトープ
からなる群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の粘膜接着性担体。 - 前記ハウスダストマイトの免疫優勢エピトープが、Der p2.1であり、
前記ネコの唾液、皮膚又は腺からのペプチドの免疫優勢エピトープが、Feld1であり、
前記1型糖尿病に関与するペプチドの免疫優勢エピトープが、pINS、GAD65、InsB9-23、又はIA2である、請求項4に記載の粘膜接着性担体。 - 前記粘膜接着性担体が、電気紡糸繊維を含むパッチである、請求項1~5のいずれか一項に記載の粘膜接着性担体。
- 前記非生存細菌粒子が、ラクトバチルス、ラクトコッカス、ビフィドバクテリウム、又は大腸菌ニスルに由来する、請求項6に記載の粘膜接着性担体。
- a)前記酸性熱処理されたグラム陽性細菌が、L.ラクティスであり、
b)前記空の細菌エンベロープが、大腸菌ニスルを溶解して得られるものであり、
c)前記化学滅菌された細菌が、L.ラクティス、Lb.ラムノサス、又は大腸菌ニスルである、請求項6又は7に記載の粘膜接着性担体。 - 前記対象が、ヒト又は動物である、請求項1~8のいずれか一項に記載の粘膜接着性担体。
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