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JP7358491B2 - 新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物およびその用途 - Google Patents

新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物およびその用途 Download PDF

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JP7358491B2 JP2021548205A JP2021548205A JP7358491B2 JP 7358491 B2 JP7358491 B2 JP 7358491B2 JP 2021548205 A JP2021548205 A JP 2021548205A JP 2021548205 A JP2021548205 A JP 2021548205A JP 7358491 B2 JP7358491 B2 JP 7358491B2
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Description

本発明は、新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物およびその用途に関し、より詳細には、ＥＺＨ１（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ １）および／またはＥＺＨ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）活性の阻害活性を有する新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物、その薬理学的に許容される塩、またはその化合物を含む医薬組成物に関する。
染色体は、その構成成分であるＤＮＡのメチル化やヒストン（ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４）の様々な加減（アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化など）によりその高次構造を変化させることで、遺伝子の複製や転写をダイナミックに制御している。
一般に、ヒストンＨ３のＮ末端から４番目のリジンのトリメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）は転写を活性化させる方向に、２７番目のリジンのトリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）は転写を抑制する方向に機能し、前者はトライソラックス複合体により、後者はポリコーム抑制複合体２（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ ２、ＰＲＣ２）により加減が行われる（Ｃｅｌｌ ２００７，１２８，７３５－７４５；Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１０，１０，６６９－６８２）。
ポリコーム遺伝子群はショウジョウバエの胚発生を制御する遺伝子として同定され、これらは脊椎動物でも保存されている（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２００７，８，９－２２）。ショウジョウバエにおいてはＥｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ蛋白がＰＲＣ２のＨ３Ｋ２７メチル化を担う触媒サブユニットであり、ＥＺＨ１（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ １（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））とＥＺＨ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））はともにショウジョウバエＥｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅの哺乳類ホモログである（ＥＭＢＯ Ｊ．１９９７，１６，３２１９－３２３２；Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ．１９９９，１０，３１１－３１４）。ＥＺＨ１とＥＺＨ２の酵素活性ドメイン（ＳＥＴドメイン）は高い相同性を有しており、ヒトやマウスではＥＺＨ１またはＥＺＨ２を触媒サブユニットとする２種類のＰＲＣ２（ＰＲＣ２－ＥＺＨ１、ＰＲＣ２－ＥＺＨ２）が存在する（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００８，３２，４９１－５０２；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００８，３２，５０３－５１８）。
胎児幹細胞（Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ、ＥＳ ｃｅｌｌｓ）においてＥＺＨ１とＥＺＨ２は協調的または相補的に機能し、ＥＳ細胞の維持に関与している（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００８，３２，４９１－５０２）。また、ＥＺＨ１およびＥＺＨ２は毛包の形成と維持や、メルケル細胞の分化に対しても協調的に作用し、両者は造血幹細胞の維持にも重要であることが報告されている（Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０１１，２５，４８５－４９８；ＥＭＢＯ Ｊ．２０１３，３２，１９９０－２０００；Ｂｌｏｏｄ ２０１１，１１８，６５５３－６５６１；Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２０１２，１１，６４９－６６２；Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２０１４，１４，６８－８０）。
これまでに前立腺癌、乳癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、頭頸部癌を含む多数の癌腫でＥＺＨ２の発現亢進が報告されており、これらの癌の中にはＥＺＨ２の発現亢進と予後の悪さの相関が報告されているものもある（Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１９，６２４－６２９；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００３，１００，１１６０６－１１６１１；Ａｓｉａｎ Ｐａｃ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ．２０１２，１３，３１７３－３１７８；Ｃｌｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３，１９，６５５６－６５６５；Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１０，１８，１８５－１９７；Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１０，４１，１２０５－１２０９；ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０，１０，５２４；Ｃａｎｃｅｒ ２０１２，１１８，２８５８－２８７１；Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２００８，６４７，２１－２９）。このような癌由来の細胞株でＥＺＨ２をノックダウン（ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ）すると、細胞増殖が抑制されるという報告もあり（Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１９，６２４－６２９；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００９，２８，８４３－８５３）、また、ＥＺＨ２を上皮系の非癌細胞株で過剰発現させると、浸潤性や軟寒天培地での細胞増殖が亢進するなど、癌の特徴的な表現型が現れるようになる（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００３，１００，１１６０６－１１６１１）。
濾胞性リンパ腫（Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ、ＦＬ）や、濾胞中心Ｂ細胞タイプ（Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｃｅｎｔｅｒ Ｂ ｃｅｌｌ－ｔｙｐｅ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（Ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ、ＤＬＢＣＬ）において、ＥＺＨ２の６４１番目のチロシン、６７７番目のアラニン、６８７番目のアラニンに体細胞変異（Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１Ｓ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１Ｃ、Ａ６７７Ｇ、Ａ６８７Ｖ）が見出され、この変異によりＥＺＨ２が機能亢進し、細胞内のＨ３Ｋ２７ｍｅ３加減量が著しく増大することが報告されている（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１０，４２，１８１－１８５；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０１１，５８５，３０１１－３０１４；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０１２，１０９，２９８９－２９９４；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０１２，５８６，３４４８－３４５１）。ＥＺＨ２の酵素活性を特異的に阻害する化合物は、このようなＥＺＨ２に体細胞変異が起きた癌細胞株の増殖をインビトロ、インビボ（ゼノグラフトモデル）でともに抑制する（Ｎａｔｕｒｅ ２０１２，４９２，１０８－１１２；Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１２，８，８９０－８９６）。
このような点から、ＥＺＨ２のノックダウンや酵素活性阻害は、ＥＺＨ２の発現亢進や体細胞変異が起きている癌の治療に有用であると判断される。
ＥＺＨ２の細胞癌化に関する知見は多く存在するが、ＥＺＨ１と細胞癌化の関連性についてはこれまで殆ど解釈がなされていない。しかし、最近、ＰＲＣ２を全般的に阻害するとＭＬＬ－ＡＦ９融合遺伝子により惹起される急性骨髄性白血病（Ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）の進行が抑制されるが、ＥＺＨ２のみを阻害しても、その抑制が十分ではないことが明らかになった（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０１２，１０９，５０２８－５０３３）。これは、ＭＬＬ－ＡＦ９融合遺伝子により惹起される急性骨髄性白血病の抑制にはＰＲＣ２－ＥＺＨ２の抑制だけでは不十分であり、ＰＲＣ２－ＥＺＨ１およびＰＲＣ２－ＥＺＨ２を同時に阻害する必要があることを意味する。
本発明者らは、上述の概念の物質を研究する中、新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物がＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２に対して阻害活性を有する点を確認し、本発明を完成するに至った。
本発明の一目的は、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２に対する阻害活性に優れた、新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記化合物を治療的有効量で含む医薬組成物を提供することにある。
本発明の一実現例によると、下記の化学式１のヘテロトリシクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を提供する。
［化学式１］
前記化学式１中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルキル、０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニルＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルケニル、アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の芳香族ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の、環内の一部に不飽和結合を含有するかまたは含有しない脂肪族ヘテロシクリルであり；
前記Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の芳香族ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の、環内の一部に不飽和結合を含有するかまたは含有しない脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ａ群から独立して選択された１～３種で置換されるかまたは置換されず；
Ｌは、結合、Ｃ１－６アルキレン、またはオキシＣ１－６アルキレンであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の脂肪族ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の芳香族ヘテロシクリル、または５～１２員のビシクリックヘテロアリールであり；
前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員の脂肪族ヘテロシクリル、アリール、５～６員の芳香族ヘテロシクリル、または５～１２員のビシクリックヘテロアリールは、下記Ｃ群から独立して選択された１～３種で置換されるかまたは置換されず；
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ａ群は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の脂肪族ヘテロシクリルであって、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および５～６員の脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ｂ群から独立して選択された１～３種で置換されるかまたは置換されず；
Ｂ群は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の脂肪族ヘテロシクリルであり；
Ｃ群は、ヒドロキシ、ホルミル、０～３個のハロゲン原子が置換されたＣ１－６アルキル、置換されているかまたは置換されていないＣ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、－ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ジＣ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する４～６員の脂肪族ヘテロシクリルであって、ここで、前記Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル、置換されているかまたは置換されていないＣ１－６アルキルカルボニルである。
本発明の他の実現例によると、上記の化合物を治療的有効量で含む、前記ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２に関連する種々の疾患の予防または治療用医薬組成物および医薬製剤を提供する。
本発明で提供する化学式１で表されるヘテロトリシクリック誘導体化合物は、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２に対する阻害活性に優れ、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、またはＥＺＨ１およびＥＺＨ２の両方の活性に関連する癌に対して抗がん作用を有し、その治療剤として有用に用いられることができる。
本発明で提供する化学式１で表されるヘテロトリシクリック誘導体化合物は、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２に対する阻害活性に優れ、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、またはＥＺＨ１およびＥＺＨ２の両方の活性に関連する癌に対して抗がん作用を有し、その治療剤として有用に用いられることができる。
後述の定義は、本発明を記述するために用いられた様々な用語の定義である。これらの定義は、別に制限されない限り、個別的にまたはこれらを含む用語の一部分として本明細書の全体に適用される。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、別に言及しない限り、フルオロ、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」は、別に言及しない限り、－ＯＨグループを意味する。
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、別に言及しない限り、ＣｎＨ２ｎ＋１で表される、飽和された直鎖状または分岐状の炭化水素ラジカルを指し、具体的に、それぞれ１～６個の間、１～８個の間、１～１０個の間、または１～２０個の間の炭素原子を含む、飽和された直鎖状または分岐状の炭化水素ラジカルを指す。これらのラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルが含まれるが、これらに制限されるものではない。例えば、本明細書で用いられる用語「Ｃ１－６アルキル」は、別に言及しない限り、炭素数１～６個の直鎖状または分岐状の炭化水素残基を意味する。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、これらに制限されるものではない。
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、別に言及しない限り、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する、不飽和された直鎖状または分岐状の炭化水素モイエティ（ｍｏｉｅｔｙ）に由来の一価基を指し、具体的に、それぞれ２～６個の間、２～８個の間、２～１０個の間、または２～２０個の間の炭素原子を含む、不飽和された直鎖状または分岐状の一価基を指す。これらの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、ヘプテニル、オクテニルラジカルが含まれるが、これらに制限されるものではない。
本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、別に言及しない限り、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する、不飽和された直鎖状または分岐状の炭化水素モイエティに由来の一価基を指す。
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、別に言及しない限り、ＯＣｎＨ２ｎ＋１で表される、それぞれ１～６個の間、１～８個の間、１～１０個の間、または１～２０個の間の炭素原子を含む、飽和された直鎖状または分岐状の炭化水素モイエティに由来の一価基を有する酸素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ１－６アルコキシ」は、別に言及しない限り、炭素数１～６個の直鎖状または分岐状の炭化水素残基を有する酸素ラジカルを意味する。その例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに制限されるものではない。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、別に言及しない限り、飽和モノシクリック、または部分的に不飽和された単環のカルボシクリック環化合物に由来の一価基を意味する。例えば、本明細書で用いられる用語「Ｃ３－７シクロアルキル」は、別に言及しない限り、炭素数３～７個の単環型の飽和または部分的に不飽和された炭化水素官能基を意味する。飽和シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに制限されるものではない。
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、別に言及しない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択された１～３個のヘテロ原子または官能基を含有する３～７員の単環型の一価基を意味する。その例としては、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、オキセパン－４－イル、オキセパン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル、アゼチジン－１－イル、アゼチジン－３－イル、アジリジン－１－イル、アゼパン－１－イル、アゼパン－３－イル、アゼパン－４－イルなどが挙げられるが、これらに制限されるものではない。
本明細書で用いられる用語「アリール」は、別に言及しない限り、縮合または非縮合の一つ以上の芳香族環を有する、炭素数６～１４個のモノ－またはポリ－シクリックのカルボシクリック環系を指し、アリールの例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、アントラセニルなどを含むが、これに制限されない。
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、別に言及しない限り、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個以上、例えば、１個～４個、好ましくは１個～３個のヘテロ原子を含有する５～１２員、好ましくは５～７員のモノシクリックまたはビシクリック以上の芳香族グループを意味する。モノシクリックヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびこれと類似のグループが挙げられるが、これらに制限されるものではない。ビシクリックヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、フロピリジニル、およびこれと類似のグループが挙げられが、これらに制限されるものではない。
本発明で用いられる用語「ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２酵素活性」とは、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２が有する、ヒストンＨ３の２７番目のリジンにメチル基を導入する酵素活性を意味し、「ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２の発現の亢進」とは、ＥＺＨ１蛋白質および／またはＥＺＨ２蛋白質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、蛋白質の分解抑制、蛋白質の安定化の向上などにより増加していることを意味する。
本発明で用いられる用語「ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２に変異が存在する」とは、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２の塩基配列および／またはアミノ酸配列に変異が存在することを意味する。例えば、ＥＺＨ２の６４１番目のチロシン、６７７番目のアラニン、６８７番目のアラニンの体細胞変異（ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ；Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１Ｓ、Ｙ６４１Ｃ、Ａ６７７Ｇ、Ａ６８７Ｖ）が存在する。
以下、本発明についてより詳細に説明する。
本発明は、新規な下記化学式１のヘテロトリシクリック誘導体化合物およびその用途に関し、より詳細には、ＥＺＨ１（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ １）および／またはＥＺＨ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）活性の阻害活性を有する新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物、その薬理学的に許容される塩、またはその化合物を含む医薬組成物に関する。
具体的に、本発明の一実現例によると、下記の化学式１のヘテロトリシクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を提供する。
［化学式１］
前記化学式１中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルキル、０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニルＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルケニル、アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の芳香族ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の、環内の一部に不飽和結合を含有するかまたは含有しない脂肪族ヘテロシクリルであり；
前記Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の芳香族ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の、環内の一部に不飽和結合を含有するかまたは含有しない脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ａ群から独立して選択された１～３種で置換されるかまたは置換されず；
Ｌは、結合、Ｃ１－６アルキレン、またはオキシＣ１－６アルキレンであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の脂肪族ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の芳香族ヘテロシクリル、または５～１２員のビシクリックヘテロアリールであり；
前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員の脂肪族ヘテロシクリル、アリール、５～６員の芳香族ヘテロシクリル、または５～１２員のビシクリックヘテロアリールは、下記Ｃ群から独立して選択された１～３種で置換されるかまたは置換されず；
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ａ群は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の脂肪族ヘテロシクリルであって、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および５～６員の脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ｂ群から独立して選択された１～３種で置換されるかまたは置換されず；
Ｂ群は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の脂肪族ヘテロシクリルであり；
Ｃ群は、ヒドロキシ、ホルミル、０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルキル、置換されているかまたは置換されていないＣ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、－ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ジＣ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する４～６員の脂肪族ヘテロシクリルであって、ここで、前記Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル、置換されているかまたは置換されていないＣ１－６アルキルカルボニルである。
好ましく、本発明の化学式１のヘテロトリシクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物は、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルケニル、アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の芳香族ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の、環内の一部に不飽和結合を含有するかまたは含有しない脂肪族ヘテロシクリルである化合物であってもよい。
好ましく、本発明の化学式１のヘテロトリシクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物は、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ニトリル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ビニル、アセチレニル、フェニル、イソプロペニル、イソプロピル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フラニル、ピリジン、ピラゾリル、ジヒドロピラニル、またはチアゾリルである化合物であってもよい。
好ましく、本発明の化学式１のヘテロトリシクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物は、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の脂肪族ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の芳香族ヘテロシクリル、または５～１２員のビシクリックヘテロアリールであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および５～６員の脂肪族ヘテロシクリル、アリール、５～６員の芳香族ヘテロシクリル、または５～１２員のビシクリックヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、１～２個のヘテロ原子を環内に含有する３～６員の脂肪族ヘテロシクリル、またはアルキルアミドからなる群から独立して選択された１～３種で置換されているかまたは置換されていない化合物であってもよい。
好ましく、本発明の化学式１のヘテロトリシクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物は、
Ｌが、結合、またはメチレンであり；
Ｒ２が、ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、フェニル、ピリジン、インドール、またはイソオキサゾールであり；
Ｒ３がメチルであり、前記ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、フェニル、ピリジン、インドール、またはイソオキサゾールは、メチル、エチル、エチルスルホニル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ピペリジル、ピロリジル、トリフルオロエチル、または（Ｒ）－２－ヒドロキシブタンアミドからなる群から独立して選択された１種で置換されているかまたは置換されていない化合物であってもよい。
好ましく、本発明の化学式１のヘテロトリシクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物は、
Ｌが結合であり；
Ｒ１とＲ４がそれぞれ互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、またはメチルであり；
Ｒ２が、Ｃ３－６シクロアルキルまたはＮＲ２０Ｒ２１で置換されたＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ５とＲ６がメチルであり；
この際、前記ＮＲ２０Ｒ２１は、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、およびジＣ１－６アルキルアミノからなる群から選択される１種の化合物であってもよい。
また、本発明に係る前記化学式１の化合物の好ましい例は次のとおりであるが、これらに限定されない。
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
４－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
４－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
４－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
４，９－ジクロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（シス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－６－（（６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－２－（トランス－４－（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（ピペリジン－１－イル）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（ピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
（２Ｓ）－Ｎ－（トランス－４－（９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）－２－ヒドロキシブタンアミド；
２－（（トランス－４－アミノシクロヘキシル）メチル）－９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－２－シクロヘキシル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－２－シクロペンチル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（３，５－（ジメチルイソキサゾール－４－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（ピペリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシブタノイル）ピペリジン－４－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（１－（２，２，２－トリフロロエチル）ピペリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（シス－３－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（シス－３－（ジメチルアミノ）シクロペンチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－６－（（６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
２－シクロヘキシル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
２－（トランス－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
２－（トランス－４－（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
２－（トランス－４－（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－ビニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－エチニル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－シクロプロピル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－フェニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－シクロペンチル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－（シクロヘキス－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－シクロヘキシル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（プロプ－１－エン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－イソプロピル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－エチル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
９－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（チアゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；および
６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－９－カルボニトリル；
本発明において、前記化学式１で表される化合物を製造する方法は特に限定されないが、例えば、下記反応式１の製造方法により合成することができる。
［反応式１］
前記反応式１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ、前記化学式１における定義のとおりである。
前記反応式１において、ステップ１のケタル化反応は、以下の文献に示された条件で行うことができる（Ｍｉｎｇ Ｌｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，８６５８－８６６０）。化学式４の化合物を、反応に不活性である溶媒中で、等量若しくは過剰量のアセチレン誘導体と０．０１～０．３等量のＲｕ触媒を使用し、加熱条件下で１～２４時間撹拌することで、化学式３の化合物を得る工程である。ステップ２の縮合反応は、反応に不活性である溶媒中で、等量若しくは過剰量の対応するハロゲン化アルキルとｔ－ブトキシ化カリウムのような塩を使用し、低温条件下で１～２４時間撹拌することで、化学式２の化合物を得る工程である。ステップ３の脱保護化反応は、ベンジル基を含む化学式２の化合物を、反応に不活性である溶媒中で、酸の存在下、冷却下若しくは加熱下で０．５～２４時間撹拌することで、化学式１の化合物を得る工程である。
本発明に係る化合物は、また、薬学的に許容される塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸であれば、特に限定されない。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、卜リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩が挙げられる。
一方、本発明に係る化合物は、非対称炭素中心を有することができるため、ＲまたはＳ異性体、ラセミ化合物、部分立体異性体混合物、または個々部分立体異性体として存在することができ、これらの異性体および混合物は何れも本発明の範囲に含まれる。
その他にも、化学式１の溶媒和物および水和物の形態も本発明の範囲に含まれる。
本発明の他の実現例によると、前記化学式１の化合物およびその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物を治療的有効量で含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、それに含まれる化学式１で表される化合物がＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２の活性を阻害することで、これに関連する種々の疾患の予防または治療にも有用である。
本発明の他の実現例によると、前記医薬組成物は、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２酵素活性を阻害することで治療可能な癌または腫瘍を予防または治療するための医薬組成物である。
本発明のさらに他の実現例によると、上記の医薬組成物を含む医薬製剤を提供する。
本発明の医薬製剤は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、またはエマルションなどの様々な経口投与形態、または注射剤などの筋肉内、静脈内、または皮下投与のような非経口投与形態であってもよく、好ましくは経口投与形態であってもよい。
また、前記医薬製剤は、有効成分以外に、通常の薬学的に許容可能な無毒性の添加剤として、具体例として、担体、補強剤、および賦形剤からなる群から選択される１種以上が添加され、通常の方法により製剤化されてもよい。
本発明の医薬製剤に使用可能な賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤などが含まれてもよいが、これらに制限されない。例えば、賦形剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジ抽出物、イチゴ抽出物、バニラ香料などが用いられてもよい。
本発明の医薬製剤が経口投与形態である場合、用いられる担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルクなどが挙げられるが、これらに制限されない。
本発明の医薬製剤が注射剤形態である場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリドなどが挙げられるが、これらに制限されない。
本発明に係る化合物を薬剤として用いるために、後者を製薬製剤の形態で製造し、これは、経口または非経口投与用活性成分以外に、製薬上好適な有機または無機不活性担体物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、澱粉、植物性オイル、ポリアルキレングリコールなどを含有する。製薬製剤は、固体形態、例えば、錠剤、糖衣錠、坐剤、またはカプセル剤、または液体形態、例えば、液剤、懸濁剤、または乳剤として存在することができる。また、これらは、任意に、補助剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤；浸透圧変更用塩または緩衝剤を含有する。
非経口投与用としては、特に、注射液剤または懸濁剤が好ましい。
担体系として、界面活性補助剤、例えば、胆汁酸塩、または動物もしくは植物のリン脂質、またはこれらの混合物、およびリポソームまたはその成分をさらに用いてもよい。
経口投与用としては、特に、タルクおよび／または炭化水素ビヒクル、または結合剤、例えば、ラクトース、トウモロコシまたはジャガイモ澱粉を含有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤が好適である。また、液体形態、例えば、甘味剤が添加されたジュースとして投与してもよい。
また、本発明に係る前記化学式１の化合物の人体に対する用量は、一般に、体重７０ｋｇの成人患者を基準としたときに、０．１ｍｇ／日～２，０００ｍｇ／日の範囲であることが好ましい。本発明に係る化合物は、１日１回～数回に分割投与することができる。但し、上記の投与用量は、患者の健康状態、年齢、体重、および性別と、投与形態および疾患の程度によって変わり得るため、本発明の範囲は上記で提示した投与用量に限定されない。
以下、本発明を下記製造例および実施例に基づいてより詳細に説明するが、これは本発明を例示するものにすぎず、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
中間体の合成例
［中間体１］６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
ステップ１．メチル３，４－ジメトキシ－２－メチルベンゾエートの製造
メチル３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶かした後、これに、炭酸カリウム（１８．９ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（５．１ｍｌ、８２．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。添加が完了した後、混合物を常温で２４時間撹拌した。反応生成物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して標題化合物（５．４ｇ）を得て、これを追加精製なしに使用した。
ステップ２．３，４－ジメトキシ－２－メチル安息香酸の製造
上記の［ステップ１］で合成したメチル３，４－ジメトキシ－２－メチルベンゾエート（５．４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をメタノール／水（１／１、５４ｍｌ）混合液に入れた後、水酸化ナトリウム（３．３ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、加温して４時間還流させて反応を完結させた。反応液を低温に冷却した後、６．０Ｎの水性塩酸を用いて約ｐＨ１に酸性化した。生成された固体は、低温で１時間撹拌してから濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して標題化合物（５．４ｇ）を得て、これを追加精製なしに使用した。
ステップ３．Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３，４－ジメトキシ－２－メチルベンズアミドの製造
上記の［ステップ２］で合成した３，４－ジメトキシ－２－メチル安息香酸（５．４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５４ｍｌ）に溶かした後、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５ｍｌ、３５．６ｍｍｏｌ）を順次添加した後、常温で１時間撹拌した。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．９ｍｌ、３５．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５ｍｌ、３５．６ｍｍｏｌ）の混合液を約５分かけて滴下した後、前記混合物を常温で一晩撹拌した。反応生成物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を抽出した。抽出した有機層を水と塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して標題化合物（７．８ｇ）を得て、これを追加精製なしに使用した。
ステップ４．７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
上記の［ステップ３］で合成したＮ－（２，２－ジメトキシエチル）－３，４－ジメトキシ－２－メチルベンズアミド（７．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を濃縮硫酸（３５ｍｌ）に添加した後、６０℃に昇温してから４時間撹拌した。反応液を常温に冷却し、氷水に注いだ後、３０分間撹拌した。生成された固体を濾過により回収し、過量の水で洗浄し、乾燥して標題化合物（５．７ｇ）を得て、これを追加精製なしに使用した。
ステップ５．７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
上記の［ステップ４］で合成した７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５．７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）と１０％のパラジウム／炭素（２．７ｇ）をメタノール／エタノール（１／１、５７ｍｌ）混合液に添加した後、水素バルーンを取り付けた。反応液を６０℃に昇温し、一晩撹拌した後、常温に冷却してセライト濾過し、減圧蒸留した。生成された生成物をジクロロメタンで撹拌した後、濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して標題化合物（３．３９ｇ）を得た。
ステップ６．６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
上記の［ステップ５］で合成した７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を窒素下でジクロロメタン（２ｍｌ）に添加した後、反応液を０℃に冷却した。これに、トリブロモボロン（１ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ、ジクロロメタン１Ｍ溶液）を加えた後、徐々に常温に昇温して一晩撹拌した。反応液に氷水を添加し、生成された固体は１時間撹拌して濾過により回収し、過量の水とジクロロメタンで洗浄し、乾燥して標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
［中間体２］６，７－ジヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Ａｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５（２），２８７－２９２；２０１６に記載されている方法に準じて合成した６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を用いて、［中間体１］の［ステップ６］と同様の反応を行い、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
［中間体３］６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
ステップ１．メチル３，４－ジメトキシ－２，５－ジメチルベンゾエートの製造
［中間体１］の［ステップ１］において、メチル３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエートの代わりにメチル３，４－ジヒドロキシ－２，５－ジメチルベンゾエート（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、同様の反応を行って標題化合物（２．３ｇ）を得た。
ステップ２．３，４－ジメトキシ－２，５－ジメチル安息香酸の製造
上記の［ステップ１］で合成したメチル３，４－ジメトキシ－２，５－ジメチルベンゾエート（２．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を用いて、［中間体１］の［ステップ２］と同様の反応を行って標題化合物（２．１ｇ）を得た。
ステップ３．Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３，４－ジメトキシ－２，５－ジメチルベンズアミドの製造
上記の［ステップ２］で合成した３，４－ジメトキシ－２，５－ジメチル安息香酸（２．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を用いて、［中間体１］の［ステップ３］と同様の反応を行って標題化合物（３．０ｇ）を得た。
ステップ４．６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
上記の［ステップ３］で合成したＮ－（２，２－ジメトキシエチル）－３，４－ジメトキシ－２，５－ジメチルベンズアミド（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を用いて、［中間体１］の［ステップ４］と同様の反応を２４時間行って標題化合物（１．８ｇ）を得た。
ステップ５．６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
上記の［ステップ４］で合成した６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を用いて、［中間体１］の［ステップ５］と同様の反応を４８時間行って標題化合物（７８０ｍｇ）を得た。
［中間体４］５－クロロ－６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
ステップ１．５－クロロ－７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
［中間体１］の［ステップ５］で合成した７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９３８ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶かした後、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃まで昇温して１時間撹拌した。反応液を常温に冷却し、飽和重曹水を添加して中和し、２０％のメタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた残留物をジエチルエーテルで１時間撹拌し、生成された固体を濾過し、洗浄して標題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
ステップ２．５－クロロ－６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
上記の［ステップ１］で合成した５－クロロ－７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３７７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を用いて、［中間体１］の［ステップ６］と同様の反応を行って標題化合物（２９３ｍｇ）を得た。
［中間体５］８－クロロ－６，７－ジヒドロキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
ステップ１．メチル５－クロロ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエートの製造
メチル３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（２．０ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（４４ｍＬ）に溶かし、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．２ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を常温で１時間撹拌した後、ｐ－アニソール（１．２ｍｌ、１０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１５分間撹拌した後、エチルアセテートを用いて抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残留物にジクロロメタン（５ｍＬ）を添加して３０分間撹拌した後、濾過して標題化合物（１．１ｇ）を得て、これを追加精製なしに使用した。
ステップ２．メチル５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルベンゾエートの製造
［中間体１］の［ステップ１］において、メチル３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエートの代わりに、上記の［ステップ１］で合成したメチル５－クロロ－３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（２．３ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、同様の反応を行って標題化合物（２．６ｇ）を得た。
ステップ３．（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェニル）メタノールの製造
上記の［ステップ２］で合成したメチル５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルベンゾエート（２．６ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）に溶かし、アルゴン置換後、０℃に冷却した。反応液にＬｉＡｌＨ４（４０３ｍｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌した。反応生成物を０℃に冷却し、過量の水と１５％の水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を滴下した。さらに常温で２時間撹拌した後、セライト濾過した。得られた残留物をエチルアセテートで抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧蒸留して標題化合物（２．３ｇ）を得た。
ステップ４．１－クロロ－５－（クロロメチル）－２，３－ジメトキシ－４－メチルベンゼンの製造
上記の［ステップ３］で合成した（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェニル）メタノール（２．１ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。反応液に塩化チオニル（１．１ｍｌ、１４．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応生成物に過量の水を滴下し、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して標題化合物（２．３ｇ）を得て、これを追加精製なしに使用した。
ステップ５．２－（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェニル）アセトニトリルの製造
上記の［ステップ４］で合成した１－クロロ－５－（クロロメチル）－２，３－ジメトキシ－４－メチルベンゼン（２．３ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）に溶かした後、シアン化ナトリウム（５７６ｍｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を常温で添加した。反応液を常温で２時間撹拌した後、反応生成物に過量の水を滴下してエチルアセテートで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して標題化合物（２．２ｇ）を得て、これを追加精製なしに使用した。
ステップ６．２－（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミンの製造
上記の［ステップ５］で合成した２－（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェニル）アセトニトリル（２．２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）と過量のラネ－ニッケルをエチルアセテート（４５ｍＬ）に溶かした後、水素バルーンを取り付けた。反応液を常温で１８時間撹拌した後、セライト濾過し、減圧蒸留して標題化合物（２．０ｇ）を得て、これを追加精製なしに使用した。
ステップ７．４－ニトロフェニル（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェネチル）カルバメートの製造
上記の［ステップ６］で合成した２－（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミン（２．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２．７７ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）に溶かした後、４－ニトロフェニルクロロホルメート（２．６３ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を常温で１８時間撹拌した後、反応生成物に過量の水を滴下し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（３．０ｇ）を得た。
ステップ８．８－クロロ－６，７－ジメトキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
上記の［ステップ７］で合成した４－ニトロフェニル（５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルフェネチル）カルバメート（３．０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。反応液にトリフリン酸（７．３ｍｌ、８１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、７０℃で２時間撹拌した。反応生成物を常温に冷却した後、過量の氷水にゆっくりと滴下し、氷が完全に溶けるまで１時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出して得られた有機層を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．６ｇ）を得た。
ステップ９．８－クロロ－６，７－ジヒドロキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
［中間体１］の［ステップ６］において、７－ヒドロキシ－６－メトキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、上記の［ステップ８］で合成した８－クロロ－６，７－ジメトキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、同様の反応を行って標題化合物（１．２ｇ）を得た。
［中間体６］６，７－ジヒドロキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
［中間体５］の［ステップ３］において、メチル５－クロロ－３，４－ジメトキシ－２－メチルベンゾエートの代わりに３，４－ジメトキシ－２－メチル安息香酸（５．３ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、［中間体５］の［ステップ９］まで同様の反応を行って標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
［中間体７］５，８－ジクロロ－６，７－ジヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
３，４－ジヒドロ安息香酸（１０．０ｇ、６４．８８ｍｍｏｌ）を酢酸（４４ｍＬ）に添加し、スルフリルクロリド（１２．６ｍｌ、１５５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃に昇温した後、一晩撹拌した。反応液を０℃に低め、生成された固体を濾過した後、エチルアセテート＿ヘキサン溶媒を用いて再結晶化して２，５－ジクロロ－３，４－ジヒドロ安息香酸（４．２ｇ）を得た。
［中間体５］の［ステップ２］において、メチル３，４－ジヒドロキシ－２－メチルベンゾエートの代わりに、上記で合成した２，５－ジクロロ－３，４－ジヒドロ安息香酸（４．２ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、［中間体５］の［ステップ９］まで同様の方法により行って標題化合物（５５ｍｇ）を得た。
［中間体８］トランス－４－エチニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－アミン
ステップ１．トランス－４－エチニルシクロヘキサン－１－アミンの製造
ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメート（２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に添加した後、４Ｍの塩酸－１，４－ジオキサン溶液（２４ｍｌ、９５．２ｍｍｏｌ）を添加して常温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和重曹水を添加して中和し、２０％のメタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して標題化合物（１．３ｇ）を得た。
ステップ２．トランス－４－エチニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－アミンの製造
上記の［ステップ１］で合成したトランス－４－エチニルシクロヘキサン－１－アミン（１．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１１０ｍｌ）に添加し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（１．８ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（１１．９ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１８時間撹拌した。反応終了後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、２０％のメタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．４ｇ）を得た。
［中間体９］ｔ－ブチル－（シス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメート
ｔ－ブチル－（シス－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍｌ）に添加した後、炭酸カリウム（９６７ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）とジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（０．９４ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌し、減圧して濃縮した。得られた残留物にエチルアセテートを添加し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（７３５ｍｇ）を得た。
［中間体１０］ｔ－ブチル－（シス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメート
［中間体９］において、ｔ－ブチル－（シス－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにｔ－ブチル－（トランス－４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、同様の反応を行って標題化合物（７２０ｍｇ）を得た。
［中間体１１］ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメート（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に添加した。アルゴンガスで置換した後、水素化ナトリウム（６０％）（０．５４ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間常温で撹拌してからヨウ化メチル（２．８ｍｌ、４４．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応液を常温で１６時間撹拌し、得られた残留物にジクロロメタンを添加して有機層を分離した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．５５ｇ）を得た。
［中間体１２］トランス－１－エチニル－４－メトキシシクロヘキサン
［中間体１１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにトランス－４－エチニルシクロヘキサン－１－オール（３００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、同様の反応を行って標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
［合成例１］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１］
ステップ１．２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造
６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、［中間体１］）、Ｒｕ３（ＣＯ）１２（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）とＢｉｐｐｙｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍｌ）に添加し、アルゴンガス置換後、１２０℃で１０分間還流した。トランス－４－エチニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－アミン（９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、［中間体８］）を１，４－ジオキサン（０．３ｍｌ）に溶かした溶液を滴下した後、前記混合物を１２０℃で３６時間還流した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
ステップ２．６－（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造
上記の［ステップ１］で合成した２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍｌ）に添加した。反応液を０℃に冷却した後、１．０Ｍのカリウムｔ－ブトキシド（９０ｕｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した。ＷＯ２０１４０９７０４１に記載されている方法に準じて合成した２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－４，６－ジメチルピリジン（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）に溶かした溶液を添加した後、０℃で１時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム溶液を添加し、１０％のメタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ステップ３．６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造
上記の［ステップ２］で合成した６－（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に添加した。反応液に４Ｍの塩酸－１，４－ジオキサン溶液（０．２ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、常温で３時間撹拌した。反応終了後、飽和重曹水を添加して中和し、２０％のメタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（９ｍｇ）を得た。
［合成例２］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２］
ステップ１．ｔ－ブチル（トランス－４－（２－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造
６，７－ジヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、［中間体２］）とｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメート（３５５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｒｕ３（ＣＯ）１２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＢｉｐｐｙｐｈｏｓ（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９．５ｍｌ）に順次添加し、アルゴンガス置換後、１２０℃で１６時間還流した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
ステップ２．ｔ－ブチル（トランス－４－（６－（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造
［合成例１］の［ステップ２］において、２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの代わりに、上記の［ステップ１］で合成したｔ－ブチル（トランス－４－（２－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（３２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、同様の反応を行って標題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
ステップ３．ｔ－ブチル（トランス－４－（６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造
上記の［ステップ２］で合成したｔ－ブチル（トランス－４－（６－（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（２２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と１０％のパラジウム／炭素（２５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に添加した後、水素バルーンを取り付けた。反応液を常温で２時間撹拌した後、セライト濾過し、減圧蒸留して標題化合物（２１２ｍｇ）を得た。
ステップ４．２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造
上記の［ステップ３］で合成したｔ－ブチル（トランス－４－（６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と４Ｍの塩酸－１，４－ジオキサン溶液（２ｍｌ）をメタノール（５ｍｌ）に順次添加した後、反応液を常温で１時間撹拌した。反応終了後、飽和重曹水を添加して中和し、２０％のメタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１８２ｍｇ）を得た。
ステップ５．６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３］
上記の［ステップ４］で合成した２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と３７％のホルムアルデヒド水溶液（６７ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に順次添加し、常温で１０分間撹拌した後、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（３８８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１８時間撹拌した。反応終了後、重曹で中和し、２０％のメタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
［合成例３］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３］
［合成例２］の［ステップ１］において、６，７－ジヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに６，７－ジヒドロキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン［中間体６］を使用したことを除き、［合成例２］と同様の反応を行って標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
［合成例４］４－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４］
［合成例２］の［ステップ１］において、６，７－ジヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに８－クロロ－６，７－ジヒドロキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン［中間体５］を使用したことを除き、［合成例２］と同様の反応を行って標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
［合成例５］．４－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ、Ｂの製造［化合物５、化合物６］
［合成例４］で合成した４－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４］を、以下の条件で各エナンチオマーを分離した。それぞれの異性体の絶対立体化学は測定されなかった。
カラム：ダイセル社ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、４．６Ｘ２５０ｍｍ、５μＭ
温度：３５℃
流速：０．８ｍｌ／分
波長：２７０ｎＭ
溶出溶媒：ｎ－ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝５００：５００：０．４（ｖ／ｖ％）
第１ピーク：１７．９分－異性体Ａ（９９．９％ｅｅ）
第２ピーク：２８．３分－異性体Ｂ（９９．９％ｅｅ）
［合成例６］４，９－ジクロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物７］
［合成例２］の［ステップ１］において、６，７－ジヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに５，８－ジクロロ－６，７－ジヒドロキシ－５－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン［中間体７］を使用したことを除き、［合成例２］と同様の反応を行って標題化合物（１．８ｍｇ）を得た。
［合成例７］２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物８］および９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）［化合物９］
ステップ１．ｔ－ブチル－（（トランス－４－（２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造
６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、［中間体１］）、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメート（７．２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、Ｒｕ３（ＣＯ）１２（４１５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＢｉｐｐｙｐｈｏｓ（９８５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２５ｍｌ）に順次添加し、アルゴンガス置換後、１２０℃で１６時間還流した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（３．５９ｇ）を得た。
ステップ２．ｔ－ブチル－（（トランス－４－（９－クロロ－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造
上記の［ステップ１］で合成したｔ－ブチル－（（トランス－４－（２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（８８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に添加した後、Ｎ－クロロスクシンイミド（５６７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃まで昇温して１時間撹拌した。反応終了後、常温に冷却して飽和重曹水を添加して中和し、エチルアセテートを用いて抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（３５６ｍｇ）を得た。
ステップ３．ｔ－ブチル－（（トランス－４－（６－（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－９－クロロ－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造
上記の［ステップ２］で合成したｔ－ブチル－（（トランス－４－（９－クロロ－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例２］の［ステップ２］と同様の反応を行って標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ステップ４．ｔ－ブチル－（トランス－４－（９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造
上記の［ステップ３］で合成したｔ－ブチル－（（トランス－４－（６－（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－９－クロロ－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例２］の［ステップ３］と同様の反応を行って標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ステップ５．２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造［化合物８］
上記の［ステップ４］で合成したｔ－ブチル－（トランス－４－（９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と４Ｍの塩酸－１，４－ジオキサン溶液（２ｍｌ）をメタノールに順次添加した後、反応液を常温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和重曹水を添加して中和し、２０％のメタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物（９１ｍｇ）を得た。
ステップ６．９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造［化合物９］
上記の［ステップ５］で合成した２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（９０．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３７％のホルムアルデヒド水溶液（３１ｕｌ、０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に順次添加し、常温で１０分間撹拌した後、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（１９７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加して常温で１８時間撹拌した。反応終了後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、２０％のメタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
［合成例８］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ、Ｂ［化合物１０、化合物１１］
［合成例７］で合成した９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物９］を、以下の条件で各エナンチオマーを分離した。それぞれの異性体の絶対立体化学は測定されなかった。
カラム：ダイセル社ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、４．６Ｘ２５０ｍｍ、５μＭ
温度：３５℃
流速：０．９ｍｌ／分
波長：２７０ｎＭ
溶出溶媒：ｎ－ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝６００：４００：０．４（ｖ／ｖ％）
第１ピーク：１３．７分－異性体Ａ（９９．９％ｅｅ）
第２ピーク：２２．０分－異性体Ｂ（９９．９％ｅｅ）
［合成例９］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（シス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１２］
［合成例７］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにｔ－ブチル－（シス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメート［中間体９］を使用したことを除き、［合成例７］と同様の反応を行って標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
［合成例１０］９－クロロ－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１３］
［合成例７］の［ステップ３］において、２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－４，６－ジメチルピリジンの代わりに２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリジンを使用したことを除き、［合成例７］と同様の反応を行って標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
［合成例１１］９－クロロ－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－６－（（６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１４］
［合成例７］の［ステップ３］において、２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－４，６－ジメチルピリジンの代わりに２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－６－メチル－４－プロピルピリジンを使用したことを除き、［合成例７］と同様の反応を行って標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
［合成例１２］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１５］
［合成例７］の［ステップ６］において、３７％のホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒド（１当量）を使用したことを除き、［合成例７］の［ステップ６］と同様の反応を行って標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
［合成例１３］９－クロロ－２－（トランス－４－（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１６］
［合成例７］の［ステップ６］において、３７％のホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒド（１．５当量）を使用したことを除き、［合成例７］の［ステップ６］と同様の反応を行って標題化合物（３４ｍｇ）を得た。
［合成例１４］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（ピペリジン－１－イル）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１７］
［合成例７］の［ステップ５］で合成した２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に添加した後、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と１，５－ジブロモペンタン（７μl、０．０５２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応液を常温で１７時間撹拌した後、水と２０％のメタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１２．２ｍｇ）を得た。
［合成例１５］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（ピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物１８］
［合成例１４］において、１，５－ジブロモペンタンの代わりに１．４－ジブロモブタンを使用したことを除き、［合成例１４］と同様の反応を行って標題化合物（５．６ｍｇ）を得た。
［合成例１６］（２Ｓ）－Ｎ－（トランス－４－（９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）－２－ヒドロキシブタンアミド［化合物１９］
［合成例７］の［ステップ５］で合成した２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ヒドロキシブタン酸（４．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（７．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を順にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に添加した後、常温で１８時間撹拌した。反応液に氷水を添加した後、生成された固体を濾過により回収し、得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（９ｍｇ）を得た。
［合成例１７］２－（（トランス－４－アミノシクロヘキシル）メチル）－９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２０］および９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２１］
［合成例７］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにｔ－ブチル－（トランス－４－（プロピン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートを使用したことを除き、［合成例７］と同様の反応を行って標題化合物（９ｍｇ、［化合物２０］、５ｍｇ［化合物２１］）をそれぞれ得た。
［合成例１８］９－クロロ－２－シクロヘキシル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２２］
［合成例７］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにエチニルシクロヘキサンを使用したことを除き、［合成例７］の［ステップ４］まで同様の反応を行って標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
［合成例１９］９－クロロ－２－シクロペンチル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２３］
［合成例７］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにエチニルシクロペンタンを使用したことを除き、［合成例７］の［ステップ４］まで同様の反応を行って標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
［合成例２０］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２４］
［合成例７］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりに４－エチニルテトラヒドロ－２Ｈ－ピランを使用したことを除き、［合成例７］の［ステップ４］まで同様の反応を行って標題化合物（２３ｍｇ）を得た。
［合成例２１］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２５］
［合成例７］の［ステップ１］において、６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンとｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりに５－クロロ－６，７－ジヒドロキシ－８－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン［中間体４］と４－エチニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンを使用したことを除き、［合成例７］と同様の反応を行って標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
［合成例２２］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２６］
［合成例２１］において、４－エチニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルヘキス－５－イン－１－アミンを使用したことを除き、［合成例２１］と同様の反応を行って標題化合物（５．９ｍｇ）を得た。
［合成例２３］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（３，５－（ジメチルイソキサゾール－４－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２７］
［合成例７］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりに４－エチニル－３，５－ジメチルイソキサゾールを使用したことを除き、［合成例７］と同様の反応を行って標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
［合成例２４］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（ピペリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２８］および９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２９］
［合成例７］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにｔ－ブチル－４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、［合成例７］と同様の反応を行って標題化合物（１２５ｍｇ、［化合物２８］、３０ｍｇ［化合物２９］）をそれぞれ得た。
［合成例２５］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシブタノイル）ピペリジン－４－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３０］
［合成例１６］において、２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの代わりに、［合成例２４］で合成した９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（ピペリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物２８］を使用したことを除き、［合成例１６］と同様の反応を行って標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
［合成例２６］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（１－（２，２，２－トリフロロエチル）ピペリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３１］
［合成例２４］で合成した９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（ピペリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、［化合物２８］）、炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードメタン（１９．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を順にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に添加した。反応液を９０℃で１８時間還流した。反応液を常温に冷却した後、２０％のメタノール－クロロホルムと水を添加し、有機層を抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
［合成例２７］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３２］
［合成例２１］において、４－エチニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンの代わりに、ＷＯ２０１６１５４４３４に記載されている方法に準じて合成した５－エチニル－１－メチル－１Ｈ－インドールを使用したことを除き、［合成例２１］と同様の反応を行って標題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
［合成例２８］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３３］
［合成例２１］において、４－エチニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンの代わりにトランス－１－エチニル－４－メトキシシクロヘキサンを使用したことを除き、［合成例２１］と同様の反応を行って標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
［合成例２９］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３４］
［合成例７］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにｔ－ブチル－（トランス－エチニルシクロヘキシル）（メチル）カルバメート［中間体１１］を使用したことを除き、［合成例７］の［ステップ５］まで同様の反応を行って標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
［合成例３０］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３５］
［合成例７］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにｔ－ブチル－（トランス－３－エチニルシクロブチル）カルバメートを使用したことを除き、同様の反応を行って標題化合物（３．５ｍｇ）を得た。
［合成例３１］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（シス－３－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３６］
［合成例７］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにｔ－ブチル－（シス－３－エチニルシクロヘキシル）カルバメートを使用したことを除き、同様の反応を行って標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
［合成例３２］９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（シス－３－（ジメチルアミノ）シクロペンチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３７］
［合成例７］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにｔ－ブチル－（シス－３－エチニルシクロペンチル）カルバメートを使用したことを除き、同様の反応を行って標題化合物（８ｍｇ）を得た。
［合成例３３］２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３８］および６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物３９］
ステップ１．ｔ－ブチル－（（トランス－４－（２，４，９－トリメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造
［合成例２］の［ステップ１］において、６，７－ジヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに６，７－ジヒドロキシ－５，８－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン［中間体３］を使用したことを除き、［合成例２］の［ステップ１］と同様の反応を行って標題化合物（８００ｇ）を得た。
ステップ２．ｔ－ブチル－（（トランス－４－（６－（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートの製造
上記の［ステップ１］で合成したｔ－ブチル－（（トランス－４－（２，４，９－トリメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例２］の［ステップ２］と同様の反応を行って標題化合物（２５８ｍｇ）を得た。
ステップ３．２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造［化合物３８］
上記の［ステップ２］で合成したｔ－ブチル－（（トランス－４－（６－（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（２５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と４Ｍの塩酸－１，４－ジオキサン溶液（１．５ｍｌ）をメタノールに順次添加した後、反応液を常温で１２時間撹拌した。反応終了後、飽和重曹水を添加して中和し、２０％のメタノール－クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を２０％のエチルエステル－ジエチルエーテル混合液で１時間撹拌し、生成された固体を濾過し、洗浄して標題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
ステップ４．６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの製造［化合物３９］
上記の［ステップ３］で合成した２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて、［合成例２］の［ステップ５］と同様の反応を行って標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
［合成例３４］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ、Ｂ［化合物４０、化合物４１］
［合成例３３］で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各エナンチオマーを分離した。それぞれの異性体の絶対立体化学は測定されなかった。
カラム：ダイセル社ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、４．６Ｘ２５０ｍｍ、５μＭ
温度：３５℃
流速：０．８ｍｌ／分
波長：２７０ｎＭ
溶出溶媒：ｎ－ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝５００：５００：０．４（ｖ／ｖ％）
第１ピーク：１５．８分－異性体Ａ（９９．９％ｅｅ）
第２ピーク：２３．１分－異性体Ｂ（９９．９％ｅｅ）
［合成例３５］２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４２］
［合成例３３］の［ステップ２］において、２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－４，６－ジメチルピリジンの代わりに２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリジンを使用したことを除き、［合成例３３］と同様の反応を行って標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
［合成例３６］２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－６－（（６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４３］
［合成例３３］の［ステップ２］において、２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－４，６－ジメチルピリジンの代わりに２－（ベンジルオキシ）－３－（クロロメチル）－６－メチル－４－プロピルピリジンを使用したことを除き、［合成例３３］と同様の反応を行って標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
［合成例３７］２－シクロヘキシル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４４］
［合成例３３］の［ステップ１］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにエチニルシクロヘキサンを使用したことを除き、［合成例３２］の［ステップ４］まで同様の反応を行って標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
［合成例３８］２－（トランス－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４５］および２－（トランス－４－（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４６］
［合成例３３］の［ステップ４］において、２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンおよび３７％のホルムアルデヒド水溶液の代わりに、２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（７８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（９．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、［合成例３５］の［ステップ４］と同様の反応を行い、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（４５ｍｇ、［化合物４５］、１１ｍｇ［化合物４６］）をそれぞれ得た。
［合成例３９］２－（トランス－４－（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４７］
［合成例３３］の［ステップ４］において、２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの代わりに、［合成例３８］で合成された２－（トランス－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４５］を使用したことを除き、［合成例３３］の［ステップ４］と同様の反応を行って標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
［合成例４０］９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物４８］
［合成例７］の［ステップ１］で合成したｔ－ブチル－（（トランス－４－（２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（６１６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．５ｍｌ）に添加した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３１６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を常温で１３時間撹拌した後、飽和重曹水を添加して中和し、エチルアセテートを用いて抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔ－ブチル－（（トランス－４－（９－ブロモ－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（５５０ｍｇ）を得た。
上記で合成されたｔ－ブチル－（（トランス－４－（９－ブロモ－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）カルバメートを用いて、［合成例７］の［ステップ３］から［ステップ５］まで同様の反応を行って標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
［合成例４１］９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体［化合物４９、化合物５０］
［合成例４０］で合成された９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンを、以下の条件で各エナンチオマーを分離した。それぞれの異性体の絶対立体化学は測定されなかった。
カラム：ダイセル社ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＺ－Ｈ、４．６Ｘ２５０ｍｍ、５μＭ
温度：３５℃
流速：０．８ｍｌ／分
波長：２７０ｎＭ
溶出溶媒：ｎ－ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝５００：５００：０．４（ｖ／ｖ％）
第１ピーク：１４．０分－異性体Ａ（９９．９％ｅｅ）
第２ピーク：２０．６分－異性体Ｂ（９９．９％ｅｅ）
［合成例４２］９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５１］
［合成例４０］において、ｔ－ブチル－（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）カルバメートの代わりにｔ－ブチル（トランス－４－エチニルシクロヘキシル）（メチル）カルバメート［中間体１１］を使用したことを除き、［合成例４０］の［ステップ５］まで同様の反応を行って標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
［合成例４３］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－ビニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５２］
［合成例４０］で合成した９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、［化合物４８］）と４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン：水（８ｍｌ、４：１）混合液に順次添加し、アルゴンガス置換後、前記混合物を９０℃で１３時間還流した。反応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンと水を添加し、有機層を抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（３７ｍｇ）を得た。
［合成例４４］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－エチニル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５３］
ステップ１．６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－９－カルバルデヒドの製造
［合成例４３］で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－ビニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、［化合物５２］）をテトラヒドロフラン（０．６ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）混合液に添加し、４％のオスミウムテトラオキシド（２１ｕｌ、０．００３ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応液を常温で１３時間撹拌した後、不溶物を濾過して除去し、濾過液に飽和亜硝酸ナトリウムを添加し、ジクロロメタンで抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して標題化合物（２６．７ｍｇ）を得た。
ステップ２．６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－エチニル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５３］
上記の［ステップ１］で合成した６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－９－カルバルデヒド（２６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６ｍｌ）に添加し、炭酸カリウム（８．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１２．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応液を常温で１３時間撹拌し、飽和食塩水とジクロロメタンを添加して有機層を抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１０ｍｇ）を得た。
［合成例４５］９－シクロプロピル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５４］
［合成例４３］において、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりにシクロプロピルボロン酸を使用したことを除き、［合成例４３］と同様の反応を行って標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
［合成例４６］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５５］
［合成例４３］において、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）モルホリンを使用したことを除き、［合成例４３］と同様の反応を行って標題化合物（１４ｍｇ）を得た。
［合成例４７］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－フェニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５６］
［合成例４０］で合成した９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、［化合物４８］）、フェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（４：１、３．５ｍＬ）に溶かした後、アルゴンガスで置換した。反応液を８０℃で１８時間撹拌した後、常温に冷却し、セライト濾過した。生成された生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
［合成例４８］９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５７］
［合成例４７］において、フェニルボロン酸の代わりに１－シクロペンテニルボロン酸を使用したことを除き、［合成例４７］と同様の反応を行って標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
［合成例４９］９－シクロペンチル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５８］
［合成例４８］で合成した９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と１０％のパラジウム／炭素（７５ｍｇ）をエチルアセテート／メタノール（１：１、５ｍＬ）に溶かした後、水素バルーンを取り付けた。反応液を常温で１８時間撹拌した後、セライト濾過して減圧蒸留した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
［合成例５０］９－（シクロヘキス－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５９］
［合成例４７］において、フェニルボロン酸の代わりに１－シクロへキセニルボロン酸を使用したことを除き、［合成例４７］と同様の反応を行って標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
［合成例５１］９－シクロヘキシル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６０］
［合成例４９］において、９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの代わりに９－（シクロヘキス－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５９］を使用したことを除き、［合成例４９］と同様の反応を行って標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
［合成例５２］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（プロプ－１－エン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６１］
［合成例４７］において、フェニルボロン酸の代わりに２－イソプロペニルボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除き、［合成例４７］と同様の反応を行って標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
［合成例５３］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－イソプロピル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６２］
［合成例４９］において、９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの代わりに６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（プロプ－１－エン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６１］を使用したことを除き、［合成例４９］と同様の反応を行って標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
［合成例５４］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－エチル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６３］
［合成例４９］において、９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オンの代わりに６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－ビニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物５２］を使用したことを除き、［合成例４９］と同様の反応を行って標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
［合成例５５］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６４］
［合成例４７］において、フェニルボロン酸の代わりにフラン－２－ボロン酸を使用したことを除き、［合成例４７］と同様の反応を行って標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
［合成例５６］９－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６５］
［合成例４７］において、フェニルボロン酸の代わりに３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロランを使用したことを除き、［合成例４７］と同様の反応を行って標題化合物（３７ｍｇ）を得た。
［合成例５７］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６６］
［合成例４７］において、フェニルボロン酸の代わりにピリジン－３－イルボロン酸を使用したことを除き、［合成例４７］と同様の反応を行って標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
［合成例５８］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（チアゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６７］
［合成例４７］において、フェニルボロン酸の代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾールを使用したことを除き、［合成例４７］と同様の反応を行って標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
［合成例５９］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン［化合物６８］
［合成例４７］において、フェニルボロン酸の代わりに１－メチルピラゾール－４－ボロランを使用したことを除き、［合成例４７］と同様の反応を行って標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
［合成例６０］６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－９－カルボニトリル［化合物６９］
［合成例４０］で合成した９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、［化合物４８］）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および亜鉛（５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２ｍｌ）に順次添加し、アルゴンガス置換後、前記混合物を８０℃で１６時間還流した。反応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンと水を添加し、有機層を抽出した。抽出した有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
実験例１：ＥＺＨ１／ＥＺＨ２メチルトランスフェラーゼの阻害活性評価
前記合成化合物のＥＺＨ１またはＥＺＨ２メチルトランスフェラーゼに対する阻害活性を測定した。実験はＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ社に依頼して進行し、ラジオメトリックシンチレーション近接アッセイ（ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ）を用いてＥＺＨ１またはＥＺＨ２の活性を測定した。前記合成化合物のＥＺＨ１またはＥＺＨ２に対するＩＣ５０を測定するために、化合物またはＤＭＳＯに、２．３ｎｍｏｌ／ＬのＥＺＨ１またはＥＺＨ２、１μｍｏｌ／ＬのヒストンＨ３（２１－４４）－ｌｙｓ（ｂｉｏｔｉｎ）、１．５μｍｏｌ／ＬのＳ－アデニルメチオニン（ＳＡＭ）、５００ｎｍｏｌ／Ｌの３Ｈ－ＳＡＭを反応緩衝液に交ぜ、室温で９０分間反応させた。反応緩衝液は、５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ８．０、５０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ、１ｍｍｏＬ／ＬのＤＴＴ、１ｍｍｏｌ／ＬのＰＭＳＦ、１％のＤＭＳＯから構成されている。卜リクロロ酢酸を添加して反応を終了させ、ＰＶＴストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）がコーティングされたＳＰＡビーズを入れた後、さらに１時間室温で反応させた。ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いて基質ペプチドのメチレーション値を測定した。ＤＭＳＯで処理したｗｅｌｌの平均値を１００％、バックグラウンド平均値を０％に設定し、測定値をパーセント活性度に変換した後、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ６プログラムの「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ．ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」分析法によりＩＣ５０値を導出した。
実験例２：細胞成長抑制試験
前記合成化合物に対して、血液癌細胞株に対する細胞成長抑制を確認するために、ＫＡＲＰＡＳ ４２２、ＲＰＭＩ ８２２６、ＫＭＳ－１１、ＪｅＫｏ－１、ＭＶ－４－１１、Ｍｉｎｏ、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、ＳＵ－ＤＨＬ－４、ＲＳ４；１１細胞株に対する評価を行った。Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、ＳＵ－ＤＨＬ－４細胞株はＫＹｉｎｎｏ社に、ＲＳ４；１１細胞株はＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｐａｒｔｎｅｒ社に外部委託して試験し、残りのＫａｓｕｍｉ－１、ＭＶ－４－１１、ＭＭ．１Ｓ、ＫＭＳ－１１、ＪｅＫｏ－１、Ｍｉｎｏ（ＡＴＣＣ）、ＲＰＭＩ ８２２６（ＫＣＬＢ）、ＫＡＲＰＡＳ ４２２（ＥＣＡＣＣ）細胞株は購買後に行った。
培地にＤＭＳＯ最終濃度０．１％以下または前記合成化合物のＤＭＳＯ溶液を、下記［表５］に記載の濃度と処理時間となるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。各培養細胞を６ウェルプレート若しくは４８－９６ウェルプレートに播種し、３日～４日間隔で継代若しくは培地交換を行ってから、合計７日～１４日間継代培養した後、９６ウェルプレートに播種した。効果測定３～５日前に９６ウェルプレートに播種した後、播種当日に発光量（Ｔｚ）を測定した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）を用いて、付属マニュアルに従って反応後、プレートリーダー機器Ｓｙｎｅｒｇｙ ＮｅｏＡｌｐｈａ（Ｂｉｏｔｅｋ）により発光量を測定した。播種日に測定した発光量（Ｔｚ）と、効果判定日に測定したＤＭＳＯ処理群（Ｃ）と検体添加群（Ｔｉ）の発光量から、次の式に基づいて細胞増殖抑制率を算出した
［式］
［（Ｔｉ－Ｔｚ）／（Ｃ－Ｔｚ）］ｘ１００ ｆｏｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｗｈｉｃｈ Ｔｉ≧Ｔｚ
［（Ｔｉ－Ｔｚ）／Ｃ］ｘ１００ ｆｏｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｗｈｉｃｈ Ｔｉ＜Ｔｚ。
実験例１および実験例２の結果は、下記［表６］と［表７］に示した。
実験例３：肝ミクロソームにおける代謝安定性試験
前記合成化合物の、肝内における代謝安定性を確認するために、５μＭの試験物質と、１ｍｇ／ｍＬのヒト、イヌ、ラット、マウスの肝ミクロソームを、ＮＡＤＰＨ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ存在下で３７℃に維持しながら１時間反応させた。１時間後に反応を終結させ、遠心分離により得られた上層液をＨＰＬＣにより分析した。分析結果得られたピーク値として、０分試験物質に対する、１時間反応された試験物質の値から、次の数式を用いて残存量（％）を計算した。
（１時間反応された試験物質のピーク値／０分試験物質のピーク値）Ｘ１００＝残存量（％）
実験例３の結果は、下記［表８］に示した。
ＮＴ：ｎｏｔ ｔｅｓｔｅｄ；ＮＡ：ｎｏｔ ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ
実験例４：マウス薬物動態試験（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）
ＥＺＨ２抑制剤として、前記合成化合物のマウス（ＩＣＲ、８週齢、雄性）で薬物動態試験を行った。
経口投与群は、試験前日から物質投与４時間後まで節食状態を維持した。試験物質の投与日には動物の重さを測定し、前記合成化合物を３０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）を基準として、選択された溶媒を用いて調製した。試験物質は単回経口投与し、所定の時間に一定量の血液を採り、血漿を分離してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ／Ｘｅｖｏ ＴＱ；Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）を用いて濃度分析を行った。各時間による血漿濃度の曲線から、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｃｅｒｔａｒａ、ＵＳＡ）プログラムのノンコンパートメント解析（Ｎｏｎ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いてｌｉｎｅａｒ－ｌｏｇ ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ｓｕｍｍａｔｉｏｎ公式により薬動学係数を算出した。実験例４の結果は下記［表９］に示した。
ＮＣ：ｎｏｔ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
比較例
対照群Ａは、Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－４’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（タゼメトスタット）であり、その合成は、国際特許出願ＷＯ２０１２／１４２５０４号の２２０頁の実施例番号４４に記載されており、次のような構造を有する；
対照群Ｂは、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド（バレメトスタット）であり、その合成は、国際特許出願ＷＯ２０１５／１４１６１６号の１３７頁の実施例番号３５に記載されており、次のような構造を有する；
比較実験例：ＥＺＨ１／ＥＺＨ２メチルトランスフェラーゼの阻害活性および血液癌細胞株を用いた細胞成長抑制実験
比較例で説明された方法により合成された対照群Ａ［Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－４’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（タゼメトスタット）］および対照群Ｂ［（２Ｒ）－７－クロロ－２－［トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド（バレメトスタット）］に対して、前記実験例１および実験例２で説明された方法と同様の方法により、ＥＺＨ１／ＥＺＨ２メチルトランスフェラーゼの阻害活性および血液癌細胞株を用いた細胞成長抑制実験を行った。
その結果は、前記［表６］と［表７］に示した。
前記［表６］と［表７］に示されたように、本発明に係る化合物は比較対照群に比べて、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２に対する酵素阻害活性、およびそれに起因した血液癌細胞株に対する成長抑制活性に優れていることが分かる。
本発明は、新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物およびその用途に関し、より詳細には、ＥＺＨ１（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ １）および／またはＥＺＨ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）活性の阻害活性を有する、新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物、その薬理学的に許容される塩、またはその化合物を含む医薬組成物に関する。

Claims (10)

  1. 下記化学式１のヘテロトリシクリック誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物。
    ［化学式１］
    （Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルキル、０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニルＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルケニル、アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の芳香族ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の、環内の一部に不飽和結合を含有するかまたは含有しない脂肪族ヘテロシクリルであり；
    前記Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の芳香族ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の、環内の一部に不飽和結合を含有するかまたは含有しない脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ａ群から独立して選択された１～３種で置換されるかまたは置換されず；
    Ｌは、結合、Ｃ１－６アルキレン、またはオキシＣ１－６アルキレンであり；
    Ｒ２は、４－ジメチルアミノシクロヘキシル、４－エチルアミノシクロヘキシル、４－ジエチルアミノ－シクロヘキシル、４－（ピペリジン－１－イル）－シクロヘキシル、４－（ピロリジン－１－イル）－シクロヘキシル、４－（２－ヒドロキシブタンアミド）－シクロヘキシル、４－アミノ－シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン、４－４－ジメチルアミノフェニル、４－（ジメチルアミノ）ブチル、ジメチルイソオキサゾール、ピペリジン－４－イル、１－メチル－ピペリジン－４－イル、１－ヒドロキシブタノイル－ピペリジン－４－イル、１－トリフルオロエチル－１－ピペリジン－４－イル、１－メチルインドール－５－イル、４－メトキシ－シクロヘキシル、３－ジメチルアミノ－シクロペンチル、又は、３－ジメチルアミノ－シクロブチルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシであり；
    Ｒ６は、Ｃ１－６アルキルであり；
    Ａ群は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の脂肪族ヘテロシクリルであって、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および５～６員の脂肪族ヘテロシクリルは、下記Ｂ群から独立して選択された１～３種で置換されるかまたは置換されず；
    Ｂ群は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の脂肪族ヘテロシクリルである。）
  2. Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、０～３個のハロゲン原子を含有するＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルケニル、アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の芳香族ヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環内に含有する５～６員の、環内の一部に不飽和結合を含有するかまたは含有しない脂肪族ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ニトリル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ビニル、アセチレニル、フェニル、イソプロペニル、イソプロピル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フラニル、ピリジン、ピラゾリル、ジヒドロピラニル、またはチアゾリルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｌが結合であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、またはメチルであり；及び、
    Ｒ３、Ｒ５とＲ６がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化学式１の化合物は、下記化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ４－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ４－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
    ４－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，９－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
    ４，９－ジクロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（シス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－６－（（６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－２－（トランス－４－（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（ピペリジン－１－イル）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（ピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    （２Ｓ）－Ｎ－（トランス－４－（９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－２－イル）シクロヘキシル）－２－ヒドロキシブタンアミド；
    ２－（（トランス－４－アミノシクロヘキシル）メチル）－９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－２－シクロヘキシル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－２－シクロペンチル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－（ジメチルアミノ）ブチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（３，５－（ジメチルイソキサゾール－４－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（ピペリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシブタノイル）ピペリジン－４－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（１－（２，２，２－トリフロロエチル）ピペリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（シス－３－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－クロロ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（シス－３－（ジメチルアミノ）シクロペンチル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
    ２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４，９－トリメチル－６－（（６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－シクロヘキシル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（トランス－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（トランス－４－（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ２－（トランス－４－（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）－６－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４，９－トリメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ａ；
    ９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン異性体Ｂ；
    ９－ブロモ－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジメチル－２－（トランス－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－ビニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－エチニル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－シクロプロピル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン。
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－フェニル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－シクロペンチル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－（シクロヘキス－１－エン－１－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－シクロヘキシル－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（プロプ－１－エン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－イソプロピル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－エチル－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－９－（フラン－２－イル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ９－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（チアゾール－５－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－５（６Ｈ）－オン；および
    ６－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－（トランス－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－２，４－ジメチル－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］イソキノリン－９－カルボニトリル；
  6. 請求項１から５の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
  7. 前記医薬組成物は、ＥＺＨ１（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ １）および／またはＥＺＨ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）酵素活性を阻害することで治療可能な癌または腫瘍を治療するための用途である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 請求項６に記載の医薬組成物を含む医薬製剤。
  9. 前記医薬製剤が、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、またはエマルション形態であることを特徴とする、請求項８に記載の医薬製剤。
  10. 前記医薬製剤は、薬学的に許容可能な担体、補強剤、および賦形剤からなる群から選択された１種以上をさらに含むことを特徴とする、請求項８に記載の医薬製剤。
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