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JP7348071B2 - ｍＴＯＲ阻害剤としてのラパマイシン類似体 - Google Patents

ｍＴＯＲ阻害剤としてのラパマイシン類似体 Download PDF

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JP7348071B2
JP7348071B2 JP2019560354A JP2019560354A JP7348071B2 JP 7348071 B2 JP7348071 B2 JP 7348071B2 JP 2019560354 A JP2019560354 A JP 2019560354A JP 2019560354 A JP2019560354 A JP 2019560354A JP 7348071 B2 JP7348071 B2 JP 7348071B2
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月２日に出願された米国仮出願第６２／５００，４１０号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、ｍＴＯＲ阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、ｍＴＯＲを阻害する化合物および組成物、ｍＴＯＲによって媒介される疾患を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法を対象とする。
ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）は、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン－トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２で存在し、これらは差次的に調節され、はっきりと異なる基質特異性を有し、ラパマイシンに対して差次的に感受性である。ｍＴＯＲＣ１は、成長因子受容体からのシグナルを細胞の栄養状態と統合し、キャップ結合タンパク質および癌遺伝子ｅＩＦ４Ｅ等の主要な翻訳成分の活性を調節することによってキャップ依存性ｍＲＮＡ翻訳レベルを制御する。
ｍＴＯＲシグナル伝達は、さらに詳細に解読されている。ｍＴＯＲ阻害剤の異なる薬理学が特に情報的に有益になっている。最初に報告されたｍＴＯＲ阻害剤であるラパマイシンは、不完全なｍＴＯＲＣ１阻害剤であると現在理解されている。ラパマイシンは、ＦＫ５０６結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）を使用したｍＴＯＲキナーゼのＦＫ５０６ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメインへの結合を介した選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤である。ｍＴＯＲのＦＲＢドメインは、ｍＴＯＲＣ１複合体では到達可能であるが、ｍＴＯＲＣ２複合体での到達可能性はより低い。興味深いことに、ラパマイシンの処理によるｍＴＯＲＣ１の下流基質に対する阻害活性の効力が、ｍＴＯＲＣ１基質間で多様であることが知られている。例えば、ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１基質Ｓ６Ｋのリン酸化を強力に阻害し、間接的に、リボソーム生物発生を制御する下流リボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化を阻害する。その一方で、ラパマイシンは、ＣＡＰ依存性翻訳の開始を制御するｅＩＦ４Ｅの主要な調節因子である４Ｅ－ＢＰ１のリン酸化に対して部分的な阻害活性しか示さない。結果として、より完全なｍＴＯＲＣ１シグナル伝達阻害剤が興味深い。
ｍＴＯＲキナーゼの第２のクラスの「ＡＴＰ部位」阻害剤が報告された。このクラスのｍＴＯＲ阻害剤は、ａｓＴＯＲｉ（ＡＴＰ部位ＴＯＲ阻害剤）と称される。これらの分子は、ｍＴＯＲキナーゼの活性部位でキナーゼ反応の基質であるＡＴＰと競合する（それ故に、ｍＴＯＲ活性部位阻害剤でもある）。結果として、これらの分子は、より広範囲の基質の下流リン酸化を阻害する。
ｍＴＯＲ阻害が４Ｅ－ＢＰ１リン酸化を遮断する効果を有し得るが、これらの薬剤は、ｍＴＯＲＣ２を阻害する場合もあり、Ａｋｔ Ｓ４７３のリン酸化の阻害によるＡｋｔ活性化の遮断につながる。
とりわけ、ｍＴＯＲＣ１阻害剤が本明細書に開示される。
本開示は、ｍＴＯＲの活性を阻害することができる化合物に関する。本開示は、本開示の化合物を調製するためのプロセス、かかる化合物を含む薬学的調製物、ならびにｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害の管理におけるかかる化合物および組成物の使用方法をさらに提供する。
本開示は、式Ｉ－Ｘの化合物であって、
Figure 0007348071000001
 式中、
Ｒ１６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000002
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ－Ｒ１、＝Ｎ－Ｒ２、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１、Ｒ２，－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ－Ｒ１、＝Ｎ－Ｒ２、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、＝Ｎ－ＯＲ３、＝Ｎ－ＮＨＲ３、およびＮ（Ｒ３）２から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１、Ｒ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、
－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000003
 から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、－Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）２で置換されたアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000004
Figure 0007348071000005
Figure 0007348071000006
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000007
から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000008
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000009
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリール、または
－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－アリールであり、式中、アルキルが、非置換であるか、または－ＣＯＯＨ、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、もしくは－ＯＨで置換されており、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリール、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～３０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が－Ａ－Ｌ１－Ｂである）、Ｌ１が
Figure 0007348071000010
 であり、Ｂ１が
Figure 0007348071000011
 である場合、Ａが－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ（ＣＨ２）－ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、式Ｉ－Ｘａの化合物であって、
Figure 0007348071000012
 式中、
Ｒ１６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000013
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ－Ｒ１、＝Ｎ－Ｒ２、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１、Ｒ２，－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ－Ｒ１、＝Ｎ－Ｒ２、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、＝Ｎ－ＯＲ３、＝Ｎ－ＮＨＲ３、およびＮ（Ｒ３）２から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１、Ｒ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、
－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000014
 から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、－Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）２で置換されたアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000015
Figure 0007348071000016
Figure 0007348071000017
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000018
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000019
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000020
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリール、または
－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－アリールであり、式中、アルキルが、非置換であるか、または－ＣＯＯＨ、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、もしくは－ＯＨで置換されており、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリール、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロシクリルで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～３０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が－Ａ－Ｌ１－Ｂである）、Ｌ１が
Figure 0007348071000021
 である場合、Ａが－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ（ＣＨ２）－ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、式Ｉの化合物であって、
Figure 0007348071000022
 式中、
Ｒ１６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000023
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ－Ｒ１、＝Ｎ－Ｒ２、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１、Ｒ２，－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ－Ｒ１、＝Ｎ－Ｒ２、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１、Ｒ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、
－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000024
 から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、－Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000025
Figure 0007348071000026
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000027
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000028
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000029
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が－Ａ－Ｌ１－Ｂである）、Ｌ１が
Figure 0007348071000030
 であり、Ｂ１が
Figure 0007348071000031
 である場合、Ａが－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ（ＣＨ２）－ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉａ）の化合物であって、
Figure 0007348071000032
 式中、
Ｒ１６が、Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ２６が、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000033
 から選択され、
式中、Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000034
Figure 0007348071000035
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000036
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000037
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000038
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
Figure 0007348071000039
 式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000040
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ－Ｒ１または＝Ｎ－Ｒ２であり、
Ｒ２８が、－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000041
 から選択され、
式中、Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000042
Figure 0007348071000043
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000044
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000045
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000046
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉｃ）の化合物であって、
Figure 0007348071000047
 式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000048
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000049
 から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
式中、Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000050
Figure 0007348071000051
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000052
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000053
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000054
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉｄ）の化合物であって、
Figure 0007348071000055
 式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000056
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ－Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ４０が、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000057
 から選択され、
式中、Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000058
Figure 0007348071000059
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000060
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000061
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000062
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉｅ）の化合物であって、
Figure 0007348071000063
 式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000064
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１またはＲ２であり、
式中、Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000065
Figure 0007348071000066
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000067
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000068
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000069
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が－Ａ－Ｌ１－Ｂである）、Ｌ１が
Figure 0007348071000070
 である場合、Ａが－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ（ＣＨ２）－ではないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を予防する方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害のリスクを低減する方法を提供する。
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ－Ｘ（式Ｉ－Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ－Ｘ、Ｉｂ－Ｘ、Ｉｃ－Ｘ、Ｉｄ－Ｘ、もしくはＩｅ－Ｘの化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。薬学的組成物は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象における、ｍＴＯＲによって媒介される疾患、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減に有効であり得る。
本開示の別の態様は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象における、ｍＴＯＲによって媒介される疾患、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減に使用するための、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ－Ｘ（式Ｉ－Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ－Ｘ、Ｉｂ－Ｘ、Ｉｃ－Ｘ、Ｉｄ－Ｘ、もしくはＩｅ－Ｘの化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害の治療、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象における、ｍＴＯＲによって媒介される疾患、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ－Ｘ（式Ｉ－Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ－Ｘ、Ｉｂ－Ｘ、Ｉｃ－Ｘ、Ｉｄ－Ｘ、もしくはＩｅ－Ｘの化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体に関する。
本開示は、ｍＴＯＲの阻害に有用な化合物も提供する。
本開示は、ｍＴＯＲ阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、ｍＴＯＲを阻害する化合物および組成物、ｍＴＯＲによって媒介される疾患を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法を対象とする。
本開示の詳細は、以下の付随の説明に記載されている。本明細書に記載の方法および材料と同様または同等の方法および材料が本開示の実施または試験に使用され得るが、例証的な方法および材料がこれから記載される。本開示の他の特徴、目的、および利点は、以下の付随の説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含み得る。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
用語
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示で使用され、１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）の冠詞の文法的対象を指し得る。一例として、「ある要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多くの要素を意味し得る。
「および／または」という用語は、本開示で使用され、別途指示されない限り、「および」または「または」のいずれかを意味し得る。
「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得る、直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状非環状炭素鎖（もしくは炭素）、またはそれらの組み合わせを意味し得、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０は１～１０個の炭素を意味する）を有する二価および多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、（シクロヘキシル）メチル基、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等の相同体および異性体が挙げられ得るが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびにより高次の相同体および異性体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、アルキルに由来する二価ラジカルを意味し得る。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１０個以下の炭素原子を有する基等の１～２４個の炭素原子を有する。
「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し得、鎖中に約２～約６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状であり得る。ある特定のアルケニル基は、鎖中に２～約４個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、またはプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味し得る。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、およびｉ－ブテニルが含まれ得る。Ｃ２－Ｃ６アルケニル基は、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基である。
「アルケニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味し得る。
「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を含み、鎖中に約２～約６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状であり得る脂肪族炭化水素基を意味し得る。ある特定のアルキニル基は、鎖中に２～約４個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、またはプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味し得る。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル、およびｎ－ペンチニルが含まれ得る。Ｃ２－Ｃ６アルキニル基は、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基である。
「アルキニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、アルキンに由来する二価ラジカルを意味し得る。
「シクロアルキル」という用語は、３～１８個の炭素原子を含む単環式または多環式飽和炭素環を意味し得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられ得るが、これらに限定されない。Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合（例えば、デカリン）または架橋（例えば、ノルボルナン）であり得る。
「シクロアルキレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、シクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味し得る。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」という用語は、炭素と、酸素、リン窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子とを含み、かつ環炭素またはヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香族性）が存在しない、単環式または多環式３～２４員環を指し得る。ヘテロシクリル環には、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニルが含まれ得るが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環またはヘテロシクロアルキル環は、縮合または架橋であり得、例えば、二環式環であり得る。
「ヘテロシクリレン」または「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」に由来する二価ラジカルを意味し得る。
「アリール」という用語は、別途提示されない限り、単一環であり得るか、または一緒に縮合される（すなわち、縮合環アリール）か、または共有結合している複数の環（好ましくは、１～３個の環）であり得る、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し得る。縮合環アリールとは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合した複数の環を指し得る。
「アリーレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、アリールに由来する二価ラジカルを意味し得る。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳ等の少なくとも１つのヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し得、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子（複数可）は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族複素環である、一緒に縮合した複数の環）を含み得る。５，６縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指し得る。同様に、６，６縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指し得る。また、６，５縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指し得る。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、および６－キノリルが挙げられ得る。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、本明細書に記載の許容される置換基の群から選択される。
この用語は、少なくとも１つのかかる芳香環を有する複数の縮合環系も含んでもよく、複数の縮合環系は以下でさらに説明される。この用語は、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）も含んでもよく、上で定義されたヘテロアリール基がヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル等の１，２，３，４－テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリルを形成する）、およびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合して、複数の縮合環系を形成することができる。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、および架橋結合を介して互いに連結され得る。複数の縮合環系の個々の環が任意の順序で互いに連結され得ることを理解されたい。複数の縮合環系（ヘテロアリールについて上で定義されたもの）の結合点が、複数の縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む複数の縮合環系の任意の位置、ならびに炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む複数の縮合環系の任意の好適な原子であり得ることも理解されたい。
「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味し得る。
アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソキサゾリル、イミダソピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられ得る。上記の例は、置換または非置換であってもよく、上記の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。ヘテロアリール部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、２個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、３個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、４個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、５個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。アリール部分は、単一の環を有し得る。アリール部分は、２つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、３つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、４つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、１つの環を有し得る。ヘテロアリール部分は、２つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、３つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、４つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、５つの任意に異なる環を有し得る。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途提示されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味し得る。さらに、「ハロアルキル」等の用語には、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれ得る。例えば、「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル等を含み得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つ等の１つ以上のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキル部分を意味し得る。ある特定の例では、同じ炭素原子が１つより多くのヒドロキシ基を持たない。代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシ－１－ヒドロキシメチルエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル、および２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピルが挙げられ得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
本明細書で使用される置換基は、以下の部分から選択される基であり得る。
（Ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、
－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、
－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、
－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、
－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、
－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、
－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｂ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
化合物に関連して使用される「有効量」とは、本明細書に記載の対象における疾患の治療または予防に有効な量である。
本開示で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、対象の１つの臓器または身体部分から別の臓器または身体部分への医薬品の輸送または運搬に関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料等の材料、組成物、またはビヒクルを意味し得る。
対象に関して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指し得る。治療することには、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に寛解することが含まれ得る。
対象に関する「予防する」または「予防すること」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指し得る。予防することには、予防的治療が含まれ得る。例えば、予防することは、対象が疾患に罹患する前に対象に本明細書に開示される化合物を投与することを含み得、この投与は、対象が疾患に罹患することを防ぐ。
「障害」という用語は、本開示で使用され、別途提示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味し得、それらと同義に使用される。
本開示で使用される「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、開示される化合物または開示される化合物の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体または組成物を対象に直接投与すること、または対象の体内で等価量の活性化合物を形成することができる化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体または組成物のプロドラッグ誘導体または類似体を投与することのいずれかを指し得る。
「患者」または「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルである。
化合物
本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 0007348071000071
 ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体である。
本開示は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、
Figure 0007348071000072
 ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
本開示は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物、
Figure 0007348071000073
 ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
本開示は、式（Ｉｃ）の構造を有する化合物、
Figure 0007348071000074
 ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
本開示は、式（Ｉｄ）の構造を有する化合物、
Figure 0007348071000075
 ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
本開示は、式（Ｉｅ）の構造を有する化合物、
Figure 0007348071000076
 ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
本開示は、式（Ｉｆ）の構造を有する化合物、
Figure 0007348071000077
 式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000078
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、および－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000079
 から選択されるが、
但し、化合物が、Ｒ１６が－ＯＣＨ３であり、Ｒ２６が＝Ｏであり、Ｒ２８が－ＯＨであり、Ｒ３２が＝Ｏであり、Ｒ４０が－ＯＨであるという組み合わせを含まないことを条件とする。
本開示は、式Ｉ－Ｘの構造を有する化合物、
Figure 0007348071000080
 ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供し、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｘの化合物は、式Ｉ－Ｘａの構造で表され、
Figure 0007348071000081
 その薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０は、上記の通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ｘ、およびＩ－Ｘａの化合物は、式（Ｉａ－Ｘ）の構造で表され、
Figure 0007348071000082
 その薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、Ｒ１６は、Ｒ１またはＲ２である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ｘ、およびＩ－Ｘａの化合物は、式（Ｉｂ－Ｘ）の構造で表され、
Figure 0007348071000083
 その薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、Ｒ２６は、＝Ｎ－Ｒ１または＝Ｎ－Ｒ２である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ｘ、およびＩ－Ｘａの化合物は、式（Ｉｃ－Ｘ）の構造で表され、
Figure 0007348071000084
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ２８は、Ｒ１またはＲ２である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ｘ、およびＩ－Ｘａの化合物は、式（Ｉｄ－Ｘ）の構造で表され、
Figure 0007348071000085
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ３２は、＝Ｎ－Ｒ１またはＲ２である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ｘ、およびＩ－Ｘａの化合物は、式（Ｉｅ－Ｘ）の構造で表され、
Figure 0007348071000086
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ４０は、Ｒ１またはＲ２である。
ある特定の実施形態では、本開示は、以下に示されるように、立体化学が決定されていない、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆ、または式Ｉ－Ｘ（式Ｉ－Ｘａの化合物を含む）の化合物を提供する。
Figure 0007348071000087
 ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、およびＲ４０。
ある特定の実施形態では、Ｒ１６は、Ｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ１６は、Ｒ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、または
Figure 0007348071000088
 であり、式中、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ２６は、＝Ｎ－Ｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ２６は、＝Ｎ－Ｒ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２６は、＝Ｏ、－ＯＲ３、または＝Ｎ－ＯＲ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２８は、Ｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ２８は、Ｒ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２８は、－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、および－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、または－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、＝Ｎ－Ｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、＝Ｎ－Ｒ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、または＝Ｎ－ＯＲ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、＝Ｎ－ＮＨＲ３、およびＮ（Ｒ３）２である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４０は、Ｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｒ４０は、Ｒ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ４０は、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、
－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000089
 である。
ある特定の実施形態では、化合物は、Ｒ１を含む。ある特定の実施形態では、化合物は、Ｒ２を含む。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ａ－Ｃ≡ＣＨである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ａ－Ｎ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ａ－ＣＯＯＨである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ａ－ＮＨＲ３である。
ある特定の実施形態では、Ａは、不在である。ある特定の実施形態では、Ａは、－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である。ある実施形態では、Ａは、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である。ある特定の実施形態では、Ａは、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－である。
ある特定の実施形態では、Ａは、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－である。ある特定の実施形態では、Ａは、Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－または－Ｏ－ヘテロアリーレン－である。
ある特定の実施形態では、Ａは、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である。
ある特定の実施形態では、Ａは、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である。ある特定の実施形態では、Ａは、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である。ある特定の実施形態では、Ａは、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である。ある特定の実施形態では、Ａは、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である。
ある特定の実施形態では、Ａは、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－である。
ある特定の実施形態では、Ａにおいて、ヘテロアリーレンは、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、Ａにおいて、ヘテロシクリレンは，５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロアリーレンは、Ｎである１～４個のヘテロ原子を含む５～６員である。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリレンは、Ｎである１～４個のヘテロ原子を含む５～６員である。
ある特定の実施形態では、Ａにおいて、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルで置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、アルコキシで置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている。ある特定の実施形態では、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）２で置換されたアルキルで置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000090
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000091
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は
Figure 0007348071000092
 である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000093
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000094
 であり、ｑは、０である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000095
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000096
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000097
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000098
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000099
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000100
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000101
Figure 0007348071000102
Figure 0007348071000103
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000104
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000105
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000106
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000107
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000108
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000109
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000110
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000111
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000112
 である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000113
 である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000114
 である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 0007348071000115
 である。
ある特定の実施形態では、Ａ環は、フェニレンである。ある特定の実施形態では、Ａ環は、１，３－フェニレンである。ある特定の実施形態では、Ａ環は、１，４－フェニレンである。ある特定の実施形態では、Ａ環は、５員ヘテロアリーレン、６員ヘテロアリーレン、７員ヘテロアリーレン、または８員ヘテロアリーレン等の５～８員ヘテロアリーレンである。
ある特定の実施形態では、Ｂは、
Figure 0007348071000116
 である。
ある特定の実施形態では、Ｂは、
Figure 0007348071000117
 である。
ある特定の実施形態では、Ｂは、
Figure 0007348071000118
 である。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 0007348071000119
 である。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 0007348071000120
 である。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 0007348071000121
 であり、アリーレンは、ハロアルキルで任意に置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 0007348071000122
 である。
ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 0007348071000123
 である。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 0007348071000124
 である。ある特定の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 0007348071000125
 である。
ある特定の実施形態では、Ｂ１において、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯＯＨまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯＯＨで置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールで置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ＯＨで置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－アリールである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、または（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールは、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ３）２または－ＯＲ３で任意に置換された５～１２員ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｒ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｏである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｙは、結合である。
ある特定の実施形態では、Ｚは、Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｚは、不在である。
ある特定の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である。ある特定の実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。ある特定の実施形態では、ｎは、５、６、７、または８である。ある特定の実施形態では、ｎは、９、１０、１１、または１２である。
ある特定の実施形態では、ｏは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。ある特定の実施形態では、ｏは、０、１、２、３、または４である。ある特定の実施形態では、ｏは、５、６、７、または８である。ある特定の実施形態では、ｏは、９、１０、１１、または１２である。ある特定の実施形態では、ｏは、１～２である。
ある特定の実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある特定の実施形態では、ｐは、７、８、９、１０、１１、または１２である。ある特定の実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。ある特定の実施形態では、ｐは、４、５、または６である。
ある特定の実施形態では、ｑは、０～１０の数である。ある特定の実施形態では、ｑは、０、１、２、３、４、または５である。ある特定の実施形態では、ｑは、６、７、８、９、または１０である。ある特定の実施形態では、ｑは、１～７である。ある特定の実施形態では、ｑは、１～８である。ある特定の実施形態では、ｑは、１～９である。ある特定の実施形態では、ｑは、３～８である。
ある特定の実施形態では、ｑは、０～３０の数である。ある特定の実施形態では、ｑは、０～２６、２７、２８、２９、または３０の数である。ある特定の実施形態では、ｑは、０～２１、２２、２３、２４、または２５の数である。ある特定の実施形態では、ｑは、０～１６、１７、１８、１９、または２０の数である。ある特定の実施形態では、ｑは、０～１１、１２、１３、１４、または１５の数である。
ある特定の実施形態では、ｒは、１、２、３、または４である。ある特定の実施形態では、ｒは、１である。ある特定の実施形態では、ｒは、２である。ある特定の実施形態では、ｒは、３である。ある特定の実施形態では、ｒは、４である。
本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 0007348071000126
 以下の機能のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを有する。
ａ）Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－であること、
ｂ）Ｌ１が、
Figure 0007348071000127
 であること、
ｃ）Ｂが、
Figure 0007348071000128
 であること、および
ｄ）Ｂ１が、
Figure 0007348071000129
 であること（式中、アリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されていている）。
本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 0007348071000130
 以下の機能のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを有する。
ａ）Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－であること、
ｂ）Ｌ１が、
Figure 0007348071000131
 であること、
ｃ）Ｂが、
Figure 0007348071000132
 であること、および
ｄ）Ｂ１が、
Figure 0007348071000133
 であること（式中、アリーレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されている）。
本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 0007348071000134
 以下の機能のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを有する。
ａ）Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－であること、
ｂ）Ｌ１が、
Figure 0007348071000135
 であること、
ｃ）Ｂが、
Figure 0007348071000136
 であること、および
ｄ）Ｂ１が、
Figure 0007348071000137
 であること（式中、アリーレンは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されている）。
本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 0007348071000138
 以下の機能のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを有する。
ａ）Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－であること、
ｂ）Ｌ１が、
Figure 0007348071000139
 であること、
ｃ）ｑが、０であること、
ｄ）Ｂが、
Figure 0007348071000140
 であること、
ｅ）Ｂ１が、
Figure 0007348071000141
 であること、
ｆ）Ｒ４が、－ＮＨ２で任意に置換されたヘテロアリールであること、および
ｇ）Ｒ２６が、＝Ｎ－Ｒ１であること。
ある特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および互変異性体を提供する。
Figure 0007348071000142
Figure 0007348071000143
Figure 0007348071000144
Figure 0007348071000145
Figure 0007348071000146
Figure 0007348071000147
Figure 0007348071000148
Figure 0007348071000149
Figure 0007348071000150
Figure 0007348071000151
Figure 0007348071000152
Figure 0007348071000153
Figure 0007348071000154
Figure 0007348071000155
Figure 0007348071000156
Figure 0007348071000157
Figure 0007348071000158
Figure 0007348071000159
Figure 0007348071000160
Figure 0007348071000161
Figure 0007348071000162
Figure 0007348071000163
Figure 0007348071000164
Figure 0007348071000165
Figure 0007348071000166
Figure 0007348071000167
Figure 0007348071000168
Figure 0007348071000169
Figure 0007348071000170
Figure 0007348071000171
Figure 0007348071000172
Figure 0007348071000173
Figure 0007348071000174
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本開示の化合物は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性および非水溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシノン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、セチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラム酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩が含まれ得る。
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方も含まれ得る。「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは別様に望ましくないものではなく、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等であるが、これらに限定されない無機酸、ならびに酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸。ナフタレン－ｌ，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸等であるが、これらに限定されない有機酸で形成され得る塩を指し得る。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない塩を指し得る。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等が含まれ得るが、これらに限定されない。例えば、無機塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が含まれ得るが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれ得るが、これらに限定されない。
別途提示されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含み得る。例えば、水素原子の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素原子の１３Ｃ もしくは１４Ｃによる置換、または窒素原子の１５Ｎによる置換、または酸素原子の１７Ｏもしくは１８Ｏによる置換を除く、本構造を化合物が、本開示の範囲内である。かかる同位体標識化合物は、研究または診断ツールとして有用である。
開示される化合物を合成する方法
本開示の化合物は、標準の化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路が以下のスキームに示される。
本明細書に記載の式のいずれの化合物も、以下の合成スキームおよび実施例によって部分的に記載される有機合成の分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載されるスキームでは、一般的な原理または化学に従って必要に応じて感受性基または反応性基の保護基が用いられることが十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準の方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物合成の簡便な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ－Ｘの化合物（式Ｉ－Ｘａの化合物を含む）、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩および互変異性体の調製と一致すべきである。
当業者であれば、立体中心が本開示の化合物のうちのいずれかに存在するかを認識するであろう。したがって、本開示は、（合成で特定されない限り）両方の可能な立体異性体を含み得、ラセミ化合物のみならず、個々の鏡像異性体および／またはジアステレオマーも含み得る。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合、その化合物は、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の簡便な中間体の分割によって得られ得る。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法の影響を受け得る。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ” ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
化合物の調製
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、または既知の有機プロセス、無機プロセス、および／または酵素プロセスを使用して合成され得る。
本開示の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知のいくつかの方法で調製され得る。一例として、本開示の化合物は、以下に記載される方法を、有機合成化学の分野で既知の合成方法、または当業者に理解されるその変形と一緒に使用して合成され得る。これらの方法には、以下に記載される方法が含まれ得るが、これらに限定されない。
「互変異性体」という用語は、同じ数および種類の原子を有するが、結合連結性の点で異なり、互いに平衡状態にある一組の化合物を指し得る。「互変異性体」は、この一組の化合物の単一のメンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれているが、この単一の構造が、存在し得る全ての可能な互変異性体を表し得ることが理解され得る。例としては、エノール－ケトン互変異性が含まれ得る。ケトンが描かれる場合、エノール形態およびケトン形態の両方が本開示の一部であることが理解され得る。
式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ－Ｘの化合物（式Ｉ－Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ－Ｘ、Ｉｂ－Ｘ、Ｉｃ－Ｘ、Ｉｄ－Ｘ、もしくはＩｅ－Ｘの化合物内の全てのアミド基、カルボニル基、およびオキシム基に存在し得る互変異性体に加えて、このファミリーの化合物は、ピラン異性体およびオキセパン異性体として既知の２つの主要な異性体形態間の開環種を介して容易に相互変換する（以下の図１）。この相互変換は、以下の参考文献：ｉ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐ．Ｆ．；Ｍｕｓｓｅｒ，Ｊ．；Ｃｏｎｋｌｉｎ，Ｍ．；Ｒｕｓｓｏ，Ｒ．１９９２．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３３（３３）：４７３９－３２、ｉｉ）Ｚｈｕ，Ｔ．２００７．米国特許第７，２４１，７７１号；Ｗｙｅｔｈ、ｉｉｉ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐ．Ｆ．１９９４．米国特許第５，３４４，８３３号；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐに記載されるように、マグネシウムイオン、弱酸性条件、またはアルキルアミン塩によって促進され得る。以下のスキームは、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ－Ｘの化合物（式Ｉ－Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ－Ｘ、Ｉｂ－Ｘ、Ｉｃ－Ｘ、Ｉｄ－Ｘ、もしくはＩｅ－Ｘの化合物におけるピラン異性体とオキセパン異性体との間の相互変換を示す。
Figure 0007348071000194
この相互変換が穏やかな条件下で生じ、かつ熱力学的平衡位置が式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ－Ｘの化合物（式Ｉ－Ｘの化合物を含む）または式Ｉａ－Ｘ、Ｉｂ－Ｘ、Ｉｃ－Ｘ、Ｉｄ－Ｘ、もしくはＩｅ－Ｘの化合物の異なるメンバー間で異なり得るため、これらの両方の異性体は、式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆの化合物を含む）または式Ｉ－Ｘの化合物（式Ｉ－Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ－Ｘ、Ｉｂ－Ｘ、Ｉｃ－Ｘ、Ｉｄ－Ｘ、もしくはＩｅ－Ｘの化合物について企図される。簡潔さのために、全ての中間体および式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、もしくはＩｆを含む）または式Ｉ－Ｘの化合物（式Ｉ－Ｘａの化合物を含む）または式Ｉａ－Ｘ、Ｉｂ－Ｘ、Ｉｃ－Ｘ、Ｉｄ－Ｘ、もしくはＩｅ－Ｘの化合物のピラン異性体形態が示される。
二官能性ラパログの一般的な会合アプローチ
以下のスキームを参照して、ラパマイシンは、式ＩＩであり、
Figure 0007348071000195
 式中、Ｒ１６は、－ＯＣＨ３であり、Ｒ２６は、＝Ｏであり、Ｒ２８は、－ＯＨであり、Ｒ３２は、＝Ｏであり、Ｒ４０は、－ＯＨである。「ラパログ」とは、ラパマイシンの類似体または誘導体を指し得る。例えば、以下のスキームを参照して、ラパログは、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ４０等の任意の位置で置換されるラパマイシンであり得る。活性部位阻害剤（ＡＳ阻害剤）は、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＡＳ阻害剤は、式Ｉまたは式Ｉ－Ｘにおいて、Ｂで示される。
シリーズ１の二官能性ラパログの会合
シリーズ１の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～７である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、実施例の項の表１に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ１のｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表２にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＡと表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体Ａ１が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１．シリーズ１の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000196
シリーズ２の二官能性ラパログの会合
シリーズ２の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム２に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＢは、ｑが０～３０または０～１０であり（例えば、ｑが１～８であり）、ｏが０～８であり（例えば、ｏが０～２であり）、ＱがＣＨ２またはＯである（ｏが０を超える場合）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。活性部位阻害剤は、表２の変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＢと環状無水物との反応から始まり、中間体Ｂ１が提供される。その後、中間体は、表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端にカップリングして、中間体Ｂ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ２の二官能性ラパログが提供される。
スキーム２．シリーズ２の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000197
シリーズ２の二官能性ラパログの一般的な会合を使用して、タイプＢのリンカーと、表１のアルキン含有ラパログと、表２のタイプ１の活性部位阻害剤との組み合わせを調製することができる。
シリーズ３の二官能性ラパログの会合
シリーズ３の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム３に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＢは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～８である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＢと実施例の項の表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体Ｃ１（スキーム３）が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ３の二官能性ラパログが提供される。
スキーム３．シリーズ３の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000198
シリーズ４の二官能性ラパログの会合
シリーズ４の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム４に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｄ１（スキーム４）が提供される。その後、中間体は、表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｄ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ４の二官能性ラパログが提供される。シリーズ４の二官能性ラパログの調製のための別のスキームは、スキーム４Ａに示される。
スキーム４．シリーズ４の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000199
 スキーム４Ａ．シリーズ４の二官能性ラパログのさらなる一般的な会合
Figure 0007348071000200
シリーズ５の二官能性ラパログの会合
シリーズ５の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム５に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～８である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｅ１（スキーム５）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド形成条件を使用してタイプＣのリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｅ２が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｅ３が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ５の二官能性ラパログが提供される。
スキーム５．シリーズ５の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000201
スキーム６．シリーズ６の二官能性
シリーズ６の二官能性ラパログの会合
シリーズ６の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム６に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｆ１（スキーム６）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表６に見られるようなアミン含有リンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｆ２が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｆ３が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ６の二官能性ラパログが提供される。
ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000202
シリーズ７の二官能性ラパログの会合
シリーズ７の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム７に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～８である）変形を含み得、リンカータイプＤは、ｏが０～１０である（例えば、ｏが１～８である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＤと実施例の項の表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、続いて、Ｎ脱保護を行って、中間体Ｇ１（スキーム７）が提供される。その後、中間体は、タイプＡのリンカーにカップリングして、中間体Ｇ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ７の二官能性ラパログが提供される。
スキーム７．シリーズ７の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000203
シリーズ８の二官能性ラパログの会合
シリーズ８の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム８に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表７にあるようなアジド含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｈ１（スキーム８）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｈ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ８の二官能性ラパログが提供される。
スキーム８．シリーズ８の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000204
シリーズ９の二官能性ラパログの会合
シリーズ９の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム９に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＥは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～７である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表４に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ１のｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表２にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＥと表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体Ｉ１が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ９の二官能性ラパログが提供される。
スキーム９．シリーズ９の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000205
シリーズ１０の二官能性ラパログの会合
シリーズ１０の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１０に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＦは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～８である）変形を含み得、リンカータイプＧは、ｏが０～１０である（例えば、ｏが１～８である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＦと実施例の項の表２にあるような活性部位阻害剤のアミンとの反応から始まる。その後、中間体は、タイプＧのリンカーにカップリングして、中間体Ｊ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ１０の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１０．シリーズ１０の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000206
シリーズ１１の二官能性ラパログの会合
シリーズ１１の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１１に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～８である）変形を含み、リンカータイプＣは、ｏが０～１０である（例えば、ｏが１～８である）変形を含む。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＡとリンカータイプＣのアミンとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｋ１が提供される。その後、中間体は、表２に見られるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｋ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１１の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１１．シリーズ１１の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000207
シリーズ１２の二官能性ラパログの会合
シリーズ１２の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１２に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＨは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＨと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｌ１が提供される。その後、中間体は、表８に見られるような第一級または第二級アミンから構成され得るアジド含有アミンプレリンカーにカップリングして、中間体Ｌ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１２の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１２．シリーズ１２の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000208
シリーズ１３の二官能性ラパログの会合
シリーズ１３の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１３に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＩは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＩと実施例の項の表９にあるような第一級または第二級アミンから構成され得るアルキ含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、Ｎ－脱保護を行って、中間体Ｍ１が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表３にあるようなカルボン酸含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｍ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ１３の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１３．シリーズ１３の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000209
シリーズ１４の二官能性ラパログの会合
シリーズ１４の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１４に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＩは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。カルボン酸部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。カルボン酸部分は、表１０の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＩと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、Ｎ脱保護を行って、中間体Ｎ１が提供される。その後、中間体は、表１０にあるようなカルボン酸含有ラパログにカップリングして、シリーズ１４の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１４．シリーズ１４の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000210
シリーズ１５の二官能性ラパログの会合
シリーズ１５の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１５に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＪは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが３～８である）変形を含み得る。アミノ部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アミノ部分は、表１１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＪと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｏ１が提供される。その後、中間体は、表１１にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１５の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１５．シリーズ１５の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000211
シリーズ１６の二官能性ラパログの会合
シリーズ１６の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１６に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アミン含有ラパログモノマーは、表１１のものを含み得る。この会合順序は、リンカータイプＣと表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体Ｐ１が提供される。その後、中間体は、表１１にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１６の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１６．シリーズ１６の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000212
薬学的組成物
別の態様では、薬学的に許容される賦形剤および化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む薬学的組成物が提供される。
薬学的組成物の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、治療有効量で含まれ得る。
開示される化合物または組成物の投与は、治療薬の任意の投与様式による達成され得る。これらの様式には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式等の全身投与または局所投与が含まれ得る。
意図される投与様式に応じて、開示される化合物または薬学的組成物は、時折単位投薬量であり、従来の薬務と一致する、固体、半固体、または液体剤形、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末、液体、懸濁液等であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与され得、全て製薬分野の当業者に周知の形態を使用する。
例証的な薬学的組成物は、本開示の化合物および薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、水素化もしくは部分水素化植物油またはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドまたはそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、および／またはグリシン、ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および／またはポリエチレングリコール（タブレット用のものも）、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ－ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス、および／またはポリビニルピロリドン（所望の場合）、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、または他の許容される乳化剤、および／またはｇ）化合物の吸収を促進する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
液体組成物、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製され得る。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒中に溶解するか、またはそれと混合され、それにより、注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
開示される化合物は、担体としてプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールを使用して、脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐剤として製剤化され得る。
開示される化合物は、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、および多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態で投与される場合もある。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、例えば、内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、脂質成分のフィルムが薬物の水溶液で水和して、薬物をカプセル化する脂質層を形成する。
開示される化合物は、開示される化合物がカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達される場合もある。開示される化合物は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーにカップリングする場合もある。かかるポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングし得る。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリレートに共有結合していない。
非経口注射剤投与は、一般的に、皮下、筋肉内、または静脈内注射および注入に使用される。注射剤は、注射前に液体中に溶解するのに好適な液体溶液もしくは懸濁液または固体形態のいずれかの従来の形態で調製され得る。
本開示の別の態様は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され得、本薬学的組成物は、重量または体積による、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示される化合物を含み得る。
薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、第２の薬剤（例えば、治療薬）を含み得る。薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の第２の薬剤（例えば、治療薬）を含み得る。実施形態では、第２の薬剤は、抗がん剤である。実施形態では、第２の薬剤は、免疫療法薬である。実施形態では、第２の薬剤は、免疫腫瘍剤である。実施形態では、第２の薬剤は、抗自己免疫疾患薬である。実施形態では、第２の薬剤は、抗炎症性疾患薬である。実施形態では、第２の薬剤は、抗神経変性疾患薬である。実施形態では、第２の薬剤は、抗代謝疾患剤である。実施形態では、第２の薬剤は、抗心血管疾患薬である。実施形態では、第２の薬剤は、老化防止剤である。実施形態では、第２の薬剤は、長寿剤である。実施形態では、第２の薬剤は、移植片拒絶反応を治療または予防するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、真菌感染症を治療または予防するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、免疫系抑制因子である。実施形態では、第２の薬剤は、ｍＴＯＲ調節因子である。実施形態では、第２の薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。実施形態では、第２の薬剤は、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤である。実施形態では、第２の薬剤は、ラパマイシンである。実施形態では、第２の薬剤は、ラパマイシン類似体である。実施形態では、第２の薬剤は、ｍＴＯＲＣ１経路阻害剤である。
ｍＴＯＲおよび治療方法
「ｍＴＯＲ」という用語は、タンパク質である「ラパマイシンの機構的標的（セリン／スレオニンキナーゼ）」または「ラパマイシンの哺乳類標的」を指し得る。「ｍＴＯＲ」という用語は、ヒトｍＴＯＲのヌクレオチド配列またはタンパク質配列を指し得る（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ ２４７５、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ４２３４５、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００４９５８、またはＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００４９４９）（配列番号１）。「ｍＴＯＲ」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型ならびにその任意の突然変異体の両方を含み得る。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は、野生型ｍＴＯＲである。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は、１つ以上の突然変異型である。「ｍＴＯＲ」ＸＹＺという用語は、野生型で通常Ｘ個のアミノ酸を有するｍＴＯＲのＹ番号付けされたアミノ酸が代わりに突然変異体でＺ個のアミノ酸を有する、変異体ｍＴＯＲのヌクレオチド配列またはタンパク質を指し得る。実施形態では、ｍＴＯＲは、ヒトｍＴＯＲである。実施形態では、ｍＴＯＲは、参照番号ＧＬ２０６７２５５５０（配列番号２）に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００４９５８．３（配列番号２）に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、参照番号ＧＬ４８２６７３０（配列番号１）に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００４９４９．１（配列番号１）に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、以下のアミノ酸配列を有する。
Figure 0007348071000213
実施形態では、ｍＴＯＲは、突然変異体ｍＴＯＲである。実施形態では、突然変異体ｍＴＯＲは、野生型ｍＴＯＲに関連しない疾患に関連する。実施形態では、ｍＴＯＲは、上記の配列と比較して少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含み得る。
「ｍＴＯＲＣ１」という用語は、ｍＴＯＲおよびＲａｐｔｏｒ（ｍＴＯＲの調節関連タンパク質）を含むタンパク質複合体を指し得る。ｍＴＯＲＣ１は、ＭＬＳＴ８（ＳＥＣ１３タンパク質８を有する哺乳類致死）、ＰＲＡＳ４０、および／またはＤＥＰＴＯＲも含み得る。ｍＴＯＲＣ１は、タンパク質合成の栄養素／エネルギー／レドックスセンサーおよび調節因子として機能し得る。「ｍＴＯＲＣ１経路」または「ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ１を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ１経路には、ｍＴＯＲＣ１の上流および下流の経路成分が含まれる。ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節ではなく、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節よりもｍＴＯＲＣ１活性の調節によって大いに調節されるシグナル伝達経路である。
「ｍＴＯＲＣ２」という用語は、ｍＴＯＲおよびＲＩＣＴＯＲ（ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン）を含むタンパク質複合体を指し得る。ｍＴＯＲＣ２は、ＧβＬ、ｍＳＩＮ１（哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１）、Ｐｒｏｔｏｒ １／２、ＤＥＰＴＯＲ、ＴＴＩ１、および／またはＴＥＬ２も含み得る。ｍＴＯＲＣ２は、細胞代謝および細胞骨格を調節し得る。「ｍＴＯＲＣ２経路」または「ｍＴＯＲＣ２シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ２を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ２経路には、ｍＴＯＲＣ２の上流および下流の経路成分が含まる。ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節ではなく、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によって調節されるシグナル伝達経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節よりもｍＴＯＲＣ２活性の調節によってより大幅に調節されるシグナル伝達経路である。
「ラパマイシン」または「シロリムス」という用語は、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓによって産生されるマクロライドを指し得る。ラパマイシンは、Ｔ細胞およびＢ細胞の活性化を阻止し得る。ラパマイシンは、ＩＵＰＡＣ名、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－９，２７－ジヒドロキシ－３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル］－１－メチルエチル］－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－２３，２７－エポキシ－３Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］－オキサアザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペントンを有する。ラパマイシンは、ＣＡＳ番号５３１２３－８８－９を有する。ラパマイシンは、合成的に（例えば、化学合成によって）、またはＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの使用を含まない産生方法の使用によって産生され得る。
「類似体」は、化学および生物学内のその通常の意味に従って使用され、別の化合物と構造的に同様であるが、組成、例えば、１つの原子の異なる元素の原子による置換、または特定の官能基の存在、または１つの官能基の別の官能基による置換、または参照化合物（その異性体を含む）の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）を指し得る。したがって、類似体は、機能および外観が同様または同等であるが、参照化合物とは構造または起源が同様または同等ではない化合物である。
「ラパマイシン類似体」または「ラパログ」という用語は、ラパマイシンの類似体または誘導体（例えば、プロドラッグ）を指し得る。
「活性部位ｍＴＯＲ阻害剤」および「ＡＴＰ模倣物」という用語は、ｍＴＯＲの活性（例えば、キナーゼ活性）を阻害し、ｍＴＯＲの活性部位（例えば、ＡＴＰによるｍＴＯＲのＡＴＰ結合部位への到達を遮断する、ＡＴＰ結合部位と重複するＡＴＰ結合部位）に結合する化合物を指し得る。活性部位ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ΓΝΚ１２８、ＰＰ２４２、ＰＰ１２１、ＭＬＮ０１２８、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、Ｔｏｒｉｎ １、Ｔｏｒｉｎ ２、ＷＹＥ ６８７、ＷＹＥ ６８７塩（例えば、塩酸塩）、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＩ－１０３、ＣＣ－２２３、ＯＳＩ－０２７、ＸＬ３８８、ＫＵ－００６３７９４、ＧＤＣ－０３４９、およびＰＫＩ－５８７が挙げられ得るが、これらに限定されない。実施形態では、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤は、ａｓＴＯＲｉである。いくつかの実施形態では、「活性部位阻害剤」は、「活性部位ｍＴＯＲ阻害剤」を指し得る。
「ＦＫＢＰ」という用語は、タンパク質であるペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼを指し得る。ＦＫＢＰの非限定的な例については、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１３ Ｓｅｐ；７０（１８）：３２４３－７５を参照されたい。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、ヒトタンパク質を指し得る。「ＦＫＢＰ」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まる。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、ＦＫＢＰは、突然変異体ＦＫＢＰである。実施形態では、突然変異体ＦＫＢＰは、野生型ＦＫＢＰに関連しない疾患に関連する。実施形態では、ＦＫＢＰは、野生型ＦＫＢＰと比較して少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含む。
「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ １２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」という用語は、タンパク質である「ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＦＫＢＰ１Ａ」を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ １２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、ヒトタンパク質を指し得る。「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まれる。実施形態では、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ２２８０、ＯＭＩＭ １８６９４５、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ６２９４２、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０００７９２（配列番号３）に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、すぐ上の参照番号は、本出願の出願日時点で既知のタンパク質および関連核酸を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、ＦＫＢＰ－１２は、突然変異体ＦＫＢＰ－１２である。実施形態では、突然変異体ＦＫＢＰ－１２は、野生型ＦＫＢＰ－１２に関連しない疾患に関連する。実施形態では、ＦＫＢＰ－１２は、野生型ＦＫＢＰ－１２と比較して少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含み得る。実施形態では、ＦＫＢＰ－１２は、参照番号ＧＩ：２０６７２５５５０に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ＦＫＢＰ－１２は、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿０００７９２．１（配列番号３）に対応するタンパク質配列を有する。
「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」という用語は、タンパク質である「真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質１」を指し得る。実施形態では、「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、ヒトタンパク質を指す。「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まれる。実施形態では、「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ １９７８、ＯＭＩＭ ６０２２２３、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ１３５４１、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００４０８６（配列番号４）に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、すぐ上の参照番号は、本出願の出願日時点で既知のタンパク質および関連核酸を指し得る。実施形態では、「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、４ＥＢＰ１は、突然変異体４ＥＢＰ１である。実施形態では、突然変異体４ＥＢＰ１は、野生型４ＥＢＰ１に関連しない疾患に関連する。実施形態では、４ＥＢＰ１は、野生型４ＥＢＰ１と比較して少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含み得る。実施形態では、４ＥＢＰ１は、参照番号ＧＬ４７５８２５８に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、４ＥＢＰ１は、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００４０８６．１（配列番号４）に対応するタンパク質配列を有する。
「Ａｋｔ」という用語は、グルコース代謝、アポトーシス、増殖、および他の機能等の細胞プロセスに関与するセリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼ、別名、「タンパク質キナーゼＢ」（ＰＫＢ）または「Ａｋｔ１」を指し得る。「Ａｋｔ」または「ＡＭ」または「ＰＫＢ」は、ヒトタンパク質を指し得る。「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」という用語には、タンパク質の野生型および突然変異型が含まれる。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ２０７、ＯＭＩＭ １６４７３０、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３１７４９、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００５１５４（配列番号５）に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、すぐ上の参照番号は、本出願の出願日時点で既知のタンパク質および関連核酸を指し得る。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、Ａｋｔは、突然変異体Ａｋｔである。実施形態では、突然変異体Ａｋｔは、野生型Ａｋｔに関連しない疾患に関連する。実施形態では、Ａｋｔは、野生型Ａｋｔと比較して少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含み得る。実施形態では、Ａｋｔは、参照番号ＧＩ：６２２４１０１１に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、Ａｋｔは、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００５１５４．２（配列番号５）に対応するタンパク質配列を有する。
本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害を治療する方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害を予防する方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患または障害のリスクを低減する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患は、がんまたは免疫介在性疾患である。いくつかの実施形態では、がんは、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される。いくつかの実施形態では、障害は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ－ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される。
本開示は、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される。いくつかの実施形態では、障害は、肝硬変である。
本開示は、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫介在性疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ－ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される。
本開示は、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、加齢性状態を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、加齢性状態は、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害（例えば、虚弱）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能不全等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病から選択される。
ある特定の実施形態では、開示される組成物または化合物は、免疫老化に関して使用され得る。免疫老化とは、例えば、とりわけ、がん、ワクチン接種、感染性病原体に対する免疫応答障害をもたらす、免疫機能の低下を指し得る。これは、感染に応答する宿主の能力および長期免疫記憶の発達（特にワクチン接種による）の両方を伴う。この免疫不全は遍在しており、経時的時間ではなく、平均寿命に対する年齢の関数として、長命種および短命種の両方に見られる。これは、高齢者の罹患率および死亡率の増加の主要な寄与要因と考えられる。免疫老化は、無作為の劣化現象ではなく、進化パターンを逆に繰り返すように見え、免疫老化の影響を受けるパラメータのほとんどが遺伝的制御下にあるように見える。免疫老化は、ウイルスおよび細菌等の様々な抗原への不可避な曝露の継続的な課題の結果と想定されることもある。免疫老化は、例えば、高齢者集団において、多くの病理学的に重大な健康問題を引き起こす多因子状態である。造血幹細胞の枯渇、ＰＤ１＋リンパ球の増加、食細胞およびＮＫ細胞の総数の減少、ならびに体液性免疫の低下等の年齢依存性生物学的変化は、免疫老化の発症に寄与する。一態様では、個体における免疫老化は、免疫細胞のテロメア長を測定することによって測定され得る（例えば、米国特許第５，７４１，６７７号を参照のこと）。免疫老化は、個体における、正常数よりも少ないナイーブＣＤ４および／またはＣＤ８ Ｔ細胞、Ｔ細胞レパートリー、ＰＤ１発現Ｔ細胞の数、例えば、正常数よりも少ないＰＤ－１陰性Ｔ細胞、または６５歳以上の対象におけるワクチン接種に対する応答を実証することによっても決定され得る。ある特定の実施形態では、ある特定のＴ細胞集団のｍＴＯＲＣ１選択的調節は、高齢集団におけるワクチン効力を改善し、がん免疫療法の有効性を高め得る。本開示は、１つ以上の開示される組成物または化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫老化を治療する方法を提供する。
一態様では、ｍＴＯＲＣ１活性の異常なレベルに関連する疾患の治療を必要とする対象における、かかる疾患を治療する方法が提供される。疾患は、ｍＴＯＲＣ１の上方制御によって引き起こされ得る。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、ｍＴＯＲＣ１の上方制御によって引き起こされる疾患の治療に有用である。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性によって引き起こされる疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に使用するための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。疾患は、ｍＴＯＲＣ１の上方制御によって引き起こされ得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
ｍＴＯＲＣ１の上方制御により、特定の対象または健常対象集団における正常レベルのｍＴＯＲＣ１活性と比較して増加した量のｍＴＯＲＣ１活性がもたらされ得る。増加した量のｍＴＯＲＣ１活性は、例えば、過剰な量の細胞増殖をもたらし、それにより、病状を引き起こし得る。
疾患の治療の対象は、典型的には、哺乳動物である。化合物（例えば、本明細書に記載の化合物、ｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））で治療される哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、および／または非ヒト哺乳動物（例えば、齧歯類、イヌ）であり得る。
別の態様では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患を治療する方法が提供され、この方法は、実施形態（例えば、請求項、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含む。
別の態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
別の態様では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に使用するための１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、がんである。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、自己免疫疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、炎症性疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、神経変性疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、代謝性疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、移植片拒絶反応である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、真菌感染症である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、心血管疾患である。
実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、老化である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、加齢性疾患の臨終である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、加齢性状態である。ある特定の実施形態では、加齢性状態は、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害（例えば、虚弱）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能不全等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ある特定のＴ細胞集団のｍＴＯＲＣ１選択的調節は、高齢集団におけるワクチン効力を改善し、がん免疫療法の有効性を高め得る。本開示は、１つ以上の開示される化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫老化を治療する方法を提供する。
実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患またはｍＴＯＲＣ１活性の異常なレベルに関連する疾患は、がん（例えば、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、固形癌、リンパ系癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、精巣癌、神経膠腫、肝癌、リンパ腫、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、およびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、および乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）である。
実施形態では、ｍＴＯＲＣ１活性関連疾患または異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患は、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗体ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性脂質異常症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索または神経ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト病、必須混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はヴェグナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合型結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓに関連する小児自己免疫性神経精神障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維化症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、ヴェグナー肉芽腫症（すなわち、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ）、外傷性脳損傷、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型真性糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（別名、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＴＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レヴィー小体認知症、マチャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（様々な特徴を有する複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄癆、糖尿病（例えば、Ｉ型またはＩＩ型）、肥満、代謝症候群、ミトコンドリア病（例えば、ミトコンドリア機能不全または異常なミトコンドリア機能）、真菌感染症、移植片拒絶反応、または心臓血管疾患（例えば、うっ血性心不全、催不整脈性催不整脈性症候群（例えば、発作性頻脈、遅延後脱分極、心室性頻脈、突発性頻脈、運動誘発性不整脈、ＱＴ延長症候群、または二方向性頻脈）、血栓塞栓性障害（例えば、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、または心室における血栓塞栓性障害）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、末梢動脈疾患、冠動脈バイパス移植術、頸動脈疾患、動脈炎、心筋炎、心血管炎症、血管炎症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、不安定狭心症（ＵＡ）、不安定難治性狭心症、安定狭心症（ＳＡ）、慢性安定狭心症、急性冠不全症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞（初期または再発性）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、心筋梗塞、非Ｑ波心筋梗塞、非ＳＴＥ心筋梗塞、冠動脈疾患、虚血性心疾患、心虚血、虚血、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓、腎臓塞栓、肺塞栓、血栓症（例えば、人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析に関連する）、血栓症（例えば、アテローム性動脈硬化症、手術、長期の運動不足、動脈細動、先天性栓友病、がん、糖尿病、ホルモン、または妊娠に関連する）、または心不整脈（例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動、または心房細動）である。
一態様では、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物の有効量を投与することを含む、疾患を治療する方法が提供される。一態様では、薬剤（例えば、疾患の治療のための）としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。一態様では、疾患の治療に使用するための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される（例えば、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物の有効量を投与することを含む）。実施形態では、疾患は、がんである。実施形態では、疾患は、自己免疫疾患である。実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。実施形態では、疾患は、代謝性疾患である。実施形態では、疾患は、真菌感染症である。実施形態では、疾患は、移植片拒絶反応である。実施形態では、疾患は、心血管疾患である。
実施形態では、疾患は、がん（例えば、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、固形癌、リンパ系癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、精巣癌、神経膠腫、肝癌、リンパ腫、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、およびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、および乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）である。
実施形態では、疾患は、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗体ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性脂質異常症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索または神経ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト病、必須混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はヴェグナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合型結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓに関連する小児自己免疫性神経精神障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維化症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、ヴェグナー肉芽腫症（すなわち、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ）、外傷性脳損傷、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型真性糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（別名、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＴＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レヴィー小体認知症、マチャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（様々な特徴を有する複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄癆、糖尿病（例えば、Ｉ型またはＩＩ型）、肥満、代謝症候群、ミトコンドリア病（例えば、ミトコンドリア機能不全または異常なミトコンドリア機能）、真菌感染症、移植片拒絶反応、または心臓血管疾患（例えば、うっ血性心不全、催不整脈性催不整脈性症候群（例えば、発作性頻脈、遅延後脱分極、心室性頻脈、突発性頻脈、運動誘発性不整脈、ＱＴ延長症候群、または二方向性頻脈）、血栓塞栓性障害（例えば、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、または心室における血栓塞栓性障害）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、末梢動脈疾患、冠動脈バイパス移植術、頸動脈疾患、動脈炎、心筋炎、心血管炎症、血管炎症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、不安定狭心症（ＵＡ）、不安定難治性狭心症、安定狭心症（ＳＡ）、慢性安定狭心症、急性冠不全症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞（初期または再発性）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、心筋梗塞、非Ｑ波心筋梗塞、非ＳＴＥ心筋梗塞、冠動脈疾患、虚血性心疾患、心虚血、虚血、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓、腎臓塞栓、肺塞栓、血栓症（例えば、人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析に関連する）、血栓症（例えば、アテローム性動脈硬化症、手術、長期の運動不足、動脈細動、先天性栓友病、がん、糖尿病、ホルモン、または妊娠に関連する）、または心不整脈（例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動、または心房細動）である。実施形態では、疾患は、多嚢胞性疾患である。実施形態では、疾患は、多嚢胞性腎疾患である。実施形態では、疾患は、狭窄である。実施形態では、疾患は、再狭窄である。実施形態では、疾患は、新生内膜増殖である。実施形態では、疾患は、新生内膜過形成である。
別の態様では、老化の治療を必要とする対象における老化を治療する方法が提供され、この方法は、実施形態（例えば、請求項、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含む。本開示は、１つ以上の開示される化合物または組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、免疫老化を治療する方法を提供する。
別の態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、老化の治療を必要とする対象におけるかかる治療に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
別の態様では、老化の治療を必要とする対象におけるかかる治療に使用するための本明細書に開示される１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
別の態様では、寿命を延長させるか、または長寿を誘導する治療を必要とする対象における寿命を延長させるか、または長寿を誘導する方法が提供され、この方法は、実施形態（例えば、請求項、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含む。
別の態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、寿命を延長させるか、または長寿を誘導する治療を必要とする対象における寿命の延長または長寿の誘導に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
別の態様では、かかる治療を必要とする対象における寿命の延長または長寿の誘導に使用するための１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）を含む、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。
一態様において、多嚢胞性疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患を治療する方法が提供される。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎であり得る。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、多嚢胞性疾患の治療に有用である。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎であり得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、多嚢胞性疾患の治療を必要とする対象におけるかかる疾患の治療に使用するための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎であり得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、狭窄の治療を必要とする対象における狭窄を治療する方法が提供される。狭窄は、再狭窄であり得る。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。実施形態では、１つ以上の組成物または化合物は、薬物溶出ステントで投与される。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、薬剤としての使用のための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、薬剤は、狭窄の治療に有用である。狭窄は、再狭窄であり得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。実施形態では、化合物は、薬物溶出ステントで投与される。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
一態様では、狭窄の治療を必要とする対象における狭窄の治療に使用するための本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物が提供される。狭窄は、再狭窄であり得る。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物を対象に投与することを含み得る。実施形態では、１つ以上の組成物または化合物は、薬物溶出ステントで投与される。使用は、本明細書に記載の１つ以上の組成物または化合物（例えば、上述のｍＴＯＲＣ１調節因子（例えば、阻害剤））の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
実施形態では、疾患は、本明細書に記載の疾患であり、化合物は、本明細書に記載の化合物であり、組成物は、本明細書に記載の組成物である。
例示的な実施形態
本開示のいくつかの実施形態、実施形態は、以下に表される実施形態Ｉのものである。
実施形態Ｉ－１。式（Ｉ）で表される化合物、
Figure 0007348071000214
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000215
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ－Ｒ１、＝Ｎ－Ｒ２、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１、Ｒ２，－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ－Ｒ１、＝Ｎ－Ｒ２、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１、Ｒ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、
－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000216
 から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、－Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または
－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、
－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000217
Figure 0007348071000218
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000219
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000220
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000221
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が－Ａ－Ｌ１－Ｂである）、Ｌ１が
Figure 0007348071000222
 であり、Ｂ１が
Figure 0007348071000223
 である場合、Ａが－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ（ＣＨ２）－ではないことを条件とする。
実施形態Ｉ－２。式（Ｉａ）で表される化合物、
Figure 0007348071000224
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ２６が、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000225
 から選択され、
式中、Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000226
Figure 0007348071000227
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000228
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000229
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000230
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である。
実施形態Ｉ－３。式（Ｉｂ）で表される化合物、
Figure 0007348071000231
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000232
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｎ－Ｒ１または＝Ｎ－Ｒ２であり、
Ｒ２８が、－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000233
 から選択され、
式中、Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000234
Figure 0007348071000235
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000236
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000237
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000238
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である。
実施形態Ｉ－４。式（Ｉｃ）で表される化合物、
Figure 0007348071000239
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000240
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000241
 から選択され、
化合物が、１つのＲ１または１つのＲ２を含み、
式中、Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000242
Figure 0007348071000243
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000244
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000245
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000246
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である。
実施形態Ｉ－５。式（Ｉｄ）で表される化合物、
Figure 0007348071000247
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000248
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、＝Ｎ－Ｒ１またはＲ２であり、
Ｒ４０が、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、
Figure 0007348071000249
 から選択され、
式中、Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000250
Figure 0007348071000251
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000252
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000253
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000254
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４である。
実施形態Ｉ－６。式（Ｉｅ）で表される化合物、
Figure 0007348071000255
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１６が、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＲ３、－ＳＲ３、＝Ｏ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、および５～７員ヘテロアリール、および
Figure 0007348071000256
 から選択され、式中、アリールおよびヘテロアリールが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２６が、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ２８が、－ＯＲ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、および－Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３から選択され、
Ｒ３２が、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
Ｒ４０が、Ｒ１またはＲ２であり、
式中、Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
Ｒ２が、Ａ－Ｃ≡ＣＨ、－Ａ－Ｎ３、－Ａ－ＣＯＯＨ、または－Ａ－ＮＨＲ３であり、
式中、
Ａが、不在であるか、または－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－、
－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、
－Ｏ－ヘテロアリーレン－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－から選択され、
式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンが、各々独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｌ１が、
Figure 0007348071000257
Figure 0007348071000258
 から選択され、
式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位または５位であり、Ａ環が、フェニレンまたは５～８員ヘテロアリーレンであり、
Ｂが、
Figure 0007348071000259
 から選択され、
Ｂ１が、
Figure 0007348071000260
 から選択され、式中、描かれるＢ１の左側の
Figure 0007348071000261
 結合が、Ｌ１に結合しており、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリーレンが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルで任意に置換されており、
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ４が独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、式中、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールが、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換されており、
各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
各ｎが独立して、１～１２の数であり、
各ｏが独立して、０～１２の数であり、
各ｐが独立して、０～１２の数であり、
各ｑが独立して、０～１０の数であり、
各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が－Ａ－Ｌ１－Ｂである）、Ｌ１が
Figure 0007348071000262
 である場合、Ａが－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ（ＣＨ２）－ではないことを条件とする。
実施形態Ｉ－７。化合物がＲ１を含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－８。化合物がＲ２を含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－９。化合物が、－Ａ－Ｃ≡ＣＨであるＲ２を含む、実施形態Ｉ－８の化合物。
実施形態Ｉ－１０。化合物が、－Ａ－Ｎ３であるＲ２を含む、実施形態Ｉ－８の化合物。
実施形態Ｉ－１１。化合物が、－Ａ－ＣＯＯＨであるＲ２を含む、実施形態Ｉ－８の化合物。
実施形態Ｉ－１２。化合物が、－Ａ－ＮＨＲ３であるＲ２を含む、実施形態Ｉ－８の化合物。
実施形態Ｉ－１３。Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－１４。Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－１５。Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－１６。Ａが、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－１７。Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－１８。Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－１９。Ａが、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ２－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－２０。Ｌ１が、
Figure 0007348071000263
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－２１。Ｌ１が、
Figure 0007348071000264
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－２２。Ｌ１が、
Figure 0007348071000265
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－２３。Ｌ１が、
Figure 0007348071000266
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－２４。Ｌ１が、
Figure 0007348071000267
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－２５。Ｌ１が、
Figure 0007348071000268
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－２６。Ｌ１が、
Figure 0007348071000269
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－２７。Ｌ１が、
Figure 0007348071000270
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－２８。Ｂが、
Figure 0007348071000271
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－２７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－２９。Ｂが、
Figure 0007348071000272
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－２７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－３０。Ｂ１が、
Figure 0007348071000273
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－３１。Ｂ１が、
Figure 0007348071000274
 である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－３２。Ｒ４が、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＣＮ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換された５～１２員ヘテロアリールである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７およびＩ－１３～Ｉ－３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態Ｉ－３２Ａ。以下からなる群から選択される化合物、
Figure 0007348071000275
Figure 0007348071000276
Figure 0007348071000277
Figure 0007348071000278
Figure 0007348071000279
Figure 0007348071000280
Figure 0007348071000281
Figure 0007348071000282
Figure 0007348071000283
Figure 0007348071000284
Figure 0007348071000285
Figure 0007348071000286
Figure 0007348071000287
Figure 0007348071000288
Figure 0007348071000289
Figure 0007348071000290
 またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体。
実施形態Ｉ－３３。実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つと、を含む、薬学的組成物。
実施形態Ｉ－３４。ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法。
実施形態Ｉ－３５。ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を予防する方法。
実施形態Ｉ－３６。ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害のリスクを低減する方法。
実施形態Ｉ－３７。疾患が、がんまたは免疫介在性疾患である、実施形態Ｉ－３４～Ｉ－３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－３８。がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態Ｉ－３７に記載の方法。
実施形態Ｉ－３９。免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ－ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、実施形態Ｉ－３７に記載の方法。
実施形態Ｉ－４０。対象に、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、がんを治療する方法。
実施形態Ｉ－４１。がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態Ｉ－４０に記載の方法。
実施形態Ｉ－４２。対象に、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、免疫介在性疾患を治療する方法。
実施形態Ｉ－４３。免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ－ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、実施形態Ｉ－４２に記載の方法。
実施形態Ｉ－４４。対象に、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、加齢性状態を治療する方法。
実施形態Ｉ－４５。加齢性状態が、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害（例えば、虚弱）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能不全等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病から選択される、実施形態Ｉ－４４に記載の方法。
実施形態Ｉ－４６。ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは状態の治療、予防、またはそのリスクの低減に使用するための、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ－４７。ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｉ－４８。がんの治療に使用するための、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ－４９。がんを治療するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｉ－５０。免疫介在性疾患の治療に使用するための、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ－５１。免疫介在性疾患を治療するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｉ－５２。加齢性状態の治療に使用するための、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ－５３。加齢性状態を治療するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
本開示は、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない以下の実施例および合成例によってさらに例証される。実施例がある特定の実施形態を例証するために提供されており、本開示の範囲に対する限定がそれによって意図されないことを理解されたい。本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それ自体が当業者に示唆し得る様々な他の実施形態、修正、およびそれらの等価物に方策が講じられ得ることをさらに理解されたい。
以下の実施例および他の箇所で使用される定義は、以下の通りである。
Figure 0007348071000291
二官能性ラパログの一般的な会合アプローチ
以下のスキームを参照して、ラパマイシンは、式ＩＩであり、
Figure 0007348071000292
 式中、Ｒ１６は、－ＯＣＨ３であり、Ｒ２６は、＝Ｏであり、Ｒ２８は、－ＯＨであり、Ｒ３２は、＝Ｏであり、Ｒ４０は、－ＯＨである。「ラパログ」とは、ラパマイシンの類似体または誘導体を指し得る。例えば、以下のスキームを参照して、ラパログは、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ４０等の任意の位置で置換されるラパマイシンであり得る。活性部位阻害剤（ＡＳ阻害剤）は、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＡＳ阻害剤は、式Ｉまたは式Ｉ－Ｘにおいて、Ｂで示される。
シリーズ１の二官能性ラパログの会合
シリーズ１の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～７である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式ＩまたはＩ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、実施例の項の表１に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ１のｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表２にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＡと表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体Ａ１が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１．シリーズ１の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000293
Figure 0007348071000294
Figure 0007348071000295
Figure 0007348071000296
Figure 0007348071000297
Figure 0007348071000298
Figure 0007348071000299
Figure 0007348071000300
Figure 0007348071000301
Figure 0007348071000302
Figure 0007348071000303
Figure 0007348071000304
Figure 0007348071000305
Figure 0007348071000306
シリーズ２の二官能性ラパログの会合
シリーズ２の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム２に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＢは、ｑが０～３０または０～１０であり（例えば、ｑが１～８であり）、ｏが０～８であり（例えば、ｏが０～２であり）、ＱがＣＨ２またはＯである（ｏが０を超える場合）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。活性部位阻害剤は、表２の変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＢと環状無水物との反応から始まり、中間体Ｂ１が提供される。その後、中間体は、表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端にカップリングして、中間体Ｂ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ２の二官能性ラパログが提供される。
スキーム２．シリーズ２の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000307
シリーズ３の二官能性ラパログの会合
シリーズ３の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム３に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＢは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～８である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＢと実施例の項の表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体Ｃ１（スキーム３）が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ３の二官能性ラパログが提供される。
スキーム３．シリーズ３の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000308
Figure 0007348071000309
シリーズ４の二官能性ラパログの会合
シリーズ４の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム４に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｄ１（スキーム４）が提供される。その後、中間体は、表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｄ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ４の二官能性ラパログが提供される。
スキーム４．シリーズ４の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000310
Figure 0007348071000311
Figure 0007348071000312
Figure 0007348071000313
Figure 0007348071000314
Figure 0007348071000315
シリーズ５の二官能性ラパログの会合
シリーズ５の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム５に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～８である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｅ１（スキーム５）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド形成条件を使用してタイプＣのリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｅ２が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｅ３が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ５の二官能性ラパログが提供される。
スキーム５．シリーズ５の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000316
シリーズ６の二官能性ラパログの会合
シリーズ６の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム６に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表５にあるようなアミン反応性アルキン含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｆ１（スキーム６）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表６に見られるようなアミン含有ポストリンカーにカップリングし、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｆ２が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｆ３が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ６の二官能性ラパログが提供される。
スキーム６．シリーズ６の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000317
Figure 0007348071000318
シリーズ７の二官能性ラパログの会合
シリーズ７の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム７に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～８である）変形を含み得、リンカータイプＤは、ｏが０～１０である（例えば、ｏが１～８である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＤと実施例の項の表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、続いて、Ｎ脱保護を行って、中間体Ｇ１（スキーム７）が提供される。その後、中間体は、タイプＡのリンカーにカップリングして、中間体Ｇ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ７の二官能性ラパログが提供される。
スキーム７．シリーズ７の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000319
シリーズ８の二官能性ラパログの会合
シリーズ８の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム８に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＣと実施例の項の表７にあるようなアジド含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｈ１（スキーム８）が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表２にあるようなアミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｈ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ８の二官能性ラパログが提供される。
スキーム８．シリーズ８の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000320
Figure 0007348071000321
シリーズ９の二官能性ラパログの会合
シリーズ９の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム９に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＦは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～７である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、実施例の項の表４に見られる変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。タイプ１のｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを介してリンカーに結合し得、実施例の項の表２にある変形を含み得る。この会合順序は、リンカータイプＥと表２にあるような活性部位阻害剤のアミノ末端との反応から始まり、中間体Ｉ１が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ９の二官能性ラパログが提供される。
スキーム９．シリーズ９の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000322
シリーズ１０の二官能性ラパログの会合
シリーズ１０の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１０に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＦは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～８である）変形を含み得、リンカータイプＧは、ｏが０～１０である（例えば、ｏが１～８である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＦと実施例の項の表２にあるような活性部位阻害剤のアミンとの反応から始まる。その後、中間体は、タイプＧのリンカーにカップリングして、中間体Ｊ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ１０の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１０．シリーズ１０の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000323
シリーズ１１の二官能性ラパログの会合
シリーズ１１の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１１に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＡは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～８である）変形を含み、リンカータイプＣは、ｏが０～１０である（例えば、ｏが１～８である）変形を含む。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＡとリンカータイプＣのアミンとの反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｋ１が提供される。その後、中間体は、表２に見られるような求核性アミン含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｋ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１１の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１１．シリーズ１１の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000324
シリーズ１２の二官能性ラパログの会合
シリーズ１２の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１２に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＨは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アルキン部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アルキン部分は、表１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＨと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｌ１が提供される。その後、中間体は、表８に見られるような第一級または第二級アミンから構成され得るアジド含有アミンプレリンカーにカップリングして、中間体Ｌ２が提供される。最後に、中間体は、３＋２環化付加により表１にあるようなアルキン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１２の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１２．シリーズ１２の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000325
Figure 0007348071000326
シリーズ１３の二官能性ラパログの会合
シリーズ１３の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１３に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＩは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アジド部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アジド部分は、表４の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＩと実施例の項の表９にあるような第一級または第二級アミンから構成され得るアルキ含有プレリンカーとの反応から始まり、続いて、Ｎ－脱保護を行って、中間体Ｍ１が提供される。その後、中間体は、標準のペプチド結合形成条件を使用して表３にあるようなカルボン酸含有活性部位阻害剤にカップリングして、中間体Ｍ２が提供される。その後、中間体は、３＋２環化付加により表４にあるようなアジド含有ラパログにカップリングして、シリーズ１３の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１３．シリーズ１３の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000327
Figure 0007348071000328
シリーズ１４の二官能性ラパログの会合
シリーズ１４の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１４に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＩは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。カルボン酸部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。カルボン酸部分は、表１０の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＩと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、Ｎ脱保護を行って、中間体Ｎ１が提供される。その後、中間体は、表１０にあるようなカルボン酸含有ラパログにカップリングして、シリーズ１４の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１４．シリーズ１４の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000329
Figure 0007348071000330
シリーズ１５の二官能性ラパログの会合
シリーズ１５の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１５に示される。このタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＪは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが３～８である）変形を含み得る。アミノ部分は、Ｒ４０、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ２６位（式Ｉまたは式Ｉ－Ｘ）でラパログに結合し得る。アミノ部分は、表１１の変形を含む様々な結合断片を介して結合し得る。この会合順序は、リンカータイプＪと表２にあるような求核性アミン含有活性部位阻害剤との反応から始まり、続いて、カルボン酸を脱保護して、中間体Ｏ１が提供される。その後、中間体は、表１１にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１５の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１５．シリーズ１５の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000331
Figure 0007348071000332
シリーズ１６の二官能性ラパログの会合
シリーズ１６の二官能性ラパログへの会合アプローチが以下のスキーム１６に示される。これらのタイプの二官能性ラパログについて、リンカータイプＣは、ｑが０～３０または０～１０である（例えば、ｑが１～９である）変形を含み得る。アミン含有ラパログモノマーは、表１１のものを含み得る。この会合順序は、リンカータイプＣと表３にあるような活性部位阻害剤のカルボン酸との反応から始まり、中間体Ｐ１が提供される。その後、中間体は、表１１にあるようなアミン含有ラパログにカップリングして、シリーズ１６の二官能性ラパログが提供される。
スキーム１６．シリーズ１６の二官能性ラパログの一般的な会合
Figure 0007348071000333
活性部位阻害剤モノマーの調製
モノマーＡ．５－（４－アミノ－１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000334
 ステップ１：４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．８ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（５８２．２７ｍｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０当量）を０℃で添加し、反応溶液をこの温度で３０分間撹拌し、その後、４－（ブロモメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５９ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で反応物に添加し、反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過した。固体ケーキをＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ１８Ｈ２１ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：５０３．０７；実測値：５０３．２。
ステップ２：４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．４０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８８７．６６ｍｇ、７６８．１６μｍｏｌ、０．１当量）の二相懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．９１ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算値：４８７．２２；実測値：４８７．２。
ステップ３：５－（４－アミノ－１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ （３０．８０ｇ、２７０．１２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、４２．９５当量）を０℃で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを１０ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解し、その後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に注いだ。その後、沈殿した固体を濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として５－［４－アミノ－１－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（２．２２ｇ、７１％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ８Ｏに対する計算値：３８７．１６；実測値：３８７．１。
モノマーＢ．２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－オールトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000335
 ステップ１：２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（２．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５２５μＬ）、およびＨ２Ｏ（３５０μＬ）中（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１．０当量）および（６－（ベンジルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（７６３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．５ｍｇ、６９μｍｏｌ、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（３６．１ｍｇ、１３８μｍｏｌ、０．２当量）、および炭酸ナトリウム（４４０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。反応物を８０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、オレンジ色の固体として生成物（２０１ｍｇ、４６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ３に対する計算値：５２８．２７；実測値：５２８．２。
ステップ２：（４－（４－アミノ－３－（６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＥｔＯＨ中２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を添加する。反応物をＨ２でパージし、出発物質の消費（ＬＣＭＳによって決定される）まで、反応物をＨ２雰囲気下で撹拌させる。その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
ステップ３：２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－オールの合成
無水ＤＣＭ中（４－（４－アミノ－３－（６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（５０当量）を０℃で滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で（ＬＣＭＳによって決定される）、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで粉砕し、ＭＴＢＥに１０分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－オールを得る。
モノマーＣ．５－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000336
 ステップ１：６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（７６６．２２ｍｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０当量）を４℃で添加した。混合物を４℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．８７ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を４℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を４℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、薄黄色の固体として粗６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．７ｇ、７６％収率）を得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＥ（１２０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．７ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（４．５７ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（７．７５ｇ、７３．１４ｄｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１→１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、その後、２０→５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、５８％収率）を得た。
ステップ３：５－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピラミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
純ＴＦＡ（３２．５ｍＬ、４３８．９７ｍｍｏｌ、５０．０当量）に、６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。油性残渣をＭｅＣＮ（８ｍＬ）で粉砕し、その後、ＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）に１０分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、薄ピンク色の固体として５－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（５．７２ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、１００％超の収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８Ｏに対する計算値：４１３．１８；実測値：４１３．２。
モノマーＤ．２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－オールトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000337
 ステップ１：２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＥおよびＨ２Ｏ中（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）および（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）および炭酸ナトリウム（６．０当量）を添加する。反応が完了するまで（ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析で決定される）、反応物を８０℃で加熱する。その後、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
ステップ２：２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＣＭ中２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）の溶液に、ＢＢｒ３（２．０当量）を－１０℃で添加する。出発物質が消費されるまで（ＬＣＭＳによって決定される）、反応物を撹拌させる。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を緩徐に添加することによって反応物をクエンチし、分液漏斗に移し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
ステップ３：２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－オールの合成
ＤＣＭ中２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡを０℃で滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で（ＬＣＭＳによって決定される）、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで粉砕し、ＭＴＢＥに１０分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－オールを得る。
モノマーＥ．５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000338
 ステップ１：４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＡ（３０ｍＬ）中３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３６ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（４．７７ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その後、反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過してＫ２ＣＯ３を除去し、濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、その後、沈殿した固体を濾過して、薄黄色の固体として４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２３ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：４５９．１０；実測値：４５９．１。
ステップ２：４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．０４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（３．４７ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５６．４３ｍｇ、６５４．６０μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。２つのバッチを一緒に合わせた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体として４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、７４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ８Ｏ３に対する計算値：４６５．２４；実測値：４６５．２。
ステップ３：５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ＴＦＡ（２５ｍＬ）中４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、ＴＦＡを除去した。残渣をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に添加し、固体が沈殿し、その後、これを濾過して、黄色の固体として５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．７ｇ、１００％超の収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｏに対する計算値：３６５．１８；実測値：３６５．１。
モノマーＦ．２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オールトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000339
 ステップ１：（４－（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（１．５４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．４７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１１．８４ｍｇ、２３１．３４μｍｏｌ、０．１当量）、およびＳＰｈｏｓ（１８９．９５ｍｇ、４６２．６９μｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で、室温で添加した。密封管をマイクロ波で、１５０℃で２０分間加熱した。これをさらに９個のバッチに繰り返した。１０個のバッチを合わせ、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８０ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１→７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、薄黄色の固体として（４－（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、６０％収率）を得た。
ステップ２：（４－（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中（４－（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（１Ｍ、５４．３７ｍＬ、３．０当量）をＮ２下で、室温で一度に添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１→６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、薄ピンク色の固体として（４－（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、８７％収率）を得た。
ステップ３：２－［４－アミノ－１－（４－アミノブチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－オールの合成
ＴＦＡ（５０．０ｍＬ、６７５．２６ｍｍｏｌ、３８．９当量）に、（４－（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。混合物を４０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。油性残渣をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で粉砕し、その後、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）に１０分間にわたって滴加した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、薄黄色の固体として２－［４－アミノ－１－（４－アミノブチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－オール（７．７９ｇ、９１％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７Ｏに対する計算値：３３８．１７；実測値：３３８．２。
モノマーＧ．５－（４－アミノ－１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000340
 ステップ１：３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
０℃に冷却したＴＨＦ（８０ｍＬ）中３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０１ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＰＰｈ３（６．０３ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（４．４７ｍＬ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、白色の固体として３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．２ｇ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ１９ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：４３１．０７；実測値：４３１．０。
ステップ２：３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．９０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（４．９３ｇ、４６．４９ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０７ｇ、９２９．７１μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、８０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ８Ｏ３に対する計算値：４３７．２０；実測値：４３７．２。
ステップ３：５－（４－アミノ－１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（７．５０ｍＬ、１０１．３０ｍｍｏｌ、１４．７当量）を０℃で添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ（６ｍＬ）中に溶解し、ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）に注いだ。固体が沈殿し、これを濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として５－［４－アミノ－１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（４．３４ｇ、１００％超の収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ１６Ｎ８Ｏに対する計算値：３３７．１５；実測値：３３７．１。
モノマーＨ．５－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］－オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000341
 モノマーＨを、参照により全体が組み込まれるＮａｔｕｒｅ ２０１５，５３４，２７２－２７６に概説される手順に従って合成した。
モノマーＩ．５－（４－アミノ－１－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000342
 ステップ１：３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＡ（４０ｍＬ）中３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４．５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（ブロモメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７８ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＫ２ＣＯ３（７．１５ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液を８５℃に加熱した。反応物を８５℃で３時間撹拌し、この時点で溶液を室温に冷却した。次に、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を反応物に添加し、固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体ケーキをＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：４４５．０８；実測値：４４５．１。
ステップ２：３－［［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＥ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．８１ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（４．７７ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０４ｇ、９００．３５μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算値：４５１．２１，実測値：４５１．２。
ステップ３：５－（４－アミノ－１－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ（４ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に注ぎ、固体が沈殿した。固体を濾過し、ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として５－（４－アミノ－１－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（４．００ｇ、１００％超の収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏに対する計算値：３５１．１７；実測値：３５１．２。
モノマーＪ．１－（４－アミノブチル）－３－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000343
 ステップ１：２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＥおよびＨ２Ｏ中（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）および（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）および炭酸ナトリウム（６．０当量）を添加する。反応が完了するまで（ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析で決定される）、反応物を８０℃で加熱する。その後、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
ステップ２：１－（４－アミノブチル）－３－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ＤＣＭ中２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡを０℃で滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で（ＬＣＭＳによって決定される）、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで粉砕し、ＭＴＢＥに１０分間にわたって滴下する。上清を除去し、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、１－（４－アミノブチル）－３－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得る。
モノマーＫ．１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000344
 ステップ１：（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、亜鉛末（２２６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１４ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として生成物（２１０ｍｇ、９９％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３０７．１９；実測値：３０７．１。
ステップ２：１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、６９１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を０℃で滴加した。３時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、茶色の油としてトリフルオロ酢酸塩生成物（２２０ｍｇ、９９％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ９Ｈ１４Ｎ６に対する計算値：２０７．１３；実測値：２０７．１。
モノマーＬ．１－［４－（ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－９－（キノリン－３－イル）－１Ｈ，２Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－２－オン
Figure 0007348071000345
 このモノマーの調製は、以前に文献で報告されている。以下の参考文献：参照により全体が組み込まれる、ｉ）Ｌｉｕ，Ｑｉｎｇｓｏｎｇ；Ｃｈａｎｇ，Ｊａｅ Ｗｏｎ；Ｗａｎｇ，Ｊｉｎｈｕａ；Ｋａｎｇ，Ｓｅｏｎｇ Ａ．；Ｔｈｏｒｅｅｎ，Ｃａｒｓｏｎ Ｃ．；Ｍａｒｋｈａｒｄ，Ａｎｄｒｅｗ；Ｈｕｒ，Ｗｏｏｙｏｕｎｇ；Ｚｈａｎｇ，Ｊｉａｎｍｉｎｇ；Ｓｉｍ，Ｔａｅｂｏ；Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄａｖｉｄ Ｍ．；ｅｔ ａｌ Ｆｒｏｍ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２０１０），５３（１９），７１４６－７１５５．ｉｉ）Ｇｒａｙ，Ｎａｔｈａｎａｅｌ；Ｃｈａｎｇ，Ｊａｅ Ｗｏｎ；Ｚｈａｎｇ，Ｊｉａｎｍｉｎｇ；Ｔｈｏｒｅｅｎ，Ｃａｒｓｏｎ Ｃ．；Ｋａｎｇ，Ｓｅｏｎｇ Ｗｏｏ Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄａｖｉｄ Ｍ．；Ｌｉｕ，Ｑｉｎｇｓｏｎｇ Ｆｒｏｍ ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０１０），ＷＯ２０１０／０４４８８５Ａ２を参照されたい。
モノマーＭ．５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000346
 ステップ１：３－ヨード－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ＤＭＦ（１７０．０ｍＬ）中３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０．５ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、Ｃｓ２ＣＯ３ （１９．７ｇ、６０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）および［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（１３．５ｇ、４８．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）で、室温で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１２００ｍＬ）に添加した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、白い固体として３－ヨード－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５．４０ｇ、７３．５％収率）を得た。
ステップ２：３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５０ｍｍｏｌ、６０％純度、２．５当量）の懸濁液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中３－ヨード－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５．０ｇ、２９．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物にヨードメタン（１６．９２ｇ、１１９．２０ｍｍｏｌ、７．４２ｍＬ、４．０当量）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（１４００ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１％→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって２回精製して、白色の固体として３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９．０ｇ、８９．０％収率）を得た。
ステップ３：３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中ＴＦＡ（１９．１ｍＬ、２５８．１ｍｍｏｌ、１５．０当量）の冷却溶液に、３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９．１０ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を４℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その後、溶液がｐＨ８になるまで、水相に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、白色の固体として３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．４０ｇ、６８．７％収率）を得た。
ステップ４：（４－（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（２４７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０５当量）を４℃で添加した。混合物を４℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｎ－（４－ブロモブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、１．５当量）を４℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を４℃で添加した。混合物を４℃でさらに３０分間撹拌し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、白色の固体として（４－（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１（イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、５６％収率）を得た。
ステップ５：（４－（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＥ（８０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）中（４－（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．４ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮａ２ＣＯ３（４．６ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ、８６８．９８μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（６００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて、２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体として（４－（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピラミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、７８．９％収率）を得た。
ステップ６：５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ＴＦＡ（２０．８２ｍＬ、２８１．２７ｍｍｏｌ、３６．５当量）に、（４－（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。油性残渣をＭｅＣＮ（８ｍＬ）およびＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で１０分間粉砕した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、薄茶色の固体として５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（４．０ｇ、粗、ＴＦＡ）を得た。
１Ｍ ＮａＯＨ（１０７．２ｍＬ、１４．７当量）に、５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．５ｇ、粗、ＴＦＡ）を室温で添加した。混合物を１０分間撹拌し、その後、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＴＦＡ（５３９．３７μＬ、７．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、減圧下で濃縮した。その後、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、続いて、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、薄茶色の生成物として５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（１．３ｇ、３６．６％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏに対する計算値：３６７．１９；実測値：３６７．１。
モノマーＮ．６－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ－［ｄ］イソオキサゾール－３－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000347
 ステップ１：（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ジオキサン中（６－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、炭酸ナトリウム（６．０当量）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（３．０当量）を添加する。反応混合物を撹拌し、反応が完了するまで（ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析によって決定される）加熱する。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物を分液漏斗に移す。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に単離した。
ステップ２：（４－（４－アミノ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＥおよびＨ２Ｏ中（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）および（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）および炭酸ナトリウム（６．０当量）を添加する。反応が完了するまで（ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析で決定される）、反応物を８０℃で加熱する。その後、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に単離する。
ステップ３：６－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ－［ｄ］イソオキサゾール－３－アミンの合成
ＤＣＭ中（４－（４－アミノ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）の溶液に、ＴＦＡを０℃で滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。反応が完了した時点で（ＬＣＭＳによって決定される）、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで粉砕し、その後、ＭＴＢＥに１０分間にわたって滴加する。上清を除去し、沈殿物をＮ２での濾過によって収集して、６－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ－［ｄ］イソオキサゾール－３－アミンを得る。
モノマーＯ．４－（５－（４－モルホリノ－１－（１－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）ブタン－１－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000348
 このモノマーの合成は、塩基性条件下でのＷＡＹ－６００（ＣＡＳ番号１０６２１５９－３５－６）の（４－ブロモブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルでのアルキル化から始まり、続いて、ＴＦＡを使用してＢｏｃ脱保護して、ＴＦＡ塩を生成する。
ＷＡＹ－６００の調製に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｔａｒｇｅｔ ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）Ｋｉｎａｓｅ：Ｎｏｗａｋ，Ｐ．；Ｃｏｌｅ，Ｄ．Ｃ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ，Ｎ．；Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ，Ｍ．Ｇ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｋ．Ｊ．；Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅ，Ｊ．Ｗ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｊ．Ｊ．；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｉ．；Ｈｕ，Ｙ．；Ｋａｐｌａｎ，Ｊ．；Ｍａｌｗｉｔｚ，Ｄ．Ｊ．；Ｔｏｒａｌ－Ｂａｒｚａ，Ｌ．；Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｚａｓｋ，Ａ．；Ｚｈａｎｇ，Ｗ．－Ｇ．；Ｙｕ，Ｋ．２００９；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ ５２，Ｉｓｓｕｅ ２２，７０８１－８９。
モノマーＰ．２－（４－（８－（６－（アミノメチル）キノリン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000349
 このモノマーの合成は、最初に、３－ブロモキノリン－６－カルボン酸メチルから出発する鈴木反応カップリングパートナー（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）キノリン－６－イル）－Ｎ－ｂｏｃ－メタンアミンの合成から始まる。メチルエステルの水素化アルミニウムリチウムでの還元、続いて、フタルイミドのヒドラジンとの光延反応により、ベンジルアミンが得られる。ベンジルアミンの二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルでの保護、続いて、宮浦ホウ素化反応により、（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）キノリン－６－イル）－Ｎ－ｂｏｃ－メタンアミンが得られる。
２－（４－アミノフェニル）－２－メチルプロパンニトリルの６－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロキノリンとのＳＮＡｒ反応により、置換アミノ－ニトロ－ピリジンが得られる。水素雰囲気下でのニトロ基のＲａｎｅｙ－Ｎｉでの還元、続いて、クロロギ酸トリクロロメチルでの環化により、アリール置換尿素が得られる。臭化テトラブチルアンモニウムおよび水酸化ナトリウムによって媒介される尿素の遊離Ｎ－Ｈのヨウ化メチルでの置換、続いて、（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）キノリン－６－イル）－Ｎ－ｂｏｃ－メタンアミンの鈴木カップリング、その後、ＴＦＡを使用したＢｏｃ－脱保護により、ＴＦＡ塩が生成される。
２－［４－（８－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－フェニル］－２－メチル－プロピオニトリルの調製に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ，Ａ．Ｍ．；Ｂｏｇａｎｉ，Ｃ．；Ｂａｒｔａｌｕｃｃｉ，Ｎ．２０１６．ＪＡＫ ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ．ＵＳ９３５８２２９．Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ，Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。
モノマーＱ．８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－［４－（ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ，２Ｈ、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン
Figure 0007348071000350
 このモノマーは、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ番号１２４５５３７－６８－１）として既知の市販の化学物質である。本出願を作成した時点で、いくつかのベンダーから遊離アミンとして購入可能であった。
モノマーＲ．３－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000351
 ステップ１：（４－（４－アミノ－３－（３－（（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ジオキサン（１９．１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２．３ｍＬ）中（３－（（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）および（４－（４－アミノ－３－ヨード）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６５ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（７３０ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。透明な黄色の溶液が形成されるまで、反応混合物を超音波処理し、その後、８０℃で１４時間加熱した。その後、反応物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、混合物を分液漏斗に移した。水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）後に黄色の固体（３２４ｍｇ、５３％収率）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ３Ｓに対する計算値：５１１．２２；実測値：５１１．２。
ステップ２：３－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）ベンズアミドの合成
ＤＣＭ（４．１ｍＬ）中（４－（４－アミノ－３－（３－（（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２４ｍｇ、６１４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で滴加した。１時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄色の固体としてトリフルオロ酢酸塩生成物（３２０ｍｇ、９９％収率）を得た。さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８ＯＳに対する計算値：４１１．１６；実測値：４１１．１
モノマーＳ．２－（５－（４－モルホリノ－１－（１－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン
Figure 0007348071000352
 このモノマーの合成は、２，４，６－トリクロロピリミジン－５－カルバルデヒドの３－（（４－ヒドラジンイルピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン塩酸塩との縮合から始まる。生成物とモルホリンとの反応、続いて、ボロン酸エステルとの鈴木反応により、Ｂｏｃ保護アミンが得られる。ＴＦＡでの最終脱保護により、このモノマーが得られる。この合成ルートは、以下の参考文献で報告された非常に関連性の高い構造の調製に密接に従う：参照により全体が組み込まれる、ｉ）Ｎｏｗａｋ，Ｐａｗｅｌ；Ｃｏｌｅ，Ｄｅｒｅｋ Ｃ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ，Ｎａｔａｓｊａ；Ｃｕｒｒａｎ，Ｋｅｖｉｎ Ｊ．；Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅ，Ｊｏｈｎ Ｗ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｊａｍｅｓ Ｊ．；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｉｒｗｉｎ；Ｈｕ，Ｙｏｎｇ Ｂｏ；Ｋａｐｌａｎ，Ｊｏｓｈｕａ；Ｍａｌｗｉｔｚ，Ｄａｖｉｄ Ｊ．；ｅｔ ａｌ Ｆｒｏｍ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９），５２（２２），７０８１－７０８９、ｉｉ）Ｚａｓｋ，Ａｒｉｅ；Ｎｏｗａｋ，Ｐａｗｅｌ Ｗｏｊｃｉｅｃｈ；Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ，Ｊｅｒｏｅｎ；Ｃｕｒｒａｎ，Ｋｅｖｉｎ Ｊ．；Ｋａｐｌａｎ，Ｊｏｓｈｕａ；Ｍａｌｗｉｔｚ，Ｄａｖｉｄ；Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ，Ｍａｔｔｈｅｗ Ｇｒｅｇｏｒｙ；Ｃｏｌｅ，Ｄｅｒｅｋ Ｃｅｃｉｌ；Ａｙｒａｌ－Ｋａｌｏｕｓｔｉａｎ，Ｓｅｍｉｒａｍｉｓ；Ｙｕ，Ｋｅｒ；ｅｔ ａｌ Ｆｒｏｍ ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００８），ＷＯ ２００８／１１５９７４ Ａ２ ２００８０９２５。
モノマーＴ．１－（４－アミノブチル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000353
 ＤＣＭ（５．７ｍＬ）中（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、この時点で反応物を減圧下で濃縮して、黄色の固体（５０５ｍｇ、９９％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ９Ｈ１３ＩＮ６に対する計算値：３３３．０２；実測値：３３２．９。
モノマーＵ．５－（４－アミノ－１－（４－（メチルアミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000354
 ステップ１：（４－ヒドロキシブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中４－（メチルアミノ）ブタン－１－オール（０．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１０４．２ｍＬ、１．０当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１．０当量）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、混合物を減圧下で、３０℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１から３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油として（４－ヒドロキシブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇ、９１．４％収率）を得た。
ステップ２：（４－ブロモブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（４－ヒドロキシブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＰｈ３（２．２１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＣＢｒ４（２．７９ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．９当量）を室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から４／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油として（４－ブロモブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、９３．３％収率）を得た。
ステップ３：（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（１３７．９２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０当量）を４℃で添加した。混合物を４℃で３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中（４－ブロモブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２５．９２ｍＬ、１．１当量）の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２３ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：４４７．１０；実測値：４４７．１。
ステップ４：（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（１．１９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１０．７１ｍｇ、２６８．８９μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、その後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、オレンジ色の固体として（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７８ｇ、６２．５％収率）を得た。
ステップ５：５－（４－アミノ－１－（４－（メチルアミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ＴＦＡ（５ｍＬ）中（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、油性残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で粉砕し、その後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に添加した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、オレンジ色の固体としてビス－トリフルオロスルホン酸５－（４－アミノ－１－（４－（メチルアミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（０．９５９ｇ、９３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ８Ｏに対する計算値：３５３．１８；実測値：３５３．１。
モノマーＶ．１－（４－（４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン
Figure 0007348071000355
 ステップ１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．３３ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１．６２ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、５－（ブロモメチル）－２－クロロ－ピリミジン（７ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１から１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体としてＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０ｇ、６０．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４に対する計算値：３４４．１４；実測値：３４４．２。
ステップ２：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［２－［４－［４－［８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－１－［４－ピペラジン－１－イル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（０．４ｇ、７４８．３２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１４．５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（４１３．６９ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で洗浄することによって精製して、薄黄色の固体としてＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［２－［４－［４－［８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５７ｇ、９０．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ４６Ｆ３Ｎ９Ｏ６に対する計算値：８４２．３６；実測値：８４２．７。
ステップ３：１－［４－［４－［５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［２－［４－［４－［８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、その時点で溶媒を濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に滴加した。沈殿物を収集して、黄色の固体としてトリフルオロメタンスルホン酸１－［４－［４－［５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（０．７７８ｇ、８４．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ３０Ｆ３Ｎ９Ｏ２に対する計算値：６４２．２６；実測値：６４２．４
モノマーＷ．１－（４－アミノブチル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 0007348071000356
 ステップ１：Ｎ－［４－［４－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ジグリム（１６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中Ｎ－［４－（４－アミノ－３－ヨード－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ、１当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．４２ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（９．８１ｇ、９２．５４ｍｍｏｌ、５当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、その後、４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固体としてＮ－［４－［４－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６ｇ、８４．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ２に対する計算値：４２２．２２；実測値：４２３．３。
ステップ２：１－（４－アミノブチル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Ｎ－［４－［４－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、１等）にＴＦＡ（６６ｍＬ）を添加し、その後、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮してＴＦＡを除去し、その後、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を残渣に添加した。懸濁液を１５分間撹拌し、この時点で黄色の固体を濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として１－（４－アミノブチル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０．２ｇ、９７．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ８に対する計算値：３２３．１７；実測値：３２３．１。
モノマーＸ．２，２，２－トリフルオロ酢酸２－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール
Figure 0007348071000357
 ステップ１：６－（（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（１．１６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．２６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０．８５ｍｇ、１９７．５０μｍｏｌ、０．１当量）、およびＳＰｈｏｓ（１６２．１６ｍｇ、３９４．９９μｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で、室温で添加した。密封管をマイクロ波で、１５０℃で２０分間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、６つの別個のバッチを一緒に合わせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００／１から１／４の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として６－（（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１７ｇ、８２．９％収率）を得た。
ステップ２：６－（（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中６－（（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１７ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（１Ｍ、１０．８４ｍＬ、１．１当量）をＮ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄ピンク色の固体として６－（（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、７９．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７Ｏ３に対する計算値：５１２．２４；実測値：５１２．３。
ステップ３：２，２，２－トリフルオロ酢酸２－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オールの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中６－（（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（４Ｍ、５０ｍＬ、２２．７当量）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、結果として得られた沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、薄黄色の固体として２，２，２－トリフルオロ酢酸２－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール（４．１ｇ、８５．０％収率、３ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏに対する計算値：４１２．１９；実測値：４１２．１。
モノマーＹ．２，２，２－トリフルオロ酢酸３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 0007348071000358
 ステップ１：６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中ＮＢＳ（３４．０７ｇ、１９１．３９ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中６－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．６ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（３７．６５ｇ、１４３．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に０℃で少量ずつ添加した。添加が完了した後、混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１から１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．５６ｇ、５４．８％収率）を得た。
ステップ２：６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９．５ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（１．４６ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、この時点でＤＭＦ（４０ｍＬ）中６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．４７ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、薄黄色の固体として６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．８ｇ、７６．３％収率）を得て、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ２３ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：５０７．１０；実測値：５０７．１。
ステップ３：６－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ジグリム（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．９７ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（５．３７ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１から１／４のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として６－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピラミドｉｎ－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７７ｇ、７２．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ８Ｏ２に対する計算値：４９７．２４；実測値：４９７．３。
ステップ４：２，２，２－トリフルオロ酢酸３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
６－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＦＡ（８５．３６ｍＬ、１．１５ｍｏｌ、１５１．８当量）に室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。その後、これを減圧下で濃縮し、油性残渣をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で粉砕し、その後、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に５分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して生成物を得て、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、最後に減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として２，２，２－トリフルオロ酢酸３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４．８４ｇ、８５．０％収率、３ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８に対する計算値：３９７．１９；実測値：３９７．２。
モノマーＺ．２，２，２－トリフルオロ酢酸（４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン
Figure 0007348071000359
 ステップ１：３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸メチルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸（２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８２ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヨードメタン（３．２６ｍＬ、５２．２９ｍｍｏｌ、４．５当量）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸メチルの溶液を次のステップで直接使用した。
ステップ２：４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸メチルの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸メチル（２．１６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（２－メルカプトエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（３．１２ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応物を１１０℃で１２時間撹拌し、この時点で混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に添加した。その後、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（３．０ｇ、７６．０％収率）を得た。
ステップ３：４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸メチルの合成
アセトン（３０ｍＬ）中４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（３．３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＨ（２Ｍ、４．８０ｍＬ、１．０当量）、およびＮａＨＣＯ３（２．４２ｇ、２８．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（１２．３５ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、１Ｎ ＨＣｌの添加により混合物をｐＨ５に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（２．１ｇ、５８．２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－５６＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２２ＦＮＯ６Ｓに対する計算値：３２０．１２；実測値：３２０．１
ステップ４：４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（２．１ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０４．１６ｍｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。水相を０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、その後、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸（２．０１ｇ、９７．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－１００＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯ６Ｓに対する計算値：２６２．１１；実測値：２６２．１。
ステップ５：（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ボロン酸の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、－６０℃で、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（４．５８ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ、５．６０ｍＬ、２．０当量）を添加し、続いて、ｎ－ヘキサン中ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２．１９ｍＬ、２．５当量）を滴加した。反応物を－６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１２．２５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の油として（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ボロン酸（３．５ｇ、粗）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－１００＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２０ＢＮＯ５に対する計算値：１９４．１５；実測値：１９４．２。
ステップ６：７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびジオキサン（６０ｍＬ）中（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ボロン酸（４．２ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－ブロモピリジン－２－アミン（２．４８ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＴＥＡ（４．３５ｇ、４２．９９ｍｍｏｌ、５．９８ｍＬ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１／８の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３ｇ、６５．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３４２．１８；実測値：３４２．２。
ステップ７：５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ピリジン－２－アミンの合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（４Ｍ、１００ｍＬ、４１．３８当量）を室温で添加した。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、薄黄色の固体として５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ピリジン－２－アミン（３ｇ、９５．１％収率、２ＨＣｌ）を得た。
ステップ８：（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸（６９０．０８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．６６ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ピリジン－２－アミン（０．６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１０／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、薄黄色の固体として（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５３８ｇ、４７．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ４Ｏ６Ｓに対する計算値：５８５．２２；実測値：５８５．３。
ステップ９：２，２，２－トリフルオロ酢酸（４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノンの合成
ＴＦＡ（１０．３５ｍＬ、１３９．７４ｍｍｏｌ、１５１．８５当量）中（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５３８ｇ、９２０．２０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。油性残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で粉砕し、その後、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）に１０分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、薄茶色の固体として２，２，２－トリフルオロ酢酸（４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン（０．５０ｇ、８７．４％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値：４８５．１７；実測値：４８５．１。
モノマーＡＡ．５－（４－アミノ－１－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000360
 ステップ１：１－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中３－ヨード１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（８０４．５３ｍｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、６０％純度、１．０５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物に４，６－ジクロロピリミジン（３．４２ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、この時点で反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）に添加した。その後、懸濁液を濾過して、黄色の固体として生成物（７．１ｇ、９９．２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ９Ｈ５ＣｌＩＮ７に対する計算値：３７３．９４；実測値：３７３．９。
ステップ２：４－（６－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中１－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９９ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．７０ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に添加した。その後、懸濁液を濾過して、黄色の固体として生成物（６．２ｇ、８８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ２２ＩＮ９Ｏ２に対する計算値：５２４．０９；実測値：５２４．２。
ステップ３：４－（６－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＤＭＥ（２００ｍＬ）中５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．０８ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（６－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（６．２８ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、その後、混合物を濾過して固体ケーキを得た。固体をジオキサン（２０ｍＬ）に添加し、１１０℃で６０分間撹拌し、濾過して、茶色の固体として生成物（３．５ｇ、５５．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ１１Ｏ３に対する計算値：５３０．２４；実測値：５３０．３。
ステップ４：５－（４－アミノ－１－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ＴＦＡ（３５ｍＬ）中４－（６－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として得られた粗物質をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に滴加した。その後、結果として得られた固体を濾過して、茶色の固体として生成物（５．５ｇ、９１．９％収率、４ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ１９Ｎ１１Ｏに対する計算値：４３０．１９；実測値：４３０．１。
モノマーＡＢ．８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２（３Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000361
 ステップ１：２－（４－（４－（８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－（ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２（３Ｈ）－オン（０．３ｇ、５６１．２４μｍｏｌ、１．０当量）および２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５１．３８ｍｇ、５６１．２４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１９３．９２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を１００℃で１４時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（３０／１から１５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、薄黄色の固体として生成物（０．３０ｇ、６９．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ４０Ｆ３Ｎ９Ｏ４に対する計算値：７６８．３３；実測値：７６８．５。
ステップ２：８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２（３Ｈ）－オンの合成
ＴＦＡ（８ｍＬ）中２－（４－（４－（８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に滴加した。沈殿物を濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、黄色の固体として生成物（６００ｍｇ、７０．６％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ３２Ｆ３Ｎ９Ｏ２に対する計算値：６６８．２７；実測値：６６８．３。
モノマーＡＣ．５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000362
 ステップ１：４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（３．８７ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（２．１５ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で添加した。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として生成物（５．６２ｇ、１０１％粗収率）を得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２：４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．６２ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２９ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に０℃で添加した。結果として得られた沈殿物を濾過して、黄色の固体として生成物（５．０ｇ、５８．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ６Ｏ２に対する計算値：４４５．０９；実測値：４４５．１。
ステップ３：４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＤＭＥ（１００ｍＬ）中４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．５１ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（５．９６ｇ、５６．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間に分配し、その後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、黄色の固体として生成物（３．６ｇ、７１．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８Ｏ３に対する計算値：４５１．２２；実測値：４５１．３。
ステップ４：５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗固体をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に滴加し、結果として得られた固体を濾過して、黄色の固体として生成物（１．６ｇ、８５．８％収率、２ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ３に対する計算値：３５１．１７；実測値：３５１．１。
モノマーＡＤ．１－（ピペリジン－４－イル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007348071000363
 ステップ１：４－（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中５－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８５７．１２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３８．１３ｍｇ、２９２．６２μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で、室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間に分配し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、固体ケーキを減圧下で乾燥させて、黄色の固体として生成物（１．０ｇ、７８．７％収率）を得た。
ステップ２：１－（ピペリジン－４－イル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中４－（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に滴加し、結果として得られた固体を濾過して、薄黄色の固体として生成物（１．１９ｇ、７４．２％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８に対する計算値：３３５．１８；実測値：３３５．１。
モノマーＡＥ．４－アミノ－５－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－７－カルボン酸
Figure 0007348071000364
 このモノマーを、カルボン酸へのベンジル酸化、エチルエステルへの変換、続いて、テトラフルオロボロン酸トリエチルオキソニウムでのＯ－エチル化によって、７－メチル－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－４－オールから調製することができる。パラジウム媒介アリール化、続いて、エステル加水分解および最終アンモニア分解により、このモノマーが得られる。
モノマーＡＦ．４－アミノ－５－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－８－カルボン酸
Figure 0007348071000365
 このモノマーを、前述のモノマーを調製する経路と同様の経路に従うが、８－メチル－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－４－オール由来の異性体出発物質を使用して調製することができる。カルボン酸へのベンジル酸化、エチルエステルへの変換、続いて、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでのＯ－エチル化およびパラジウム媒介アリール化、続いて、エステル加水分解および最終アンモニア分解により、このモノマーが得られる。
モノマーＡＧ．３－（２，４－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－４ａ，８ａ－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）安息香酸
Figure 0007348071000366
 ステップ１：（３Ｓ）－４－［７－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］３－メチル－モルホリンの合成
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中２，４，７－トリクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（４．０ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（３Ｓ）－３－メチルモルホリン（４．３１ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（５．５１ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ、２．５当量）を添加した。反応溶液を４８時間にわたって７０℃に加熱した。反応懸濁液を室温に冷却し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いで、固体を沈殿させた。固体を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏですすぎ、減圧下で乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０→１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として（３Ｓ）－４－［７－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］３－メチル－モルホリン（３．５ｇ、５６．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算値：３６４．１５；実測値：３６４．２。
ステップ２：３－［２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］安息香酸の合成
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中（３Ｓ）－４－［７－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチルモルホリン（２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－ボロノ安息香酸（１．０９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（９１１．６５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１７．６０ｍｇ、２７４．８５μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。溶液を１０分間脱気し、Ｎ２を再充填し、その後、反応混合物をＮ２下で５時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨＣｌ（２Ｎ）によりｐＨ３に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。その後、水相を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５０％→１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として３－［２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］安息香酸塩酸塩（２．５ｇ、８９．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に対する計算値：４５０．２１；実測値：４５０．２。
このモノマーの調製についての参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｍｅｎｅａｒ，Ｋ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｃ．Ｍ．；Ｍａｌａｇｕ，Ｋ．；Ｄｕｇｇａｎ，Ｈ．Ｍ．Ｅ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｎ．Ｍ．Ｂ．；Ｌｅｒｏｕｘ，Ｆ．Ｇ．Ｍ．２０１２．_Ｐｙｒｉｄｏ－，ｐｙｒａｚｏ－ ａｎｄ ｐｙｒｉｍｉｄｏ－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍＴＯＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＵＳ８１０１６０２．Ｋｕｄｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ。
モノマーＡＨ．（１ｒ，４ｒ）－４－［４－アミノ－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 0007348071000367
 このモノマー、別名、ＯＳＩ－０２７（ＣＡＳ番号９３６８９０－９８－１）は、市販の化合物である。本出願を作成した辞典で、複数のベンダーから購入可能であった。
モノマーＡＩ．２－（４－（４－（８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007348071000368
 このモノマーの調製は、ＢＧＴ２２６と２－クロロピリミジン－５－カルボン酸メチルとの反応から始まり、エステル加水分解が続き、表題のモノマーが得られる。
モノマーＡＪ．４－アミノ－５－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－８－カルボン酸
Figure 0007348071000369
 このモノマーを、カルボン酸へのベンジル酸化、エチルエステルへの変換、続いて、テトラフルオロボロン酸トリエチルオキソニウムでのＯ－エチル化によって、７－メチル－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－４－オールから調製することができる。パラジウム媒介アリール化、続いて、エステル加水分解および最終アンモニア分解により、このモノマーが得られる。
プレリンカーおよびポストリンカーの調製
ビルディングブロックＡ．２－（４－（５－エチニルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007348071000370
 ステップ１：２－（４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）中５－ブロモ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン塩酸塩（７．５ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（１６．２９ｇ、１６０．９６ｍｍｏｌ、２２．４０ｍＬ、６．０当量）の溶液に、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸エチル（５．０１ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加し、その後、反応混合物を１８時間にわたって８５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体ケーキをＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、この時点で固体ケーキをＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄して、白色の固体として２－（４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（８．１８ｇ、７７．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮ６Ｏ２に対する計算値：３９３．０６；実測値：３９３．２。
ステップ２：２－（４－（５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中２－（４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（５ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｕＩ（２４２．１６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８９２．４６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＴＥＡ（６．４３ｇ、６３．５７ｍｍｏｌ、８．８５ｍＬ、５．０当量）、およびエチニルトリメチルシラン（６．２４ｇ、６３．５７ｍｍｏｌ、８．８１ｍＬ、５．０当量）をＮ２下で、室温で添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、結果として得られた固体ケーキをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、薄灰色の固体として２－（４－（５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（４．２ｇ、８０．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓｉに対する計算値：４１１．２０；実測値：４１１．３。
ステップ３：２－（４－（５－エチニルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中２－（４－（５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（４．２ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．１５ｇ、５１．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加した。反応混合物を７５℃で１．５時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、４５℃で、減圧下で濃縮した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、茶色の固体として２－（４－（５－エチニルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸塩酸塩（３．０ｇ、８４．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６Ｏ２に対する計算値：３１１．１３；実測値：３１１．２。
ビルディングブロックＪ．２－（４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル
Figure 0007348071000371
 ステップ１：２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロ（ジメトキシエタン）ニッケル（１１．１７ｍｇ、５０．８６μｍｏｌ、０．０２当量）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１３．６５ｍｇ、５０．８６μｍｏｌ、０．０２当量）、およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、結果として得られた懸濁液を、ニッケルおよびリガンドが完全に溶解するまで超音波処理して、淡緑色の溶液を得た。その後、溶媒を減圧下で除去して、連結されたニッケル錯体の微細コーティングを得た。乾燥した時点で、２－（４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロホウ酸カリウム（９０４．３０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｉｒ［ｄＦＣＦ３ｐｐｙ］２（ｂｐｙ）ＰＦ６（２８．５３ｍｇ、２５．４３μｍｏｌ、０．０１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を順次添加した。その後、バイアルに蓋をし、４回パージして排気した。Ａｒ雰囲気下で、ジオキサン（１００ｍＬ）を導入した。全ての試薬を収容するバイアルをさらにパラフィルムで密封し、３つの７Ｗ蛍光電球からおよそ４ｃｍ離して室温で４時間撹拌した。３つのバッチを一緒に合わせ、反応混合物を濾過し、溶液を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０／１から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（３．６ｇ、８０．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２９Ｎ７Ｏ４に対する計算値：４４４．２３；実測値：４４４．２。
ステップ２：２－（４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（６．９ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、８０ｍＬ、２０．６当量）をＮ２下で、室温で一度に添加した。混合物を１．５時間撹拌し、その後、溶液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣にＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、白色の固体として２－（４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル塩酸塩（５．９ｇ、９９．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に対する計算値：３４４．１８；実測値：３４４．１。
ビルディングブロックＫ．２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル
Figure 0007348071000372
 ステップ１：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．９４ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）および２－クロロピリミジン－５－カルボン酸エチル（１０ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．４１ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として生成物（１５．７６ｇ、８２％収率）を得た。
ステップ２：２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（１５．７ｇ、４６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、白色の固体として生成物（１２．５５ｇ、９６％収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２に対する計算値：２３７．１４；実測値：２３７．３。
ビルディングブロックＬ．２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007348071000373
 ステップ１：２－（４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中２－（４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（２５ｇ、６３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｂ２ｐｉｎ２（３２．２９ｇ、１２７．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＯＡｃ（１８．７２ｇ、１９０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。混合物を７５℃で３時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液を濾過し、濃縮した。粗混合物にＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）を添加し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣を（１０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４００ｍＬ）で粉砕し、濾過して、茶色の固体として２－（４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（２５ｇ、８９．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２９ＢＮ６Ｏ４に対する計算値：４４１．２３；実測値：４４１．１。
ステップ２：２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中２－（４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（１６ｇ、３６．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＮ３（３．５４ｇ、５４．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（６６０．０３ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。溶液をＯ２（１気圧）下で、５５℃で１時間激しく撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（２５００ｍＬ）に添加し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、黒茶色の固体として粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１０から５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、薄黄色の固体として２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（２．７６ｇ、２１．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ９Ｏ２に対する計算値：３５６．１５；実測値：３５６．２。
ステップ３：２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（３．３８ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５９８．６６ｍｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で５０分間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、減圧下で、４５℃で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集して、２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（３ｇ、９６．４％収率）を得た。
ビルディングブロックＭ．２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル
Figure 0007348071000374
 ステップ１：４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．５ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（７．６ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２０．５４ｍＬ、１１７．９０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油として生成物（１２．６ｇ、８３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３に対する計算値：３７３．０９；実測値：３７３．０５。
ステップ２：４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．６ｇ、３３．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（９．５４ｍＬ、３７．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびイミダゾール（４．６０ｇ、６７．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×８０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油として生成物（１６．５ｇ、６６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３０Ｈ３９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値：６１１．２１；実測値：６１１．３０。
ステップ３：５－ブロモ－２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジンの合成
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル （４１ｇ、６７．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキを減圧下で乾燥させて、白色の個体として生成物（３０．６ｇ、７５％収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ４ＯＳｉに対する計算値：５１１．１６；実測値：５１１．２。
ステップ４：２－（４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ＩＰＡ（２５０ｍＬ）中５－ブロモ－２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン（２３．５ｇ、４２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）および２－クロロピリミジン－５－カルボン酸エチル（８ｇ、４２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２２．４１ｍＬ、１２８．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その後、混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、溶液を濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として生成物（１９．５３ｇ、６８％収率）を得た。
ステップ５：２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ジオキサン（１５０ｍＬ）中２－（４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（１５ｇ、２２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１１．５１ｇ、４５．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＫＯＡｃ（６．６７ｇ、６８．０１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物をＮ２下で、９５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として生成物（１３ｇ、７６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４９ＢＮ６Ｏ５Ｓｉに対する計算値：７０９．３７；実測値：７０９．５。
ステップ６：２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中２－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５カルボン酸エチル（７５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１９．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびアジ化ナトリウム（１０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物をＯ２雰囲気（１気圧）下に置き、６０℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ）に滴加して、茶色の微細固体を得て、これを濾過によって収集した。固体をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物（５４２ｍｇ、８２％収率）を得て、これを次の反応で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ９Ｏ３Ｓｉに対する計算値：６２４．２９；実測値：６２４．２。
ステップ７：２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ＴＨＦ（５．１ｍＬ）中２－［４－（５－アジドピリミジン－２－イル）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸エチル（４７８ｍｇ、０．７６６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１４ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、１．５当量）を添加した。反応混合物を３．５時間撹拌し、この時点で反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機相をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油として粗生成物を得た。この物質を同様の反応由来の粗生成物（５６ｍｇ）と合わせて、４９０ｍｇの粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、薄黄色の固体として生成物（１６６ｍｇ、５０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ９Ｏ３に対する計算値：３８６．１７；実測値：３８６．１。
ステップ８：２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（１．２６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．４２ｍＬ）中２－［４－（５－アジドピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸エチル（１５４ｍｇ、０．３９９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．４２ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８．４ｍｇ、０．６７９１ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液を添加した。結果として得られた溶液を６５℃で１時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温に冷却し、その後、減圧下で濃縮した。溶液を１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ７に調整した。その後、溶液を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。残渣に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、結果として得られた懸濁液を１時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮して粉末を得て、これを減圧下で乾燥させて生成物（９５ｍｇ、６６％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ９Ｏ３に対する計算値：３５８．１４；実測値：３５８．１。
ビルディングブロックＮ．２－［４－（５－アジドピリミジン－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007348071000375
 このビルディングブロックを、ピペラジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを利用して、ビルディングブロックＬと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックＯ．２－［（２Ｒ）－４－（５－アジドピリミジン－２－イル）－２－［ビス（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝）カルバモイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007348071000376
 このビルディングブロックを、（２Ｒ）－１，４－ビス［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－２－カルボン酸を利用して、ビルディングブロックＬと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックＰ．２－［（２Ｓ）－４－（５－アジドピリミジン－２－イル）－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007348071000377
 このビルディングブロックを、ジメチル（｛［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］メチル｝）アミンを利用して、ビルディングブロックＬと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックＱ．５－アジド－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン
Figure 0007348071000378
 ステップ１：４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルからの４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製に関する参考文献：Ｄｏｒｓｃｈ，Ｄ．；Ｍｕｚｅｒｅｌｌｅ，Ｍ．；Ｂｕｒｇ－Ｄｏｒｆ，Ｌ．；Ｗｕｃｈｅｒｅｒ－Ｐｌｉｅｔｋｅｒ，Ｍ．；Ｃｚｏｄｒｏｗｓｋｉ，Ｐ．；Ｅｓｄａｒ，Ｃ．２０１７．Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＷＯ２０１７／１２１４４４．Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ．
ステップ２：５－アジド－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン塩酸塩の合成
ジオキサン（３ｍＬ）中４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５２ｍｇ、０．８２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを添加した。５分後、反応溶液が不均一になり、室温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下に置いて、薄黄色の粉末として５－アジド－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン塩酸塩（２１５ｍｇ、１０８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ１１Ｎ７に対する計算値：２０６．１２；実測値：２０６．１。
ビルディングブロックＲ．５－アジド－２－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝ピペラジン－１－イル）ピリミジン
Figure 0007348071000379
 このビルディングブロックを、４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを利用して、ビルディングブロックＬと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックＳ．４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007348071000380
 このビルディングブロックを、４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボン酸１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを利用して、ビルディングブロックＬと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックＴ．（２Ｒ）－４－（５－アジドピリミジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝）ピペラジン－２－カルボキサミド
Figure 0007348071000381
 このビルディングブロックを、（２Ｒ）－２－［ビス（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝）カルバモイル］－４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを利用して、ビルディングブロックＬと同様のプロセスによって調製することができる。
ビルディングブロックＵ．（２Ｒ）－４－（５－アジドピリミジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－２－カルボキサミド
Figure 0007348071000382
 このビルディングブロックを、（２Ｒ）－４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－２－（ジメチルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを利用して、ビルディングブロックＬと同様のプロセスによって調製することができる。
ラパマイシンモノマーの調製
中間体１．４０（Ｒ）－Ｏ－ｍ－ブロモベンジルラパマイシンの合成
Figure 0007348071000383
 乾燥した反応フラスコに、ラパマイシン（１．０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて、ヘプタン（８．７ｍＬ）およびＤＣＭ（３．４ｍＬ）を添加した。臭化３－ブロモベンジル（２．１７ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、８．０当量）および酸化銀（Ｉ）（３．０１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１２．０当量）を溶液に添加し、反応フラスコに蓋をし、ラパマイシンが完全に消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって決定される）６０℃で加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、白色の固体（７８８ｍｇ、６７％収率）として生成物（中間体１）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５８Ｈ８４ＢｒＮＯ１３に対する計算値：１１０４．５０；実測値：１１０４．５。
中間体２．４０（Ｓ）－（１－（５－（３－ブロモフェニル）－１，２，３－トリアゾール））ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000384
 オーブン乾燥させた反応フラスコに、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）（６２７．９ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ、０．４当量）、続いて、トルエン（４２ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージした後、４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（３．５５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、その後、１－ブロモ－３－エチニルベンゼン（１．３２５ｇ、７．３１９ｍｍｏｌ、１．９当量）を添加した。フラスコをＮ２でパージし、室温で一晩撹拌した。１５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して暗褐色の残渣を得て、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（登録商標）のプラグに通過させた。Ｍａｇｎｅｓｏｌ（登録商標）パッドをＤＣＭで２回洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製（２回）により、灰色／茶色の残渣（１．７２ｇ、３７％収率）として生成物（中間体２）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５９Ｈ８３ＢｒＮ４Ｏ１２に対する計算値：１１４１．５１，１１４３．５１；実測値：１１４１．７，１１４３．６。
モノマー１．４０（Ｒ）－Ｏ－１－ヘキシニルラパマイシンの合成
Figure 0007348071000385
 オーブン乾燥させた反応フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ－５－イン－１－イル（５．１４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いて、ＤＣＭ（２４．０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、０℃に冷却した後、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（２．２５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を固体として一度に添加した。５分間撹拌した後、ラパマイシン（５．０４ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体として一度に添加した。フラスコをＮ２でパージし、０℃で４５分間撹拌した後、室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、各々１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ、濃縮して緑色の油を得た。油を、シリカゲル（約３０ｇ）を含有するフリットに装填し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出した。溶出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％アセトン／ＤＣＭ）によって精製して、白色の泡（２．４８ｇ）として生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０→３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による再精製により、白色の泡（１．９０ｇ、３１％収率）として精製生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５７Ｈ８７ＮＯ１３に対する計算値：１０１６．６１；実測値：１０１６．５。
モノマー２．１６－Ｏ－プロパルギルラパマイシンの合成
Figure 0007348071000386
 要求される中間体を、文献に記載の方法を使用して調製することができる。報告されるモノマーを、示される報告されている方法に従って調製することができる。
これに関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、１）Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｄｏｍａｉｎ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃ７ Ｍｅｔｈｏｘｙ Ｇｒｏｕｐ：Ｌｕｅｎｇｏ，Ｊｕａｎ Ｉ．；Ｋｏｎｉａｌｉａｎ－Ｂｅｃｋ，Ａｒｄａ；Ｒｏｚａｍｕｓ，Ｌｅｏｎａｒｄ Ｗ．；Ｈｏｌｔ，Ｄｅｎｎｉｓ Ａ．１９９４；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ５９，Ｉｓｓｕｅ２２，ｐｐ ６５１２－１３．２）Ｈｏｌｔ，Ｄ．Ａ．；Ｃｌａｃｋｓｏｎ，Ｔ．Ｐ／；Ｒｏｚａｍｕｓ，Ｌ．；Ｙａｎｇ，Ｗ．；Ｇｉｌｍａｎ，Ｍ．Ｚ．１９９７；Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｆｕｎｇａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＷＯ９８／０２４４１．Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．３）Ｃｌａｃｋｓｏｎ，Ｔ．Ｐ．；ｅｔ ａｌ．１９９９．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＷＯ９９／３６５５３．Ａｒｉａｄ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．。
モノマー３．３２（Ｒ）－メトキシ－２６－Ｏ－（プロパ－２－イン－１－イル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000387
 ステップ１：３２（Ｒ）－メトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシンの合成
クロロホルム（９５．８ｍＬ）中３２（Ｒ）－ヒドロキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（３．８３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、乾燥させたばかりの４Å分子篩（４ｇ）とともに、Ｐｒｏｔｏｎ Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（７．１７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した後、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（４．９５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１０．０当量、使用前に高真空下で１時間にわたって５０℃で加熱することによって乾燥させた）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を、飽和１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄し、その後、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、黄色の油として所望の生成物を得て、これに３重量％のＰｒｏｔｏｎ Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）を混入した。残渣をＭＴＢＥ中に取り込み、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して、黄色の泡（３．１５ｇ、８１．２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－ＴＥＳ＋Ｈ２Ｏ］ Ｃ６４Ｈ１１１ＮＯ１３Ｓｉ２に対する計算値：１０６１．６８；実測値：１０６１．９。
ステップ２：３２（Ｒ）－メトキシラパマイシンの合成
プラスチックバイアル中のＴＨＦ（１２．６ｍＬ）およびピリジン（６．３０ｍＬ）中３２（Ｒ）－メトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（１．１１ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、７０％ＨＦ－ピリジン（２．２２ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ、８０．０当量）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、３時間にわたって室温に加温し、この時点でＨＰＬＣが出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に緩徐に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に滴加して、白色の沈殿物を得た。１５分間撹拌した後、スラリーを中多孔度の漏斗で濾過し、ケーキをＨ２Ｏ（２回）で洗浄した。その後、固体をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中に溶解し、一晩凍結乾燥させて、白色の固体（７８０ｍｇ、８７％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５２Ｈ８３ＮＯ１３に対する計算値：９５２．５８；実測値：９５２．４。
ステップ３：３２（Ｒ）－メトキシ－２６－Ｏ－（プロパ－２－イン－１－イル）オキシムラパマイシンの合成
ピリジン（３．９ｍＬ）中３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（７８０．０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－（アミノオキシ）プロパ－１－イン塩酸塩（４５０．９ｍｇ、４．１９２ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１．４６ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ、７．０当量）を室温で１分間にわたって滴加した。その後、反応混合物を５０℃で３６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、追加の３－（アミノオキシ）プロパ－１－イン塩酸塩（９０．１７ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１．０４ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を再び５０℃に加熱し、７２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）に滴加し、０℃に冷却した。結果として得られた固体を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を凍結乾燥させて、白色の固体（４１４ｍｇ、５０．２％収率、Ｅ／Ｚ異性体混合物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］ Ｃ５５Ｈ８６Ｎ２Ｏ１３に対する計算値：１０００．６；実測値：１０００．５。
モノマー４．３２（Ｒ）－メトキシ－２６－Ｏ－（２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000388
 ピリジン（０．５ｍＬ）中３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（１２０．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＯ－（２－｛２－［２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）ヒドロキシルアミン（１００．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、３．８当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、０．１６ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴加し、その後、反応混合物を１８時間にわたって５０℃に加熱した。ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を追加の１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、０．１６ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ、５．０当量）とともに不均一溶液に添加し、５０℃で７２時間加熱し続けた。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製およびＭｅＣＮからの凍結乾燥により、白色の固体（６０ｍｇ、４１％収率、Ｅ／Ｚ異性体混合物）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ６１Ｈ９８Ｎ２Ｏ１６に対する計算値：１１３７．６８；実測値：１１３７．７。
モノマー５．４０（Ｒ）－Ｏ－（７－オクチニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000389
 乾燥した反応容器に、トリフルオロメタンスルホン酸オクタ－７－イン－１－イル（４．０当量）、続いて、無水ＤＣＭを添加する。混合物をＮ２でパージし、周囲温度以下に冷却した後、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（２．０当量）を固体として一度に添加する。その後、ラパマイシン（１．０当量）を固体として一度に添加する。反応物を撹拌し、ラパマイシンが消費された時点で、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
モノマー６．３２（Ｒ）－ヒドロキシ－２６－Ｏ－（プロパ－２－イン－１－イル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000390
 乾燥した反応フラスコに、３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（２．７４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－（アミノオキシ）プロパ－１－イン塩酸塩（１．６０８ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いて、ピリジン（１３．９ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ、５７．５当量）を添加した。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（７．４８ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ、１０当量）を１分間にわたって滴加し、その後、反応物を５０℃に加熱した。反応混合物が５０℃に達した後、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、２９当量）を添加し、溶液を７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約５ｍＬの総体積に濃縮した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に滴加した。固体が溶液から沈殿し、その後、混合物をデカントして水層を除去し、残りの物質をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。粗固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、黄色の泡を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色の泡（１．４９ｇ、４５％収率、Ｅ／Ｚ異性体混合物）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ８４Ｎ２Ｏ１３に対する計算値：９６９．６１；実測値：９６９．８。
モノマー７．３２（Ｒ）－ヒドロキシ－２６－Ｏ－（２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000391
 ピリジン中３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（１．０当量）およびＯ－（２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（７．０当量）を１分間にわたって滴加する。反応混合物を５０℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加のＯ－（２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０当量）および１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（５．０当量）を添加する。反応混合物を再び５０℃に加熱し、３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をＨ２Ｏに滴加し、０℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー８．２８（Ｒ）－Ｏ－（５－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000392
 この合成は、最初に、Ｃ４０－Ｏ－ＴＢＤＭＳ保護ラパマイシンのトリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ－５－イン－１－イルおよびＤＩＰＥＡでのアルキル化から始まり、その後、酸性条件下での酢酸／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液での脱シリル化が続く。
Ｃ４０－Ｏ－ＴＢＤＭＳ保護ラパマイシンの調製に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ａｂｅｌ，Ｍ．；Ｓｚｗｅｄａ，Ｒ．；Ｔｒｅｐａｎｉｅｒ，Ｄ．；Ｙａｔｓｃｏｆｆ，Ｒ．Ｗ．；Ｆｏｓｔｅｒ，Ｒ．Ｔ．２００４．Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＷＯ２００４／１０１５８３．Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｃａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．。
モノマー９．４０（Ｒ）－Ｏ－（３－（２－エチニルピリミジン－５－イル）プロピル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000393
 乾燥した反応容器に、トリフルオロメタンスルホン酸３－（２－エチニルピリミジン－５－イル）プロピル（４．０当量）、続いて、無水ＤＣＭを添加する。混合物をＮ２でパージし、周囲温度以下に冷却した後、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（２．０当量）を固体として一度に添加する。その後、ラパマイシン（１．０当量）を固体として一度に添加する。反応物を撹拌し、ラパマイシンが消費された時点で、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
モノマー１０．３２（Ｒ）－ヒドロキシ２６－Ｏ－（ｐ－エチニルベンジル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000394
 ステップ１：２－［（４－エチニルベンジル）オキシ］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
ＴＨＦ（２８．２ｍＬ）中Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１．９４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）、トリフェニルホスフィン（３．１２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）、および（４－エチニルフェニル）メタノール（１．５０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、ＤＩＡＤ（２．３５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）で５分間にわたって０℃で滴下処理した。反応混合物が黄色になり、添加中に均一になった。黄色の反応混合物を５分間撹拌した後、室温に温めた。反応が進行するにつれて沈殿物が生じた。一晩撹拌した後、ＨＰＬＣは出発物質が消費されたことを示した。スラリーを濾過し、結果として得られた黄色がかった固体をＭＴＢＥで２回洗浄した。濾液を濃縮して固体を得て、これをＭＴＢＥで粉砕した。固体を濾去し、ＭＴＢＥで再び洗浄した。合わせた固体を減圧下で乾燥させて、黄色の固体として生成物（２．６６ｇ）を得て、これは、次のステップで使用するのに十分な純度のものであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ１７Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値：３００．０６；実測値：３００．０。
ステップ２：１－［（アミノオキシ）メチル］－４－エチニルベンゼン塩酸塩の合成
ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中２－［（４－エチニルベンジル）オキシ］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（２．６６ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のスラリーを、Ｎ－メチルヒドラジン（０．５１０ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）で、室温で処理した。反応混合物が暗黄色になり、スラリーのままであった。３０分後、ＨＰＬＣは、出発物質が消費され、新たな生成物が存在したことを示した。混合物を０℃に冷却し、１０分間撹拌し、固体を濾過し、濾過ケーキを冷ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ＭＴＢＥで希釈した。生じたいずれの固体も濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。合わせた濾液をエーテル中２．０Ｍ ＨＣｌ（４．８０ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）で滴下処理して、黄色の濃厚なスラリーを得た。５分間撹拌した後、ＨＣｌ塩を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、窒素圧下で乾燥させて、薄黄色の固体として生成物を得て、これは、次のステップでの使用に好適であった。
ステップ３：３２（Ｒ）－ヒドロキシ２６－Ｏ－（ｐ－エチニルベンジル）オキシムラパマイシンの合成
ピリジン（４．７ｍＬ）中３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（９３０．０ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１－［（アミノオキシ）メチル］－４－エチニルベンゼン塩酸塩（７４５．６ｍｇ、４．０６０ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いて、ピリジン塩酸塩（１．１７３ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１０．０当量）で一度に処理した。反応混合物を４８時間にわたって４５℃に加熱し、この時点でＨＰＬＣは出発物質が消費されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に滴加し、ゴム状混合物を得た。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を２５ｍＬ分量の１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＣ１８シリカゲルに吸収させ、逆相コンビフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（これらの両方の溶媒を氷浴中で冷却）で溶出する１５０ｇのＲＰカラム）によって精製して、黄色の油として生成物を得て、これは、Ｅ／Ｚ異性体混合物であった。生成物を９５％ＭｅＣＮ水溶液中に取り込み、凍結乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６０Ｈ８８Ｎ２Ｏ１３に対する計算値：１０４５．６４；実測値：１０４５．５。
モノマー１１．４０（Ｓ）－Ｎ－プロパルギルカルバメートラパマイシンの合成
Figure 0007348071000395
 アルキン含有モノマーを、上に示されるようにクロロギ酸プロパルギルとの反応により、以前に報告されたラパマイシンＣ４０－エピ－アミンから調製することができる。
ラパマイシンＣ４０－エピ－アミンの調製に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｏｒ，Ｙ．Ｓ．；Ｌｕｌｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｗａｇｎｅｒ，Ｒ．１９９６．Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．ＵＳ ５，５２７，９０７．Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ。
モノマー１２．３２（Ｒ）－メトキシ２６－Ｏ－（ｐ－エチニルベンジル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000396
 ピリジン中３２（Ｒ）－メトキシラパマイシンの溶液に、１－［（アミノオキシ）メチル］－４－エチニルベンゼン塩酸塩を、続いて、固体ピリジン塩酸塩を一度に添加する。出発物質が消費されるまで（ＨＰＬＣ分析によって示される）、反応混合物を４５℃で加熱する。混合物をＨ２Ｏに滴加して、ゴム状混合物を得る。混合物を３分量のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＣ１８シリカゲルに吸収させ、逆相コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー１３．４０－Ｏ－プロパルギルスルファミドカルバメートラパマイシンの合成
Figure 0007348071000397
 このモノマーを、上に示されるように以前に説明されたクロロスルホンアミドから調製することができる。
クロロスルホンアミド誘導体の形成および反応に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｓｕｎ，Ｃ．Ｌ．；Ｌｉ，Ｘ．２００９．Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ．ＷＯ ２００９／１３１６３１．Ｐｏｉｎａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．。
モノマー１４．
Figure 0007348071000398
 ステップ１：１－（４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタ－４－イン－１－オンの合成
カリウムｔ－ブトキシド（４１１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、この塩の遊離塩基に添加した。反応物を１５分間撹拌し、その後、濃縮して黄色の固体を得た。固体および４－ペンチン酸（３２９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（１５．３ｍＬ）中に溶解した。その後、ＤＩＰＥＡ（２．６５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応物を０℃に冷却した。その後、ジフェニルホスホリルアジド（９２４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体（１．６ｇ、８３％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ２７ＢＮ４Ｏ３に対する計算値：３７１．２３；実測値：３７１．１。
ステップ２：１－（４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（トリメチルシリル）ペント－４－イン－１－オンの合成
亜鉛トリフラート（３．５２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、２．４当量）をバイアルに入れ、窒素バルーン下に置いた。次に、ＤＣＭ（８．１０ｍＬ）、続いて、トリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物を３０℃で３０分間加熱した。その後、１－（４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ペント－４－イン－１－オン（１．５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（８．１０ｍＬ）中に溶解し、反応物に添加した。反応物を１時間撹拌し、その後、クロロトリメチルシラン（２．０４ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物を３０℃で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ、Ｎａ２ＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体（１．２ｇ、６６％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ３５ＢＮ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値：４４３．２６；実測値：４４３．２。
ステップ３：置換ピリミジニルピペラジンの中間体２へのカップリング
中間体２（０．３５ｇ、０．３１２０ｍｍｏｌ、１当量）および１－（４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（トリメチルシリル）ペント－４－イン－１－オン（１７２ｍｇ、０．３８９９ｍｍｏｌ、１．２５当量）をジオキサン（３．１１ｍＬ）中に溶解した。次に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９８．１ｍｇ、０．１２４８ｍｍｏｌ、０．４当量）および酸化銀（Ｉ）（２１６ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を２４時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．４２５ｇ、１００％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７５Ｈ１０６Ｎ８Ｏ１３Ｓｉに対する計算値：１３５５．７７；実測値：１３５５．８。
ステップ４：脱シリル化
プラスチックバイアル中のＴＨＦ（３．１３ｍＬ）中ラパマイシンＴＭＳアルキン（０．４２５ｇ、０．３１３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（２．０９ｍＬ）を添加した。反応物を氷浴中で０℃に冷却した。次に、ＨＦ－ピリジン（７０：３０）（７３１μＬ、２８．２ｍｍｏｌ、９０当量）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温で４時間撹拌した。反応物を冷却（０℃）ＮａＨＣＯ３溶液に滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．２１ｇ、５２％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７２Ｈ９８Ｎ８Ｏ１３に対する計算値：１２８３．７３；実測値：１２８３．７。
モノマー１５．４０（Ｓ）－Ｎ２－プロパルギル－硫酸ジアミドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000399
 ＴＨＦおよびＨ２Ｏ中４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（１．０当量）の溶液を、乾燥した反応容器内で調製する。アジド－ラパマイシンが消費されるまで（ＬＣＭＳおよび／またはＴＬＣ分析によって決定される）、反応物を加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。その後、反応混合物を無水ＭｅＣＮ中に懸濁し、この懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸３－メチル－１－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（１．５当量）およびトリエチルアミン（５．０当量）を添加する。出発物質が消費されるまで反応物を加熱し、その後、室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー１６．
Figure 0007348071000400
 ステップ１：２－（４－（ブト－３－イン－１－イルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの合成
ＤＣＭ（２４．５ｍＬ）中２－（ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１．６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（２．７２ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。その後、塩化ブト－３－イン－１－スルホニル（６４０μＬ、５．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応物に滴加した。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色の固体（０．７６８ｇ、３９％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ２７ＢＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値：４０７．１９；実測値：４０７．１。
ステップ２：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（４－（（４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－１－イル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジンの合成
ＤＣＭ（３．１８ｍＬ）中亜鉛トリフラート（１．３８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、２４．０当量）およびトリエチルアミン（８８５μＬ、６．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を３０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（３．１８ｍＬ）中２－（４－（ブタ－３－イン－１－イルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（０．６５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を反応物に添加した。反応物を３０℃で１時間撹拌し、その後、クロロトリメチルシラン（８０６μＬ、６．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を３０℃でさらに６時間撹拌し、この時点で反応物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色の固体（０．４３３ｇ、５７％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３５ＢＮ４Ｏ４ＳＳｉに対する計算値：４７９．２３；実測値：４７９．２。
ステップ３：置換ピリミジニルピペラジンの中間体２へのカップリング
中間体２（０．３５ｇ、０．３１２０ｍｍｏｌ、１当量）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（４－（（４－（トリメチルシリル）ブト－３－イン－１－イル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン（１８６ｍｇ、０．３８９９ｍｍｏｌ、１．２５当量）をジオキサン（３．１１ｍＬ）中に溶解した。次に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９８．１ｍｇ、０．１２４８ｍｍｏｌ、０．４当量）および酸化銀（Ｉ）（２１６ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を６０℃で２４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．６４ｇ、１００％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７４Ｈ１０６Ｎ８Ｏ１４ＳＳｉに対する計算値：１３９１．７４；実測値：１３９１．６。
ステップ４：脱シリル化
プラスチックバイアル中のＴＨＦ（４．６０ｍＬ）中ラパマイシンＴＭＳアルキン（０．６４ｇ、０．４６０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（３．０６ｍＬ）を添加した。反応物を氷浴中で０℃に冷却した。次に、ＨＦ－ピリジン（７０：３０）（１．０７ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ、９０当量）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温で４時間撹拌した。反応物を冷却（０℃）ＮａＨＣＯ３溶液に滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．２５６ｇ、４２％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７１Ｈ９８Ｎ８Ｏ１４Ｓに対する計算値：１３１９．７０；実測値：１３１９．６。
モノマー１７．４０（Ｓ）－Ｏ－（５－ヘプチニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000401
 アルキン含有モノマーを、上に示されるように以前に報告されたラパマイシンＣ４０トリフラート誘導体から調製することができる。
トリフラートの形成およびアルコールによる置換の参考文献：参照により全体が組み込まれる、１）Ｏｒ，Ｙ．Ｓ．；Ｌｕｌｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｗａｇｎｅｒ，Ｒ．１９９６．Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．ＵＳ ５，５２７，９０７．Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ．２）Ｒａｎｅ，Ｄ．Ｓ．；Ｖｙａｓ，Ｒ．Ｇ．２０１２．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ４２－Ｏ－（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ）ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ－ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．ＷＯ２０１２／０１７４４９．Ｍｅｒｉｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＰＶＴ．ＬＴＤ。
モノマー１８．
Figure 0007348071000402
 ステップ１：置換ピリミジニルピペラジンの中間体１へのカップリング。
中間体１（０．４ｇ、０．３６９８ｍｍｏｌ、１当量）および１－（４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（トリメチルシリル）ペント－４－イン－１－オン（２０４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１．２５当量）をジオキサン（３．６９ｍＬ）中に溶解した。次に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１６ｍｇ、０．１４７９ｍｍｏｌ、０．４当量）および酸化銀（Ｉ）（２５４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を２４時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．３７７ｇ、７７％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７４Ｈ１０７Ｎ５Ｏ１４Ｓｉに対する計算値：１３１８．７７；実測値：１３１８．６。
ステップ２：脱シリル化
プラスチックバイアル中のＴＨＦ（２．８５ｍＬ）中に溶解したラパマイシンＴＭＳアルキン（０．３７７ｇ、０．２８６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（１．９０ｍＬ）を添加した。反応物を氷浴中で０℃に冷却した。次に、ＨＦ－ピリジン（７０：３０）（６６７μＬ、２５．７ｍｍｏｌ、９０当量）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温で４時間撹拌した。反応物を冷却（０℃）ＮａＨＣＯ３溶液に滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、茶色の固体（０．３７７ｇ、７７％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７１Ｈ９９Ｎ５Ｏ１４に対する計算値：１２４６．７３；実測値：１２４６．７。
モノマー１９．４０－Ｏ－（３－（２－プロパルギルオキシ）ピリミジン－５イル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000403
 ステップ１：
ジオキサン中中間体１（１．０当量）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピリミジン（３．０当量）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（９．０当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４０ｍｏｌ％）を添加する。反応物に蓋をし、臭化アリールが完全に消費されるまで（ＬＣＭＳおよび／またはＴＬＣ分析によって決定される）、６０℃で加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮する。その後、粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シリル化モノマーを得る。
ステップ２：
最初の反応由来の生成物をＴＨＦおよびピリジン中に溶解する。この溶液に、７０％ＨＦ－ピリジンを０℃で滴加する。反応混合物を０℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳ分析が出発物質の消費を示した後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物混合物を精製して、生成物を得る。
モノマー２０．
Figure 0007348071000404
 ステップ１：
ジオキサン中の中間体２（１．０当量）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピリミジン（３．０当量）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（９．０当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４０ｍｏｌ％）を添加する。反応物に蓋をし、臭化アリールが完全に消費されるまで（ＬＣＭＳおよび／またはＴＬＣ分析によって決定される）、６０℃で加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮する。その後、粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シリル化モノマーを得る。
ステップ２：
最初の反応由来の生成物をＴＨＦおよびピリジン中に溶解する。この溶液に、７０％ＨＦ－ピリジンを０℃で滴加する。反応混合物を０℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳ分析が出発物質の消費を示した後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物混合物を精製して、生成物を得る。
モノマー２１．
Figure 0007348071000405
 ステップ１：
ジオキサン中中間体２（１．０当量）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）ピリミジン－２－アミン（３．０当量）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（９．０当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４０ｍｏｌ％）を添加する。反応物に蓋をし、臭化アリールが完全に消費されるまで（ＬＣＭＳおよび／またはＴＬＣ分析によって決定される）、６０℃に加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮する。その後、粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シリル化モノマーを得る。
ステップ２：
最初の反応由来の生成物をＴＨＦおよびピリジン中に溶解する。この溶液に、７０％ＨＦ－ピリジンを０℃で滴加する。反応混合物を０℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳ分析が出発物質の消費を示した後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた混合物を精製して、生成物を得る。
モノマー２２．４０－Ｏ－（３－（２－（４－（ブト－３－イン－１－イルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ベンジル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000406
 ステップ１：置換ピリミジニルピペラジンの中間体１へのカップリング。
中間体１（０．３５ｇ、０．３２２６ｍｍｏｌ、１．０当量）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（４－（（４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－１－イル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン（１９２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を反応フラスコに装填し、ジオキサン（３．２２ｍＬ）中に溶解した。その後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、０．４当量）および酸化銀（Ｉ）（２２４ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応物に装填し、その後、これを６０℃で２４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．５ｇ、１００％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７３Ｈ１０７Ｎ５Ｏ１５ＳＳｉに対する計算値：１３５４．７３；実測値：１３５４．７。
ステップ２：脱シリル化
ＴＨＦ（３．６９ｍＬ）およびピリジン（２．４６ｍＬ）中ラパマイシンＴＭＳアルキン（０．５ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ－ピリジン（７０：３０）（８６１μＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温で４時間撹拌した。反応物を冷却（０℃）ＮａＨＣＯ３溶液に滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、茶色の固体（０．２５ｇ、５３％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７０Ｈ９９Ｎ５Ｏ１５Ｓに対する計算値：１２８２．６９；実測値：１２８２．６。
モノマー２３．_４０（Ｓ）－（１－（５－（３－（１，２，３－トリアゾール－５－イル）フェニル）－２－（４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジンラパマイシンの合成
Figure 0007348071000407
 ステップ１：置換ピリミジニルピペラジンの中間体２へのカップリング
中間体２（０．４ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＭＳ－２－（４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１７８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、１．２５当量）をジオキサン（３．５７ｍＬ）中に溶解した。次に、酸化銀（Ｉ）（２４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。反応物を６０℃で２４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．４ｇ、８６％収率）として粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７３Ｈ１０４Ｎ８Ｏ１２Ｓｉに対する計算値：１３１３．７６；実測値：１３１３．９。
ステップ２：脱シリル化
ラパマイシンＴＭＳアルキン（０．３５０ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、プラスチックバイアル中のＴＨＦ（２．６５ｍＬ）およびピリジン（１．７７ｍＬ）中に溶解した。反応物を氷浴中で０℃に冷却した。次に、ＨＦ－ピリジン（７０：３０）（４１２μＬ、１５．９ｍｍｏｌ、６０．０当量）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温で５時間撹拌した。反応物を冷却（０℃）ＮａＨＣＯ３溶液に滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．２９２ｇ、８８％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７０Ｈ９６Ｎ８Ｏ１２に対する計算値：１２４１．７２；実測値：１２４１．７。
モノマー２４．４０－Ｏ－（３－（２－（４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ベンジル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000408
 ステップ１：２－（ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン塩酸塩の合成
ジオキサン（８．７３ｍＬ）中４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１２．８ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、濃縮して固体を得た。粗物質をＤＣＭ中に懸濁し、減圧下で２回濃縮し、その後、減圧下で１８時間乾燥させて、黄色の固体（１．７ｇ、１００％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２３ＢＮ４Ｏ２に対する計算値：２９１．１９；実測値：２９１．１。
ステップ２：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（４－（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジンの合成
カリウムｔ－ブトキシド（４５２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、その後、濃縮して黄色の固体を得た。黄色の固体および臭化３－（トリメチルシリル）プロパルギル（６０２μＬ、３．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）をＭｅＣＮ（１３．４ｍＬ）中に懸濁した。次に、炭酸カリウム（６４９ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色の固体（０．３５０ｇ、２５％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ３３ＢＮ４Ｏ２Ｓｉに対する計算値：４０１．２５；実測値：４０１．１。
ステップ３：置換ピリミジニルピペラジンの中間体１へのカップリング
中間体１（０．３７ｇ、０．３４１９ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＭＳ－２－（４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１７１ｍｇ、０．４２７３ｍｍｏｌ、１．２５当量）をジオキサン（３．４１ｍＬ）中に溶解した。次に、酸化銀（Ｉ）（２３６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０７ｍｇ、０．１３６７ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。反応物を２４時間にわたって６０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．２３０ｇ、５０％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７２Ｈ１０５Ｎ５Ｏ１３Ｓｉに対する計算値：１２７６．７５；実測値：１２７６．６。
ステップ４：脱シリル化
ラパマイシンＴＭＳアルキン（０．２３２ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、１当量）をプラスチックバイアル中のＴＨＦおよびピリジン（６０６μＬ）中に溶解した。反応物を氷浴中で０℃に冷却した。次に、ＨＦ－ピリジン（７０：３０）（２８２μＬ、１０．９ｍｍｏｌ、６０当量）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温で３時間撹拌した。反応物を冷却（０℃）ＮａＨＣＯ３溶液に滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固体（０．１３０ｇ、６０％粗収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ６９Ｈ９７Ｎ５Ｏ１３に対する計算値：１２２６．７０；実測値：１２２６．７。
モノマー２５．１６（Ｓ）－フラニル－４０－Ｏ－（５－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000409
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中新たに精製したトリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ－５－イン－１－イル（０．９６９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、４．０当量）の撹拌溶液に、固体の２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．４３２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で一度に添加した。薄黄色の混合物を５分間撹拌した後、固体の１６（Ｓ）－フラニルラパマイシン（１．００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。その後、黄色の反応混合物を室温まで一晩加温させた。１８時間後、溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、加圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、白色の泡として所望の生成物（０．１０ｇ、９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ６０Ｈ８７ＮＯ１３に対する計算値：１０５２．６１；実測値：１０５２．６。
モノマー２６．１６（Ｓ）－カルバミン酸メチル－４０－Ｏ－（５－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000410
 ２．０ｍＬのＤＣＭ中新たに精製したトリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ－５－イン－１－イル（０．４１６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、４．０当量）の撹拌溶液に、固体の２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．２７８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ ３．０当量）を０℃で添加した。薄黄色の混合物を５分間撹拌した後、固体の１６（Ｓ）－カルバミン酸メチルラパマイシン（０．４２５ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。その後、黄色の反応混合物を室温に加温させた。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→３０％アセトン／ヘキサン）による精製により、白色の泡として所望の生成物（０．１２ｇ、２６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５８Ｈ８８Ｎ２Ｏ１４に対する計算値：１０５９．６１；実測値：１０５９．５。
モノマー２７および２８
Figure 0007348071000411
 ステップ１：
乾燥した反応フラスコに、Ｃ１６修飾ラパマイシン（１．０当量）、続いて、ヘプタンおよびＤＣＭを添加する。臭化３－ブロモベンジル（８．０当量）および酸化銀（Ｉ）（１２．０当量）を溶液に添加し、反応フラスコに蓋をし、Ｃ１６修飾ラパマイシンが完全に消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって決定される）加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ１の生成物を得る。
ステップ２：
ステップ１の生成物（１．０当量）をジオキサン中に溶解する。この溶液に、ボロン酸ピナコール基質（３．０当量）、続いて、Ａｇ２Ｏ（９．０当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４０ｍｏｌ％）を添加する。反応物に蓋をし、ラパマイシン系出発物質が消費されるまで加熱する。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ２の生成物を得る。
ステップ３：
ステップ２の生成物（１．０当量）をＴＨＦおよびピリジン中に溶解し、０℃に冷却する。７０％ＨＦ－ピリジンを反応物に滴加する。完全に添加した後、反応物を０℃で、その後、室温で撹拌する。反応が完了した時点で（ＬＣＭＳ分析によって決定される）、反応物を０℃に冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に緩徐に注ぐ。この水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物混合物を精製して、生成物を得る。
モノマー２９．４０－Ｏ－（３－（２－（３－（ヒドロキシメチル）－４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ベンジル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000412
 ステップ１：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＣＭ（１２．８ｍＬ）中２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（７．６１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびイミダゾール（３．４５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をシリカゲルカラムに直接装填し、順相クロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色の固体（１０ｇ、９５％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓｉに対する計算値：４５５．２７；実測値：４５５．２。
ステップ２：４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
２，５－ジブロモピリミジン（４．３２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）をＭｅＣＮ（９１．０ｍＬ）中に溶解した。次に、炭酸カリウム（５．０４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を７５℃で４時間加熱した。その後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮して、白色の泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色の固体として（１０．２ｇ、９２％収率）生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３０Ｈ３９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値：６１１．２０；実測値：６１１．０。
ステップ３：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ジオキサン（１０７ｍＬ）中４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびビス（ピナコラート）ジボロン（５．０７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、酢酸カリウム（３．９３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．８８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を６時間にわたって８０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、白色の固体（７．６ｇ、６９％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ５１ＢＮ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値：６５９．３８；実測値：６５９．３。
ステップ４：２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン塩酸塩の合成
２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（１９．６ｍＬ）中に溶解した。次に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２８．５ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応物を２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、固体を得た。この固体をＤＣＭ中に懸濁し、減圧下で２回濃縮した。その後、固体を減圧下で１８時間乾燥させて、黄色の固体（８．２２ｇ、１００％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３１Ｈ４３ＢＮ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値：５５９．３２；実測値：５５９．２。
ステップ５：２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中カリウムｔ－ブトキシド（１２３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン塩酸塩（１．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。その後の遊離塩基アミンおよび臭化３－（トリメチルシリル）プロパルギル（５３４μＬ、３．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）をＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中に懸濁した。炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応物に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色の固体（０．７７ｇ、４６％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ５３ＢＮ４Ｏ３Ｓｉ２に対する計算値：６６９．３８；実測値：６６９．３。
ステップ６：置換ピリミジニルピペラジンの中間体１へのカップリング
中間体１（０．３５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、１当量）および２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（２６９ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．２５当量）をジオキサン（３．２２ｍＬ）中に溶解した。次に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、０．４当量）および酸化銀（Ｉ）（２２４ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を２４時間にわたって６０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．３５０ｇ、７０％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８９Ｈ１２５Ｎ５Ｏ１４Ｓｉ２に対する計算値：１５４４．８８；実測値：１５４４．９０。
ステップ７：脱シリル化
ＴＨＦ（３．２３ｍＬ）およびピリジン（２．１５ｍＬ）中ラパマイシンＴＭＳアルキン（０．５ｇ、０．３２３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＦ－ピリジン（７０：３０）（７５５μＬ、２９．１ｍｍｏｌ、９０当量）を０℃で添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温で６時間撹拌した。反応物を冷却（０℃）ＮａＨＣＯ３溶液に滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油と理解した。この油をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．１１５ｇ、２９％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７０Ｈ９９Ｎ５Ｏ１４に対する計算値：１２３４．７２；実測値：１２３４．７。
モノマー３０．
Figure 0007348071000413
 ステップ１：置換ピリミジニルピペラジンの中間体２へのカップリング
中間体２（０．４ｇ、０．３５７６ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（２９８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、１．２５当量）をジオキサン（３．５７ｍＬ）中に溶解した。次に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．４当量）および酸化銀（Ｉ）（２４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を２４時間にわたって６０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、泡を得た。泡をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．５３０ｇ、９４％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ９０Ｈ１２４Ｎ８Ｏ１３Ｓｉ２に対する計算値：１５８１．８９；実測値：１５８１．８５。
ステップ２：脱シリル化
ラパマイシンアルキン（０．５５ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．０当量）をプラスチックバイアル中のＴＨＦ（３．４７ｍＬ）およびピリジン（２．３１ｍＬ）中に溶解した。反応物を氷浴中で０℃に冷却した。次に、ＨＦ－ピリジン（７０：３０）（８１２μＬ、３１．３ｍｍｏｌ、９０．０当量）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温で６時間撹拌した。反応物を冷却（０℃）ＮａＨＣＯ３溶液に滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体（０．５３０ｇ、９４％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７１Ｈ９８Ｎ８Ｏ１３に対する計算値：１２７１．７３；実測値：１２７１．６。
モノマー７４、７５、３１、および３２
Figure 0007348071000414
 ステップ１：
乾燥した反応フラスコに、Ｃ１６修飾ラパマイシン（１．０当量）、続いて、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（２．０当量）およびＤＣＭを添加する。反応物を－１０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２当量）を反応物に滴加する。３０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（４．８当量）を固体として一度に反応物に添加する。ラパマイシン出発物質が完全に消費された時点で、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で緩徐にクエンチし、室温に加温させる。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ１の生成物を得る。
ステップ２：
ステップ１の生成物（１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（１．０当量）をＴＨＦ中に溶解する。Ｈ２Ｏを溶液に添加する。アジド－ラパマイシンが消費されるまで（ＬＣＭＳおよび／またはＴＬＣ分析によって決定される）、反応物を加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ２の生成物、すなわち、出発物質の選択に応じていずれかのモノマーを得る。
ステップ３：
その後、ステップ２の生成物を無水ＭｅＣＮ中に懸濁し、この懸濁液に、クロロギ酸プロパルギル（１．５当量）およびトリエチルアミン（５．０当量）を添加する。反応物を加熱し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視する。反応が完了した時点で、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物、すなわち、出発物質の選択に応じていずれかのモノマーを得る。
モノマー３３．４０－Ｏ－（３’－エチニル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000415
 この合成を、中間体１のトリメチル（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シランとの鈴木クロスカップリング、続いて、ＨＦ－プリリジンを使用したＴＭＳ開裂によって実行して、表題のモノマーを得る。
モノマー３４．４０（Ｓ）－（１－（５－（３’－エチニル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１，２，３－トリアゾール）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000416
 ステップ１：トリメチル（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シランの中間体２へのカップリング
オーブン乾燥させた反応フラスコに、中間体２（０．１０ｇ、８９．２μｍｏｌ、１当量）、続いて、ジオキサン（９００μＬ）を添加した。トリメチル（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シラン（８０．１ｍｇ、２６７μｍｏｌ、３．０当量）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２８．０ｍｇ、３５．６μｍｏｌ、０．４当量）、および酸化銀（Ｉ）（１８５ｍｇ、８０２μｍｏｌ、９．０当量）を反応溶液に順次添加した。出発物質が完全に消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって決定される）、反応混合物を６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色の油を得た。順相クロマトグラフィー（０→５５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、白色の固体（４１．９ｍｇ、３９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ７０Ｈ９６Ｎ４Ｏ１２Ｓｉに対する計算値：１２１３．６９；実測値：１２１３．７。
ステップ２：脱シリル化
プラスチックバイアルに、ステップ１の生成物（３０ｍｇ、２４．７μｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（４９３μＬ）、およびピリジン（８２μＬ）を添加した。反応溶液を０℃に冷却し、その後、ＨＦ－ピリジン（３８．３μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応溶液を０℃で１０分間撹拌し、その後、出発物質が完全に消費されるまで（ＬＣ－ＭＳ分析により決定される）室温で撹拌した。反応溶液を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。順相クロマトグラフィー（０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、白色の固体（１０．４ｍｇ、３７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６７Ｈ８８Ｎ４Ｏ１２に対する計算値：１１４１．６５；実測値：１１４１．６。
モノマー３５．４０（Ｒ）－Ｏ－（プロパルギルカルバメート）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000417
 ＤＣＭ（７７ｍＬ）中４０（Ｒ）４－ニトロフェニルカーボネートラパマイシン（２．４２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ（９．７ｍＬ）中プロパルギルアミン（０．７２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を撹拌し、１時間にわたって室温に加温させ、その後、ＨＰＬＣによって反応を監視しながら室温で撹拌した。４９時間後、反応物を濃縮して黄色の粘性油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（２５→４５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、無色の粘性油として生成物（１．００ｇ、４４％収率）を得て、この粘性油は、減圧下でガラス／硬い泡を形成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］ Ｃ５５Ｈ８２Ｎ２Ｏ１４に対する計算値：１０１２．６０；実測値：１０１２．６；ｍ／ｚ：［Ｍ＋ＨＣＯ２］ Ｃ５６Ｈ８２Ｎ２Ｏ１４に対する計算値：１０３９．５７；実測値：１０３９．８。
モノマー３６および３７．
Figure 0007348071000418
 ステップ１：
乾燥した反応フラスコに、Ｃ１６修飾ラパマイシン（１．０当量）、続いて、トリエチルアミン（５．０当量）およびＤＣＭを添加する。溶液を－７８℃に冷却し、クロロギ酸４－ニトロフェニル（１．５当量）を一度に添加する。反応物を－７８℃で撹拌し、その後、室温に加温する。反応が完了した時点で（ＬＣＭＳ分析によって決定される）、反応物をＨ２ＯおよびＤＣＭで希釈する。混合物を分液漏斗に移し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ１の生成物を得る。
ステップ２：
ステップ１の生成物（１．０当量）をＤＣＭに溶解する。ＤＣＭ中プロパルギルアミン（５．０当量）およびピリジン（５．０当量）の溶液を反応物に滴加し、反応混合物を室温に加温しながら撹拌する。ラパマイシン出発物質が消費された時点で（ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析によって決定される）、反応物を減圧下で濃縮する。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ステップ２の生成物を得る。
モノマー３８．３２－Ｏ－（プロパ－２－イン－１－イル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000419
 ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中ラパマイシン（２００．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．０７１８ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）および３－（アミノオキシ）プロパ－１－イン塩酸塩（０．０９４１ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で順次添加した。反応物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２０ｍＬ分量のＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色の油として、Ｚ異性体、続いて、Ｅ異性体を得た。これらの両方の生成物を９５％ＭｅＣＮ水溶液中に別々に取り込み、凍結乾燥させて、白色の粉末を得た。Ｚ異性体：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５４Ｈ８２Ｎ２Ｏ１３Ｎａに対する計算値：９８９．５７；実測値：９８９．５。Ｅ異性体：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５４Ｈ８２Ｎ２Ｏ１３に対する計算値：９８９．５７；実測値：９８９．５。
モノマー３９．
Figure 0007348071000420
 このモノマーの調製は、ＴＦＡの存在下でラパマイシンをカルバミン酸プロパ－２－イン－１－イルと反応させることから始まる。
モノマー４０．２８－プロパルギルカルバメートラパマイシンの合成
Figure 0007348071000421
 このモノマーの調製は、ピリジンの存在下でプロパルギルアミンと反応させることにより、ラパマイシンの既知のＣ２８－パラニトロフェニルカーボネートから始まる。
Ｃ２８－ｐ－ニトロフェニルカーボネート中間体の調製に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ａｂｅｌ，Ｍ．；Ｓｚｗｅｄａ，Ｒ．；Ｔｒｅｐａｎｉｅｒ，Ｄ．；Ｙａｔｓｃｏｆｆ，Ｒ．Ｗ．；Ｆｏｓｔｅｒ，Ｒ．Ｔ．２００７．Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．米国特許第７，１６０，８６７号。
モノマー４１．４０（Ｓ）－（１－（５－（３－エチニルフェニル）－１，２，３－トリアゾール））ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000422
 オーブン乾燥させた反応フラスコに、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）（３７．０ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ、０．４６当量）、続いて、トルエン（２．３５ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージした後、４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（０．２００ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、その後、１，３－ジエチニルベンゼン（０．０５３４ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。フラスコをＮ２でパージし、６０℃で一晩撹拌した。１５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、暗褐色の残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、灰色の残渣（０．０７７ｇ、３４％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６１Ｈ８４Ｎ４Ｏ１２に対する計算値：１０６５．６２；実測値：１０６５．６。
モノマー４２．１６（Ｓ）－（２，４，６－トリメトキシフェニル）４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000423
 クロロホルム（０．３４ｍＬ）中１６（Ｓ）－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ラパマイシン（０．０９０ｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７４５ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ、５０当量）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ－５－イン－１－イル（０．２００ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、１０．１当量）を－４０℃で添加した。－４０℃で１５分後、溶液を室温に加温し、その後、１８時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の油を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色の固体（０．０４１ｇ、４３％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６５Ｈ９５ＮＯ１５に対する計算値：１１３０．６８；実測値：１１３０．７。
モノマー４３．３２（Ｒ）－エトキシ－２６－Ｏ－（プロパ－２－イン－１－イル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000424
 ステップ１：３２（Ｒ）－エトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシンの合成
クロロホルム（１９ｍＬ）中３２－ヒドロキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（７７３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、乾燥させたばかりの４Å分子篩とともに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，８－ナフタレンジアミン（１．８５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１２．８当量）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、室温でトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．５１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１１．８当量）で一度に処理した。反応混合物を３時間撹拌し、この時点で反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾過パッドを追加のＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を１Ｍ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗残渣をＭＴＢＥで処理し、濾過して極性不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、泡（５１６ｍｇ、６５％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ６５Ｈ１１３ＮＯ１３Ｓｉ２に対する計算値：１１９４．７７；実測値：１１９４．６。
ステップ２：３２（Ｒ）－エトキシラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－エトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（１３１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、ピリジン（２７１μＬ、３．３５ｍｍｏｌ、３．４当量）、続いて、ＨＦ－ピリジン（５１μＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．８当量）で処理した。反応フラスコに蓋をし、冷蔵庫で３日間保管し、この時点で反応混合物を２０ｍＬの冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に取り込み、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴加し、生成物フラスコを追加のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）ですすぎ、スラリーに滴加した。固体をガラスフリットに通して濾過し、追加のＨ２Ｏで洗浄して、白色の粉末（５３ｍｇ、５１％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５３Ｈ８５ＮＯ１３に対する計算値：９６６．５９；実測値：９６６．５。
ステップ３：３２（Ｒ）－エトキシ－２６－Ｏ－（プロパ－２－イン－１－イル）オキシムラパマイシンの合成
ピリジン（７．５ｍＬ）中３２（Ｒ）－エトキシラパマイシン（１．４９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－（アミノオキシ）プロパ－１－イン塩酸塩（８４９ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ、５．２当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．７６ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ、７．２当量）を滴加した。その後、反応混合物を３日間にわたって５０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、その後、Ｈ２Ｏに滴加した。結果として得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。有機層を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、濃厚な粘性油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（２：３→４：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色の固体（６４０ｍｇ、４２％収率、Ｅ／Ｚ異性体混合物）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５６Ｈ８８Ｎ２Ｏ１３に対する計算値：１０１９．６２；実測値：１０１９．８。
モノマー４４．３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000425
 ＤＣＭ（７．６ｍＬ）中トリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ－５－イン－１－イル（２．１２ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を０℃に冷却し、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（１．８９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理した。５分間撹拌した後、反応混合物を３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（２．１４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）で一度に処理した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて、室温に加温した。室温で２４時間後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、薄黄色の粘性油を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色の泡（０．７３ｇ、３１％収率）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５８Ｈ９１ＮＯ１３に対する計算値：１０３２．６４；実測値：１０３２．７。
モノマー４５．４０（Ｒ）－Ｏ－１－（３，３－ジメチルヘキサ－５－イニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000426
 ステップ１：トリフルオロメタンスルホン酸３，３－ジメチルヘキサ－５－イン－１－イルの合成
乾燥した反応フラスコに、３，３－ジメチルヘキサ－５－イン－１－オール（０．６２ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて、ＤＣＭ（４．８ｍＬ）を添加した後、－６０℃に冷却した。温度を－６０℃未満に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９５ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応物に滴加した。－６０℃で４５分後、混合物を冷飽和ＫＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）に注ぐことによって反応物をクエンチした。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、赤色／茶色の油を得た。粗油を１０ｇのシリカ（１００ｍＬの５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフィルトグラフィーによって精製して、茶色の油（０．９２ｇ、７２％収率）を得た。
ステップ２：４０（Ｒ）－Ｏ－１－（３，３－ジメチルヘキサ－５－イニル）ラパマイシンの合成
ＤＣＭ（６．８ｍＬ）中新たに精製したトリフルオロメタンスルホン酸３，３－ジメチルヘキサ－５－イン－１－イル（０．９１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で一度に添加した。２０分間撹拌した後、ラパマイシン（０．８０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、緑色の残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％アセトン／ＤＣＭ）による精製、続いて、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による再精製により、オフホワイトの残渣（０．０７１ｇ、８％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５９Ｈ９１ＮＯ１３に対する計算値：１０４４．６４；実測値：１０４４．５。
モノマー４６．３２－アセトヒドラゾン４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000427
 報告されるモノマーを、示される報告されている方法に従って調製することができる。
この変換に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｆａｉｌｌｉ，Ａ．Ａ．；Ｓｔｅｆｆａｎ，Ｒ．Ｊ．１９９１．Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ．ＵＳ５１２０７２６．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。
モノマー４７．３２－フェニルセミカルバゾン４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000428
 報告されるモノマーを、示される報告されている方法に従って調製することができる。
この変換に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｆａｉｌｌｉ，Ａ．Ａ．；Ｓｔｅｆｆａｎ，Ｒ．Ｊ．１９９１．Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ．ＵＳ５１２０７２６．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。
モノマー４８．３２－フェニルセミチオカルバゾン４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000429
 報告されるモノマーを、示される報告されている方法に従って調製することができる。
この変換に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｆａｉｌｌｉ，Ａ．Ａ．；Ｓｔｅｆｆａｎ，Ｒ．Ｊ．１９９１．Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ．ＵＳ５１２０７２６．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。
モノマー４９．３２－ヒドラゾン４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000430
 ＭｅＯＨ（１２．４ｍＬ）中４０－（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシン（０．９００ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中ヒドラジン水和物（２．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄褐色の粘性油を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色の硬い泡として生成物（１２７ｍｇ、１４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５７Ｈ８９Ｎ３Ｏ１２に対する計算値：１０３０．６３；実測値：１０３０．６。
モノマー５０．３２－アミノ４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000431
 報告されるモノマーを、示される報告されている方法に従って調製することができる。
この変換に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．；Ｔａｎａｋａ，Ｋ．；Ｍｉｋｉ，Ｔ．；Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ａｍｉｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ．ＵＳ２０１２００６５４２６．Ｋａｎｔｏ Ｋａｇａｋｕ Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ Ｋａｉｓｈａ。
モノマー５１．３２－Ｏ－メチルオキシム４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000432
 ＭｅＯＨ（９．１９ｍＬ）中４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシン（４００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いて、メトキシアミン塩酸塩（１３４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、この時点で反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、無色の泡を得た。粗物質を逆相クロマトグラフィー（１０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。２つの別個のＥ／Ｚオキシム異性体を分離し、各々凍結乾燥させて白色の粉末にして、Ｚ－オキシム（１８０ｍｇ、４４．６％収率）およびＥ－オキシム（５０ｍｇ、１２．４％収率）の両方を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５８Ｈ９０Ｎ２Ｏ１３に対する計算値：１０４５．６３；実測値：１０４６．０。
モノマー５２．３２－Ｏ－ベンジルオキシム４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000433
 ＭｅＯＨ（１１．５ｍＬ）中４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシン（０．５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＯ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。７時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色透明の油として生成物（１８０ｍｇ、３２．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６４Ｈ９４Ｎ２Ｏ１３に対する計算値：１０９９．６８；実測値：１０９９．９。
モノマー５３．３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000434
 ＤＣＭ（１５．２ｍＬ）中トリフルオロメタンスルホン酸ヘキサ－５－イン－１－イル（４．２５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（３．７９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を３２（Ｒ）－ヒドロキシ－ラパマイシン（４．２３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、反応物を０℃で１５分間撹拌し、続いて、室温に加温した。２３時間後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を１００ｍＬ分量の飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、濃緑色の粘性油を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→３０％アセトン／ヘキサン）によって精製して、黄褐色の固体／堅い泡として生成物（１．３０ｇ、２８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５７Ｈ８９ＮＯ１３に対する計算値：１０１８．６２；実測値：１０１８．５。
モノマー５４．３２－オキシム４０（Ｒ）－Ｏ－（１－ヘキシニル）ラパマイシンの合成
Figure 0007348071000435
 ＭｅＯＨ（９．２ｍＬ）中４０（Ｒ）－（ヘキサ－５－イン－１－イルオキシ）－ラパマイシン（４００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加した。４０時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のガラス／硬い泡を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。２つの別個のＥ／Ｚオキシム異性体を分離して、白色の固体としてより極性の高いオキシム異性体（６０．８ｍｇ、１５．４％収率）およびより極性の低いオキシム異性体（４５．６ｍｇ、１１．５％収率）の両方を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（より極性の高い異性体）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５７Ｈ８８Ｎ２Ｏ１３に対する計算値：１０３１．６２；実測値：１０３１．６；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）（より極性の低い異性体）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５７Ｈ８８Ｎ２Ｏ１３に対する計算値：１０３１．６２；実測値：１０３１．６。
モノマー５５．４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000436
 既知のモノマーの合成に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｗａｎｇ，Ｂ．；Ｚｈａｏ，Ｊ．Ｚ．２０１４；Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ａｎａｌｏｇｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｍａｋｉｎｇ ｓａｍｅ．ＷＯ２０１４０８２２８６．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｚｙｌｏｘ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．。
モノマー５６および６２．４０（Ｒ）－（ｍ－アジドベンジル）エーテルおよび４０（Ｒ）－（ｐ－アジドベンジル）エーテルラパマイシンの合成
Figure 0007348071000437
 乾燥した反応フラスコに、ラパマイシン、続いて、ヘプタンおよびＤＣＭを添加する。３－アジドベンジルアミンまたは４－アジドベンジルアミンおよび酸化銀（Ｉ）を溶液に添加し、反応フラスコに蓋をし、ラパマイシンが完全に消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって決定される）６０℃に加熱する。その後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得る。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製により、生成物を得る。
モノマー５７．３２（Ｒ）－ヒドロキシ２６－Ｏ－（ｐ－アジドベンジル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000438
 ピリジン中３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（１．０当量）およびＯ－（４－アジドベンジル）ヒドロキシルアミン（５．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（７．０当量）を室温で１分間にわたって滴加する。反応混合物を５０℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加のＯ－（４－アジドベンジル）ヒドロキシルアミン（１．０当量）および１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（５．０当量）を添加する。反応混合物を再び５０℃に加熱し、３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をＨ２Ｏに滴加し、０℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー５８および６０．４０（Ｒ）－（ｍ－アジドベンジル）カルバメートおよび４０（Ｒ）－（ｐ－アジドベンジル）カルバメートラパマイシンの合成
Figure 0007348071000439
 これらのモノマーを、ピリジンの存在下で、対応するアジドベンジルアミンをラパマイシンのＣ４０－ｐ－ニトロフェニルカーボネート誘導体と反応させることによって調製することができる。
モノマー５９．３２（Ｒ）－メトキシ２６－Ｏ－（ｐ－アジドベンジル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000440
 ピリジン中３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（１．０当量）およびＯ－（４－アジドベンジル）ヒドロキシルアミン（５．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（７．０当量）を１分間にわたって滴加する。反応混合物を５０℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加のＯ－（４－アジドベンジル）ヒドロキシルアミン（１．０当量）および１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（５．０当量）を添加する。反応混合物を再び５０℃に加熱し、３２（Ｒ）－メトキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をＨ２Ｏに滴加し、０℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー６１．３２（Ｒ）－ヒドロキシ２６－Ｏ－（ｍ－アジドベンジル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000441
 ピリジン中３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（１．０当量）およびＯ－（３－アジドベンジル）ヒドロキシルアミン（５．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（７．０当量）を１分間にわたって滴加する。反応混合物を５０℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加のＯ－（３－アジドベンジル）ヒドロキシルアミン（１．０当量）および１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（５．０当量）を添加する。反応混合物を再び５０℃に加熱し、３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をＨ２Ｏに滴加し、０℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー６３．３２（Ｒ）－メトキシ２６－Ｏ－（ｍ－アジドベンジル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000442
 ピリジン中３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（１．０当量）およびＯ－（３－アジドベンジル）ヒドロキシルアミン（５．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（７．０当量）を１分間にわたって滴加する。反応混合物を５０℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加のＯ－（３－アジドベンジル）ヒドロキシルアミン（１．０当量）および１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（５．０当量）を添加する。反応混合物を再び５０℃に加熱し、３２（Ｒ）－メトキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をＨ２Ｏに滴加し、０℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
モノマー６４．
Figure 0007348071000443
 乾燥した反応容器に、トリフルオロメタンスルホン酸３－（４－アジドフェニル）プロピル（４．０当量）、続いて、無水ＤＣＭを添加する。混合物をＮ２でパージし、周囲温度以下に冷却した後、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（２．０当量）を固体として一度に添加する。その後、ラパマイシン（１．０当量）を固体として一度に添加する。反応物を撹拌し、ラパマイシンが消費された時点で、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
モノマー６５．
Figure 0007348071000444
 乾燥した反応容器に、トリフルオロメタンスルホン酸６－アジドヘキシル（４．０当量）、続いて、無水ＤＣＭを添加する。混合物をＮ２でパージし、周囲温度以下に冷却した後、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（２．０当量）を固体として一度に添加する。その後、ラパマイシン（１．０当量）を固体として一度に添加する。反応物を撹拌し、ラパマイシンが消費された時点で、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
モノマー６６．１６－フラン４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000445
 乾燥した反応フラスコに、４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（０．５６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびフラン（０．８９ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、２１当量）、続いて、ＤＣＭ（２４ｍＬ）を添加した。反応混合物を－４０℃に冷却した後、ＴＦＡ（０．７７ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ、１７当量）を添加した。３時間後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の泡を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０→４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色の泡（０．１６ｇ、２７．８％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５４Ｈ７８Ｎ４Ｏ１２に対する計算値：９９７．５５；実測値：９９７．５。
モノマー６７．１６－カルバミン酸メチル４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000446
 乾燥した反応容器に、４０（Ｓ）－アジドラパマイシンおよびクロロギ酸メチル、続いて、無水ＤＣＭを添加する。混合物をＮ２でパージし、－４０℃に冷却した後、ＴＦＡを添加する。反応物を撹拌し、出発物質が消費された時点で、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
モノマー６８．３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000447
 乾燥した反応フラスコに、３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（０．２８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，６－ルチジン（７４μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、２．１当量）、続いて、ＤＣＭ（８．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を－１０℃に冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。４５分後、アジ化テトラブチルアンモニウム（０．３８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、４．４当量）を添加し、反応物を一晩撹拌しながら室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７リン酸緩衝液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０→４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、透明な無色の油（０．２０ｇ、６７％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５２Ｈ８２Ｎ４Ｏ１２に対する計算値：９７７．５８；実測値：９７７．７。
モノマー６９．３２（Ｒ）－エトキシ４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000448
 乾燥したフラスコに、３２（Ｒ）－エトキシラパマイシン（１．０２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，６－ルチジン（０．２６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、２．１当量）、続いて、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を－１０℃に冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を混合物に滴加した。４５分後、テトラブチルアンモニウムアジド（１．３５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、４．４当量）を反応混合物に一度に添加し、その後、これを室温に加温しながら一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に注ぎ、ｐＨ７リン酸緩衝液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、透明な黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２／３から３／２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、黄色の油を得た。その後、凍結乾燥により、オフホワイトの粉末（５４０ｍｇ、５２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５３Ｈ８４Ｎ４Ｏ１２に対する計算値：９９１．６０；実測値：９９１．８。
モノマー７０．３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000449
 ステップ１：３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシンの合成
ＴＨＦ（４１．８ｍＬ）中３２（Ｒ）－ヒドロキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（３．６４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をピリジン（２０．８ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ、８１当量）で処理し、反応混合物を０℃に冷却した。溶液をＨＦ－ピリジン（７０：３０、４．６０ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ、５０当量）で滴下処理し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いて、室温に加温した。５時間後、反応混合物を冷却して０℃に戻し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）に慎重に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を７５ｍＬ分量のＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油を得て、これは、減圧下で硬い泡を生成した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→４０％アセトン／ヘキサン）によって精製して、白色の無定形固体（１．６６ｇ、５７％収率）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５１Ｈ８１ＮＯ１３に対する計算値：９３８．５６；実測値：９３８．７；ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］ Ｃ５１Ｈ８１ＮＯ１３に対する計算値：９１４．５６；実測値：９１４．７。
ステップ２：３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（２４５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（６．０ｍＬ）中に溶解し、溶液を約１．０ｇの４Å粉末分子篩で処理した。混合物を１時間撹拌し、この時点で混合物をフリット漏斗に通して濾過し、フリットをＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）で洗浄した。溶液を２，６－ルチジン（６５．０μＬ、０．５６２ｍｍｏｌ、２．１当量）で処理し、－１０℃に冷却した。反応混合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５８．５μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．３当量）で滴下処理した。反応混合物を－１０℃で６０分間撹拌し、その間に反応混合物が薄ピンク色になった。テトラブチルアンモニウムアジド（３３５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、４．４当量）を一度に添加し、反応混合物を室温に加温しながら一晩撹拌した。１９時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７リン酸緩衝液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄褐色の粘稠な油を得て、これを高真空下に置いてルチジンを除去した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→３０％アセトン／ヘキサン）によって精製して、白色の固体（１５９ｍｇ、６３％収率）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５１Ｈ８０Ｎ４Ｏ１２に対する計算値：９６３．５７；実測値：９６３．５；ｍ／ｚ：［Ｍ＋ＨＣＯ２］ Ｃ５１Ｈ８０Ｎ４Ｏ１２に対する計算値：９８５．５７；実測値：９８５．８。
モノマー７１．３２－Ｏ－（メチル）オキシム４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000450
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（８２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．２８６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、４．０当量）およびメトキシルアミン塩酸塩（０．２９２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加した。一晩撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の泡を得た。泡を逆相クロマトグラフィー（１／４から９／１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡなし）によって精製した。２つの別個のＥ／Ｚオキシム異性体を単離し、各々凍結乾燥させて白色の粉末にして、Ｚ－オキシム（５１０ｍｇ、６０％収率）およびＥ－オキシム（１９０ｍｇ、２２％収率）の両方を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５２Ｈ８１Ｎ５Ｏ１２に対する計算値：９９０．５８；実測値：９９１．０。
モノマー７２．３２－Ｏ－（ベンジル）オキシム４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000451
 ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（１．０５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．３６７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＯ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７１４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加した。反応物を２日間放置し、この時点で反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の泡を得た。泡を逆相クロマトグラフィー（１／４から９／１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡなし）によって精製した。２つの別個のＥ／Ｚオキシム異性体を分離し、各々凍結乾燥させて白色の粉末にして、Ｚ－オキシム（６２０ｍｇ、５３％収率）およびＥ－オキシム（１３０ｍｇ、１１％収率）の両方を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５８Ｈ８５Ｎ５Ｏ１２に対する計算値：１０６６．６１；実測値：１０６６．９。
モノマー７３．３２－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキシム４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000452
 ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（１．０５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．３６７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、４．０当量）および２－（アミノオキシ）－２－メチルプロパン塩酸塩（０．５６２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加した。反応物を２日間撹拌し、この時点で反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の泡を得た。泡を逆相クロマトグラフィー（１／４から９／１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡなし）によって精製した。２つの別個のＥ／Ｚオキシム異性体を分離し、各々凍結乾燥させて白色の粉末にして、Ｚ－オキシム（３９０ｍｇ、３４％収率）およびＥ－オキシム（７０ｍｇ、６％収率）の両方を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５５Ｈ８７Ｎ５Ｏ１２に対する計算値：１０３２．６２；実測値：１０３２．９。
モノマー７４．３２－オキシム４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000453
 ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（０．２６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．０９２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、４．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。反応物を一晩撹拌し、この時点で反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を４０ｍＬ分量のＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。粗物質を逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ、ＴＦＡなし）によって精製した。２つの別個のＥ／Ｚオキシム異性体を分離し、各々凍結乾燥させて白色の粉末にして、メジャーなオキシム異性体（１１０ｍｇ、４２．７収率％）およびマイナーなオキシム異性体（５４ｍｇ、２１．０％収率）の両方を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５１Ｈ７９Ｎ５Ｏ１２に対する計算値：９７６．５６；実測値：９７６．７。
モノマー７５．３２－Ｏ－（カルボキシメチル）オキシム４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000454
 ＭｅＯＨ（３１ｍＬ）中４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（１．２２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．４４ｇ、５．４ｍｍｏｌ、４．０当量）およびカルボキシメトキシアミンヘミ塩酸塩（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。反応物を一晩撹拌し、この時点で反応物をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を１００ｍＬのＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。粗物質を逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡなし）によって精製した。２つの別個のＥ／Ｚオキシム異性体を単離して、透明な無色の油としてメジャーなオキシム異性体（５１ｍｇ、３．９％収率）およびマイナーなオキシム異性体（３０ｍｇ、２．３％収率）の両方を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５３Ｈ８１Ｎ５Ｏ１４に対する計算値：１０３４．５７；実測値：１０３４．８。
モノマー７６．３２（Ｒ）－ヒドロキシ２６－Ｏ－（カルボキシメチル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000455
 乾燥した反応フラスコに、３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（３．３９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびカルボキシメトキシアミンヘミ塩酸塩（１．６２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ピリジン（１８ｍＬ）を室温で添加した。ピリジン塩酸塩（２．９９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、その後、反応混合物を５０℃に加熱した。１．５日後、溶媒を減圧下で除去し、半固体物質を逆相クロマトグラフィー（１５→９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡなし）によって精製して、白色の粉末（１．５１ｇ、４１％収率）として生成物であるＥ／Ｚオキシム異性体混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５３Ｈ８４Ｎ２Ｏ１５に対する計算値：１０１１．５８；実測値：１０１１．６。
モノマー７７．３２（Ｒ）－メトキシ２６－Ｏ－（カルボキシメチル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000456
 乾燥した反応フラスコに、３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（１１８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびカルボキシメトキシアミンヘミ塩酸塩（１３７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いて、ピリジン（０．５９ｍＬ）を室温で添加した。ピリジン塩酸塩（０．１０３ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、その後、反応混合物を５０℃に加熱した。１．５日後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）に滴加し、続いて、混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、乾燥させて、白色の粉末（９９ｍｇ、７７％収率）として生成物であるＥ／Ｚオキシム異性体混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］ Ｃ５４Ｈ８６Ｎ２Ｏ１５に対する計算値：１００１．５９；実測値：１００１．７。
モノマー７８．３２－Ｏ－（カルボキシメチル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000457
 ＭｅＯＨ中ラパマイシンおよびＯ－（カルボキシメチル）ヒドロキシルアミンヘミ塩酸塩の溶液に、酢酸ナトリウムを添加する。その後、ラパマイシンが完全に消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって決定される）、反応混合物を室温で撹拌する。その後、反応混合物にＨ２ＯおよびＤＣＭを添加する。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
このモノマーの調製に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ｚｈｅｎｇ，Ｙ．Ｆ．；Ｗｅｉ，Ｔ．Ｑ．；Ｓｈａｒｍａ，Ｍ．２０１６．Ｓａｎｄｗｉｃｈ ａｓｓａｙ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．ＷＯ２０１６／１００１１６ Ａ１．Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．。
モノマー７９．２８－Ｏ－（カルボキシメチル）エーテルラパマイシンの合成
Figure 0007348071000458
 このモノマーの合成は、最初に、Ｃ４０－Ｏ－ＴＢＤＭＳ保護ラパマイシンのヨード酢酸および酸化銀（Ｉ）でのアルキル化から始まり、その後、酸性条件下での酢酸／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液での脱シリル化が続く。
Ｃ４０－Ｏ－ＴＢＤＭＳ保護ラパマイシンの調製に関する参考文献：参照により全体が組み込まれる、Ａｂｅｌ，Ｍ．；Ｓｚｗｅｄａ，Ｒ．；Ｔｒｅｐａｎｉｅｒ，Ｄ．；Ｙａｔｓｃｏｆｆ，Ｒ．Ｗ．；Ｆｏｓｔｅｒ，Ｒ．Ｔ．２００４．Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＷＯ２００４／１０１５８３．Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｃａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．。
モノマー８０．４０（Ｒ）－Ｏ－（カルボキシメチル）エーテルラパマイシンの合成
Figure 0007348071000459
 このモノマーの合成は、ラパマイシンのヨード酢酸および酸化銀（Ｉ）でのアルキル化から開始する。
モノマー８１．３２（Ｒ）－ヒドロキシ２６－Ｏ－（１－ブチルアミン）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000460
 ピリジン中３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（１．０当量）および（４－（アミノオキシ）ブチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５．０当量）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（７．０当量）を室温で１分間にわたって滴加する。反応混合物を５０℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加の（４－（アミノオキシ）ブチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５．０当量）（１．０当量）およびジオキサン中ＨＣｌ（５．０当量）を添加する。反応混合物を再び５０℃に加熱し、３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をＨ２Ｏに滴加し、０℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、精製して、生成物を得た。
モノマー８２．３２（Ｒ）－メトキシ２６－Ｏ－（１－ブチルアミン）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000461
 ピリジン中３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（１．０当量）および（４－（アミノオキシ）ブチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５．０当量）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（７．０当量）を１分間にわたって滴加する。反応混合物を５０℃に加熱する。反応経過中、反応物を室温に冷却した後、追加の（４－（アミノオキシ）ブチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５．０当量）（１．０当量）およびジオキサン中ＨＣｌ（５．０当量）を添加する。反応混合物を再び５０℃に加熱し、３２（Ｒ）－メトキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。その後、反応混合物をＨ２Ｏに滴加し、０℃に冷却する。結果として得られた固体を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、精製して、生成物を得る。
モノマー８３．４０（Ｓ）－アミノラパマイシンの合成
Figure 0007348071000462
 このモノマーの合成は、４０（Ｓ）－アジドラパマイシンのトリフェニルホスフィンでの還元から始まる。
モノマー８４．１６－フラン４０（Ｓ）－アミノラパマイシンの合成
Figure 0007348071000463
 このモノマーの合成は、Ｃ１６－フラン４０（Ｓ）－アジドラパマイシンのトリフェニルホスフィンでの還元から始まる。
モノマー８５．１６－カルバミン酸メチル４０（Ｓ）－アミノラパマイシンの合成
Figure 0007348071000464
 このモノマーの合成は、Ｃ１６－カルバミン酸メチル４０（Ｓ）－アジドラパマイシンのトリフェニルホスフィンでの還元から始まる。
モノマー８６．３２－デオキシ４０（Ｒ）－Ｏ－１－ヘキシニルラパマイシンの合成
Figure 0007348071000465
 ラパマイシンではなく３２－デオキシラパマイシンから出発して、モノマー１を調製するために使用される手順に従ってモノマー８６を調製することができる。
モノマー８７．３２－デオキシ２６－Ｏ－（プロパ－２－イン－１－イル）オキシムラパマイシンの合成
Figure 0007348071000466
 ３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシンではなく３２－デオキシラパマイシンから出発して、モノマー６を調製するために使用される手順に従ってモノマー８７を調製することができる。
モノマー８８．３２－デオキシ４０（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
Figure 0007348071000467
 ３２（Ｒ）－メトキシラパマイシンではなく３２－デオキシラパマイシンから出発して、モノマー６８を調製するために使用される手順に従ってモノマー８８を調製することができる。
一般的な手順および具体的な実施例
一般手順１：アミン含有活性部位阻害剤のアジド含有Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルとのカップリング
Figure 0007348071000468
 ＤＭＦ中アミン塩（１．０当量）の０．０３５Ｍ溶液に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．２５当量）を添加し、続いて、トリエチルアミン（３．５当量）を緩徐に添加した。アミン塩が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって示される）、溶液をＮ２雰囲気下で、室温で撹拌させた。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
中間体Ａ１－１：１－（４－（４－（１－アジド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－オイル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成
Figure 0007348071000469
 ＤＭＦ（２．６７ｍＬ）中８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－（ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－フェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（５０ｍｇ、９３．６μｍｏｌ１．０当量）の溶液に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル１－アジド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－オエート（６５．４ｍｇ、１１６μｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（４６μＬ、３２７μｍｏｌ、３．５当量）を緩徐に添加した。反応物を１２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）後に単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６１Ｆ３Ｎ９Ｏ１１に対する計算値：９８４．４４；実測値：９８４．５。
一般手順１に従うが、適切なアミン塩およびアジド官能化Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルを使用して、表１２におけるさらなる中間体を調製した。
Figure 0007348071000470
Figure 0007348071000471
Figure 0007348071000472
Figure 0007348071000473
Figure 0007348071000474
一般手順２：Ｃｕ触媒付加環化による二価ラパマイシン類似体の合成
Figure 0007348071000475
 ＭｅＯＨ中アルキニル修飾ラパマイシン（１．０当量）の０．００５Ｍ溶液に、有機アジド試薬（１．２５当量）を０℃で添加した。１Ｍ ＣｕＳＯ４水溶液（３．７当量）を反応物に添加し、続いて、１Ｍアスコルビン酸ナトリウム水溶液（５．０当量）を緩徐に添加した。アルキンが消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を０℃から室温まで撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯ、Ｈ２Ｏ、およびギ酸で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
実施例１：シリーズ１の二価ラパマイシン類似体の合成
Figure 0007348071000476
 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中モノマー１（１２５ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ａ１－１７（１１８ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。反応物を０℃に冷却し、１Ｍ ＣｕＳＯ４水溶液（４６２μＬ、４６２μｍｏｌ、３．７当量）を緩徐に添加し、続いて、１Ｍアスコルビン酸ナトリウム水溶液（６２５ｍＬ、６２５μｍｏｌ、５．０当量）を滴加した。反応物をＮ２雰囲気下で１２時間にわたって０℃から室温まで撹拌した。その後、反応物を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６００μＬ）、およびギ酸（３０μＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（１０→４０→６５％ＭｅＣＮ＋０．１％／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体（７８．４ｍｇ、３５％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ９２Ｈ１４０Ｎ１２Ｏ２３に対する計算値：１７８２．０２；実測値：１７８１．８。
一般手順２に従うが、適切なアルキニル修飾ラパマイシンおよび有機アジドを使用して、表１３におけるシリーズ１の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000477
Figure 0007348071000478
Figure 0007348071000479
Figure 0007348071000480
Figure 0007348071000481
Figure 0007348071000482
Figure 0007348071000483
Figure 0007348071000484
Figure 0007348071000485
Figure 0007348071000486
Figure 0007348071000487
Figure 0007348071000488
Figure 0007348071000489
Figure 0007348071000490
一般手順３：Ｃｕ触媒環状付加による二価ラパマイシン類似体の合成
Figure 0007348071000491
 上記のスキームでは、「－スペーサー－≡」は、許容されるように、化合物上の任意の適切な位置にあるよう意図されている。
ＤＭＳＯ中アルキニル修飾ラパマイシン（１．０当量）の０．０１Ｍ溶液に、有機アジド試薬（２．０当量）を添加した。その後、反応物にヘキサフルオロリン酸テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）（２．０当量）、続いて、ＴＢＴＡ（４．０当量）を添加した。アルキンが消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌した。その後、反応混合物をＤＭＳＯおよびギ酸で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
実施例７０：シリーズ１の二価ラパマイシン類似体の合成
Figure 0007348071000492
 ＤＭＳＯ（１．９６ｍＬ）中モノマー４４（２０ｍｇ、１９．７μｍｏｌ、１．０当量）およびＡ１－１９（２６．９ｍｇ、３９．４μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）（１４．６ｍｇ、３９．４μｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ＴＢＴＡ（４１．８ｍｇ、７８．８μｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を３時間撹拌し、その後、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（１０→４０→９５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体（１１．７ｍｇ、３５％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８９Ｈ１３６Ｎ１２Ｏ２０に対する計算値：１６９４．０１；実測値：１６９４．４。
一般手順３に従うが、適切なアルキニル修飾ラパマイシンおよび有機アジドを使用して、表１４におけるシリーズ１の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000493
Figure 0007348071000494
Figure 0007348071000495
Figure 0007348071000496
Figure 0007348071000497
一般手順４：中間体Ｂ１を調製するための環状無水物との反応によるアミノ末端ｐｅｇ単位の伸長
Figure 0007348071000498
 反応バイアルにアミノ－ｐｅｇ－アジドリンカーセクション（１．０当量）、続いて、ＤＣＭを添加して、この試薬の濃度が０．２７Ｍになるようにした。環状無水物（１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリメチルアミン（０．１当量）を反応溶液に順次添加した。反応バイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、無色の泡状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、所望の中間体Ｂ１を得る。
中間体Ｂ１－１：１－アジド－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザヘキサデカン－１６－オイック酸の合成
Figure 0007348071000499
 反応バイアルに、２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタンアミン（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて、ＤＣＭ（４ｍＬ）を添加した。ジヒドロフラン－２，５－ジオン（１０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリメチルアミン（１１．０ｍｇ、１０９μｍｏｌ、０．１当量）を反応溶液に順次添加した。反応バイアルに蓋をし、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、無色の泡状残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、無色の油（２５０ｍｇ、７２％収率）として生成物１－アジド－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザヘキサデカン－１６－オイック酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］ Ｃ１２Ｈ２２Ｎ４Ｏ６に対する計算値：３１７．１５；実測値：３１６．８。
一般手順４に従うが、適切な環状無水物およびアミノ－ｐｅｇ前駆体を使用して、表１５におけるさらなる中間体Ｂ１を調製した。
Figure 0007348071000500
一般手順５：中間体Ｂ２を調製するためのアミン含有活性部位阻害剤の中間体Ｂ１とのカップリング
Figure 0007348071000501
 ＤＭＦ中カルボン酸（１．０当量）の０．１８Ｍ懸濁液に、アミン塩（１．０当量）、ＨＯＢｔ水和物（１．２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）、およびＥＤＣＩ ＨＣｌ（１．２当量）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下で、室温で１４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をトルエンと共沸させた（３回）。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製により、生成物を得た。
中間体Ｂ２－１：Ｎ１－（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）－Ｎ４－（２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）スクシンアミドの合成
Figure 0007348071000502
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中１－アジド－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザヘキサデカン－１６－オイック酸（１１６ｍｇ、３６４μｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、５－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン、ＴＦＡ塩（１６４ｍｇ、３６４μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ水和物（６６．７ｍｇ、４３６μｍｏｌ、１．２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１５７μＬ、９０９μｍｏｌ、２．５当量）、その後、ＥＤＣＩ ＨＣｌ（８３．５ｍｇ、４３６μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して可能な限り多くのＤＭＦを除去し、その後、トルエンと３回共沸させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、黄褐色のゴム状固体（５８ｍｇ、２５％収率）として生成物Ｎ１－（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）－Ｎ４－（２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）スクシンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２８Ｈ３８Ｎ１２Ｏ６に対する計算値：６３９．３０；実測値：６３９．２。
上記の一般手順５に従うが、表１５の適切なカルボン酸リンカーセクションを使用して、表１６における中間体Ｂ２を調製した。
Figure 0007348071000503
Figure 0007348071000504
上記の一般手順２に従うが、表１６の適切な中間体Ｂ２を使用して、表１７におけるシリーズ２の二官能性ラパマイシン類似体を調製した。
Figure 0007348071000505
Figure 0007348071000506
一般手順６：カルボン酸含有活性部位阻害剤のアジド含有ＰＥＧアミンとのカップリング
Figure 0007348071000507
 ＤＭＡ中カルボン酸（１．０当量）の０．１８Ｍ懸濁液に、ＰＥＧ－アミン（１．８当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、およびＰｙＢＯＰ（１．８当量）を添加した。カルボン酸が消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌させた。その後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
中間体Ｃ１－１：（１ｒ，４ｒ）－４－［４－アミノ－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］－Ｎ－（２０－アジド－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドの合成
Figure 0007348071000508
 ＤＭＡ（１．２２ｍＬ）中（１ｒ，４ｒ）－４－［４－アミノ－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（５０ｍｇ、１２３μｍｏｌ、１．０当量）および２０－アジド－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－アミン（７７．４ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１．８当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５．４μＬ、４９１μｍｏｌ、４．０当量）、続いて、ＰｙＢＯＰ（８２．７ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１．８当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。その後、粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体（４７．２ｍｇ、５２％収率）として生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ５０Ｎ１０Ｏ８に対する計算値：７３９．３９；実測値：７３９．４。
一般手順６に従うが、適切なカルボン酸およびアジド官能化アミンを使用して、表１８におけるさらなる中間体Ｃ１を調製した。
Figure 0007348071000509
一般手順３に従うが、適切なアルキニル修飾ラパマイシンおよび表１８の中間体Ｃ１を使用して、表１９におけるシリーズ３の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000510
一般手順７：アミン反応性アルキン含有プレリンカーとアミン含有エステルのカップリングによる中間体Ｄ１の調製
Figure 0007348071000511
 ステップ１：
ＤＭＦ中カルボン酸（１．２５当量）の０．１４Ｍに、ＨＡＴＵ（１．９当量）およびＤＩＰＥＡ（３．７５当量）、続いて、アミノ－ＰＥＧ－エステル（１．０当量）を添加した。カルボン酸が消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌させた。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ２：
エステルが消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、ＴＦＡ中エステル（１当量）の０．６７Ｍ溶液を撹拌させた。反応混合物を０℃のＤＣＭ中ＤＩＰＥＡの０．２４Ｍ溶液、続いて、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。
中間体Ｄ１－４：３－［２－［２－［２－［２－［［２－［４－（５－エチニルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸の合成
Figure 0007348071000512
 ステップ１：
ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中２－［４－（５－エチニルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸（８．５ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ、１．２５当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３．９８ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＤＩＰＥＡ（１２．８１ｍＬ、７３．５４ｍｍｏｌ、３．７５当量）を添加した。３０分間撹拌した後、３－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．３０ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に添加し、その時点で、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５／１から４／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、薄黄色の固体として生成物（６．３ｇ、５４．２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３０Ｈ４３Ｎ７Ｏ７に対する計算値：６１４．３３；実測値：６１４．４。
ステップ２：
ＴＦＡ（８ｍＬ）中３－［２－［２－［２－［２－［［２－［４－（５－エチニルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で５分間撹拌した。反応混合物に、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中ＤＩＰＥＡ（１８．８ｍＬ）の溶液を０℃で添加し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。水相をＤＣＭ（１０×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として生成物（３ｇ、８０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ７Ｏ７に対する計算値：５５８．２７；実測値：５５８．２。
一般手順７に従うが、適切なＰＥＧ－エステルを使用して、表２０におけるさらなる中間体Ｄ１を調製した。
Figure 0007348071000513
一般手順８：アルキン含有酸のアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング
Figure 0007348071000514
 ＤＭＦ中カルボン酸（１．０当量）の０．１６Ｍ溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、その後、反応物を０℃に冷却し、アミン含有活性部位阻害剤（１．０当量）を添加した。カルボン酸が消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌させた。その後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。
中間体Ｄ２－７：Ｎ－［２－［２－［２－［２－［３－［４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］－２－［４－（５－エチニルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
Figure 0007348071000515
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３－［２－［２－［２－［２－［［２－［４－（５－エチニルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１．８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．８４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ、３．０当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、反応混合物を０℃に冷却し、５－［４－アミノ－１－（４－アミノブチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（１．０９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を分取ＨＰＬＣ（２５→４５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））によって精製して、薄黄色の固体として生成物（０．５ｇ、１７．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５１Ｎ１５Ｏ７に対する計算値：８７８．４２；実測値：８７８．３
一般手順８に従うが、適切なアミン含有活性部位阻害剤および表２０のアルキン官能化カルボン酸を使用して、表２１におけるさらなる中間体Ｄ２を調製した。
Figure 0007348071000516
Figure 0007348071000517
一般手順９：Ｃｕ触媒環状付加による二価ラパマイシン類似体の合成
Figure 0007348071000518
 ＤＭＳＯ中アジド修飾ラパマイシン（１．０当量）の０．０５Ｍ溶液に、有機アルキン試薬（２．０当量）を添加した。その後、反応物にヘキサフルオロリン酸テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）（２．０当量）、続いて、ＴＢＴＡ（４．０当量）を添加した。アルキンが消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌した。その後、反応混合物をＤＭＳＯおよびギ酸で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に生成物を得た。
実施例１１５：シリーズ４の二価ラパマイシン類似体の合成
Figure 0007348071000519
 ＤＭＳＯ（４２５μＬ）中Ｃ４０－アジドラパマイシン（２０ｍｇ、２１．３μｍｏｌ、１．０当量）およびＤ２－７（３７．３ｍｇ、４２．６μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）（１５．８ｍｇ、４２．６μｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ＴＢＴＡ（４５．１ｍｇ、８５．２μｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を６時間撹拌し、その後、逆相ＨＰＬＣ（１０→４０→９５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体として生成物（８．３１ｍｇ、２１．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ９３Ｈ１２９Ｎ１９Ｏ１９に対する計算値：１８３８．９６；実測値：１８３８．８。
一般手順９に従うが、適切なアジド修飾ラパマイシンおよび表２１の中間体Ｄ２を使用して、表２２におけるシリーズ４の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000520
Figure 0007348071000521
Figure 0007348071000522
一般手順１０：アミン反応性アルキン含有プレリンカーのアミン含有ＰＥＧエステルとのカップリング
Figure 0007348071000523
 ステップ１：
ＤＣＭ中のアミン（１．０当量）の０．３Ｍ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３当量）、続いて、アミン反応性プレリンカー（１．０５当量）を０℃で添加した。ＰＥＧ－アミンが消費されるまで、反応物を撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ２：
ＴＦＡ中エステル（１当量）の１．５８Ｍ溶液を、エステルが消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）撹拌させた。反応混合物を減圧下で還元し、結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
中間体Ｅ１－２：１－｛［（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オイック酸の合成
Figure 0007348071000524
 ステップ１：
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（１４．５ｇ、４５．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１０．２２ｍＬ、５８．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、炭酸塩化プロパ－２－イン－１－イル（５．６１ｇ、４７．３７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、この時点で混合物を氷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水性ＮＨ４Ｃｌ（２×８０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－４，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－６－アザヘニコス－１－イン－２１－オエート（１３．５ｇ、７４．２％収率）を得た。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－４，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－６－アザヘニコス－１－イン－２１－オエート（１５ｇ、３７．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＴＦＡ（２３．４５ｍＬ、３１６．７０ｍｍｏｌ、８．５２当量）を室温で添加した。反応物を５分間撹拌した後、混合物を減圧下で、４５℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１から１／２０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の油として生成物（１２ｇ、９２．９％収率）を得た。
一般手順１０に従うが、適切なアミン反応性プレリンカーおよびアミン官能化エステルを使用して、表２３におけるさらなる中間体Ｅ１を調製した。
Figure 0007348071000525
一般手順１１：アルキン含有酸のアミン含有エステルとのカップリング
Figure 0007348071000526
 ステップ１：
ＤＣＭ中カルボン酸（１．０当量）の０．１４Ｍ溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、アミノ－ＰＥＧ－エステル（１．０当量）を添加した。カルボン酸が消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌させた。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ２：
ＴＦＡ中エステル（１当量）の１．５８Ｍ溶液を、エステルが消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
中間体Ｅ２－４：５，２１－ジオキソ－４，９，１２，１５，１８，２５，２８，３１，３４－ノナオキサ－６，２２－ジアザヘプタトリアコンタ－１－イン－３７－オイック酸の合成
Figure 0007348071000527
 ステップ１：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中Ｅ１－２（５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．２１ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（７．５２ｍＬ、４３．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（４．６３ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を０．５ Ｎ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１２／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、薄黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル５，２１－ジオキソ－４，９，１２，１５，１８，２５，２８，３１，３４－ノナオキサ－６，２２－ジアザヘプタトリアコンタ－１－イン－３７－オエート（８．５ｇ、９０．７％収率）を得た。
ステップ２：
ＴＦＡ（８．２４ｍＬ、１１１．２７ｍｍｏｌ、８．５２当量）中ｔｅｒｔ－ブチル５，２１－ジオキソ－４，９，１２，１５，１８，２５，２８，３１，３４－ノナオキサ－６，２２－ジアザヘプタトリアコンタ－１－イン－３７－オエート（８．５ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で５分間撹拌した。混合物を減圧下で、４５℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１から１／１０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の油として生成物（４．７６ｇ、６０．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ４６Ｎ２Ｏ１３に対する計算値：５９５．３１；実測値：５９５．４。
一般手順１１に従うが、表２３の適切なアルキン含有カルボン酸およびアミン官能化エステルを使用して、表２４におけるさらなる中間体Ｅ２を調製した。
Figure 0007348071000528
Figure 0007348071000529
一般手順１２：酸とアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング
Figure 0007348071000530
 ジオキサン中カルボン酸（１．０当量）の０．１Ｍ溶液に、アミン含有活性部位阻害剤（１．８当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）、続いて、ＰｙＢＯＰ（１．３当量）を添加した。カルボン酸が消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌させた。その後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
中間体Ｅ３－７：Ｎ－（１４－｛［１４－（｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝カルバモイル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル］カルバモイル｝－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル）カルバミン酸プロパ－２－イン－１－イルの合成
Figure 0007348071000531
 ジオキサン（１．６８ｍＬ）中Ｅ２－４（０．１ｇ、０．１６８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－［４－アミノ－１－（４－アミノブチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（１３１ｍｇ、０．３０２５ｍｍｏｌ、１．８当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（８７．７μＬ、０．５０４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。最後に、ＰｙＢＯＰ（１１３ｍｇ、１．３当量）を添加した。反応物を４時間撹拌し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（０％→２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ６２Ｎ１０Ｏ１３に対する計算値：９１５．４６；実測値：９１５．３。
一般手順１２に従うが、表２４の適切なアルキン含有カルボン酸およびアミン含有活性部位阻害剤を使用して、表２５におけるさらなる中間体Ｅ３を調製した。
Figure 0007348071000532
Figure 0007348071000533
Figure 0007348071000534
Figure 0007348071000535
中間体Ｅ３－２５：Ｎ－｛２－［２－（２－｛２－［（２－｛２－［２－（｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝（メチル）カルバモイル）エトキシ］エトキシ｝エチル）（メチル）カルバモイル］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－Ｎ－メチルヘキサ－５－インアミドの合成
Figure 0007348071000536
 ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中臭化テトラブチルアンモニウム（１６．１ｍｇ、５０．０μｍｏｌ、０．４当量）および水酸化カリウム（３１．５ｍｇ、５６２μｍｏｌ、４．５当量）の懸濁液に、Ｅ３－９（１００ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．０当量）、続いて、ヨウ化メチル（３４．９μＬ、５６２μｍｏｌ、４．５当量）を添加した。２１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物（１７．１ｍｇ、１６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ６０Ｎ１０Ｏ９に対する計算値：８３７．４６；実測値：８３７．４。
Figure 0007348071000537
実施例１２５：シリーズ５の二価ラパマイシン類似体の合成
Figure 0007348071000538
 ＤＭＳＯ（５３２μＬ）中４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（２５．０ｍｇ、２６．６μｍｏｌ、１．０当量）およびＥ３－７（４８．６ｍｇ、５３．２μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロリン酸（１９．８ｍｇ、５３．２μｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ＴＢＴＡ（５６．４ｍｇ、１０６．４μｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を６時間撹拌し、その後、逆相ＨＰＬＣ（１０→４０→９５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体として生成物（１１．６ｍｇ、２３．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ９３Ｈ１４０Ｎ１４Ｏ２５に対する計算値：１８５４．０２；実測値：１８５３．７。
一般手順３に従うが、適切なアジド修飾ラパマイシンならびに表２５および表２６の中間体Ｅ３を使用して、表２７におけるシリーズ５の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000539
Figure 0007348071000540
Figure 0007348071000541
Figure 0007348071000542
Figure 0007348071000543
Figure 0007348071000544
Figure 0007348071000545
Figure 0007348071000546
Figure 0007348071000547
Figure 0007348071000548
一般手順１０に従うが、適切なアミン反応性プレリンカーおよびアミン官能化エステルを使用して、表２８におけるさらなる中間体Ｆ１を調製した。
Figure 0007348071000549
一般手順１３：アルキン含有酸とアミン含有ポストリンカーとのカップリング
Figure 0007348071000550
 ステップ１：
ＤＭＦ中カルボン酸（１．３当量）の０．２Ｍ溶液に、ＨＡＴＵ（１．９当量）およびＤＩＰＥＡ（５．０当量）を添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、アミノ含有ポストリンカー（１．０当量）を添加した。アミンリンカーが消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ２：
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中エステル（１．０当量）の０．０２Ｍ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０当量）を室温で添加した。エステルが消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応混合物を撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。水相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）で中和し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、生成物を得た。
中間体Ｆ２－３：４－（４－（５－（３，１９－ジオキソ－６，９，１２，１５，２０－ペンタオキサ－２，１８－ジアザトリコス－２２－イン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）安息香酸の合成
Figure 0007348071000551
 ステップ１：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中Ｆ１－３（４．４０ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７．０４ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＤＩＰＥＡ（８．４８ｍＬ、４８．７０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、その後、２－（４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（３．７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、茶色の固体として粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、その後、１／０から１５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固体として２－（４－（５－（３，１９－ジオキソ）－６，９，１２，１５，２０－ペンタオキサ－２，１８－ジアザトリコス－２２－イン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（４．７ｇ、７０．２％収量）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３１Ｈ４４Ｎ８Ｏ９に対する計算値：６７３．３２；実測値：６７３．３。
ステップ２：
ＴＨＦ（２７０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１３５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１３５ｍＬ）中２－（４－（５－（３，１９－ジオキソ－６，９，１２，１５，２０－ペンタオキサ－２，１８－ジアザトリコス－２２－イン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（５．３８ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６７１．１３ｍｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。水相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）で中和し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、白色の固体として４－（４－（５－（３，１９－ジオキソ－６，９，１２，１５，２０－ペンタオキサ－２，１８－ジアザトリコス－２２－イン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（４．３４ｇ、７９．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ８Ｏ９に対する計算値：６４５．３０；実測値：６４５．１。
一般手順１３に従うが、表２８の適切なアルキン含有カルボン酸およびアミン官能化エステルを使用して、表２９におけるさらなる中間体Ｆ２を調製した。
Figure 0007348071000552
中間体Ｆ３－５：Ｎ－（１４－｛［（２－｛４－［５－（｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝カルバモイル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝ピリミジン－５－イル）メチル］カルバモイル｝－３，６，９，１２－テトラオキサートテトラカン－１－イル）カルバミン酸プロパ－２－イン－１－イルの合成
Figure 0007348071000553
 ジオキサン（１．５５ｍＬ）中Ｆ２－３（０．１ｇ、０．１５５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－［４－アミノ－１－（４－アミノブチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（１２１ｍｇ、０．２７９１ｍｍｏｌ、１．８当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（８０．９μＬ、０．４６５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。最後に、ＰｙＢＯＰ（１０４ｍｇ、０．２０１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応物を４時間撹拌し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（０％→２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ５６Ｎ１６Ｏ９に対する計算値：９６５．４５；実測値：９６５．４。
一般手順１２に従うが、表２９の適切なアルキン含有カルボン酸およびアミン含有活性部位阻害剤を使用して、表３０におけるさらなる中間体Ｆ３を調製した。
Figure 0007348071000554
実施例１８５：シリーズ６の二価ラパマイシン類似体の合成
Figure 0007348071000555
 ＤＭＳＯ（５３２μＬ）中４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（２５．０ｍｇ、２６．６μｍｏｌ、１．０当量）およびＦ３－５（５１．３ｍｇ、５３．２μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）（１９．８ｍｇ、５３．２μｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ＴＢＴＡ（５６．４ｍｇ、１０６．４μｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を６時間撹拌し、その後、逆相ＨＰＬＣ（１０→４０→９５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）によって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色の固体として生成物（１１．６ｍｇ、２２．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ９６Ｈ１３４Ｎ２０Ｏ２１に対する計算値：１９０４．０１；実測値：１９０３．９。
一般手順３に従うが、適切なアジド修飾ラパマイシンおよび中間体Ｆ３を使用して、表３１におけるシリーズ６の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000556
Figure 0007348071000557
一般手順１４：アミンとカルボン酸含有活性部位阻害剤とのカップリング
Figure 0007348071000558
 ステップ１：
ピリジン中カルボン酸（１．０当量）およびアミノ－ＰＥＧ（１．１当量）の０．１８Ｍ溶液に、ＥＤＣ（１．１当量）を添加した。カルボン酸が消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌させた。ピリジンを減圧下で除去し、結果として得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ２：
ＤＣＭ中Ｂｏｃ保護アミン（１当量）の０．０３Ｍ溶液に、ＴＦＡ（８０当量）を添加した。出発物質が消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣が生成物をもたらした。
中間体Ｇ１－２：（１ｒ，４ｒ）－４－［４－アミノ－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］－Ｎ－（２－｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドの合成
Figure 0007348071000559
 ステップ１：
ピリジン（１ｍＬ）中トランス－４－［４－アミノ－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（７５．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ－Ｂｏｃ－２，２′－［オキシビス（エチレンオキシ）］ジエチルアミン（５９．１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＥＤＣ（３９．８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。一晩撹拌した後、ピリジンを減圧下で除去した。結果として得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（６０％アセトン／ヘキサン）によって精製して、薄茶色の残渣として生成物（９２．９ｍｇ、７３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４８Ｎ８Ｏ７に対する計算値：６８１．３７；実測値：６８１．４。
ステップ２：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中Ｎ－（２－｛２－［２－（２－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－［４－アミノ－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］シクロヘキシル］ホルムアミド｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２．９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、８０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、室温に加温した。室温で３０分後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮して、黄色の残渣として生成物（１２５．０ｍｇ、１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ８Ｏ５に対する計算値：５８１．３２；実測値：５８１．４。
一般手順１４に従うが、適切なアルキン含有カルボン酸およびアミン官能化ＰＥＧを使用して、表３２におけるさらなる中間体Ｇ１を調製した。
Figure 0007348071000560
中間体Ｇ２－２：１－アジド－Ｎ－（２－｛２－［２－（２－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－［４－アミノ－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］シクロヘキシル］ホルムアミド｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミドの合成
Figure 0007348071000561
 ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中アジド－ＰＥＧ４－ＮＨＳエステル（６６．１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．２５当量）および（１ｒ，４ｒ）－４－［４－アミノ－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］－Ｎ－（２－｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（９４．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（９４μＬ、０．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で滴加した。反応物を５０分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油を得た。粗物質を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色の油として生成物（９１．２ｍｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５９Ｎ１１Ｏ１０に対する計算値：８５４．４５；実測値：８５４．５
一般手順１に従うが、表３２の適切なアミンおよびアジド官能化Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルを使用して、表３３におけるさらなる中間体Ｇ２を調製した。
Figure 0007348071000562
一般手順３に従うが、適切なアルキン修飾ラパマイシンおよび中間体Ｇ２を使用して、表３４におけるシリーズ７の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000563
一般手順１５：アミン反応性アジド含有プレリンカーのアミン含有エステルとのカップリング
Figure 0007348071000564
 ステップ１：
ＤＭＦ中カルボン酸（１．０当量）の０．１２Ｍ溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）、続いて、アミノ－ＰＥＧ－エステル（１．５当量）を添加した。カルボン酸が消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌させた。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、沈殿物を濾過によって単離した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ２：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（４：１：１）中エステル（１．０当量）の０．０３Ｍ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５０当量）を室温で添加した。エステルが消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）反応物を撹拌させ、この時点で反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）でｐＨ７に酸性化した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をＴＦＡ中に溶解し、その後、減圧下で蒸発させた。油性残渣をＭｅＣＮで粉砕し、その後、ＭＴＢＥに１０分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、生成物を得た。
中間体Ｈ１－１：３－［２－（｛２－［４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝ホルムアミド）エトキシ］プロパン酸の合成
Figure 0007348071000565
 ステップ１：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（７９６．１２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．３９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、１時間後、３－（２－アミノエトキシ）プロパン酸メチル（０．６７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）を混合物に添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、この時点で混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１から０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として生成物（０．８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、６９．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ１０Ｏ４に対する計算値：４７９．２；実測値：４７９．１。
ステップ２：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中３－（２－（２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド）エトキシ）プロパン酸メチル（０．８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。残渣にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）でｐＨ７に酸性化した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解し、減圧下で蒸発させた。油性残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で粉砕し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）に１０分間にわたって滴下した。上清を除去し、その後、沈殿物をＮ２下での濾過によって収集して、薄黄色の固体として生成物（０．３６８ｇ、３４．５％収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ１０Ｏ４に対する計算値：４４３．１９；実測値：４４３．１。
一般手順１５に従うが、適切なアミンおよび酸を使用して、表３５におけるさらなる中間体Ｈ１を調製した。
Figure 0007348071000566
中間体Ｈ２－１：Ｎ－（２－（３－（（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エチル）－２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
Figure 0007348071000567
 ＤＭＡ中（１．８４ｍＬ）３－（２－（２－（４－（５－アジドピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド）エトキシ）プロパン酸（１００ｍｇ、１８５μｍｏｌ、１．０当量）および５－｛４－アミノ－１－ペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（９９．９ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、６４７μｍｏｌ、３．５当量）、続いて、ＨＯＢｔ水和物（４２．２ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１．２当量）およびＥＤＣＩ ＨＣｌ（４２．３ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で７時間撹拌し、この時点で反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏによって精製して、生成物（２８．４ｍｇ、２０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ１８Ｏ４に対する計算値：７６３．３４；実測値：７６３．３。
一般手順５に従うが、適切なアミン含有活性部位阻害剤および中間体Ｈ１を使用して、表３６におけるさらなる中間体Ｈ２を調製した。
Figure 0007348071000568
一般手順３に従うが、適切なアルキン修飾ラパマイシンおよび中間体Ｈ２を使用して、表３７におけるシリーズ８の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000569
一般手順１６：アルキン含有カルボン酸のアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング
Figure 0007348071000570
 ＤＭＡ中アミン含有活性部位阻害剤（１．８当量）の０．１Ｍ溶液に、カルボン酸（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、最後にＰｙＢＯＰ（１．３当量）を添加した。カルボン酸が消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌させた。その後、反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。
中間体Ｉ１－１：Ｎ－｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタ－３３－インアミドの合成
ＤＭＡ（９．５２ｍＬ）中｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝２，２，２－トリフルオロ酢酸アミノ（７７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．８当量）の溶液に、４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサテトラトリアコンタ－３３－イン酸（５００ｍｇ、９５３μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４９５μＬ、２．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）、最後にＰｙＢＯＰ（６４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。一晩撹拌した後、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物（１０５．１ｍｇ、１３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ６０Ｎ８Ｏ１２に対する計算値：８４５．４４；実測値：８４５．３。
一般手順１６に従うが、適切なアミン含有活性部位阻害剤およびカルボン酸含有ＰＥＧを使用して、表３８におけるさらなる中間体Ｉ１を調製した。
Figure 0007348071000571
実施例１９５：シリーズ９の二価ラパマイシン類似体の合成
Figure 0007348071000572
 ＤＭＳＯ（４．１２ｍＬ）中４０（Ｓ）－アジドラパマイシン（１０５ｍｇ、１２４μｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）（３０．７ｍｇ、８２．６μｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ＴＢＴＡ（８７．５ｍｇ、１６５μｍｏｌ、４．０当量）を添加した。４時間撹拌した後、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー（４０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物（１１．０ｍｇ、１４．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ９１Ｈ１３８Ｎ１２Ｏ２４に対する計算値：１７８４．００；実測値：１７８４．７。
一般手順９に従うが、適切なアジド修飾ラパマイシンおよび中間体Ｉ１を使用して、表３９におけるシリーズ９の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000573
中間体Ｊ１－１：Ｎ－｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝－１－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミド
Figure 0007348071000574
ＤＭＡ（２．２０ｍＬ）中１－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オイック酸（９７ｍｇ、３６４μｍｏｌ、１．６５当量）および５－［４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－トリフルオロ酢酸アモニウム（１００ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５３μＬ、８８４μｍｏｌ、４．０当量）、続いて、ＰｙＢＯＰ（１４９ｍｇ、２８７μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（０→３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物（７７．４ｍｇ、６０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ８Ｏ７に対する計算値：５８７．３０；実測値：５８７．２。
Figure 0007348071000575
中間体Ｊ２－１：１４－（｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝カルバモイル）－３，６，９，１２－テトラオキサートトラデカン－１－イル４，７，１０，１３－テトラオキサヘキサデカ－１５－インオエート
Figure 0007348071000576
 ＤＭＡ（１ｍＬ）中４，７，１０，１３－テトラオキサヘキサデカ－１５－イン酸（３７．４ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＥＤＣ（５０．７ｍｇ、２６２μｍｏｌ、２．０当量）、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（３２．０ｍｇ、２６２μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。結果として得られた懸濁液を５分間撹拌し、その後、ＤＭＡ（１．６ｍＬ）中Ｎ－｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝－１－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミド（７７．４ｍｇ、１３１μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、シリカクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５６Ｎ８Ｏ１２に対する計算値：８２９．４１；実測値：８２９．３。
Figure 0007348071000577
一般手順３に従うが、適切なアジド修飾ラパマイシンおよび中間体Ｊ２を使用して、表４２におけるシリーズ１０の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000578
一般手順７に従うが、適切なＮＨＳエステル－ＰＥＧ－アジドおよびアミン含有ＰＥＧ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを使用して、表４３における中間体Ｋ１を合成した。
Figure 0007348071000579
一般手順１に従うが、適切な中間体Ｋ１およびアミン含有活性部位阻害剤を使用して、表４４における中間体Ｋ２を合成した。
Figure 0007348071000580
一般手順３に従うが、適切なアルキン修飾ラパマイシンおよび中間体Ｋ２を使用して、表４５におけるシリーズ１１の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000581
一般手順１７：エステル含有カルボン酸のアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング
Figure 0007348071000582
 ステップ１：
ＤＭＦ中カルボン酸ＰＥＧ（１．０当量）の０．１０Ｍ溶液に、アミン含有活性部位阻害剤（１．８当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＰｙＢＯＰ（１．３当量）を添加した。カルボン酸が消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、反応物を撹拌させた。その後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ２：
ＤＣＭ中エステル（１当量）の０．０８Ｍ溶液に、ＴＦＡ（８０当量）を添加した。エステルが消費されるまで（ＬＣＭＳによって示される）、溶液を撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＭｅＣＮから凍結乾燥させて、生成物を得た。
中間体Ｌ１－１：３－［２－（｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝カルバモイル）エトキシ］プロパン酸の合成
Figure 0007348071000583
 ステップ１：３－［２－（｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝カルバモイル）エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＤＭＦ（１１．３ｍＬ）中３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ］プロパン酸（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］－オキサゾール－２－トリフルオロ酢酸アミン（９２７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．８当量）、ＤＩＰＥＡ（５９５μＬ、３．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｙＢＯＰ（７６９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ピンク色の油として生成物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって再精製して、ピンク色の固体として生成物（２４５ｍｇ、４０％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ８Ｏ５に対する計算値：５３９．２８；実測値：５３９．２。
ステップ２：３－［２－（｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝カルバモイル）エトキシ］プロパン酸の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中３－［２－（｛４－［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル｝カルバモイル）エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３３ｍｇ、０．２４６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。結果として得られた均一溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物をＭｅＣＮ中に溶解し、凍結乾燥させて、薄ピンク色の粘着性固体として生成物（２２２ｍｇ、１５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８Ｏ５に対する計算値：４８３．２１；実測値：４８３．１。
一般手順１７に従うが、適切なカルボン酸－ＰＥＧ－エステルおよびアミン含有活性部位阻害剤を使用して、表４６における中間体Ｌ１を合成した。
Figure 0007348071000584
一般手順１に従うが、適切な中間体Ｌ１およびアミン含有プレリンカーを使用して、表４７における中間体Ｌ２を合成した。
Figure 0007348071000585
一般手順３に従うが、適切なアルキン修飾ラパマイシンおよび中間体Ｌ２を使用して、表４８におけるシリーズ１２の二価類似体を合成した。
Figure 0007348071000586
生物学的実施例
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞におけるＰ－Ａｋｔ（Ｓ４７３）、Ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｔ３７／４６）、およびＰ－Ｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｔ３８９）の阻害のＩＣ５０を決定するための細胞ベースのＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ
ｍＴＯＲキナーゼ細胞アッセイ
細胞におけるｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の機能的活性を測定するために、ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ Ｋｉｔｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、４ＥＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）およびＰ７０Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ３８９）、ならびにＡＫＴ１／２／３（Ｓｅｒ４７３）のリン酸化を監視した。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－１３２）を９６ウェル組織培養プレートで培養し、０．０１７～１，０００ｎＭの範囲の濃度の本開示の化合物で、３７℃で２～４時間処理した。アッセイ緩衝液の除去およびアッセイキット付属の溶解緩衝液の添加により、インキュベーションを終了した。試料を製造業者の指示に従って処理した。マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ－ＥｌｍｅｒまたはＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、それぞれのリンタンパク質からのアルファシグナルを二連で測定した。対照に基づく正規化での正規化ＩＣ５０回帰曲線フィッティングを使用して、阻害剤濃度応答曲線を分析した。
一例として、選択した化合物のＩＣ５０測定値を以下に報告する。
Figure 0007348071000587
一例として、選択した化合物のｐＩＣ５０測定値を以下に報告する。
Figure 0007348071000588
Figure 0007348071000589
Figure 0007348071000590
Figure 0007348071000591
Figure 0007348071000592
Figure 0007348071000593
等価物
本開示が上述の具体的な実施形態とともに説明されているが、それらの多くの代替案、修正案、および他の変形は、当業者に明らかであろう。全てのかかる代替案、修正案、および変形は、本開示の趣旨および範囲内に入るよう意図されている。

Claims (55)

  1. 式Ｉ－Ｘで表される化合物であって、
    Figure 0007348071000594
     式中、
    Ｒ１６が、－ＯＲ３、－ＳＲ３ 、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ 、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリール
    から選択され、前記アリールが、各々独立して、（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ２６が、＝Ｎ－Ｒ１、および＝Ｏから選択され、
    Ｒ２８が、－ＯＲ ３ から選択され、
    Ｒ３２が、＝Ｎ－Ｒ１ 、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ ３ から選択され、
    Ｒ４０が、Ｒ１ 、－ＯＲ３、および－ＳＲ ３
    から選択され、
    前記化合物が、１つのＲ１を含み、
    Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
    式中、
    Ａが、不在であるか、または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、
    －ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
    －Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
    －ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ －から選択され、
    式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
    前記アリーレン、前記ヘテロアリーレン、および前記ヘテロシクリレンが、各々独立して、（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
    Ｌ１が、
    Figure 0007348071000595
    Figure 0007348071000596
    Figure 0007348071000597
     から選択され、
    式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位であり、
    Ｂが、
    Figure 0007348071000598
     から選択され、
    Ｂ１が、
    Figure 0007348071000599
     から選択され、式中、描かれるＢ1の左側の
    Figure 0007348071000600
     結合が、Ｌ1に結合しており、前記該ヘテロアリーレンは、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルから選択されたヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味し、前記ヘテロシクリレンは、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、およびジアゼピニルから選択されたヘテロシクリルに由来する二価のラジカルを意味し、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリーレンが、（Ｃ 1 －Ｃ 10 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 －Ｃ 10 ）アルキル、またはハロゲンで任意に置換されており、
    各Ｒ3が独立して、Ｈ、または（Ｃ1－Ｃ6）アルキルであり、式中、前記アルキルが、非置換であるか、または（Ｃ6－Ｃ10）アリールで置換されており、
    各Ｒ4が独立して、Ｈ、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ6－Ｃ10）アリールであり、式中、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル
    、および前記アリールが、－Ｎ（Ｒ3）2、－ＯＲ3 、（Ｃ1－Ｃ6）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ3－ヘテロアリールで任意に置換されており、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルを意味し、前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、およびジアゼピニルを意味し、
    各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
    各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
    各ｎが独立して、１～１２の数であり、
    各ｏが独立して、０～１２の数であり、
    各ｐが独立して、０～１２の数であり、
    各ｑが独立して、０～３０の数であり、
    各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
    但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が－Ａ－Ｌ１－Ｂである）、Ｌ１が
    Figure 0007348071000601
     である場合、Ａが－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ（ＣＨ２）－ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  2. 式（Ｉ）で表される化合物であって、
    Figure 0007348071000602
     式中、
    Ｒ１６が、－ＯＲ３、－ＳＲ３ 、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ 、
    （Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される１～２個のヘテロ
    原子を含む５～７員ヘテロアリール
    から選択され、式中、前記アリールが、各々独立して、（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ２６が、＝Ｎ－Ｒ１、および＝Ｏから選択され、
    Ｒ２８が、－ＯＲ ３ から選択され、
    Ｒ３２が、＝Ｎ－Ｒ１ 、＝Ｏ、－ＯＲ３、および＝Ｎ－ＯＲ３から選択され、
    Ｒ４０が、Ｒ１ 、－ＯＲ３、および－ＳＲ ３
    から選択され、
    前記化合物が、１つのＲ１を含み、
    Ｒ１が、－Ａ－Ｌ１－Ｂであり、
    式中、
    Ａが、不在であるか、または
    －Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－、
    －ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、
    －Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、
    －ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、および
    －ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ －から選択され、
    式中、ヘテロアリーレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリレンが、５～１２員であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
    前記アリーレン、前記ヘテロアリーレン、および前記ヘテロシクリレンが、各々独立して、（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ １ －Ｃ １０ ）アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
    Ｌ１が、
    Figure 0007348071000603
     から選択され、
    式中、トリアゾールにおける可変位置との結合が、４位であり、
    Ｂが、
    Figure 0007348071000604
     から選択され、
    Ｂ１が、
    Figure 0007348071000605
     から選択され、式中、描かれるＢ1の左側の
    Figure 0007348071000606
     結合が、Ｌ1に結合しており、前記該ヘテロアリーレンは、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルから選択されたヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味し、前記ヘテロシクリレンは、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、およびジアゼピニルから選択されたヘテロシクリルに由来する二価のラジカルを意味し、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリーレンが、（Ｃ 1 －Ｃ 10 ）アルキル、ハロ（Ｃ 1 －Ｃ 10 ）アルキル、またはハロゲンで任意に置換されており、
    各Ｒ3が独立して、Ｈ、または（Ｃ1－Ｃ6）アルキルであり、
    各Ｒ4が独立して、Ｈ、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ6－Ｃ10）アリールであり、式中、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、および前記アリールが、－Ｎ（Ｒ3）2、－ＯＲ3 、（Ｃ1－Ｃ6）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ3－ヘテロアリールで任意に置換されており、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミ
    ジル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルを意味し、前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、およびジアゼピニルを意味し、
    各Ｑが独立して、Ｃ（Ｒ３）２またはＯであり、
    各Ｙが独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり、
    各Ｚが独立して、Ｈまたは不在であり、
    各ｎが独立して、１～１２の数であり、
    各ｏが独立して、０～１２の数であり、
    各ｐが独立して、０～１２の数であり、
    各ｑが独立して、０～１０の数であり、
    各ｒが独立して、１、２、３、または４であるが、
    但し、Ｒ４０がＲ１であり（Ｒ１が－Ａ－Ｌ１－Ｂである）、Ｌ１が
    Figure 0007348071000607
    である場合、Ａが－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ（ＣＨ２）－ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  3. Ｒ１６が、－ＯＲ ３ である、式（Ｉａ－Ｘ）で表される請求項１または２に記載の化合物、
    Figure 0007348071000608
     またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  4. Ｒ２６が、＝Ｎ－Ｒ１である、式（Ｉｂ－Ｘ）で表される請求項１または２に記載の化合物、
    Figure 0007348071000609
     またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  5. Ｒ２８が、－ＯＨである、式（Ｉｃ－Ｘ）で表される請求項１または２に記載の化合物、
    Figure 0007348071000610
     またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  6. Ｒ３２が、＝Ｎ－Ｒ１である、式（Ｉｄ－Ｘ）で表される請求項１または２に記載の化合物、
    Figure 0007348071000611
     またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  7. Ｒ４０が、Ｒ１である、式（Ｉｅ－Ｘ）で表される請求項１または２に記載の化合物、
    Figure 0007348071000612
     またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  8. Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  9. Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－［Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ］ｏ－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｐ－である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  10. Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  11. Ａが、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－ヘテロアリーレン－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－ヘテロアリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  12. Ａが、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－、または－Ｏ（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－ＳＯ２（Ｃ（Ｒ３）２）ｎ－である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  13. Ａが、－ヘテロアリーレン－（Ｃ 6 －Ｃ 10 ）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－（Ｃ（Ｒ 3 ） 2 ） n －である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  14. Ａが、－ヘテロアリーレン－（Ｃ 6 －Ｃ 10 ）アリーレン－ヘテロアリーレン－ヘテロシクリレン－Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ 3 ） 2 ） n －である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  15. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000613
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  16. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000614
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  17. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000615
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  18. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000616
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  19. Ｌ1が、
    Figure 0007348071000617
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  20. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000618
     である、請求項６～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  21. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000619
     である、請求項６～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  22. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000620
     である、請求項６～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  23. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000621
     である、請求項６～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  24. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000622
     である、請求項６～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  25. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000623
     である、請求項６～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  26. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000624
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  27. Ｌ１が、
    Figure 0007348071000625
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  28. Ｂが、
    Figure 0007348071000626
     である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  29. Ｂが、
    Figure 0007348071000627
     である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  30. Ｂ１が、
    Figure 0007348071000628
     である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  31. Ｂ１が、
    Figure 0007348071000629
     である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  32. Ｒ４が、５～１２員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ３ 、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－ヘテロアリールで任意に置換される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  33. Ｒ４が、－ＮＨ２で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  34. 以下からなる群から選択される化合物、
    Figure 0007348071000630
    Figure 0007348071000631
    Figure 0007348071000632
    Figure 0007348071000633
    Figure 0007348071000634
    Figure 0007348071000635
    Figure 0007348071000636
    Figure 0007348071000637
    Figure 0007348071000638
    Figure 0007348071000639
    Figure 0007348071000640
    Figure 0007348071000641
    Figure 0007348071000642
    Figure 0007348071000643
    Figure 0007348071000644
    Figure 0007348071000645
    Figure 0007348071000646
    Figure 0007348071000647
    Figure 0007348071000648
    Figure 0007348071000649
    Figure 0007348071000650
    Figure 0007348071000651
    Figure 0007348071000652
    Figure 0007348071000653
    Figure 0007348071000654
    Figure 0007348071000655
    Figure 0007348071000656
    Figure 0007348071000657
    Figure 0007348071000658
    Figure 0007348071000659
    Figure 0007348071000660
    Figure 0007348071000661
    Figure 0007348071000662
    Figure 0007348071000663
    Figure 0007348071000664
    Figure 0007348071000665
    Figure 0007348071000666
    Figure 0007348071000667
    Figure 0007348071000668
    Figure 0007348071000669
    Figure 0007348071000670
    Figure 0007348071000671
    Figure 0007348071000672
    Figure 0007348071000673
    Figure 0007348071000674
    Figure 0007348071000675
    Figure 0007348071000676
    Figure 0007348071000677
    Figure 0007348071000678
    Figure 0007348071000679
    Figure 0007348071000680
    Figure 0007348071000681
     またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  35. 請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つと、を含み、ｍＴＯＲに対する阻害活性を有する、薬学的組成物。
  36. ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法で使用するための薬学的組成物であって、前記方法は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、前記薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、請求項３５に記載の薬学的組成物。
  37. ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を予防する方法で使用するための薬学的組成物であって、前記方法は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、前記薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、請求項３５に記載の薬学的組成物。
  38. ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害のリスクを低減する方法で使用するための薬学的組成物であって、前記方法は、ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症しやすい対象に、前記薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、請求項３５に記載の薬学的組成物。
  39. 前記疾患が、がんまたは免疫介在性疾患である、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  40. 前記がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌
    または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される、請求項３９に記載の薬学的組成物。
  41. 前記免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ－ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、求項３９に記載の薬学的組成物。
  42. がんを治療する方法で使用するための薬学的組成物であって、前記方法は、対象に、前記薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、請求項３５に記載の薬学的組成物。
  43. 前記がんが、脳腫瘍および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、胃腸癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖性疾患、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸癌または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される、請求項４２に記載の薬学的組成物。
  44. 免疫介在性疾患を治療する方法で使用するための薬学的組成物であって、前記方法は、対象に、前記薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、請求項３５に記載の薬学的組成物。
  45. 前記免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ－ｂｏｗｅｌ）、または膵島細胞の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、および糸球体腎炎から選択される、請求項４４に記載の薬学的組成物。
  46. 加齢性状態を治療する方法で使用するための薬学的組成物であって、前記方法は、対象に、前記薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、請求項３５に記載の薬学的組成物。
  47. 前記加齢性状態が、サルコペニア、皮膚萎縮、筋肉消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、変形性関節症、高血圧、勃起機能不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性症、前立腺癌、脳卒中、平均余命の短縮、腎臓機能障害、加齢性難聴、加齢性運動障害（例えば、虚弱）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大ならびに収縮および拡張機能障害等の心臓機能不全、免疫老化、がん、肥満、および糖尿病から選択される、請求項４６に記載の薬学的組成物。
  48. ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは状態の治療、予防、またはそのリスクの低減に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  49. ｍＴＯＲによって媒介される疾患もしくは障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体の使用。
  50. がんの治療に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  51. がんを治療するための薬剤の製造における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体の使用。
  52. 免疫介在性疾患の治療に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  53. 免疫介在性疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体の使用。
  54. 加齢性状態の治療に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体。
  55. 加齢性状態を治療するための薬剤の製造における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、オキセパン異性体、立体異性体もしくは互変異性体の使用。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113620978A (zh) * 2014-09-11 2021-11-09 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
AU2019262979B2 (en) * 2018-05-01 2023-07-06 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mTOR inhibitors
US20190336609A1 (en) * 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C40-, C28-, and C-32-Linked Rapamycin Analogs as mTOR Inhibitors
DK3813946T3 (da) 2018-06-15 2024-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin-analoger og anvendelser deraf
MX2021007247A (es) * 2018-12-18 2021-07-15 Novartis Ag Derivados de rapamicina.
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
KR102497821B1 (ko) * 2019-08-23 2023-02-08 이화여자대학교 산학협력단 신규 mTOR 억제제 화합물 및 이의 용도
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
US11566007B2 (en) 2019-11-04 2023-01-31 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CA3163680A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 David John O'neill Rapamycin analogs and uses thereof
EP4087611A1 (en) 2020-01-07 2022-11-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021167175A1 (ko) * 2020-02-21 2021-08-26 한국과학기술원 엠토르 신호전달 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
US20240051956A1 (en) 2020-12-22 2024-02-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
BR112023020658A2 (pt) * 2021-04-09 2023-12-05 Revolution Medicines Inc Síntese de compostos análogos à rapamicina
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
US20230108125A1 (en) * 2021-06-25 2023-04-06 Apertor Pharmaceuticals, Inc. Small molecule compounds
CN114044775B (zh) * 2021-08-30 2023-04-07 杭州医学院 一种靶向泛素化诱导bcr-abl蛋白降解的化合物及其应用
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202402277A (zh) 2022-05-25 2024-01-16 美商銳新醫藥公司 以mtor抑制劑治療癌症之方法
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014387A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
WO2008046641A2 (en) 2006-10-19 2008-04-24 Schoemig Albert Coated implant
JP2009519222A (ja) 2005-11-17 2009-05-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 縮合２環系ｍＴＯＲ阻害剤
WO2009131631A1 (en) 2008-04-14 2009-10-29 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs as anti-cancer agents
WO2010044885A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Soluble mtor complexes and modulators thereof
JP2012528165A (ja) 2009-05-26 2012-11-12 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾキサゼピンならびにそれらの使用および製造方法
US20150368297A1 (en) 2014-06-19 2015-12-24 Chonnam National University Hospital Novel Peptide Compound for Inhibiting Restenosis and Promoting Re-Endothelialization and Method for Preparing the Same
JP2016500112A (ja) 2012-11-30 2016-01-07 ハンジョウ ジロックス ファーマ カンパニー リミテッドＨａｎｇｚｈｏｕ Ｚｙｌｏｘ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ラパマイシン類似体及びその製作方法
WO2016040806A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 The Regents Of The University Of California mTORC1 INHIBITORS
WO2016100116A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Sandwich assay design for small molecules
JP2017500299A (ja) 2013-12-19 2017-01-05 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 標的化薬物結合体と使用するためのメチレンカルバメートリンカー
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04230389A (ja) * 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
US5221740A (en) 1992-01-16 1993-06-22 American Home Products Corporation Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
US5741677A (en) 1995-06-07 1998-04-21 Geron Corporation Methods for measuring telomere length
US7241771B2 (en) 2005-03-07 2007-07-10 Wyeth Oxepane isomer of 42-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin
PT2057156T (pt) 2006-08-23 2017-05-04 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2-metilmorfolina pirido-, pirazo- e pirimidopirimidina como inibidores de mtor
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
US9358229B2 (en) 2011-08-10 2016-06-07 Novartis Pharma Ag JAK PI3K/mTOR combination therapy
CN105461738B (zh) * 2014-06-03 2019-03-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014387A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
JP2009519222A (ja) 2005-11-17 2009-05-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 縮合２環系ｍＴＯＲ阻害剤
WO2008046641A2 (en) 2006-10-19 2008-04-24 Schoemig Albert Coated implant
WO2009131631A1 (en) 2008-04-14 2009-10-29 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs as anti-cancer agents
WO2010044885A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Soluble mtor complexes and modulators thereof
JP2012528165A (ja) 2009-05-26 2012-11-12 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾキサゼピンならびにそれらの使用および製造方法
JP2016500112A (ja) 2012-11-30 2016-01-07 ハンジョウ ジロックス ファーマ カンパニー リミテッドＨａｎｇｚｈｏｕ Ｚｙｌｏｘ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ラパマイシン類似体及びその製作方法
JP2017500299A (ja) 2013-12-19 2017-01-05 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 標的化薬物結合体と使用するためのメチレンカルバメートリンカー
US20150368297A1 (en) 2014-06-19 2015-12-24 Chonnam National University Hospital Novel Peptide Compound for Inhibiting Restenosis and Promoting Re-Endothelialization and Method for Preparing the Same
WO2016040806A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 The Regents Of The University Of California mTORC1 INHIBITORS
WO2016100116A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Sandwich assay design for small molecules
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIJUN XIE; ET AL，DESIGN, SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF NOVEL RAPAMYCIN BENZOTHIAZOLE HYBRIDS 以下備考，CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN，日本，PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN，2016年02月02日，VOL:64, NR:4，PAGE(S):346 - 355，http://dx.doi.org/10.1248/cpb.c15-01016，AS MTOR TARGETED ANTI-CANCER AGENTS
LIJUN XIE; ET AL，SYNTHESIS OF RAPAMYCIN DERIVATIVES CONTAINING THE TRIAZOLE MOIETY USED AS POTENTIAL 以下備考，ARCHIV DER PHARMAZIE，WILEY VERLAG，2016年04月11日，VOL:349, NR:6，PAGE(S):428 - 441，http://dx.doi.org/10.1002/ardp.201500457，MTOR-TARGETED ANTICANCER AGENTS
SHU A Y L; ET AL，SYNTHESIS OF I-125 LABELED PHOTOAFFINITY RAPAMYCIN ANALOGS，JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS，英国，JOHN WILEY & SONS LTD，1996年，VOL:38, NR:3，PAGE(S):227 - 237，http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1099-1344(199603)38:3<227::AID-JLCR837>3.0.CO;2-1
VANESSA S RODRIK-OUTMEZGUINE; ET AL，OVERCOMING MTOR RESISTANCE MUTATIONS WITH A NEW-GENERATION MTOR INHIBITOR，NATURE，英国，NATURE PUBLISHING GROUP，2016年06月09日，VOL:534, NR:7606，PAGE(S):272 - 276，http://dx.doi.org/10.1038/nature17963

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