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JP7340100B2 - Kras g12c変異型の小分子阻害薬 - Google Patents

Kras g12c変異型の小分子阻害薬 Download PDF

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JP7340100B2
JP7340100B2 JP2022524665A JP2022524665A JP7340100B2 JP 7340100 B2 JP7340100 B2 JP 7340100B2 JP 2022524665 A JP2022524665 A JP 2022524665A JP 2022524665 A JP2022524665 A JP 2022524665A JP 7340100 B2 JP7340100 B2 JP 7340100B2
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Description

本出願は、2019年10月28日に出願された米国特許仮出願第62/926,879号および2020年5月26日に出願された米国特許仮出願第63/030,014号の恩典を主張するものであり、これらの各々は全体が引用により本明細書に組み込まれる。
本開示は、カーステンラット肉腫(KRAS)タンパク質のG12C変異型を阻害し、例えばがんの処置のための治療用薬剤としての有用性を有することが期待される、ある特定のヘテロアリール化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。また、本出願は、かかる化合物を含む医薬用化合物ならびに該化合物を、がんを処置するために使用する方法に関する。
RASタンパク質は、分子スイッチとして機能する膜結合型グアニンヌクレオチド結合タンパク質である。RASタンパク質は、細胞表面受容体から細胞の増殖、生存および分化を調節するためのシグナルを伝達するシグナル伝達経路の成分として機能する。RASタンパク質は不活性なGDP結合状態と活性なGTP結合状態間をサイクルする。
RASサブファミリーの最も注目すべき構成員はHRAS、KRASおよびNRASであり、主として多くの型のがんに関与している。しかしながら、他にも多くの構成員が存在しており、DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;MRAS;KIRAS1;KIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAPIA;RAPIB;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRASおよびRRAS2が挙げられる。
中でもRASのこの3つの主要なアイソフォーム(HRAS、NRASまたはKRAS)の遺伝子のいずれか1つにおける変異は、ヒト腫瘍形成において最もよくみられる事象である。KRAS変異は腫瘍の25~30%において検出される。比較すると、NRASおよびHRASファミリー構成員に起こる発癌性変異の割合はずっと低い(それぞれ、8%および3%)。
RASの12番目の残基グリシンのシステインでの交換(G12C変異)は、RAS遺伝子に一般的にみられる変異に起因する。大規模がんシーケンシング試験で、G12C変異が肺がん、結腸直腸がんおよび膵がんに最も高頻度にみられたことが示されている。7つの型のがんの組織学的解析により、非小細胞肺がんがKRAS G12C変異を有するがん症例の70~75%と最も大きく寄与していることが示された。Lindsay,C.R.,et al.,Br J Cancer 121,197-198(2019)参照。
したがって、この分野は進歩しているが、当該技術分野において、例えば変異型KRAS、HRASまたはNRASタンパク質(例えば、KRAS G12C)の阻害によるがんの処置のための改善された化合物および方法の必要性が依然として存在している。本開示の諸実施形態によってこの必要性が満たされ、関連するさらなる利点がもたらされる。
Lindsay,C.R.,et al.,Br J Cancer 121,197-198(2019)
本開示により、変異型KRAS、HRASおよび/またはNRASタンパク質をモジュレートし、がんの処置のための貴重な医薬活性化合物となり得る化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示の化合物がKRAS(G12C)タンパク質を選択的に阻害する。式(I)の化合物
Figure 0007340100000001
およびその薬学的に許容され得る塩は、KRASの活性、HRASおよび/またはNRASの活性をモジュレートし、それにより、腫瘍学的障害と関連している細胞の成長、分化および増殖を調節するシグナル伝達経路に奏効し得る。一部の特定の実施形態では、式(I)の化合物がKRAS(G12C)タンパク質を阻害し得る。さらに、本開示により、式(I)の化合物を調製するための方法、かかる化合物を、腫瘍学的障害を処置するために使用するための方法および式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本開示の化合物
実施形態番号1において、本開示により、上記に示したような構造式(I)
式中:
Yは、NまたはC(H)であり;
Zは、NまたはC(R)であり;
Mは、CまたはNであり;
Mを含む図示した環内の点線は、存在していてもよい二重結合を示し;
Lは、C~CアルキレンまたはC~Cヘテロアルキレンであり、
ここで、前記アルキレンもしくはヘテロアルキレンは非置換であるか、または、オキソ、フルオロ、C~Cアルキル、C~Cフルオロアルキル、アミノおよびヒドロキシから独立して選択される1~5個の置換基で置換されているか;
あるいはまた、前記アルキレンまたはヘテロアルキレンの2つのジェミナル、ビシナルまたはホミナル(hominal)な置換部が、これらが結合している炭素原子と一体となって環Cを形成していてもよく、ここで、前記環CはC~Cシクロアルキルであり、前記環Cは非置換であるか、または1~3個のフルオロで置換されており;
は、ハロ、H、C~Cアルキル、C~CフルオロアルキルまたはC~Cヒドロキシアルキルであり;
は、H、CHまたはハロであり;
各Rは、独立して:
(a)C~Cアルキル、C~Cシアノアルキル、C~Cフルオロアルキル、C~Cヒドロキシアルキル、C~Cアルキルフェニル、オキソまたはカルボキシであるか;
(b)あるいはまた、2つのR置換基が、これらが結合している炭素原子と一体となって、Mを含む図示した環を有する3~6員のビシクロまたはスピロ環式の環系を形成していてもよく;
は、-C(O)-または-S(O)-であり;
は、式:
Figure 0007340100000002
の基であり;
式中
2aは、H、CH、F、シアノ、CHOH、CHCHOHまたはCHBrであり;
2bは、CH、CHNH、CHN(H)CH、CHN(CH、CH-NH-シクロプロピル、
Figure 0007340100000003
であり;
は、H、C~CアルキルまたはC~Cシクロアルキルであり;
は、Hまたはハロであり;
環Cは:
(a)フェニル、
(b)N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式のヘテロアリール;または
(c)N、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む9~10員の二環式のヘテロアリール
であり;
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cフルオロアルキル、C~Cアルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはC~Cヒドロキシアルキルであり;
環Cは:
(a)フェニル、または
(b)N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員のヘテロアリール
であり;
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cフルオロアルキル、C~Cアルコキシ、シアノまたはC~Cヒドロキシアルキルであり;
下付き文字mは0、1、2または3であり;
下付き文字nは0、1、2、3または4であり;
下付き文字qは0、1、2、3または4であり;
下付き文字rは0または1である
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
実施形態番号2において、
Figure 0007340100000004
の基は
Figure 0007340100000005
であり;
各Rは、独立して:
(a)C~Cアルキル、C~Cシアノアルキル、C~Cフルオロアルキル、C~Cヒドロキシアルキル、C~Cアルキルフェニル、オキソまたはカルボキシであるか;
(b)あるいはまた、2つのR置換基が、これらが結合している炭素原子と一体となって、Mを含む図示した環を有する3~6員のビシクロまたはスピロ環式の環系を形成していてもよく;
各Rは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cフルオロアルキル、C~Cアルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはC~Cヒドロキシアルキルであり.
残りの可変部は実施形態番号1に示したとおりである。
実施形態番号3において、本開示により、式中のLが、-X-X-X-X-X-の基であり、ここで:
およびXは独立して、-CH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(H)(CH)-または-N(H)-であり;
は、-CH-、-CF-、-C(H)(F)-、-C(H)(OH)-、-C(H)(CH)-、-O-、-S-、-N(H)-または-C(O)-であり;
は、存在しないか、-CF-、-C(H)(F)-、-C(H)(OH)-、-C(H)(CH)-、-CH-、-O-、-S-、-N(H)-または-C(O)-であり;
は、存在しないか、-CH-、-CF-、-C(H)(F)-、-O-、-S-、-N(H)-、-CHCH-、-CHCHCH-、-O-CH-、-CH-O-であり;
ここで:
が-O-、-S-または-N(H)-である場合、Xは-CH-または-C(O)-であり;
が-O-、-S-または-N(H)-である場合、Xは-CH-または-C(O)-であり、Xは、存在するならば、-CH-、-CF-、-CHCH-または-CHCHCH-であり;
が-O-、-S-または-N(H)-である場合、Xは-CH-または-C(O)-であり;
が-O-、-S-または-N(H)-である場合、Xは-CH-であり、Xは、存在するならば、-CH-、-CHCH-または-CHCHCH-であり;
が-O-、-S-または-N(H)-である場合、XおよびXはともに-CH-であり;
残りの可変部は実施形態番号1または2に示したとおりである式(I)の化合物を提供する。実施形態番号3およびLが-X-X-X-X-X-の基である他のあらゆる実施形態において、Xは環Cに結合しており、Xは環Cに結合している。
実施形態番号4において、本開示により、式中のLが:
-O-CHCHCH-O-;
-CHCHCH-O-;
-O-CHCHCH-;
-O-C(H)(CH)CHCH-;
-O-CHCHCHCH-;
-O-CHCFCHCH-;
-CHCHCHCH-O-;
-CHCHCHCH-;
-CHCHCH-;
-CHCHC(H)(OH)CH-;
-CHC(H)(OH)CHCH-;
-O-CHCH-;
-CHCH-O-;
-O-CHCH-O-;
-O-CHC(H)(CH)-O-;
-O-C(H)(CH)CH-O-;
-O-CHCFCH-O-;
-CHCH-O-CHCH-;
-O-CHCH-O-CHCH-O-;
-CH-O-CHCH-;
-CHCH-O-CH-;
-N(H)-CHCHCH-;
-O-CHCH-O-CH-;
-C(O)-N(H)-CHCHCH-;
-CHCHCH-N(H)-C(O)-;
-N(H)-CHCH-O-CH-;
Figure 0007340100000006
または
Figure 0007340100000007
であり;残りの可変部は実施形態番号1または2に示したとおりである式(I)の化合物を提供する。これらの原子団において、一番左の連結鎖原子は環Cに結合しており、一番右の連結鎖原子は環Cに結合している。
実施形態番号5において、本開示により、式中のLが:
-O-CHCHCH-O-;
-CHCHCH-O-;
-O-CHCHCH-;
-O-CHCHCHCH-;
-CHCHCHCH-;
-O-CHCH-;
-O-CHCH-O-;
-O-CHCFCH-O-;
-CHCH-O-CHCH-;
-C(O)-N(H)-CHCHCH-;または
-CH-O-CHCH
であり;残りの可変部は実施形態番号1または2に示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号6において、本開示により、式中の-X-X-X-X-X-の基が:
-O-CHCHCH-;
-O-CHCHCHCH-;
-O-CHCH-O-;または
-O-CHCFCHCH
であり;残りの可変部は実施形態番号1または2に示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号7において、本開示により、式中のRがフルオロであり、残りの可変部は実施形態番号1~6のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号8において、本開示により、式中のRがフルオロまたはクロロであり、残りの可変部は実施形態番号1~7のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号9において、本開示により、式中のRがHまたはイソプロピルであり、残りの可変部は実施形態番号1~8のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号10において、本開示により、式中の下付き文字mが0、1または2であり、残りの可変部は実施形態番号1~9のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号11において、本開示により、式中の下付き文字mが0または1であり、残りの可変部は実施形態番号1~9のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号12において、下付き文字mは0であり、残りの可変部は実施形態番号1~9のいずれか1つに示したとおりである。
実施形態番号13において、下付き文字mは1であり、残りの可変部は実施形態番号1~9のいずれか1つに示したとおりである。
実施形態番号14において、下付き文字mは2であり、残りの可変部は実施形態番号1~9のいずれか1つに示したとおりである。
実施形態番号15において、本開示により、Rがメチルまたは-CH-CNであり、残りの可変部は実施形態番号1~9のいずれか1つに示したとおりである実施形態番号10、11、13または14に示したような式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号16において、本開示により、式中のMがNであり、残りの可変部は実施形態番号1~15のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態,番号17において、本開示により、式中の
Figure 0007340100000008
の基において二重結合は存在せず、MがNであり、残りの可変部は実施形態番号1~15のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号18において、本開示により、式中の
Figure 0007340100000009
の基が
Figure 0007340100000010
であり;残りの可変部は実施形態番号1に示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態,番号19において、本開示により、式中の
Figure 0007340100000011
の基が
Figure 0007340100000012
であり;
二重結合は存在せず、MがNであり、残りの可変部は実施形態番号1~15のいずれか1つに示したとおりである
式(I)の化合物を提供する。
実施形態、番号20において、本開示により、式中の
Figure 0007340100000013
の基が
Figure 0007340100000014
であり、残りの可変部は実施形態番号1~15のいずれか1つに示したとおりである。
実施形態番号19に示したような式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号21において、本開示により、式中の
Figure 0007340100000015
の基が
Figure 0007340100000016
であり、残りの可変部は実施形態番号1~15のいずれか1つに示したとおりである実施形態番号19に示したような式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号22において、本開示により、式中のCがフェニルであるか、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式のヘテロアリールであり;残りの可変部は実施形態番号1~21のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号23において、Cはフェニルであり、残りの可変部は実施形態番号1~22のいずれか1つに示したとおりである。
実施形態番号24において、本開示により、式中の
Figure 0007340100000017
の基が
Figure 0007340100000018
であり、残りの可変部は実施形態番号1~6および8~21のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号25において、本開示により、式中の
Figure 0007340100000019
の基が
Figure 0007340100000020
であり、残りの可変部は実施形態番号1~6および8~21のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号26において、本開示により、式中のCがフェニルであるか、またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式のヘテロアリールであり;残りの可変部は実施形態番号1~25のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号27において、Cはフェニルまたはピリジンであり、残りの可変部は実施形態番号1~26のいずれか1つに示したとおりである。
実施形態番号28において、本開示により、式中の
Figure 0007340100000021
の基が
Figure 0007340100000022
であり、残りの可変部は実施形態番号1~25のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号29において、
Figure 0007340100000023
の基が
Figure 0007340100000024
であり、残りの可変部は実施形態番号1~25のいずれか1つに示したとおりである。
実施形態番号30において、本開示により、式中のYがNであり、残りの可変部は実施形態番号1~29のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号31において、本開示により、式中のZがNであり、残りの可変部は実施形態番号1~30のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号32において、本開示により、式中の
Figure 0007340100000025
の基が
Figure 0007340100000026
であり、
残りの可変部は実施形態番号1~29のいずれか1つに示したとおりである
式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号33において、本開示により、
式中の
Figure 0007340100000027
の基が
Figure 0007340100000028
であり、
残りの可変部は実施形態番号1~29のいずれか1つに示したとおりである
式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号34において、本開示により、式中の下付き文字rが0であり、残りの可変部は実施形態番号1~27および30~33のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号35において、本開示により、式中の下付き文字rが1であり、残りの可変部は実施形態番号1~27および30~33のいずれか1つに示したとおりである式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号36において、式(I)の化合物は式(IA)
Figure 0007340100000029
を有し、
式中、-X-X-X-X-X-の基は実施形態番号3に示したとおりであり;
各Rおよび各Rは実施形態番号2に示したとおりであり;
、R、R、R、Y、Z、環C、環Cならびに下付き文字m、nおよびqは実施形態番号1に示したとおりである。
実施形態番号37の式(IA)を有する化合物において、-X-X-X-X-X-の基は実施形態番号5に示したとおりである。
実施形態番号38において、本開示により、式中
Figure 0007340100000030
の基が実施形態番号21に示したとおりであり、
Figure 0007340100000031
の基が実施形態番号32に示したとおりであり、
Figure 0007340100000032
の基が実施形態番号28に示したとおりであり、
Figure 0007340100000033
の基が実施形態番号25に示したとおりであり、
Lが実施形態番号5に示したとおりである
式(IA)の化合物を提供する。
実施形態番号39において、本開示により、式(IB)
Figure 0007340100000034
を有し、
式中:
は、フェニルであり;
は、ピリジルであり;
は、-CH-または-O-であり;
は、存在しないか、-CH-、-CF-または-C(H)(F)-であり;
は、フルオロまたはクロロであり;
は、フルオロまたはクロロであり;
は、C~Cアルキルであり;
残りの可変部は実施形態番号1に示したとおりである
式(I)の化合物を提供する。
実施形態番号40において、該化合物は式(IB)を有し、-O-CH-X-CH-X-の基は:
-O-CHCHCH-;
-O-CHCHCHCH-;
-O-CHCH-O-;または
-O-CHCFCHCH
であり;
残りの可変部は実施形態番号39に示したとおりである。
実施形態番号41において、該化合物は式(IB)を有し、-O-CH-X-CH-X-の基は-O-CHCHCH-である。
実施形態番号42において、該化合物は式(IB)を有し、-O-CH-X-CH-X-の基は-O-CHCHCHCH-である。
実施形態番号43において、該化合物は式(IB)を有し、-O-CH-X-CH-X-の基は-O-CHCH-O-である。
実施形態番号44において、該化合物は式(IB)を有し、-O-CH-X-CH-X-の基は-O-CHCFCHCH-である。
実施形態番号45において、該化合物は、式中の
Figure 0007340100000035
の基が
Figure 0007340100000036
であり;
-O-CH-X-CH-X-の基が実施形態番号39~44のいずれか1つに示したとおりであり;残りの可変部は実施形態番号39に示したとおりである
式(IB)を有する。
実施形態番号46において、該化合物は、式中の
Figure 0007340100000037
の基が
Figure 0007340100000038
であり;
Figure 0007340100000039
の基が実施形態番号39または45に示したとおりであり;
-O-CH-X-CH-X-の基が実施形態番号39~44のいずれか1つに示したとおりであり;残りの可変部は実施形態番号39に示したとおりである
式(IB)を有する。
実施形態番号47において、該化合物は、式中の
Figure 0007340100000040
の基が
Figure 0007340100000041
である実施形態番号39または46に示したような式(IB)を有する。
実施形態番号48において、本開示により、以下に示すような実施例1~20、50~52、54~68、70および73~126のいずれか1つに記載のような化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示により、高い細胞内ポテンシー(例えば、ホスホ-ERKアッセイにおいて2時間のインキュベーション時間でIC50<100nM)の結果もたらされる低いヒト用推定経口用量(例えば、1日1回の経口投与で<500mg、好ましくは<200mg)、ならびに卓越した前臨床薬物動態特性および安定性特性(例えば、ラット血漿およびイヌ血漿中ならびに血漿クリアランス試験での化合物濃度における測定時)を有する化合物を提供する。
本開示は、本明細書において規定する化合物の薬学的に許容され得る塩、例えば本明細書において規定するあらゆる構造式、実施形態およびクラスの薬学的に許容され得る塩を含む。構造式(I)の化合物に対する言及は、他の一般構造式、例えば式(IA)および(IB)の化合物ならびに式(I)の範囲に含まれる実施形態を包含している。
定義
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
本開示全体を通して用いている場合、「式(I)の化合物」は、「式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩」を包含していると理解されたい。そして「式(I)の化合物」は、「式(IA)の化合物」および「式(IB)の化合物」(ならびに式(IA)および式(IB)の化合物の薬学的に許容され得る塩)を包含していると理解されたい。
「アルキル」ならびに接頭語”alk”を有する他の基、例えばアルコキシなどは、表示した数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。特定の実施形態では、直鎖アルキル基は1~6個の炭素原子を有し、分枝鎖アルキル基は3~7個の炭素原子を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
「アルキレン」は、置換されていてもよいアルキレン原子団を示す。全体の鎖長を示す数値範囲を示している場合があり得る。例えば、C~Cアルキレンは3または4個の原子の鎖長を有する。本明細書において特に記載していない限り、アルキレン基は、原子団内の炭素原子が、独立してオキソ、フルオロ、C~Cアルキル、C~Cフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシである1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいか、または2つのジェミナルもしくはビシナルもしくはホミナルな置換部が該置換部を有する炭素原子と一体となってC~Cシクロアルキルを形成していてもよい。
「アルコキシ」および「アルキル-O-」は互換的に用いており、酸素に連結されたアルキル基を示す。
「アルキルフェニル」は、フェニル基で置換されているC~Cアルキルを示す。フェニル基は炭素鎖上のどこに存在していてもよく、例えば炭素鎖の末端に存在し得る。
「ビシクロ環系」は連接している2つの環を示す。該環は縮合型、すなわち隣接する2個の原子を共有していてもよく、「スピロ環式」、すなわち原子を1個だけ共有していてもよい。
「シアノアルキル」は、シアノ基で置換されているアルキル基を示す。
「シクロアルキル」は環状の飽和炭化水素原子団を意味する。特定の実施形態では、シクロアルキル基が3~12個の炭素原子を有し、縮合している1~3個の炭素環式の環を形成している。
シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどが挙げられる。
「フルオロアルキル」は、一置換型ならびにパーフルオロ置換アルキルまでの多フルオロ置換アルキル基を包含している。例えば、フルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、トリフルオロメチルまたは1,1,1,2,2-ペンタフルオロブチルが挙げられる。
「ジェミナル置換型」は、置換部(例えば、官能基)が分子内の同じ原子に結合していることを示す。例えば、1,1-ジクロロエタンは、ジェミナルな2個の塩素原子で置換されているエタン分子である。
用語「ヘテロアルキレン」は、その炭素以外の原子、例えば酸素、窒素またはイオウから選択される1個または複数の骨格鎖内原子を有する置換されていてもよいアルキレン原子団を示す。全体の鎖長を示す数値範囲を示している場合があり得る。例えば、C~Cヘテロアルキレンは1~7個の原子の鎖長を有する。例えば、-OCHCHCHO-原子団は「Cヘテロアルキレン」と称し、記載の原子鎖長内に2個のヘテロ原子を含む。分子の残部と(例えば、CおよびCの環内原子と)の連結はヘテロアルキレン鎖内の末端の炭素、窒素、酸素またはイオウ原子を介するものである。ヘテロアルキレン基は置換されていてもよい。本明細書において特に記載していない限り、ヘテロアルキレン基は、原子団内の炭素原子が、独立してオキソ、フルオロ、C~Cアルキル、C~Cフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシである1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいか、または2つのジェミナルもしくはビシナルもしくはホミナルな置換部が該置換部を有する炭素原子と一体となってC~Cシクロアルキルを形成していてもよい。一部の実施形態では、ヘテロアルキレン基が原子鎖内に、窒素原子および酸素原子から選択される1~2個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアルキレン基が原子鎖内に、窒素原子および酸素原子から選択される1個のヘテロ原子を有する。
「ヘテロアリール」は、環内の1個または複数の原子が炭素以外の元素である(1個または複数の)ヘテロ原子である芳香族の単環式および二環式の環構造を示す。ヘテロ原子は典型的にはO、SまたはN原子である。ヘテロ芳香族基の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、特に記載のない限り、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)およびヨウ素(ヨード)を包含している。一実施形態では、ハロがフルオロ(-F)またはクロロ(-Cl)である。
「ホミナル置換型」は、置換部または基が分子内で1,3-の関係で結合していることを示す。例えば、1,3-ジクロロプロパンClCHCHCHClは、ホミナルな2個の塩素原子で置換されているプロパン分子である。
「ヒドロキシアルキル」は、一置換型ならびに多ヒドロキシ置換アルキル基を包含している。
いずれかの可変部(例えば、R、Rなど)が本明細書における任意の構成要素内または式(I)もしくは他の一般式中に1回より多く存在している場合、各存在に対するその規定は、他のどのその存在における規定からも独立している。置換基および/または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容され得る。本開示の化合物の選出において、当業者には、化学構造の連結性および安定性のよく知られた原則に合致する種々の置換基、すなわちR、Rなどが選ばれるべきであることが認識されよう。そうでないことを明示していない限り、指定の置換基による置換は、環(例えば、アリール、ヘテロアリール環または飽和ヘテロシクロアルキル環)内の任意の原子において許容されるが、かかる環内置換が化学的に可能であり、安定な化合物をもたらすものとする。「安定な」化合物は、調製および単離することができ、その構造および特性が、本明細書に記載の目的(例えば、被験体への治療的投与または予防的投与)のための該化合物の使用が可能であるのに充分な期間、本質的に変わらないままであるか、または本質的に変わらないままとなるようにされ得る化合物である。
用語「置換されている」は、指定の置換基による多重度の置換を包含しているとみなされたい。複数種の置換基部分が開示されているか、または請求項に記載されている場合、置換される該化合物は、1つまたは複数の本開示の置換基部分または請求項に記載の置換基部分により、1回または複数回、独立して置換され得る。独立して置換されるとは、該(2つ以上の)置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意図する。
「ビシナル置換型」は、置換部または基が分子内の隣接する原子に結合していることを示す。例えば、1,2-ジクロロエタンは、ビシナルな2個の塩素原子で置換されているエタン分子である。
そうでないことを明白に図示または記載していない限り、構造式内に図示された「流動的」結合を有する可変部、例えば式(I)内のRまたはRは、該可変部が結合している環内の利用可能な任意の炭素原子において許容される。ある部分が、式(I)またはその任意の実施形態において「置換されていてもよい」と記載されている場合、これは、式(I)またはその実施形態が、該部分に記載の(1つまたは複数の)置換基を含む化合物と同様に該部分に記載の(1つまたは複数の)置換基を含んでいない化合物も包含していることを意味する。
波線
Figure 0007340100000042
は、本明細書で用いる場合、該化合物の残部との結合点を示す。
式(I)の化合物は1つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物ならびに個々のジアステレオ異性体として存在し得る。式(I)の化合物に存在する不斉中心はすべて、互いに独立しておりS配置またはR配置を有し得る。本開示の化合物は、考えられ得るすべてのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびに2種類以上の立体異性体のあらゆる比率の混合物、例えばエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物を包含している。したがって、左旋性対掌体として、および右旋性対掌体としての両方のエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体の形態ならびに2つのエナンチオマーのあらゆる比率の混合物の形態のエナンチオマーが本開示の主題である。シス/トランス異性の場合、本開示は、シス型およびトランス型の両方ならびにこれらの型のあらゆる比率の混合物を包含している。本開示は、式(I)の化合物のかかるあらゆる立体異性体形態を包含していることを意図する。構造式または化学名によって立体中心における具体的な配置が明記されている場合、明記された該立体中心によって生じる該化合物のエナンチオマーまたは立体異性体が意図される。式(I)の化合物の構造式のキラル中心に直線が示されている場合、該構造式は、該キラル中心と関連しているS立体異性体およびR立体異性体の両方ならびにその混合物を包含している。
式(I)の化合物は、例えば、適当な溶媒、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはその混合物での分別結晶により、あるいは光学的に活性な固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによってその個々のジアステレオ異性体に分離され得る。絶対立体化学は、必要であれば絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶構造解析によって決定され得る。また、振動円二色性(VCD)を用いて絶対立体化学を決定してもよい。あるいはまた、式(I)の化合物の任意の立体異性体または異性体が、絶対配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体特異的合成によって得られ得る。
所望により、該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。分離は、当該技術分野でよく知られた方法によって、例えば、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物とのカップリングによってジアステレオ異性体混合物を形成させた後、標準的な方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーによる個々のジアステレオ異性体の分離によって行なわれ得る。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステロメリック(diasteromeric)誘導体は、付加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、該化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離してもよく、この方法は当該技術分野でよく知られている。
オレフィン性二重結合を含む本明細書に記載の式(I)の化合物では、特に指定していない限り、E幾何異性体およびZ幾何異性体の両方を包含していることを意図する。
本明細書に記載の一部の化合物は、水素の結合点が異なり、1つまたは複数の二重結合のシフトを伴う互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンとそのエノール型はケト-エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物が本開示の式Iの化合物に包含される。
本明細書に記載の一部の化合物は、所与の温度において単結合回りの回転エネルギー障壁が自由回転を妨げるのに充分に高い場合、配座異性体として存在し得、したがって、相違する特性を有する個々の配座異性体の単離が可能となる。安定な配座異性体の典型的な一例は中間体Int-4d-1とInt-4d-2(後述)が例示され、これらは超臨界流体クロマトグラフィー分離によって分解され得る。個々の配座異性体ならびにその混合物が本開示の式Iの化合物に包含される。分解されたら、個々の配座異性体は、確立された規則、例えば国際純正・応用化学連合(IUPAC)2013勧告に定められたものによって表記され得る。
式(I)の化合物において、原子は、その天然の同位体存在度で存在してもよく、1個または複数の原子の、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に圧倒的多数で見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。本明細書に記載し、請求項に記載しているような本開示は、式(I)の化合物およびその実施形態のあらゆる適当な同位体異型を包含していることを意図する。例えば、水素(H)の異なる同位体形態としては、プロチウム(H)および重水素(H、また、本明細書においてDとも表示する)が挙げられる。プロチウムは、自然界に見られる圧倒的多数の水素同位体である。重水素を富化することにより、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための基準として有用な化合物がもたらされ得る。式(I)の同位体富化された化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法により、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様の方法により、適切な同位体富化された試薬および/または中間体を用いて調製することができる。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸から調製される塩を示す。本開示の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基、例えば無機塩基および有機塩基から簡便に調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二および第一)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二および第一)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から調製される塩としては、天然に存在する供給源および合成供給源の両方から誘導される第1級、第2級および第3級アミンの塩が挙げられる。塩を形成することができる薬学的に許容され得る有機無毒性の塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
本開示の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性の無機酸および有機酸から簡便に調製され得る。かかる酸としては、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。式(I)の化合物が分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本開示はまた、記載の塩形態に加えて分子内塩またはベタイン(両性イオン)も包含する。塩は式(I)の化合物から当業者に知られた慣用的な方法によって、例えば有機もしくは無機の酸もしくは塩基と溶媒もしくは分散剤中で合わせることによって、または他の塩でのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得られ得る。また、本開示は、低い生理学的適合性のため直接は医薬品における使用に適さないが例えば化学反応または薬学的に許容され得る塩の調製のための中間体として使用することができる式(I)の化合物のあらゆる塩も包含する。
さらに、本開示の化合物は非晶質形態および/または1つもしくは複数の結晶性形態で存在していてもよく、そのため、本実施例を含む式(I)の化合物のあらゆる非晶質形態および結晶性形態ならびにその混合物が本開示の範囲内に包含されることを意図する。また、本開示の一部の化合物は、水(すなわち、水和物)または一般的な有機溶媒、例えば限定されないが酢酸エチルと溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物のかかる溶媒和物および水和物、特に、薬学的に許容され得る溶媒和物および水和物も、非溶媒和形態および無水形態とともに同様に本開示の範囲内に包含される。
また、インビボで本開示の範囲内の化合物への変換がもたらされる本開示の化合物の任意の薬学的に許容され得るプロドラッグ修飾体も本開示の範囲内である。
また、本開示は、以下に記載しており、本開示の化合物が得られ得る、式(I)の化合物の調製のための方法に関する。
用語「治療有効(または奏効)量」および同様の記載、例えば「処置に奏効性の量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘起する式(I)の化合物の量を意味していることを意図する。好ましい一実施形態では、用語「治療有効量」が、ヒト患者において少なくとも1つの臨床症状を緩和する式(I)の化合物の量を意味する。用語「予防有効(または奏効)量」および同様の記載、例えば「予防に奏効性の量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることを求めている生物学的または医学的事象の発生のリスクを抑制または低減する式(I)の化合物の量を意味していることを意図する。
式(I)の化合物の投薬量
本開示の化合物を用いる投薬量レジメンは、さまざまな要素、例えば患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および疾病状態;処置対象の病状の重症度;投与に選んだ化合物の有効能;投与経路;ならびに患者の腎機能および肝機能に従って選択される。該病状を予防する、阻止する、またはその進行を停止させるために必要とされる治療有効投薬量または予防有効投薬量を決定する目的で、このような要素を考慮することは充分に、当業者である臨床医の通常の技能の範囲内である。具体的な日投薬量は同時に、例えば腫瘍学的状態の処置のための治療有効量および例えば腫瘍学的状態の予防のための予防有効量の両方であり得ることを理解されたい。
個々の必要要件はさまざまであるが、本開示の化合物の最適な有効量範囲の決定は当該技術分野の技量の範囲内である。例えば本明細書において特定している病状および障害の治癒的処置または予防的処置におけるヒトへの投与では、本開示の化合物の典型的な投薬量は、約0.05mg/kg/日~約50mg/kg/日、例えば少なくとも0.05mg/kg、少なくとも0.08mg/kg、少なくとも0.1mg/kg、少なくとも0.2mg/kg、少なくとも0.3mg/kg、少なくとも0.4mg/kgまたは少なくとも0.5mg/kg、好ましくは50mg/kg以下、40mg/kg以下、30mg/kg以下、20mg/kg以下または10mg/kg以下であり得、これは例えば約2.5mg/日(0.5mg/kg×5kg)~約5000mg/日(50mg/kg×100kg)であり得る。例えば、該化合物の投薬量は、約0.1mg/kg/日~約50mg/kg/日、約0.05mg/kg/日~約10mg/kg/日、約0.05mg/kg/日~約5mg/kg/日、約0.05mg/kg/日~約3mg/kg/日、約0.07mg/kg/日~約3mg/kg/日、約0.09mg/kg/日~約3mg/kg/日、約0.05mg/kg/日~約0.1mg/kg/日、約0.1mg/kg/日~約1mg/kg/日、約1mg/kg/日~約10mg/kg/日、約1mg/kg/日~約5mg/kg/日、約1mg/kg/日~約3mg/kg/日、約3mg/日~約500mg/日、約5mg/日~約250mg/日、約10mg/日~約100mg/日、約3mg/日~約10mg/日または約100mg/日~約250mg/日であり得る。かかる用量は、単回用量で投与してもよく、反復用量に分割してもよい。
医薬組成物
式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は動物に、好ましくは哺乳動物、特にヒトに医薬品として単独で、相互の混合物の状態で、または医薬組成物の形態で投与され得る。用語「被験体」または「患者」は、疾病状態の予防または処置のために本発明の活性薬剤を使用する動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを包含している。
該薬物を被験体への投与は、自己投与および他者による患者への投与の両方を包含している。被験体は、既に存在している疾患または疾病状態の処置を必要とするか、あるいは該処置を所望している被検体であってもよく、前記疾患または疾病状態の発生を予防するため、またはその発生リスクを低減するための予防的処置を必要とするか、あるいは該予防的処置を所望している被検体であってもよい。本明細書で用いる場合、被験体が既に存在している病状の処置または予防的処置を「必要とする」とは、医療専門家によるその必要性の決定ならびに患者がかかる処置を望んでいることの両方を包含している。
したがって、本開示により、医薬品としての使用のための式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩、変異型KRAS、HRASおよび/またはNRASタンパク質の活性をモジュレートするためのその使用、特に、後述する疾患または障害の治療および予防におけるその使用ならびにこのような目的のための医薬を調製するためのその使用もまた提供する。一部の特定の実施形態では、式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩がKRAS G12Cタンパク質を阻害する。
さらに、本開示により、活性成分として有効用量の少なくとも1種類の式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩と、慣用的な薬学的に許容され得る担体、すなわち1種類または複数種の薬学的に許容され得る担体物質および/または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
したがって、本開示により、例えば、活性成分として有効用量の式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩と慣用的な薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物としての使用のための前記化合物およびその薬学的に許容され得る塩、ならびに後述する疾患または障害、例えばがんの治療または予防における前記化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩の使用、ならびにこのような目的のための医薬を調製するためのその使用を提供する。
本開示による医薬組成物は、例えば丸剤、錠剤、ラッカーコート(lacquered)錠、糖衣錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤およびゼラチン軟カプセル剤、水性、アルコール性または油性の液剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口投与され得るか、あるいは例えば坐剤の形態で経直腸投与され得る。また、投与は非経口で、例えば注射または輸注用の液剤の形態で皮下、筋肉内または静脈内に行なってもよい。
他の適当な投与形態は、例えば例えば軟膏、チンキ剤、スプレー剤あるいは経皮治療システムまたは例えばマイクロカプセル剤、インプラントもしくはロッドの形態での経皮または経表面投与である。好ましい投与形態は、例えば処置対象の疾患 およびその重症度に依存する。
医薬組成物中の式(I)の活性化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩の量は通常、用量あたり0.01~200mg、例えば0.1~200mg、好ましくは1~200mgであるが、医薬組成物の型に応じて多くしてもよい。一部の実施形態では、医薬組成物中の式(I)の活性化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩の量は用量あたり0.01~10mgである。医薬組成物は通常、0.5~90重量パーセントの式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩を含む。医薬組成物の調製は、それ自体は公知の様式で行なわれ得る。この目的のため、式(I)の1種類または複数種の化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩を、類または複数種の固形または液状の医薬用の担体物質および/または添加剤(あるいは補助物質)と一緒に、所望により、治療作用または予防作用を有する他の医薬活性化合物との組合せで適当な投与形態または投薬形態にし、次いで、これがヒトの医療または獣医学における医薬品として使用され得る。
丸剤、錠剤、糖衣錠およびゼラチン硬カプセル剤の作製では、例えばラクトース、デンプン、例えばトウモロコシデンプンまたはデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル剤および坐剤用の担体は、例えば脂肪、ワックス、半固形および液状のポリオール、天然油または硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤または乳剤もしくはシロップ剤の調製のための好適な担体は、例えば水、生理学的に許容され得る塩化ナトリウム溶液、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などである。また、式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を凍結乾燥させること、ならびに得られた凍結乾燥物を、例えば注射または輸注用の調製物を調製するために使用することも可能である。マイクロカプセル剤、インプラントまたはロッド用の好適な担体は、例えばグリコール酸と乳酸のコポリマーである。
活性化合物および担体の他に、医薬組成物には慣用的な添加剤、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散化剤、保存料、甘味料、着色剤、着香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、バッファー物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果を得るための薬剤、浸透圧を改変するための塩類、コーティング剤または酸化防止剤もまた含められ得る。
式(I)の化合物の使用方法
本出願により、細胞を式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と接触させることを含む、RAS媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供する。RAS媒介性シグナル伝達の阻害は、当該技術分野で知られた多種多様な様式によってアセスメントされ、実証され得る。非限定的な例としては、(a)RASのGTPアーゼ活性の低下;(b)GTP結合親和性の低下もしくはGDP結合親和性の増大;(c)GTPのKoffの増大もしくはGDPのKoffの低減;(d)RAS経路の下流のシグナル伝達分子レベルの低下、例えばpMEK、pERKもしくはpAKTレベルの低下;および/または(e)下流のシグナル伝達分子、例えば限定されないがRafに対するRAS複合体の結合の低減が挙げられる。上記のものの1つまたは複数の測定にはキットおよび市販のアッセイを利用することができる。
また、本出願により、式(I)の化合物(もしくはその薬学的に許容され得る塩)またはかかる化合物を含む医薬組成物を、疾患状態、例えば限定されないが、変異型KRAS、HRASおよび/またはNRASタンパク質が関与している病状(例えば、がん)、ならびに一部の実施形態ではKRAS G12C変異型が関与している病状を処置するために使用する方法を提供する。
一部の実施形態では、がんの処置のための方法が提供され、該方法は、治療有効量の式(I)の化合物(もしくはその薬学的に許容され得る塩)またはかかる化合物を含む前述の任意の医薬組成物を、かかる処置を必要とする被験体に投与することを含む。一部の実施形態では、がんが、KRAS、HRASまたはNRASの変異、例えばKRAS G12C変異によって媒介されるものである。種々の実施形態において、がんは膵がん、結腸直腸がんまたは肺がんである。一部の実施形態では、がんが胆嚢がん、甲状腺がんまたは胆管がんである。
一部の実施形態では、本開示により、障害の処置を、それを必要とする被験体において行なう方法を提供し、ここで前記方法は、被験体がKRAS、HRASまたはNRASの変異(例えば、KRAS G12C変異)を有するかどうかを調べること、もし該被験体が該KRAS、HRASまたはNRASの変異を有すると判定された場合、該被験体に治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
本開示の化合物は、足場非依存性細胞増殖を阻害し、したがって腫瘍転移を抑止する潜在的可能性を有する。したがって、本開示の別の実施形態により、有効量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む、腫瘍転移を抑止するための方法を提供する。
KRAS、HRASまたはNRASの変異は造血器悪性腫瘍(例えば、血液、骨髄および/またはリンパ節を冒すがん)においても確認されている。したがって、一部の特定の実施形態は、造血器悪性腫瘍の処置を必要とする被験体への式(I)の化合物の(例えば、医薬組成物の形態での)投与に関する。かかる悪性腫瘍としては、限定されないが白血病およびリンパ腫が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性(myelogenous)白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性単球性白血病(AMoL)および/または他の白血病などの疾患の処置のために使用され得る。他の実施形態では、該化合物は、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫の処置に有用である。種々の実施形態において、該化合物は、形質細胞性悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症の処置に有用である。
腫瘍またはがんが、KRAS、HRASまたはNRASの変異(例えば、KRAS G12C変異)を含むかどうかを調べることは、KRAS、HRASまたはNRASタンパク質をコードしているヌクレオチド配列をアセスメントすることにより、KRAS、HRASまたはNRASタンパク質のアミノ酸配列をアセスメントすることにより、あるいは推定KRAS、HRASまたはNRAS変異型タンパク質の特徴をアセスメントすることにより行なわれ得る。野生型のヒトKRAS、HRASまたはNRASの配列は当該技術分野で知られている。
また、KRAS、HRASまたはNRASのヌクレオチド配列内の変異を検出するための方法も当業者に知られている。このような方法としては、限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応-制限断片長多型(PCR-RFLP)アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応-一本鎖高次構造多型(PCR-SSCP)アッセイ、リアルタイムPCRアッセイ、PCRシーケンシング、変異型アレル特異的PCR増幅(MASA)アッセイ、ダイレクトシーケンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、TaqManアッセイ、SNPジェノタイピングアッセイ、高分解能融解曲線アッセイおよびマイクロアレイ解析が挙げられる。一部の実施形態では、試料がKRAS、HRASまたはNRASの変異(例えば、KRAS G12C変異)についてリアルタイムPCRによって評価される。リアルタイムPCRでは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態では、KRAS、HRASまたはNRASの変異が、KRAS、HRASまたはNRAS遺伝子内の特定の領域(例えば、エキソン2および/またはエキソン3)のダイレクトシーケンシング法を用いて確認される。
KRAS、HRASまたはNRASタンパク質内の変異(例えば、KRAS G12C変異)を検出するための方法は当業者に知られている。このような方法としては、限定されないが、KRAS、HRASまたはNRASの変異型に特異的な結合剤(例えば、抗体)を用いた該変異型タンパク質の検出、タンパク質の電気泳動およびウエスタンブロッティングならびにダイレクトペプチドシーケンシングが挙げられる。
腫瘍またはがんが、KRAS、HRASまたはNRASの変異(例えば、KRAS G12C変異)を含むかどうかを調べるために、いくつかの組織試料をアセスメントしてもよい。一部の実施形態では、試料が、腫瘍またはがんを有する被験体から採取される。一部の実施形態では、試料が採取されたばかりの腫瘍/がんの試料である。一部の実施形態では、試料が凍結された腫瘍/がんの試料である。一部の実施形態では、試料がホルマリン固定パラフィン包埋試料である。一部の実施形態では、試料が循環腫瘍細胞(CTC)試料である。一部の実施形態では、試料が細胞ライセートに加工処理される。一部の実施形態では、試料がDNAまたはRNAに加工処理される。
また、本出願により、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、過剰増殖性障害を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、前記方法が、がん、例えば急性骨髄性(myeloid)白血病、青年期のがん、小児期の副腎皮質癌、AIDS関連のがん(例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫)、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌(DCIS)、胚芽腫、CNSがん、子宮内膜がん、上衣細胞腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、目のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、心臓のがん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内のメラノーマ、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇および口腔のがん、肝臓がん、非浸潤性小葉癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中線上の(midline tract)癌、口内のがん;多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性/骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔および副鼻腔のがん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、口腔がん、口唇および口腔のがん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、パラガングリオーマ、副鼻腔および鼻腔のがん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃(stomach(gastric))がん、小細胞肺がん;小腸がん、軟部組織肉腫、T細胞リンパ腫、精巣がん、喉のがん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行上皮がん、絨毛性腫瘍、小児期の希少(unusual)がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がんまたはウイルス誘発性のがんに苦しんでいる被験体の処置に関する。一部の実施形態では、前記方法が、非がん性過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良性肥厚化(例えば、乾癬)、再狭窄または前立腺(例えば、良性前立腺肥大(BPH))の処置に関する。
一部の実施形態では、処置のための該方法は肺がんの処置に関し、該方法は、治療有効量の本開示の化合物(またはかかる化合物を含む医薬組成物)を、それを必要とする被験体に投与することを含む。一部の特定の実施形態では、肺がんが非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば腺癌、扁平上皮肺癌または大細胞肺癌である。一部の実施形態では、肺がんが小細胞肺癌である。式(I)の化合物によって治療有益性がもたらされ得る他の肺がんとしては、限定されないが、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および未分化癌が挙げられる。
また、本開示により、変異型KRAS、HRASまたはNRASタンパク質の活性(例えば、KRAS G12C変異に起因する活性)を、該タンパク質を有効量の式(I)の化合物と接触させることによってモジュレートする方法を提供する。モジュレーションはタンパク質の活性の阻害または活性化であり得る。一部の実施形態では、本開示により、変異型KRAS、HRASまたはNRASタンパク質(例えば、KRAS G12Cミュータニー(mutany))を有効量の式(I)の化合物と溶液状態で接触させることによってタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示により、対象のタンパク質を発現する細胞、組織または器官を接触させることによって変異型KRAS、HRASまたはNRASタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示により、被験体、例えば限定されないが、齧歯類および哺乳動物(例えば、ヒト)におけるタンパク質の活性を、該被験体に有効量の式(I)の化合物を投与することによって阻害する方法を提供する。
併用療法
1種類または複数種のさらなる薬理学的活性薬剤を、式(I)の化合物(またはその薬学的に許容され得る塩)との併用で投与してもよい。(1種類または複数種の)さらなる活性薬剤は、式(I)の化合物と異なる体内で活性である(1種類または複数種の)医薬活性薬剤を意味していることを意図し、投与後に医薬活性形態に変換されるプロドラッグを包含している。また、該さらなる活性薬剤は、前記さらなる活性薬剤の遊離酸、遊離塩基および薬学的に許容され得る塩も包含している。一般的に、任意の適当な1種類または複数種のさらなる活性薬剤、例えば化学療法剤または治療用抗体が式(I)の化合物との任意の組合せで、単回投薬製剤(例えば、固定用量配合剤)にて、または被験体への活性薬剤の並行投与もしくは逐次投与(別々の活性薬剤の共投与)を可能にする1つもしくは複数の別々の投薬製剤にて使用され得る。また、式(I)の化合物(またはその薬学的に許容され得る塩)を、放射線療法、ホルモン療法、手術または免疫療法との併用で投与してもよい。
また、本出願により、該さらなる活性薬剤が、他の経路、または同じ経路の他の成分、またはさらには式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩と併用して使用されるオーバーラップしている標的酵素セットをモジュレートすることが知られている併用療法のための方法を提供する。一実施形態において、かかる治療法としては、限定されないが、式(I)の1種類または複数種の化合物と化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン剤および抗ホルモン剤、標的療法剤ならびに抗血管新生剤との併用により、相乗的または相加的治療効果をもたらすことが挙げられる。別の実施形態では、かかる治療法は、相乗的または相加的治療効果をもたらすための放射線処置を含む。
さらなる活性薬剤(すなわち、さらなる抗がん剤)の例としては、化学療法剤(例えば、細胞毒性剤)、免疫療法剤、ホルモン剤および抗ホルモン剤、標的療法剤ならびに抗血管新生剤が挙げられる。多くの抗がん剤は、これらのグループのうちの1つまたは複数に分類され得る。一部の特定の抗がん剤を、本明細書において具体的な(1つもしくは複数の)グループまたは(1つもしくは複数の)サブグループにカテゴリー分類しているが、このような薬剤の多くは、1つまたは複数の他のグループまたはサブグループにも挙げることができる場合があり、これは現状の当該技術分野において理解され得よう。本明細書において具体的な薬剤を具体的なグループに分類していることは限定を意図するものではないことを理解されたい。多くの抗がん剤が現在、当該技術分野で知られており、本開示の化合物と併用して使用され得る。
さらに、薬剤は作動薬、拮抗薬、アロステリックモジュレータ、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害または刺激するように作用し得る(例えば、受容体または酵素の活性化または阻害)。例えば、使用に適しているのは、増殖因子に特異的に結合してその活性を阻害する1種類または複数種の薬剤(例えば、抗体、抗原結合領域または可溶性受容体)、例えば肝細胞増殖因子(HGF、細胞分散因子としても知られる)の拮抗薬、およびその受容体“c-met”に特異的に結合する抗体または抗原結合領域である。
一実施形態では、該さらなる抗がん剤が化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、標的療法剤または抗血管新生剤(もしくは血管新生阻害薬)である。一実施形態では、該さらなる抗がん剤が、化学療法剤、有糸分裂阻害薬、植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗薬、白金系類似体、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、レチノイド、アジリジン、抗生物質、ホルモン剤、抗ホルモン剤、抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、副腎皮質抑制薬、アンドロゲン薬、標的療法剤、免疫療法剤、生物学的応答修飾薬、サイトカイン阻害薬、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害薬、抗PD-1剤、抗PD-L1剤、コロニー刺激因子、免疫調節薬、免疫調節性イミド薬(IMiD)、抗CTLA4剤、抗LAGl剤、抗OX40剤、GITRアゴニスト、CAR-T細胞、BiTE、シグナル伝達阻害薬、増殖因子阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、EGFR阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬、プロテアソーム阻害薬、細胞周期阻害薬、抗血管新生剤、マトリックス-メタロプロテイナーゼ(MMP)阻害薬、肝細胞増殖因子阻害薬、TOR阻害薬、KDR阻害薬、VEGF阻害薬、HIF-1α阻害薬、HIF-2α阻害薬、線維芽細胞増殖因子(FGF)阻害薬、RAF阻害薬、MEK阻害薬、ERK阻害薬、PI3K阻害薬、AKT阻害薬、MCL-1阻害薬、BCL-2阻害薬、SHP2阻害薬、HER-2阻害薬、BRAF-阻害薬、遺伝子発現調節薬、オートファジー阻害薬、アポトーシス誘導剤、抗増殖剤および解糖阻止薬からなる群より選択される。
一実施形態では、(1種類または複数種の)該さらなる抗がん剤が化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例としては、有糸分裂阻害薬および植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗薬、白金系類似体、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、レチノイド、アジリジンならびに抗生物質が挙げられる。
有糸分裂阻害薬および植物アルカロイドの非限定的な例としては、タキサン、例えばカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセルおよびテセタキセル;デメコルシン;エポチロン;エリブリン;エトポシド(VP-16);リン酸エトポシド;ナベルビン;ノスカピン;テニポシド;タリブラスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ビンデシン;ビンフルニン;ならびにビノレルビンが挙げられる。
アルキル化剤の非限定的な例としては、ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、サイトホスファン(cytophosphane)、エストラムスチン、イホスファミド、マンノムスチン、メクロレタミン、塩酸塩メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トリス(2-クロロエチル)アミン、トロホスファミドおよびウラシルマスタード;アルキルスルホン酸系、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾトシンおよびTA-07;エチレンイミンおよびメチラメラミン(methylamelamine)、例えばアルトレタミン、チオテパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスファオルアミド(triethylenethiophosphaoramide)、トリエチレンホスホルアミドおよびトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine);アンバムスチン;ベンダムスチン;ダカルバジン;エトグルシド;イロフルベン;マホスファミド;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;プロカルバジン;テモゾロミド;トレオスルファン;ならびにトリアジコンが挙げられる。
代謝拮抗薬の非限定的な例としては、葉酸類似体、例えばアミノプテリン、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキサート、プテロプテリン、ラルチトレキセドおよびトリメトレキサート;プリンアナログ、例えば6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、フォロデシン、チアミプリンおよびチオグアニン;ピリミジンアナログ、例えば5-フルオロウラシル(5-FU)、6-アザウリジン、アンシタビン、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、ジデオキシウリジン、ドキシフィウリジン(doxifiuridine)、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、ガロシタビン、ゲムシタビンおよびサパシタビン;3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン;ブロクスウリジン;クラドリビン;シクロホスファミド;シタラビン;エミテフル;ヒドロキシ尿素;メルカプトプリン;ネララビン;ペメトレキセド;ペントスタチン;テガフール;ならびにトロキサシタビンが挙げられる。
白金系類似体の非限定的な例としては、カルボプラチン、シスプラチン、シクロプラチン、ヘプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンおよび四硝酸トリプラチンが挙げられる。
酵素の非限定的な例としてはアスパラギナーゼおよびペグアスパラガーゼが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害薬の非限定的な例としては、アクリジンカルボキサミド、アモナフィド、アムサクリン、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、エキサテカン、インドロカルバゾール、イリノテカン、ルルトテカン(lurtotecan)、ミトザントロン、ラゾキサン、ルビテカン、SN-38、ソブゾキサンおよびトポテカンが挙げられる。
レチノイドの非限定的な例としては、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、リアロゾール、RIIレチンアミドおよびトレチノインが挙げられる。
アジリジンの非限定的な例としてはベンゾドパ(benzodopa)、カルボコン、メツエドパ(meturedopa)およびウレドパ(uredopa)が挙げられる。
抗生物質の非限定的な例としては、インターカレート抗生物質;アントラセンジオン;アントラサイクリン系抗生物質、例えばアクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ノガラマイシン、ピラルビシンおよびバルルビシン;6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン;アクラシノマイシン;アクチノマイシン;オースラマイシン(authramycin);アザセリン;ブレオマイシン;カクチノマイシン;カリケアミシン;カラビシン(carabicin);カルミノマイシン;カルチノフィリン;クロモマイシン;ダクチノマイシン;デトルビシン(detorubicin);エソルビシン;エスペラミシン;ゲルダナマイシン;マルセロマイシン(marcellomycin);マイトマイシン;マイトマイシンC;ミコフェノール酸;オリボマイシン;ノバントロン;ペプロマイシン;ポルフィロマイシン;ポトフィロマイシン(potfiromycin);ピューロマイシン;ケラマイシン;レベッカマイシン;ロドルビシン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;タネスピマイシン;ツベルシジン;ウベニメクス;ジノスタチン;ジノスタチンスチマラマー;ならびにゾルビシンが挙げられる。
一実施形態では、(1種類または複数種の)該さらなる抗がん剤がホルモン剤および/または抗ホルモン剤(すなわち、ホルモン療法薬)である。ホルモン剤および抗ホルモン剤の非限定的な例としては、抗アンドロゲン薬、例えばアビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリドおよびニルタミド;抗エストロゲン薬、例えば4-ヒドロキシタモキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)-イミダゾール、EM-800、ホスフェストロール、フルベストラント、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびトリオキシフェン;副腎皮質抑制薬、例えばアミノグルテチミド、デクスアミノグルテチミド(dexaminoglutethimide)、ミトタンおよびトリロスタン;アンドロゲン薬、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタンおよびテストラクトン;アバレリクス;アナストロゾール;セトロレリクス;デスロレリン;エキセメスタン;ファドロゾール;フィナステリド;ホルメスタン;ヒストレリン(RL 0903);ヒト絨毛性ゴナドトロピン;ランレオチド;LDI 200(Milkhaus);レトロゾール;ロイプロレリン;ミフェプリストン;ナファレリン;ナフォキシジン;オサテロン;プレドニゾン;チロトロピンアルファ;ならびにトリプトレリンが挙げられる。
一実施形態では、(1種類または複数種の)該さらなる抗がん剤が免疫療法剤(すなわち、免疫療法薬)である。免疫療法剤の非限定的な例としては、生物学的応答修飾薬、サイトカイン阻害薬、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害薬、コロニー刺激因子および免疫調節薬が挙げられる。
生物学的応答修飾薬、例えばサイトカイン阻害薬(サイトカイン)、例えばインターフェロンおよびインターロイキンの非限定的な例としては、インターフェロンアルファ/インターフェロンアルファ、例えばインターフェロンアルファ-2、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-nl、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンアルファコン-1、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2bおよび白血球インターフェロンアルファ;インターフェロンベータ、例えばインターフェロンベータ-1aおよびインターフェロンベータ-1b;インターフェロンガンマ、例えば天然のインターフェロンガンマ-1aおよびインターフェロンガンマ-1b;アルデスロイキン;インターロイキン-1ベータ;インターロイキン-2;オプレルベキン;ソネルミン;タソネルミン;ならびにビルリジン(virulizin)が挙げられる。
腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、APC 8015、AVICINE、膀胱がんワクチン、がんワクチン(Biomira)、ガストリン17免疫原、丸山ワクチン、メラノーマライセートワクチン、メラノーマ腫瘍ライセートワクチン(New York Medical College)、メラノーマワクチン(New York University)、メラノーマワクチン(Sloan Kettering Institute)、TICE(登録商標)BCG(Bacillus Calmette-Guerin)およびウイルス系メラノーマ細胞ライセートワクチン(Royal Newcastle Hospital)が挙げられる。モノクローナル抗体の非限定的な例としては、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、CA 125 MAb(Biomira)、がんMAb(Japan Pharmaceutical Development)、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブゾガマイシン、HER-2およびFc MAb(Medarex)、イブリツモマブチウキセタン、イディオタイプ105AD7 MAb(CRC Technology)、イディオタイプCEA MAb(Trilex)、イピリムマブ、リンツズマブ、LYM-1-ヨウ素131 MAb(Techni clone)、ミツモマブ、モキセツモマブ、オファツムマブ、多形性上皮ムチン-イットリウム90 MAb(Antisoma)、ラニビズマブ、リツキシマブならびにトラスツズマブが挙げられる。
免疫チェックポイント阻害薬の非限定的な例としては、抗PD-1剤または抗PD-1抗体、例えばセミプリマブ、ニボルマブおよびペムブロリズマブ;抗PD-L1剤または抗PD-L1抗体、例えばアテゾリズマブ、アベルマブおよびデュルバルマブ;抗CTLA-4剤または抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブ;抗LAG1剤;ならびに抗OX40剤が挙げられる。
コロニー刺激因子の非限定的な例としては、ダルベポエチンアルファ、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、フィルグラスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、レノグラスチム、レリジスチム、ミリモスチム、モルグラモスチム、ナルトグラスチム、ペグフィルグラスチムおよびサルグラモスチムが挙げられる。
さらなる免疫療法剤の非限定的な例としては、BiTE、CAR-T細胞、GITRアゴニスト、イミキモド、免疫調節性イミド薬(IMiD)、ミスマッチ二本鎖RNA(Ampligen)、レシキモド、SRL 172およびサイマルファシンが挙げられる。
一実施形態では、(1種類または複数種の)該さらなる抗がん剤が標的療法剤(すなわち、標的療法)である。標的療法剤としては例えばモノクローナル抗体および小分子薬が挙げられる。標的療法剤の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害薬、増殖因子阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、EGFR阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬、プロテアソーム阻害薬、細胞周期阻害薬、血管新生阻害薬、マトリックス-メタロプロテイナーゼ(MMP)阻害薬、肝細胞増殖因子阻害薬、TOR阻害薬、KDR阻害薬、VEGF阻害薬、線維芽細胞増殖因子(FGF)阻害薬、MEK阻害薬、ERK阻害薬、PI3K阻害薬、AKT阻害薬、MCL-1阻害薬、BCL-2阻害薬、SHP2阻害薬、HER-2阻害薬、BRAF-阻害薬、遺伝子発現調節薬、オートファジー阻害薬、アポトーシス誘導剤、抗増殖剤および解糖阻止薬が挙げられる。
シグナル伝達阻害薬の非限定的な例としては、チロシンキナーゼ阻害薬、マルチキナーゼ阻害薬、アンロチニブ、アバプリチニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、イマチニブ、レンバチニブ、ロニダミン、ニロチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、ペグビソマント、ポナチニブ、バンデタニブおよびEGFR阻害剤が挙げられる。
EGFR阻害剤の非限定的な例としては、EGFRの小分子拮抗薬、例えばアファチニブ、ブリガチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブおよびオシメルチニブ;ならびに抗体ベースのEGFR阻害薬、例えば、天然リガンドによるEGFRの活性化を部分的または完全にブロックできる任意の抗EGFR抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのEGFR阻害剤としては、例えば、Modjtahedi,H.,et al.,1993,Br.J.Cancer 67:247-253;Teramoto,T.,et al.,1996,Cancer 77:639-645;Goldstein et al,1995,Clin.Cancer Res.1:1311-1318;Huang,S.M.,et al.,1999,Cancer Res.15:59(8):1935-40;およびYang,X.,et al.,1999,Cancer Res.59:1236-1243に記載のもの;モノクローナル抗体Mab E7.6.3(Yang,1999上掲);Mab C225(ATCCアクセッション番号HB-8508)または結合特性を有する抗体もしくは抗体断片;特異的なアンチセンスヌクレオチドもしくはsiRNA;アファチニブ、セツキシマブ;マツズマブ;ネシツムマブ;ニモツズマブ;パニツムマブ;ならびにザルツムマブが挙げられ得る。
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬の非限定的な例としては、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシンおよびボリノスタットが挙げられる。
プロテアソーム阻害薬の非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ(サリノスポラミドa)およびオプロゾミブが挙げられる。
細胞周期阻害薬、例えばCDK阻害薬の非限定的な例としては、アベマシクリブ、アルボシジブ、パルボシクリブおよびリボシクリブが挙げられる。
一実施形態では、(1種類または複数種の)該さらなる抗がん剤が抗血管新生剤(または血管新生阻害薬)、例えば限定されないが、マトリックス-メタロプロテイナーゼ(MMP)阻害薬;VEGF阻害薬;EGFR阻害薬;TOR阻害薬、例えばエベロリムスおよびテムシロリムス;PDGFRキナーゼ阻害剤、例えばクレノラニブ;HIF-lα阻害薬、例えばPX 478;HIF-2α阻害薬、例えばベルズチファンおよび国際公開第2015/035223号に記載のHIF-2α阻害薬;線維芽細胞増殖因子(FGF)またはFGFR阻害剤、例えばB-FGFおよびRG 13577;肝細胞増殖因子阻害薬;KDR阻害薬;抗Ang1剤および抗Ang2剤;抗Tie2キナーゼ阻害剤;Tek拮抗薬(米国特許出願公開第2003/0162712号;米国特許第6,413,932号);抗TWEAK剤(米国特許第6,727,225号);インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗作用するADAMディスインテグリンドメイン(米国特許出願公開第2002/0042368号);抗eph受容体および/または抗エフリン抗体または抗原結合領域(米国特許第5,981,245号;同第5,728,813号;同第5,969,110号;同第6,596,852号;同第6,232,447号;および同第6,057,124号);ならびに抗PDGF-BB拮抗薬およびPDGF-BBリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域である。
マトリックス-メタロプロテイナーゼ(MMP)阻害薬の非限定的な例としては、MMP-2(マトリックス-メタロプロテイナーゼ2)阻害薬、MMP-9(マトリックス-メタロプロテイナーゼ9)阻害薬、プリノマスタット、RO 32-3555およびRS 13-0830が挙げられる。有用なマトリックス メタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、例えば国際公開第96/33172号、国際公開第96/27583号、欧州特許第1004578号、国際公開第98/07697号、国際公開第98/03516号、国際公開第98/34918号、国際公開第98/34915号、国際公開第98/33768号、国際公開第98/30566号、欧州特許第0606046号、欧州特許第0931788号、国際公開第90/05719号、国際公開第99/52910号、国際公開第99/52889号、国際公開第99/29667号、国際公開第1999/007675号、欧州特許第1786785号、欧州特許第1181017号、米国特許第2009/0012085号、米国特許第5,863,949号、米国特許第5,861,510号および欧州特許第0780386号に記載されている。好ましいMMP-2阻害薬およびMMP-9阻害薬は、MMP-1を阻害する活性をほとんど、または全く有しないものである。より好ましいのは、その他のマトリックス-メタロプロテイナーゼ(すなわち、MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12およびMMP-13)と比べてMMP-2および/またはMMP-9を選択的に阻害するものである。
VEGF阻害剤およびVEGFR阻害剤の非限定的な例としては、ベバシズマブ、セジラニブ、CEP 7055、CP 547632、KRN 633、オランチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガプタニブオクタナトリウム、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、VEGF拮抗薬(Borean,Denmark)およびVEGF-TRAP(商標)が挙げられる。
また、(1種類または複数種の)該さらなる抗がん剤は、別の抗血管新生剤、例えば限定されないが、2-メトキシエストラジオール、AE 941、アレムツズマブ、アルファ-D148 Mab(Amgen,US)、アルファスタチン、酢酸アネコルタブ、アンジオシジン、血管新生阻害薬,(SUGEN,US)、アンジオスタチン、抗Vn Mab(Crucell,オランダ)、アチプリモド、アキシチニブ、AZD 9935、BAY RES 2690(Bayer,ドイツ,BC 1(Genoa Institute of Cancer Research,イタリア)、ベロラニブ、ベネフィン(Lane Labs,US)、カボザンチニブ、CDP 791(Celltech Group,UK)、コンドロイチナーゼAC、シレンギチド、コンブレタスタチンA4プロドラッグ、CP 564959(OSI,US)、CV247、CYC 381(ハーバード大学,US)、E 7820、EHT 0101、エンドスタチン、エンザスタウリン塩酸塩、ER-68203-00(IVAX,US)、フィブリノゲン-E断片、Flk-1(ImClone Systems,US)、FLT 1(VEGFR 1)の形態、FR-111142、GCS-100、GW 2286(GlaxoSmithKline,UK)、IL-8、イロマスタット、IM-862、イルソグラジン、KM-2550(協和発酵,日本)、レナリドミド、レンバチニブ、MAbアルファ5ベータ3インテグリン、第2世代(Applied Molecular Evolution USAおよびMedlmmune,US)、MAb VEGF(Xenova,UK)、マリマスタット、マスピン(Sosei,日本)、メタスタチン、モツポラミンC、M-PGA、オンブラブリン、OXI4503、PI 88、血小板第4因子、PPI 2458、ラムシルマブ、rBPI 21およびBPI由来抗血管新生性(XOMA,US)、レゴラフェニブ、SC-236、SD-7784(Pfizer,US)、SDX 103(カリフォルニア大学サンディエゴ校,US)、SG 292(Telios,US)、SU-0879(Pfizer,US)、TAN-1120、TBC-1635、テセバチニブ、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン1阻害薬、Tie-2リガンド(Regeneron,US)、組織因子経路阻害薬(EntreMed,US)、腫瘍壊死因子-アルファ阻害薬、タムスタチン、TZ 93、ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ阻害薬、バジメザン、バンデタニブ、バソスタチン、バタラニブ、VE-カドヘリン-2拮抗薬、キサントリゾール、XL 784(Exelixis,US)、ziv-アフリベルセプトならびにZD 6126であってもよい。
ある実施形態では、(1種類または複数種の)該さらなる抗がん剤が、RAS-RAF-ERKまたはPI3K-AKT-TORシグナル伝達経路を破壊または阻害するか、あるいはPD-1および/またはPD-L1の拮抗薬であるさらなる活性薬剤である。ある実施形態では、(1種類または複数種の)該さらなる抗がん剤がRAF阻害薬、EGFR阻害薬、MEK阻害薬、ERK阻害薬、PI3K阻害薬、AKT阻害薬、TOR阻害薬、MCL-1阻害薬、BCL-2阻害薬、SHP2阻害薬、プロテアソーム阻害薬または免疫療法薬、例えばモノクローナル抗体、免疫調節性イミド薬(IMiD)、抗PD-1、抗PDL-1、抗CTLA4、抗LAGlおよび抗OX40剤、GITRアゴニスト、CAR-T細胞ならびにBiTEである。
RAF阻害薬の非限定的な例としては、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブおよびベムラフェニブが挙げられる。
MEK阻害薬の非限定的な例としては、ビニメチニブ、CI-1040、コビメチニブ、PD318088、PD325901、PD334581、PD98059、レファメチニブ、セルメチニブおよびトラメチニブが挙げられる。
ERK阻害薬の非限定的な例としては、LY3214996、LTT462、MK-8353、SCH772984、ラボキセルチニブ、ウリキセルチニブおよび国際公開第2017/068412号に記載のようなERKiが挙げられる。
PI3K阻害薬の非限定的な例としては、17-ヒドロキシウォルトマニン類似体(例えば、国際公開第06/044453号);AEZS-136;アルペリシブ;AS-252424;ブパルリシブ;CAL263;コパンリシブ;CUDC-907;ダクトリシブ(国際公開第06/122806号);デメトキシビリジン;デュベリシブ;GNE-477;GSK1059615;IC87114;イデラリシブ;INK1117;LY294002;パロミド(Palomid)529;パキサリシブ;ペリホシン;PI-103;PI-103塩酸塩;ピクチリシブ(例えば、国際公開第09/036,082号;国際公開第09/055,730号);PIK 90;PWT33597;SF1126;ソノリシブ(sonolisib);TGI 00-115;TGX-221;XL147;XL-765;ウォルトマニン;ならびにZSTK474が挙げられる。
AKT阻害薬の非限定的な例としては、Akt-1-1(Aktlを阻害する)(Barnett et al.(2005)Biochem.J.,385(Pt.2),399-408);Akt-1-1,2(Barnett et al.(2005)Biochem.J.385(Pt.2),399-408);API-59CJ-Ome(例えば、Jin et al.(2004)Br.J.Cancer 91,1808-12);l-H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル化合物(例えば、国際公開第05011700号);インドール-3-カルビノールおよびその誘導体(例えば、米国特許第6,656,963号;Sarkar and Li(2004)J Nutr.134(12 追補),3493S-3498S);ペリホシン,Dasmahapatra et al.(2004)Clin.Cancer Res.10(15),5242-52,2004);ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体(例えば、Gills and Dennis(2004)Expert.Opin.Investig.Drugs 13,787-97);トリシリビン(Yang et al.(2004)Cancer Res.64,4394-9);イミダゾオキサゾン化合物、例えばトランス-3-アミノ-1-メチル-3-[4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル]-シクロブタノール塩酸塩(国際公開第2012/137870号);アフレセルチブ;;カピバセルチブ;MK2206;ならびにパタセルチブ(patasertib)が挙げられる。
TOR阻害薬の非限定的な例としては、デフォロリムス;ATP競合的TORC1/TORC2阻害薬、例えばPI-103、PP242、PP30およびトリン(Torin)1;FKBP12エンハンサーにおけるTOR阻害薬、ラパマイシンおよびその誘導体、例えばテムシロリムス、エベロリムス、国際公開第9409010号;例えば国際公開第98/02441号および国際公開第01/14387号に開示されているようなラパログ、例えばAP23573、AP23464またはAP23841;40-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシン、40-[3-ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)メチルプロパノエート]-ラパマイシン;40-エピ-(テトラゾリル)-ラパマイシン(ABT578とも称される);32-デオキソラパマイシン;16-ペンチニルオキシ-32(S)-ジヒドロラパニシン(rapanycin)、ならびに国際公開第05/005434号に開示されている他の誘導体;米国特許第5,258,389号、国際公開第94/090101号、国際公開第92/05179号、米国特許第5,118,677号、米国特許第5,118,678号、米国特許第5,100,883号、米国特許第5,151,413号、米国特許第5,120,842号、国際公開第93/111130号、国際公開第94/02136号、国際公開第94/02485号、国際公開第95/14023号、国際公開第94/02136号、国際公開第95/16691号、国際公開第96/41807号、国際公開第96/41807号および米国特許第5,256,790号に開示されている誘導体;ならびにリン含有ラパマイシン誘導体(例えば、国際公開第05/016252号)が挙げられる。
MCL-1阻害薬の非限定的な例としてはAMG-176、MIK665およびS63845が挙げられる。SHP2阻害薬の非限定的な例としては、国際公開第2019/167000号および国際公開第2020/022323号に記載のSHP2阻害薬が挙げられる。
使用に適する抗がん剤のさらなる非限定的な例としては、2-エチルヒドラジド、2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン、ABVD、アセグラトン、アセマンナン、アルドホスファミドグリコシド、アルファラジン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アナグレリド、ANCER、アンセスチム、抗CD22免疫毒素、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アルグラビン、三酸化二ヒ素、アザチオプリン、BAM 002(Novelos)、bcl-2(Genta)、ベストラブシル(bestrabucil)、ビリコダール(biricodar)、ビサントレン、ブロモクリプチン、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、セルモロイキン、クロドロネート、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、DA 3030(Dong-A)、デフォホミン(defofamine)、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ジアジコン、ジクロロ酢酸、ジラゼプ、ジスコデルモリド、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、エデルホシン、エフロルニチン、EL532(Elan)、エルホミチン(elfomithine)、エルサミトルシン、エニルウラシル、エタニダゾール、エキシスリンド、フェルギノール、葉酸補充薬、例えばフロリン(frolinic)酸、ガシトシン(gacytosine)、硝酸ガリウム、ギメラシル/オテラシル/テガフール配合剤(S-1)、グリコピン(glycopine)、ヒスタミン二塩酸塩、HITジクロフェナク、HLA-B7遺伝子療法薬(Vical)、ヒト胎児性アルファフェトプロテイン、イバンドロネート、イバンドロン酸、ICE化学療法レジメン、イメキソン、イオベングアン、IT-101(CRLX101)、ラニキダル、LC 9018(Yakult)、レフルノミド、レンチナン、レバミゾール+フルオロウラシル、ロバスタチン、ルカントン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミルテホシン、ミプロキシフェン(miproxifene)、ミトグアゾン、ミトゾロミド、モピダモール(mopidamol)、モテキサフィンガドリニウム、MX6(Galderma)、ナロキソン+ペンタゾシン、ニトラクリン、ノラトレキセド、NSC 631570 オクトレオチド(Ukrain)、オラパリブ、P-30タンパク質、PAC-1、パリフェルミン、パミドロネート、パミドロン酸、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、フェナメット(phenamet)、ピシバニール、ピクサントロン、白金、ポドフィリン酸、ポルフィマーナトリウム、PSK(多糖類K)、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ラスブリエンボディメント(rasburiembodiment)、レチノイン酸、レニウムRe 186エチドロン酸塩、ロムルチド、サマリウム(153 Sm)レキシドロナム、シゾフィラン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン(sparfosic)酸、スピロゲルマニウム、塩化ストロンチウム-89、スラミン、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、タザロテン、テガフール-ウラシル、テモポルフィン、テヌアゾン酸、テトラクロロデカオキシド、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、TLC ELL-12、トシツモマブ-ヨウ素131、トリフルリジンとチピラシルの配合剤、トロポニンI(ハーバード大学,US)、ウレタン、バルスポダール、ベルテポルフィン、ゾレドロン酸およびゾスキダルが挙げられる。
さらに本開示により、本明細書において提供する式(I)の化合物または医薬組成物を、がんを処置するために放射線療法と併用して使用するための方法を提供する。放射線療法を施行するための手法は当該技術分野で知られており、このような手法が本明細書に記載の併用療法において使用され得る。この併用療法での式(I)の化合物の投与は本明細書に記載のようにして決定され得る。
放射線療法は、いくつかの方法のうちの1つ、または方法の組合せ、例えば限定されないが、外照射治療、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身性放射線療法、放射線治療および永久的または一時的な組織内密封小線源治療により施行され得る。用語「小線源治療」は、本明細書で用いる場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織の疾患部位またはその付近に挿入された空間的に閉じ込めた放射性物質によって送達される放射線療法を示す。この用語は、限定されないが、放射性同位体(例えば、At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32、およびLuの放射性同位体)への曝露を包含していることを意図する。本開示の細胞調整剤(cell conditioner)としての使用に好適な放射線源は固形物および液状物の両方を包含する。非限定的な一例として、放射線源は、放射性核種、例えばI-125、I-131、Yb-169、固形供給源としてのIr-192、固形供給源としてのI-125、または光子、ベータ粒子、ガンマ放射線もしくは他の治療用光線を発する他の放射性核種であり得る。また、放射性物質は、(1種類または複数種の)放射性核種の任意の溶液、例えばI-125またはI-131の溶液から作製された流体であってもよく、放射性流体を、固形放射性核種、例えばAu-198、Y-90の小粒子を含む適当な流体のスラリーを用いて作製してもよい。さらに、該(1種類または複数種の)放射性核種をゲルまたは放射性ミクロスフェアにしてもよい。
また、本開示により、該さらなる活性薬剤が、他の経路、または同じ経路の他の成分、またはさらには式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩と併用して使用されるオーバーラップしている標的酵素セットをモジュレートすることが知られている併用療法のための方法を提供する。一実施形態において、かかる治療法としては、限定されないが、式(I)の1種類または複数種の化合物と化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法剤、治療用抗体、標的療法剤および放射線処置との併用により、相乗的または相加的治療効果をもたらすことが挙げられる。
本開示の化合物は、処置対象の病状に応じて、本明細書に開示の薬剤または他の適当な薬剤と併用して使用され得る。したがって、一部の実施形態では、1種類または複数種の本開示の化合物が上記のような他の薬剤と共投与される。併用療法において使用する場合、本明細書に記載の化合物は第2の薬剤と同時に、または別々に投与される。併用でのこの投与としては、2つの薬剤の同じ投薬形態での同時投与、別々の投薬形態での同時投与および別々の投与が挙げられ得る。すなわち、式(I)の化合物と上記の任意の薬剤は一緒に同じ投薬形態に製剤化され、同時に投与され得る。あるいはまた、式(I)の化合物と上記の任意の薬剤は同時に投与され得るが、両薬剤は別々の製剤に存在している。別の択一例では、式(I)の化合物のすぐ後に上記の任意の薬剤が投与され得るか、またはその逆である。別々の投与プロトコルの一部の実施形態では、式(I)の化合物と上記の任意の薬剤が数分あけて、または数時間あけて、または数日あけて投与される。
本開示の一態様では、別々に投与され得る医薬活性化合物の組合せでの疾患/病状の処置が想定されるため、本開示はさらに、別々の医薬組成物を合わせてキット形態にすることに関する。キットは、2つの別々の医薬組成物:式(I)の化合物および第2の医薬用化合物を備えている。キットは、別々の該組成物を収容するための容器、例えば分割ボトルまたは分割ホイルパケットを備えている。容器のさらなる例としては、シリンジ、箱およびバッグが挙げられる。一部の実施形態では、キットが、別々の該成分の使用のための使用説明書を備えている。キット形態は、別々の該成分が異なる投薬形態(例えば、経口と非経口)で好ましく投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、あるいは処方している医療従事者が組合せの個々の成分のタイトレーションを望む場合、特に好都合である。
また、本開示により、治療における使用のための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または治療における式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置における使用のための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、またはがんを処置するための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置のための医薬の調製のための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、またはがんの処置のための医薬の調製のための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置における使用のための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩とさらなる抗がん剤、またはがんを処置するための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩と該さらなる抗がん剤の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置のための医薬の調製のための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩とさらなる抗がん剤、またはがんの処置のための医薬の調製のための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩と該さらなる抗がん剤の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置における使用のための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物、またはがんを処置するための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置における使用のための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物とさらなる抗がん剤、またはがんを処置するための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物と該さらなる抗がん剤の使用を提供する。
本開示の化合物の調製方法
本開示の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例に記載する。出発物質および中間体は購入したもの、知られた手順で作製したもの、またはそれ以外で説明したとおりである。
合成スキームおよび実施例全体を通して、略号および頭文字は、特に記載のない限り以下の意味で使用され得る:
anhydr.=無水;aq.=水性;atm=気圧;Bodipy-GDP=((2R,3S,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-3-(((2-(3-(5,5-ジフルオロ-7,9-ジメチル-5H-4l4,5l4-ジピロロ[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]ジアザボリニン-3-イル)プロパンアミド)エチル)カルバモイル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルハイドロジェンジホスフェートと((2R,3R,4R,5R)-5-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-(((2-(3-(5,5-ジフルオロ-7,9-ジメチル-5H-4l4,5l4-ジピロロ[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]ジアザボリニン-3-イル)プロパンアミド)エチル)カルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルハイドロジェンジホスフェートの混合物(InvitrogenTM、カタログ番号G22360);br s=ブロード一重項;Bu=ブチル;t-Bu=tert-ブチル;cataCxium(登録商標)C=トランス-ジ(μ-アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)、C=CDCl=重水素化クロロホルム;CDI=1,1’-カルボニルジイミダゾール、CELITE=ケイソウ土;CF=トリフルオロメチル;cGMP=環状グアノシン一リン酸;CHNO=ニトロメタン;DCM=ジクロロメタン;DETA-NO=ジエチレントリアミン/一酸化窒素付加物;DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル;DIEA/DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン;DME=ジメトキシエタン、DMEA=N,N-ジメチルエタンアミン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド;DMP=デス・マーチンペルヨージナン;DMS=ジメチルスルフィド;DMSO=ジメチルスルホキシド;DPPFまたはdppf=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;DTT=ジチオトレイトール;EDTA=エチレンジアミンテトラ酢酸;equiv,eq.=当量;Et=エチル;EtN=トリエチルアミン;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;グラブス触媒=(1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム;GTP=グアノシン三リン酸;h=時間;HEPES=4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸;HMDS=ヘキサメチジシラザン(hexamethydisilazane);HPLC=高速液体クロマトグラフィー;Int.=中間体;iPr=イソプロピル;IP=変曲点;i-PrOH=イソプロパノール;KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド;LCMS,LC/MS=液体クロマトグラフィー-質量分析;min,min.=分;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;M=モル濃度;Me=メチル;MeCN,ACN=アセトニトリル;MeOH=メタノール;mp,m.p.=融点;mpk=ミリグラムパーキログラム;MsCl=メタンスルホニルクロリド;MPLC=中圧液体クロマトグラフィー;N=規定度;NaOMe=ナトリウムメトキシド;NMR=核磁気共鳴;N.D.=測定不能;PDA=フォトダイオードアレイ;Pet.ether=石油エーテル;Pd-C=パラジウム担持炭素;Pd(dba)=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);Ph=フェニル;Pr=プロピル;psi=ポンド/平方インチゲージ;POCl=オキシ塩化リン(V);PTLC,prep TLC=分取薄層クロマトグラフィー;rac=ラセミ体の;RT=保持時間;RP-HPLC=逆相HPLC;rt=室温;sat.=飽和;SFC=超臨界流体クロマトグラフィー;SOS=セブンレスの息子;Sphos Pd G3=(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート;TBAF=テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド;TBSCl=tert-ブチルジメチルシリルクロリド;TFA=トリフルオロ酢酸;TLC=薄層クロマトグラフィー;THF=テトラヒドロフラン;TMS=トリメチルシリル;TWEEN=ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;VCD=振動円二色性;v,v/v=容積,容積対容積;w,w/w=重量、重量対重量、XPhos-Pd-G3=(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩;μm=マイクロメートル.
[実施例]
本明細書に記載の化合物は、適切な材料を用いて以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製され得、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。しかしながら、本実施例において説明した化合物だけが、本開示とみなされる部類のものを構成していると解釈されるべきでない。本実施例に本開示の化合物の調製のための詳細をさらに説明する。当業者には、以下の調製手順の条件および過程の既知のバリエーションがこのような化合物の調製に使用され得ることは容易に理解されよう。これらの実施例は、さらなる説明を目的として示しているにすぎず、本開示に対する限定を意図するものではない。以下に示す中間体はいずれも、本発明において“Int-”を前に付けて番号で示している場合があり得る。
濃縮は、特に記載のない限り、減圧での(例えば、回転式エバポレーションによる)揮発性成分の除去を示す。温度はすべて、特に記載のない限り、摂氏度である。特に記載のない限り、質量スペクトル(MS)はエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI)によりポジティブイオン検出モードで測定し、m/zは[M+H]イオンを示す。H NMRスペクトルは、特に記載のない限り、400~500MHzで周囲温度にて記録した。0.5Hと報告しているプロトンは回転異性体のシグナルのためである。特に記載のない限り、RP-HPLCは、溶離剤としてアセトニトリルと水を使用し、トリフルオロ酢酸または水酸化アンモニウムをモディファイヤとして用いた勾配溶出を伴うC18-官能基化分取またはセミ分取カラムでの逆相HPLCを示し、画分は凍結乾燥させるか、または回転式エバポレーションによって濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製は、フラッシュクロマトグラフィーシステム(例えば、ISCO(登録商標)またはBiotage(登録商標))および市販のプレパックシリカゲルカラムを使用して行ない、溶出には記載の溶媒系を使用した。本明細書に記載の化合物は、実験手順および化合物の表において特に記載のない限り、ラセミ体として合成された。実施例において一部の特定の生成物/中間体は“ピーク1”および/または“ピーク2”の表示を含み、これは、化合物を単離するために使用したクロマトグラフィーカラム(例えば、SFCカラム)からの、明記した条件下での表示した生成物/中間体の溶出順を示す。したがって、例えばピーク1は、明記した条件下での最初の溶出化合物、例えば最初の溶出立体異性体(例えば、最初の溶出配座異性体)を示す。出発物質2,5-ジクロロ-3-ニトロピリジンおよび(E)-tert-ブチルジメチル((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シランはSigma Aldrichから購入した。
立体異性体のキラル分解に使用したSFCカラムを以下の表に要約する:
Figure 0007340100000043
実施例1a:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,5,8,10]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000044
工程A:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-1a)
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール(7.60g,39.9mmol)をテトラヒドロフラン(121mL)中に溶解させ、0℃まで冷却して水素化ナトリウム(1.60g,39.9mmol)を投入し、その温度で30分間撹拌した。この反応液に2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(7.00g,36.3mmol)を分割して投入し、室温まで2時間にわたってゆっくり昇温させた。反応を、飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで0から25%までのEtOAC/ヘキサンにて精製し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-1a)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 347.
工程B:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-1b)
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(5.00g,14.4mmol)および炭酸セシウム(14.1g,43.2mmol)を、磁気撹拌子を備えた200mL容丸底フラスコに添加し、窒素下でエバキュエーションし、DME(38.4mL)/水(9.6mL)およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(3.25mL,17.3mmol)を投入し、窒素下で3回脱気し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.01g,1.44mmol)を投入した。反応液を窒素下で脱気し、還流冷却器を取り付け、100℃まで一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、50mLの飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、2×100mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで10から50%までのEtOAc/ヘキサンにて精製し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-1b)を得た。MS(ESI)m/z 353.
工程C:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-1c)
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(4.20g,11.9mmol)をエタノール(100mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(10%w/w,湿式)(840mg)を投入し、窒素下で脱気し、水素バルーン下でエバキュエーションし、室温で24時間、水素雰囲気下にて撹拌した。反応液をセライトに通して濾過し、真空濃縮し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-1c)を得、これを、さらに精製せずに使用した。MS(ESI)[M+H]:m/z 325.
工程D:N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-1d)
THF(25mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(1.15g,5.48mmol)の撹拌溶液にDCM中塩化オキサリルの2M溶液(2.60mL,5.20mmol)を添加し、反応液を75℃まで、還流冷却器を取り付けて1時間加熱した。反応液を0℃まで冷却し、THF(5mL)中4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(1.87g,5.75mmol)の溶液を滴下した。反応液を1時間撹拌した。反応を、10mLの飽和塩化アンモニウムナトリウムを用いてクエンチし、2×50mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までのヘキサン/3:1のEtOAc/EtOHにて精製し、N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-1d)を得た。MS(ESI)[M+H]:m/z 559/561.
工程E:1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-1e)
N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(1.72g,3.07mmol)をTHF(20mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、THF中KHMDSの1M溶液(6.46mL,6.46mmol)を投入し、室温まで1時間にわたって昇温させた。反応を、10mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、2×50mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-1e)を得、これを、さらに精製せずに使用した。MS(ESI)[M+H]:m/z 523.
工程F:1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-1f)
1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.57g,3.00mmol)をCHCN(20mL)中に溶解させ、DIEA(1.05mL,6.00mmol)およびPOCl(0.336mL,3.60mmol)を投入し、80℃まで1時間加熱した。反応液を回転濃縮機でエバポレートし、高真空下で10分間乾燥させ、1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-1f)を得、さらに精製せずに使用した MS(ESI)[M+H]:m/z 540.8/542.9.
工程G:(S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-1g)
1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(1.63g,3.00mmol)をアセトニトリル(20mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、DIEA(2.01mL,12.0mmol)、次いで(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.721g,3.60mmol)を投入し、30分間撹拌した。反応を、1:1の飽和重炭酸ナトリウム/水を用いてクエンチし、5分間撹拌し、有機液を分離した。水層を2×25mLのEtOAcで抽出し、合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-1g)を得た MS(ESI)[M+H] m/z:705.
工程H:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-1h)
(S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.500g,0.709mmol)、3-フルオロ-2-(トリフルオロ-λ-ボラネイル(boraneyl))フェノール酸カリウム(0.200g,0.922mmol)、酢酸カリウム(0.278g,2.84mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドを、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(3.0mL)/水(0.50mL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、10mLの1:1の水/飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、2×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を10mLのTHF中に溶解処理し、THF中TBAFの1M溶液(1.77mL,1.77mmol)を投入し、室温で1.5時間撹拌した。反応を、飽和NHClを用いてクエンチし、EtOAcで1回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-1h)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z:667.
工程I:(Int-1i)
(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(61mg,0.091mmol)およびトリフェニルホスフィン(60.0mg,0.229mmol)にTHF(4.7mL)を投入し、窒素下で脱気し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(36.0μl,0.183mmol)を投入し、10分間、超音波処理した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルで0から100%までのヘキサン/3:1のEtOAc/EtOHにて精製し、Int-1iを得た。MS(ESI)[M+H] m/z:647.
工程J:Int-1j
Int-1i(137mg,0.211mmol)をDCM(4mL)中に溶解させ、TFA(0.814mL,10.6mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。反応液を真空にてエバポレートし、粗製Int-1j+3TFAを得、さらに精製せずに使用した。MS(ESI)[M+H] m/z:549.
工程K:実施例1a:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,5,8,10]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Int-1j+3TFA(200mg,0.225mmol)をDCM(2.25mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、DIEA(157μL,0.898mmol)、塩化アクリロイル(20μL,0.25mmol)を投入し、1時間撹拌した。反応を、2mLの飽和重炭酸ナトリウムの添加によってクエンチし、2×10mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOHにて精製した。ラセミ体物質をSFCカラムA、条件:0.1%のNHOHを含むMeOHによって分解し、18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,5,8,10]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例1a,ピーク1)を単一の配座異性体として得た。
MS(ESI)[M+H] m/z:603H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 8.38(d,J=5.7Hz,1H),8.17(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.06(d,J=5.9Hz,1H),6.98-6.90(m,2H),6.90-6.79(m,1H),6.26-6.16(m,1H),5.77(d,J=10.4Hz,1H),4.73(m,1H),4.45(m,2H),4.32(m,1H),4.19-4.06(m,2H),3.99(m,2H),3.67-3.47(m,2H),3.19(m,1H),2.87(m,1H),1.96(m,1H),1.90-1.76(m,1H),1.41(m,3H),1.13(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.7Hz,3H)。
実施例2aを実施例1に記載のようにして、Int-1gを(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)ボロン酸)とともに用いて調製した。
Figure 0007340100000045
実施例3a/3b:22-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,20-エテノピリド[4’,3’:2,3]ピリミド[1’,6’:4,5][1,4,6,10]オキサトリアザシクロトリデシノ[8,9,10-hi]インダゾル-4-オン
Figure 0007340100000046
工程A:(S)-4-(6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-3a)
(S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-1g)(71.4mg,0.101mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.037g,0.152mmol)、酢酸カリウム(0.040g,0.405mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(8.3mg,10.1μmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(0.87mL)/水(0.15mL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで30分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、2mLの1:1の水/飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、1×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を5mLのTHF中に溶解処理し、THF中TBAFの1.0M溶液(0.506mL,0.506mmol)を投入し、室温で1.5時間撹拌した。反応を、飽和NHClを用いてクエンチし、1×15mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/DCMにて精製し、(S)-4-(6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。Int-3a MS(ESI)[M+H] m/z 673.
工程B:Int-3b
(S)-4-(6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(58mg,0.086mmol)をジオキサン(4.3mL)中に溶解させ、シアノメチレントリブチルホスホラン(45.2μl,0.172mmol)を投入し、窒素下で脱気し、120℃まで一晩加熱した。反応液を真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1の(EtOAc/EtOH)/DCMにて精製し、不純物を含むInt 3bを得た。この樹脂状物を、ヘキサンを用いてトリチュレーションし、超音波処理し、濾過し、1×ヘキサンで洗浄し、Int-3bを得た MS(ESI)[M+H] m/z 655.
工程C:Int-3c
Int-3b(68mg,0.104mmol)をDCM(2.0mL)中に溶解させ、TFA(800μl,10.4mmol)を投入し、室温で1時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、Int-3c+3TFAを粗製残渣として得、さらに精製せずに使用した。MS(ESI)[M+H] m/z 555.
工程D:実施例3a/3b 22-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,20-エテノピリド[4’,3’:2,3]ピリミド[1’,6’:4,5][1,4,6,10]オキサトリアザシクロトリデシノ[8,9,10-hi]インダゾル-4-オン
Int-3c(90mg,0.146mmol)を4mLのDCM中に溶解させ、DIEA(153μl,0.876mmol)を投入し、0℃まで冷却し、塩化アクリロイル(14.0μl,0.175mmol)を投入し、その温度で1時間撹拌した。反応を、2mLの1:1の飽和重炭酸ナトリウム/水を用いてクエンチし、4mL容の相分離器に通して濾過し、5mLのDCMで1回抽出し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/DCMにて精製し、ラセミ体生成物を得た。この生成物をSFCクロマトグラフィーにより、カラムT、条件:0.25%のDMEAを含むMeOH、50%のCOを用いて分解し、22-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,20-エテノピリド[4’,3’:2,3]ピリミド[1’,6’:4,5][1,4,6,10]オキサトリアザシクロトリデシノ[8,9,10-hi]インダゾル-4-オン(実施例3a,ピーク1)を単一の配座異性体として得た。
MS(ESI)[M+H] m/z 609.H NMR(600MHz,DMSO-d)δ 8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=5.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=6.7Hz,1H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),6.96(d,J=5.7Hz,1H),6.88(dd,J=16.9,10.4Hz,1H),6.22(dd,J=16.8,8.6Hz,1H),5.78(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),5.11(m,1H),4.45(d,J=13.6Hz,0.5H),4.34(d,J=13.4Hz,0.5H),4.18(m,2.5H),4.08(d,J=13.9Hz,0.5.H),4.00-3.77(m,3H),3.72(d,J=13.5Hz,0.5H),3.53(dt,J=14.0,7.6Hz,1H),3.37(m,ov.1H)3.00(t,J=11.8Hz,0.5H),2.91(m,1H),2.41-2.24(m,1H),2.16(s,1H),1.37-1.23(m,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),0.88(d,J=6.8Hz,3H).
実施例3b,ピーク2-22-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,20-エテノピリド[4’,3’:2,3]ピリミド[1’,6’:4,5][1,4,6,10]オキサトリアザシクロトリデシノ[8,9,10-hi]インダゾル-4-オン(実施例3b)MS(ESI)[M+H] m/z 609.H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.35(d,J=8.6Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.0Hz,1H),7.22(t,J=7.5Hz,1H),6.95(d,J=5.7Hz,1H),6.88(td,J=17.5,11.1Hz,1H),6.22(t,J=14.1Hz,1H),5.78(d,J=10.7Hz,1H),4.80(m,0.5H),4.77(m,0.5H),4.48(d,J=13.7Hz,1H),4.42(d,J=13.3Hz,0.5H),4.27(d,J=13.4Hz,0.5H),4.17(m,1.5zH),4.03(d,J=13.8Hz,0.5H),3.93-3.75(m,2H),3.74-3.54(m,2H),3.50(dt,J=13.8,7.4Hz,1H),3.29(m,ov.0.5H),3.23(d,J=13.3Hz,0.5H),2.91(p,J=6.7Hz,1H),2.36-2.25(m,1H),2.14(m,1H),1.47-1.39(m,3H),1.15(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.7Hz,3H)。
実施例4:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000047
工程A:(E)-4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン.(Int-4a)
2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(Int-1a)(10.7g,55.5mmol)、炭酸セシウム(63.3g,194mmol)、ビス(トリフェニルホスファイト(triphenylphosphite))パラジウム(II)ジクロリド(3.90g,5.55mmol)を、磁気撹拌子を備えた250mL容丸底フラスコに添加し、窒素下で脱気し、DME(90mL)/水(22.5mL)を投入し、窒素下で2回脱気し、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(11.0mL,58.3mmol)を投入した。フラスコに還流冷却器を装着し、85℃で5時間撹拌した。反応液を氷浴中、アルゴン流入下で室温まで冷却し、(E)-tert-ブチルジメチル((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(22.7mL,63.8mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(4.53g,5.55mmol)を投入した。反応液を窒素下で3回脱気し、110℃で16時間、加熱還流した。反応液を300mLのEtOAcおよび200mLの飽和塩化アンモニウムで希釈した。水層と有機層をセライトパッドに通して濾過し、有機層を分離した。アケオス(aqeous)層を250mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで0から40%までのEtOAc/ヘキサン、続いて緩勾配で0から15%までのEtOAc/ヘキサンにて精製し、(E)-4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-4a)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z:349.
工程B:4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-4b)
4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(1.67g,4.76mmol)をEtOH(24.0mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(0.101g,0.953mmol)を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮した。残渣を5mLのDCM中に溶解させ、0.2uMフィルターに通して濾過して微量の残留パラジウム担持炭素を除去し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミンを得た。(Int-4b)MS(ESI)[M+H] m/z:323.H NMR(500MHz,CDCl)δ 8.00(d,J=4.8Hz,1H),6.86(d,J=4.8Hz,1H),3.70(m,4H),3.07(hept,J=6.7Hz,1H),2.55-2.50(m,2H),1.73(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.33(m,6H),0.92(s,9H),0.08(s,6H).
工程C:N-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-4c)
THF(20mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(4.42g,21.2mmol)の75℃の撹拌溶液にDCM中塩化オキサリルの2M溶液(12.5mL,25.0mmol)を添加し、反応液を、還流冷却器を取り付けて75℃まで1時間加熱した。反応液を真空にてエバポレートし、高真空下で30分間乾燥させた。残渣に20mLのTHFを投入し、0℃まで冷却し、THF(10mL)中4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(6.20g,19.2mmol)の溶液を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムを用いて0℃でクエンチし、100mLのEtOAcで希釈した。反応液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル、0から50%までの3:1のEtOAc-EtOH/DCMでの精製により、N-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-4c)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 557/559.
工程D:1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ピーク1 SFC)(Int-4d-1)
N-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(5.10g,9.15mmol)をTHF(15.2mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、KHMDS(19.2mL,19.2mmol)を投入し、室温まで1時間昇温させた。反応液を0℃まで冷却し、100mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、2×150mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/DCMにて精製し、1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(配座異性体の混合物)を得た。この生成物を、SFC、カラムQ、条件:CO中100%のMeOH、15%のモディファイヤによって分解し:
ピーク1-Int-4d-1-1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン.MS(ESI)[M+H] m/z 521;および
ピーク2-Int-4d-2-1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン.MS(ESI)[M+H] m/z 521
を得た。
工程EおよびF:(S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-4f-1)
1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(ピーク1 SFC)(Int-4d-1)(1.80g,3.45mmol)に、窒素脱気下でアセトニトリル(17.3mL)、DIEA(1.81mL,10.36mmol)、POCl(0.386mL,4.15mmol)を投入し、80℃まで30分間加熱した。1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-4e-1)を含む反応混合物を0℃まで冷却し、DIEA(1.81mL,10.4mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.830g,4.15mmol)を投入し、その温度で20分間撹拌した。反応を、10mLの水を用いてクエンチし、2×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-4f-1)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 703.
工程G:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-4g-1)
(S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.50g,2.13mmol)、3-フルオロ-2-(トリフルオロ-λ-ボラネイル)フェノレート(602mg,2.77mmol)、酢酸カリウム(837mg,8.53mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(174mg,0.213mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(9mL)/水(1.5mL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、10mLの1:1の水/飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、2×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を10mLのTHF中に溶解処理し、THF中TBAFの1M溶液(6.40mL,6.40mmol)を投入し、室温で1.5時間撹拌した。反応を、50mLの飽和NHCl/100mLのEtOAcを用いてクエンチし、激しく撹拌しながら5分間撹拌した。有機層を分離し、1×25mLの飽和塩化アンモニウム、25mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAC/EtOH/ヘキサンにて精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-4g-1)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 665.
工程H:(Int-4h-1).
(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.10g,1.66mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.09g,4.14mmol)にTHF(66mL)を投入し、窒素下で脱気し、超音波処理し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(652μL,3.31mmol)を滴下により投入した。反応液を30分間、超音波処理し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、Int-4h-1を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 647.
工程I:Int-4i-1
Int-4i-1(370mg,0.572mmol)をDCM(3.8mL)中に溶解させ、TFA(1.1mL,14.3mmol)を投入し、室温で20分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を1×トルエン/1×ペンタンと共沸し、Int-4i-1をトリス-TFA塩として得た。MS(ESI)[M+H] m/z 547.
工程J:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例4a)
Int-4i-1+3TFA(385mg,0.433mmol)をDCM(5.8mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、DIEA(378μl,2.17mmol)、続いて塩化アクリロイル(38.7μl,0.48mmol)を投入した。反応液を15分間撹拌し、2mLの飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、相分離器内に注入し、1×6mLのDCMで洗浄し、真空にてエバポレートし、シリカゲルで0から100%までのヘキサン(3:1のEtOAc/エタノール)にて精製し、18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例4a)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 601.MS(ESI)[M+H] m/z 601.H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 8.39(d,J=4.9Hz,1H),8.36-8.27(m,1H),7.46(q,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=4.9Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.97(t,J=8.7Hz,1H),6.94-6.78(m,1H),6.25-6.17(m,1H),5.81-5.74(m,1H),4.90(br s,1H),4.46-4.36(m,2H),4.31-4.11(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.91-3.83(m,1H),3.72-3.6(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.29-3.11(m,1H),2.73-2.56(m,2H),2.45-2.35(m,1H),1.36-1.29(オーバーラップ m,4H),1.30-1.11(m,1H),1.05(d,J=6.7Hz,3H),0.83(d,J=6.6Hz,3H)。
18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例4b)
実施例4bを、実施例4aについて上記の工程を用いて、SFCによる2番目の溶出異性体Int-4d-2から調製した。
実施例4b:MS(ESI)[M+H] m/z 601.H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 8.45-8.32(m,2H),7.46(q,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=4.9Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),6.96(t,J=8.7Hz,1H),6.94-6.79(m,1H),6.25-6.17(m,1H),5.8-5.74(m,1H),5.02(brs,1H),4.45-4.37(m,1H),4.35-4,25(m,1H),4.18-4.12(m,1H),4.08-4.0(m,2H),3.9-3.83(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.7-3.64(m,1H),3.16-3.06(m,1H),2.68-2.58(m,2H),2.46-2.35(m,1H),1.39-1.2(オーバーラップ m,5H),1.05(d,J=6.7Hz,3H),0.81(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例5および6を実施例4aと同様の様式で、工程GでInt-4f-1を(1H-ピラゾル-5-イル)ボロン酸または7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール酸に置き換えて調製した。
Figure 0007340100000048
実施例7:2-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-18,21-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000049
工程A:Int-7a
Int-4h-1(330mg,0.510mmol)をMeOH(2.55mL)中に溶解させ、KOH(メタノール中1M)(1.53mL,1.53mmol)を投入し、40℃まで2時間加熱し、次いで室温まで一晩放冷した。反応液を20mLのEtOAcで希釈し、50mLの飽和塩化アンモニウム中に注入し、撹拌し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、Int-7aを得た。MS(ESI)[M+H] m/z 465.
工程B:Int-7b
Int-7a(16.5mg,0.036mmol)をアセトニトリル(710μL)中に溶解させ、DIEA(18.6μL,0.107mmol)、POCl(3.97μL,0.043mmol)を投入し、80℃まで30分間加熱した。反応液を0℃まで冷却し、さらなる一部のDIEA(18.61μL,0.107mmol)および(2R,6S)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(9.5mg,0.044mmol)を投入し、室温まで2時間にわたって昇温させた。反応液を真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、Int-7bを得た。MS(ESI)[M+H] m/z 661.
工程C~D:実施例7
Int-7b(10mg,0.015mmol)をCHCl中に溶解させ、TFA(58.3μl,0.757mmol)を投入し、室温で20分間撹拌し、真空濃縮し、CHCl中に溶解させ、DIEA(13.2μl,0.076mmol)を投入し、0℃まで冷却し、塩化アクリロイル(1.2μl,0.015mmol)を投入し、30分間撹拌した。反応を、1mLの飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、相分離器内に注入し、1×3mLのCHClで洗浄し、濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、2-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-18,21-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例7)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 615。
実施例8を実施例7と同様の様式で、工程Bのピペラジン成分としてInt-7aを(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに置き換えて調製した。
Figure 0007340100000050
実施例9:19-クロロ-16-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノジベンゾ[b,h]ピリミド[6,1-f][1,5,7]オキサジアザシクロウンデシン-4-オン
Figure 0007340100000051
工程A:2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アニリン(Int-9a)
DCM(30mL)中2-(2-アミノフェニル)エタノール(2.00g,14.6mmol)の撹拌溶液にTBSCl(2.86g,19.0mmol)およびイミダゾール(2.98g,43.7mmol)を添加し、混合物を20℃で16時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル、0から10%までのEtOAc/石油エーテルによって精製し、2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アニリン(Int-9a)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 6.96-7.09(m,2H),6.62-6.80(m,2H),3.98(br s,2H),3.87(t,J=6.24Hz,2H),2.78(t,J=6.11Hz,2H),0.87(d,J=1.71Hz,9H),-0.01(s,6H).
工程B:2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-9b)
THF(90mL)中2,5,6-トリクロロニコチン酸(8.70g,38.4mmol)の撹拌溶液にCDI(6.85g,42.3mmol)を添加し、反応混合物を50℃で1時間、N雰囲気下で撹拌した。次いでトルエン(20mL)および水酸化アンモニウム(濃縮、10.7mL,77.0mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を20℃で10分間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルで0から100%までのEtOAc/石油エーテルにて精製し、2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-9b)を得た。MS(ESI):m/z(M+MeCN+H)+ 266.1,268.1.
工程C:N-((2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-9c)
THF(50mL)中2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-9b)(2.50g,11.1mmol)の撹拌溶液に塩化オキサリル(0.932mL,10.6mmol)を20℃で添加し、混合物を65℃で30分間、N雰囲気下で撹拌した。次いでこれを20℃まで冷却し、2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アニリン(Int-9a)(2.93g,11.6mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を、ブライン(40mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルで0から30%までのEtOAc/石油エーテルにて精製し、N-((2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-9c)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z 502.3/504.3
工程D:1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-9d)
THF(50mL)中N-((2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(3.00g,5.97mmol)の撹拌溶液にTHF中カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(11.9mL,11.9mmol)を0℃で添加し、混合物を20℃で30分間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水性塩化アンモニウム(飽和、35mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-9d)を得た。粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):[M+H] m/z 466.2/468.1
工程E:1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-4,6,7-トリクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-9e)
アセトニトリル(50mL)中1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.30g,4.93mmol)の撹拌溶液にDIEA(2.15mL,12.3mmol)およびPOCl(0.689mL,7.40mmol)を25℃で添加し、混合物を80℃で1時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-4,6,7-トリクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-9e)を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z(M+H)484.0/486.0.
工程F:(S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9f)
DMF(40mL)中1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-4,6,7-トリクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(2.39g,4.93mmol)の撹拌溶液にDIEA(2.15mL,12.3mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.23g,6.16mmol)を20℃で添加し、混合物を20℃で16時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルで0から40%までのEtOAc/石油エーテルにて精製し、(S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9f)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z 648.2/650.2.
工程G:(3S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9g)
1,4-ジオキサン(10mL)/水(2mL)中(S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g,1.54mmol)、酢酸カリウム(0.756g,7.71mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.063g,0.077mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(3mL)中の3-フルオロ-2-(トリフルオロ-λ-ボラネイル)フェノール、カリウム塩(0.538g,2.47mmol)を90℃でN雰囲気下にて添加し、混合物を20℃で2時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン(20mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルで0から50%までのEtOAc/石油エーテルにて精製し、(3S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9g)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z 724.4.
工程H:(3S)-4-(6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9h)
THF(10mL)中(3S)-4-(1-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g,1.38mmol)の撹拌溶液にTHF中TBAFの1M溶液(4.14mL,4.14mmol)を添加し、混合物を20℃で16時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルで0から8%までのMeOH/DCMにて精製し、(3S)-4-(6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-9h)を得た MS(ESI):[M+H] m/z 610.4
工程I:Int-9i
THF(30mL)中(3S)-4-(6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.492mmol)の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(871mg,1.23mmol)(37%負荷量担持樹脂)を添加し、次いでDIAD(0.096mL,0.492mmol)を70℃で添加した。混合物を70℃で1時間、N雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン(30mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を分取HPLCで水(10mMのNHHCO)/MeCNによって精製し、Int-9iを得た。MS(ESI):[M+H] m/z 592.2
工程J:Int-9j
DCM(2mL)中Int-9i(20mg,0.034mmol)の撹拌溶液にTFA(0.5mL)を添加し、混合物を20℃で30分間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取HPLCで水(10mMのNHHCO)/MeCNによって精製し、Int-9jを得た。MS(ESI):[M+H] m/z 492.2
工程K:19-クロロ-16-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノジベンゾ[b,h]ピリミド[6,1-f][1,5,7]オキサジアザシクロウンデシン-4-オン(実施例9)
DCM(1.0mL)中Int-9j+TFA(20.5mg,0.034mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.024mL,0.135mmol)および塩化アクリロイル(3.67mg,0.041mmol)を添加し、混合物を20℃で30分間、N雰囲気下で撹拌した。これを濃縮し、残渣を分取HPLC、水(10mMのNHHCO)/MeCNによって精製し、19-クロロ-16-フルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノジベンゾ[b,h]ピリミド[6,1-f][1,5,7]オキサジアザシクロウンデシン-4-オン(実施例9)を配座異性体の混合物として得た。MS(ESI):[M+H] m/z 546.2(400MHz,メタノール-d)δ 8.43-8.30(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.37-7.27(m,3H),7.20(br d,J=8.07Hz,1H),6.97(d,J=8.31Hz,1H),6.91-6.75(m,2H),6.31(br d,J=16.14Hz,1H),5.84(dd,J=1.83,10.64Hz,1H),5.32(br s,1H),4.96(br d,J=9.54Hz,1H),4.81(br s,1H),4.74-4.59(m,1H),4.57-4.35(m,1H),4.27-3.96(m,2H),3.78-3.40(m,2H),2.95(br dd,J=7.70,13.57Hz,1H),2.36(br dd,J=6.36,15.41Hz,1H),1.57-1.36(m,3H)。
実施例10~15
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10c)の調製
Figure 0007340100000052
工程A:4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a)
DME(150mL)/水(30mL)中2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(11.0g,57.0mmol)の撹拌溶液をCsCO(55.7g,171mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(9.58g,57.0mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.00g,5.70mmol)に添加し、得られた混合物を85℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで石油エーテル/EtOAc=10/1にて精製し、4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z 198.8.
工程B:(E)-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10b)
DME(100mL)/水(20mL)中4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(10.0g,50.4mmol)の撹拌溶液をCsCO(49.2g,151mmol)、(E)-tert-ブチルジメチル((3-(4、4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル)オキシ)シラン(16.52g,55.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3.53g,5.04mmol)に添加し、得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで石油エーテル/EtOAc=5/1での溶出にて精製し、(E)-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジンを得た MS(ESI):[M+H] m/z 335.1.
工程C:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10c)
(E)-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(9.2g,27.5mmol)とMeOH(300mL)の混合物に乾燥Pd-C(2.93g,27.5mmol,10%w/w)をアルゴン雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、Hを3回パージし、25℃で15時間、H雰囲気(40psi)下で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルで0から30%までのEtOAc/石油エーテルにて精製し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10c)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z 309.3.H NMR(400MHz,CDCl)δ:7.87(d,J=4.9Hz,1H),6.74(d,J=4.9Hz,1H),3.79(br s,2H),3.57(t,J=5.7Hz,2H),2.97(spt,J=6.7Hz,1H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),1.79-1.68(m,2H),1.23(d,J=6.6Hz,6H),0.85-0.83(m,9H),0.00(s,6H)。
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10f)の調製
Figure 0007340100000053
工程A:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-10d)
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-オール(9.05g,51.3mmol)をテトラヒドロフラン(155mL)中に溶解させ、0℃まで冷却して水素化ナトリウム(2.05g,51.3mmol)を投入し、その温度で30分間撹拌した。この反応液に2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(9.00g,46.6mmol)を分割して投入し、室温まで2時間にわたってゆっくり昇温させた。反応を、塩化アンモニウムを用いてクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで0から25%までのEtOAc/ヘキサンでの溶出にて精製し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-10d)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 333.
工程B:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10e)
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(12.0g,36.1mmol)、炭酸セシウム(35.2g,108mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.53g,3.61mmol)を、磁気撹拌子を備えた250mL容丸底フラスコに添加し、窒素下で脱気し、DME(72mL)および水(18mL)を投入し、窒素下で2回脱気し、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(7.45mL,39.7mmol)を投入し、85℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、100mLのEtOAcで希釈し、50mLの飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル0から20%までのEtOAc/ヘキサンでの精製により、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10e)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 339.
工程C:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10f)
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(10.0g,29.5mmol)をEtOH(148mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(0.629g,5.91mmol,10%w/w)を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で24時間撹拌した。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた生成物混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10f)を得た。H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 7.73(d,J=5.3Hz,1H),6.73(d,J=5.3Hz,1H),4.45(s,2H),4.09(d,J=4.5Hz,2H),3.95(dd,J=5.4,4.1Hz,2H),3.16(p,J=6.7Hz,1H),1.14(d,J=6.7Hz,6H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10i)の調製
Figure 0007340100000054
工程A:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-10g)
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(6.45g,28.5mmol)をテトラヒドロフラン(86mL)中に溶解させ、0℃まで冷却して水素化ナトリウム(1.14g,28.5mmol)を投入し、その温度で30分間撹拌した。この反応液に2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(5.00g,25.9mmol)を分割して投入し、室温まで2時間にわたってゆっくり昇温させた。反応を、塩化アンモニウムを用いてクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで0から25%までのEtOAc/ヘキサンでの溶出にて精製し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-10g)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 383.
工程B:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10h)
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(7.00g,18.3mmol)、炭酸セシウム(17.9g,54.8mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.28g,1.83mmol)を、磁気撹拌子を備えた250mL容丸底フラスコに添加し、窒素下で脱気し、DME(36mL)および水(9.1mL)を投入し、窒素下で2回脱気し、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(3.78mL,20.1mmol)を投入し、85℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、100mLのEtOAcで希釈し、50mLの飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル0から20%までのEtOAc/ヘキサンでの精製により、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)(Int-10h)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 389.
工程C:4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10i)
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(6.60g,17.0mmol)をEtOH(85mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(0.362g,3.40mmol,10%w/w)を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で24時間撹拌した。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた生成物混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10i)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z 361.
実施例10~15を実施例1と同様の方法で、工程DにおいてInt-10c、Int-10fおよびInt-10iを使用し、工程Gで置換保護型ピペラジンに置き換えて調製した。実施例11では、工程Gにおいて置換保護型ピペラジンとして(S)-2-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを、工程JでMeOH中置換水酸化パラジウム/Hを使用した。「番号##a」と表示した実施例はSFC上の最初の溶出ピークに対応する。「番号##b」と表示した実施例はSFC上の2番目の溶出ピークに対応する。実施例15では、工程Gで(S)-2-(ピペラジン-2-イル)アセトニトリルビス(塩酸塩)を使用した。
Figure 0007340100000055
Figure 0007340100000056
実施例16a/b:19,22-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)-11,12,13,14-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)-6,10-(メテノ)ピリミド[1,6-k][1,8,11,13]ベンゾオキサトリアザシクロヘキサデシン-4-オン
Figure 0007340100000057
工程A:5-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-16a)
2-ブロモ-5-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-16)(5.00g,21.1mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.48g,2.11mmol)および炭酸セシウム(13.7g,42.1mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。DME(56mL)および水(14mL)を反応槽内に添加し、得られた混合物をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(4.16mL,22.1mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を85℃まで4時間加熱した。生成物混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で20%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、5-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-16a)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ 8.74(d,J=2.2Hz,1H),8.09(d,J=2.2Hz,1H),5.38(dd,J=1.7,0.7Hz,1H),5.17(t,J=1.0Hz,1H),2.22(t,J=1.2Hz,3H).
工程B:(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-16b)
5-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(3.80g,19.1mmol)、炭酸セシウム(12.tg,38.3mmol)およびXPhos-Pd-G3(0.810g,0.957mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。ジオキサン(51mL)および水(13mL)を反応槽内に添加し、得られた混合物を、窒素を起泡させることによって30秒間脱気した。(E)-tert-ブチルジメチル((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(7.17g,23.0mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を90℃で2時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却した。冷却された生成物混合物を分液漏斗に移した。有機層を単離し、単離された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で20%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-16b)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ 8.67(d,J=2.0Hz,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),6.46(t,J=1.8Hz,2H),5.34(d,J=1.2Hz,1H),5.19-5.04(m,1H),3.76(t,J=6.4Hz,2H),2.49(q,J=6.2Hz,2H),2.20(s,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H).
工程C:5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-16c)
(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(6.42g,18.4mmol)をEtOH(92mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(0.392g,3.68mmol,10%w/w)を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で24時間撹拌した。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた生成物混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-16c)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z 323.
工程D:N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-16d)
2,6-ジ-クロロ-5-フルオロニコチンアミド(2.00g,9.57mmol)を40mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(9.57mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。二塩化オキサリルの2M溶液(5.74mL,11.5mmol)を反応槽内に滴下し、得られた混合物を75℃で1時間加熱した。この中間溶液を室温まで放冷した。冷却された中間溶液を、その容量が半分になるまで濃縮した。THF(5mL)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃まで冷却した。別個の4mL容バイアル内で、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-16c,3.09g,9.57mmol)をTHF(5mL)中に溶解させた。このアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を室温まで昇温させた。昇温した生成物混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液と塩化アンモニウム水溶液の1:1の2mLの混合物を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初は5%の(酢酸エチル:エタノール=3:1 v/v)-ジクロロメタン、線形勾配で100%までの勾配の(酢酸エチル:エタノール=3:1 v/v)での溶出によって精製し、N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-16d)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z:557/559.
工程E:1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-16e)
N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(2.90g,5.20mmol)を30mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(10.4mL)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃まで冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(10.4mL,10.4mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで0から100までのEtOAc/ヘキサンによって精製し、1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-16e)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z:521.
工程F:(S)-4-(1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-16f)
1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(500mg,0.959mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。アセトニトリル(1.9mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(256μL,1.44mmol)および三塩化ホスホリル(116μL,1.25mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を80℃まで1時間加熱した。生成物混合物を濃縮乾固した。残渣をアセトニトリル(1.9mL)中に溶解させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(512μl,2.88mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(288mg,1.44mmol)を逐次、反応槽内に添加した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で66%までの勾配の(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンでの溶出によって精製し、(S)-4-(1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-16f)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z:703.
工程G:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(5-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-16g)
(S)-4-(1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(535mg,0.761mmol)、3-フルオロ-2-(トリフルオロ-λ-ボラネイル)フェノール酸カリウム(215mg,0.989mmol)、酢酸カリウム(299mg,3.04mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(62.1mg,0.076mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(3.3mL)および水(543μl)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、10mLの1:1の水/飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、2×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を10mLのTHF中に溶解処理し、THF中TBAFの1M溶液(1.90mL,1.90mmol)を投入し、室温で1.5時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、1×EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までのEtOAc:EtOH、3:1/ヘキサンにて精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(5-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-16g)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z:665.
工程H:(Int-16h)
(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(5-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg,0.150mmol)およびトリフェニルホスフィン(99mg,0.376mmol)を100mL容丸底フラスコ内のTHF(7.5mL)中に窒素下で溶解させた。超音波処理したら、ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(59.2μl,0.301mmol)を滴下した。反応混合物を15分間、超音波処理した。生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)での溶出によって精製し、(Int-16h)を得た。MS(ESI)[M+H] m/z:647.
工程I:Int-16i
Int-16h(130mg,0.201mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。DCM(2.0mL)を反応槽内に添加した。トリフルオロ酢酸(769μL,10.1mmol)を反応槽内に滴下し、得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を濃縮し、Int-16iを得た。MS(ESI)[M+H] m/z:547.
工程J:19,22-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)-11,12,13,14-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)-6,10-(メテノ)ピリミド[1,6-k][1,8,11,13]ベンゾオキサトリアザシクロヘキサデシン-4-オン(実施例16a)
Int-16i+3-TFA(160mg,0.180mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。DCM(1.8mL)を反応槽内に添加し、得られた溶液を0℃まで冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(160μL,0.900mmol)および塩化アクリロイル(21.4μL,0.270mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、100%までの勾配の(酢酸エチル:エタノール=3:1)での溶出によって精製した。ラセミ体物質をSFCカラムU、コンドション(Condtion):35%のモディファイヤ:0.25%のN,N-ジメチルエチルアミンを含むMeOHによって分解し、分離された配座異性体:
ピーク1-実施例16a-MS(ESI)[M+H] m/z:601.H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 8.38(d,J=2.0Hz,1H),8.22(dd,J=18.8,9.2Hz,1H),7.57-7.34(m,2H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),7.01-6.78(m,2H),6.21(dd,J=16.8,9.3Hz,1H),5.90-5.71(m,1H),4.80(s,1H),4.55-3.91(m,3H),3.82(td,J=9.7,4.7Hz,1H),3.67-3.47(m,3H),3.19(d,J=21.4Hz,1H),2.96(p,J=6.8Hz,1H),2.86-2.70(m,1H),2.57(d,J=4.2Hz,1H),1.85(td,J=10.8,10.2,5.7Hz,1H),1.72(t,J=18.1Hz,1H),1.54-1.42(m,1H),1.40(d,J=6.5Hz,3H),1.28(d,J=6.3Hz,1H),1.17(d,J=6.7Hz,3H),0.87(d,J=6.8Hz,3H);および
ピーク2-実施例16b-19,22-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)-11,12,13,14-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)-6,10-(メテノ)ピリミド[1,6-k][1,8,11,13]ベンゾオキサトリアザシクロヘキサデシン-4-オン.MS(ESI)[M+H] m/z:601
を得た。
実施例17:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,13,14-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000058
工程A:2-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)エタノール(Int-17a)
DMSO(150mL)中2-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(50.0g,290mmol)の撹拌溶液にパラホルムアルデヒド(6.96g,232mmol)およびベンジルトリメチル水酸化アンモニウム(5.3mL,約0.02当量,メタノール中40%)を20℃で添加し、混合物を90℃で4時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水(100mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(4×60mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から60%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、2-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)エタノール(Int-17a)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:202.
工程B:2-(3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)エタノール(Int-17b)
DME(100mL)/水(20mL)中2-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)エタノール(10g,49.4mmol)の撹拌溶液にCsCO(48.2g,148mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(9.95g,59.2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.73g,2.47mmol)を添加し、得られた混合物を85℃で16時間撹拌した。反応液をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル/EtOAc=10/1によって精製し、2-(3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)エタノール(Int-17b)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:208.
工程C:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-17c)
DCM(120mL)中2-(3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)エタノール(9.1g,43.7mmol)の撹拌溶液にTBSCl(8.56g,56.8mmol)およびイミダゾール(8.93g,131mmol)を添加し、混合物を20℃で16時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水(60mL)を用いてクエンチし、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から8%までのEtOAc/石油エーテルの勾配の溶離剤によって精製し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-17c)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:323.
工程D:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-17d)
MeOH(100mL)中4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(13g,40.3mmol)の撹拌溶液にPdC(2.15g,2.02mmol,10%w/w)をN雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、水素を3回パージした。得られた混合物を20℃で16時間、水素バルーン下(圧力:15psi)で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール(100mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-17d)を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):[M+H] m/z:295.
工程E:N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-17e)
THF(40mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(3.00g,14.4mmol)の撹拌溶液に二塩化オキサリル(1.19mL,13.6mmol)を20℃で添加し、混合物を65℃で30分間、N雰囲気下で撹拌した。混合物を20℃まで冷却し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-17d,4.65g,15.8mmol)とDCM(40mL)の混合物に0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物を、水性炭酸水素ナトリウム(飽和、30mL)を用いてクエンチし、ジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から40%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-17e)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:529.
工程F:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-17f)
THF(60mL)中N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(4.00g,7.55mmol)の撹拌溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(15.1mL,15.1mmol)を0℃で添加し、混合物を20℃で30分間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水性塩化アンモニウム(飽和、20mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-17f)を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):[M+H] m/z:493.
工程G:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-17g)
アセトニトリル(50mL)中1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.72g,7.54mmol)の撹拌溶液にDIEA(3.29mL,18.9mmol)およびPOCl(1.06mL,11.3mmol)を25℃で添加し、混合物を80℃で1時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗製生成物1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-17g)を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):[M-Cl+MeOH] m/z:507.
工程H:(S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17h)
DMF(40mL)中1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(3.86g,7.55mmol)の撹拌溶液にDIPEA(3.30mL,18.9mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.89g,9.43mmol)を25℃で添加し、混合物を20℃で30分間、N雰囲気下で撹拌した。反応液を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、0から40%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、(S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17h)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:675.
工程I:(3S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17i)
1,4-ジオキサン(10mL)/水(2mL)中(S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.444mmol)、酢酸カリウム(218mg,2.22mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(18mg,0.022mmol)の撹拌溶液に(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ボロン酸(116mg,0.666mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で2時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から50%までのEtOAc/石油エーテルの勾配の溶離剤によって精製し、(3S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17i)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:769.
工程J:(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17j)
THF(5mL)中(3S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(240mg,0.312mmol)の撹拌溶液にTHF中TBAFの1M溶液(0.936mL,0.936mmol)を添加し、混合物を20℃で1時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から8%までのMeOH/DCMの溶離剤によって精製し、(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17j)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:655.
工程K:(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(2-(ビニルオキシ)エチル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17k)
トルエン(10mL)中(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg,0.763mmol)の撹拌溶液にクロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)ダイマー(103mg,0.153mmol)、NaCO(162mg,1.53mmol)および酢酸ビニル(131mg,1.53mmol)を添加し、混合物を100℃で3時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から40%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(2-(ビニルオキシ)エチル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-17k)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:681.
工程L:Int-17l
DMF(15mL)中(3S)-4-(7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(2-(ビニルオキシ)エチル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg,0.220mmol)の撹拌溶液にN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(688mg,3.52mmol)、テトラフルオロホウ酸トリ-tert-ブチルホスホニウム(128mg,0.440mmol)およびcataCxium(登録商標)C(206mg,0.220mmol)を添加し、混合物をN雰囲気下160℃で1時間、マイクロ波で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をAlクロマトグラフィー(0から10%までのMeOH/DCMの溶離剤)によって精製し、Int-17lを得た。MS(ESI):[M+H] m/z:645.
工程M:Int-17m
Int-17l(90mg,0.070mmol)とMeOH(10mL)の撹拌混合物にPd-C(22mg,0.021mmol,10%w/w)を添加し、混合物を脱気し、水素を3回パージした。得られた混合物を20℃で16時間、水素(圧力:15psi)下で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール(20mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣を分取HPLCクロマトグラフィー、水(0.1%のTFA)-MeCNによって精製し、Int-17mを得た。MS(ESI):[M+H] m/z:647.
工程N:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,13,14-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例17aおよび17b)
DCM(2mL)中Int-17m(30mg,0.046mmol)の撹拌溶液にTFA(0.5mL)を添加し、混合物を20℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM(2mL)中に溶解させ、次いで、DIEA(0.041mL,0.23mmol)および塩化アクリロイル(6.3mg,0.070mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で5分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を10%のMeOH/DCMで溶出する分取TLCプレートによって精製した。ラセミ体物質をSFCカラムB、条件:水(0.1%のNHOH)-35%のMeOHによって分解し、分離された配座異性体:
ピーク1-実施例17a-18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,13,14-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン.MS(ESI):[M+H] m/z:601;H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 8.42(d,J=5.0Hz,1H),8.33-8.21(m,1H),7.37(dt,J=5.9,8.0Hz,1H),7.30(d,J=5.2Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),7.01(t,J=8.9Hz,1H),6.93-6.76(m,1H),6.32(br d,J=16.0Hz,1H),5.84(dd,J=1.8,10.6Hz,1H),5.02(br s,1H),4.67-4.50(m,2H),4.43-4.26(m,1H),4.02-3.71(m,2H),3.61-3.53(m,1H),3.47(br s,1H),3.42-3.32(m,3H),2.86(br d,J=7.9Hz,1H),2.73-2.63(m,2H),2.49-2.33(m,2H),1.55(br t,J=6.7Hz,3H),1.20(d,J=6.9Hz,3H),0.99(br d,J=6.1Hz,3H);および
ピーク2-実施例17b-18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,13,14-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン.MS(ESI)m/z(M+H):601;H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 8.42(d,J=5.5Hz,1H),8.33(br t,J=8.2Hz,1H),7.45-7.35(m,1H),7.31(d,J=5.1Hz,1H),7.08(d,J=7.4Hz,1H),7.02(t,J=8.6Hz,1H),6.93-6.76(m,1H),6.33(br d,J=17.2Hz,1H),5.84(dd,J=2.0,10.6Hz,1H),5.23(br s,1H),4.60(br s,2H),4.46(br d,J=13.7Hz,1H),4.26-4.09(m,1H),3.97(br s,1H),3.78-3.40(m,3H),3.37-3.15(m,2H),2.84(br d,J=6.7Hz,1H),2.68(br dd,J=5.5,13.3Hz,2H),2.47(br s,1H),2.35(td,J=6.8,12.9Hz,1H),1.46(d,J=7.0Hz,3H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),0.99(br d,J=6.3Hz,3H)
を得た。
実施例18a:17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン
Figure 0007340100000059
工程A:(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-18a)
DMF(50mL)中1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-17g,3.20g,6.26mmol)の撹拌溶液にDIEA(2.73mL,15.6mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.57g,7.82mmol)を25℃で添加し、混合物を20℃で30分間、N雰囲気下で撹拌した。反応液を真空中で濃縮し、残渣を0から100%までのEtOAc/石油エーテルの勾配の溶離剤を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-18a)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:561.
工程B:Int-18b
1,4-ジオキサン(4mL)/水(1mL)中(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.535mmol)、酢酸カリウム(262mg,2.67mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(43.7mg,0.053mmol)の撹拌溶液に(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)ボロン酸(180mg,1.07mmol)を添加し、混合物を90℃で30分間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を分離し、有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を0から5%までのMeOH/DCMの勾配の溶離剤を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相MPLC 0%から100%までのMeCN(0.5TFA)/HOによって精製し、Int-18bを得た MS(ESI):[M+H] m/z:649.
工程C:Int-18c
CHNO(6mL)中Int-18b(60mg,0.092mmol)の撹拌溶液にトリエチルシラン(0.120mL,0.751mmol)およびTfOH(0.0500mL,0.563mmol)を添加し、混合物を20℃で30分間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水(0.04%のNHO+10mMのNHHCO)-MeCN 10から100%までのBで溶出する分取HPLCによって精製し、Int-18cを得た。MS(ESI):[M+H] m/z:533.
工程D:17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン(実施例18a)
DCM(2.0mL)中Int-18c(99.0mg,0.186mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.0970mL,0.558mmol)および塩化アクリロイル(20.2mg,0.223mmol)を添加し、混合物を20℃で10分間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取HPLC、水(0.04%のNHO+10mMのNHHCO)-MeCNでの溶出によって精製した。ラセミ体物質を分取SFCカラムL、条件:0.1%のNHOH EtOH,55%によって分解し、分離された配座異性体:
ピーク1-実施例18a-17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン.MS(ESI)m/z(M+H):587;H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 8.50(d,J=5.1Hz,1H),8.19(br t,J=10.8Hz,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),7.46(dt,J=5.5,8.0Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.96-6.76(m,1H),6.32(br d,J=17.2Hz,1H),5.84(br d,J=11.0Hz,1H),4.97-4.91(m,1H),4.70(br t,J=15.1Hz,1H),4.59-4.37(m,2H),4.22-4.05(m,2H),4.00(d,J=9.4Hz,1H),3.86-3.63(m,3H),3.44-3.32(m,1H),3.07(quin,J=6.7Hz,1H),2.59-2.47(m,1H),2.44-2.29(m,1H),1.58(br t,J=7.2Hz,3H),1.27(d,J=6.7Hz,3H),1.01(d,J=7.0Hz,3H)
を得た。
実施例19:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4,10]ベンゾトリアザシクロトリデシン-4,14-ジオン
Figure 0007340100000060
工程A:N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-19a)
窒素雰囲気下で、フラスコに2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(2.0g,9.6mmol)、THF(40mL)および塩化オキサリル(DCM中2.0M,4.8mL,9.6mmol)を投入した。混合物を65℃まで30分間加熱した。30分後、混合物を室温まで冷却し、次いで、4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10c,3.25g,10.5mmol)とTHF(20mL)の混合物を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を減圧濃縮した。得られたミクストレ(mixutre)にピリジン(50mL)を添加し、次いで混合物を0℃まで冷却した。tert-ブチルジメチルクロロシラン(1.6g,10mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させ、室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、次いでシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から60%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、純粋でない混合物を得た。この混合物を再精製し(ヘキサン中0から70%までのメチルtert-ブチルエーテル勾配)、N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-19a)を得た。MS(ESI)m/z 543[M+H]
工程B:1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-19b)
N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-19a,6.3g,12mmol)とTHF(60mL)の混合物に0℃で窒素雰囲気下、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M,23mL,23mmol)を添加した。次いで混合物を室温まで昇温させ、次いで30分間、室温のまま撹拌した。30分後、混合物を、飽和水性塩化アンモニウム(15mL)を用いてクエンチし、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗製1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-19b)を得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタライズした。MS(ESI)m/z 507[M+H]
工程C:1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-19c)
粗製1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-19b)が入っているフラスコにアセトニトリル(100mL)を入れ、窒素雰囲気下でDIEA(11mL,62mmol)およびオキシ塩化リン(1.7mL,18mmol)を室温で添加した。次いで混合物を80℃まで2時間加熱した。2時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮し、1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-19c)を得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタライズした。MS(ESI)m/z 526[M+H]
工程D:(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19d)
アセトニトリル(60mL)中1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-19c,6.22g,11.8mmol)の撹拌溶液にDIPEA(4.13mL,23.7mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.56g,17.8mmol)を30℃で添加し、混合物を30℃で1時間、N雰囲気下で撹拌した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から100%までのEtOAc/Pet.の溶離剤によって精製し、(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19d)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:575.
工程E:(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19E)
1,4-ジオキサン(7mL)/水(2mL)中3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(387mg,1.56mmol)、(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19d、600mg,1.04mmol)および酢酸カリウム(512mg,5.22mmol)の撹拌溶液に1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(85.0mg,0.104mmol)を20℃でN雰囲気下にて添加し、混合物を90℃で15時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から10%までのDCM/MeOH勾配の溶離剤によって精製し、(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19e)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:678.
工程F:(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19f)
DCM(10mL)中(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19e,600mg,0.885mmol)の撹拌溶液にEtN(0.370mL,2.66mmol)およびMsCl(0.207mL,2.66mmol)を0℃で添加し、混合物を30℃で15時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水(10mL)を用いてクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、0から100%までの石油エーテル/EtOAcによって精製し、(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19f)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:756.
工程G:Int-19g
DMF(5mL)中(3S)-4-(7-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-19f,371mg,0.491mmol)の撹拌溶液にNaH(39.3mg,0.982mmol)(鉱油中60%)を0℃で添加し、混合物を30℃で15時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水性塩化アンモニウム(飽和、15mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をprep-TLC(純EtOAc)によって精製し、Int-19gを得た。MS(ESI):[M+H] m/z:660.
工程H:Int-19h
CHCl(3mL)中Int-19g(220mg,0.333mmol)の撹拌溶液にTFA(1.5mL)を30℃で添加し、混合物を30℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Int-19hを得た。MS(ESI):[M+H] m/z:560.
工程I:18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4,10]ベンゾトリアザシクロトリデシン-4,14-ジオン(実施例19aおよび19b)
DCM(2mL)中粗製Int-19h+TFA(91.0mg,0.163mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.0280mL,0.163mmol)および塩化アクリロイル(14.7mg,0.163mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。残渣をprep-TLC(DCM:MeOH=10:1)によって精製した。ラセミ体物質を分取SFCカラムH、条件:0.1%のNHOH EtOH 35%によって分離し:
ピーク1-実施例19a-18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4,10]ベンゾトリアザシクロトリデシン-4,14-ジオン.MS(ESI):[M+H] m/z:614;(500HMz,メタノール-d)δ:8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.33(br dd,J=9.1,14.1Hz,1H),7.54(dt,J=5.3,8.0Hz,1H),7.42(d,J=5.2Hz,1H),7.32(t,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=7.5Hz,1H),6.98-6.78(m,1H),6.34(br dd,J=4.7,16.8Hz,1H),5.86(dd,J=1.8,10.5Hz,1H),5.19-5.07(m,1H),4.55-4.46(m,2H),4.24-4.12(m,1H),3.90(br d,J=9.9Hz,1H),3.83-3.60(m,2H),3.40-3.30(br s,1H),3.19-3.06(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.64-2.47(m,2H),2.21-2.08(m,1H),1.99-1.82(m,1H),1.52(br t,J=5.5Hz,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),0.82(br d,J=6.6Hz,3H);および
ピーク2-実施例19b-18,21-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-1,19-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4,10]ベンゾトリアザシクロトリデシン-4,14-ジオン.MS(ESI):[M+H] m/z:614;H NMR(500HMz,メタノール-d)δ:8.36(d,J=5.2Hz,1H),8.21(br t,J=9.1Hz,1H),7.41(dt,J=5.3,8.0Hz,1H),7.30(d,J=5.2Hz,1H),7.19(t,J=8.7Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.82-6.68(m,1H),6.22(br dd,J=4.0,16.8Hz,1H),5.74(br d,J=10.7Hz,1H),5.09-4.97(m,1H),4.48-4.29(m,2H),4.13-4.00(m,1H),3.79(br s,1H),3.70-3.46(m,2H),3.34-3.13(m,1H),2.99(td,J=4.5,14.0Hz,1H),2.65-2.51(m,1H),2.50-2.38(m,2H),2.08-1.96(m,1H),1.88-1.75(m,1H),1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.03(d,J=6.7Hz,3H),0.68(br d,J=6.6Hz,3H)
を得た。
実施例20aおよび20b:17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][7,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(11H)-オン
Figure 0007340100000061
工程A:4-メトキシ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-20a)
MeOH(80mL)中4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,8.00g,40.3mmol)の撹拌溶液にナトリウムメトキシド(5.44g,101mmol)を添加した。得られた混合物を75℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水(40mL)とEtOAc(100mL×3)間に分配した。合わせた有機相を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、石油エーテル/EtOAc=3/1によって精製し、4-メトキシ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-20a)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:195.
工程B:2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-アミン(Int-20b)
MeOH(300mL)中4-メトキシ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-20a,13.0g,66.9mmol)の溶液にPd-C(1.59g,0.67mmol,5%w/w)をアルゴン雰囲気下で25℃にて添加した。混合物を25℃でH雰囲気(15psi)下にて15時間撹拌した。15時間後、別のバッチのPd-C(4.76g,2.01mmol,5%w/w)を添加し、混合物を25℃でH雰囲気(30psi)下にて15時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得、これを0から30%までの酢酸エチル/石油エーテルの勾配の溶離剤を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-アミン(Int-20b)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:167.
工程C:2,6-ジクロロ-5-フルオロ-N-((2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)ニコチンアミド(Int-20c)
THF(82mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(8.70g,41.6mmol)の溶液に塩化オキサリル(3.52mL,41.6mmol)を25℃でN雰囲気下にて添加し、混合物を65℃で30分間撹拌した。次いで反応液を室温まで冷却し、THF(65mL)中の2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-アミン(Int-20b,6.92g,41.6mmol)を添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から10%までのMeOH/DCM勾配の溶離剤によって精製し、2,6-ジクロロ-5-フルオロ-N-((2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)ニコチンアミド(Int-20c)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:401.
工程D:7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-20d)
THF(220mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロ-N-((2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)ニコチンアミド(Int-20c、11.5g,28.7mmol)の溶液にKHMDS(71.7mL,71.7mmol)(THF中1.0M)を0℃でN雰囲気下にて添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得、これを0から10%までのMeOH/DCMの勾配の溶離剤を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-20d)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:365.
工程E:4,7-ジクロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-20e)
MeCN(40mL)中7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-20d,3.64g,9.98mmol)の撹拌溶液にDIEA(4.36mL,25.0mmol)およびPOCl(2.33mL,25.0mmol)を25℃で添加した。混合物を80℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、4,7-ジクロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オンを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した(Int-20e)。MS(ESI):[M+H] m/z:383.
工程F:(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20f)
MeCN(40mL)中4,7-ジクロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-20e,3.80g,9.92mmol)の撹拌溶液にDIEA(5.20mL,29.7mmol)および(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.97g,19.8mmol)を25℃で添加し、混合物を80℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を石油エーテル/EtOAc=1/1の溶離剤を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20f)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:548.
工程G:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20g)
1,4-ジオキサン(15mL)/水(3mL)中(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20f,1.14g,2.08mmol)、酢酸カリウム(1.02g,10.4mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.170g,0.208mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(0.5mL)中に溶解させたトリフルオロ(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(0.909g,4.17mmol)を90℃でN雰囲気下にて添加した。混合物を90℃で0.5時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から50%までのDCM/MeOH勾配の溶離剤によって精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20g)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:624.
工程H:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20h)
DCM(8mL)中(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20g,500mg,0.803mmol)の撹拌溶液にピリジン(191mg,2.41mmol)を添加した後、TfO(0.407mL,2.41mmol)を0℃でN雰囲気下にて添加した。混合物を20℃で2時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、0から10%までのDCM/MeOH勾配の溶離剤を使用して精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20h)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:755.
工程I:(3S)-4-(7-(2-((E)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20i)
トルエン(6mL)中(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20h,350mg,0.464mmol)の撹拌溶液に、(E)-tert-ブチルジメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル)オキシ)シラン(208mg,0.696mmol)、リン酸カリウム(1.39mL,1.39mmol)(水中1M)およびクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(33.4mg,0.046mmol)を25℃でN雰囲気下にて添加し、混合物を60℃で12時間、N雰囲気下で撹拌した。反応を、水(10mL)を用いてクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、石油エーテル/EtOAc=1/2での溶出によって精製し、(3S)-4-(7-(2-((E)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルInt-20iを得た。MS(ESI):[M+H] m/z:777.
工程J:(3S)-4-(7-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20j)
MeOH(5mL)中(3S)-4-(7-(2-((E)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ-1-エン-1-イル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20i,200mg,0.257mmol)の撹拌溶液にPd-C(27.4mg,0.257mmol,10%w/w)を25℃でN雰囲気下にて添加した。混合物を脱気し、水素を3回パージし、25℃で12時間、Hバルーン(15psi)下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、(3S)-4-(7-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20j)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:779.
工程K:6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-20k)
MeCN(1.5mL)中(3S)-4-(7-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20j,110mg,0.141mmol)の撹拌溶液にKI(23.4mg,0.141mmol)およびクロロトリメチルシラン(15.3mg,0.141mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した(Int-20k)。MS(ESI):[M+H] m/z:551.
工程L:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20l)
MeCN(1mL)中6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-20k,110mg,0.100mmol)の撹拌溶液に、水(0.2mL)/BocO(0.035mL,0.15mmol)中の重炭酸ナトリウム(8.4mg,0.10mmol)を0℃でN雰囲気下にて添加した。混合物を25℃で1時間、N雰囲気下で撹拌した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水NaSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を分取TLCプレート(SiO、DCM/MeOH=10/1)によって精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20l)を得た。MS(ESI):[M+H] m/z:651.
工程M:Int-20m
THF(3.0mL)中(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-20l,35.0mg,0.0550mmol)の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(36.0mg,0.137mmol)を添加した。混合物を65℃でN雰囲気下にて撹拌し、次いで(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(25.3mg,0.110mmol)を添加した。反応液を65℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、直接、分取TLCプレート(SiO、DCM/MeOH=10/1)によって精製し、Int-20mを得た。MS(ESI):[M+H] m/z:633.
工程N:Int-20n
DCM(0.5mL)/TFA(0.1mL)中Int-20m(22mg,0.035mmol)の溶液を25℃で10分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、Int-20nを得、これを、さらに精製して次の工程で使用した。MS(ESI):[M+H] m/z:533.
工程O:17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][7,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(11H)-オン(実施例20aおよび20b)
DCM(0.5mL)中Int-20n(18.5mg,0.0350mmol)の撹拌溶液にDIEA(0.0180mL,0.104mmol)および塩化アクリロイル(6.3mg,0.070mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。混合物を直接、分取TLCプレートによって精製した(SiO、DCM/MeOH=10/1)。ラセミ体物質を分取SFCカラムN,;条件:0.1%のNHOH MeOH,55%によって分離し、分解された配座異性体:
ピーク1-実施例20a-17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][7,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(11H)-オン.MS(ESI):[M+H] m/z:587;H NMR(400MHz,メタノール-d)δ:8.40(d,J=5.9Hz,1H),8.17(br d,J=8.2Hz,1H),7.49-7.32(m,1H),7.18-7.09(m,2H),7.05(t,J=9.0Hz,1H),6.95-6.74(m,1H),6.31(br d,J=16.4Hz,1H),5.84(br d,J=10.2Hz,1H),4.77-4.62(m,2H),4.59(br s,1H),4.51-4.15(m,1H),4.03-3.94(m,1H),3.70(br d,J=13.7Hz,2H),3.43-3.31(m,1H),3.07-2.93(m,1H),2.85(br,1H),2.18-2.06(m,1H),1.94(br,1H),1.81-1.65(m,2H),1.57(br t,J=7.4Hz,3H),1.28(d,J=6.7Hz,3H),0.99(d,J=6.7Hz,3H);および
ピーク2-実施例20b-17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][7,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(11H)-オン.MS(ESI):[M+H] m/z:587;H NMR(400MHz,メタノール-d)δ:8.40(d,J=5.9Hz,1H),8.32(br d,J=8.6Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.13(dd,J=12.5,7.0Hz,2H),7.04(t,J=9.0Hz,1H),6.84(br dd,J=16.4,9.8Hz,1H),6.32(br d,J=16.8Hz,1H),5.84(dd,J=10.6,2.0Hz,1H),5.33(br s,1H),4.72(br d,J=11.7Hz,1H),4.59(br,1H),4.46-4.22(m,2H),4.12-3.78(m,3H),3.46(br s,1H),3.00(br d,J=6.7Hz,1H),2.83(br s,1H),2.11(br t,J=10.6Hz,1H),1.93(br s,1H),1.79-1.64(m,1H),1.37(br s,3H),1.28(d,J=7.0Hz,3H),0.99(d,J=6.7Hz,3H)
を得た。
2-クロロ-5-フルオロ-6-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル(Int-21)の調製
Figure 0007340100000062
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル(2.86g,15mmol)、トリフルオロ(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(3.60g,16.5mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.549g,0.750mmol)および酢酸カリウム(2.94g,30.0mmol)を500mL容丸底フラスコ内で合わせた。このフラスコに窒素を3回パージした。ジオキサン(150mL)および水(15mL)(10:1)を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、無水NaSOを用いて乾燥させ、次いで溶媒を真空下でエバポレートし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、10%から30%までのEtOAc/ヘキサンを使用して精製し、2-クロロ-5-フルオロ-6-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル(Int-21)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ:8.91(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.39(q,J=1.6Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.79-6.75(m,1H)。
2-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)エタノール(Int-22)の調製
Figure 0007340100000063
THF(10mL)中4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-7c,1g,3.4mmol)の撹拌溶液にTBAF(8.49mL,8.49mmol)(THF中1M)を20℃で添加し、混合物を20℃で4時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、0から100%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤を使用して精製し、2-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)エタノール(Int-22)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ:7.99(d,J=4.7Hz,1H),6.84(d,J=4.7Hz,1H),3.97(t,J=6.1Hz,4H),3.16-2.95(m,1H),2.80(t,J=6.1Hz,2H),1.31(d,J=6.7Hz,6H)。
(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c)の調製
Figure 0007340100000064
工程A:(3,6-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(Int-23a)
1,4-ジフルオロ-2-メトキシベンゼン(2.40mL,20.8mmol)をTHF(20.8mL)中に窒素下で溶解させた。得られた溶液を0℃まで冷却した。THF-ヘキサン中リチウムジイソプロピルアミドの1M溶液(25.0mL,25.0mmol)を反応混合物中に0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでホウ酸トリメチル(2.79mL,25.0mmol)を反応槽内に滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。氷冷却した2Mの硫酸水溶液(52.0mL,104mmol)を反応混合物中に滴下し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。生成物混合物をクロロホルムで3回抽出した(3×100mL)。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。(3,6-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(Int-23a)を含む得られた残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
工程B:(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(Int-23b)
(3,6-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(2.8g,14.9mmol)を窒素下でDCM(49.7mL)中に溶解させた。得られた溶液を0℃まで冷却した。無希釈のトリブロモボラン(4.31mL,44.7mmol)を反応槽内に注意深く滴下した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その時点でTLCにより出発物質の完全な変換が示された。生成物混合物を、氷冷水(5mL)の滴下によって注意深くクエンチした。生成物混合物をクロロホルムで3回抽出した(3×100mL)。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(Int-23b)を含む得られた残渣を精製せずに直接、次の工程に使用した。
工程C:(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c)
(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(2.59g,14.9mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。メタノール(18.6mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。別個の40mL容バイアル内にフッ化水素カリウム(4.65g,59.6mmol)および水(18.6mL)を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽内に流動によって添加した。得られた混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物をアセトン(50mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(100mL)で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(3mL)で希釈し、次いで、この溶液を、ヘキサン(200mL)を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し、(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c)を得た。H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 8.14(q,J=14.7Hz,1H),6.86(ddd,J=10.8,8.8,5.2Hz,1H),6.32(td,J=8.3,3.2Hz,1H)。
(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-24)の調製
Figure 0007340100000065
(2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.500g,2.88mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。メタノール(3.59mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。別個の40mL容バイアル内にフッ化水素カリウム(0.898g,11.5mmol)および水(3.59mL)を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽内に流動によって添加した。得られた混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物をアセトン(20mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(40mL)で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(3mL)で希釈し、次いで、この溶液を、ヘキサン(200mL)を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し、(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-24)を得た。H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 7.84(q,J=13.3Hz,1H),6.91(q,J=8.3Hz,1H),6.32(dd,J=10.0,5.0Hz,1H)。
トリフルオロ(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸カリウム(Int-25)の調製
Figure 0007340100000066
メタノール(3.04mL)/水(3.04mL)中の2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(500mg,2.43mmol)にフッ化水素カリウム(759mg,9.71mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をアセトン(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮し、アセトン中に排他的に再溶解させた。ヘキサンを添加し(約4mL)、混合物を再度、濾過した。有機液を再度、濃縮し、トリフルオロ(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸カリウム(Int-25)を得た。MS(ESI)m/z 229[M-K]
トリフルオロ(2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸カリウム(Int-26)の調製
Figure 0007340100000067
(2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.500g,2.43mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。メタノール(3.04mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。別個の40mL容バイアル内にフッ化水素カリウム(0.759g,9.71mmol)および水(3.04mL)を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽内に流動によって添加した。得られた混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物をアセトン(25mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(50mL)で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(3mL)で希釈し、次いで、この溶液を、ヘキサン(50mL)を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し、トリフルオロ(2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸カリウム(Int-26)を得た。H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 7.91(q,J=9.7Hz,1H),7.41(d,J=2.5Hz,1H),7.28(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H)。
トリフルオロ(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(Int-27)の調製
Figure 0007340100000068
(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(1.15g,7.38mmol)を50mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。メタノール(14.8mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。別個の40mL容バイアル内にフッ化水素カリウム(2.30g,29.5mmol)および水(14.8mL)を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽内に流動によって添加した。得られた混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物をアセトン(50mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(100mL)で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(3mL)で希釈し、次いで、この溶液を、ヘキサン(200mL)を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し、トリフルオロ(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(Int-27)を得た。H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 7.43(d,J=9.6Hz,1H),6.92(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),6.83(ddd,J=11.8,7.9,1.7Hz,1H),6.60(td,J=7.6,4.3Hz,1H)。
(4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-28)の調製
Figure 0007340100000069
(4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.500g,2.88mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。メタノール(3.59mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。別個の40mL容バイアル内にフッ化水素カリウム(0.898g,11.5mmol)および水(3.59mL)を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽内に流動によって添加した。得られた混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物をアセトン(25mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(40mL)で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(3mL)で希釈し、次いで、この溶液を、ヘキサン(約20mL)を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し、(4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-28)を得た。H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 7.52(qd,J=9.7,1.4Hz,1H),6.92(t,J=10.9Hz,1H),6.51(dd,J=12.8,6.5Hz,1H)。
(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-29)の調製
Figure 0007340100000070
(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.500g,2.90mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。メタノール(3.63mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。別個の40mL容バイアル内にフッ化水素カリウム(0.906g,11.6mmol)および水(3.63mL)を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽内に流動によって添加した。得られた混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物をアセトン(50mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(100mL)で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(3mL)で希釈し、次いで、この溶液を、ヘキサン(200mL)を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し、(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-29)を得た。H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 8.45(q,J=16.7Hz,1H),6.92(t,J=7.9Hz,1H),6.65(d,J=7.8Hz,1H),6.48(d,J=8.0Hz,1H)。
トリフルオロ(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸カリウム(Int-30)の調製
Figure 0007340100000071
(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.500g,2.43mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。メタノール(3.04mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。別個の40mL容バイアル内にフッ化水素カリウム(0.759g,9.71mmol)および水(3.04mL)を添加した。得られたフッ化物溶液を反応槽内に流動によって添加した。得られた混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物をアセトン(25mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(40mL)で希釈した。希釈された混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン(3mL)で希釈し、次いで、この溶液を、ヘキサン(約20mL)を用いてトリチュレーションした。生成物を濾過によって収集し、トリフルオロ(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸カリウム(Int-30)を得た。H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 8.60(q,J=16.7Hz,1H),7.12(t,J=7.9Hz,1H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H)。
2-クロロ-6-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-フルオロニコチノニトリル(Int-31)の調製
Figure 0007340100000072
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル(0.382g,2.00mmol)、(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(0.472g,2.00mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.146g,0.200mmol)および酢酸カリウム(0.393g,4.00mmol)を50mL容丸底フラスコ内で合わせた。このフラスコに窒素を3回パージした。ジオキサン(15.3mL)および水(0.955mL)(15:1)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル-ヘキサン10%から20%までを使用して精製し、2-クロロ-6-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-フルオロニコチノニトリル(Int-31)を得た。H NMR(600MHz,CDCl)δ 7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.26(td,J=9.5,5.0Hz,1H),6.75(td,J=9.2,3.7Hz,1H)。
3-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパン-1-オール(Int-32)の調製
Figure 0007340100000073
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10c,2.00g,6.48mmol)が入っているフラスコにTHF(13mL)、次いでTBAF(19.5mL,19.5mmol,THF中1M)を添加した。混合物を50℃まで1時間加熱した。室温まで冷却したら、混合物を減圧濃縮し、次いで粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中0から30%までの酢酸エチルを使用して精製し、3-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパン-1-オール(Int-32)を得た。MS(ESI)m/z 195[M+H]
(R)-3-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパン-1-オール(Int-33b)の調製
Figure 0007340100000074
工程A:(R)-4-((1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-33a)
(R)-1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール(0.178mL,1.10mmol)をTHF(2.98mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。次に、水素化ナトリウム(0.044g,1.1mmol,鉱油中60wt%)をゆっくり添加し、反応液を0℃で30分間撹拌した。その後、4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,0.199g,1.00mmol)を滴下し、反応混合物をこの温度で、出発物質が消費されるまで2時間撹拌した。次いでこれを、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、(R)-4-((1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-33a)を得た。H NMR(600MHz,CDCl)δ 8.47(d,J=5.8Hz,1H),7.40-7.29(m,5H),6.98(d,J=5.8Hz,1H),5.36(dq,J=2.1,1.3Hz,1H),5.30-5.22(m,1H),4.78(pd,J=6.5,3.9Hz,1H),4.62-4.50(m,2H),3.66(dd,J=10.6,6.8Hz,1H),3.62(dd,J=10.6,3.9Hz,1H),2.19(t,J=1.2Hz,3H),1.38(d,J=6.3Hz,3H).
工程B:(R)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-33b)
(R)-4-((1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(4g,12mmol)、AcOH(4mL)およびPd/C(2g)とEtOH(40mL)の混合物を30℃で一晩、H下にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、(R)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-33b)を得た。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 7.78(d,J=5.6Hz,1H),6.80(d,J=5.6Hz,1H),4.64-4.56(m,1H),3.78-3.68(m,2H),3.19(s,1H),1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.25(dd,J=1.2,6.6Hz,6H)。
(S)-3-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパン-1-オール(Int-34c)の調製
Figure 0007340100000075
工程A:(S)-4-((1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-34a)
(S)-1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール(4.20g,25.3mmol)とTHF(40mL)中の混合物にNaH(2.50g,63.3mmol,60wt%)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、THF(10mL)中の4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,5.00g,25.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。上記の溶液をNHCl溶液中に注入した。この溶液をEtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50:1)によって精製し、(S)-4-((1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-34a)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.47(d,J=5.6Hz,1H),7.40-7.28(m,5H),6.97(d,J=6.0Hz,1H),5.36-5.24(m,2H),4.81-4.75(m,1H),4.61-4.52(m,2H),3.69-3.57(m,2H),2.19(s,3H),1.38(d,J=6.4Hz,3H).
工程B:(S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-34b)
(S)-4-((1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(4.0g,12mmol)、AcOH(4mL)およびPd/C(2.0g,10wt%)とEtOH(40mL)の混合物を30℃で一晩、H下にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、(S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-34b)を得、さらに精製しなかった。
工程C:(S)-3-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパン-1-オール(Int-34c)
(S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(10.0g,47.6mmol)およびイミダゾール(6.50g,95.2mmol)とDCM(100mL)の混合物にtert-ブチルクロロジメチルシラン(10.7g,71.4mol)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で洗浄し、濃縮した。粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:1)によって精製し、(S)-3-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパン-1-オール(Int-34c)を得た。MS(ESI)m/z 325[M+H]
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-35c)の調製
Figure 0007340100000076
工程A:2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1,1,2,2-d-1-オール(Int-35a)
エタン-d-1,2-ジオール(5.0g,76mmol)を500mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。THF(100mL)を反応槽内に添加した。水素化ナトリウム(3.0g,76mmol鉱油中60%の懸濁物)を反応槽内に15分間にわたって6回等分割で24℃にて添加した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。200mL容の先が尖ったフラスコ内で、tert-ブチルクロロジメチルシラン(11.4g,76.0mmol)を30mLのTHF中に窒素下で溶解させた。得られた混合物を反応槽内にカニューレを介して滴下した。THF(2×10mL)を、シリルクロリドが入っている槽内に添加し、すすぎ洗浄液を反応槽内に滴下した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物をエーテル(3×50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー、0から30%までの酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1,1,2,2-d-1-オール(Int-35a)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ 0.93(s,9H),0.11(s,6H).
工程B:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-35b)
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1,1,2,2-d-1-オール(4.82g,26.7mmol)を500mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。THF(50mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(1.12g,28.0mmol鉱油中60%の懸濁物)を、15分間で5回等分割にて添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。先が尖った100mL容フラスコ内で、4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,5.05g,25.4mmol)をTHF(25mL)中に窒素下で溶解させた。得られた溶液を反応混合物に、カニューレを介する滴下により0℃で移した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×50mL)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより0から40%までの酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-35b)を得た。H NMR(500MHz,アセトニトリル-d)δ 8.49(d,J=5.8Hz,1H),7.13(d,J=5.8Hz,1H),5.45-5.26(m,1H),5.21-4.97(m,1H),2.11(s,3H),0.85(s,9H),0.04(s,6H).
工程C:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-35c)
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(4.82g,14.1mmol)をEtOH(70mL)中に溶解させ、窒素下で脱気し、Pd-C(10wt%,0.300g,2.81mmol)を投入し、窒素下で脱気し、水素雰囲気下で24時間撹拌した。生成物混合物に窒素を充分にパージした。パージされた反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル(20mL)で希釈し、希釈された生成物混合物をシリンジフィルターに通して濾過して残留触媒/活性炭をさらに除去した。濾液を濃縮乾固し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-35c)を得た。H NMR(500MHz,アセトニトリル-d)δ 7.84(d,J=5.5Hz,1H),6.73(d,J=5.5Hz,1H),4.03(s,2H),3.11(p,J=6.7Hz,1H),1.23(d,J=6.7Hz,6H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-36c)の調製
Figure 0007340100000077
工程A:4-[(1E)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロプ-1-エン-1-イル]-6-クロロピリミジン-5-アミン(Int-36a)
窒素をパージして窒素の不活性雰囲気に維持した5000mL容の3つ口丸底フラスコ内に、DME(2000mL)、HO(400mL)、NaCO(248g,2343mmol,3.00当量)、tert-ブチルジメチル[[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ]シラン(233g,781mmol,1.00当量)、4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(128g,781mmol,1.00当量)、Pd(PPhCl(47g,67mmol,0.10当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で80℃にて3時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、2×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を使用して精製し、4-[(1E)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロプ-1-エン-1-イル]-6-クロロピリミジン-5-アミン(Int-36a)を得た。MS(ESI)m/z 300[M+H]
工程B:4-[(1E)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロプ-1-エン-1-イル]-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(Int-36b)
窒素をパージして窒素の不活性雰囲気に維持した5000mL容の3つ口丸底フラスコ内に、DME(2000mL)、HO(400mL)、CsCO(531g,1630mmol,3当量)、4-[(1E)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロプ-1-エン-1-イル]-6-クロロピリミジン-5-アミン(163g,543mmol,1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-2-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(91g,544mmol,1.00当量)、Pd(PPhCl(38g,54mmol,0.1当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で100℃にて12時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、
2×500mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-[(1E)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロプ-1-エン-1-イル]-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(Int-36b)を得た。MS(ESI)m/z 306[M+H]
工程C:4-[3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-36c)
窒素をパージして窒素の不活性雰囲気に維持した3000mL容の3つ口丸底フラスコ内にエタノール(1500mL)、4-[(1E)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロプ-1-エン-1-イル]-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(107g,350mmol,1.00当量)およびPd/C(3.73g,35.0mmol,0.1当量)を入れた。H(ガス)を混合物中に導入した。得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:1)によって精製し、4-[3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-36c)を得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d):δ 8.28(s,1H),5.00(s,2H),3.66(t,J=6.5Hz,2H),3.29-3.12(m,1H),2.63(t,J=7.4Hz,2H),1.93-1.77(m,2H),1.14(d,J=6.6Hz,6H),0.86(s,9H),0.02(s,6H)。
4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-37d-1およびInt-37d-2)の調製
Figure 0007340100000078
工程A:3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-オール(Int-37a)
磁気撹拌子を入れたマイクロ波用バイアルにPd(PhP)(4.01g,3.47mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(26.4g,104mmol)を投入した。このバイアルをエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。トルエン(24mL)を添加した後、ブト-3-イン-1-オール(6.08g,87mmol)および酢酸(4.4mL)を添加した。反応混合物を5分間、予備撹拌した後、マイクロ波で80℃まで30分間加熱した。室温まで放冷した後、混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1から20:1まで)によって精製し、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-オール(Int-37a)を得た。反応液を4つのバッチ(1.52gずつ)にセットした。H NMR(500MHz,CDCl)δ 5.89(d,J=3.0Hz,1H),5.70(s,1H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),2.42(t,J=6.0Hz,2H),1.26(s,12H).
工程B:tert-ブチルジメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(Int-37b)
DCM(260mL)中3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-オール(15g,76mmol)の撹拌溶液にtert-ブチルクロロジメチルシラン(17.1g,114mmol)およびイミダゾール(10.3g,151mmol)を添加し、混合物を20℃で16時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水(200mL)を用いてクエンチし、ジクロロメタン(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(180mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=60:1から30:1まで)によって精製し、tert-ブチルジメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(Int-37b)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 5.78(d,J=3.2Hz,1H),5.62(s,1H),3.61(t,J=7.2Hz,2H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),1.21(s,12H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
工程C:4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-2-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-37c)
DME(175mL)/水(25mL)中4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,4.00g,20.1mmol)の撹拌溶液を炭酸セシウム(13.1g,40.3mmol)、tert-ブチルジメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(9.44g,30.2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.707g,1.01mmol)に添加し、得られた混合物を70℃で16時間、Nバルーン下で撹拌した。混合物を冷却し、水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×300mL)で抽出し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー処理(EtOAc/石油エーテル、1:10から1:5まで)によって精製し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-2-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-37c)を得た。MS(ESI)m/z 349[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.18(d,J=5.2Hz,1H),5.31(d,J=4.4Hz,2H),5.15(d,J=11.2Hz,2H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),2.57(t,J=6.4Hz,2H),2.18(s,3H),0.86(s,9H),0.00(s,6H).
工程D:4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-37d-1およびInt-37d-2)
MeOH(50mL)中4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-2-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(4.00g,11.5mmol)の撹拌溶液にPd-C(1.22g,1.15mmol)(10wt%)を窒素雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、水素を3回パージした。得られた混合物を20℃で4時間、(圧力:15psi)水素バルーン下で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール(100mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミンを得た。このラセミ体物質を分取SFCカラムM、条件:0.1%のNHO IPAによって分離し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-37d-1)をピーク1.MS(ESI)m/z 323[M+H]として.および4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-37d-2)をピーク2.MS(ESI)m/z 323[M+H]として得た。
4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-38g)の調製
Figure 0007340100000079
工程A:2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)プロプ-2-エン-1-オール(Int-38a)
NaH(60%)(8.85g,221mmol)を、THF(800mL)中2-メチレンプロパン-1,3-ジオール(15.0g,170mmol)の溶液に0℃で添加した。0℃で0.5時間撹拌した後、tert-ブチルクロロジメチルシラン(26.9g,179mmol)を混合物に0℃で添加し、白色混合物を得た。得られた混合物を20℃でさらに2時間撹拌した。次いで反応液を200mLの氷水中にゆっくり注入した。得られた溶液を酢酸エチル(2×300mL)で抽出し、有機層を合わせた。この有機層をブライン(500mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を油状物として得た。この油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から3%までのEtOAc/石油エーテル)によって精製し、2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)プロプ-2-エン-1-オール(Int-38a)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ 5.09(dd,J=0.8,9.0Hz,2H),4.25(s,2H),4.17(d,J=5.8Hz,2H),0.91(s,9H),0.09(s,6H).
工程B:((2-(ブロモメチル)アリル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(Int-38b)
CHCl(500mL)中2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)プロプ-2-エン-1-オール(33.0g,163mmol)の0℃の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(51.3g,196mmol)を添加した後、パーブロモメタン(64.9g,196mmol)を添加した。この溶液を15℃で17時間撹拌した。この溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(EtOAc/石油エーテル、0:100から5:95までの勾配)、((2-(ブロモメチル)アリル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(Int-38b)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ 5.27-5.21(m,2H),4.27(s,2H),4.01(s,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H).
工程C:tert-ブチルジメチル((2-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)アリル)オキシ)シラン(Int-38c)
磁気撹拌子および冷却器を備えた二つ口丸底フラスコにマグネシウム(3.30g,136mmol)を投入し、ラバーセプタムを装着した。このフラスコにアルゴンをパージし、乾燥THF(500mL)、続いて4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(14.5g,113mmol)を投入した。この反応混合物に((2-(ブロモメチル)アリル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(30.0g,113mmol)を定常撹拌下、25℃で滴下した。25℃で90分間の撹拌後、次いで反応液をヘキサン(200mL)で希釈し、飽和NHCl(50mL)を用いてクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、tert-ブチルジメチル((2-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)アリル)オキシ)シラン(Int-38c)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ 5.00(d,J=1.8Hz,1H),4.81(d,J=1.7Hz,1H),4.07(s,2H),1.67(s,2H),1.24(s,12H),0.91(s,9H),0.06(s,6H).
工程D:4-クロロ-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38d)
エタノール(100mL)/トルエン(20mL)中4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,6.00g,30.2mmol)の撹拌溶液にトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(2.80g,3.02mmol)を窒素雰囲気下で添加し、混合物を脱気し、水素を3回パージした。得られた混合物を50℃で6時間、(圧力:50psi)水素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から8%までのEtOAc/石油エーテルの勾配の溶離剤)によって精製し、4-クロロ-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38d)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.59(d,J=5.1Hz,1H),7.33(d,J=5.1Hz,1H),3.12-3.01(m,1H),1.31(d,J=6.7Hz,6H).
工程E:4-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)アリル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38e)
ジオキサン(100mL)中4-クロロ-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(4.90g,24.4mmol)の撹拌溶液にtert-ブチルジメチル((2-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)アリル)オキシ)シラン(22.9g,73.3mmol)、CsCO(16.3mL,48.8mmol)(水性3M)およびRuPhos Pd G3(1.90g,2.44mmol)を25℃でN雰囲気下にて添加し、混合物を80℃で3時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水(30mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から2%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤)によって精製し、4-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)アリル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38e)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ 8.59(d,J=4.9Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),5.23(s,1H),4.83(d,J=1.2Hz,1H),4.08-3.99(m,2H),3.40-3.31(m,2H),3.11-2.99(m,1H),1.31(d,J=6.7Hz,6H),0.88(s,9H),0.05-0.02(m,6H).
工程F:4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38f)
DCM(200mL)中4-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)アリル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(6.00g,17.1mmol)とPd(OAc)(0.192g,0.856mmol)の撹拌溶液にジアゾメタン(1.03L,514mmol)(約0.5MのEtO溶液)を3時間で-20℃~-10℃で滴下した。混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン(50mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から10%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤)によって精製し、4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(Int-38f)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.57(d,J=5.1Hz,1H),7.36(d,J=5.1Hz,1H),3.39-3.29(m,2H),3.02(td,J=6.7,13.4Hz,1H),2.77-2.67(m,2H),1.30(d,J=6.6Hz,6H),0.86(s,9H),0.55-0.49(m,2H),0.48-0.43(m,2H),0.00--0.05(m,6H).
工程G:4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-38g)
THF(30mL)中4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-2-イソプロピル-3-ニトロピリジン(2.60g,7.13mmol)の撹拌溶液に、亜鉛粉末(3.73g,57.1mmol)および水(5mL)中の塩化アンモニウム(6.10mL,飽和水溶液)を0℃で添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOAc(100mL)で洗浄した。オガニック(oganic)層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から20%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤)によって精製し、4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-38g)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.92(d,J=4.9Hz,1H),6.75(d,J=4.9Hz,1H),4.23-4.08(s,2H),3.37(s,2H),3.06(spt,J=6.7Hz,1H),2.71(s,2H),0.97(s,9H),0.91-0.82(m,6H),0.38(br d,J=3.4Hz,4H),0.03(s,6H).
工程H:(1-((3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)シクロプロピル)メタノール(Int-38h)
TEA(5.4mL,39mmol)中の4-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(0.45g,2.2mmol)が入っているフラスコに、(1-エチニルシクロプロピル)メタノール(0.25g,2.6mmol)、ヨウ化銅(I)(21mg,0.11mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(29mg,0.043mmol)を添加した。このフラスコに窒素をパージし、次いで75℃まで3時間加熱した。3時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、さらに(1-エチニルシクロプロピル)メタノール(98mg,1.02mmol)を添加した。次いで混合物を75℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。酢酸エチルおよびブラインを添加した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンと酢酸エチル:エタノールが3:1の混合物)によって精製し、(1-((3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)シクロプロピル)メタノール(Int-38h)を得た。MS(ESI)m/z 223[M+H]
工程I:4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-38i)
DCM(5.0mL)/DMF(0.50mL)中(1-((3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)シクロプロピル)メタノール(Int-38h,0.38g,1.7mmol)コンタイング(containg)フラスコを0℃まで冷却した。tert-ブチルクロロジメチルシラン(0.34g,2.2mmol)およびイミダゾール(0.35g,5.2mmol)を添加し、混合物を室温まで昇温させ、次いで3時間撹拌した。3時間後、混合物を減圧濃縮した。酢酸エチルおよびブラインを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチル勾配)によって精製し、4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-38i)を得た。MS(ESI)m/z 337[M+H]
工程J:4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-アミン(Int-38j)
4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-38i,0.32g,0.96mmol)、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム(0.17g,1.1mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(78mg,0.096mmol)および炭酸カリウム(0.26g,1.9mmol)が入っているバイアルにジオキサン(1.0mL)および水(0.15mL)を添加した。このバイアルに窒素をパージし、次いで90℃まで3時間加熱した。3時間後、混合物を室温まで放冷した。次いで混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンと酢酸エチル:エタノールが3:1の混合物)によって精製し、4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-アミン(Int-38j)を得た。MS(ESI)m/z 343[M+H]
工程K:4-(2-(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-38k)
メタノール(10mL)中の4-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチニル)-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-アミン(Int-38j,0.32g,0.94mmmol)が入っているフラスコに窒素をパージした。パラジウム担持炭素(10%の触媒負荷,32mg,0.030mmol)を添加した。次いで、このフラスコをエバキュレート(evaculate)し、水素をパージした。次いで混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンと酢酸エチル:エタノールが3:1の混合物)によって精製し、4-(2-(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-38k)を得た。MS(ESI)m/z 349[M+H]
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-39c)の調製
Figure 0007340100000080
工程A:N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-39a)
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(500mg,2.39mmol)を8mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(2.4mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。二塩化オキサリルの2M溶液(1.44mL,2.87mmol)を反応槽内に滴下し、得られた混合物を75℃で1時間加熱した。この中間溶液を室温まで放冷した。冷却された中間溶液を、その容量が半分になるまで濃縮した。THF(200μL)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃まで冷却した。別個の4mL容バイアル内で、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10f,743mg,2.39mmol)をTHF(200μL)中に溶解させた。このアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液と塩化アンモニウム水溶液の1:1の2mLの混合物を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより5%の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタンから50%の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタンまででの溶出によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-39a)を得た。MS(ESI)m/z 545[M+H]
工程B:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-39b-1)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(830mg,1.52mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。THF(3.0mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.04mL,3.04mmol,THF中1M)を反応槽内に滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(2mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をヘキサンから66%までの(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ラセミ体物質をSFCカラムC、条件:0.05%のジエチルアミンを含むMeOHによって分解し、ピーク1 1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-39b-1)を得た。MS(ESI)m/z:509[M+H]
工程C:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-39c-1)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-39b-1,630mg,1.24mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。アセトニトリル(2.5mL)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(330μL,1.86mmol)および三塩化ホスホリル(150μL,1.601mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を濃縮乾固した。得られた残渣を20mL容バイアル内のアセトニトリル(1.3mL)中に溶解させた。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(341μL,1.91mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(205mg,0.956mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をヘキサンから66%までの(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-39c-1)を得た。MS(ESI)m/z 706[M+H]
中間体Int-40-1~Int-48を中間体Int-39c-1と同様の様式で、適切な出発物質を用いて調製した。
Figure 0007340100000081
Figure 0007340100000082
Figure 0007340100000083
17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-2H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2,4(3H)-ジオン(Int-49d)の調製
Figure 0007340100000084
工程A:(3S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-49a-1)
1,4-ジオキサン(100mL)/水(20mL)中(S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-43-1,10.5g,15.2mmol)、酢酸カリウム(7.47g,76.0mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.62g,0.76mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(0.2mL)/水(0.1mL)中3-フルオロ-2-(トリフルオロ-l4-ボラネイル)フェノール、カリウム塩(4.98g,22.8mmol)を90℃でN雰囲気下にて添加し、混合物を90℃で2時間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から50%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、(3S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-49a-1)を得た。MS(ESI)m/z 765[M+H]
工程B:(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-49b-1)
THF(100mL)中(3S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-49a-1,8.90g,11.6mmol)の撹拌溶液にTBAF(34.9mL,34.9mmol)(THF中1M)を添加し、混合物を20℃で16時間、N雰囲気下で撹拌した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、0から8%までのMeOH/DCMの溶離剤を使用して精製し、(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-49b-1)を得た。MS(ESI)m/z 651[M+H]
工程C:Int-49c-1
THF(350mL)中(3S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-49b-1,7.10g,10.9mmol)の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(7.15g,27.3mmol)を添加し、混合物を65℃でN雰囲気下にて撹拌し、次いでDIAD(4.24mL,21.8mmol)を添加した。反応液を65℃で10分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から10%までのCHCl/MeOHの溶離剤によって精製し、Int-49c-1を得た。MS(ESI)m/z 633[M+H]
工程D:17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-2H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2,4(3H)-ジオン(Int-49d-1)
Int-49c-1(3.50g,5.53mmol)をMeOH(50mL)中に溶解させた。次いでKOH(0.93g,16.6mmol)を混合物に添加し、40℃まで加熱した。反応混合物を40℃で15時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、100mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、150mLのEtOAcで希釈し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から60%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-2H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2,4(3H)-ジオン(Int-49d-1)を得た。MS(ESI)m/z 451[M+H]
実施例50:(5aS,17aR)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン
Figure 0007340100000085
工程A:N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-50a)
2,5,6-トリクロロニコチンアミド(1.09g,4.83mmol)を100mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(4.83mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。二塩化オキサリルの2M溶液(2.90mL,5.80mmol)を反応槽内に滴下し、得られた混合物を75℃で1時間加熱した。この中間溶液を室温まで放冷した。冷却された中間溶液を濃縮乾固した。得られた残渣を真空下で1時間乾燥させた。反応槽を、窒素バルーンを用いて再充填し、THF(10mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。別個の25mL容フラスコ内で、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10f,1.50g,4.83mmol)をTHF(9.3mL)中に溶解させた。このアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、pH7のバッファー(10mL)の添加によって注意深くクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初は5%の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタン、線形勾配で50%までの勾配の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタンでの溶出によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-50a)を得た。MS(ESI)m/z 563[M+H]
工程B:5aS-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-50b-1)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-50a,2.00g,3.56mmol)を100mL容フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(7.1mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M THF溶液(7.12mL,7.12mmol)を反応槽内に滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(25mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×100mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で66%までの勾配の(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンでの溶出によって精製し、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。ラセミ体物質をSFCカラムK、条件:0.1%のNHOHを含むMeOHによって分解し、ピーク1 5aS-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-50b-1)を単一の配座異性体として得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:8.62(d,J=5.6Hz,1H),8.50(s,1 H),6.87(d,J=6.0Hz,1H),4.06-4.09(m,2H),3.75-3.79(m,2H),2.74-2.81(m,1H),1.23(d,J=5.2Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),0.76(s,9H),0.07(s,3H),0.11(s,3H).
工程C:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50c-1)
5aS-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-50b-1,800mg,1.52mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。アセトニトリル(3.0mL)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(407μL,2.28mmol)および三塩化ホスホリル(184μL,1.97mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を80℃まで1時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却した。冷却された生成物混合物を濃縮乾固した。残渣を20mL容バイアル内のアセトニトリル(3.04mL)中に溶解させた。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(812μL,4.56mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(489mg,2.28mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で66%までの勾配の(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンでの溶出によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50c-1)を得た。H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:8.48(s,1H),8.43(s,1 H),7.07(d,J=5.6Hz,1H),4.75(s,1H),4.34(s,1H),4.00-4.04(m,3H),3.95(s,1H),3.64-3.67(m,3H),2.63-2.69(m,1H),1.44(s,9H),1.29(d,J=6.4Hz,3H),1.13(d,J=4.4Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),0.68(s,9H),0.17(s,6H).
工程D:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50d-1)
ジオキサン(200mL)/水(20mL)中(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50c-1,12.0g,16.6mmol)の撹拌溶液に酢酸カリウム(6.53g,66.5mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1.35g,1.66mmol)を25℃で添加し、混合物を90℃で5分間、N雰囲気下で撹拌した。次いで、1,4-ジオキサン(20mL)/水(20mL)中の(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c,6.50g,27.5mmol)を上記の混合物に添加し、混合物を90℃で30分間撹拌した。反応混合物を、ブライン(50mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から100%までのEtOAc/石油エーテルの溶離剤によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50d-1)を得た。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 8.44-8.32(m,2H),7.10(dt,J=5.3,9.7Hz,1H),6.99(d,J=5.9Hz,1H),6.55(dt,J=3.4,8.8Hz,1H),4.92-4.86(m,1H),4.59-4.38(m,2H),4.09-4.04(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.77-3.69(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.59-3.39(m,1H),2.93(td,J=6.5,13.3Hz,1H),1.57-1.49(m,12H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.23-1.20(m,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),0.78(s,9H),-0.11(d,J=5.6Hz,6H).
工程E:(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50e-1)
DCM(200mL)中(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50d-1,17.0g,20.9mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(10.2mL,62.5mmol)を20℃で添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を300mLのDCMで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム(飽和、200mL)を用いてクエンチし、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50e-1)を得た。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 8.45-8.33(m,2H),7.06(dt,J=5.4,9.7Hz,1H),7.00(d,J=5.9Hz,1H),6.58-6.39(m,1H),4.97-4.88(m,1H),4.55-4.31(m,2H),4.17-4.08(m,1H),3.98(td,J=4.9,10.1Hz,1H),3.94-3.79(m,2H),3.66-3.46(m,3H),2.98-2.84(m,1H),1.51(s,12H),1.31(br d,J=6.4Hz,3H),1.23-1.18(m,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H).
工程F:Int-50f-1
DCM(750mL)中(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-50e-1,14.0g,20.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(10.5g,39.9mmol)の撹拌溶液にDIAD(8.07g,39.9mmol)を40℃で滴下した。得られた混合物を40℃で30分間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより0から0.5%までのMeOH/DCMの溶離剤によって精製し、Int-50f-1を得た。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 8.41(d,J=5.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.30(ddd,J=5.1,9.4,11.0Hz,1H),7.05(d,J=5.9Hz,1H),6.95(dt,J=3.5,8.8Hz,1H),4.83-4.60(m,4H),4.59-4.45(m,1H),4.39-4.28(m,1H),4.17-4.08(m,1H),3.87(d,J=13.7Hz,1H),3.70-3.61(m,1H),3.51-3.33(m,1H),3.10(td,J=6.9,13.5Hz,1H),1.60(br d,J=5.9Hz,3H),1.52(br d,J=5.5Hz,9H),1.40(br d,J=6.3Hz,3H),1.29(d,J=7.0Hz,3H),1.05(d,J=7.0Hz,3H).
工程G:Int-50g-1
CHCl(100mL)中Int-50f-1(11.0g,16.1mmol)の溶液にTFA(50mL)を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Int-50g-1を得た。MS(ESI)m/z 583[M+H]
工程H:(5aS,17aR)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例50)
CHCl(200mL)中(Int-50g-1,16.4g,20.5mmol)およびDIEA(35.9mL,205mmol)の撹拌溶液に塩化アクリロイル(2.42g,26.7mmol)を滴下し、混合物を20℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で洗浄し、水層をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を0から10%までのMeOH/DCMの溶離剤を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取HPLC(カラム:YMC Triart C18250mm50mm、7μm;水(0.04%のNHO+10mMのNHHCO)-MeOH 開始B 25、終了B 60;勾配時間(分):20;100%B 保持時間(分):3;流速(mL/分)110により精製した。生成物を分取SFCカラムE、条件:0.1%のNH・HO MeOH、開始B 25%、終了B 25%;流速(mL/分):200;インジェクション:210秒)によってさらに精製し、(5aS,17aR)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例50)を単一の配座異性体として得た。MS(ESI)m/z 637[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 8.41(d,J=5.8Hz,1H),8.33(d,J=17.9Hz,1H),7.30(ddd,J=5.1,9.4,10.8Hz,1H),7.05(d,J=6.0Hz,1H),6.95(dt,J=3.4,8.8Hz,1H),6.92-6.74(m,1H),6.34-6.25(m,1H),5.86-5.79(m,1H),5.06-4.88(m,1H),4.83(br d,J=10.8Hz,1H),4.78-4.27(m,5H),4.18-4.09(m,1H),3.95-3.72(m,1H),3.66(br d,J=14.0Hz,1H),3.10(qd,J=6.8,10.5Hz,1H),1.59(br dd,J=7.0,9.2Hz,3H),1.47(dd,J=6.7,19.2Hz,3H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.05(dd,J=3.4,6.8Hz,3H)。
実施例51-1:(5aS,17aR)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジ[(H)ヒドロ](11,12-)-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン
Figure 0007340100000086
工程A:N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-51a)
2,5,6-トリクロロニコチンアミド(1.72g,7.63mmol)を、還流冷却器(condensor)を備えた100mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(7.6mL)を反応槽内に添加して出発物質を溶解させた。二塩化オキサリルの2M溶液(4.58mL,9.16mmol)を反応槽内に滴下し、得られた混合物を75℃で1時間加熱した。この中間溶液を室温まで放冷した。冷却された中間溶液を、その容量が半分になるまで濃縮した。THF(3.8mL)を反応槽内に添加し、得られた混合物を0℃まで冷却した。別個の20mL容バイアル内で、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-35c,2.40g,7.63mmol)をTHF(3.8mL)中に溶解させた。このアミン溶液を反応槽内に滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を室温まで昇温させた。昇温した生成物混合物を、20mLのpH7の溶液を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初は5%の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタン、線形勾配で50%までの勾配の(酢酸エチル:エタノール,3:1,v/v)-ジクロロメタンでの溶出によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-51a)を得た。MS(ESI)m/z 567[M+H]
工程B:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-51b)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(3.35g,5.92mmol)を100mL容フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(11.8mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M THF溶液(11.8mL,11.8mmol)を反応槽内に滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(25mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×100mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で66%までの勾配の(酢酸エチル-エタノール=3:1 v/v)-ヘキサンでの溶出によって精製し、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-51b)を得た。MS(ESI)m/z 529[M+H]
工程C:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-51c)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.95g,5.57mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。アセトニトリル(11.1mL)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.49mL,8.36mmol)および三塩化ホスホリル(0.67mL,7.2mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を80℃まで1時間加熱した。得られた混合物を0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2.98mL,16.7mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.79g,8.36mmol)を反応混合物中に添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×50mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を80gのシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はDCM、線形勾配で50%までの勾配の酢酸エチル:エタノール=3:1-DCMでの溶出によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-51c)を得た。MS(ESI)m/z 725[M+H]
工程D:(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-51d)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g,1.38mmol)、(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c,0.421g,1.79mmol)、酢酸カリウム(0.540g,5.51mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.113g,0.138mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(5.9mL)/水(0.98mL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで1時間加熱した。反応液を24℃まで冷却し、10mLの1:1の水/飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、2×25mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を10mLのTHF中に溶解処理し、THF中1MのTBAF溶液(3.44mL,3.44mmol)を投入し、24℃で1.5時間撹拌した。反応を、飽和NHClを用いてクエンチし、EtOAcで1回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-51d)を得た。MS(ESI)m/z 705[M+H]
工程E:Int-51e
(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ-1,1,2,2-d)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(802mg,1.14mmol)を、還流冷却器を備えた100mL容フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。トルエン(45.5mL)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(トルエン中1.0M,2.3mL,2.3mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を60℃まで24時間加熱した。生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル:エタノール 3:1での溶出によって精製し、Int-51eを得た。MS(ESI)m/z 687[M+H]
工程F:Int-51f
Int-51e(2.21g,0.322mmol)をDCM(3.2mL)中に窒素下で溶解させた。トリフルオロ酢酸(1.23mL,16.1mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、生成物混合物を濃縮乾固した。Int-51fを含む得られた残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
工程G:(5aS,17aR)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジ[(H)ヒドロ](11,12-)-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例51-1)
Int-51f(299mg,322μmol)を20mL容バイアル内に添加した。得られた混合物を、DCM(1.6mL)を用いて溶解させた。得られた溶液を0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(287μL,1.61mmol)および塩化アクリロイル(39μL,0.48mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(2mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。ラセミ体物質をSFCカラムG、条件:0.25%のDMEAを含むMeOHによって分解し、ピーク1(5aS,17aR)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジ[(H)ヒドロ](11,12-)-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例51-1)を単一の配座異性体として得た。MS(ESI)m/z 641[M+H]H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 8.41(d,J=5.7Hz,1H),8.23(d,J=19.9Hz,1H),7.50(ddd,J=11.1,9.3,5.2Hz,1H),7.34-7.09(m,2H),6.84(ddd,J=50.1,16.7,10.5Hz,1H),6.19(ddd,J=16.8,8.1,2.4Hz,1H),5.76(ddd,J=10.4,4.9,2.3Hz,1H),4.88(s,0.5H),4.74(s,0.5H),4.69-4.49(m,2H),4.21(d,J=13.8Hz,0.5H),3.85(d,J=14.1Hz,0.5H),3.77-3.58(m,0.5H),3.52(t,J=15.8Hz,1H),3.25(dd,J=13.9,3.9Hz,0.5),3.05(q,J=6.4Hz,1H),1.46(t,J=7.8Hz,3H),1.40-1.32(m,3H),1.17(dd,J=6.8,2.0Hz,3H),0.98(dd,J=6.7,4.1Hz,3H)。
実施例52:(5aR,18aR)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,18,21-テトラフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000087
Figure 0007340100000088
工程A:1-(ベンジルオキシ)ブト-3-イン-2-オール(Int-52a)
2-(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(6.20g,41.3mmol)を250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(103mL)を反応槽内に添加した。得られた混合物を0℃まで冷却した。エチニルマグネシウムブロミド(THF中0.50M,100mL,49.5mmol)を滴下し、0℃で2時間撹拌した。生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物を酢酸エチルで3回(3×100mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で30%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、1-(ベンジルオキシ)ブト-3-イン-2-オールを得た。(Int-52a).H NMR(500MHz,CDCl):δ 7.41-7.28(m,5H),4.69-4.58(m,2H),3.67(dd,J=9.8,3.6Hz,1H),3.59(dd,J=9.8,7.1Hz,1H),2.46(d,J=2.2Hz,1H).
工程B:1-(ベンジルオキシ)ブト-3-イン-2-オン(Int-52b)
1-(ベンジルオキシ)ブト-3-イン-2-オール(Int-52a,7.10g,40.3mmol)を、250mL容丸底フラスコ内のDCM(水飽和)(101mL)中に溶解させた。デス・マーチンペルヨージナン(20.5g,48.4mmol)を5回等分割で反応槽内に添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。生成物混合物をエーテル(100mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を用いてクエンチした。クエンチされた混合物をエーテルで3回(3×100mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で25%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって2回精製し、1-(ベンジルオキシ)ブト-3-イン-2-オン(Int-52b)を得た。H NMR(500MHz,CDCl):δ 7.54-7.30(m,5H),4.67(s,2H),4.27(s,2H),3.34(s,1H).
工程C:2,2-ジフルオロブト-3-イン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(Int-52c)
ジエチルアミノ(ジフルオロ)スルファニウムテトラフルオロボレート(13.0g,56.8mmol)を100mL容プラスチックチューブ内に添加した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(12.3mL,76.0mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を5分間撹拌した。別個のバイアル内で、1-(ベンジルオキシ)ブト-3-イン-2-オン(Int-52b,6.60g,37.9mmol)をDCM(30mL)中に溶解させた。出発物質溶液を反応混合物中にプラスチックピペットから滴下した。出発物質の槽をDCMで2回(2×4mL)すすぎ洗浄した。すすぎ洗浄液を反応槽内に添加した。得られた混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物を0℃まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を反応槽内に添加した。得られた二相混合物を、チルド(0℃)過飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL+20gの固体)中への滴下による移し変えによってさらにクエンチした。得られた混合物を30分間撹拌した。得られた混合物をエーテルで3回(3×200mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでの2回のフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で20%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、(((2,2-ジフルオロブト-3-イン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(Int-52c)を得た。H NMR(500MHz,CDCl):δ 7.52-7.30(m,5H),4.74(s,2H),3.81(t,J=12.1Hz,2H),2.85(t,J=5.1Hz,1H).
工程D:(E)-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-52d)
2,5-ジメチルヘキサ-2,4-ジエン(26.0mL,182mmol)を500mL容丸底フラスコ内に窒素下で添加した。THF(14.3mL)を反応槽内に添加し、得られた溶液を0℃まで冷却した。THF中ボラン-THF付加物の1M溶液(83.0mL,83.0mmol)を反応槽内に、反応温度を5℃より下に維持するために15分間にわたって滴下した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。別個の槽内で、(((2,2-ジフルオロブト-3-イン-1-イル)オキシ)メチル)ベンゼン(Int-52c,6.50g,33.1mmol)をTHF(25mL)中に窒素下で溶解させた。出発物質溶液を反応槽内に、反応温度を5℃より下に維持するために25分間にわたって滴下した。出発物質が入っている槽をTHF(2×5mL)ですすぎ洗浄し、すすぎ洗浄液を反応槽内に滴下した。冷却浴を取り除き、反応液を室温まで30分間にわたって昇温させた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を0℃まで冷却し戻し、水(11.9mL)を反応槽内に、反応温度を5℃より下に維持しながら滴下した。得られた混合物を室温まで30分間にわたって昇温させ、得られた混合物を24℃で2時間撹拌した。37%w/wのホルムアルデヒド水溶液(29.6mL,398mmol)を反応混合物中に滴下した。わずかな発熱事象が観察された。得られた混合物を水浴で冷却し、24℃で12時間撹拌した。得られた混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)を用いてクエンチして得られた混合物を分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで3回(3×50mL)抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトニトリル(143mL)で希釈した。別個の槽内で、フッ化カリウム(7.70g,133mmol)を水(11.0mL)中に溶解させた。このフッ化カリウム溶液を流動によって反応槽内に添加し、得られた混合物を15分間撹拌し、その時点で曇りは観察されなかった。別個の槽内で、L-(+)-酒石酸(9.94g,66.3mmol)をテトラヒドロフラン(51.0mL)中に溶解させた。得られた溶液を滴下(addition)漏斗に移した。この酒石酸溶液を反応混合物中に24℃で20分間にわたって滴下した。得られた混合物を24℃で30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリル(3×50mL)で充分に洗浄した。得られた残渣をエーテルと3回(3×200mL)共沸した。得られた残渣をエーテル(100mL)で希釈した。混合物を激しく撹拌し、0℃まで冷却した。エーテル(200mL)およびヘキサン(200mL)を混合物中に添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。析出物を収集し、得られた固形物を20%エーテル-ヘキサン(10×50mL)で洗浄した。生成物は(E)-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)トリフルオロホウ酸カリウムであった。(Int-52d).H NMR(500MHz,DMSO-d):δ 7.40-7.26(m,5H),5.97(dq,J=18.2,3.1Hz,1H),5.75-5.46(m,1H),4.57(s,2H),3.66(t,J=13.7Hz,2H).
工程E:(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-52e)
4-クロロ-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-10a,2.10g,10.6mmol)、(E)-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-52d,3.54g,11.6mmol)およびcatacxium(登録商標)A-Pd-G3(0.385g,0.529mmol)を、セプタムを2つと還流冷却器を1つ装着した3つ口250mL容丸底フラスコ内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。THF(35mL)およびリン酸三カリウムの1M水溶液(21.2mL,21.2mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を2回脱気し、60℃で16時間加熱した。TLC分析により完全な変換が示された。生成物混合物を冷却し、エーテル(100mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で20%までの勾配の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出によって精製し、所望の生成物(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-52e)を得た。H NMR(500MHz,アセトニトリル-d):δ 8.72(d,J=5.2Hz,1H),7.62(d,J=5.2Hz,1H),7.44-7.26(m,5H),6.89(dt,J=16.0,2.6Hz,1H),6.71(dt,J=16.1,10.9Hz,1H),5.50-5.30(m,1H),5.17(d,J=1.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.88(t,J=12.8Hz,2H),2.19(t,J=1.2Hz,3H).
工程F:4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52f)
(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-52e,3.13g,8.69mmol)を500mL容Parrシェーカー型槽内に添加した。メタノール(87mL)を反応槽内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。パラジウム担持炭素(0.924g,0.869mmol,10wt% Pd)を反応槽内に添加した。得られた混合物に50psiの水素を投入し、16時間反応させた。生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52f)を得た。MS(ESI):m/z 335[M+H]
工程G:4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52g)
4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52f,3.00g,8.97mmol)を500mL容Parrシェーカー型槽内に添加した。メタノール(45mL)を反応槽内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。メタノール中の塩酸の1.25M溶液(28.7mL,35.9mmol)を反応槽内に添加した後、パラジウム担持炭素(0.955g,0.897mmol)を添加し、Parrシェーカー型装置の反応槽に50psiの水素を投入し、16時間反応させた。得られた混合物に窒素をパージし、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をDMF(20mL)中に溶解させた。トリエチルアミン(25.0mL,179mmol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(13.5g,90.0mmol)を反応槽内に添加し、得られた混合物を45℃まで6時間加熱した。生成物混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で5回(5×30mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を220gのシリカゲルカラム、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル:エタノ(ethano)=3:1での溶出を用いて精製し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52g)を得た。H NMR(500MHz,アセトニトリル-d):δ 7.84(d,J=4.8Hz,1H),6.87(d,J=4.8Hz,1H),4.08(q,J=5.4,3.8Hz,2H),3.88(t,J=12.9Hz,2H),3.13(hept,J=6.6Hz,1H),2.81-2.52(m,2H),2.31-2.19(m,2H),1.23(d,J=6.7Hz,6H),0.93(s,9H),0.13(s,6H).
工程H:N-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-52h)
THF(6.4mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(1.34g,6.41mmol)の75℃の撹拌溶液に塩化オキサリル(3.85mL,7.70mmol,ジクロロメタン中2M)を添加し、反応液を75℃まで、還流冷却器を伴って1時間加熱した。反応混合物をエバポレートして乾固し、30分間、真空乾燥させた。次いで残渣にTHF(6.4mL)を投入し、0℃まで冷却し、THF(6.4mL)中4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-52g,2.3g,6.41mmol)の溶液を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し、130mLの1:1のpH7のバッファー/ブラインを用いて0℃でクエンチした。次いでこの混合物を100mLのEtOAcで希釈し、二度目は100mLのEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル、0から50%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンでの精製によりN-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-52h)を得た。MS(ESI):m/z 593[M+H]
工程I:1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-52i-1)
N-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-52h,3.35g,5.64mmol)をTHF(9.4mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、KHMDS(11.8mL,11.8mmol,THF中1M)を投入し、5分間撹拌した。LC/MSにより、反応は終了状態であった。次いでこれを0℃まで冷却し、100mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、2×150mLのEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム、10から100%までのヘキサン/3:1のEtOAc/EtOHで精製した。ラセミ体物質をSFCカラムR、条件:15%のCO/MeOHによって分解し:ピーク1を1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-52i-1)として得、単一の配座異性体として得たMS(ESI):m/z 557[M+H]
工程J:(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(Int-52j-1)
1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-52i-1,658mg,1.18mmol)にアセトニトリル(4725μL)、DIEA(619μL,3.54mmol)、POCl(132μL,1.42mmol)を投入し、窒素下で脱気し、80℃まで30分間加熱した。反応液を0℃まで冷却し、2回目の分割量のDIEA(619μl,3.54mmol)を添加した後、固形の(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(304mg,1.42mmol)を添加し、反応液を同じ温度で20分間撹拌した。反応液を真空にてエバポレートし、シリカゲルで0から60%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52j-1)を得た。MS(ESI):m/z 753[M+H]
工程K:(2R,5S)-4-(1-(4-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52k-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg,0.265mmol)、トリフルオロ(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(75mg,0.35mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(22mg,0.027mmol)、酢酸カリウム(104mg,1.06mmol)を20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(1.1mL)/水(190μL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで30分間加熱した。反応液を24℃まで冷却し、3mLのサチュラーデ(saturaed)水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、10mLのEtOAcで希釈した。有機液をセペレート(seperate)し、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を4mLのTHF中に溶解させ、TBAFの1MのTHF溶液(1.06mL,1.06mmol)を投入し、24℃で3時間撹拌した。反応を、5mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、5mLのEtOAcで希釈し、層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。オレンジ色の残渣をシリカゲルで0から80%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52k-1)を得た。MS(ESI):m/z 715[M+H]
工程L:Int-52l-1
(2R,5S)-4-(1-(4-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg,0.140mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。トルエン(7.0mL)およびCMBP(67.5mg,0.280mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を120℃で16時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却した。冷却された生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル:エタノール=3:1での溶出によって精製し、Int-52l-1を得た。MS(ESI):m/z 697[M+H]
工程M:Int-52m-1
Int-52l-1(67.9mg,0.097mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。DCM(975μL)を反応槽内に添加した後、トリフルオロ酢酸(373μL,4.87mmol)を滴下した。反応混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をトルエン(5mL)と1回共沸した。Int-52m-1を含む得られた残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
工程N:(5aR,18aR)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,18,21-テトラフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例52)
Int-52m-1を20mL容バイアル内に添加した。得られた混合物を、DCM(485μL)を用いて溶解させた。得られた溶液を0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(86μL,0.49mmol)および塩化アクリロイル(12μL,0.15mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(2mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル-エタノール=3:1 v/vでの溶出によって精製し、(5aR,18aR)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,18,21-テトラフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例52)を得た。MS(ESI):m/z 651[M+H]H NMR(500MHz,アセトニトリル-d):δ 8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.11(dd,J=8.9,6.7Hz,1H),7.50(td,J=8.5,6.8Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.98(t,J=8.8Hz,1H),6.76(ddd,J=47.1,16.8,10.5Hz,1H),6.37-6.19(m,1H),5.84-5.65(m,1H),4.52-4.85(m,1.5H),4.58-4.25(m,2H),4.15(q,J=10.1Hz,1H),3.96-3.65(m,3H),3.40(dd,J=13.9,4.0Hz,0.5H),2.83(h,J=6.9Hz,1H),2.75(dd,J=8.0,5.9Hz,2H),2.25-2.18(m,2H),1.49(dd,J=6.8,2.7Hz,3H),1.32(d,J=7.1Hz,3H),1.12(d,J=6.7Hz,3H),0.92-0.87(m,3H).
工程O:(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52o)
Int-52oをInt-52k-1と同様の様式で、Int-69dを用いて工程h~kに従って調製した。MS(ESI):m/z 754[M+H]
工程P:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52p)
Int-52pをInt-52k-1と同様の様式で、Int-38kを用いて工程h~kに従って調製した。MS(ESI):m/z 743[M+H]
(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-53d)の調製
Figure 0007340100000089
工程A:2-ブロモ-1,5-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン(Int-53a)
DCM(40mL)中2-ブロモ-3,5-ジフルオロフェノール(4.00g,19.1mmol)およびDIPEA(4.01mL,23.0mmol)の溶液にクロロ(メトキシ)メタン(1.75mL,23.0mmol)を0℃で滴下した。混合物をルームテンペルチャー(room temperture)で2時間、N雰囲気で撹拌した。反応液の溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル/EtOAc=1/1によって精製し、2-ブロモ-1,5-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン(Int-53a)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 6.75(dt,J=10.39,2.26Hz,1H),6.58(td,J=8.56,2.69Hz,1H),5.23(s,2H),3.50(s,3H).
工程B:2-(2,4-ジフルオロ-6-(メトキシメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(Int-53b)
トルエン(25mL)中2-ブロモ-1,5-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン(2.50g,9.88mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’-ヘプタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(7.11g,29.6mmol)および酢酸カリウム(3.88g,39.5mmol)の撹拌溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.807g,0.988mmol)をN雰囲気下で添加した。混合物を100℃で16時間、N雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル/EtOAc=1/1によって精製し、2-(2,4-ジフルオロ-6-(メトキシメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(Int-53b)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 6.59-6.51(m,1H),6.44-6.34(m,1H),5.11(s,2H),3.44(s,3H),1.34(s,12H).
工程C:(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(Int-53c)
乾燥DCM(3mL)中2-(2,4-ジフルオロ-6-(メトキシメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(300mg,1.00mmol)の撹拌溶液にBBr(0.473mL,5.00mmol)を0℃でN雰囲気下にて滴下した。20分間撹拌した後、反応混合物を氷水中に注入し、3N NaOHによってpH約10に塩基性化し、有機層を分離した。分離された水層を、1N HCIを用いてpH約3に調整し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、真空濃縮し、(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(Int-53c)を得た。H NMR(400MHz,メタノール-d):δ 6.44-6.23(m,2H).
工程D:(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-53d)
MeCN(3mL)中(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(170mg,0.978mmol)の撹拌溶液に、水(0.5mL)中に溶解させたフッ化カリウム(227mg,3.91mmol)を添加し、混合物を20℃で10分間撹拌した。THF(2mL)中L-(+)-酒石酸(367mg,2.44mmol)の溶液を上記の溶液に滴下し、得られた混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、粗製生成物を得た。アセトニトリル(3.0mL)を添加し、次いで混合物を濾過した。得られた固形物を収集し、(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-53d)を得た。H NMR(400MHz,メタノール-d):δ 6.44-5.94(m,2H)。
実施例54:(5aR,18aR)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000090
工程A:(2R,5S)-4-(1-(4-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-54a-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-52j-1,150mg,0.199mmol)、3,4-ジフルオロ-2-(トリフルオロ-l4-ボラネイル)フェノール酸カリウム(Int-24,61mg,0.26mmol)、酢酸カリウム(78mg,0.80mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(16mg,0.020mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(853μL)/水(142μL)を投入し、窒素下で3回脱気し、90℃まで1時間加熱した。反応液を24℃まで冷却し、10mLの1:1の水/飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチし、25mLのEtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を10mLのTHF中に溶解処理し、TBAFの1MのTHF溶液(498μL,0.498mmol)を投入し、24℃で1.5時間撹拌した。反応を、飽和NHClを用いてクエンチし、EtOAcで1回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで0から100%までの3:1のEtOAc/EtOH/ヘキサンにて精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-54a-1)を得た。MS(ESI):m/z 733[M+H]
工程B:Int-54b-1
(2R,5S)-4-(1-(4-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-54a-1,125mg,0.171mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。トルエン(8.5mL)およびCMBP(82mg,0.34mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を120℃で16時間加熱した。生成物混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、最初はDCM、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル:エタノール 3:1での溶出によって精製し、Int-54b-1を得た。MS(ESI):m/z 715[M+H]
工程C:Int-54c-1
Int-54b-1(76.7mg,0.107mmol)を20mL容バイアル内に添加した。反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。DCM(1.1mL)を反応槽内に添加した後、トリフルオロ酢酸(411μL,5.37mmol)を滴下した。反応混合物を24℃で1時間撹拌した。生成物混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をトルエン(5mL)と1回共沸した。Int-54c-1を含む得られた残渣を精製せずに直接、次の工程で使用した。
工程D:(5aR,18aR)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例54)
Int-54c-1を20mL容バイアル内に添加した。得られた混合物を、DCM(550μL)を用いて溶解させた。得られた溶液を0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(98μL,0.55mmol)および塩化アクリロイル(13μL,0.17mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。生成物混合物を、飽和重炭酸アンモニウム水溶液(2mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×20mL)抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させたこの溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーカラム、最初はヘキサン、線形勾配で100%までの勾配の酢酸エチル-エタノール=3:1 v/vでの溶出によって精製し、(5aR,18aR)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例54)を得た。MS(ESI):m/z 669[M+H]H NMR(500MHz,アセトニトリル-d)δ 8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.14(dd,J=9.0,6.3Hz,1H),7.40(dt,J=10.3,9.3Hz,1H),7.22(d,J=4.9Hz,1H),7.02(ddd,J=9.3,3.7,1.9Hz,1H),6.76(ddd,J=46.0,16.7,10.6Hz,1H),6.25(ddd,J=16.8,5.9,2.3Hz,1H),5.75(ddd,J=10.2,7.4,2.2Hz,1H),4.90(br s,1.5H),4.50-4.21(m,2H),4.18-4.05(m,1H),3.80(q,J=9.9,8.6Hz,3H),3.41(dd,J=13.9,4.1Hz,0.5H),3.05-2.60(m,3H),2.23-2.18(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.48(dd,J=6.8,3.5Hz,3H),1.34(dd,J=33.8,6.8Hz,3H),1.11(d,J=6.7Hz,3H),0.92(dd,J=6.7,3.0Hz,3H)。
実施例55~68を実施例54に記載のものと同様の手順を用いて、表示した中間体から調製した。
Figure 0007340100000091
Figure 0007340100000092
Figure 0007340100000093
Figure 0007340100000094
4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-69d)の調製
Figure 0007340100000095
工程A:4-クロロ-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(Int-69a)
イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(6.88mL,36.6mmol)をDME(81mL)中に溶解処理し、4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(5.00g,30.5mmol)が入っているマイクロ波用バイアルに添加した。炭酸セシウム(29.8g,91.0mmol)、続いて水(20.3mL)を添加し、アルゴンを混合物中で起泡させた。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.14g,3.05mmol)を添加し、アルゴンを混合物中で4分間起泡させた。次いで混合物を85℃まで3時間加熱した。24℃まで冷却したら、混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーを精製に使用し(ヘキサン中0から20%までの酢酸エチル勾配)、4-クロロ-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(Int-69a)を得た。H NMR(500MHz,DMSO-d):δ 8.22(s,1H),5.61-5.57(m,1H),5.50(s,2H),5.46(t,J=1.1Hz,1H),2.07(t,J=1.3Hz,3H).
工程B:(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(Int-69b)
4-クロロ-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(1.00g,5.90mmol)および(E)-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-52d,1.97、6.49mmol)をバイアル内に入れ、THF(13.8mL)を添加した。アルゴンを混合物中で起泡させた。Catacxium A-Pd-G3(215mg,0.295mmol)、リン酸三カリウム(2.50g,11.8mmol)、次いで水(5.9mL)を添加し、アルゴンを混合物中で5分間起泡させた。次いで反応液を60℃まで16時間加熱した。24℃まで冷却したら、混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物をカラムクルモアトグラフィー(chrmoatography)(ヘキサン中0から20%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(Int-69b)を得た。H NMR(500MHz,DMSO-d):δ 8.39(s,1H),7.47(dt,J=15.3,2.7Hz,1H),7.43-7.22(m,5H),6.95(dt,J=15.3,12.3Hz,1H),5.62-5.49(m,3H),5.38(t,J=1.2Hz,1H),4.64(s,2H),3.93(t,J=13.3Hz,2H),2.07(d,J=1.2Hz,3H).
工程C:4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-69c)
(E)-4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブト-1-エン-1-イル)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-5-アミン(903mg,2.73mmol)およびメタノール(14mL)が入っているフラスコを窒素で表面下起泡により脱気した。Pd/C(10wt%,29.0mg,0.273mmol)を添加し、フラスコをエバキュエーションし、次いで水素を5回パージした。混合物を24℃で16時間撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-69c)を含む得られたミクストレを、さらに精製せずに後続の反応で使用した。
工程D:4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-69d)
4-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(710mg,2.12mmol)をDCM(11mL)中に窒素下で溶解させた。得られた混合物を-78℃まで冷却した。トリクロロボラン(DCM中1.0M,6.4mL,6.4mmol)を滴下した。得られた混合物を-78℃で2時間撹拌し、1:1のMeOH/DCM混合物(2mL)を用いて-78℃でクエンチした。得られた混合物を室温まで昇温させ、濃縮乾固した。得られた残渣をDMF(1mL)中に溶解させた。トリエチルアミン(2.93mL,21.2mmol)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン(638mg,4.23mmol)を反応槽内に添加した。得られた混合物を45℃まで2時間加熱した。室温まで冷却したら、生成物混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回(3×20mL)洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーカラム、最初はDCM、線形勾配で80%までの勾配の酢酸エチル:エタノール 3:1-DCMでの溶出によって精製し、4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-6-イソプロピルピリミジン-5-アミン(Int-69d)を得た。MS(ESI):m/z 360[M+H]
実施例70:9-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン
Figure 0007340100000096
工程A:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-70a-1)
アセトニトリル(2.0mL)中の1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-39b-1,100mg,0.196mmol)を24℃にてトリクロロイソシアヌル酸(91mg,0.39mmol)で処理した。バイアルにキャップをし、60℃で24時間加熱した。混合物を0℃まで冷却し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液(1mL)の後、飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液(0.5mL)、次いで水(0.5mL,撹拌を容易にするため)で処理した。得られた混合物を酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を最小限のジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルカラムに適用した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から100%までのEtOAc/ヘキサン;生成物は30%のとき溶出する)による精製により、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-70a-1)を得た。MS(ESI)m/z 543[M+H]
工程B:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70b-1)
アセトニトリル(2.0mL)中の1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-70a-1,169mg,0.311mmol)を24℃にてDIEA(0.109mL,0.622mmol)およびPOCl(0.043mL,0.47mmol)で処理した。混合物を80℃で2時間加熱した。得られた混合物を24℃まで冷却し、濃縮した。残渣をアセトニトリル(2.0mL)中に溶解させ、DIEA(0.109mL,0.622mmol)と(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(133mg,0.622mmol)で処理した。混合物を24℃で16時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を最小限のジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルカラムにロードした。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から100%までのEtOAc/ヘキサン;生成物は60~65%のとき溶出した)による精製により、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70b-1)を得た。MS(ESI)m/z 739[M+H]
工程C:(2R,5S)-4-(1-(5-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70c-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70b-1,110mg,0.149mmol)、トリフルオロ(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(48.4mg,0.223mmol)、酢酸カリウム(58.4mg,0.595mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(24mg,0.030mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、ジオキサン(1mL)/水(167μL)を投入し、窒素下で3回脱気し、100℃で30分間加熱した。混合物を24℃まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、パッド o 1:1 v/vのFLORISIL/無水硫酸ナトリウムに通して濾過した。パッド押しのけ分(displacement)を酢酸エチルですすぎ洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。この残渣をTHF(6mL)中に溶解させて薄黄色の溶液を得、TBAF(THF中1M,297μL,0.297mmol)、続いて酢酸(10μL,0.18mmol)で処理した。この混合物を24℃で16時間撹拌した。生成物混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から100%までのEtOAc/ヘキサン;生成物は60%のとき溶出した)による精製により、(2R,5S)-4-(1-(5-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70c-1)を得た。MS(ESI)m/z 701[M+H]H NMR(500MHz,アセトン-d):δ 8.56(s,1H),8.29(d,J=9.3Hz,1H),7.33(td,J=8.3,6.5Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),6.72(t,J=9.0Hz,1H),4.99(s,1H),4.49(d,J=38.4Hz,1H),4.34-4.17(m,2H),4.11-3.93(m,3H),3.93-3.79(m,1H),3.72-3.49(m,4H),2.07(p,J=2.2Hz,1H),1.51(s,12H),1.30(s,3H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).
工程D:Int-70d-1
テトラヒドロフラン(3.0mL)中トリフェニルホスフィン(187mg,0.713mmol)の溶液を窒素下で0℃まで冷却し、DIAD(0.139mL,0.713mmol)で滴下により処理した。得られたスラリーを0℃で15分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン(2.00mL)中(2R,5S)-4-(1-(5-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-70c-1,100mg,0.143mmol)の溶液で滴下により処理した。混合物を室温まで昇温させ、1時間まで撹拌してスラリーを得た。水(0.2mL)を添加し、スラリーを溶解させて透明な溶液を得た。混合物をさらなる水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から100%までの[1:3のEtOH/EtOAc]/ヘキサン)による精製によりInt-70d-1を得た。MS(ESI)m/z 683[M+H]
工程E:9-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例70)
ジクロロメタン(1.0mL)中のInt-70d-1(25mg,0.037mmol)を24℃にてTFA(0.250mL)で処理した。混合物を24℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリル(2mL)中に溶解させ、濃縮した。残渣を真空下で一晩乾燥させ、次いで、0℃まで冷却したジクロロメタン(2mL)中に溶解させ、N-メチルモルホリン(100μL,0.910mmol)とアクリル酸無水物(50μL,0.43mmol)で処理した。得られた混合物を24℃で1時間撹拌した。残渣を直接、40gのシリカゲルカラムにロードした。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から100%までのEtOAc/ヘキサン)により精製し、次いで3:1の酢酸エチル/エタノールでフラッシュした。画分を濃縮し、得られた残渣を、アセトニトリルと水を使用し、水酸化アンモニウムをモディファイヤとして用いた勾配溶出を伴うC18-官能基化カラムでの逆相HPLCによってさらに精製し、9-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例70)を得た。MS(ESI)m/z 637[M+H]H NMR(500MHz,アセトン-d):δ 8.40(s,1H),8.16(dd,J=18.3,9.1Hz,1H),7.52(td,J=8.4,6.7Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),6.99(t,J=8.8Hz,1H),6.94-6.75(m,1H),6.37-6.16(m,1H),5.74(t,J=9.0Hz,1H),5.62(dd,J=13.7,2.6Hz,1H),5.06-4.87(m,1.5H),4.81(d,J=13.9Hz,0.5H),4.73-4.57(m,2H),4.42(d,J=13.8Hz,0.5H),4.35(ddd,J=14.1,9.7,1.3Hz,1H),4.08-4.02(m,1H),3.97(d,J=14.1Hz,0.5H),3.84(dd,J=13.9,3.7Hz,0.5H),3.79-3.64(m,1H),3.41-3.31(m,0.5H),3.02-2.91(m,1H),1.60(t,J=7.3Hz,3H),1.54-1.48(m,3H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),0.94(dd,J=6.8,4.3Hz,3H)。
(2R,5S)-4-(7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-71d-2)の調製
Figure 0007340100000097
工程A:N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,4-ジクロロ-5-フルオロベンズアミド(Int-71a)
THF(9.8mL)中2,4-ジクロロ-5-フルオロベンズアミド(2.04g,9.81mmol)の24℃の撹拌溶液に塩化オキサリル(5.86mL,11.7mmol,ジクロロメタン中2M溶液)を添加し、反応液を75℃まで、還流冷却器を伴って1時間加熱した。反応液をエバポレートして乾固し、高真空下で30分間乾燥させた。次いで残渣に20mLのTHFを投入し、0℃まで冷却し、THF(9.8mL)中4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-10f,3.26g,9.76mmol)の溶液を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し、次いで130mLの1:1のpH7のバッファー/ブラインを用いて0℃でクエンチし、100mLのEtOAcで希釈した。反応液を二度目は100mLのEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル、0から10%までのDCM/MeOHでの精製により、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,4-ジクロロ-5-フルオロベンズアミド(Int-71a)を得た。MS(ESI)m/z 544[M+H]
工程B:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-71b)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,4-ジクロロ-5-フルオロベンズアミド(Int-71a,3.00g,5.51mmol)をTHF(22.0mL)中に溶解させ、-20℃まで冷却し、KHMDSの1MのTHF溶液(11.6mL,11.6mmol)を投入し、次いで1時間、加熱還流した。反応液を24℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、100mLのEtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで0から10%までのMeOH/DCMにて精製し、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-71b)を得た MS(ESI)m/z 508[M+H]
工程C:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-71c-2)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-71b)をアセトニトリル(13.0mL)中に溶解させ、DIEA(1.36mL,7.79mmol)、続いてPOCl(0.291mL,3.12mmol)を投入し、80℃まで1時間加熱した。反応液を0℃まで冷却し、さらなる一部のDIEA(1.36mL,7.79mmol)を投入し、(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.67g,3.1mmol)を投入し、20分間撹拌した。反応液を真空にてエバポレートし、シリカゲルカラムロードし、0から5%までのMeOH/DCMで溶出し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。このラセミ体物質を、カラムT、条件:0.1%のNHOHを含むMeOH、20%のCOを用いたSFC精製に供し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-71c-2)をピーク2として得た MS(ESI)m/z 704[M+H]
工程D:(2R,5S)-4-(7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-71d-2)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-71c-2,299mg,0.425mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(33mg,0.042mmol)、(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c,200mg,0.849mmol)を20mL容のシンチレーション用バイアルに添加し、窒素下で脱気し、DME(4.2mL)、炭酸ナトリウムの2Mの水溶液(637μL,1.27mmol)を投入し、90℃まで2時間加熱した。反応液を24℃まで冷却し、3mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、20mLのEtOAcで1回抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣に5mLのTHFとTBAF(THF中の1M溶液,1.27mL,1.27mmol)を投入し、24℃で一晩撹拌した。反応を、3mLの飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、20mLのEtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル(0から100%までのEtOAc/EtOH 3:1/ヘキサン)で精製し、(2R,5S)-4-(7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-71d-2)を得た。MS(ESI)m/z 684[M+H]
(2R,5S)-4-(1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-72h)の調製
Figure 0007340100000098
工程A:5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(Int-72a)
MeCN(900mL)中4-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(95.0g,620mmol)の撹拌溶液に1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(108g,806mmol)を添加し、混合物を70℃で12時間、Nアトモフェア(atmophere)下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)によって精製し、5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(Int-72a)を得た。MS(ESI)m/z 188[M+H]
工程B:2-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(Int-72b)
無水アセトニトリル(350mL)中無水臭化銅(II)(29.4g,205mmol)および5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(32.0g,171mmol)の溶液にtert-ブチルニトリル(26.4g,256mmol)を分割して10分間にわたって65℃で添加した。反応混合物を65℃で2時間維持し、次いで室温まで放冷した。次いで反応混合物を50mLの2MのHCl水溶液中に注入した後、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、95:5 v/vのヘキサン:酢酸エチルを溶媒として用いて精製し、2-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(Int-72b)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.58-8.39(m,1H),2.40(s,3H).
工程C:5-クロロ-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-72c)
DME(90mL)/水(15mL)中2-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(9.00g,35.8mmol)の撹拌溶液にCsCO(23.3g,71.6mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(6.31g,37.6mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.51g,3.58mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。反応液をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)によって精製し、5-クロロ-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-72c)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.59(s,1H),5.33(d,J=0.8Hz,1H),5.20(s,1H),2.36(s,3H),2.15(s,3H).
工程D:(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-72d)
トルエン(70mL)/水(10mL)中5-クロロ-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(6.40g,30.1mmol)の撹拌溶液にCsCO(24.2g,75mmol)、(E)-tert-ブチルジメチル((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン(14.1g,45.1mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(1.44g,3.01mmol)およびPd(OAc)(0.338g,1.505mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間、N雰囲気下で撹拌した。反応液を真空濃縮し、残渣を、HO(15mL)を用いてクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)によって精製し、(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(Int-72d)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.60(s,1H),6.51(d,J=16.0Hz,1H),6.25(td,J=6.9,15.8Hz,1H),5.30(d,J=3.1Hz,1H),5.19(s,1H),3.76(t,J=6.3Hz,2H),2.48(q,J=6.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),0.89(s,9H),0.06(s,6H).
工程E:5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-アミン(Int-72e)
MeOH(100mL)中(E)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-1-エン-1-イル)-4-メチル-3-ニトロ-2-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(7.00g,19.3mmol)の撹拌溶液に10%のPd-C(2.06g,19.3mmol,10%wt%)をN雰囲気下で添加し、得られた混合物を25℃で16時間、H雰囲気(15psi)下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)によって精製し、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-アミン(Int-72e)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.85(s,1H),3.65-3.54(m,4H),3.07-2.88(m,1H),2.57(br t,J=7.4Hz,2H),2.09(s,3H),1.61-1.54(m,4H),1.29(d,J=7.0Hz,6H),0.87(s,9H),0.03(s,6H).
工程F:N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-72f)
THF(40mL)中2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(3.00g,14.4mmol)の撹拌溶液に二塩化オキサリル(1.26mL,14.4mmol)を20℃で添加し、混合物を65℃で30分間、N雰囲気下で撹拌した。次いで混合物を20℃まで冷却し、真空濃縮した。残渣をTHF(50mL)中に溶解させ、THF(40mL)中の5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-アミン(Int-72e,4.83g,14.4mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を、NHCl(20mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から30%までの石油エーテル/EtOAc)によって精製し、N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-72f)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 9.70(s,1H),9.44(br s,1H),8.33(s,1H),8.01(d,J=7.0Hz,1H),3.66(t,J=5.7Hz,2H),3.22(quin,J=6.8Hz,1H),2.64(br t,J=7.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.66-1.59(m,4H),1.25(d,J=6.7Hz,6H),0.89(s,9H),0.05(s,6H).
工程G:1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-72g)
THF(500mL)中N-((5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-72f,5.00g,8.75mmol)の撹拌溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(17.5mL,17.5mmol)(1MのTHF溶液)を0℃で添加し、混合物を20℃で10分間、N雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、飽和NHCl溶液(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製し、1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-72g)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.50(s,2H),3.66(t,J=5.9Hz,2H),2.74-2.63(m,3H),2.00(s,3H),1.71-1.62(m,4H),1.21(d,J=6.7Hz,3H),1.11(d,J=6.7Hz,3H),0.89(s,9H),0.05(s,6H).
工程H:(2R,5S)-4-(1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-72h)
MeCN(20mL)中1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-72g,1.15g,2.15mmol)の撹拌溶液にDIEA(1.88mL,10.8mmol)およびPOCl(1.40mL,15.0mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣をMeCN(20mL)中に溶解させた。DIEA(1.13mL,6.45mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.507g,2.37mmol)を反応混合物中に25℃で添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-72h)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.44(d,J=2.7Hz,1H),7.77(br d,J=7.4Hz,1H),5.10-4.74(m,1H),4.61-4.27(m,1H),4.05-3.70(m,3H),3.65(br t,J=5.5Hz,2H),3.60-3.38(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.61-2.43(m,1H),1.93(d,J=6.3Hz,3H),1.73-1.62(m,4H),1.49(s,9H),1.40(br s,3H),1.24-1.16(m,6H),1.12-1.02(m,3H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)。
実施例73:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-17-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン.
Figure 0007340100000099
工程A:(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-73A)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.10g,0.14mmol)が入っているフラスコにジオキサン(1.5mL)を添加した。トリフルオロ(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸カリウム(Int-30,57mg,0.21mmol)および酢酸カリウム(56mg,0.57mmol)を添加した後、水(0.25mL)を添加した。アルゴンを混合物中で3分間起泡させた。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(12mg,0.014mmol)を添加し、アルゴンを混合物中で起泡させた。混合物を90℃まで18時間加熱し、次いで室温まで放冷した。混合物を酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物にTHF(1.5mL)を添加した後、TBAF(THF中1.0M,0.35mL,0.35mmol)を添加した。混合物を50℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-73a)を得た。MS(ESI)m/z 717[M+H]
工程B:Int-73b
(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-73a,69mg,0.096mmol)およびTHF(3.9mL)が入っているフラスコにトリフェニルホスフィン(63mg,0.24mmol)、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル(37μL,0.19mmol)を添加した。次いで混合物を50℃まで3時間加熱した。3時間後、混合物を室温まで放冷した。次いで混合物を減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの勾配の3:1の酢酸エチル:エタノールの勾配)によって精製し、Int-73bを得た。MS(ESI)m/z 699[M+H]
工程C:Int-73c
Int-73b(33mg,0.047mmol)が入っているフラスコにジクロロメタン(1.5mL)、次いでTFA(0.50mL)を添加した。混合物を45℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタライズした。MS(ESI)m/z 599[M+H]
工程D:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-17-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例73)
Int-73c(28mg,0.047mmol)が入っているフラスコにジクロロメタン(1.5mL)を添加した後、ヒューニッヒ塩基(31μL,0.18mmol)、次いで塩化アクリロイル(7.6μL,0.094mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-17-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例73)を得た。MS(ESI)m/z 653[M+H]H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 8.37(d,J=5.6Hz,1H),8.04(dd,J=20.4,9.0Hz,1H),7.72(t,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.08(d,J=5.7Hz,1H),6.84(ddd,J=46.9,16.6,10.3Hz,1H),6.19(dd,J=16.7,6.8Hz,1H),5.76(d,J=10.3Hz,1H),4.87(s,0.5H),4.81-4.48(m,5H),4.25(t,J=13.2Hz,1.5H),3.94-3.84(m,1.5H),3.70(d,J=14.0Hz,0.5H),3.53(d,J=12.5Hz,1H),3.07(q,J=6.9Hz,1H),1.52-1.35(m,6H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),0.92(t,J=5.7Hz,3H)。
実施例74~92を実施例73と同様の様式で調製した。実施例74、76~78、80~82、90および91では、DBADを、工程BにおいてDIADの代わりに使用した。実施例85では、2-フルオロアクリル酸およびT3Pを、工程Dで塩化アクリロイルの代わりに使用した。
Figure 0007340100000100
Figure 0007340100000101
Figure 0007340100000102
Figure 0007340100000103
Figure 0007340100000104
実施例94:(11S)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン
Figure 0007340100000105
工程A:(S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-94a)
(S)-4-((1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(1.0g,3.1mmol)とTHF(6.0mL)の混合物にTBAF(THF中1.0M,6.2mL,6.2mmol)を室温で添加した。2時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から90%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-94a)を固形物として得た。MS(ESI):m/z[M+H]211.H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 7.78(d,J=5.6Hz,1H),6.80(d,J=5.6Hz,1H),4.64-4.56(m,1H),3.78-3.68(m,2H),3.19(s,1H),1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.25(dd,J=1.2,6.6Hz,6H).
工程B:6-(2-((S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)-3,6-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル(Int-94b)
2-クロロ-6-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-フルオロニコチノニトリル(0.70g,2.5mmol)とTHF(15mL)の混合物に(S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロパン-1-オール(Int-94a,0.52g,2.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.3g,4.9mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(1.1g,4.9mmol)とTHF(5.0mL)の混合物を添加し、混合物を室温で40分間撹拌した。40分後、混合物を減圧濃縮した。得られた混合物を分取HPLC(水中40%のMeCN)によってピュリフし(purifed)、6-(2-((S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)-3,6-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル(Int-94b)を得た。MS(ESI):m/z[M+H]477.H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 8.09(br s,1H),7.73(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.60(br s,1H),4.76-4.63(m,1H),4.44(br d,J=10.7Hz,1H),4.26(dd,J=7.3,10.7Hz,1H),3.23-3.16(m,1H),1.34(d,J=6.7Hz,3H),1.23(d,J=2.4Hz,3H),1.22-1.20(m,3H).
工程C:Int-94c
6-(2-((S)-2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)プロポキシ)-3,6-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル(Int-94b,0.29g,0.61mmol)と1,4-ジオキサン(20mL)の混合物にリン酸三カリウム(0.20g,0.92mmol)およびSPhos Pd G3(48mg,0.061mmol)を室温でグローブボックス内で添加した。混合物を90℃まで3時間、窒素雰囲気下で加熱した。3時間後、混合物をルームテメラチャー(room temerature)まで放冷し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から30%までの酢酸エチル勾配)によってピュリフし、Int-94cを得た。MS(ESI):m/z[M+H]441.H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.11(br d,J=6.7Hz,1H),6.83(dd,J=3.5,8.2Hz,1H),6.65(d,J=5.9Hz,1H),6.43(s,1H),4.88-4.81(m,1H),4.53-4.48(m,1H),4.12(s,1H),3.37(s,1H),1.42(d,J=6.3Hz,3H),1.33(d,J=6.7Hz,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H).
工程D:Int-94d
Int-94c(0.33g,0.75mmol)とDMSO(5.0mL)の混合物に炭酸カリウム(0.52g,3.8mmol)および過酸化水素(水中30%,0.38mL,3.8mmol)を室温で添加した。1.5時間後、混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性亜硫酸ナトリウム(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から45%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、Int-94dを得た。MS(ESI):m/z 459[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 8.16(d,J=5.8Hz,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),6.93(d,J=6.1Hz,1H),6.90(d,J=3.4Hz,1H),5.02-4.96(m,1H),4.54-4.50(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.47-3.40(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.19(d,J=7.0Hz,3H).
工程E:Int-94e
Int-94d(0.25g,0.55mmol)とTHF(5.0mL)の混合物にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.44g,2.2mmol)を室温で添加した。30分後、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.10g,0.65mmol)を添加した。得られた混合物を70℃まで1時間、窒素雰囲気下で加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル)によって精製し、Int-94eを得た。MS(ESI):m/z 485[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 8.42(d,J=5.8Hz,1H),8.36(d,J=7.9Hz,1H),7.30(br dd,J=1.4,5.0Hz,1H),7.07(d,J=5.8Hz,1H),6.97(dt,J=3.5,8.8Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.49(br s,1H),4.16(d,J=11.3Hz,1H),3.10-3.04(m,1H),1.31(dd,J=4.1,6.6Hz,6H),0.96(d,J=6.7Hz,3H).
工程F:Int-94f
Int-94e(0.10g,0.21mmol)とアセトニトリル(3.0mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(72μL,0.41mmol)とオキシ塩化リン(29μL,0.31mmol)を室温で添加した。次いで混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた粗製Int-94fを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS(ESI):m/z 503[M+H]
工程G:Int-94g
Int-94f(0.10g,0.20mmol)とアセトニトリル(3.0mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL,0.86mmol)と(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(64mg,0.30mmol)を室温で添加した。次いで混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC(シリカゲルで、酢酸エチルを溶離剤として用いて)によって精製し、Int-94gを得た。MS(ESI):m/z 681[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 8.40(d,J=6.1Hz,1H),8.14(d,J=8.9Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.06(d,J=5.8Hz,1H),6.98(br d,J=3.1Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.84-4.73(m,1H),4.72-4.61(m,1H),4.60-4.44(m,2H),4.20-4.15(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.50-3.36(m,1H),3.06(s,1H),1.59(br d,J=6.4Hz,3H),1.52(br d,J=7.0Hz,9H),1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.24-1.22(m,3H),1.02(d,J=7.0Hz,3H).
工程H:Int-94h
Int-94g(50mg,0.073mmol)とジクロロメタン(2.0mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(1.0mL,13mmol)を室温で添加した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、粗製Int-94hを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタライズした。MS(ESI):m/z 581[M+H]
工程I:(11S)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例94)
Int-94h(42mg,0.072mmol)とジクロロメタン(1.0mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50μL,0.29mmol)と塩化アクリロイル(20μL,0.25mmol)を室温で添加した。1時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相(reverse)分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C1815025mm5um;条件:水(0.04%のNH・HO+10mMのNHHCO)-ACNによって精製し;(11S)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例94)を得た。MS(ESI):m/z 635[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 8.41(d,J=5.8Hz,1H),8.15(dd,J=8.7,17.2Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.07(d,J=6.1Hz,1H),6.97(br d,J=3.4Hz,1H),6.93-6.74(m,1H),6.29(ddd,J=1.7,5.8,16.6Hz,1H),5.83(t,J=11.1Hz,1H),5.04-4.90(m,2H),4.84-4.67(m,1H),4.64-4.36(m,2H),4.18(d,J=11.0Hz,1H),3.95-3.74(m,1H),3.69(br d,J=14.0Hz,1H),3.37-3.32(m,1H),3.10-3.03(m,1H),1.58(dd,J=7.0,8.9Hz,3H),1.51-1.42(m,3H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.02(dd,J=4.9,6.7Hz,3H)。
実施例95および96を実施例94と同様の様式で、適切な置換基を有するピリジン前駆物質を用いて調製した。
Figure 0007340100000106
実施例97:12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000107
工程A:Int-97a
Int-54b-1(150mg,0.210mmol)が入っているフラスコにメタノール(1.0mL)、次いで水酸化カリウム(メタノール中1.0M,0.63mL,0.63mmol)を添加した。反応槽を密封し、密封された反応槽をエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。反応混合物を40℃まで16時間加熱した。16時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで飽和水性塩化アンモニウム(10mL)を用いてクエンチした。クエンチされた生成物混合物をクロロホルム:イソプロパノールで3回(3:1の混合物、3×50mL)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、Int-97aを得た。MS(ESI)m/z 519[M+H]
工程B:Int-97b
Int-97a(40mg,0.077mmol)が入っているフラスコをエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。アセトニトリル(0.40mL)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(21μL,0.12mmol)および三塩化ホスホリル(9.0μL,0.10mmol)を反応槽に添加し、得られた混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮乾固した。得られた混合物をアセトニトリル(0.40mL)中に溶解させた。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(69μL,0.39mmol)を反応混合物に添加した後、(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(23mg,0.12mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで生成物混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。希釈された生成物混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで3回(3×10mL)洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール))によって精製し、Int-97bを得た。MS(ESI)m/z 701[M+H]
工程C:Int-97c
Int-97b(39mg,0.056mmol)が入っているバイアルをエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて再充填した。ジクロロメタン(0.60mL)を反応槽に添加した後、トリフルオロ酢酸(0.20mL,2.8mmol)を滴下した。反応混合物を24℃で1.5時間撹拌した。1.5時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン(1mL)と1回共沸した。得られた残渣(Int-97c)を精製せずに直接、次の工程で使用するか、キャラクタリゼーションした。
工程D:12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例97)
Int-97c(53mg,0.056mmol)とジクロロメタン(0.30mL)が入っているフラスコを0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(50μL,0.28mmol)と塩化アクリロイル(7.0μL,0.084mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。1時間後、生成物混合物を、飽和水性重炭酸アンモニウム(50mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで3回(3×100mL)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール))によって精製し、12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例97)を得た。MS(ESI)m/z 655[M+H]H NMR(500MHz,DMSO-d)δ 8.46(d,J=4.9Hz,1H),8.40(dd,J=20.8,9.2Hz,1H),7.62(q,J=9.5Hz,1H),7.24(t,J=5.8Hz,2H),6.92-6.82(m,1H),6.30-6.13(m,1H),5.78(d,J=10.9Hz,1H),4.96-4.83(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.31-4.19(m,2H),4.19-4.12(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.91-3.77(m,1H),3.74-3.61(m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.75-2.61(m,2H),1.46-1.32(m,3H),1.06(d,J=6.7Hz,3H),0.84(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例98~106を実施例97と同様の様式で、Int-49d-1および適切な置換基を有するピペラジンを用いて調製した。
Figure 0007340100000108
Figure 0007340100000109
Figure 0007340100000110
実施例107:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-19,22-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)ピリド[4’,3’:12,13]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロトリデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-4-オン
Figure 0007340100000111
工程A:(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107a)
アセトニトリル(2.00ml)中の1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-16e,0.16mg,0.30mmol)が入っているフラスコにDIEA(0.10mL,0.60mmol)とオキシ塩化リン(0.034mL,0.36mmol)を添加した。混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物を真空下で15分間乾燥させた。この混合物にアセトニトリル(2.0mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。DIEA(0.21mL,1.2mmol)、次いで(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(77mg,0.362mmol)とアセトニトリル(0.50mL)の混合物をゆっくり添加した。30ミウト(miute)後、混合物を、冷水を用いてクエンチし、次いで酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンと酢酸エチル:エタノールが3:1の混合物)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107a)を得た。MS(ESI)m/z 717[M+H]
工程B:7-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(Int-107b)
ジクロロメタン(10mL)中の7-ブロモ-6-フルオロ-1H-インダゾール(1.0g,4.7mmol)が入っているフラスコにp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(117mg,0.465mmol)、続いて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.85mL,9.3mmol)を添加した。アセトニトリル(2mL)を添加し、混合物を48時間撹拌した。48時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール))によって精製し、7-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(Int-107b)を得た。MS(ESI)m/z 299[M+H]
工程C:(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾル-7-イル)ボロン酸(Int-107c)
7-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(Int-107b,0.50g,1.7mmol)が入っているフラスコにビス(ピナコラト)ジボロン(0.64g,2.5mmol)、酢酸カリウム(0.49g,5.0mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(72mg,0.089mmol)とジオキサン(8.3mL)を添加した。バイアルに窒素を表面下スパージによってパージし、80℃まで16時間加熱した。16時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール))によって精製し、(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾル-7-イル)ボロン酸(Int-107c)を得た。MS(ESI)m/z 265[M+H]
工程D:(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107d)
(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107a,70mg,0.098mmol)が入っているフラスコに(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾル-7-イル)ボロン酸(Int-107c,31mg,0.12mmol)1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(8.0mg,9.8μmol)、酢酸カリウム(38mg,0.39mmol)およびジオキサン(0.80mL)と水(0.20mL)を添加した。このバイアルに窒素を表面下スパージによってパージし、次いで90℃まで18時間加熱した。18時間後、混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタリゼーションした。
工程E:(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(6-フルオロ-1H-インダゾル-7-イル)-1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107e)
(2R,5S)-4-(1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107d,88mg,0.098mmol)が入っているフラスコにジクロロメタン(0.5mL)、続いてHCl(水中4M,30μL,0.12mmol)を添加した。混合物を室温で45分間撹拌した。45分後、混合物を減圧濃縮した。この混合物に、ジクロロメタンを添加し、得られた混合物を減圧濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。得られた油状物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタリゼーションした。
工程F:Int-107f
(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(6-フルオロ-1H-インダゾル-7-イル)-1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-107e、29mg,0.041mmol)が入っているフラスコにテトラヒドロフラン(1.7mL)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(16μL,0.083mmol)およびトリフェニルホスフィン(27mg,0.10mmol)を添加した。混合物を50℃まで3時間加熱した。3時間後、混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール))によって精製し、Int-107fを得た。MS(ESI)m/z 685[M+H]
工程G:Int-107g
Int-107f(15mg,0.022mmol)が入っているフラスコにジクロロメタン(1.0mL)、続いてトリフルオロ酢酸(0.043mL,0.66mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、Int-107gを得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタリゼーションした。
工程H:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-19,22-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)ピリド[4’,3’:12,13]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロトリデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-4-オン(実施例107)
粗製Int-107g(15mg,0.026mmol)とジクロロメタン(1.7ml)が入っているフラスコを0℃まで冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(18μL,0.10mmol)、次いで塩化アクリロイル(2.3μL,0.028mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。30分後、混合物を室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルとブラインで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、0から10%までのMeOH/DCMによって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-19,22-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,20-(エタンジイリデン)ピリド[4’,3’:12,13]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロトリデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-4-オン(実施例107)を得た。MS(ESI)m/z 639[M+H]H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43-8.36(m,2H),8.17(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.92(s,1H),6.31-5.99(m,2H),5.85(d,J=10.5Hz,1H),4.99-4.82(m,1H),4.47-4.32(m,1H),4.21(d,J=19.8Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.84-3.76(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.50-2.46(m,2H),1.85-1.74(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.39(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.23(m,4H),1.21-1.17(m,2H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H)。
実施例108を実施例107と同様の様式で、適切な置換基を有するフルオロインダゾールを用いて調製した。
Figure 0007340100000112
実施例109:20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン
Figure 0007340100000113
工程A:N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-109a)
2,5,6-トリクロロニコチンアミド(1.0g,4.4mmol)とテトラヒドロフラン(18mL)の撹拌混合物に二塩化オキサリル(0.43mL,4.9mmol)を添加した。次いでミクストレを65℃まで30分間、窒素雰囲気下で加熱した。30分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン(10mL)を添加した。得られた混合物を、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(Int-7c,1.3g,4.4mmol)とDCM(10mL)の混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した。次いで反応混合物を、ブライン(50mL)を用いてクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から30%までの酢酸エチル)によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-109a)を得た。MS(ESI):m/z 547[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d):δ 8.40(d,J=4.9Hz,1H),8.36(s,1H),7.29(d,J=4.9Hz,1H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.42-3.35(m,1H),2.92(t,J=6.2Hz,2H),1.29(d,J=6.8Hz,6H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
工程B:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-109b)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-109a,1.2g,2.2mmol)とTHF(8.0mL)の混合物を0℃まで冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M,4.4mL,4.4mmol)を添加し、混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で30分間撹拌した。次いで混合物を、飽和水性塩化アンモニウム(15mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-109b)を得た。MS(ESI):m/z 509[M+H]
工程CおよびD:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109d)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-109b,1.0g,2.0mmol)とアセトニトリル(10mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL,20mmol)、次いでオキシ塩化リン(0.37mL,3.9mmol)を室温で添加した。次いで混合物を80℃まで30分間、N雰囲気下で加熱した。30分後、混合物を室温まで放冷した。(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.98g,3.9mmol)を添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。次いで混合物を、水(20mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109d)を得た。MS(ESI):m/z 706[M+H]
工程E:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109e)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109d,300mg,0.425mmol)、酢酸カリウム(209mg,2.13mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(35mg,0.043mmol)と1,4-ジオキサン(3.0mL)および水(0.30mL)の混合物に(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)ボロン酸(93mg,0.55mmol)を添加し、混合物を90℃まで30分間、窒素雰囲気下で加熱した。30分後、混合物を室温まで放冷した。次いで混合物を、水(5.0mL)を用いてクエンチし、次いで酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から60%までの酢酸エチル)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109e)を得た。MS(ESI):m/z 793[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 9.87-9.74(m,1H),8.52-8.42(m,1H),8.37(dd,J=1.4,5.0Hz,1H),7.88-7.79(m,1H),7.78-7.68(m,1H),7.58-7.44(m,1H),7.34-7.24(m,1H),4.98(br d,J=19.5Hz,1H),4.50-4.28(m,2H),4.05-3.94(m,1H),3.85(br s,1H),3.72-3.57(m,3H),2.83-2.64(m,1H),2.58-2.45(m,2H),1.52(s,12H),1.31-1.25(m,3H),1.18-1.15(m,3H),0.99-0.91(m,3H),0.85-0.82(m,9H),-0.02--0.09(m,6H).
工程F:Int-109f
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-109e,220mg,0.277mmol)とTHF(3.0mL)の混合物を0℃まで冷却した。TBAF(THF中1.0M,0.56mL,0.56mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で1時間撹拌した。次いで混合物を、水(5.0mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層をブライン(2×5mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相MPLC(C18、0.5%のTFAモディファイヤを含む水中0から60%のアセトニトリル勾配)によって精製し(purified by purified by)、Int-109fを得た。MS(ESI):m/z 679[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 9.80(d,J=18.4Hz,1H),8.65-8.46(m,2H),7.86-7.40(m,4H),4.99(br s,1H),4.46(br s,2H),4.01(br s,1H),3.90-3.73(m,2H),3.73-3.53(m,2H),3.27-3.20(m,1H),3.16-2.88(m,1H),2.86-2.55(m,2H),1.51(s,12H),1.31-1.24(m,6H),1.13-1.05(m,3H).
工程G:Int-109g
Int-109f(0.10g,0.15mmol)とCHNO(12mL)の混合物にトリフル酸(0.13mL,1.5mmol)とトリエチルシラン(0.24mL,1.5mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、Int-109gを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 563[M+H]
工程H:20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン(実施例109)
Int-109g(60mg,0.11mmol)とDCM(2.0mL)の混合物にDIEA(0.056mL,0.32mmol)と塩化アクリロイル(17μL,0.21mmol)を室温で添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、次いで、シリカでの分取TLCプレート(DCM中7%のMeOHによって精製した。次いで混合物を、分取SFCカラムF、条件:0.1%のNH・HO EtOHによって分解し、ピーク1の20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン(実施例109)を単一の配座異性体として得た。MS(ESI):m/z 617[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.36(d,J=15.7Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.16(t,J=9.0Hz,1H),6.95-6.73(m,1H),6.35-6.24(m,1H),5.83(dt,J=1.8,10.7Hz,1H),5.11-4.92(m,1H),4.82-4.59(m,1H),4.43-3.90(m,4H),3.81-3.57(m,3H),3.39-3.31(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.51-2.44(m,2H),1.62(br t,J=7.2Hz,3H),1.52-1.43(m,3H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.03(br t,J=3.4Hz,3H)。
実施例110:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-20-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン
Figure 0007340100000114
20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例50)(50mg,0.78mmol)、メチルボロン酸(14mg,0.24mmol)およびCatacxium A Pd G3(6.0mg,0.078mmol)が入っているフラスコをエバキュエーションし、窒素で3回再充填した。シクロペンチルメチルエーテル(0.40mL)と水性炭酸セシウム(HO中1.5M,0.16mL,0.24mmol)を添加した。次いで混合物を70℃まで3時間加熱した。3時間後、混合物を室温まで放冷した。次いで混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和水性塩化ナトリウム(3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-20-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例110)を得た。MS(ESI)m/z:617[M+H]H NMR(500MHz,アセトニトリル-d)δ 8.42(d,J=5.6Hz,1H),8.09(d,J=13.7Hz,1H),7.28(ddd,J=11.1,9.3,5.3Hz,1H),6.97(td,J=8.9,3.6Hz,1H),6.89(d,J=5.7Hz,1H),6.82(dd,J=16.8,10.6Hz,0.5H),6.71(dd,J=16.7,10.6Hz,0.5H),6.24(ddd,J=16.7,4.1,2.2Hz,1H),5.75(td,J=10.2,2.3Hz,1H),4.99(d,J=8.1Hz,0.5H),4.85-4.72(m,1H),4.67-4.59(m,2.5H),4.58-4.42(m,1H),4.34(d,J=13.8Hz,0.5H),4.27-4.19(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.84-3.67(m,1H),3.59(ddd,J=18.2,14.1,3.9Hz,1H),3.27(dd,J=13.7,4.1Hz,0.5H),3.16(pd,J=6.7,3.7Hz,1H),2.22(s,3H),1.56-1.41(m,6H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.00(dd,J=6.8,2.8Hz,3H)。
実施例111:6-シクロプロピル-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン
Figure 0007340100000115
工程A:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-111a)
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタノール(50.3g,285mmol)とTHF(150mL)の0℃の混合物にNaH(鉱油中60%の分散体,15.5g,389mmol)を添加した。30分後、混合物を、2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(50g,0.26mol)とTHF(150mL)の混合物に滴下し、混合物を0℃で30分間維持した。30分後、混合物を室温まで昇温させ、次いで3時間撹拌した。次いで反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)を用いてクエンチし、次いで酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から25%までのエチルアセテテ(acetete)勾配)によって精製し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(Int-111a)を得た。MS(ESI):m/z 333[M+H]H NMR(500MHz,CDCl)δ 8.28(d,J=5.87Hz,1H),7.00(d,J=5.87Hz,1H),4.22(t,J=4.65Hz,2H),3.91(t,J=4.65Hz,2H),0.82(s,9H),0.00(s,6H).
工程B:4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-111b)
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-3-ニトロピリジン(10g,30mmol)とTHF(90mL)の0℃の混合物に、亜鉛粉末(15.7g,240mmol)および塩化アンモニウム(25.7g,481mmol)と水(20mL)の混合物を添加した。混合物を室温まで15時間昇温させた。15時間後、混合物を濾過し、濾過ケークをEtOAc(100mL)で洗浄した。次いで濾液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から25%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-111b)を得た。MS(ESI):m/z 303[M+H]H NMR(500MHz,CDCl)δ 7.64(d,J=5.38Hz,1H),6.61(d,J=5.38Hz,1H),4.03-4.07(m,2H),3.99(br s,2H),3.89-3.92(m,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
工程C:N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-111c)
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(5.0g,24mmol)とTHF(60mL)の混合物に二塩化オキサリル(2.3mL,26mmol,ジクロロメタン中2M)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を60℃まで加30分間熱した。30分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物にTHF(60mL)、次いで4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-アミン(Int-111b,7.25g,23.9mmol)を室温で添加した。10分後、混合物を、水(100mL)を用いてクエンチし、重炭酸ナトリウムを用いてpH約8に調整し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Int-111c)を得た。MS(ESI):m/z 537[M+H]H NMR(500MHz,CDCl)δ:9.68(br s,1H),8.19(d,J=5.87Hz,1H),8.02-8.08(m,1H),7.93(d,J=7.09Hz,1H),6.88(d,J=5.87Hz,1H),4.13-4.16(m,2H),3.93(t,J=4.77Hz,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
工程D:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-111d)
N-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(2.0g,3.7mmol)とTHF(50mL)の0℃の窒素雰囲気下の混合物にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0m,7.4mL,7.4mmol)を添加した。次いで混合物を室温まで30分間昇温させた。次いで混合物を、水(20mL)を用いてクエンチし、重炭酸ナトリウムを用いてpH約8に調整し、次いでEtOAc(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-111d)を得た。MS(ESI):m/z 501[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ:8.41(d,J=5.87Hz,2H),8.21(d,J=6.4Hz,1H),7.04(d,J=5.87Hz,1H),4.12-4.17(m,2H),3.77-3.85(m,2H),0.76(s,9H),-0.07(s,3H),-0.11(s,3H).
工程E:1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-111e)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.4g,2.8mmol)とMeCN(10mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.5mL,14mmol)とオキシ塩化リン(0.52mL,5.6mmol)を添加した。次いで混合物を80℃まで30分間加熱した。次いで混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮し、粗製1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-111e)を得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタライズした。MS(ESI):m/z 519[M+H]
工程F:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111f)
1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-4,7-ジクロロ-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(18.7g,35.9mmol)とMeCN(180mL)の窒素雰囲気下の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.3mL,36mmol)と(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(11.5g,53.8mmol)を室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。16時間後、混合物を、水(20mL)を用いてクエンチし、重炭酸ナトリウムを用いてpH約8に調整し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られたミクストレをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111f)を得た。MS(ESI):m/z 697[M+H]H NMR(500MHz,CDCl)δ 8.53(d,J=5.9Hz,1H),7.96-7.89(m,1H),7.18(d,J=5.9Hz,1H),5.16-4.89(m,1H),4.81-4.48(m,1H),4.36-4.29(m,2H),4.29-4.09(m,2H),4.08-3.97(m,2H),3.96-3.91(m,2H),1.68(s,9H),1.48-1.36(m,6H),0.92(d,J=8.1Hz,9H),0.10--0.01(m,6H).
工程G:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111g)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.0g,7.2mmol)、(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(Int-23c,2.0g,8.6mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.52g,0.72mmol)と1,4-ジオキサン(50mL)および水(15mL)の窒素雰囲気下の混合物に酢酸カリウム(3.5g,36mmol)を添加した。次いで混合物を90℃まで2時間加熱した。2時間後、混合物を室温に放冷し、次いで、ブライン(20mL)を用いてクエンチした。次いで混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111g)を得た。MS(ESI):m/z 791[M+H]H NMR(500MHz,CDCl)δ 9.36(br s,1H),8.61(d,J=5.9Hz,1H),8.15-8.06(m,1H),7.32-7.25(m,2H),6.87-6.80(m,1H),5.29-4.95(m,1H),4.92-4.50(m,2H),4.45-4.35(m,2H),4.34-4.21(m,2H),4.16(br s,1H),4.03-3.97(m,2H),1.72(s,9H),1.59-1.40(m,6H),0.90(d,J=4.9Hz,9H),0.05(d,J=6.1Hz,3H),0.01(d,J=10.8Hz,3H).
工程H:(2R,5S)-4-(1-(2-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111h)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.6g,7.1mmol)とTHF(40mL)の0℃の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M,14.2mL,14.2mmol)を添加した。得られた混合物をルームテンペラウチャー(room temperauture)で15時間撹拌した。次いで混合物を水中に注入し、水性HCl(1.0N)を用いてpH約5に調整し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウムを用いてpH約8に塩基性化し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、(2R,5S)-4-(1-(2-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-111h)を得た。MS(ESI):m/z 677[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 8.24(dd,J=5.9,1.0Hz,1H),8.17-8.14(m,1H),7.17(dd,J=5.9,3.4Hz,1H),7.10-7.00(m,1H),6.44(dt,J=3.4,9.0Hz,1H),4.96(br s,1H),4.38-4.36(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.96-3.70(m,1H),3.92-3.68(m,1H),3.67-3.46(m,3H),3.22-3.12(m,2H),1.46(s,9H),1.42-1.22(m,6H).
工程I:Int-111i
(2R,5S)-4-(1-(2-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.3g,7.8mmol)とTHF(350mL)の混合物にトリフェニルホスフィン(10.3g,39.1mmol)とアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(9.0g,39mmol)を添加した。混合物を脱気し、窒素を1分間パージした。次いで混合物を65℃まで30分間加熱した。30分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧下でコンセンテート(concentate)した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製した。次いで混合物をMPLC(0.5%のTFAモディファイヤを含む水中10から100%までのアセトニトリル勾配)によってさらに精製し、Int-111iを得た。MS(ESI):m/z 659[M+H]
工程J:Int-111j-1
Int-111iの配座異性体(2.0g,3.0mmol)を分取SFCカラムH、条件:移動相:A 0.1%のNHO MeOHによって分離し、ピーク1としてInt-110j-1を得た。MS(ESI):m/z 659[M+H]H NMR(500MHz,CDCl)δ 8.29(br s,1H),8.13(br s,1H),7.42-7.22(m,2H),7.00(br s,1H),4.86-4.62(m,4H),4.59-4.35(m,2H),4.14(br s,1H),3.85(br s,1H),3.65(br s,1H),3.43(br s,1H),1.60(br s,3H),1.51(br s,9H),1.36(br s,3H).
工程K:Int-111k-1
Int-111j-1(0.10g,0.15mmol)とシクロペンチルメチルエーテル(1.5mL)の窒素雰囲気下の混合物にシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(0.22g,1.5mmol)、クロロ[(ジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン)-2-(2-アミノビフェニル)]パラジウム(II)(10mg,0.015mmol)および水性炭酸セシウム(0.030M,20mL,0.61mmol)を添加した。得られた混合物を60℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、ブライン(2mL)を用いてクエンチした。次いで混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をTLCプレート(シリカゲル、100%の酢酸エチル)によって精製し、Int-111kを得た。MS(ESI):m/z 665[M+H]H NMR(500MHz,CDCl)δ 8.27(d,J=5.9Hz,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.01-6.95(m,2H),4.75-4.72(m,2H),4.70-4.60(m,2H),4.38-4.30(m,1H),4.18-4.10(m,1H),3.87-3.65(m,2H),3.47-3.31(m,2H),1.97(br d,J=5.9Hz,1H),1.51(br d,J=2.7Hz,9H),1.48-1.27(m,6H),1.04-0.92(m,4H).
工程L:Int-111l-1
Int-111k-1(28mg,0.042mmol)とジクロロメタン(1.0mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(1.0mL,13mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、Int-111l-1を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタライズした。MS(ESI):m/z 565[M+H]
工程M:6-シクロプロピル-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例111)
Int-111l-1(24mg,0.042mmol)とジクロロメタン(2.0mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13μL,0.076mmol)と塩化アクリロイル(0.40mL,0.076mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。30分後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18150mm25mm5um;条件:水(0.04%のNHO+10mMのNHHCO)-ACNによって精製し、6-シクロプロピル-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17,20-トリフルオロ-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例111)を得た。MS(ESI):m/z 619[M+H]H NMR(500MHz,CDCl)δ 8.29(d,J=5.9Hz,1H),8.16-8.11(m,1H),7.43-7.25(m,1H),7.11-6.95(m,2H),6.93-6.69(m,1H),6.32-6.28(m,1H),5.86-5.82(m,1H),5.02(br s,1H),4.86-4.73(m,3H),4.71-4.59(m,2H),4.41-4.34(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.96-3.76(m,1H),3.70-3.67(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.60-1.57(m,3H),1.46-1.43(m,3H),1.08-0.78(m,4H)。
実施例112:17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾトリアザシクロドデシン-4-オン
Figure 0007340100000116
工程A:(3S)-4-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-112a)
(S)-4-(7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-43-1,700mg,1.22mmol)と1,4-ジオキサン(7.0mL)および水(2.0mL)の混合物に(2-アミノ-6-フルオロフェニル)ボロン酸(377mg,2.43mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(141mg,0.122mmol)および炭酸カリウム(336mg,2.43mmol)を窒素雰囲気下で添加した。次いで混合物を90℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、ブライン(10mL)を用いてクエンチした。次いで混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から100%までの酢酸エチル)によって精製し、(3S)-4-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-112a)を得た。MS(ESI):m/z 650[M+H]
工程B:(3S)-4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-112b)
(3S)-4-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-112a,620mg,0.95mmol)とMeOH(6.0mL)の混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(3.0mL,13mmol)を窒素雰囲気下で添加した。次いで混合物を65℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、さらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(3.0mL,13mmol)を添加した。次いで混合物を65℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、さらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(3.0mL,13mmol)を添加した。次いで混合物を65℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から100%までの酢酸エチル)によって精製し、(3S)-4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-112b)を得た。MS(ESI):m/z 750[M+H]
工程C:Int-112c
(3S)-4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-112b,450mg,0.600mmol)とTHF(35mL)の混合物にトリフェニルホスフィン(1.26g,4.80mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を65℃まで加熱した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.8mL,9.0mmol)を添加し、混合物を65℃で20分間撹拌した。20分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から20%までのメタノール)によって精製し、Int-112cを得た。MS(ESI):m/z 732[M+H]
工程D:Int-112d
Int-112c(290mg,0.396mmol)とDCM(5.0mL)の混合物にTFA(2.0mL)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をプレペラティブ(preperative)-TLC(CHCl/MeOH=10:1)によって精製し、Int-112dを得た。MS(ESI):m/z 532[M+H]
工程E:17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾトリアザシクロドデシン-4-オン(実施例112)
Int-112d(90mg,0.17mmol)とTHF(2.0mL)および水(0.50mL)の混合物を0℃まで窒素雰囲気下で冷却した。DIPEA(0.15mL,0.85mmol)と塩化アクリロイル(14μL,0.17mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物をブライン(10mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をprep-TLC(100%の酢酸エチル)によって精製した。次いでラセミ体物質をSFCカラムD、条件:0.1%のNHO EtOHによって精製し、17,20-ジフルオロ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾトリアザシクロドデシン-4-オン(実施例112)を得た。MS(ESI):m/z 586[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d):δ 8.52(d,J=5.2Hz,1H),8.27(br dd,J=9.1,15.3Hz,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),6.94-6.79(m,1H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.59(t,J=8.9Hz,1H),6.34(br d,J=16.8Hz,1H),5.87(br d,J=9.5Hz,1H),4.94(br s,1H),4.87-3.44(m,6H),3.36(br s,1H),3.00-2.82(m,2H),2.72(br d,J=16.2Hz,1H),2.61-2.50(m,1H),2.42(br t,J=11.3Hz,1H),2.12-1.97(m,1H),1.65-1.55(m,3H),1.25(d,J=6.7Hz,3H),0.98(d,J=6.7Hz,3H)。
実施例113:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-14-ヒドロキシ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン
Figure 0007340100000117
工程A:(2R,5S)-4-(7-(2-(ベンジルオキシ)-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113a-1)
(2-(ベンジルオキシ)-3-(メトキシメトキシ)フェニル)ボロン酸(0.100g,0.347mmol)、酢酸カリウム(112mg,1.14mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(23.0mg,0.028mmol)、(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-42-1,0.200g,0.284mmol)が入っているフラスコを密封し、アルゴンをパージした。ジオキサン(1.2mL)と水(0.20mL)を添加し、混合物に10分間パージした。次いで反応混合物を100℃まで18時間加熱した。18時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム(125mL)と水(125mL)で希釈し、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、さらに精製せずに次の工程に持ち越すか、またはキャラクタリゼーションした。
工程B:(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113b-1)
EtOH(1.4mL)中の粗製(2R,5S)-4-(7-(2-(ベンジルオキシ)-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113a-1,246mg,0.270mmol)が入っているフラスコに窒素をスパージした。次いでパラジウム担持炭素(10重量%,58mg,0.054mmol)を添加した。このフラスコに水素バルーンを装着した。水素を混合物中で表面下起泡によって起泡させた。水素は混合物中で30分間起泡させた。次いで混合物を18時間撹拌した。18時間後、水素バルーンを取り外し、混合物を大気開放下で撹拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113b-1)を得た。MS(ESI):m/z 821[M+H]
工程C:(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113c-1)
THF(1.0mL)中の(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113b-1,186mg,0.227mmol)が入っているフラスコを0℃まで冷却した。TBAF(THF中1.0M,1.0mL,1.0mmol)を添加し、次いで混合物を室温まで昇温させ、混合物を室温で4時間撹拌した。4時間後、混合物を減圧濃縮し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113c-1)を得た。MS(ESI):m/z 707[M+H]
工程D:Int-113d-1
(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-113c-1,0.13g,0.19mmol)とTHF(6.2mL)の混合物にトリフェニルホスフィン(0.12g,0.46mmol)、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(72μL,0.37mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。2時間後、混合物を減圧濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、Int-113d-1を得た。MS(ESI):m/z 689[M+H]
工程E:Int-113e-1
DCM(5.0mL)中のInt-113d-1(0.090g,0.13mmol)が入っているフラスコにTFA(1.0 ml、13mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。18時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタリゼーションした。
工程F:Int-113f-1およびInt-113f-1a
粗製Int-113e-1(71mg,0.13mmol)とジクロロメタン(2.0mL)の混合物にDIPEA(0.23mL,1.3mmol)、続いて塩化アクリロイル(12μL,0.14mmol)0.012 ml、0.143mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、Int-113f-1とInt-113f-1aの1:1の混合物を得た。この混合物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
工程G:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-14-ヒドロキシ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例113)
THF(1.0mL)中の粗製のInt-113f-1とInt-113f-1aの1:1の混合物(合計50mg)に水酸化リチウム(10mg,0.42mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。18時間後、得られた混合物をRP-HPLC((C-18)、アセトニトリル/水+0.1%のTFA)によって精製した。生成物を含む画分をプールし、次いで減圧濃縮し、所望の生成物を得た。次いで混合物をRP-HPLC((C-18)、アセトニトリル/水+0.1%のTFA)によってさらに精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-14-ヒドロキシ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-3][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例113)を得た。MS(ESI):m/z 599[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d):δ 8.65(d,J=6.0Hz,1H),8.19(dd,J=19.3,9.5Hz,1H),7.95(d,J=6.1Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.99-6.88(m,2H),6.80(dd,J=16.8,10.7Hz,1H),6.32(dd,J=16.7,4.3Hz,1H),5.90-5.82(m,1H),5.07-5.00(m,1H),5.00-4.91(m,1H),4.77-4.69(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.43-4.35(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.85-3.70(m,2H),3.53-3.45(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.20-2.09(m,1H),1.62(dd,J=15.3,6.6Hz,3H),1.46(dd,J=18.8,6.8Hz,3H),1.38(d,J=5.6Hz,3H),1.18(t,J=7.3Hz,3H)。
実施例114:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン
Figure 0007340100000118
工程A:(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-114a-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-39c-1,0.10g,0.14mmol)、トリフルオロ(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(Int-27,40.0mg,0.180mmol)、酢酸カリウム(56mg,0.57mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(12.0mg,0.014mmol)が入っているフラスコを窒素で脱気し、次いでジオキサン(0.60mL)と水(0.10mL)を添加した。混合物の脱気を継続し、次いで混合物を90℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、水と飽和水性重炭酸ナトリウムの1:1の混合物(10mL)を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣にTHF(10mL)、次いでTBAF(THF中1.0M,0.35mL,0.35mmol)を添加した。混合物を1.5時間撹拌した。次いで反応液を、飽和水性塩化アンモニウムを用いてクエンチし、混合物を酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-114a-1)を得た。H NMR(500MHz,アセトニトリル-d):δ 11.76(s,1H),8.62(d,J=5.6Hz,1H),8.13(d,J=12.5Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.25(dd,J=10.0,8.2Hz,1H),7.05(d,J=5.7Hz,1H),6.93(td,J=8.2,5.2Hz,1H),4.86-4.73(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.26(d,J=13.7Hz,1H),4.21-4.14(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.86-3.74(m,2H),3.60-3.53(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.04-2.93(m,1H),2.80(t,J=6.1Hz,1H),1.50(s,9H),1.48(s,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.7Hz,3H).
工程B:Int-114b-1
(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-114a-1,50.0mg,0.075mmol)が入っているフラスコをエバキュエーションし、窒素バルーンを用いて3回再充填した。ジクロロメタン(4.0mL)とトリブチルホスフィン(46μL,0.19mmol)を反応槽内に添加した。ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(38mg,0.15mmol)を反応槽内に添加し、混合物を3時間撹拌した。3時間後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮し、次いでRP-HPLC(0.1%のTFAモディファイヤを含む水中15から100%までのアセトニトリル勾配)によってさらに精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮し、Int-114b-1を得た。MS(ESI):m/z 649[M+H]
工程C:Int-114c-1
Int-114b-1が入っているフラスコにジクロロメタン(0.40mL)とTFA(0.30mL,3.9mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、さらに精製せずに後続の反応で使用した。MS(ESI):m/z 549[M+H]
工程D:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例114)
粗製Int-114c-1とジクロロメタン(0.25mL)が入っているフラスコを0℃まで冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(40μL,0.23mmol)と塩化アクリロイル(5.50μL,0.067mmol)を反応槽内に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで生成物混合物を、飽和水性重炭酸アンモニウム(2.0mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例114)を得た。MS(ESI):m/z 603[M+H]H NMR(500MHz,DMSO-d):δ 8.41(d,J=5.7Hz,1H),8.08(dd,J=17.5,9.2Hz,1H),7.51-7.39(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.15(d,J=5.8Hz,1H),6.94-6.76(m,1H),6.23-6.16(m,1H),5.80-5.73(m,1H),4.81-4.75(m,1H),4.60-4.48(m,2H),4.37-4.30(m,1H),4.21(d,J=13.5Hz,1H),4.05-3.97(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.27-3.18(m,1H),3.01-2.91(m,1H),1.49-1.42(m,3H),1.38-1.30(m,3H),1.20-1.14(m,3H),0.96-0.90(m,3H)。
実施例115:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン
Figure 0007340100000119
工程A:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-115a-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-45-1,0.77g,1.1mmol)、酢酸カリウム(0.55mg,5.6mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(91mg,0.11mmol)と1,4-ジオキサン(18mL)、水(2.0mL)の混合物に(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)ボロン酸(0.38g,2.2mmol)を添加した。混合物を90℃まで30分間、窒素雰囲気下で加熱し、室温まで冷却し、次いで酢酸エチル(35mL)で希釈した。混合物をブライン(2×15mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0から10%までのメタノール/ジクロロメタン)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-115a-1)を得た。MS(ESI):m/z 777[M+H]
工程B:(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-115b-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-115a-1,0.40g,0.52mmol)とTHF(6.0mL)の0℃の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M,1.0mL,1.0mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で1時間撹拌した。1時間後、混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層をブライン(2×8mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた混合物を逆相MPLC(C18、20~35μm、0.5%のトリフルオロ酢酸モディファイヤを含む水中0から34%までのMeCNでの勾配溶出)によって精製し、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-フルオロ-6-ホルミルフェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルInt-115b-1を得た。MS(ESI):m/z 663[M+H]H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.82(s,1H),8.89(br d,J=5.9Hz,1H),7.92(br d,J=8.2Hz,1H),7.79-7.63(m,3H),7.51-7.37(m,1H),5.00(br s,1H),4.73-4.39(m,1H),4.39-4.15(m,1H),3.95(br s,2H),3.86-3.78(m,3H),3.49(br d,J=12.5Hz,1H),2.89(br s,1H),2.73(br d,J=18.4Hz,2H),1.52(s,12H),1.44-1.38(m,3H),1.32(br d,J=5.9Hz,3H),1.22-1.13(m,3H).
工程C:Int-115c-1
Int-115b-1(0.10g,0.15mmol)とCHNO(12mL)の混合物にトリフル酸(0.20mL,2.3mmol)とトリエチルシラン(0.24mL,1.5mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、Int-115c-1を得、これを、さらに精製せずに使用した。MS(ESI):m/z 547[M+H]
工程D:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン(実施例115)
Int-115c-1(80mg,0.15mmol)とジクロロメタン(2.0mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(77μL,0.44mmol)と塩化アクリロイル(24μL,0.29mmol)を室温で添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC(DCM中7%のメタノール)によって精製した。次いで、分取TLCの一番上のスポットをSFC(カラムO、条件:45%の(0.1%の水酸化アンモニウム/エタノール)によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17,20-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][9,2,4]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4(13H)-オン(実施例115)を得た:MS(ESI):m/z 601[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 8.40(d,J=5.2Hz,1H),8.23(dd,J=6.6,8.9Hz,1H),7.46(d,J=5.3Hz,1H),7.38(dt,J=5.8,7.9Hz,1H),7.18-7.07(m,2H),6.81-6.66(m,1H),6.20(ddd,J=1.8,10.4,16.7Hz,1H),5.77-5.68(m,1H),5.10(br s,1H),4.41-4.34(m,1H),4.21-4.03(m,3H),3.94-3.80(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.12(q,J=7.2Hz,1H),2.86(td,J=6.8,13.5Hz,1H),2.48-2.37(m,2H),1.36-1.29(m,3H),1.27(d,J=6.6Hz,3H),1.16-1.11(m,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例116:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-14-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン
Figure 0007340100000120
工程A:(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116a)
1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(23mg,0.028mmol)、トリフルオロ(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ホウ酸カリウム(Int-30,76mg,0.28mmol)、酢酸カリウム(83mg,0.85mmol)および(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-39c,0.20g,0.28mmol)が入っているフラスコをチューブ内に密封し、窒素をパージした。ジオキサン(1.8mL)と水(0.36mL)を添加し、混合物に窒素を10分間、表面下スパージした。混合物を100℃まで18時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)/ヘキサン)によってピュリフし、(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116a-1)を得た。MS(ESI)m/z:831[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 8.62(d,J=5.9Hz,1H),8.41-8.32(m,2H),7.70(d,J=7.1Hz,1H),7.22(d,J=5.9Hz,1H),7.10(t,J=7.9Hz,1H),4.99-4.93(m,1H),4.57-4.40(m,2H),4.18-4.13(m,2H),3.95-3.86(m,2H),3.77-3.73(m,2H),3.05-2.93(m,1H),1.36(d,J=6.6Hz,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.23-1.20(m,9H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),0.69(s,9H),-0.15(s,3H),-0.16(s,3H).
工程B:(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116b-1)
THF(2.0ml)中の(2R,5S)-4-(1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116a-1,151mg,0.182mmol)が入っているフラスコにテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M,0.55mL,0.55mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)勾配)によって精製し、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116b-1)を得た。MS(ESI)m/z:717[M+H]
工程C:(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヨードエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116c-1)
ジクロロメタン(0.70mL)中の(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116b-1,50mg,0.070)が入っているフラスコにメチルトリフェノキシホスホニウムヨージド(35mg,0.077mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0から100%までの(3:1の酢酸エチル:エタノール)/ヘキサン)により、(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヨードエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116c-1)に精製した。MS(ESI)m/z:827[M+H]
工程D:(Int-116d-1)
DMF(1.5mL)中の(2R,5S)-4-(6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-(2-ヨードエトキシ)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-116c-1,25mg,0.030mmol)が入っているフラスコに炭酸カリウム(21mg,0.15mmol)を添加した。混合物を70℃まで18時間加熱した。18時間後、混合物を室温まで放冷した。反応混合物を濾過し、濾液をRP-HPLC(C-18カラム、アセトニトリル/水+0.1%のTFA)によって精製した。生成物を含む画分を減圧濃縮し、Int-116d-1を得た。MS(ESI)m/z:699[M+H]
工程E:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-14-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例116)
クロロホルム(2.0mL)中のInt-116d-1(5.3mg,7.6μmol)が入っているフラスコにTFA(5.0μL,65μmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。得られた残渣にDMSO(2.0mL)、続いてピリジン(20μL,0.25mmol)とアクリル酸無水物(50μL,0.43mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液をRP-HPLC(C-18、アセトニトリル/水+0.1%のTFA)によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-20-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-14-(トリフルオロメチル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例116)を得た。MS(ESI)m/z:653[M+H]H NMR(600MHz,メタノール-d)δ 8.70(d,J=5.5Hz,1H),8.25(dd,J=23.8,8.7Hz,1H),7.97(d,J=6.4Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.45(t,J=6.8Hz,1H),6.98-6.72(m,1H),6.39-6.25(m,1H),5.86(t,J=11.3Hz,1H),5.39(t,J=11.6Hz,1H),4.44(d,J=13.7Hz,1H),4.35(d,J=13.3Hz,1H),4.05(d,J=10.7Hz,1H),3.97(d,J=14.1Hz,1H),3.80(d,J=13.1Hz,1H),3.59-3.52(m,1H),3.48(bs,1H),3.38-3.34(m,1H),1.69-1.58(m,3H),1.54-1.41(m,6H),1.25(s,3H)。
実施例117:22-フルオロ-9-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-13-(プロパン-2-イル)-18,19-ジヒドロ-11H,17H-6,8-エテノピリド[4’,3’:11,12]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロドデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-11-オン
Figure 0007340100000121
工程A:(S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-117a-1)
(S)-tert-ブチル-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.30g,0.44mmol)と1,4-ジオキサン(6.0mL)および水(1.0mL)の混合物に、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(159mg,0.653mmol)、酢酸カリウム(Int-43-1,171mg,1.74mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(36mg,0.044mmol)を25℃で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を90℃まで30分間加熱した。混合物を室温まで放冷し、水(10mL)を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から100%の酢酸エチル勾配)によって精製し、(S)-tert-ブチル-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(Int-117a-1)を得た。MS(ESI):m/z 772[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 8.80(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=7.4Hz,1H),8.36(dd,J=16.0,12.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.56(dd,J= 5.1,2.0Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),5.14-4.94(m,1H),4.53-4.33(m,1H),4.20-4.09(m,1H),4.01(br d,J=13.3Hz,1H),3.92-3.71(m,1H),3.55-3.40(m,3H),3.30-3.15(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.62-2.47(m,2H),1.75(br dd,J=13.5,7.2Hz,1H),1.69-1.59(m,1H),1.55-1.49(m,12H),1.25-1.19(m,3H),0.89(dd,J=6.7,5.1Hz,3H),0.65(s,9H),-0.17(s,3H),-0.22(d,J=0.8Hz,3H).
工程B:(S)-4-(6-フルオロ-1-(2-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロピルフェニル)-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-117b-1)
(S)-4-(1-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-イソプロピルフェニル)-6-フルオロ-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int117a-1,280mg,0.364mmol)とTHF(5.0mL)の混合物にTBAF(THF中1.0M,0.73mL,0.73mmol)を添加し、混合物を室温で1時間、窒素雰囲気下で撹拌した。1時間後、混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から100%の酢酸エチル勾配)によって精製し、(S)-tert-ブチル-4-(6-フルオロ-1-(2-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロピルフェニル)-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(Int-117b-1)を得た。MS(ESI):m/z 657[M+H]H NMR(メタノール-d)δ:8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.33(dd,J=12.5,8.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=4.2Hz,1H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),5.02(br d,J=16.9Hz,1H),4.50-4.32(m,1H),4.12(br d,J=15.2Hz,1H),3.99(br d,J=13.4Hz,1H),3.80(br d,J=12.2Hz,1H),3.48-3.31(m,4H),2.87-2.70(m,1H),2.62-2.42(m,2H),1.83-1.71(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.55-1.46(m,12H),1.24-1.19(m,3H),0.90-0.80(m,3H).
工程C:(S)-4-(6-フルオロ-7-(1H-インダゾル-7-イル)-1-(4-(3-ヨードプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-117c-1)
(S)-tert-ブチル-4-(6-フルオロ-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(1H-インダゾル-7-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.11g,0.17mmol)とジクロロメタン(2.0mL)の混合物にトリフェニルホスフィン(132mg,0.502mmol)、I(170mg,0.670mmol)および1H-イミダゾール(46mg,0.67mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。5時間後、混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から10%までのメタノール勾配)によって精製し、(S)-tert-ブチル-4-(6-フルオロ-7-(1H-インダゾル-7-イル)-1-(4-(3-ヨードプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(Int-117c-1)を得た。MS(ESI):m/z 768[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d)δ:8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=7.8Hz,1H),8.36(dd,J=12.5,9.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),5.14-4.96(m,1H),4.54-4.37(m,1H),4.20-4.11(m,1H),4.50-3.95(m,1H),3.93-3.70(m,1H),3.34(s,2H),3.19-3.09(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.86(br dd,J=16.8,6.7Hz,1H),2.67-2.54(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.57-1.50(m,12H),1.24-1.22(m,3H),0.89(dd,J=6.7,4.7Hz,3H).
工程D:Int-117d-1
(S)-tert-ブチル-4-(6-フルオロ-7-(1H-インダゾル-7-イル)-1-(4-(3-ヨードプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(Int-117c-1,0.25mg,0.26mmol)とDMF(4.0mL)の混合物に炭酸カリウム(0.11g,0.78mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を80℃まで5時間加熱した。5時間後、混合物を室温まで放冷し、得られた残渣を分取TLC(100%の酢酸エチル)によって精製し、Int-117dを得た。MS(ESI):m/z 639[M+H]
工程E:Int-117e-1
Int-117d-1(0.15g,0.19mmol)とジクロロメタン(2.0mL)およびTFA(0.40mL)の混合物を25℃で10分間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(Phenomenex Luna C18、75mm×30mm、3μm;15から45%までのアセトニトリル/0.1%のTFAを含む水)によって精製し、Int-117e-1を得た。MS(ESI):m/z 539[M+H]
工程F:22-フルオロ-9-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-13-(プロパン-2-イル)-18,19-ジヒドロ-11H,17H-6,8-エテノピリド[4’,3’:11,12]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロドデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-11-オン(実施例117)
Int-117e-1(80mg,0.12mmol)とジクロロメタン(1.0mL)の0℃の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(62μL,0.36mmol)と塩化アクリロイル(29μL,0.36mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで室温で10分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(Agela DuraShell C18、150mm×25mm、5μm;29から59%までの水(0.05%のNHO+10mMのNHHCO)/アセトニトリル 25mL/分)によって精製してラセミ体物質を得、これを、分取SFCカラムD、条件:50%の水(0.1%のNHO)/イソプロパノール)によってさらに精製し、22-フルオロ-9-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-13-(プロパン-2-イル)-18,19-ジヒドロ-11H,17H-6,8-エテノピリド[4’,3’:11,12]ピリミド[1’,6’:1,2][1,3,7]トリアザシクロドデシノ[5,6,7-hi]インダゾル-11-オン(実施例117)を得た。MS(ESI):m/z 593[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 8.40-8.27(m,2H),8.11(s,1H),7.86(d,J=7.4Hz,1H),7.44(d,J=7.4Hz,1H),7.29-7.18(m,2H),6.97-6.74(m,1H),6.32(br d,J=16.0Hz,1H),5.85(br d,J=10.6Hz,1H),4.97(br s,1H),4.74-4.38(m,2H),4.28-4.02(m,2H),3.84-3.68(m,2H),3.50-3.34(m,2H),2.92(quin,J=6.7Hz,1H),2.84-2.72(m,1H),2.46-2.20(m,2H),2.14(br d,J=14.5Hz,1H),1.58(br dd,J=6.7,13.3Hz,3H),1.22(d,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=6.7Hz,3H)。
実施例118:17,20-ジフルオロ-12-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(Ex.118-2)および17,20-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(Ex.118-1)
Figure 0007340100000122
工程A:7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-118a)
7-クロロ-6-フルオロ-1-(2-イソプロピル-4-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-20e,4.95g,13.6mmol)とアセトニトリル(60mL)の混合物にヨウ化カリウム(4.51g,27.1mmol)とクロロトリメチルシラン(2.95g,27.1mmol)を添加した。得られた混合物を80℃まで10時間加熱した。10時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。水(10mL)を添加し、形成された固形物を濾過し、収集し、7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-118a)を得た。MS(ESI):m/z 351[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d):δ 8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.20(d,J=7.0Hz,1H),6.92(d,J=7.0Hz,1H),3.25-3.12(m,1H),1.33-1.19(m,6H).
工程B:4,7-ジクロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-118b)
7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-ヒドロキシ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6.0g,17mmol)とMeCN(80mL)の混合物にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(8.9mL,51mmol)およびPOCl(9.6mL,0.10mol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮し、粗製4,7-ジクロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(Int-118b)を得、これを、さらに精製せずに使用した。MS(ESI):m/z 387[M+H]
工程C:(S)-4-(7-クロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118c)
4,7-ジクロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(6.63g,17.1mmol)とアセトニトリル(80mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.9mL,51mmol)と(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.85g,34.2mmol)を添加した。混合物を80℃まで10分間加熱した。10分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロムタオグラフィー(chromtaography)(石油エーテル中0から33%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(S)-4-(7-クロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118c)を得た。MS(ESI):m/z 551[M+H]H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.60(d,J=5.1Hz,1H),7.78(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.35(dd,J=5.3,1.0Hz,1H),4.84(br s,1H),4.27(br s,1H),4.11-3.88(m,2H),3.64(br s,1H),3.16(br s,2H),2.77(br dd,J=14.7,7.2Hz,1H),1.51(s,9H),1.46(s,3H),1.25(dd,J=6.7,3.9Hz,3H),1.15(t,J=6.5Hz,3H).
工程D:(3S)-4-(1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118d)
(S)-4-(7-クロロ-1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g,3.6mmol)と1,4-ジオキサン(20mL)および水(2.0mL)の混合物に酢酸カリウム(1.78g,18.1mmol)、(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ボロン酸(1.9g,11mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.30g,0.36mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を90℃まで12時間加熱した。12時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、ブライン(10mL)を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(3S)-4-(1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118d)を得た。MS(ESI):m/z 645[M+H]H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.50(d,J=5.5Hz,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.28(br d,J=5.5Hz,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),4.87(br s,1H),4.52-3.94(m,3H),3.66(br s,1H),3.29(br s,2H),2.91(br s,1H),1.56-1.44(m,12H),1.30-1.24(m,3H),1.16-0.97(m,3H).
工程E:(3S)-4-(1-(4-アリル-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-アリル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118e)
グローブボックス内で、(3S)-4-(1-(4-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.30g,0.46mmol)とDMF(5.0mL)の混合物にアリルトリフルオロホウ酸カリウム(0.20g,1.4mmol)、水性CsCO(3.0M,0.46mL,1.4mmol)および(2’-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)(シクロヘキシル(2’,6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスホラニル)パラジウム(III)クロリド(35mg,0.046mmol)を室温で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を80℃まで12時間加熱した。12時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで、水(30mL)を用いてクエンチした。次いで混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、(3S)-4-(1-(4-アリル-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-アリル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-118e)を得た。MS(ESI):m/z 657[M+H]H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.54(br d,J=4.3Hz,1H),7.82(br d,J=8.6Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),7.50-7.06(m,1H),7.04-6.94(m,2H),5.72(br s,1H),5.45(br s,1H),5.02-4.80(m,4H),4.46-4.20(m,2H),4.05-3.90(m,1H),3.68(br s,1H),3.21(br d,J=14.9Hz,1H),3.16-2.89(m,4H),2.86-2.55(m,1H),1.51(s,12H),1.22-1.15(m,3H),1.14-1.04(m,2H),0.97-0.79(m,3H).
工程F:Int-118f
以下の反応液を50mgずつの10のバッチに分割した。(3S)-4-(1-(4-アリル-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-アリル-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.50g,0.61mmol)とDCM(24mL)の混合物に第二世代グラブス触媒(103mg,0.122mmol)を25℃でN雰囲気下にて添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0から50%までの酢酸エチル勾配)によって精製し、Int-118fを得た。MS(ESI):m/z 629[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d):δ 8.72-8.57(m,1H),8.37-8.23(m,1H),8.00-7.82(m,1H),7.49-7.35(m,1H),7.25-7.01(m,2H),5.32-4.90(m,2H),4.63-4.21(m,1H),4.14(br d,J=10.6Hz,1H),4.01-3.65(m,2H),3.50-3.31(m,6H),3.19-2.92(m,2H),1.59-1.44(m,12H),1.40-1.30(m,3H),1.22-1.09(m,3H).
工程G:Int-118g
Int-118f(0.50g,0.80mmol)とTHF(8.0mL)の混合物にBH・DMS(THF中10M,0.15mL,1.5mmol)を0℃で添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで1時間撹拌した。水(0.5mL)、次いで過ホウ酸ナトリウム四水和物(367mg,2.39mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を、飽和水性NaSO(1.0mL)と水(5.0mL)を用いてクエンチした。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から10%までのメタノール勾配)によって精製し、Int-118gを得た。MS(ESI):m/z 647[M+H]
工程H:Int-118h
Int-118g(0.500g,0.387mmol)とDCM(6.0mL)の混合物にTFA(2.0mL,26mmol)を25℃で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、Int-118hを得、これを、さらに精製せずに使用するか、またはキャラクタライズした。MS(ESI):m/z 547[M+H]
工程I:17,20-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(実施例118-1)および17,20-ジフルオロ-12-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(実施例118-2)
Int-118h(0.30g,0.27mmol)とDCM(1.5mL)の混合物にDIEA(0.14mL,0.82mmol)と塩化アクリロイル(67μL,0.82mmol)を0℃で添加した。混合物を室温まで昇温させ、次いで10分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取TLCプレート(DCM中8%のメタノール、2回)によって精製した。次いで、単離した混合物をSFCカラムL、条件:0.1%のNHO IPAによって精製し、3つのピークを得た。2番目の溶出ピークは、17,20-ジフルオロ-12-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(実施例118-1)に対応した。最初の溶出ピーク(6つの異性体の混合物)を、分取SFCカラムJ、条件:0.1%のNHO ETOHによってさらに精製し、4つのピークを得た。3番目の溶出ピーク(3つの異性体の混合物)を、SFCカラムN、条件:0.1%のNHO MEOHによってさらに精製した。2番目の溶出異性体は、17,20-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(実施例118-2)に対応した。
17,20-ジフルオロ-12-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(実施例118-1)のキャラクタリゼーションデータ:H NMR(400MHz,メタノール-d):δ 8.48(d,J=5.1Hz,1H),8.34(br d,J=9.4Hz,1H),7.51(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.06(t,J=8.6Hz,1H),6.82(br d,J=11.3Hz,1H),6.32(br d,J=15.3Hz,1H),5.84(dd,J=2.0,10.6Hz,1H),5.43-5.20(m,1H),4.58(s,1H),4.46-4.34(m,1H),4.29-4.06(m,1H),4.01(br s,1H),3.53-3.34(m,2H),2.85(br s,1H),2.65(br s,1H),2.35(br d,J=19.2Hz,4H),1.86(br s,2H),1.39(br d,J=6.3Hz,3H),1.23(d,J=6.7Hz,3H),0.93(br d,J=6.7Hz,3H).MS(ESI):m/z 601[M+H]
17,20-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,18-エテノピリド[3,4-e]ピリミド[6,1-c][2,4]ベンゾジアザシクロドデシン-4-オン(実施例118-2)のキャラクタリゼーションデータ:H NMR(400MHz,メタノール-d):δ 8.40(d,J=5.5Hz,1H),8.35(br d,J=9.0Hz,1H),7.98(d,J=5.1Hz,1H),7.44-7.35(m,1H),7.12(br d,J=7.8Hz,1H),7.02(t,J=9.0Hz,1H),6.93-6.76(m,1H),6.32(br d,J=16.4Hz,1H),5.84(dd,J=2.0,10.6Hz,1H),5.27(br s,1H),4.58(br s,1H),4.39(br d,J=13.7Hz,1H),4.29-4.07(m,1H),3.99(br s,1H),3.84-3.67(m,2H),3.52-3.39(m,1H),2.91-2.68(m,3H),2.58(br s,1H),1.69(br d,J=10.2Hz,3H),1.40(d,J=6.7Hz,3H),1.21(d,J=7.0Hz,3H),0.93(br d,J=5.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 601[M+H]
実施例119:19-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノピリド[4,3-d]ピリミド[1,6-f][1,6,8]ベンゾオキサジアザシクロウンデシン-4-オン
Figure 0007340100000123
工程A:2,5-ジクロロ-6-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル(Int-119a)
2,5,6-トリクロロニコチノニトリル(4.00g,19.3mmol)と1,4-ジオキサン(40mL)および水(8.0mL)の混合物に酢酸カリウム(3.78g,38.6mmol)と[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(1.41g,1.93mmol)を室温でN雰囲気下にて添加した。混合物を90℃まで5分間、N雰囲気下で加熱した。次いで、この混合物に1,4-ジオキサン(24mL)/水(8.0mL)中のトリフルオロ(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ホウ酸カリウム(4.62g,21.2mmol)を添加し、混合物を90℃で2時間、N雰囲気下で撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)によって精製し、2,5-ジクロロ-6-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル(Int-119a)を得た。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 8.51(s,1H),7.32(dt,J=6.8,8.3Hz,1H),6.77-6.66(m,2H).
工程B:6-(2-(2-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)エトキシ)-6-フルオロフェニル)-2,5-ジクロロニコチノニトリル(Int-119b)
2,5-ジクロロ-6-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル(2.40g,8.48mmol)、2-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)エタノール(1.99g,11.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.45g,17.0mmol)とTHF(25mL)の混合物にTHF(15mL)中DBAD(3.90g,17.0mmol)の溶液を0℃で添加した。混合物を25℃まで昇温させ、次いで25℃で1時間、N雰囲気下で撹拌した。次いで反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製し、6-(2-(2-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)エトキシ)-6-フルオロフェニル)-2,5-ジクロロニコチノニトリル(Int-119b)を得た。MS(ESI):m/z 445[M+H]
工程C:Int-119c
6-(2-(2-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)エトキシ)-6-フルオロフェニル)-2,5-ジクロロニコチノニトリル(500mg,1.12mmol)と1,4-ジオキサン(40mL)の撹拌混合物にKPO(357mg,1.68mmol)と(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(SPhos Pd G3,88mg,0.11mmol)をグローブボックス内で添加した。混合物を90℃まで2時間、N雰囲気下で加熱した。2時間後、混合物を室温まで放冷し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製し、Int-119cを得た。MS(ESI):m/z 409[M+H]
工程D:Int-119d
Int-119c(520mg,1.27mmol)とDMSO(10mL)の撹拌混合物にKCO(88mg,0.64mmol)を添加した。混合物を20℃で10分間撹拌した。この混合物にH(水中30%,0.111mL,1.27mmol)を20℃で滴下した。1時間後、反応混合物を、飽和水性NaSO(2.0mL)を用いてクエンチした。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、混合物をブライン(3×5mL)と水(3×5mL)で洗浄した。合わせた有機相を無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製し、Int-119dを得た。MS(ESI):m/z 427[M+H]
工程E:Int-119e
Int-119d(150mg,0.351mmol)とTHF(3.0mL)の撹拌混合物にKHMDS(THF中1.0M,1.05mL,1.05mmol)を20℃で添加した。20℃で10分間撹拌した後、CDI(63mg,0.39mmol)を添加した。得られた混合物を70℃まで1時間、窒素雰囲気下で加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLCプレート(SiO、石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製し、Int-119eを得た。MS(ESI):m/z 453[M+H]
工程F:Int-119f
Int-119e(60mg,0.13mmol)とアセトニトリル(2.0mL)の撹拌混合物にDIEA(93μL,0.53mmol)とPOCl(25μL,0.27mmol)を添加し、混合物を80℃まで0.5時間加熱した。0.5時間後、混合物をルームテンペラチャー(room temmperature)まで放冷した。反応混合物を減圧濃縮し、Int-119fを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 471[M+H]
工程G:Int-119g
Int-119f(63mg,0.13mmol)とアセトニトリル(2.0mL)の撹拌混合物にDIEA(69μL,0.40mmol)と(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(37mg,0.17mmol)を20℃で窒素雰囲気下にて添加した。5分後、混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)によって精製し、Int-119gを得た。MS(ESI):m/z 649[M+H]
工程H:Int-119h
Int-119g(55mg,0.085mmol)とDCM(2.0mL)/TFA(0.75mL)の撹拌混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、Int-119hを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 549[M+H]
工程I:19-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノピリド[4,3-d]ピリミド[1,6-f][1,6,8]ベンゾオキサジアザシクロウンデシン-4-オン(実施例119)
Int-119h(46mg,0.085mmol)とDCM(2.0mL)の撹拌混合物にDIEA(44μL,0.25mmol)と塩化アクリロイル(21μL,0.25mmol)を0℃で添加した。混合物を25℃まで昇温させ、次いで25℃で10分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18150mm×25mm、5um;条件:水(0.04%のNHO+10mMのNHHCO)-ACN)によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧濃縮した。配座異性体を分取SFC(カラムD;条件:0.1%のNHO-IPA;40%のモディファイヤ;流速(mL/分):80)によって分離した。最初の溶出異性体が、19-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-4H-1,17-エテノピリド[4,3-d]ピリミド[1,6-f][1,6,8]ベンゾオキサジアザシクロウンデシン-4-オン(実施例119)に対応した。MS(ESI):m/z 603[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d)δ 8.33(d,J=5.2Hz,1H),8.22(d,J=17.2Hz,1H),7.38-7.26(m,1H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),6.83-6.62(m,2H),6.30-6.16(m,1H),5.85-5.64(m,1H),4.98-4.78(m,3H),4.56-4.28(m,1H),3.99(br dd,J=9.2,7.2Hz,1H),3.86-3.50(m,2H),3.27-3.21(m,1H),2.94(dtd,J=13.4,6.7,2.9Hz,1H),2.85(br dd,J=14.4,7.4Hz,1H),2.26(dd,J=15.3,6.4Hz,1H),1.51(br t,J=7.7Hz,3H),1.37(br dd,J=18.3,6.7Hz,3H),1.17(d,J=6.7Hz,3H),0.91(dd,J=6.7,3.5Hz,3H)。
実施例120:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-20-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン
Figure 0007340100000124
工程A:N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-120a)
2,5,6-トリクロロニコチンアミド(22g,98mmol)とTHF(150mL)の撹拌混合物に二塩化オキサリル(12.8mL,146mmol)を室温20℃で添加した。混合物を60℃まで30分間、N雰囲気下で加熱した。30分後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。THF(150mL)を混合物に添加し、次いで4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(30.1g,98.0mmol)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。次いで反応混合物を、水(200mL)を用いてクエンチし、固体の重炭酸ナトリウムを用いてpH約8に調整した。混合物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から35%までのEtOAc/石油エーテルの勾配)によって精製し、N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(Int-120a)を得た。MS(ESI):m/z 559[M+H]
工程B:1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-120b-1)
N-((4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)カルバモイル)-2,5,6-トリクロロニコチンアミド(57.0g,102mmol)とTHF(400mL)の混合物にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M,204mL,204mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を20℃まで昇温させ、次いで20℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム(150mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(2×600mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から30%までのEtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物を含む画分を収集し、減圧濃縮した。配座異性体を分取SFC(カラムV、条件 EtOH中0.1%のNH・HO、20%のモディファイヤ;流速(mL/分):200)によって分離した。溶出された最初のピークが、1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(Int-120b-1)に対応した。MS(ESI):m/z 523[M+H]
工程C:(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120c-1)
1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.29g,4.37mmol)とMeCN(10mL)の混合物にDIEA(1.5mL,8.7mmol)とPOCl(490μL,5.25mmol)を添加した。混合物を80℃まで1時間加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた混合物を真空下に15分間置いた。次いでアセトニトリル(10mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。DIEA(3.0mL,18mmol)および(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.12g,5.25mmol)とアセトニトリル(0.50mL)の混合物をゆっくり添加した。反応混合物を30分間撹拌した。次いで混合物を、冷水を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノールが3:1の混合物を含むヘキサン)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120c-1)を得た。MS(ESI):m/z 719[M+H]
工程D:(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120d-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6,7-ジクロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg,0.417mmol)と1,4-ジオキサン(3.0mL)および水(0.30mL)の撹拌混合物に(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム(150mg,0.636mmol)、酢酸カリウム(82mg,0.83mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(34mg,0.042mmol)を室温で添加した。混合物を90℃まで15時間、N雰囲気下で加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷した。反応混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0から50%までのEtOAc/石油エーテル)によって精製し、(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120d-1)を得た。MS(ESI):m/z 813[M+H]
工程E:(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120e-1)
(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(210mg,0.258mmol)とTHF(2.0mL)の撹拌混合物にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.126mL,0.774mmol)を0℃で窒素雰囲気下にて添加した。次いで混合物を20℃まで昇温させ、混合物を20℃で15時間撹拌した。15時間後、反応混合物をDCM(5.0mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(4.0mL)を用いてクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、(2R,5S)-4-(6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(Int-120e-1)を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 699[M+H]
工程F:Int-120f-1
(2R,5S)-4-(1-(4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(3,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.14g,0.20mmol)とDCM(7.0mL)の撹拌混合物にトリフェニルホスフィン(263mg,1.00mmol)とDIAD(0.195mL,1.00mmol)を添加した。混合物を40℃まで1時間、N雰囲気下で加熱した。1時間後、混合物を室温まで放冷し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ逆相シリカゲルクロマトグラフィー(0から47%までのHO/MeCN)によって精製し、Int-120f-1を得た。MS(ESI):m/z 681[M+H]
工程G:Int-120g-1
Int-120f-1(50mg,0.073mmol)とシクロペンチルメチルエーテル(2.5mL)および水(0.20mL)の撹拌混合物にメチルボロン酸(13mg,0.22mmol)、CsCO(48mg,0.15mmol)およびクロロ[(ジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン)-2-(2-アミノビフェニル)]パラジウム(II)(4.9mg,7.3μmol)を室温(20℃)で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を90℃まで15時間加熱した。15時間後、混合物を室温まで放冷した。混合物を、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、Int-120g-1を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 661[M+H]
工程H:Int-120h-1
Int-120g-1(48mg,0.073mmol)とDCM(1.0mL)の混合物にTFA(2.0mL,26mmol)を添加し、混合物を室温(20℃)で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、Int-120h-1を得、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 561[M+H]
工程I:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-20-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例120)
Int-120h-1(38mg,0.068mmol)とDCM(2.0mL)の混合物にDIPEA(12μL,0.068mmol)と塩化アクリロイル(5.5μL,0.068mmol)を添加した。混合物を室温(20℃)で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 150mm×25mm、5um;条件:水(0.04%のNHO+10mMのNHHCO)-ACN)によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-20-メチル-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン(実施例120)を得た。MS(ESI):m/z 615[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d)δ 8.47(d,J=5.1Hz,1H),8.20(d,J=12.1Hz,1H),7.33(d,J=5.5Hz,1H),7.23(ddd,J=11.3,9.2,5.3Hz,1H),6.96-6.73(m,2H),6.34-6.25(m,1H),5.86-5.78(m,1H),5.05(br s,1H),4.87-4.35(m,3H),3.95-3.71(m,1H),3.66(br d,J=14.1Hz,1H),3.59-3.51(m,1H),3.34(s,1H),3.10-2.99(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.42-2.28(m,2H),2.25(s,3H),2.15-2.02(m,1H),1.61(br dd,J=9.0,7.0Hz,3H),1.47(dd,J=12.3,6.8Hz,3H),1.25(d,J=6.7Hz,3H),1.03(dd,J=6.7,3.9Hz,3H)。
実施例121:2-{(2R,5S)-4-[20-クロロ-14,17-ジフルオロ-4-オキソ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2-イル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボニル}プロプ-2-エンニトリル
Figure 0007340100000125
工程A:Int-121a
CHCl(1.5mL)中Int-120f(330mg,0.484mmol)の溶液にTFA(0.5mL,6.49mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、Int-121aを得、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI):m/z 581[M+H]
工程B:Int-121b
CHCl(1mL)中2-シアノ酢酸(13.2mg,0.155mmol)の溶液にDIEA(0.108mL,0.620mmol)とHATU(118mg,0.310mmol)を室温で添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、その時点でInt-121a(90mg,0.16mmol)を反応溶液に添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を、水(1mL)を用いてクエンチし、DCM(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗製生成物を得た。この粗製生成物を逆相分取HPLC(カラム:YMC-Actus Triart C18100mm×30mm、5um;条件:水(0.1%TFA)-MeCN)によって精製し、Int-121bを得た。MS(ESI):m/z 648[M+H]
工程C:2-{(2R,5S)-4-[20-クロロ-14,17-ジフルオロ-4-オキソ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2-イル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボニル}プロプ-2-エンニトリル(実施例121)
MeCN(0.5mL)中Int-121b(42mg,0.065mmol)の撹拌溶液にパラホルムアルデヒド(3.9mg,0.13mmol)を添加し、次いで、これを90℃で30分間撹拌した。次いでMeCN(0.5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(4.0mg,6.5μmol)を添加した。得られた混合物を90℃で16時間、N雰囲気下で撹拌した。ワークアップせずに、反応混合物を逆相分取HPLC(カラム:YMC-Actus Triart C18 100mm×30mm、5um;条件:水(0.1%のTFA)-MeCN)によって精製し、2-{(2R,5S)-4-[20-クロロ-14,17-ジフルオロ-4-オキソ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-エテノピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-2-イル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボニル}プロプ-2-エンニトリル(実施例121)を得た。MS(ESI):m/z 660[M+H]H NMR(400MHz,メタノール-d):δ 8.73(d,J=5.9Hz,1H),8.26(br d,J=12.9Hz,1H),7.72(d,J=5.9Hz,1H),7.31(ddd,J=5.1,9.3,11.4Hz,1H),6.97(dt,J=3.5,9.0Hz,1H),6.57-6.42(m,2H),4.83(br s,2H),4.66(br dd,J=2.9,9.6Hz,1H),4.43(br s,1H),4.24-3.77(m,1H),3.70(br d,J=13.3Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),3.39(br s,2H),2.68-2.60(m,1H),2.56-2.45(m,1H),2.43-2.32(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.59(br d,J=6.7Hz,3H),1.51-1.41(m,3H),1.34(d,J=6.7Hz,3H),1.20-1.17(m,3H)。
実施例122:2-{(2S,5R)-4-[4-(ジメチルアミノ)ブト-2-イノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000126
工程A:4-(ジメチルアミノ)ブト-2-イン酸(Int-122a)
THF(5mL)中N,N-ジメチルプロプ-2-イン-1-アミン(0.500g,6.01mmol)の溶液にn-ブチルリチウム(2.89mL,7.22mmol)(ヘキサン中2.5M)を-78℃でN雰囲気下にて添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで乾燥二酸化炭素を反応溶液中で10分間起泡させた。混合物を35%の水性HCl(3mL)の添加によってpH1に調整し、反応混合物を真空濃縮してTHFを除去した。次いで残渣を凍結乾燥によって乾燥させた。固形物をEtOH(5mL)中に溶解させ、65℃で撹拌して固形物を溶解させた。次いで、透明になった反応混合物を0℃で撹拌し、析出物が形成された。析出物を濾過し、濾液を真空濃縮し、4-(ジメチルアミノ)ブト-2-イン酸(Int-122a)を得た。MS(ESI):m/z 128[M+H]
工程B:2-{(2S,5R)-4-[4-(ジメチルアミノ)ブト-2-イノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例122)
DCM(1mL)中Int-54c-1(20mg,0.033mmol)の溶液に4-(ジメチルアミノ)ブト-2-イン酸(6.2mg,0.049mmol)、DIEA(0.017mL,0.098mmol)およびHATU(19mg,0.049mmol)を25℃で添加した。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 150mm×25mm、5um;条件:水(0.04%のNHO+10mMのNHHCO)-ACN)によって精製し、2-{(2S,5R)-4-[4-(ジメチルアミノ)ブト-2-イノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例122)を得た。MS(ESI):m/z 724[M+H]H NMR(500MHz,CDCl):δ 8.53(d,J=4.9Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.12(d,J=4.0Hz,1H),6.88-6.79(m,1H),5.14-4.80(m,2H),4.46-4.36(m,1H),4.18(br t,J=13.1Hz,1H),4.06-3.75(m,3H),3.50(d,J=3.4Hz,2H),3.49-3.40(m,1H),2.88-2.74(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.36(d,J=3.8Hz,6H),2.12-1.93(m,2H),1.51(dd,J=6.9,11.1Hz,3H),1.45-1.30(m,3H),1.18(dd,J=2.7,6.7Hz,3H),0.93(dd,J=6.7,10.2Hz,3H)。
実施例123:2-[(2S,5R)-4-(ブト-2-イノイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000127
DCM(1mL)中Int-54c-1(20mg,0.033mmol)の溶液にブト-2-イン酸(3.3mg,0.039mmol)、DIEA(0.017mL,0.098mmol)およびHATU(19mg,0.049mmol)を25℃で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 150mm×25mm、5um;条件:水(0.05%のNHO+10mMのNHHCO)-ACN)によって精製し、2-[(2S,5R)-4-(ブト-2-イノイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例123)を得た。MS(ESI):m/z 681[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d):δ 8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.33(dd,J=8.8,13.5Hz,1H),7.40(q,J=9.3Hz,1H),7.32(d,J=4.9Hz,1H),7.08(br d,J=9.0Hz,1H),5.06(br s,1H),4.82-4.49(m,2H),4.33-4.19(m,1H),4.13(q,J=9.1Hz,1H),3.80-3.41(m,3H),2.89-2.70(m,3H),2.11(d,J=10.1Hz,5H),1.61-1.50(m,3H),1.46-1.28(m,3H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),0.95(t,J=6.3Hz,3H)。
実施例124:2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-メチルプロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000128
DCM(1mL)中Int-54c-1(20mg,0.033mmol)の溶液にDIEA(0.017mL,0.098mmol)と塩化メタクリロイル(6.8mg,0.065mmol)を0℃で添加し、得られた溶液を25℃で0.5時間撹拌した。窒素の吹き込みによって溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 150mm×25mm、5um;条件:水(0.05%のNHO+10mMのNHHCO)-ACN)によって精製し、2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(2-メチルプロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例124)を得た。MS(ESI):m/z 683[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d):δ 8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.41-8.28(m,1H),7.40(q,J=9.4Hz,1H),7.32(d,J=5.0Hz,1H),7.12-7.02(m,1H),5.34(br d,J=8.1Hz,1H),5.24-4.98(m,2H),4.69-4.46(m,2H),4.37-3.46(m,5H),2.91-2.68(m,3H),2.28-1.96(m,5H),1.57(d,J=6.7Hz,3H),1.46-1.31(m,3H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),1.00-0.89(m,3H)。
実施例125:2-{(2S,5R)-4-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000129
工程A:Int-125a
DCM(1mL)中Int-54c-1(20mg,0.033mmol)の溶液に(E)-4-ブロモブト-2-エン酸(6.4mg,0.039mmol)、DIEA(0.017mL,0.098mmol)およびHATU(19mg,0.049mmol)を25℃で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Int-125aを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(ESI):m/z 761 and 763[M+H]
工程B:2-{(2S,5R)-4-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例125)
DCM(1mL)中Int-125a(24mg,0.025mmol)の溶液にジメチルアミン(0.200mL,0.400mmol)(THF中2M)を25℃で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。窒素の吹き込みによって溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 150mm×25mm、5um;条件:水(0.05%のNHO+10mMのNHHCO)-ACN)によって精製し、2-{(2S,5R)-4-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例125)を得た。MS(ESI):m/z 726[M+H]H NMR(500MHz,メタノール-d):δ 8.36(d,J=5.0Hz,1H),8.23(dd,J=8.9,20.0Hz,1H),7.28(q,J=9.4Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.96(br d,J=9.3Hz,1H),6.88-6.75(m,1H),6.74-6.64(m,1H),5.01-4.78(m,2H),4.62-4.24(m,2H),4.01(q,J=9.2Hz,1H),3.90-3.71(m,2H),3.68-3.38(m,3H),2.62(d,J=6.7Hz,9H),2.16-1.88(m,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H),1.36-1.20(m,3H),1.06(d,J=6.7Hz,3H),0.82(dd,J=6.7,11.9Hz,3H)。
実施例126:2-[(2S,5R)-4-(エテンスルホニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン
Figure 0007340100000130
DCM(0.5mL)中Int-54c-1(20mg,0.033mmol)の溶液にTEA(0.014mL,0.098mmol)とDCM(0.5mL)中に溶解させたエテンスルホニルクロリド(6.2mg,0.049mmol)とを-78℃で添加し、得られた溶液を-78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、MeOH(0.5mL)を用いて-78℃でクエンチし、窒素の吹き込みによって溶媒を除去した。残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 150mm×25mm、5um;条件:水(0.05%のNHO+10mMのNHHCO)-ACN)によって精製し、2-[(2S,5R)-4-(エテンスルホニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン(実施例126)を得た。MS(ESI):m/z 705[M+H]H NMR(500MHz,CDCl):δ 8.52(d,J=4.9Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.12(d,J=4.7Hz,1H),6.88-6.77(m,1H),6.48(dd,J=9.8,16.6Hz,1H),6.31(d,J=16.5Hz,1H),6.02(d,J=9.8Hz,1H),5.01(br s,1H),4.32-4.22(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.64-3.57(m,1H),3.51-3.45(m,2H),2.87-2.74(m,2H),2.61-2.49(m,1H),2.12-1.95(m,2H),1.60(br s,3H),1.32(d,J=6.7Hz,3H),1.17(d,J=6.7Hz,3H),0.92(d,J=6.7Hz,3H).
生物学的アッセイ:
SOS触媒型ヌクレオチド交換アッセイの手順
SOS触媒型ヌクレオチド交換アッセイでは、G12C/C51S/C80L/C118S変異部(183個のアミノ酸;K10にビオチン;AviTagであるリーダー配列;以下、本明細書において配列番号:1または「ビオチン化KRAS G12Cタンパク質」と称する)、Bodipy-GDPおよびテルビウム-ストレプトアビジンを含む組換えビオチン化KRASタンパク質の事前に形成した複合体が使用される。
化合物をこの複合体に添加し、次いで、60分間のインキュベーション後、混合物を組換えSOSタンパク質および非標識GTPで処理する。小分子阻害薬はBodipy-GDP複合体を安定化させるが、未処理の該タンパク質では速やかにBodipy-GDPが非標識GTPに交換され、TR-FRETシグナルの低減がもたらされる。
ビオチン化KRAS G12Cタンパク質(配列番号:1)をEDTAバッファー(20mMのHEPES、150mMの塩化ナトリウム、10mMのEDTAおよび0.01%のTween)中で2μMに希釈し、室温で1時間インキュベートする。次いで、この混合物を、15nMのテルビウム-ストレプトアビジン(Invitrogen,カタログ番号PV3577)および900nMのBodipy-GDPを含むアッセイバッファー(20mMのHEPES、150mMの塩化ナトリウム、10mMの塩化マグネシウムおよび0.005%のTween)中で90nMにさらに希釈し、室温で6時間インキュベートする。この溶液をビオチン化KRAS G12C混合物と称する。
各試験化合物(DMSO中10mMのストック液)をDMSO中で希釈し、384ウェルの低デッドボリュームマイクロプレートマイクロプレート(Labcyte,カタログ番号LP-0200)内に10点3倍段階希釈列を作成する。滴定を行なったら、10nLの希釈化合物を音響エネルギーにより、384ウェルプレート(Corning,カタログ番号3820)内にEcho 550(Labcyte)を用いて分注する。
プレートの各ウェルに、6時間インキュベートされた3μLのビオチン化KRAS G12C混合物と3μLのアッセイバッファーを、BioRAPTR(Beckman Coulter)を用いて入れ、室温で60分間インキュベートする。次いで、各ウェルに、3μLの240nMの組換えヒトSOSタンパク質およびアッセイバッファー中9mMのGTP(Sigma,G8877)を入れ、室温で60分間インキュベートする。
プレートの時間分解蛍光共鳴エネルギー移動シグナルをEnvision(PerkinElmer)プレートリーダー:励起フィルター=340nm;発光1=495nm;発光2=520nm;ダイクロイックミラー=D400/D505;遅延時間=100μsで測定する。各ウェルのシグナルを495nmにおける発光に対する520nmにおける発光の比として求める。各ウェルの効果パーセントを、DMSOを含む対照ウェル(効果なし)または飽和濃度の阻害薬(最大効果)に対する正規化後に求める。化合物濃度の関数としての見かけの効果を4パラメータロジスティック方程式にフィットさせる。
細胞内ホスホ-ERKアッセイの手順
NCI-H358細胞(ATCC(登録商標)CRL-5807(商標))をT150フラスコ内で、増殖培地(10%のウシ胎児血清(ThermoFisher Scientific 10091148)を含むRPMI培地1640-GlutaMAX(商標)-I(ThermoFisher Scientific 61870))中で培養した。細胞を、TrypLE(ThermoFisher scientific 12604021)消化後の増殖培地中で収集し、384ウェルのコラーゲンコート細胞培養プレート(Corning 356702)内に15,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃、5%COで一晩インキュベートした。化合物の用量-応答滴定を調製し、適切な量の化合物を384ウェル中間プレート内にEcho 550リキッドハンドラーを用いて分注した。RPMI培地1640-GlutaMAX(商標)-Iをこの中間プレートに添加し、384ウェル細胞培養プレートに移し、これを37℃、5%COで2時間インキュベートした。培地をプレートから除去した後、細胞を、Halt(商標)プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害薬カクテル(ThermoFisher Scientific 78446)を含む、Alpha SureFire(登録商標)Ultra(商標)Multiplex p-Erk/総Erkアッセイキット(PerkinElmer MPSU-PTERK)の溶解バッファー中で室温にて、300rpmでの定常振盪下で30分間溶解させた。次いで細胞ライセートをOptiPlate-384プレート(PerkinElmer 6005620)に移し、Erkのリン酸化および総ErkレベルをAlpha SureFire Ultra Multiplex p-Erkキット(PerkinElmer MPSU-PTERK)により、製造業者のプロトコルに従って検出した。アッセイプレートを、EnVision Multimode Plate Reader(PerkinElmer)で読み取り、各ウェルにおける総Erkに対するp-Erkの比を最終読み出し情報として使用した。用量応答曲線を、4パラメータロジスティックモデルを用いて解析し、spotfireソフトウェアを用いてIC50値を算出した。
Figure 0007340100000131
Figure 0007340100000132
Figure 0007340100000133
タンパク質の配列
ビオチン化KRAS G12Cタンパク質
GLNDIFEAQKIEWHETEYKLVVVGACGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETSLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLLVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPMVLVGNKSDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEK(配列番号:1)

Claims (22)

  1. 2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-18,21-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-エテノピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
    (5aS,17aR)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
    (5aS,17aR)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-14,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジ[(H)ヒドロ](11,12-)-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
    (5aR,18aR)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,18,21-テトラフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
    (5aR,18aR)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
    (5aR,18aR)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,15,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
    (5aR,18aR)-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,16,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
    (5aS,17aR)-20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-16,17-ジフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジ[(H)ヒドロ](11,12-)-4H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,4,7,9]ベンゾジオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
    2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,17,18,21-ペンタフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-10,11,12,13-テトラヒドロ-4H-1,19-(エタンジイリデン)ジピリミド[4,5-f:1’,6’-h][1,8,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
    21-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-12,12,18-トリフルオロ-6-(プロパン-2-イル)-12,13-ジヒドロ-4H,11H-1,19-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-f]ピリミド[1,6-h][1,5,8,10]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4-オン;
    20-クロロ-2-[(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(プロプ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル]-17-フルオロ-6-(プロパン-2-イル)-11,12-ジヒドロ-4H,10H-1,18-(エタンジイリデン)ピリド[4,3-e]ピリミド[1,6-g][1,7,9]ベンゾオキサジアザシクロドデシン-4-オン;
    からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  3. 以下の式:
    Figure 0007340100000134
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  5. 以下の式:
    Figure 0007340100000135
    を有する化合物。
  6. 請求項5に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  7. 以下の式:
    Figure 0007340100000136
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  9. 以下の式:
    Figure 0007340100000137
    を有する化合物。
  10. 請求項9に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  11. 以下の式:
    Figure 0007340100000138
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  13. 以下の式:
    Figure 0007340100000139
    を有する化合物。
  14. 請求項13に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  15. 以下の式:
    Figure 0007340100000140
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  17. 以下の式:
    Figure 0007340100000141
    を有する化合物。
  18. 請求項17に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  19. 以下の式:
    Figure 0007340100000142
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 請求項19に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  21. 以下の式:
    Figure 0007340100000143
    を有する化合物。
  22. 請求項21に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
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