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JP7282401B2 - 癌治療のための抗ｆａｍ１９ａ５抗体の用途 - Google Patents

癌治療のための抗ｆａｍ１９ａ５抗体の用途 Download PDF

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JP7282401B2 JP2021027730A JP2021027730A JP7282401B2 JP 7282401 B2 JP7282401 B2 JP 7282401B2 JP 2021027730 A JP2021027730 A JP 2021027730A JP 2021027730 A JP2021027730 A JP 2021027730A JP 7282401 B2 JP7282401 B2 JP 7282401B2
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Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
（電子方式で提出された配列リストの参照）
本出願とともに提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル形式の電子方式で提出された配列リスト（ファイル名：３７６３．０１３ＰＣ０１＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：１６６，８９０バイト；生成日：２０１８年６月２７日）の内容はその全部を参照することによりこの明細書に組み込まれる。
（技術分野）
本発明は配列相同性１９を有するファミリ、メンバーＡ５（ＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する抗体、その抗原結合断片、又はこのような抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を使って対象（例えば、ヒト）の癌を治療又は診断する方法を提供する。
〔背景技術〕
血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）（血管の発生及び成長）は成長及び発生を含む多くの生物学的活性に、そして傷治癒に重要な役割をする。正常の元気な状態での血管形成は厳格に調節される過程である（Carmeliet, P. and Jain, R.K., Nature 473(7347): 298-307 (2011)）。しかし、癌では制御メカニズムの欠陷によって荒々しい血管形成が起こることになる。過量の新生血管構造（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）形成は陽性から悪性状態への腫瘍の転移において根本的な段階である（Ferrara, N., Nat Rev Cancer 2(10): 795-803 (2002)）。新たに形成された血管は構造的に正常ではなく、増加した透過性（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）を有する（Nagy J.A., et al., Br J Cancer 100(6):865-869 (2009)）。これは低酸素症及び腫瘍の内部と周辺に線維性結合組織の過度な蓄積を引き起こすことができる（Bottaro, D.P. and Liotta, L.A., Nature 423(6940):593-595 (2003); Wynn T.A., et al., Nat Med 18(7): 1028-1040 (2012)）。腫瘍血管に係わる形態的及び分子的異常はまた宿主免疫反応に対する腫瘍の固有抵抗性に寄与することができる（Ganss R., et al., Eur J Immunol 34:2635-2641 (2004)）。よって、血管の正常化を誘導することができる治療剤は、例えば化学剤、標的療法、免疫－腫瘍学療法又は兔疫細胞療法（例えばＣＡＲＴ、ＮＫ、養子Ｔ細胞療法など）と組み合わせて使われたとき、多様な癌に対して効果的な治療オプションであり得る。
癌免疫療法は最近によく確立され、現在血液学上の悪性血液疾患及び固形腫瘍を有する患者に用いることができるより成功的な治療オプションの１個である（Scott, A.M., et al., Cancer Immun 12:14 (2012)）。このような発展にもかかわらず、特定の悪性腫瘍（例えば、転移性又は難治性固形腫瘍）を有する患者は依然として非常に不良な予後を現す（Rosenberg S A, et al., Cancer immunotherapy in Cancer: Principles & Practice of Oncology (Eds DeVita V T, Lawrence T S and Rosenberg S A) 2011; 332-344 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia Pa.)）。このような患者のただ一部のみ実際に長期的な癌の鎮静を経験し、多くの患者は反応がないか抗体に対する耐性が発生することになる（Sharma, P., et al., Cell 168(4): 707-723 (2017)）。
さらに、適応免疫（ａｄａｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ）に加え、先天的免疫反応も癌の成功的な治療に重要な役割をする。例えば、先天的免疫反応の細胞（例えば、マクロファージ及び樹状細胞）は腫瘍抗原の食細胞吸収（ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｕｐｔａｋｅ）、炎症の制御、及び腫瘍特異的Ｔ細胞に対して腫瘍抗原を提示することによる適応免疫反応を誘導する。多くの癌患者は先天免疫も損傷される。現在癌患者の先天免疫を成功的に増進させることができる治療剤はない（Chanmee T., et al., Cancers 6(3): 1670-1690 (2014); Gordon, S.R., et al., Nature 545(7655): 495-499 (2017)）。よって、多くの種類の癌に対するもっと効果的な治療オプションに対する必要性が依然として存在する。
〔発明の概要〕
〔課題を解決するための手段〕
本発明は対象の腫瘍で血管正常化を促進するための、ＦＡＭ１９Ａ５（ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ １９、ｍｅｍｂｅｒ Ａ５）タンパク質に対する拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）を提供する。
いくつかの具体例において、血管正常化は、（ｉ）減少した血管透過性、（ｉｉ）増加した血管壁厚さ、（ｉｉｉ）改善した連結性、（ｉｖ）増加した血流量、又は（ｖ）これらの任意の組合せを含む。いくつかの具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、（ｉ）対象の腫瘍に伸びる血管の数を増加させるか、（ｉｉ）対象の腫瘍に免疫細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞又は小膠細胞）の浸潤を増加させるか、（ｉｉｉ）対象の腫瘍に骨髄来由抑制細胞（ＭＤＳＣｓ）の補充を減少させるか、（ｉｖ）対象の腫瘍において免疫細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞又は小膠細胞）の食細胞活性及び／又はミトコンドリア膜電位を増進させるか、又は（ｖ）これらの任意の組合せを遂行する。
いくつかの具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体、又はその抗原結合部分（“抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体”）、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を暗号化するポリヌクレオチド、又はそのポリヌクレオチドを含むベクターである。特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ここで重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１１、１２及び１３を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２３、２４及び２５を含む。他の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ここで重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１４、１５及び１６を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２６、２７及び２８を含む。さらに他の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ここで重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１７、１８及び１９を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２９、３０及び３１を含む。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ここで重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２０、２１及び２２を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２、３３及び３４を含む。
また、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を対象の生物学的サンプルと接触させる段階及びサンプルでＦＡＭ１９Ａ５タンパク質水準又はＦＡＭ１９Ａ５ ｍＲＮＡ水準を測定する段階を含む、癌を試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）診断する方法が開示される。
いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体はヒト化抗体、キメラ抗体又はヒト抗体である。
いくつかの具体例において、本発明のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、免疫治療剤、化学治療剤、標的治療剤、又は放射線治療剤を含む追加の癌剤と組み合わせて使われる。特定の具体例において、免疫治療剤は、モノクローナル抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、養子細胞移入（ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ、ＡＣＴ）、免疫チェックポイント調整剤、サイトカイン、癌ワクチン、アジュバント、腫瘍崩壊（ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ）ウイルス、又はこれらの組合せを含む。いくつかの具体例において、標的治療剤は、チロシン－キナーゼ阻害剤、小分子薬物複合体（ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）、セリン－トレオニンキナーゼ阻害剤、抗体、又はこれらの任意の組合せを含む。
いくつかの具体例において、免疫治療剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＭＥＲＴＫ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、Ｂ７．１、ＴＧＦ－β、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ１３７及びＨＶＥＭからなる群から選択されるシグナリング分子である、モノクローナル抗体を含む。特定の具体例において、モノクローナル抗体は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの具体例において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブである。いくつかの具体例において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブである。いくつかの具体例において、モノクローナル抗体は腫瘍への治療剤の浸透を増加させる。
いくつかの具体例において、化学治療剤は、テモゾロマイド、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、エロツズマブ、レナリドミド、デキサメタゾン、オキサリプラチン又はこれらの任意の組合せを含む。
いくつかの具体例において、腫瘍は、癌腫、肉腫又はリンパ腫を含む。特定の具体例において、腫瘍は、黒色腫、膵膓癌、乳房癌、リンパ腫、肺癌、腎癌、前立腺癌、線維肉腫、結腸腺癌（ｃｏｌｏｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝癌、卵巣癌、又はこれらの任意の組合せを含む癌から来由する。
（具体例）
具体例１． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤を含む医薬組成物の治療上有効量を対象に投与する段階を含む、対象の腫瘍を治療又は緩和する方法であって、ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤が血管の正常化を誘導する方法。
具体例２． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤が腫瘍の成長を抑制する、具体例１の方法。
具体例３． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤が腫瘍への免疫細胞の浸潤を増進させる、具体例１の方法。
具体例４． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤がマクロファージ又は小膠細胞の食細胞活性を増進させる、具体例１の方法。
具体例５． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤がマクロファージ又は小膠細胞のミトコンドリア膜電位を増加させる、具体例１の方法。
具体例６． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤が腫瘍への骨髄来由抑制細胞（ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓ、ＭＤＳＣｓ）の補充を減少させる、具体例１の方法。
具体例７． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤が腫瘍における壊死及び浮腫を減少させる、具体例１の方法。
具体例８． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤が腫瘍の組職透過性を減少させる、具体例１の方法。
具体例９． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤が腫瘍における血流量を増加させる、具体例１の方法。
具体例１０． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤が抗体又はその抗原結合部分、ペプチド、核酸、化合物、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、具体例１～９のいずれか一方法。
具体例１１． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤が抗体又はその抗原結合部分である、具体例１０の方法。
具体例１２． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤がモノクローナル抗体又はその抗原結合部分である、具体例１１の方法。
具体例１３． 腫瘍が、黒色腫、膵膓癌、乳房癌、リンパ腫、肺癌、腎癌、前立腺癌、線維肉腫、結腸腺癌、肝癌、及び卵巣癌からなる群から選択される、具体例１～１２のいずれか一方法。
具体例１４． 腫瘍が黒色腫である、具体例１３の方法。
具体例１５． 腫瘍が膵膓癌である、具体例１３の方法。
具体例１６． 腫瘍が肺癌である、具体例１３の方法。
具体例１７． 腫瘍が腎癌である、具体例１３の方法。
具体例１８． 腫瘍がリンパ腫である、具体例１３の方法。
具体例１９． 腫瘍が前立腺癌である、具体例１３の方法。
具体例２０． 腫瘍が腺癌種である、具体例１３の方法。
具体例２１． 血管の正常化は血管内皮細胞のマーカーによって評価される、具体例１の方法。
具体例２２． 血管内皮細胞のマーカーは、ＣＤ３１、コラーゲンタイプＩＶ、ＣＤ３４、及びＣＤ１４６からなる群から選択される、具体例２１の方法。
具体例２３． 血管内皮細胞のマーカーはＣＤ３１である、具体例２２の方法。
具体例２４． 血管の正常化は、増加した連結性、増加した壁厚さ、減少した血管直径、より規則的な血管方向及び分布パターン、増加した血管数、漏出及び透過性の減少、増加した周皮細胞（ｐｅｒｉｃｙｔｅ）範囲及び血管に対する近接性、増加した酸素化、又はこれらの組合せを含む血管特性の変化を伴う、具体例１の方法。
具体例２５． 腫瘍の成長抑制は、腫瘍質量、腫瘍体積、腫瘍サイズ、腫瘍細胞数、染色スポットの数、及びこれらの組合せからなる群から選択される変数を測定することによって評価される、具体例２の方法。
具体例２６． 腫瘍への増加した浸潤を示す免疫細胞は、マクロファージ、樹状細胞、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞からなる群から選択される、具体例３の方法。
具体例２７． 免疫細胞は肥大症をさらに示す、具体例２６の方法。
具体例２８． 腫瘍への免疫細胞の増加した浸潤は腫瘍への神経細胞及びストロマ細胞（ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ）の増加した浸潤をさらに伴う、具体例３の方法。
具体例２９． 腫瘍への増加した浸潤を示す神経細胞は星状膠細胞（ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ）及びグリア細胞（ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ）からなる群から選択される、具体例２８の方法。
具体例３０． 医薬組成物が癌治療法と組み合わせて投与される、具体例１の方法。
具体例３１． 医薬組成物が、免疫療法、化学療法、及び放射線療法からなる群から選択される方法と組み合わせて投与される、具体例１の方法。
具体例３２． 医薬組成物が免疫療法と組み合わせて投与される、具体例３１の方法。
具体例３３． 免疫療法は、モノクローナル抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、養子細胞移入（ＡＣＴ）、免疫チェックポイント調整剤、サイトカイン、癌ワクチン、アジュバント、腫瘍崩壊ウイルス、又はこれらの組合せを含む、具体例３２の方法。
具体例３４． モノクローナル抗体が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＭＥＲＴＫ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、Ｂ７．１、ＴＧＦ－β、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、及びＨＶＥＭからなる群から選択されるシグナリング分子を調節する、具体例３３の方法。
具体例３５． モノクローナル抗体が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＭＥＲＴＫ、及びＣＤ２７からなる群から選択されるシグナリング分子を阻害する、具体例３４の方法。
具体例３６． モノクローナル抗体がＰＤ－１を阻害する、具体例３５の方法。
具体例３７． ＰＤ－１を阻害するモノクローナル抗体はペンブロリズマブ及びニボルマブからなる群から選択される、具体例３６の方法。
具体例３８． モノクローナル抗体がＰＤ－Ｌ１を阻害する、具体例３５の方法。
具体例３９． ＰＤ－Ｌ１を阻害するモノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ及びデュルバルマブからなる群から選択されることである、具体例３８の方法。
具体例４０． モノクローナル抗体がＣＴＬＡ－４を阻害する、具体例３５の方法。
具体例４１． ＣＴＬＡ－４を阻害するモノクローナル抗体はイピリムマブである、具体例４０の方法。
具体例４２． 医薬組成物が化学療法と組み合わせて投与される、具体例３１の方法。
具体例４３． 化学療法は、テモゾロマイド、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、エロツズマブ、レナリドミド、デキサメタゾン及びオキサリプラチンからなる群から選択される薬物を含む、具体例４２の方法。
具体例４４． 化学療法がゲムシタビンを含む、具体例４３の方法。
具体例４５． 医薬組成物が皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、筋肉内（ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ）及び髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）からなる群から選択される経路を介して投与される、具体例１の方法。
具体例４６． 対象からサンプルを得る段階；サンプルでＦＡＭ１９Ａ５遺伝子の発現を検出する段階；及びＦＡＭ１９Ａ５遺伝子の発現の検出に少なくとも部分的に基づいて、腫瘍の治療又は緩和に対する、対象の反応、又は潜在的反応を評価する段階を含む、腫瘍の治療又は緩和に対する、対象の反応、又は潜在的反応を評価する、具体例１の方法。
具体例４７． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤は、ヒトＦＡＭ１９Ａ５エピトープとの結合に対して重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む基準抗体（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ）と交差競合（ｃｒｏｓｓ－ｃｏｍｐｅｔｅ）し、ここで、
（ｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むか；又は
（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含む、具体例１～４６のいずれか一方法。
具体例４８． ＦＡＭ１９Ａ５の阻害剤は重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む基準抗体と同一のＦＡＭ１９Ａ５エピトープと結合し、ここで、
（ｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むか；又は
（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含む、具体例１～４７のいずれか一方法。
具体例４９． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９である、少なくとも１個のＦＡＭ１９Ａ５エピトープと結合する、具体例４８の方法。
具体例５０． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９人、ＦＡＭ１９Ａ５エピトープにのみ結合する、具体例４８の方法。
具体例５１． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分が追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープとさらに結合する、具体例４８～５０のいずれか一方法。
具体例５２． 追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、具体例５１の方法。
具体例５３． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分が重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ここで、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分の重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む、具体例４７～５２のいずれか一方法。
具体例５４． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分の重鎖ＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、又はＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む、具体例５３の方法。
具体例５５． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分の重鎖ＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、又はＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含む、具体例５３又は５４の方法。
具体例５６． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分の軽鎖ＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９、又はＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含む、具体例５３～５５のいずれか一方法。
具体例５７． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分の軽鎖ＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０、又はＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含む、具体例５３～５６のいずれか一方法。
具体例５８． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分の軽鎖ＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１、又はＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含む、具体例５３～５７のいずれか一方法。
具体例５９． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分が重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ここで、
（ｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１１、１２及び１３を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２３、２４及び２５を含むか；
（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１４、１５及び１６を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２６、２７及び２８を含むか；
（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１７、１８及び１９を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ
ＮＯｓ：２９、３０及び３１を含むか；又は
（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２０、２１及び２２を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２、３３及び３４を含む、具体例４７～５２のいずれか一方法。
具体例６０． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分が重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５、３６、３７又は３８に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一であるアミノ酸配列を含む、具体例４７～５９のいずれか一方法。
具体例６１． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分が重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９、４０、４１又は４２に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一であるアミノ酸配列を含む、具体例４７～６０のいずれか一方法。
具体例６２． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分が重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５、３６、３７又は３８に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９、４０、４１又は４２に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一であるアミノ酸配列を含む、具体例４７～６１のいずれか一方法。
具体例６３． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体が、キメラ抗体、ヒト抗体、又はヒト化抗体である、具体例４７～６２のいずれか一方法。
具体例６４． その抗原結合部分はＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である、具体例４７～６３のいずれか一方法。
具体例６５． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、又はこれらの変異体からなる群から選択される、具体例４７～６３のいずれか一方法。
具体例６６． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分がＩｇＧ２、ＩｇＧ４、又はこれらの組合せである、具体例６５の方法。
具体例６７． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分がＩｇＧ２／ＩｇＧ４アイソタイプ（ｉｓｏｔｙｐｅ）抗体を含む、具体例６５の方法。
具体例６８． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分がＦｃ機能のない不変領域をさらに含む、具体例４７～６７のいずれか一方法。
具体例６９． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分が第２結合部分を有する分子に連結され、これにより二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）分子を形成する、具体例４７～４８のいずれか一方法。
具体例７０． 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分が製剤に連結され、これにより免疫抱合体免疫抱合体を形成する、具体例４７～４９のいずれか一方法。
具体例７１． ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質の拮抗剤が薬学的に許容されるキャリアとともに製剤化される、具体例１～７０のいずれか一方法。
具体例７２． ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質の拮抗剤が、静脈内、経口、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）、髄腔内、脳室内（ｉｎｔｒａ－ｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｙ）、肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｉｌｙ）、筋肉内、皮下、硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌｌｙ）、又は心室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｙ）経路を介して投与される、具体例１～７１のいずれか一方法。
具体例７３． 対象がヒトである、具体例１～７２のいずれか一方法。
〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕３人の相異なる肝癌患者からの肝生検組織でＦＡＭ１９Ａ５タンパク質発現の免疫組職化学分析を示す。各患者は多様な程度の線維症を有した：（ｉ）段階＃０（左側カラム）、（ｉｉ）段階＃２（中央カラム）、及び（ｉｉｉ）段階＃４（右側カラム）。下部列は上部列のボックス表示領域をもっと高い倍率で拡大した図である。矢印はＦＡＭ１９Ａ５陽性肝星細胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ）の例を示す。
〔図２ａ〕時間（接種後経過週）の関数として動物の体重（グラム）を示す。動物の一部はＨｅｐ３Ｂ細胞が単独で接種され、正常ヒト兔疫グロブリン（円形、グループ１：“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＮＨＩ”、ｎ＝３）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（閉ボックス、グループ２： “Ｈｅｐ３Ｂ＋ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”、ｎ＝３）で治療された。他の動物はＨｅｐ３Ｂ
細胞とヒト肝星細胞（ＨＨＳｔｅＣ）の両者が接種され、正常ヒト兔疫グロブリン（ダイヤモンド、グループ３：“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＨＨＳｔｅＣ＋ＮＨＩ”、ｎ＝３）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（開ボックス、グループ４：“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＨＨＳｔｅＣ＋ＦＡＭ１９Ａ５
Ａｂ”、ｎ＝３）で治療された。データは平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。
〔図２ｂ〕時間（接種後経過週）の関数として相異なるグループの動物で観察された平均腫瘍体積を示す。グループは図２ａに提示されたものと同一である。腫瘍体積は０．５×長さ×幅２＝腫瘍体積（ｍｍ３）の式で計算された。データは平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。
〔図２ｃ及び図２ｄ〕それぞれ接種後４２日目に図２ａに提示された動物から分離された腫瘍の撮影イメージ及び重量（グラム）を示す。図２ｃで、（ｉ）上部左側は“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＮＨＩ”グループ（ｎ＝２）の腫瘍を示し；（ｉｉ）上部右側は“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＨＨＳｔｅＣ＋ＮＨＩ”グループ（ｎ＝２）の腫瘍を示し；（ｉｉｉ）下部左側は“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”グループ（ｎ＝３）の腫瘍を示し；（ｉｖ）下部右側は“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＨＨＳｔｅＣ＋ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”グループ（ｎ＝３）の腫瘍を示す。図２ｄは相異なるグループから分離された腫瘍の平均重量（ｇ）を示す。
〔図３ａ、図３ｂ及び図３ｃ〕黒色腫腫瘍モデルにおいて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の坑癌効果を示す。図３ａは抗体投与スケジュールを示したダイヤグラムである。図３ｂは出生後相異なる時点で、ヒトＩｇＧ（黒色棒）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（灰色棒）で治療された動物において腫瘍体積の比較を提示する。出生後５６日が抗体治療の開始日に相当する（すなわち、８週目）。図３ｃはヒトＩｇＧ（左側イメージ）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（右側イメージ）で治療された動物においてＢｒａｆＶ６００Ｅ－誘導色素性病変の比較を提示する。
〔図４〕ヒトＩｇＧ抗体（上部イメージ）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（下部イメージ）で治療された動物の黒色腫において（ＣＤ３１発現に基づく）血管の分布パターンを示す。イメージの右側の矢印は組職サンプルの配向を示す、上部が表皮であり、皮下組職は下部に向かっている。
〔図５〕ヒトＩｇＧ抗体（上部イメージ）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（下部イメージ）で治療された動物の黒色腫において（ＣＤ３１発現に基づく）血管及び（Ｉｂａ１発現に基づく）マクロファージの分布パターンを示す。左側カラムはＣＤ３１発現を単独で示す。中央カラムはＩｂａ１発現を単独に示す。右側カラムはＣＤ３１とＩｂａ１発現を２個とも示す。イメージの右側矢印は組職サンプルの配向を示す、上部が表皮であり、皮下組職は下部に向かっている。
〔図６ａ、図６ｂ、図６ｃ及び図６ｄ〕マウス黒色腫モデルにおける腫瘍へのマクロファージ及び樹状細胞の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図６ａは対照群（ヒトＩｇＧ）抗体（左側カラム）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（右側カラム）で治療された動物の黒色腫において（Ｉｂａ１及びＣＤ４５発現に基づく）マクロファージ及び樹状細胞の分布パターンを示す。下部イメージは上部列に示した代表領域を拡大したものである。図６ｂは対照群のヒトＩｇＧ抗体（白色棒）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（黒色棒）で治療された動物の黒色腫で検出されたマクロファージの頻度（黒色腫内で総ＣＤ４５＋細胞の％Ｉｂａ１＋で示す）の比較を提示する。図６ｃは対照群のヒトＩｇＧ抗体（白色棒）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（黒色棒）で治療された動物の黒色腫で観察された（ボクセル数に基づく）マクロファージの細胞体積の比較を提示する。図６ｄは相異なる群の動物から分離された黒色腫の代表領域で観察されたマクロファージの数を提示する表を示す。
〔図７ａ及び図７ｂ〕マウス黒色腫モデルにおいて（ＣＤ３及びＣＤ４５発現に基づく）腫瘍にＴリンパ球の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図７ａはＴリンパ球分布の免疫組職化学分析を示す。図７ｂは対照群のヒトＩｇＧ抗体又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療された動物から分離された黒色腫の代表領域で観察されたＴリンパ球の数を提示する表を示す。
〔図８ａ及び図８ｂ〕マウス同系結腸腺癌モデル（ｍｏｕｓｅ ｓｙｎｇｅｎｉｃ ｃｏｌｏｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｄｅｌ）から腫瘍へのＴリンパ球（図８ａ）及び骨髄来由抑制細胞（図８ｂ）の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。動物は対照群のヒトＩｇＧ抗体（“対照群”）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（“ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”）で治療された。図８ａで、Ｔリンパ球の集団は分析された全体細胞の中でＣＤ３＋細胞のパーセントで示す。同様に、図８ｂで、骨髄来由抑制細胞の集団は分析された全体細胞の中でＬｙ６Ｇ＋細胞のパーセントで示す。データは平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。
〔図９ａ〕ヒト膵膓癌異種移植片動物モデルにおいて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の坑癌効果を評価するための実験グループ及び投与スケジュールを示す。腫瘍の接種の際、動物はヒトＩｇＧ対照群抗体又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を単独で又はゲムシタビンと組み合わせて投与された。対照群及び抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、腫瘍誘導後、１０、１７及び２４日に投与された（点線矢印）。ゲムシタビンを投与された動物は、腫瘍誘導後、１２、１５、１９、２２、２６及び２９日にそれが投与された（黒色実線矢印）。
〔図９ｂ及び図９ｃ〕（ｉ）ヒトＩｇＧ抗体（ｈＩｇＧ）、（ｉｉ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ）、（ｉｉｉ）ゲムシタビン（ＧＥＭ）、又は（ｉｖ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体とゲムシタビン（ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ＋ＧＥＭ）で治療されたヒト膵膓癌異種移植片動物モデルにおいて腫瘍重量（ｇ）（図９ｂ）及び相対的コラーゲン含量（％）（図９ｃ）の比較を提示する。図９ｂ及び図９ｃでデータは平均±Ｓ．Ｄ．で示す。
〔図１０ａ及び図１０ｂ〕黒色腫マウスモデルにおいて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の抗腫瘍効果を示す。図１０ａは抗体投与スケジュール及び実験グループを提示する。腫瘍接種の際、動物は次のように治療された：（１）ヒトＩｇＧ抗体及びラットＩｇＧ抗体、（２）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体＋ラットＩｇＧ抗体、（３）抗ＰＤ－１抗体＋ヒトＩｇＧ抗体、及び（４）抗ＰＤ－１抗体＋抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療された。抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体及びヒトＩｇＧ抗体は、腫瘍接種後７日及び１４日に関連動物に投与された。抗ＰＤ－１抗体及びラットＩｇＧ抗体は、腫瘍接種後１０日及び１２日に関連動物に投与された。図１０ｂは相異なる治療群における抗腫瘍効能の比較を提示する：（ｉ）抗ＰＤ－１抗体＋ヒトＩｇＧ抗体（“Ｇ３”、グループ３）、（ｉｉ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体＋ラットＩｇＧ抗体（“Ｇ２”、グループ２）、及び（ｉｉｉ）抗ＰＤ－１抗体＋抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（“Ｇ４”、グループ４）。抗腫瘍効能は対照群グループ、すなわちグループ１に対する腫瘍成長の阻害パーセントで示す。データは平均±Ｓ．Ｄ．で示す。
〔図１１〕抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体単独で又は抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて治療された膵膓癌動物の腫瘍体積を示す。相異なる治療群は、（ｉ）ヒトＩｇＧ抗体＋マウスＩｇＧ抗体（Ｇ１）；（ｉｉ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体＋マウスＩｇＧ抗体（Ｇ２）；（ｉｉｉ）ヒトＩｇＧ抗体＋マウス抗ＰＤ－１抗体（Ｇ３）；及び（ｉｖ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体＋マウス抗ＰＤ－１抗体を含む。
〔図１２ａ及び図１２ｂ〕相異なる免疫細胞の食細胞能力及び／又は膜電位に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図１２ａはＬＰＳ単独又はＬＰＳと抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で刺激した後、食細胞性（ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ）Ｒａｗ２６４．７細胞（マウスマクロファージ）のパーセントを示す。ヒトＩｇＧ抗体又はサイトカラシンＤで処理されたＲａｗ２６４．７細胞がそれぞれ陰性対照群及び陽性対照群として使われた。図１２ｂはＢＶ－２細胞（マウス小膠細胞）の食細胞能力（灰色棒）と膜電位（縞模様棒）の両者に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５の効果を示す。ヒトＩｇＧ抗体又はＦＡＭ１９Ａ５タンパク質で処理されたＢＶ－２細胞が対照群として使われた。食細胞性及び膜電位データは対照群のパーセントで示す。
〔発明を実施するための形態〕
本発明は抗ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤、例えば抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の投与によって癌が制御、治療、緩和、又は減少することができることを示す。このような効能の１個の可能なメカニズムは抗ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤（阻害剤）によって誘導された血管の正常化によるものであり得る。よって、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は腫瘍の成長を抑制し、腫瘍への免疫細胞の浸潤を増進させ、マクロファージ又は小膠細胞の食細胞活性を増進させ、マクロファージ又は小膠細胞のミトコンドリア膜電位を増加させ、腫瘍への骨髄来由抑制細胞（ＭＤＳＣｓ）の補充を減少させ、腫瘍の壊死及び浮腫を減少させ、腫瘍の組職透過性を減少させ、及び／又は腫瘍の血流量を増加させることができる。
本発明の容易な理解のために、多数の用語及び文句が定義される。追加的な定義は詳細な説明全般で提示される。
Ｉ．定義
本明細書全般で、用語“１個の”又は“ある”存在はその存在の１個以上を意味する；例えば“１個の抗体”は１個以上の抗体を示すものとして理解される。このように、用語 “１個の”（又は“ある”）、“１個以上の”及び“少なくとも１個の”は互いに交換し
て使われることができる。
また、“及び／又は”は２個の明示した特徴又は成分のそれぞれが残りの１個とともに又は単独で具体的に開示されるものに解釈されなければならない。よって、“Ａ及び／又はＢ”のような文句で使用された用語“及び／又は”は“Ａ及びＢ”、“Ａ又はＢ”、“Ａ”（単独）、及び“Ｂ”（単独）を含もうとするものである。同様に、“Ａ、Ｂ及び／又はＣ”のような文句で使用された用語“及び／又は”はＡ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）の様態をそれぞれ含もうとするものである。
ある様態が“含む”とともに提示されれば“構成される”及び／又は“本質的に構成される”の観点で説明された他の類似した様態も提供されるものに理解される。
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は本発明に係わる当業者に通常に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、文献（the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press;
and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000,
Oxford University Press）はこの明細書で使用された大部分の用語に対する一般辞書的意味を当業者に提供する。
単位、接頭辞及び記号は国際単位系（Ｓｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅＵｎｉｔｅｓ（ＳＩ））で承認された形態に表示される。数値範囲はその範囲を限定する数字を包括的に含む。特別な言及がない限り、アミノ酸配列はアミノからカルボキシの配向に左側から右側に書かれる。本明細書に提供された表題は本発明の多様な様態の制限ではなく、これらは全体的に明細書を参照したものであり得る。よって、以下で定義される用語はその全体が明細書を参照してより充分に定義される。
用語“約”はおよそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、概略で（ｒｏｕｇｈｌｙ）、前後の（ａｒｏｕｎｄ）、又は～～の領域内を意味するものとして使われる。用語“約”が数値範囲とともに使われるとき、それは提示された数値の上下に境界を拡張させることによって該当範囲を変形する。一般的に、用語“約”は、例えば上に又は下に（より高く又はより低く）１０パーセントの変動まで言及された値の上下に数値を変形することができる。
本明細書で使用される用語“治療する”、“治療する”及び“治療”は疾患と関連する症状、余病、状態又は生化学的指標の進行、発生、深刻性又は再発を反転、改善、緩和、阻害又は遅延させる目的で対象に対して遂行される任意の種類の介入又は過程、又は対象への活性剤の投与を意味する。治療は疾患を有する対象又は疾患を持っていない対象に対して行われることができる（例えば、予防のため）。
本明細書で使用される用語“投与”は当業者に公知となった多様な方法及び送逹システム（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）のいずれかを使用して対象に治療剤又は治療剤を含む組成物を物理的に導入することを意味する。本明細書に開示される抗体のための相異なる投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊髄又は他の非経口投与経路、例えば注射（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）によるものを含む。本明細書で使用される用語“非経口投与”は一般的に注射による、腸内（ｅｎｔｅｒａｌ）及び局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与以外の投与方式を意味し、これに制限されるものではないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内（ｉｎｔｒａｏｒｂｉｔａｌ）、心臓内、皮内、経気管（ｔｒａｎｓｔｒａｃｈｅａｌ）、気管内、肺、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脳室内、硝子体内、硬膜外、及び胸骨内胸骨内注射及び注入だけでなく、生体内電気穿孔を含む。もしくは、本明細書に開示される抗体は、非－非経口経路を介して、例えば局所、上皮又は粘膜投与経路を介して、例えば鼻腔内、経口、経膣、直腸、舌下又は局所経路を介して投与されることができる。また、投与は、例えば１回、多数回、及び／又は一回以上の延ばされた期間にかけて遂行されることができる。
本明細書で使用される用語“治療上有効量”は単独で又は他の治療剤と組み合わせて、対象の疾患又は障害を“治療するのに”効果的な、又は疾患又は障害（例えば、癌）の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させるのに効果的な薬物の量を意味する。“治療上有効量”は疾患又は障害（例えば、癌）を持っているか有する危険がある対象に一部の改善や利益を提供する薬物又は治療剤の量を含む。よって、“治療上有効量”は疾患又は障害の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させるか又は一部の緩和、軽減を提供し、及び／又は少なくとも１個の指標（例えば、癌）を減少させ、及び／又は疾患又は障害の少なくとも１個の臨床症状を減少させる量である。
本明細書で使用される用語“癌”（ｃａｎｃｅｒ）は体内で異常細胞の制御されない成長を特徴とする広範囲な群の多様な疾患を意味する。“癌”又は“癌組職”は腫瘍（ｔｕｍｏｒ）を含むことができる。調節されない細胞分裂及び成長が隣りの組職を侵犯する悪性腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ）の形成をもたらし、またこれはリンパシステムや血流を介して身体の遠い部位に転移されることができる。転移後、遠位腫瘍（ｄｉｓｔａｌ ｔｕｍｏｒｓ）は転移前腫瘍“から来由した”と言える。例えば、黒色腫“から来由した腫瘍”は転移された黒色腫の結果である腫瘍を意味する。遠位腫瘍は転移前腫瘍から来由するから、腫瘍“から来由した”はまた転移前の腫瘍を含むことができ、例えば黒色腫から来由した腫瘍は黒色腫を含むことができる。本明細書で使用される用語“癌”は脳癌（例えば、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）又は膠芽細胞腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ））を排除する。
“免疫反応”は当該分野で理解されている通りであり、一般的に外来製剤又は異常（例えば、癌細胞）に対する脊椎動物の生物学的反応を意味し、この反応はこれらの製剤及びこれらによって引き起こされる疾患に対して有機体を保護する。免疫反応は免疫システムの１個以上の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞又は好中球）及びこれらの細胞のいずれかによって生成された可溶性巨大分子の作用により、又は侵犯した病源菌、病源菌で感染された細胞又は組職、癌又は他の異常細胞、又は自己免疫又は病的炎症の場合、正常ヒト細胞又は組職を脊椎動物の身体から選択的標的化、結合、損傷、破壊及び／又は除去する肝臓（抗体、サイトカイン及び補体を含み）の作用によって媒介される。免疫反応は、例えばＴ細胞、例えばエフェクターＴ細胞、Ｔｈ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はＴｒｅｇ細胞の活性化又は阻害、又は免疫システムの任意の他の細胞、例えばＮＫ細胞の活性化又は阻害を含む。
用語“免疫調整剤”又は“免疫調節制”はある製剤、例えば免疫反応を調整（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）、調節（ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）、又は変形（ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）するのに伴うことができる信号化経路の成分を標的化する製剤を意味する。免疫反応の“調整”、“調節”又は“変形”は免疫システムの細胞又はこのような細胞（例えば、Ｔｈ１細胞のようなエフェクターＴ細胞）の活性変化を意味する。このような調整は多様な細胞タイプの数の増加又は減少、これらの細胞の活性の増加又は減少、又は免疫システム内で起こり得る任意の他の変化によって発現することができる免疫システムの刺激又は抑制を含む。阻害性（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）及び刺激性（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ）免疫調整剤が共に確認され、これらの一部は腫瘍内微小環境で増進された機能を有することができる。いくつかの具体例において、免疫調整剤はＴ細胞の表面上の分子を標的化する。“免疫調整標的”又は“免疫調節標的”はある分子、例えば物質、製剤、部分、化合物又は分子による結合に対して標的化され、その活性がこの結合によって変更される細胞表面分子である。免疫調整標的は、例えば細胞の表面上の受容体（“免疫調整受容体”）及び受容体リガンド（“免疫調整リガンド”）を含む。
用語“免疫療法”は免疫システム又は免疫反応を誘導、増進、抑制又は変形することを含む方法による、疾患にかかった対象、又は疾患にかかるか又は再発によって苦しも危険がある対象の治療を意味する。
本明細書で使用される文句“腫瘍成長を阻害する”は腫瘍成長の任意の測定可能な減少、例えば少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９９％又は１００％までの腫瘍成長の阻害を含む。
用語“有効容量”又は“有効投薬量”は所望の効果を達成するか又は少なくとも部分的に達成するのに十分な量に定義される。薬物又は治療剤の“治療上有効量”又は“治療上有効投薬量”は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて使われるとき、疾患症状の深刻性の減少によって証明された疾患退行（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）、疾患症状がない期間の頻度及び持続期間の増加、又は疾患による障害や傷害の予防を促進する薬物の量である。薬物の治療上有効量又は有効投薬量は“予防的有効量”又は“予防的有効投薬量”を含み、これは単独で又は他の治療剤と組み合わせて疾患が発生する危険があるか疾患の再発によって苦しむ危険がある対象に投与されたとき、疾患の発生や再発を阻害する薬物の量である。疾患退行を促進するか又は疾患の発生や再発を阻害する治療剤の効能はヒトにおける効能を予測する動物モデルシステムにおいて例えば臨床試験中のヒト対象でのように当業者に公知となったさまざまな方法を使って評価されることができ、又は試験管内分析で製剤の活性を分析することによって評価されることができる。
例として、抗癌剤は対象の癌退行を促進する薬物である。いくつかの具体例において、この薬物の治療上有効量は癌を除去するまで癌退行を促進する。“癌退行の促進”は、単独で又は抗腫瘍剤と組み合わせて、薬物の有効量を投与することが腫瘍の成長や大きさの減少、腫瘍の壊死、少なくとも１個の疾患症状の深刻性の減少、疾患症状がない期間の頻度及び持続期間の増加、疾患による障害や傷害の予防、又は患者の疾患症状の他の改善をもたらすことを意味する。これに加え、用語“有効な”及び“有効性”は治療に関連して薬理的有効性及び生理学的安全性の両者を含む。薬理的有効性は患者の癌退行を促進することができる薬物の効能を意味する。生理学的安全性は、毒性水準、又は薬物の投与によって発生する細胞、器官及び／又は有機体水準で他の否定的な生理学的効果（副作用）を意味する。
例として、腫瘍治療の場合、薬物の治療上有効量又は有効投薬量は細胞成長又は腫瘍成長を、治療されなかった対象に比べ、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％又は少なくとも約８０％まで阻害する。いくつかの具体例において、薬物の治療上有効量又は有効投薬量は細胞成長又は腫瘍成長を全く阻害する。すなわち、細胞成長又は腫瘍成長を１００％まで阻害する。腫瘍成長を阻害する化合物の能力は以下で説明する分析によって評価することができる。もしくは、組成物のこの特性は細胞成長を阻害する化合物の能力を試すことによって評価することができ、このような阻害は当業者に公知となった分析によって試験管内測定することができる。本明細書に開示される他の具体例において、腫瘍退行が観察されることができ、少なくとも約２０日、少なくとも約４０日又は少なくとも約６０日間持続することができる。
本発明のいくつかの様態は対象の癌診断に関するものである。本発明に関連して、出願人は、組職又は臓器の損傷時、損傷部位と癌を有する対象の末梢血でＦＡＭ１９Ａ５発現が増加することを見つけた。よって、いくつかの具体例において、本発明は、この明細書に開示されるモノクローナル抗体又はその抗原結合部分、二重特異性分子、又は免疫抱合体を対象から得られたサンプルと接触させる段階、及びＦＡＭ１９Ａ５発現水準を測定する段階を含む対象の癌を診断する方法を提供する。いくつかの具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５の水準は、癌がない対象の基準サンプルでのＦＡＭ１９Ａ５の水準と比較して、該当対象のサンプルで増加する（以下を参照）。
本明細書で使用される用語“診断”は患者が特定の疾患又は状態で苦しんでいるかを決定するか予測するために使うことができる方法を意味する。当業者は１個以上の診断マーカー（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５）に基づいて診断することができる。ここで、診断マーカーの存在、不在、量又は量の変化は該当状態の存在、深刻性又は不在を表示する。いくつかの具体例において、対象からの生物学的サンプルにおけるＦＡＭ１９Ａ５発現の増加は腫瘍に対する表示子（ｉｎｄｉｃａｔｉｖｅ）である。用語“診断”は１００％の正確性で特定疾患の存在又は不在を決定する能力を意味するものではなく、甚だしくは特定の経過又は成果がそうではないものより起こる可能性があることを意味するものでもない。その代わりに、当業者は用語“診断”を特定の疾患が対象に存在する確率が増加するものに理解するであろう。
用語“診断マーカー”（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５発現）は正常細胞から腫瘍を分離して診断することができる物質を意味し、有機生物分子、例えばポリペプチド、又は核酸（例えば、ｍＲＮＡ）、脂質、糖脂質、糖タンパク質、及び糖（単糖類、二糖類、オリゴ糖など）を含み、これらは腫瘍の細胞で増加するか減少する。癌に対してこの明細書で開示された診断マーカーは腫瘍細胞で発現が増加するＦＡＭ１９Ａ５遺伝子から発現したタンパク質であり得る。
癌を診断するための組成物はＦＡＭ１９Ａ５遺伝子のｍＲＮＡの発現水準又は発現したタンパク質の量を測定するための製剤を含む。このような製剤は、ＦＡＭ１９Ａ５ ｍＲＮＡに相補的な配列を有するオリゴヌクレオチド、ＦＡＭ１９Ａ５ ｍＲＮＡに特異的に結合するプライマー又は核酸プローブ、及びＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体を含む。
本明細書で使用される用語“対象”は任意のヒト又は非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は全ての脊椎動物、例えば哺乳類及び非哺乳類、例えば非ヒトの霊長類、羊、犬、牛、ニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。
用語“配列相同性１９を有するファミリ、メンバーＡ５”又は“ＦＡＭ１９Ａ５”は５個の高度の相同性のタンパク質のＴＡＦＡファミリ（ＦＡＭ１９ファミリとも知られている）に属し、脳と脊髄で主に発現するタンパク質を意味する（Tang T. Y. et al., Genomics 83(4):727-34 (2004)）。これらのタンパク質は固定位置に保存されたシステイン残期を含み、ＣＣ－ケモカインファミリのメンバーであるマクロファージ炎症タンパク質１－アルファ（ＭＩＰ－１－アルファ）に係わる。ＴＡＦＡタンパク質は脳と脊髄の特定領域で主に発現する。これらのタンパク質は神経発生過程で成人神経幹細胞によって発生して分配されると思われる。また、ＦＡＭ１９Ａ５はＴＡＦＡ５又はケモカイン類似タンパク質ＴＡＦＡ－５（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ＴＡＦＡ－５）とも知られている。
ＦＡＭ１９Ａ５は脊椎動物の脳で主に発現し、完全な中枢神経系の発生、分化、形成に重要であると思われる。また、ＦＡＭ１９Ａ５は多くの中枢神経系の損傷及び／又は退行性脳疾患（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳脊髓損傷、脳卒中及び脳腫瘍）の発病機序に有意な役割をする。中枢神経系の損傷時、神経幹細胞がＦＡＭ１９Ａ５を生成し、これは正常星状膠細胞の反応性星状膠細胞（ｒｅａｃｔｉｖｅ
ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ）への分化を誘導する。これらの反応性星状膠細胞は（小膠細胞とともに）広範囲なＥＣＭ（例えば、プロテオグリカン、糖タンパク質及びコラーゲン）を発現することができ、グリア性瘢痕（ｇｌｉａｌ ｓｃａｒｓ）の形成を誘導することができ、これは中枢神経系の損傷された領域を網のように取り囲んでニューロンの再生を妨げることができる。ＦＡＭ１９Ａ５に対する抗体は中枢神経系傷害及び／又は疾患の予防及び／又は治療に使われることができる（アメリカ特許第９，５７９，３９８号参照）。
ヒトにおいて、ＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する遺伝子は染色体２２に位置する。次のような３種のヒトＦＡＭ１９Ａ５（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７）アイソフォームがあり、これらは選択的スプライシングによって生成されると思われる：アイソフォーム１（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－１）、これは１３２個のアミノ酸で構成される；アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－２）、これは１２５個のアミノ酸で構成される；及びアイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－３）、これは５３個のアミノ酸で構成される。ヒトＦＡＭ１９Ａ５タンパク質は膜結合形態と可溶性（分泌された）形態として存在すると思われる。アイソフォーム１は１個の膜貫通領域を有する膜タンパク質であると思われる。アイソフォーム２は分泌されたタンパク質（可溶性）として文献（Tang T. Y. et al., Genomics 83(4):727-34 (2004)）に報告されており、アミノ酸位置１－２５にシグナルペプチドを含む。アイソフォーム３はＥＳＴデータに基づいて予想される。以下は３種の公知のヒトＦＡＭ１９Ａ５アイソフォームのアミノ酸配列である。
（Ｉ）アイソフォーム１（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－１、膜貫通タンパク質）：このアイソフォームを標準配列として選択する。
ＭＡＰＳＰＲＴＧＳＲＱＤＡＴＡＬＰＳＭＳＳＴＦＷＡＦＭＩＬＡＳＬＬＩＡＹＣＳＱＬＡＡＧＴＣＥＩＶＴＬＤＲＤＳＳＱＰＲＲＴＩＡＲＱＴＡＲＣＡＣＲＫＧＱＩＡＧＴＴＲＡＲＰＡＣＶＤＡＲＩＩＫＴＫＱＷＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧＷＴＣＴＱＰＧＧＲＩＫＴＴＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
（ＩＩ）アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－２、可溶性タンパク質）：
ＭＱＬＬＫＡＬＷＡＬＡＧＡＡＬＣＣＦＬＶＬＶＩＨＡＱＦＬＫＥＧＱＬＡＡＧＴＣＥＩＶＴＬＤＲＤＳＳＱＰＲＲＴＩＡＲＱＴＡＲＣＡＣＲＫＧＱＩＡＧＴＴＲＡＲＰＡＣＶＤＡＲＩＩＫＴＫＱＷＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧＷＴＣＴＱＰＧＧＲＩＫＴＴＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（ＩＩＩ）アイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－３）：
ＭＹＨＨＲＥＷＰＡＲＩＩＫＴＫＱＷＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧＷＴＣＴＱＰＧＧＲＩＫＴＴＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
“ＦＡＭ１９Ａ５”は細胞によって自然に発現するＦＡＭ１９Ａ５の任意の変異体又はアイソフォームを含む。よって、本明細書に開示される抗体は同種の相異なるアイソフォーム（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５の相異なるアイソフォーム）と交差反応することができるか、又はヒト以外の種のＦＡＭ１９Ａ５（例えば、マウスＦＡＭ１９Ａ５）と交差反応することができる。もしくは、抗体はヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的であり得、他の種とは交差反応性を示すことができないこともある。ＦＡＭ１９Ａ５、又はその任意の変異体及びアイソフォームはこれらを自然に発現する細胞又は組職から分離されるか又は組み換えによって生成されることができる。ヒトＦＡＭ１９Ａ５を暗号化するポリヌクレオチドはＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｎｏ．ＢＣ０３９３９６を有し、次の配列を有する：
Figure 0007282401000001
用語“ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に対する拮抗剤”はＦＡＭ１９Ａ５タンパク質の発現を抑制する拮抗剤を意味する。このような拮抗剤は、ペプチド、核酸、又は化合物であり得る。より具体的に、拮抗剤はアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＦＡＭ１９Ａ５標的化ＰＮＡ（ペプチド核酸）、又はこれらを含むベクターであり得る。いくつかの具体例において、拮抗剤はＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体、又はその抗原結合部分であり得る。
用語“抗体”及び“抗体ら”は当該分野の用語であり、この明細書で相互交換して使用することができ、抗原に特異的に結合する抗原結合部位を有する分子を意味する。本明細書で使用される用語は全ての抗体及び任意の抗原結合断片（すなわち、“抗原結合部分”）又はこれらの単鎖を含む。一具体例において、“抗体”はジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２個の重鎖（Ｈ）と２個の軽鎖（Ｌ）を含む糖タンパク質、又はその抗原結合部分を意味する。他の具体例において、“抗体”は単一可変領域、例えばＶＨＨドメインを含む単鎖抗体を意味する。各重鎖は重鎖可変領域（ＶＨと略記する）と重鎖不変領域からなる。特定の自然発生抗体において、重鎖不変領域は３個のドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。特定の自然発生抗体において、各軽鎖は軽鎖可変領域（ＶＬと略記する）と軽鎖不変領域からなる。軽鎖不変領域は１個のドメインＣＬからなる。
ＶＨ及びＶＬ領域はフレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存される領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する、超可変性領域にさらに細分されることができる。それぞれのＶＨ及びＶＬは３個のＣＤＲと４個のＦＲからなり、これらはＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４の順にアミノ末端からカルボキシ末端に向かって配列される。重鎖及び軽鎖の可変領域は抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の不変領域は、免疫システムの多様な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び正統補体システムの第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組職又は因子と兔疫グロブリンの結合を媒介することができる。
用語“Ｋａｂａｔナンバリング”及び類似の用語は、抗体、又はその抗原結合部分の重鎖及び軽鎖可変領域でアミノ酸残期をナンバリングするシステムを意味する。特定の様態で、抗体のＣＤＲはＫａｂａｔナンバリングシステムによって決定されることができる（例えば、Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391 and Kabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242参照）。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使えば、抗体重鎖分子内でＣＤＲは典型的にアミノ酸位置３１～３５（これは選択的に３５以後に１個又は２個の追加のアミノ酸を含むことができる；Ｋａｂａｔナンバリング方式で３５Ａ及び３５Ｂと言及される）（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０～６５（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置９５～１０２（ＣＤＲ３）に存在する。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使えば、抗体軽鎖分子内でＣＤＲは典型的にアミノ酸位置２４～３４（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０～５６（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置８９～９７（ＣＤＲ３）に存在する。特定の具体例において、本明細書に開示される抗体のＣＤＲはＫａｂａｔナンバリング方式で決定された。
文句“Ｋａｂａｔでのようなアミノ酸位置ナンバリング”、“Ｋａｂａｔ位置”及びこれらの文法的変異は文献（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)）で抗体編成の重鎖可変領域又は軽鎖可変領域に対して使用されたナンバリングシステムを意味する。このナンバリングシステムを使えば、実際の線形アミノ酸配列はより少ない又は追加のアミノ酸を含むことができる。これは可変領域のＦＷ又はＣＤＲの短縮、又はＦＷ又はＣＤＲへの挿入に相当する。例えば、重鎖可変領域はＨ２の残期５２以後の単一アミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによれば、残期５２ａ）及び重鎖ＦＷ残期８２以後の挿入された残期（例えば、Ｋａｂａｔによれば、残期８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含むことができる（表１ｂ参照）。
Figure 0007282401000002
残期のＫａｂａｔナンバリングは“標準”Ｋａｂａｔナンバリングされた配列と抗体の配列の相同性領域で整列によって特定の抗体に対して決定されることができる。Ｃｈｏｔｈｉａはその代わりに構造ループの位置を言及する（Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）。Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの端部はＫａｂａｔナンバリング慣例を用いてナンバリングされたとき、ループの長さによってＨ３２～Ｈ３４の範囲で変わる（これは、Ｋａｂａｔナンバリング方式がＨ３５ＡとＨ３５Ｂに挿入を位置させるからである；３５Ａも３５Ｂも存在しなければ、ループは３２で終わる；３５Ａのみ存在すれば、ループは３３で終わる；３５Ａと３５Ｂが共に存在すれば、ループは３４で終わる）。ＡｂＭ超可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループ間の妥協点を表示し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使われる。
ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）もＣＤＲを含む兔疫グロブリン可変領域に対するナンバリングシステムを提供する。例えば、文献（Lefranc, M.P. et al, Dev. Comp. Immunol. 27: 55-77(2003)）を参考し、これはこの明細書に参照することにより組み込まれる。ＩＭＧＴナンバリングシステムは５，０００個を超える配列の整列、構造データ、及び超可変ループの特性化に基づいており、全ての種に対して可変領域とＣＤＲ領域の容易な比較ができるようにする。ＩＭＧＴナンバリングスキーマによれば、ＶＨ－ＣＤＲ１は位置２６～３５にあり、ＶＨ－ＣＤＲ２は位置５１～５７にあり、ＶＨ－ＣＤＲ３は位置９３～１０２にあり、ＶＬ－ＣＤＲ１は位置２７～３２にあり、ＶＬ－ＣＤＲ２は位置５０～５２にあり、ＶＬ－ＣＤＲ３は位置８９～９７にある。
本明細書で開示される全ての重鎖不変領域アミノ酸位置に対し、ナンバリングは配列化した最初のヒトＩｇＧ１である骨髄腫タンパク質ＥＵのアミノ酸配列を説明した文献（Edelman et al., 1969, Proc. Natl. Acad. Set USA 63(1):78-85）で最初に提示されたＥＵインデックスによる。また、ＥｄｅｌｍａｎらのＥＵインデックスは文献（Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda）にも提示されている。よって、文句“Ｋａｂａｔに提示されたＥＵインデックス”又は“ＫａｂａｔのＥＵインデックス”及び“Ｋａｂａｔに提示されたＥＵインデックスによる位置”及びこれらの文法的変異はＫａｂａｔ １９９１に提示されたもののようなＥｄｅｌｍａｎらのヒトＩｇＧ１ＥＵ抗体に基づく残期ナンバリングシステムを意味する。
可変領域（重鎖及び軽鎖の両者）及び軽鎖不変領域アミノ酸配列に使用されるナンバリングシステムはＫａｂａｔ １９９１に提示されたものである。
抗体は兔疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ）、任意のクラス（例えば、ＩｇＤ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１又はＩｇＡ２）、又は任意のサブクラス（例えば、ヒトでＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４；及びマウスでＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３）を有することができる。兔疫グロブリン、例えばＩｇＧ１はいくつかのアロタイブとして存在し、これらは多くても少数のアミノ酸が互いに異なる。本明細書に開示される抗体は、通常知られたアイソタイプ、クラス、サブクラス、又はアロタイブのいずれかから由来することができる。特定の具体例において、本明細書に開示される抗体はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４サブクラス又はこれらの任意のハイブリッドである。特定の具体例において、抗体はヒトＩｇＧ１サブクラス又はヒトＩｇＧ２又はヒトＩｇＧ４サブクラスのものである。
“抗体”は、例として、自然発生及び非自然発生抗体；モノクローナル及びポリクローナル抗体；キメラ及びヒト化抗体；ヒト及び非ヒト抗体、完全合成抗体；単鎖抗体；単一特異的抗体；多重特異的抗体（二重特異性抗体を含み）；２個の重鎖と２個の軽鎖分子を含む四量体抗体；抗体軽鎖モノマー；抗体重鎖モノマー；抗体軽鎖二量体；抗体重鎖二量体；抗体軽鎖－抗体重鎖対；細胞内抗体；ヘテロ結合抗体；１価抗体；ラクダ化抗体；アフィボディー；抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、抗抗Ｉｄ抗体を含み）、及び充分に抗原結合することができる単一モノマー可変抗体ドメイン（例えば、ＶＨドメイン又はＶＬドメイン）からなる結合分子を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む（Harmen M. M. and Haard H. J. Appl Microbiol Biotechnol. 77(1): 13-22 (2007)）。
本明細書で使用される用語抗体の“抗原結合部分”は抗原（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する能力を保有した抗体の１個以上の断片を意味する。このような“断片”は、例えば、約８～約１５００個のアミノ酸の長さ、適切には約８～約７４５個のアミノ酸の長さ、より適切には約８～約３００個、例えば約８～約２００個のアミノ酸、又は約１０個～約５０又は１００個のアミノ酸の長さである。抗体の抗原結合機能は全長抗体の断片によって遂行されることができるというのが明かされた。抗体、例えば、この明細書に開示される抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の“抗原結合部分”と言う用語に含まれる結合断片の例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる１価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィドブリッジによって連結された２個のＦａｂ断片を含む２価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一腕のＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、及びジスルフィド連結されたＦｖｓ（ｓｄＦｖ）；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ward
et ( a1l9.8, 9) Nature 341:544- 546）；及び（ｖｉ）分離された相補性決定領域（ＣＤＲ）又は（ｖｉｉ）合成リンカーによって選択的に連結されることができる２個以上の分離されたＣＤＲの組合せを含む。また、Ｆｖ断片の２個のドメインであるＶＬとＶＨは別個の遺伝子によってコーディングされるが、これらは合成リンカーによって、組み換え方法を使用して、連結されることができる。これにより、ＶＬとＶＨ領域が対を成して１価分子を形成した単一タンパク質鎖となることができる（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）と言う）（例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)参照）。このような単鎖抗体も抗体の“抗原結合部分”という用語内に含まれる。これらの抗体断片は当業者に公知となった従来の技術によって得られ、断片は無損傷抗体と同一の方式で有用にスクリーニングされる。抗原結合部分は組み換えＤＮＡ技術によって、又は無損傷兔疫グロブリンの酵素又は化学切断によって生成されることができる。
本明細書で使用される用語“可変領域”又は“可変ドメイン”は当該分野で通常に互いに交換して使われる。可変領域は典型的に抗体の一部分、一般的に軽鎖又は重鎖の一部分、典型的に成熟した重鎖においてアミノ末端約１１０～１２０個のアミノ酸及び成熟した軽鎖において約９０～１１５個のアミノ酸を意味し、これらは抗体間に配列が鉱範に異なり、その特定抗原に対する特定抗体の結合及び特異性のため使われる。配列変動性は相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる領域に集中し、可変領域でより高度に保存された領域はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。
軽鎖及び重鎖のＣＤＲは抗原と抗体の相互作用及び特異性を主に担当すると思われる。特定の具体例において、可変領域はヒト可変領域である。特定の具体例において、可変領域はげっ歯類又はネズミ科ＣＤＲとヒトフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。特定の具体例において、可変領域は霊長類（例えば、非ヒトの霊長類）可変領域である。特定の具体例において、可変領域はげっ歯類又はネズミ科ＣＤＲと霊長類（例えば、非ヒトの霊長類）フレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
本明細書で使用される用語“重鎖”は、抗体に関連して使われるとき、不変ドメインのアミノ酸配列に基づいて、任意の相異なるタイプ、例えばアルファ（α）、デルタ（δ）、エプシロン（ε）、ガンマ（γ）及びミュー（μ）を意味することができ、これらはそれぞれＩｇＧのサブクラス、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含めて、抗体のＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭクラスを発生させる。
本明細書で使用される用語“軽鎖”は、抗体に関連して使われるとき、不変ドメインのアミノ酸配列に基づいて任意の相異なるタイプ、例えばカッパ（κ）及びラムダ（λ）を意味することができる。軽鎖アミノ酸配列は当該分野によく知られている。特定の具体例において、軽鎖はヒト軽鎖である。
用語“ＶＬ”及び“ＶＬドメイン”は互いに交換して使われ、抗体の軽鎖可変領域を意味する。
用語“ＶＨ”及び“ＶＨドメイン”は互いに交換して使われ、抗体の重鎖可変領域を意味する。
本明細書で使用される用語“不変領域”又は“不変ドメイン”は互いに交換することができ、当該分野での通常の意味を有する。不変ドメインは抗体部分であり、例えば抗体と抗原の結合には直接関与しないがＦｃ受容体との相互作用のような多様なエフェクター機能を示すことができる軽鎖及び／又は重鎖のカルボキシ末端部分である。兔疫グロブリン分子の不変領域は、一般的に兔疫グロブリン可変領域に比べてもっと保存されたアミノ酸配列を有する。
“Ｆｃ領域”（断片結晶化可能な領域）又は“Ｆｃドメイン”又は“Ｆｃ”は免疫システムの多様な細胞（例えば、エフェクター細胞）上に位置するＦｃ受容体又は正統補体システムの第１成分（Ｃ１ｑ）との結合を含み、宿主組職又は因子と兔疫グロブリンの結合を媒介する抗体の重鎖のＣ末端領域を意味する。よって、Ｆｃ領域は第１不変領域兔疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ１又はＣＬ）を除いた抗体の不変領域を含む。ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＤ抗体アイソタイプにおいて、Ｆｃ領域は抗体の２個の重鎖の第２（ＣＨ２）及び第３（ＣＨ３）不変ドメインから来由した２個の同じタンパク質断片を含む；ＩｇＭ及びＩｇＥＦｃ領域は、各ポリペプチド鎖に３個の重鎖不変ドメイン（ＣＨドメイン２～４）を含む。ＩｇＧの場合、Ｆｃ領域は兔疫グロブリンドメインＣγ２及びＣγ３とＣγ１とＣγ２間のヒンジを含む。兔疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は多様であるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は一般的に位置Ｃ２２６又はＰ２３０にあるアミノ酸残期（又はこれら２個のアミノ酸間のアミノ酸）から重鎖のカルボキシ末端まで延びるのように限定され、ここでナンバリングはＫａｂａｔでのようなＥＵインデックスによる。ヒトＩｇＧＦｃ領域のＣＨ２ドメインは約アミノ酸２３１から約アミノ酸３４０まで延び、ＣＨ３ドメインはＦｃ領域でＣｍドメインのＣ末端側に位置する。すなわち、それはＩｇＧの約アミノ酸３４１から約アミノ酸４４７まで延びる。Ｆｃ領域は任意のアロタイブ変異体を含む自生配列Ｆｃ、又は変異体Ｆｃ（例えば、非自然発生Ｆｃ）であり得る。また、Ｆｃは分離された状態の領域を意味するか又は“Ｆｃ融合タンパク質”（例えば、抗体又は免疫付着（ｉｍｍｕｎｏａｄｈｅｓｉｏｎ））とも言う、“Ｆｃ領域を含む結合タンパク質”のような、Ｆｃを含むタンパク質ポリペプチドに関連した領域を意味する。
“自生配列Ｆｃ領域”又は“自生配列Ｆｃ”は自然で発見されたＦｃ領域のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む。自生配列ヒトＦｃ領域は、自生配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；自生配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；自生配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；及び自生配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域だけではなく、これらの自然発生変異体を含む。自生配列ＦｃはＦｅの多様なアロタイブを含む（例えば、Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1; Vidarsson
G. et al. Front Immunol. 5:520(２０１４年１０月２０日オンライン公開)参照）。
“Ｆｃ受容体”又は“ＦｃＲ”は兔疫グロブリンのＦｃ領域に結合する受容体である。ＩｇＧ抗体に結合するＦｃＲはＦｃγファミリの受容体を含み、これら受容体の対立遺伝子変異及び他の方式でスプライスされた形態を含む。Ｆｃγファミリは３種の活性化受容体（マウスでＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、及びＦｃγＲＩＶ；ヒトでＦｃγＲＩＡ、ＦｃγＲＩＩＡ、及びＦｃγＲＩＩＩＡ）と１個の抑制性受容体（ＦｃγＲＩＩＢ）からなる。ヒトＩｇＧ１は大部分のヒトＦｃ受容体と結合し、最も強いＦｃエフェクター機能を導出する。それが結合する活性化Ｆｃ受容体の種類に対してはネズミ科ＩｇＧ２ａと同等であると見なされる。一方、ヒトＩｇＧ４は最小限のＦｃエフェクター機能を導出する（Vidarsson G. et al. Front Immunol. 5:520 (２０１４年１０月２０日オンライン公開)参照）。
不変領域は、１個以上のエフェクター機能を除去するために、例えば組み換え技術によって操作可能である。“エフェクター機能”は抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体又はリガンドの相互作用、又はそれから生ずる生化学的イベントを意味する。例示的な“エフェクター機能”はＣ１ｑ結合、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、ＦｃγＲ－媒介エフェクター機能、例えばＡＤＣＣ及び抗体依存性細胞媒介食作用（ＡＤＣＰ）、及び細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）のダウン調節を含む。このようなエフェクター機能は一般的にＦｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変領域）と組み換えられることを必要とする。よって、用語“Ｆｃ機能がない不変領域”はＦｃ領域によって媒介された１個以上のエフェクター機能が減少するかない不変領域を含む。
抗体のエフェクター機能は相異なる接近法によって減少又は回避することができる。抗体のエフェクター機能はＦｃ領域を欠いた抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又はモノマーＶＨ又はＶＬドメインからなるｓｄＡｂ）を使って減少するか回避することができる。もしくは、Ｆｃ領域の他の価値ある属性（例えば、延ばされた半減期及びヘテロ二量化）は保有しながら抗体のエフェクター機能を減少させるためにいわゆるアグリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体がＦｃ領域で特定の残期に連結された糖を除去することによって生成されることができる。アグリコシル化抗体は、例えば糖が付着された残期を欠失又は変更して糖を酵素的に除去することにより、グリコシル化阻害剤の存在の下で培養された細胞で抗体を生成することにより、又はタンパク質をグリコシル化することができない細胞（例えば、バクテリア宿主細胞）で抗体を発現することにより生成されることができる（例えば、アメリカ特許公開第２０１２０１００１４０号参照）。他の接近法は、エフェクター機能が減少したＩｇＧサブクラスからのＦｃ領域を用いるものである。例えば、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４抗体はＩｇＧ１及びＩｇＧ３より低い水準のＦｃエフェクター機能を有することを特徴とする。Ｆｃ部分のＣＨ２ドメインでヒンジ領域に最も近くにある残期が抗体のエフェクター機能を担当し、それは先天免疫システムのエフェクター細胞上でＣ１ｑ（補体）及びＩｇＧ－Ｆｃ受容体（ＦｃγＲ）に対してかなり重畳した結合部位を含む（Vidarsson G. et al. Front Immunol. 5:520(２０１４年１０月２０日オンライン公開)参照）。よって、Ｆｃエフェクター機能が減少するかない抗体は、例えばＩｇＧ４アイソタイプのＩｇＧ抗体からＣＨ２ドメインとＩｇＧ１アイソタイプのＩｇＧ抗体からＣＨ３ドメインを含むキメラＦｃ領域、又はＩｇＧ２からヒンジ領域とＩｇＧ４からＣＨ２領域を含むキメラＦｃ領域（例えば、Lau C. et al. J. Immunol. 191:4769-4777 (2013)参照）、又は変更されたＦｃエフェクター機能、例えば減少するかないＦｃ機能をもたらす突然変異を有するＦｃ領域を生成することによって製造できる。突然変異を有するこのようなＦｃ領域は当該分野に公知となっている。例えば、アメリカ特許公開第２０１２０１００１４０号とそれに引用されたアメリカ出願及びＰＣＴ出願と文献（An et al. mAbs 1:6, 572- 579 (2009)）を参照し、これらはその全体をこの明細書に参照することにより組み込まれる。
“ヒンジ”、“ヒンジドメイン”又は“ヒンジ領域”又は“抗体ヒンジ領域”はＣＨ１ドメインをＣＨ２ドメインに連結し、ヒンジの上部、中央、及び下部の部分を含む重鎖不変領域のドメインを意味する（Roux et al. J. Immunol. 1998 161:4083）。ヒンジは抗体の結合領域とエフェクター領域との間に可撓性の水準を変化させ、また２個の重鎖不変領域間に分子間ジスルフィド結合のための部位を提供する。本明細書で提示されるヒンジは全てのＩｇＧアイソタイプに対してＧｌｕ２１６から始まってＧｌｙ２３７で終わる（Roux et al 19., 98 J Immunol 161:4083）。野生型ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４ヒンジの配列が当該分野に公知となっている（例えば、Kabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Vidarsson G. et al.
Front Immunol. 5:520(２０１４年１０月２０日オンライン公開)参照）。
用語“ＣＨ１ドメイン”は重鎖不変ドメインで可変領域とヒンジを連結する重鎖不変領域を意味する。本明細書に提示されたＣＨ１ドメインはＡ１１８から始まってＶ２１５で終わる。用語“ＣＨ１ドメイン”は野生型ＣＨ１ドメインだけでなく、その自然に存在する変異体（例えば、アロタイブ）を含む。（野生型及びアロタイブを含む）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４のＣＨ１ドメイン配列は当該分野に公知となっている（例えば、Kabat EA et a (1991) supra and Vidarsson G. et al. Front Immunol. 5:520(２０１４年１０月２０日オンライン公開)参照）。例示的なＣＨ１ドメインは、抗体の生物学的活性、例えば半減期を変形する突然変異を有するＣＨ１ドメインを含み、これらは、例えばアメリカ特許公開第２０１２０１００１４０号及びそれに引用されたアメリカ特許及び出願とＰＣＴ出願に開示されている。
用語“ＣＨ２ドメイン”は重鎖不変ドメインでヒンジとＣＨ３ドメインを連結する重鎖不変領域を意味する。本明細書に提示されたＣＨ２ドメインはＰ２３８から始まってＫ３４０で終わる。用語“ＣＨ２ドメイン”は野生型ＣＨ２ドメインだけでなくその自然に存在する変異体（例えば、アロタイブ）を含む。（野生型及びアロタイブを含む）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４のＣＨ２ドメイン配列は当該分野に公知となっている（例えば、Kabat EA et al., (1991) supra and Vidarsson G. et al. Front Immunol.
5:520(２０１４年１０月２０日オンライン公開)参照）。例示的なＣＨ２ドメインは、抗体の生物学的活性、例えば半減期及び／又は減少したＦｃエフェクター機能を変形する突然変異を有するＣＨ２ドメインを含み、これらは、例えばアメリカ特許公開第２０１２０１００１４０号及びそれに引用されたアメリカ特許及び出願とＰＣＴ出願に開示されている。
用語“ＣＨ３ドメイン”は重鎖不変ドメインでＣＨ２ドメインに対してＣ末端である重鎖不変領域を意味する。本明細書に提示されたＣＨ３ドメインはＧ３４１から始まってＫ４４７で終わる。用語“ＣＨ３ドメイン”は野生型ＣＨ３ドメインだけでなくその自然に存在する変異体（例えば、アロタイブ）を含む。（野生型及びアロタイブを含む）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４のＣＨ３ドメイン配列は当該分野に公知となっている（例えば、Kabat EA et al., (1991) supra and Vidarsson G. et al. Front Immunol. 5:520(２０１４年１０月２０日オンライン公開)参照）。例示的なＣＨ３ドメインは、抗体の生物学的活性、例えば半減期を変形する突然変異を有するＣＨ３ドメインを含み、これらは、例えばアメリカ特許公開第２０１２０１００１４０号及びそれに引用されたアメリカ特許及び出願とＰＣＴ出願に開示されている。
本明細書で使用される“アイソタイプ”は重鎖不変領域遺伝子によって暗号化される抗体クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥ抗体）を意味する。
“アロタイブ”は少数のアミノ酸に違いがある特定のアイソタイプグループ内で自然発生した変異体を意味する（例えば、Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1参照）。本明細書に提示された抗体は任意のアロタイブを有することができる。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４のアロタイブは当該分野に公知となっている（例えば、Kabat EA et a (l1.,991) supra; Vidarsson G. et al. Front Immunol. 5:520(２０１４年１０月２０日オンライン公開)；及びLefranc MP, mAbs 1:4, 1- 7(2009)参照）。
用語“抗原を認識する抗体”及び“抗原に特異的な抗体”は用語“抗原に特異的に結合する抗体”とこの明細書で互いに交換して使われる。
本明細書で使用される“分離された抗体”は相異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体を意味する（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する分離された抗体はＦＡＭ１９Ａ５以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない）。しかし、ＦＡＭ１９Ａ５のエピトープに特異的に結合する分離された抗体は相異なる種からの他のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に対して交差反応性を有することができる。
“結合親和性”は一般的に分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）間の非共有相互作用の合計強度を意味する。特別な言及がなければ、本明細書で使用される“結合親和性”は結合対のメンバー（例えば、抗体と抗原）間の１：１相互作用を反映する固有の結合親和性を意味する。パートナーＹに対する分子Ｘの親和性は一般的に解離定数（ＫＤ）によって表示されることができる。親和性は、これに制限されるものではないが、平衡解離定数（ＫＤ）、及び平衡結合定数（ＫＡ）を含む、当該分野に公知となっている多数の方式で測定及び／又は表示されることができる。ＫＤはｋｏｆｆ／ｋｏｎの商から計算され、モル濃度（Ｍ）として表示され、ＫＡはｋｏｎ／ｋｏｆｆの商から計算される。ｋｏｎは、例えば抗原に対する抗体の結合速度定数を意味し、ｋｏｆｆは、例えば抗原に対する抗体の解離速度定数を意味する。ｋｏｎ及びｋｏｆｆは免疫分析（例えば、酵素免疫吸着（ＥＬＩＳＡ））、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）又は結合平衡除外法（ＫｉｎＥｘＡ（登録商標））のような、当業者に公知となった技術によって決定されることができる。
本明細書で使用される用語“特異的に結合する”、“特異的に認識する”、“特異的結合”、“選択的結合”及び“選択的に結合する”は抗体に関連して類似の用語で、抗原（例えば、エピトープ又は免疫複合体）に結合する分子（例えば、抗体）に関連する用語であり、このような結合は当業者によって理解される通りである。例えば、抗原に特異的に結合する分子は、例えば免疫分析、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）、ＫｉｎＥｘＡ（登録商標）３０００機器（Ｓａｐｉｄｙｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｏｉｓｅ、ＩＤ）、又は当該分野に公知となった他の分析によって決定されたとき、一般的にもっと低い親和性で他のペプチド又はポリペプチドに結合することができる。特定の具体例において、抗原に特異的に結合する分子は、この分子が他の抗原に結合するときのＫＡより少なくとも２ｌｏｇｓ、２．５ｌｏｇｓ、３ｌｏｇｓ、４ｌｏｇｓ又はそれ以上大きなＫＡでその抗原に結合する。
抗体は典型的に１０－５～１０－１１Ｍ以下の解離定数によって反映される、高親和性で同族抗原に特異的に結合する。約１０－４Ｍを超えるＫＤは一般的に非特異的結合を示すと見なされる。抗原と“特異的に結合する”抗体は高親和性で抗原及び実質的に同じ抗原に結合する抗体を意味し、これは、例えば決まった抗原を使って免疫分析（例えば、ＥＬＩＳＡ）又はＢＩＡＣＯＲＥＴＭ ２０００機器で表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術によって決定されたとき、１０－７Ｍ以下、好ましくは１０－８Ｍ以下、より好ましくは１０－９Ｍ以下、及び最もましくは１０－８Ｍ～１０－１０ＭのＫＤを有することを意味し、これは関係ない抗原には高親和性で結合しない。
本明細書で使用される用語“抗原”は任意の天然又は合成免疫原性物質、例えばタンパク質、ペプチド又はハブテンを意味する。抗原はＦＡＭ１９Ａ５又はその断片であり得る。
本明細書で使用される“エピトープ”は当該分野の用語であり、抗体が特異的に結合することができる抗原の局所領域を意味する。エピトープは、例えばポリペプチドの連続（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ）アミノ酸（線形又は連続エピトープ）であり得るか、又はエピトープは、例えばポリペプチド又はポリペプチドらの２個以上の非連続領域が合わせられたもの（立体構造、非線形、不連続、又は非連続エピトープ）であり得る。連続アミノ酸から形成されたエピトープは、いつもそうではないが、典型的に変性溶媒に露出されるときに保有され、３次フォルディングによって形成されたエピトープは典型的に変性溶媒で処理するときに喪失される。エピトープは典型的に独特な空間立体構造で少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は２０個のアミノ酸を含む。エピトープが特定の抗体によって結合されたことを決定する方法（すなわち、エピトープマッピング）は当該分野によく知られており、これは、例えば免疫ブロッティング及び免疫沈降分析を含み、重畳又は連続ペプチド（例えば、ＦＭＡＭ１９Ａ５からの）が特定の抗体（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）との反応性に対して試験される。エピトープの空間的立体形態を決定する方法は当該分野の技術及びこの明細書に開示されるものなどを含み、例えばＸ線結晶学、２次元核磁気共鳴及びＨＤＸ－ＭＳを含む（例えば、Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)参照）。
特定の具体例において、抗体が結合したエピトープは、例えばＮＭＲ分光法、Ｘ線回折結晶学研究、ＥＬＩＳＡ分析、質量分光法と結合された水素／重水素交換（例えば、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレイ質量分析法）、アレイ基盤オリゴペプチド走査分析、及び／又は突然変異誘発マッピング（例えば、部位特異的突然変異誘発マッピング）によって決定されることができる。Ｘ線結晶学の場合、結晶化は当該分野に公知となった方法のいずれかを使って達成されることができる（例えば、Giege R et a (l1.9, 94) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350; McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23; Chayen NE (1997) Structure 5: 1269- 1274; McPherson A (1976) J Biol Chem 251 : 6300-6303参照）。抗体：抗原結晶はよく知られているＸ線回折技術を使って研究されることができ、Ｘ－ＰＬＯＲ（Yale University, 1992, distributed by Molecular Simulations, Inc.; see, e.g., Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al.,; アメリカ特許公開第２００４／００１４１９４号参照), and BUSTER (Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60; Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW; Roversi P et al., (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)のようなコンピュータソフトウェアを使って研究されることができる。突然変異誘発マッピング研究は当業者に公知となった任意の方法を使って遂行されることができる。アラニン走査突然変異誘発技術を含む突然変異誘発技術の内容は、例えば文献（Champe M et al., (1995) J Biol Chem 270: 1388-1394 and Cunningham BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081- 1085）を参考する。
用語“エピトープマッピング”は抗体－抗原認識に対する分子決定基の確認過程を意味する。
２個以上の抗体に関連して、用語“同じエピトープに結合する”は特定の方法によって決定されたとき、抗体がアミノ酸残期の同じセグメントに結合することを意味する。抗体がこの明細書に提示された抗体と“ＦＡＭ１９Ａ５上の同じエピトープ”に結合するかを決定する技術は、例えばエピトープマッピング法、例えばエピトープの原子分解能を提供する抗原：抗体複合体の結晶のＸ線分析及び水素／重水素交換質量分光法（ＨＤＸ－ＭＳ）を含む。他の方法は抗体と抗原断片又は抗原の突然変異された変異体の結合をモニタリングし、ここで抗原配列内でアミノ酸残期の変形による結合の損失が主にエピトープ成分の表示として見なされる。これに加え、エピトープマッピングのためのコンピュータ組合せ方法も使われることができる。これらの方法は組み換えファージディスプレイペプチドライブラリから特定の短いペプチドを親和性分離することができる該当抗体の能力に依存する。同じＶＨ及びＶＬ又は同じＣＤＲ１、２及び３配列を有する抗体は同じエピトープに結合すると予想される。
“標的との結合に対して他の抗体と競合する”抗体は他の抗体と標的の結合を（部分的に又は完全に）阻害する抗体を意味する。２個の抗体が標的との結合に対して互いに競合するか、すなわち１個の抗体が他の抗体と標的の結合を阻害するか否かと阻害する程度は公知となった競合実験によって決定されることができる。特定の具体例において、抗体は他の抗体と標的の結合で競合し、この結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％まで阻害する。阻害又は競合の水準は、抗体が“遮断抗体”（すなわち、標的と先にインキュベーションされた低温抗体）であるかによって違うことができる。競合分析は、例えばEd Harlow and David Lane, Cold Spring Harb Protoc; 2006; doi: 10.1101/pdb.prot4277 or in Chapter 11 of "Using Antibodies" by Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999）の第１１章に提示された通りに遂行されることができる。競合抗体は（例えば、立体障害によって）同じエピトープ、重畳エピトープ又は隣接エピトープに結合する。
他の競合結合分析は、固相直接又は間接放射性免疫測定（ＲＩＡ）、固相直接又は間接酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合分析（Stahli et al., Methods in Enzymology 9:242 (1983)参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（Kirkland et al., J. Immunol. 137:3614 (1986)参照）；固相直接標識分析、固相直接標識サンドイッチ分析（Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988)参照）；１－１２５標識を使った固相直接標識ＲＩＡ（Morel et αΙ., ΜοΙ. Immunol. 25(1):7 (1988)参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（Cheung et al, Virology 176:546 (1990)参照）；及び直接標識ＲＩＡ（Moldenhauer et al, Scand. J. Immunol. 32:77 (1990)参照）を含む。
“二重特異性”又は“二元機能抗体”は２個の相異なる重鎖／軽鎖対と２個の相異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体はハイブリドーマの融合又はＦａｂ’断片の連結を含むさまざまな方法によって生成されることができる（例えば、Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992)参照）。
本明細書で使用される用語“モノクローナル抗体”は特定のエピトープに対して単一結合特異性及び親和性を示す抗体又は全ての抗体が特定のエピトープに対して単一結合特異性及び親和性を示す抗体の組成物を意味する。よって、用語“ヒトモノクローナル抗体”は単一結合特異性を示し、ヒト生殖細胞兔疫グロブリン配列から来由した可変及び選択的不変領域を有する抗体又は抗体組成物を意味する。一具体例において、ヒトモノクローナル抗体はトランスジェニック非ヒト動物、例えば不死化細胞に融合したヒト重鎖導入遺伝子と軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する、トランスジェニックマウスから得られたＢ細胞を含むハイブリドーマによって生成される。
用語“組み換えヒト抗体”は、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子に対して導入遺伝子又はトランス染色体性（ｔｒａｎｓｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ）である動物（例えば、マウス）から分離された抗体又はそれから製造されたハイブリドーマ、（ｂ）抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマ（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｏｍａ）から分離された抗体、（ｃ）組み換え、組合ヒト抗体ライブラリから分離された抗体、及び（ｄ）他のＤＮＡ配列に対するヒト兔疫グロブリン遺伝子配列をスプライシングを伴う任意の他の手段によって製造、発現、生成又は分離された抗体のような、組み換え手段によって製造、発現、生成又は分離された全てのヒト抗体を含む。このような組み換えヒト抗体は生殖細胞遺伝子によって暗号化されるが、例えば抗体成熟化中に発生する後続再配列及び突然変異を含む特定のヒト生殖細胞兔疫グロブリン配列を用いる可変及び不変領域を含む。当該分野に公知となったように（例えば、Lonberg (2005) Nature Biotech. 23(9): 1117- 1125参照）、可変領域は外来抗原に対して特異的な抗体を形成するように再配列した多様な遺伝子によって暗号化された、抗原結合ドメインを含む。再配列に加え、可変領域は外来抗原に対する抗体の親和性を増加させるために多数の単一アミノ酸変化（体細胞突然変異又は超突然変異）によってさらに変形されることができる。不変領域は抗原に対する追加の反応（すなわち、アイソタイプスイッチ）によって変わるであろう。よって、抗原に反応して軽鎖及び重鎖兔疫グロブリンポリペプチドを暗号化する再配列されて体細胞突然変異された核酸分子は元の核酸分子と配列同一性を有することができないが、その代わりに実質的に同一であるかほぼ同一であろう（すなわち、少なくとも８０％の同一性を有する）。
“ヒト”抗体（ＨｕＭＡｂ）はフレームワークとＣＤＲ領域の両者がヒト生殖細胞兔疫グロブリン配列から来由した可変領域を有する抗体を意味する。また、この抗体が不変領域を含めば、不変領域もヒト生殖細胞兔疫グロブリン配列から来由する。本明細書に提示された抗体は、ヒト生殖細胞兔疫グロブリン配列によって暗号化されないアミノ酸残期を含むことができる（例えば、試験管内無作為又は部位特異的突然変異の誘発によって又は生体内体細胞突然変異によって導入した突然変異）。しかし、用語“ヒト抗体”はマウスのような他の哺乳類種の生殖細胞から来由したＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体は含まない。用語“ヒト”抗体と“完全なヒト”抗体は同義語として使われる。
用語“ヒト化”抗体は非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分又は全部がヒト兔疫グロブリンから来由した相応するアミノ酸に置換された抗体を意味する。抗体のヒト化形態の一具体例において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分又は全部がヒト兔疫グロブリンからのアミノ酸に置換され、１個以上のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分又は全部はそのまま残る。アミノ酸の添加、欠失、挿入、置換又は変形は、これらが抗体が特定抗原に結合する能力を無くさない限り、許容される。“ヒト化”抗体は元の抗体のものと類似した抗原特異性を保有する。
“キメラ抗体”は１個の種から可変領域が来由し、他の種から不変領域が来由した抗体、例えばマウス抗体から可変領域が来由し、ヒト抗体から不変領域が来由した抗体を意味する。
本明細書で使用される用語“交差反応する”は相異なる種からのＦＡＭ１９Ａ５に結合するこの明細書に提示された抗体の能力を意味する。例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合するこの明細書に提示された抗体も他の種のＦＡＭ１９Ａ５（例えば、マウスＦＡＭ１９Ａ５）にも結合することができる。このような交差反応性は結合分析（例えば、ＳＰＲ、ＥＬＩＳＡ）で精製された抗原との特異的反応性を検出することにより、又はＦＡＭ１９Ａ５を生理学的に発現する細胞との結合、又は機能的相互作用を検出することにより測定されることができる。交差反応性を決定する方法は、この明細書に開示される標準結合分析、例えばＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標） ２０００ＳＰＲ機器（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使ったＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析、又はフローサイトメトリー技術を含む。
本明細書で、ある物体に適用された用語“自然発生”は物体が自然で発見されることができるという事実を意味する。例えば、自然の出処から分離されることができ、実験室でヒトによって意図的に変形されなかった有機体に存在するポリペプチド又はポリヌクレオチド配列は自然発生である。
“ポリペプチド”は少なくとも２個の連続的に連結されたアミノ酸残期を含む鎖を意味し、鎖の長さに上限はない。タンパク質において１個以上のアミノ酸残期は、これに制限されるものではないが、グリコシル化、リン酸化又はジスルフィド結合形成のような変形を含むことができる。“タンパク質”は１個以上のポリペプチドを含むことができる。
用語“核酸分子”はＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を含む。核酸分子は一本鎖又は二本鎖であり得、ｃＤＮＡであり得る。
用語“保存的アミノ酸置換”はアミノ酸残期が類似の測鎖を有するアミノ酸残期に置換されることを意味する。類似の測鎖を有するアミノ酸残期のファミリは当該分野に規定されている。これらのファミリは塩基性測鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性測鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性測鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性測鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ分岐測鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族測鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸を含む。特定の具体例において、抗ＴＩＭ３抗体で予想された非必須アミノ酸残期が同じ測鎖ファミリからの他のアミノ酸残期に置換される。抗原結合を害しないヌクレオチド及びアミノ酸同類置換を確認する方法は当該分野によく知られている（例えば、Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1187 (1993); Kobayashi et
al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); and Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 94:412-417 (1997)参照）。
核酸の場合、用語“実質的な相同性”は２個の核酸、又はこれらの指定された配列が最適に整列されて比較されたとき、同一であることを示す。この際、ヌクレオチドの少なくとも約８０％、少なくとも約９０％～９５％又はヌクレオチドの少なくとも約９８％～９９．５％で適切なヌクレオチド挿入又は欠失を有する。もしくは、実質的な相同性はセグメントが選択的混成化条件の下でその本の補体と混成化するときに存在する。
ポリペプチドの場合、用語“実質的な相同性”は２個のポリペプチド、又はこれらの指定された配列が最適に整列されて比較されたとき、同一であることを示す。この際、アミノ酸の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％～９５％、又はアミノ酸の少なくとも約９８％～９９．５％で、適切なアミノ酸挿入又は欠失を有する。
２個の配列間の同一性パーセントは２個の配列の最適整列のために導入されなければならない、ギャップの数、及び各ギャップの長さを考慮した、配列によって共有された同じ位置の数の関数である（すなわち、相同性％＝同じ位置の＃／位置の総＃×１００）。配列の比較及び２個の配列間の同一性パーセントは以下の非制限的例に説明するもののような数学的アルゴリズムを使って決定されることができる。
２個のヌクレオチド配列間の同一性パーセントはＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを使って決定されることができ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｇｃｇ．ｃｏｍで用いることができる）、これはＮＷＳｇａｐｄｎａ.ＣＭＰマトリックス及びギャップ加重値４０、５０、６０、７０又は８０及び長さ荷重値１、２、３、４、５又は６を使う。２個のヌクレオチド又はアミノ酸配列間の同一性パーセントもＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に統合されたＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（CABIOS, 4: 11-17 (1989)）のアルゴリズムを使って決定されることができ、これはＰＡＭ１２０加重残期表、ギャップ長さペナルティー１２及びギャップペナルティ４を使う。これに加え、２個のアミノ酸配列間の同一性パーセントはＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムに統合されたＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970)）アルゴリズムを使って決定されることができ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで用いることができる）、これはＢｌｏｓｓｕｍ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックス、及びギャップ加重値１６、１４、１２、１０、８、６又は４及び長さ荷重値１、２、３、４、５又は６を使う。
本明細書に提示される核酸及びタンパク質配列は、例えば関連の配列を確認するために公共データベースで検索を遂行するための“クエリー配列”として使われることができる。このような検索は文献（Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10）のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使って遂行されることができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索はＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、単語長さ＝１２の下で遂行されることができ、これによりこの明細書に提示された核酸分子と相同性のヌクレオチド配列が得られる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、単語長さ＝３の下で遂行されることができ、これによりこの明細書に提示されたタンパク質分子と相同性のアミノ酸配列が得られる。比較目的でギャップがある整列を得るために、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴが文献（Altschul et al, (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402）に説明された通りに用いることができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを用いるとき、各プログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルト変数を用いることができる（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ参照）
核酸は、全細胞に、細胞溶解物に、又は部分的に精製された形態又は実質的に純粋な形態に存在することができる。核酸はアルカリ性／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動及び当該分野によく知られている他の技術を含む標準技術によって、他の細胞成分又は他の汚染物、例えば他の細胞（例えば、染色体の残り部分）核酸又はタンパク質から精製されたとき、“分離されるか”又は“実質的に純粋である”（F. Ausubel, et al., ed. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)参照）。
核酸、例えばｃＤＮＡは遺伝子配列を提供するための標準技術によって突然変異されることができる。コーディング配列の場合、これらの突然変異は要望の通りにアミノ酸配列に影響を及ぼすことができる。特に、本明細書に提示された天然Ｖ、Ｄ、Ｊ、不変、スイッチ及び他のこのような配列と実質的に相同性を有するかそれから来由したＤＮＡ配列が考慮される（ここで、“来由した”は配列が他の配列と同一であるか又はそれから変形されたことを示す）。
用語“ベクター”はそれが連結された他の核酸を輸送することができる核酸分子を意味する。一種類のベクターは“プラスミド”であり、これは追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされることができる円形の二重本ＤＮＡループを意味する。他の種類のベクターはウイルスベクターであり、ここで追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲーションされることができる。特定のベクター（例えば、バクテリア複製起源を有するバクテリアベクター及びエピソーム哺乳類ベクター）はこれらが導入された宿主細胞で自己複製することができる。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳類ベクター）は、宿主細胞に導入されるとき、宿主細胞のゲノムに統合することができ、これにより宿主ゲノムとともに複製される。さらに、特定のベクターはこれらが作動可能に連結された遺伝子の発現を指示することができる。このようなベクターはこの明細書で“組み換え発現ベクター”（又は簡単に“発現ベクター”）と言及される。一般的に、組み換えＤＮＡ技術で有用性を有する発現ベクターは主にプラスミド形態である。本明細書で、“プラスミド”と “ベクター”はプラスミドがベクターの最もよく使われる形態であるから互いに交換して
使われることができる。しかし、ウイルスベクター（例えば、複製結合レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ関連ウイルス）のような他の形態の発現ベクターも含まれ、これらは同等な機能をする。
用語“組み換え宿主細胞”（又は簡単に“宿主細胞”）は細胞に自然に存在しない核酸を含む細胞を意味し、組み換え発現ベクターが導入された細胞であり得る。このような用語は特定の該当細胞だけではなく、このような細胞の子孫も含むことが理解されなければならない。突然変異又は環境的影響によって後続世代では特定の変形が起こることができるから、このような子孫は実際に母細胞と同一であることはできないが、依然としてこの明細書で使用された用語“宿主細胞”の範囲内に含まれる。
本明細書で使用される用語“連結される”は２個以上の分子の会合を意味する。連結は共有連結又は非共有連結であり得る。また、連結は遺伝子（すなわち、組み換えによって融合する）連結であり得る。このような連結は化学的結合及び組み換えタンパク質生成のような当該分野に認められたさまざまな技術を使って達成されることができる。
本明細書で使用される用語“治療上有効量”は単独で又は他の治療剤と組み合わせて、対象の疾患又は障害を“治療”するのに効果的な、あるいは疾患又は障害（例えば、癌）の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させるのに効果的な薬物の量を意味する。“治療上有効量”は癌に関連した疾患又は障害を持っているか有する危険がある対象に一部の改善又は利益を提供する薬物又は治療剤の量を含む。よって、“治療上有効量”は疾患又は障害の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させるか又は一部の緩和、軽減を提供し、及び／又は少なくとも１個の指標（例えば、癌又は腫瘍形成の開始）を減少させ、及び／又は癌に関連した疾患又は障害の少なくとも１個の臨床症状を減少させる量である。
ＩＩ．癌治療方法
対象の腫瘍（又は癌）を治療する方法がこの明細書に開示される。この方法は、ＦＡＭ１９Ａ５に対する拮抗剤を対象に投与することを含む。いくつかの具体例において、拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体、又はその抗原結合部分（“抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体”）、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を暗号化するポリヌクレオチド、又はこれらのポリヌクレオチドを含むベクターである。特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体はタンパク質に特異的に結合してＦＡＭ１９Ａ５活性を減少させる。
いくつかの具体例において、本明細書に開示される組成物の投与は血管正常化を促進することにより、対象の腫瘍を治療、減少、緩和、制御又は阻害する。前述したように、多数の癌で発生する過量の血管形成は異常な血管の形成をもたらすことができる（Nagy J.A., et al., Br J Cancer 100(6):865-869 (2009)）。例えば、このような血管は増加した透過性及び／又は減少した血流量を有することができ、これは癌組職での酸素及び／又は免疫細胞（例えば、マクロファージ、小膠細胞及びＴリンパ球）の効果的な送逹を妨げることができる。よって、特定の具体例において、本明細書に開示される方法は血管透過性を減少させ、及び／又は血流量を増加させることにより、血管正常化を促進する。いくつかの具体例において、血管正常化は反応性酸素種（ＲＯＳ）に関連し、よって酸素の送逹を増加させて低酸素症を改善する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体によって誘導されたＲＯＳの生成及び酸素の送逹は化学剤による腫瘍細胞の細胞自然死を増加させる。いくつかの具体例において、血管正常化は減少した低酸素症及び／又は浮腫形成に関連する。
いくつかの具体例において、また、本明細書に開示される方法は腫瘍に延びる血管の数を増加させる。特定の具体例において、腫瘍に延びる血管は腫瘍に存在する基準血管（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５治療の不在の下で発生する）と比較してもっと厚くて改善した連結性を有する。いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％又はそれ以上まで腫瘍に延びる血管（増加した厚さ及び改善した連結性を有する）の数を増加させる。いくつかの具体例において、腫瘍における血管の増加は腫瘍内でのコラーゲン（例えば、タイプＩＶ）及び／又はＣＤ３１発現の増加及び／又は酸素送逹の増加に関連し、腫瘍内での低酸素症を改善する。
いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法は、腫瘍への免疫細胞の浸潤を増加させる。いくつかの具体例において、腫瘍への免疫細胞の浸潤は基準（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体に露出されない腫瘍に存在する免疫細胞の数）と比較して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％又はそれ以上まで増加する。特定の具体例において、免疫細胞は、マクロファージ、樹状細胞、小膠細胞、及びＴリンパ球を含む。特定の具体例において、また、本明細書に開示される方法は腫瘍への他の細胞（例えば、神経細胞及び／又は基質細胞）の浸潤を増加させることができる。よって、いくつかの具体例において、腫瘍での免疫細胞の浸潤は腫瘍での他の細胞（例えば神経細胞及び／又は基質細胞）の浸潤を伴う。他の具体例において、本明細書に開示される方法は腫瘍に存在する免疫細胞の体積を増加させる。特定の具体例において、免疫細胞の体積は基準（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体に露出されない腫瘍に存在する免疫細胞の体積）と比較して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％又はそれ以上まで増加する。特定の具体例において、免疫細胞の体積増加は免疫細胞の成熟化（例えば、単球からマクロファージに）に関連する。いくつかの具体例において、免疫細胞の体積増加は免疫細胞の増加したエフェクター機能（例えば、食細胞作用）に関連する。
いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法は、腫瘍での免疫細胞の食細胞活性及び／又は膜電位を増加させる。特定の具体例において、免疫細胞は、マクロファージ又は小膠細胞を含む。いくつかの具体例において、免疫細胞の食細胞活性及び／又は膜電位は基準（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体に露出されない腫瘍に存在する免疫細胞での対応値）と比較して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％又はそれ以上まで増加する。いくつかの具体例において、本発明の方法による免疫細胞の増加した食細胞活性は腫瘍内微小環境を改善し、これは血管正常化が起こるようにする。いくつかの具体例において、免疫細胞の増加した食細胞活性は先天免疫（例えば、腫瘍抗原の掃除、炎症調節、及びＴ細胞に対する腫瘍－抗原提示）を増進させる。
いくつかの具体例において、また、本明細書に開示される方法は腫瘍での抑制細胞の頻度を減少させることができる。用語“抑制細胞”は抗原（例えば、腫瘍タンパク質）に対する宿主免疫反応を阻害又は抑制することができる免疫システムの細胞を意味する。いくつかの具体例において、抑制細胞は骨髄来由抑制細胞を含む。用語“骨髄来由抑制細胞”（ＭＤＳＣ）は骨髄性前駆細胞及び未熟骨髄細胞（ＩＭＣ）からなる不均一な細胞集団を意味する。元気な個体で、骨髄で早く発生したＩＭＣは成熟した顆粒球、マクロファージ又は樹状細胞（ＤＣ）に分化する。ＩＭＣの成熟した骨髄細胞への分化が妨げられれば、ＭＤＳＣ集団が拡張する。ＭＤＳＣが癌及び他の疾患に関連して免疫反応の否定的な調節に寄与するということが明かされた（例えば、アメリカ特許公開第２０１５／０２０９４０４号参照）。いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法は、基準（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体に露出されない腫瘍での抑制細胞の頻度）と比較して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％まで腫瘍での抑制細胞の頻度を減少させる。
いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法は、腫瘍に対する内因性免疫反応を改善することができる。いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法は、癌免疫療法（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）、ＮＫ細胞療法、又はサイトカイン誘導キラー細胞）の活性を改善及び／又は増進させることができる。よって、後述するように、特定の具体例において、本明細書に開示される抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は癌を治療するための１個以上の追加の治療剤と組み合わせて使われることができる。
いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法は、対象の腫瘍成長を阻害及び／又は減少させる。特定の具体例において、腫瘍成長（例えば、腫瘍の体積又は重量）は基準（例えば、この明細書に開示される組成物、例えば抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を受けなかった対象での対応する腫瘍の体積又は重量）と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は１００％まで減少する。いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法は、基準（例えば、この明細書に開示される組成物、例えば抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を受けなかった対象での対応頻度）と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は１００％まで平均腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を増加させる。いくつかの具体例において、本明細書に開示される組成物（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）の投与は基準（例えば、この明細書に開示される組成物、例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を受けなかった対象での対応値）と比較して少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日又はそれ以上まで平均生存期間を増加させる。
いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法で治療可能な腫瘍は典型的に免疫療法に反応性である癌及び典型的に免疫療法に非反応性である癌から来由する。いくつかの具体例において、癌は固形腫瘍又は血液悪性腫瘍（液状腫瘍）を有する癌である。他の具体例において、癌は線維症関連腫瘍から来由する。用語“線維症関連腫瘍”及び“線維症に関連した腫瘍”は線維症を伴う腫瘍を意味する。用語“線維症”は腫瘍組職内及び／又はその周りで線維性結合組織（例えば、細胞外基質タンパク質の増加した蓄積による）が過剰に形成されるか存在することを意味する。
治療を必要とする癌の非制限的例は、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平ＮＳＣＬＣ、消化管癌、腎癌（例えば、明細胞癌）、卵巣癌、肝癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、前立腺癌（例えば、ホルモン抵抗性前立腺腺癌）、甲状腺癌、膵膓癌、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳房癌、結腸癌、及び頭頸部癌（又は癌腫）、胃癌、胚細胞腫瘍、小児肉腫、鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫（例えば、皮膚又は内眼悪性黒色腫のような転移性悪性黒色腫、）、骨肉癌、皮膚癌、子宮癌、肛門部癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児の固形腫瘍、尿管癌、腎盂癌腫、腫瘍血管新生、下垂体腺腫、カポシ肉腫、表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、石綿によって誘発されるものを含む環境誘起癌、ウイルス関連癌又はウイルス起源癌（例えば、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ関連又は起源腫瘍））、及び２個の主要血球系統、すなわち骨髄細胞株（これは顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及び肥満細胞を生成する）又はリンパ細胞株（これはＢ、Ｔ、ＮＫ及び形質細胞を生成する）のいずれかから来由した血液学上悪性腫瘍、例えば全ての種類の白血病、リンパ腫、及び骨髄種、例えば急性、晩成、リンパ球性及び／又は骨髄性白血病、例えば急性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、晩成リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び晩成骨髄性白血病（ＣＭＬ）、未分化ＡＭＬ（ＭＯ）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟同伴）、前骨髄球性白血病（Ｍ３又はＭ３変異型［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４又は好酸球増加症同伴Ｍ４変異型［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、巨核芽球性白血病（Ｍ７）、分離された顆粒球性肉腫、及び緑色腫；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞血液学的悪性腫瘍、例えばＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、単球性Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組職（ＭＡＬＴ）リンパ腫、未分化（例えば、Ｋｉ１＋）大細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸Ｔ細胞リンパ腫、縦隔原発細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性；及びリンパ腫／白血病（Ｔ－Ｌｂｌｙ／Ｔ－ＡＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、移植後リンパ増殖性疾患、組織球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫（ＬＢＬ）、リンパ系の造血性腫瘍、急性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性組織球性リンパ腫（ＤＨＬ）、免疫芽細胞性リンパ節症、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＬＣ）（菌状息肉腫又はセザリー症候群とも言う）、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症を伴うリンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；骨髄種、例えばＩｇＧ骨髄種、軽鎖骨髄種、非分泌性骨髄種、くすぶり型骨髄腫（ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ ｍｙｅｌｏｍａ）（無痛性骨髄種とも言う）、孤立性形質細胞腫（ｓｏｌｉｔａｒｙ ｐｌａｓｍｏｃｙｔｏｍａ）、及び多発性骨髄種、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、毛状細胞リンパ腫；骨髄細胞系の造血性腫瘍、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫及び骨肉腫を含む間葉起源のセミノーマ、奇形癌、腫瘍；及び黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、セミノーマ、甲状腺濾胞性癌及び奇形癌を含むその他の腫瘍、リンパ系の造血性腫瘍、例えば、これに制限されるものではないが、小細胞及び脳状細胞タイプを含めて、Ｔ前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）のようなＴ細胞障害を含むＴ細胞及びＢ細胞腫瘍；Ｔ細胞タイプの大型顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）；ａ／ｄＴ－ＮＨＬ肝脾リンパ腫；末梢／胸腺後（ｐｏｓｔ－ｔｈｙｍｉｃ）Ｔ細胞リンパ腫（多形成及び免疫芽球性サブタイブ）；血管中心性（鼻）Ｔ細胞リンパ腫；頭頸部癌、腎癌、直膓癌、甲状腺癌；急性骨髄性リンパ腫、及びこれらの任意の組合せを含む。
いくつかの具体例において、本発明の方法で治療可能な腫瘍（例えば、固形腫瘍）は癌腫、肉腫、又はリンパ腫を含む。特定の具体例において、固形腫瘍は癌腫又は肉腫である。本明細書で使用される“肉腫”は癌の一種を意味し、例えば結合組織新生物である。これは、一般的に非常に悪性であり、中胚葉細胞の増殖によって形成される（すなわち、間葉起源の腫瘍）。いくつかの具体例において、肉腫はアスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、血管肉腫、骨肉種、軟骨肉腫、脊索腫、靱帯状線維腫症、ユーイング肉腫、線維芽細胞性肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、骨巨細胞腫（ＧＣＴ）、婦人科肉腫、カポシ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、悪性血管内皮種、骨肉種、後腹膜肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、又はこれらの任意の組合せを含む。
いくつかの具体例において、肉腫は軟部組織肉腫である。特定の具体例において、軟部組織肉腫は、肺胞軟部肉腫、血管肉腫（“ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ”ともいう）、葉状嚢肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、類腱腫、線維形成小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉種、線維肉腫、消化管間質腫瘍、血管周囲細胞腫（“単発性線維性腫瘍”ともいう）、カポシ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、網状線維組織球腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、未分化多形体性肉腫、又はこれらの任意の組合せを含む。
いくつかの具体例において、固形腫瘍はリンパ腫である。本明細書に開示される“リンパ腫”はリンパ球（一種の白血球）から発生した一群の血液癌である。多くのリンパ腫サブタイプが当該分野に公知となっている。いくつかの具体例において、リンパ腫はホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄種、又は免疫増殖性疾患である。
いくつかの具体例において、腫瘍は線維症に関連する。特定の具体例において、線維症に関連した腫瘍は肝癌、肺癌、腎癌、乳房癌、膵膓癌、又はこれらの任意の組合せを含む癌から来由する。
いくつかの具体例において、本発明の方法で治療可能な腫瘍（例えば、固形腫瘍）は乳房癌、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、肺癌、膵膓癌、腎癌、前立腺癌、線維肉腫、結腸腺癌、肝癌、卵巣癌、又はこれらの任意の組合せから来由するかそれに関連する。他の具体例において、本発明の方法で治療可能な腫瘍は脳腫瘍ではない。特定の具体例において、本発明の方法で治療可能な腫瘍は膠芽細胞腫ではない。
いくつかの具体例において、また、本明細書に開示される方法は転移性癌、切除不可能な、難治性癌（例えば、既存の癌療法、例えば免疫療法、例えば遮断ＰＤ－（Ｌ）１抗体による療法に対して耐性を有する癌）、及び／又は再発性癌の治療に使われることができる。特定の具体例において、既存の癌療法は化学療法を含む。いくつかの具体例において、化学療法は白金基盤療法を含む。いくつかの具体例において、白金基盤療法はシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン４硝酸エステル、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される白金基盤抗腫瘍剤を含む。特定の具体例において、白金基盤療法はシスプラチンを含む。他の具体例において、白金基盤療法はカルボプラチンを含む。
いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法は必要とする対象（例えば、腫瘍で悩む）の生存期間を効果的に増加させる。例えば、対象の生存期間は基準個体（例えば、この明細書に開示される組成物、例えば抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療されなかった他の対象）と比較するとき、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月又は少なくとも約１年又はそれ以上まで増加する。さらに他の具体例において、本明細書に開示される方法は、対象の生存期間を、基準対象（例えば、この明細書に開示される組成物、例えば抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療されなかった他の対象）の生存期間より長い水準に（約１ヶ月だけ長く、約２ヶ月だけ長く、約３ヶ月だけ長く、約４ヶ月だけ長く、約５ヶ月だけ長く、約６ヶ月だけ長く、約７ヶ月だけ長く、約８ヶ月だけ長く、約９ヶ月だけ長く、約１０ヶ月だけ長く、約１１ヶ月だけ長く又は約１年だけ長く）増加させる。
いくつかの具体例において、本発明の方法は対象の疾患進行がない生存期間を増加させる。例えば、対象の疾患進行がない生存期間は基準対象（例えば、この明細書に開示される組成物、例えば抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療されなかった他の対象）と比較するとき、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月又は少なくとも約１年まで増加する。
いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法は一群の対象での反応速度を効果的に増加させる。例えば、一群の対象での反応速度は、基準対象（例えば、この明細書に開示される組成物、例えば抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療されなかった他の対象）と比較するとき、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％まで増加する。
いくつかの具体例において、本方法で治療される対象は、非ヒト動物、例えばラット又はマウスである。いくつかの具体例において、本方法で治療される対象はヒトである。
また、本発明は他の癌剤と組み合わせて、ここで説明するように、対象の癌を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、本発明の方法で有用な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は組合せ療法で、すなわち少なくとも１個の他の抗癌剤及び／又は免疫調整剤、例えばＴ細胞刺激（例えば、活性化）剤と組み合わせて投与されることができる。いくつかの具体例において、本発明の方法で有用な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、癌の治療に使われる他の化合物、薬物、及び／又は製剤と組み合わせて投与されることができる。このような化合物、薬物、及び／又は製剤は、例えば化学療法薬物、小分子薬物、又は癌に対する免疫反応を刺激する抗体を含むことができる。いくつかの具体例において、本明細書に開示される方法は標準治療（例えば、手術、放射線及び化学療法）と組み合わせて使われる。他の具体例において、本明細書に開示される方法は、維持療法、例えば腫瘍の発生や再発を防止しようとする療法として使われる。
いくつかの具体例において、本発明で有用な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は２個以上の免疫腫瘍剤と組み合せられることができ、例えば次の療法の１個以上のような、免疫経路の多数の要素を標的化する組合せ接近法と組み合せられることができる：腫瘍抗原提示を増進させる療法（例えば、樹状細胞ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ分泌細胞ワクチン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、イミキモド）；ＣＴＬＡ－４及び／又はＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２経路を抑制し、及び／又はＴｒｅｇ又は他の免疫抑制細胞（例えば、骨髄来由抑制細胞）を欠失又は遮断することによる、否定的免疫調節を阻害する療法；ＣＤ－１３７、ＯＸ－４０、及び／又はＣＤ４０又はＧＩＴＲ経路を刺激し、及び／又はＴ細胞エフェクター機能を刺激する作動剤で肯定的免疫調節を刺激する療法；抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増加させる療法；ＣＤ２５の拮抗剤（例えば、ダクリズマブ）を使うか又は生体外抗ＣＤ２５ビード枯渇によって、腫瘍においてＴｒｅｇのようなＴｒｅｇを枯渇又は阻害する療法；腫瘍で抑制骨髄細胞の機能に影響を及ぼす療法；腫瘍細胞の免疫原性を増進させる療法（例えば、アントラサイクリン）；遺伝子変形された細胞、例えばキメラ抗原受容体によって変形された細胞を含む養子Ｔ細胞又はＮＫ細胞移植（ＣＡＲ－Ｔ療法）；インドールアミンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼ、又は酸化窒素合成酵素のような代謝酵素を阻害する療法；腫瘍部位で先天免疫活性化及び／又は炎症を触発する療法；免疫刺激サイトカインの投与；又は免疫抑制サイトカインの遮断。いくつかの例において、本発明で有用な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と組み合せられることができる追加の抗癌剤は、これに制限されるものではないが、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＯＸ４０（ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ３５及び／又はＴＸＧＰ１Ｌともいう）抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、又はこれらの任意の組合せの１個以上を含むことができる。
いくつかの具体例において、本発明に有用な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体はＰＤ－１経路の拮抗剤（例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＰＤ－Ｌ２抗体）と組み合わせて投与される。
本明細書に開示される抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体とともに使われることができる例示的な抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）又は抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、７Ｄ３、５Ｆ４及び４Ａ１１の１個のＣＤＲ又は可変領域を含む抗体であり、これはＷＯ２００６／１２１１６８に開示されている。特定の具体例において、抗ＰＤ－ｌ抗体は、ＷＯ２０１２／１４５４９３に開示されたＭＫ－３４７５（ランブロリズマブ）；ＷＯ２０１２／１４５４９３に開示されたＡＭＰ－５１４；又はＰＤＲ００１である。公知となったＰＤ－１抗体及び他のＰＤ－１阻害剤は、ＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＷＯ２０１１／１６１６９９、ＷＯ２０１２／１４５４９３、アメリカ特許第７，６３５，７５７号及び同第８，２１７，１４９号及びアメリカ特許公開第２００９／０３１７３６８号に開示されたものなどを含む。ＷＯ２０１３／１７３２２３に開示された抗ＰＤ－１抗体のいずれかも使われることができる。ＰＤ－１上でこれら抗体の１個と同じエピトープとの結合を競合し、及び／又は結合する抗ＰＤ－１抗体も本発明の組合せ治療で使われることができる。
本明細書に開示される組合せ療法に有用な例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４及びアメリカ特許第７，９４３，７４３号で１２Ａ４として提示）、又は３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７及び１３Ｇ４のＣＤＲ又は可変領域を含む抗体であり、これらはＰＣＴ公開ＷＯ０７／００５８７４及びアメリカ特許第７，９４３，７４３号に開示される。特定の具体例において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ及び抗Ｂ７－Ｈ１ともいう）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ及びＲＧ７４４６ともいう）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブともいう；ＷＯ２０１３／７９１７４）、又はｒＨｉｇＭ１２Ｂ７である。ＷＯ２０１３／１７３２２３、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＷＯ２０１２／１４５４９３、アメリカ特許第７，６３５，７５７号及び同第８，２１７，１４９号及びアメリカ特許公開第２００９／１４５４９３号に開示された抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかも使われることができる。これら抗体のいずれかのものと同じエピトープと競合及び／又は結合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体も組合せ治療に使われることができる。
組合せ療法として使われるとき、本明細書に開示される組成物は、個別治療剤が単独で投与されたときに観察されたものより大きな坑癌効果を有する。特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と追加の抗癌剤の両者を投与することは抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又は追加の抗癌剤を単独で投与することに比べ、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％まで腫瘍の形成を阻害する。いくつかの具体例において、抗ＰＤ－（Ｌ）１抗体と組み合わせて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を投与することは、抗体の単独投与に比べて大きな腫瘍阻害をもたらす。特定の具体例において、抗ＰＤ－（Ｌ）１抗体と組み合わせて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を投与することは基準（例えば、組合せ療法を受けなかった対象で腫瘍成長の阻害、例えば抗体の単独療法）に比べ、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％まで腫瘍成長の阻害を増加させる。
いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体とこの明細書に開示される第２剤（例えば、抗ＰＤ－（Ｌ）１抗体）の組合せは薬学的に許容される担体の単一組成物として同時に、又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を有する別途の組成物と薬学的に許容される担体の第２剤として同時に投与されることができる。他の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と第２剤（例えば、抗ＰＤ－（Ｌ）１抗体）の組合せは順次投与されることができる。
前述したように、いくつかの具体例において、本明細書に開示される抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、免疫治療剤、化学治療剤、標的治療剤、放射線治療剤（放射線療法）、又はこれらの任意の組合せを含む１個以上の追加の癌剤と組み合わせて使われることができる。免疫治療剤の非制限的例は、モノクローナル抗体（本明細書に開示されるもの、例えば抗ＰＤ－（Ｌ）１抗体）、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、養子細胞移入（ＡＣＴ）、免疫チェックポイント調整剤、サイトカイン、癌ワクチン、アジュバント、及び腫瘍崩壊（ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ）ウイルスを含む。化学治療剤の非制限的例は、テモゾロマイド、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、エロツズマブ、レナリドミド、デキサメタゾン及びオキサリプラチンを含む。用語 “標的治療剤”は１個以上の発癌性シグナル伝達タンパク質（例えば、細胞成長及び生存
に伴うもの）を特異的に標的化して阻害する分子を意味する。このような標的治療剤の非制限的例は、チロシン－キナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＬ（登録商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、トファシチニブ（ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標））、ＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、オバトクラックス、ナビトクラックス、ゴシポール）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、イニパリブ、オラパリブ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、アパチニブ、ＡＮ－１５２、Ｂｒａｆ阻害剤（例えば、トラメチニブ、ＭＥＫ１６２）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、ＰＤ－０３３２９９１、ＬＥＥ０１１）、Ｈｓｐ９０阻害剤、サリノマイシン、ＶＡＬ－０８３））；小分子薬物複合体（例えば、ビンタフォリド）；セリン－トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標））、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）））；抗体（抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）））、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体（例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）））、アレムツキシマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）））を含む。
ＩＩＩ．癌診断方法
現在、癌を診断するのに用いることができる最も信頼性ある方法は組職生検によるものである。しかし、このような方法は、概して非常に侵襲的であり、多様な副作用（例えば、生検部位出血、痛症及び不便さ）をもたらす。よって、対象の癌を診断する他の方法がこの明細書に開示され、この方法は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分を対象の生物学的サンプルと接触させる段階、及びサンプルでのＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質水準又はＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を暗号化するｍＲＮＡ水準を測定する段階を含む。いくつかの具体例において、生物学的サンプルでのＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質水準又はＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を暗号化するｍＲＮＡ水準は、基準サンプル（例えば、腫瘍を持っていない対象のサンプル）でのＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質水準又はＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を暗号化するｍＲＮＡ水準と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍又は少なくとも３０倍増加する。
本明細書に開示される方法は、対象のＦＡＭ１９Ａ５発現水準（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）を測定することにより、対象での腫瘍の存在を診断することができ、基準水準（例えば、腫瘍がない対象のＦＡＭ１９Ａ５発現水準）に比べて増加した発現はその対象が腫瘍を有することを示す。いくつかの具体例において、本発明は腫瘍を有すると疑われる対象のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質水準を測定することにより、腫瘍の存在を確認することができる。他の具体例において、本発明は腫瘍を診断するのに使われる他の分析と組み合わせて対象のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質水準を測定することを開示する。
いくつかの具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質水準は、免疫組職化学、ウェスタンブロッティング、放射性免疫測定、酵素免疫吸着（ＥＬＩＳＡ）、放射性免疫拡散、免疫沈降分析、Ｏｕｃｈｔｅｒｌｏｎｙ免疫拡散法、ロケット免疫電気泳動、組職免疫染色法、補体固定分析、ＦＡＣＳ、又はタンパク質チップによって測定される。一具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を暗号化するｍＲＮＡの水準は、ＲＴ－ＰＣＲ、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応、又はノーザンブロットによって測定される。いくつかの具体例において、生物学的サンプルは、組職、細胞、血液、血清、血漿、唾液、大脳髄液、硝子体内液、又は小便を含む。腫瘍で増加して発現したＦＡＭ１９Ａ５タンパク質は血清に漏出することができ、血清中のタンパク質が前記列挙された分析のいずれかによって測定されることができる。よって、本発明は癌を有すると疑われる対象の血清でのＦＡＭ１９Ａ５タンパク質発現を測定する方法を開示する。よって、本発明の方法は大部分の現在利用可能な診断方法（例えば、生検）より便利であり、侵襲的でないことができる。
Ｖ．本発明に有用なＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤
いくつかの具体例において、本発明に有用なＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＦＡＭ１９Ａ５を特異的に標的化するＰＮＡ（ペプチド核酸）、又はこれらを含むベクターである。他の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体、又はその抗原結合部分（“抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体”）、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を暗号化するポリヌクレオチド、又はこれらのポリヌクレオチドを含むベクターである。
本明細書に開示される方法に有用な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、特定の機能的特徴又は特性を特徴とするモノクローナル抗体を含む。例えば、この抗体は、可溶性ＦＡＭ１９Ａ５及び膜結合ＦＡＭ１９Ａ５を含むヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する。可溶性及び／又は膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合することに加え、また、本明細書に開示される抗体は（ａ）１０ｎＭ以下のＫＤで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合するか；（ｂ）１ｎＭ以下のＫＤで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合するか；又は（ａ）と（ｂ）の両者を示す。
いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、例えば１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、１０－９Ｍ（１ｎＭ）以下、１０－１０Ｍ（０．１ｎＭ）以下、１０－１１Ｍ以下、又は１０－１２Ｍ（１ｐＭ）以下、例えば１０－１２Ｍ～１０－７Ｍ、１０－１１Ｍ～１０－７Ｍ、１０－１０Ｍ～１０－７Ｍ、又は１０－９Ｍ～１０－７Ｍ、例えば１０－１２Ｍ、５×１０－１２Ｍ、１０－１１Ｍ、５×１０－１１Ｍ、１０－１０Ｍ、５×１０－１０Ｍ、１０－９Ｍ、５×１０－９Ｍ、１０－８Ｍ、５×１０－８Ｍ、１０－７Ｍ又は５×１０－７ＭのＫＤの高親和性で可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５又は膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する。多様な種のヒトＦＡＭ１９Ａ５に対する抗体の結合能力を評価する標準分析は当該分野に公知となっている。例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロッティング及びＲＩＡを含む。適切な分析が実施例で詳細に説明される。抗体の結合キネティクス（例えば、結合親和性）もＥＬＩＳＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）分析又はＫｉｎＥｘＡ（登録商標）のような当該分野に公知となった標準分析によって評価されることができる。ＦＡＭ１９Ａ５の機能的特性（例えば、リガンド結合）に対する抗体の効能を評価する分析が以下でかつ実施例でより詳細に説明される。
いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、例えばＥＬＩＳＡによって決定されるとき、１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ（１０ｎＭ）以下、１０－９Ｍ（１ｎＭ）以下、１０－１０Ｍ以下、１０－１２Ｍ～１０－７Ｍ、１０－１１Ｍ～１０－７Ｍ、１０－１０Ｍ～１０－７Ｍ、１０－９Ｍ～１０－７Ｍ、又は１０－８Ｍ～１０－７ＭのＫＤで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５と結合する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、１０ｎＭ以下、例えば０．１～１０ｎＭ、０．１～５ｎＭ、０．１～１ｎＭ、０．５～１０ｎＭ、０．５～５ｎＭ、０．５～１ｎＭ、１～１０ｎＭ、１～５ｎＭ、又は５～１０ｎＭのＫＤで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５と結合する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＬＩＳＡによって決定されるとき、約１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、２００ｐＭ、３００ｐＭ、４００ｐＭ、５００ｐＭ、６００ｐＭ、７００ｐＭ、８００ｐＭ又は９００ｐＭ、又は約１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ又は９ｎＭ、又は約１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ又は９０ｎＭのＫＤで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５と特異的に結合する。
いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、例えばＥＬＩＳＡによって決定されるとき、１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ（１０ｎＭ）以下、１０－９Ｍ（１ｎＭ）以下、１０－１０Ｍ以下、１０－１２Ｍ～１０－７Ｍ、１０－１１Ｍ～１０－７Ｍ、１０－１０Ｍ～１０－７Ｍ、１０－９Ｍ～１０－７Ｍ、又は１０－８Ｍ～１０－７ＭのＫＤで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５と結合する。特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＬＩＳＡによって決定されるとき、１０ｎＭ以下、例えば０．１～１０ｎＭ、０．１～５ｎＭ、０．１～１ｎＭ、０．５～１０ｎＭ、０．５～５ｎＭ、０．５～１ｎＭ、１～１０ｎＭ、１～５ｎＭ又は５～１０ｎＭのＫＤで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５と特異的に結合する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＬＩＳＡによって決定されるとき、約１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、２００ｐＭ、３００ｐＭ、４００ｐＭ、５００ｐＭ、６００ｐＭ、７００ｐＭ、８００ｐＭ又は９００ｐＭ、又は約１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ又は９ｎＭ、又は約１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ又は９０ｎＭのＫＤで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５と結合する。
特定の具体例において、本明細書に開示される方法に有用な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＦＡＭ１９Ａ５エピトープとの結合についてこの明細書に開示されるＣＤＲ又は可変領域を含む抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と交差競合する（又は結合を阻害する）。
特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む基準抗体の結合を阻害する。ここで、（ｉ）基準抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含み、基準抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むか；（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むか；（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むか；（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含むか；（ｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２のアミノ酸配列を含むか；（ｉｘ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むか；（ｘ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１３９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含むか；又は（ｘｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４のアミノ酸配列を含む。
いくつかの具体例において、基準抗体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３５及び３９をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３６及び４０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３７及び４１をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３８及び４２をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５５及び１６６をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５６及び１６７をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５７及び１６８をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５８及び１６９をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５９及び１７０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６０及び１７１をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６１及び１７２をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｌ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯｓ：１６２及び１７３をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６３及び１７４をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６４及び１７５をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；又は（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６５及び１７６をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。
特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、このような基準抗体とヒトＦＡＭ１９Ａ５の結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％又は１００％まで阻害する。競合抗体は同じエピトープ、重畳エピトープ又は隣接エピトープ（例えば、立体障害によって証明）と結合する。２個の抗体が標的との結合に対して互いに競合するか否かはＲＩＡ及びＥＩＡのような当該分野に公知となった競合実験によって決定されることができる。
特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含むこの明細書に開示される基準抗体と同じＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合する。ここで、（ｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むか；（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むか；（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むか；（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含むか；（ｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：９６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１００のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２のアミノ酸配列を含むか；（ｉｘ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むか；（ｘ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含むか；又は（ｘｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４のアミノ酸配列を含む。
いくつかの具体例において、基準抗体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３５及び３９をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３６及び４０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３７及び４１をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３８及び４２をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５５及び１６６をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５６及び１６７をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５７及び１６８をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５８及び１６９をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５９及び１７０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６０及び１７１をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６１及び１７２をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｌ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯｓ：１６２及び１７３をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６３及び１７４をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６４及び１７５をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；又は（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６５及び１７６をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。
２個の抗体が同じエピトープに結合するか否かを決定する技術は、エピトープマッピング方法、例えばエピトープの原子分解能を提供する抗原抗体複合体結晶のＸ線分析及び水素／重水素交換質量分光法（ＨＤＸ－ＭＳ）、抗体と抗原断片又は抗原の突然変異された変異体の結合をモニタリングする方法（ここで、抗原配列内でアミノ酸残期の変形による結合は損失が主にエピトープ成分の表示として見なされる）、エピトープマッピングのためのコンピュータ組合方法を含む。
本明細書に開示される方法に有用な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、例えば抗体とヒトＦＡＭ１９Ａ５の断片の結合によって決定されるとき、成熟したヒトＦＡＭ１９Ａ５の少なくとも１個のエピトープと結合することができる。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＴＬＤＲＤＳＳＱＰＲＲＴＩＡＲＱＴＡＲＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のアミノ酸残期４２～６１）のアミノ酸配列内に位置する断片、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のアミノ酸を有するエピトープと結合する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のアミノ酸残期４６～５１（すなわち、ＤＳＳＱＰＲ）、例えばアミノ酸残期４６、５０及び５２（すなわち、Ｄ－－－Ｐ－Ｒ）、例えばアミノ酸残期４６、４７、４８及び５０（すなわち、ＤＳＳ－Ｐ）に相当する１個以上のアミノ酸でＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に結合する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のアミノ酸９０～１０９）のアミノ酸配列内に位置する断片、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のアミノ酸を有するエピトープと結合する。特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の１個以上のアミノ酸残期９９～１０７（すなわち、ＥＧＣＤＬＬＩＮＲ）、例えばアミノ酸残期１０２、１０３、１０５及び１０７（すなわち、ＤＬ－Ｉ－Ｒ）、例えばアミノ酸残期９９、１００、１０２、１０３、１０５及び１０７（すなわち、ＥＧ－ＤＬ－Ｉ－Ｒ）、例えばアミノ酸残期９９、１００及び１０７（すなわち、ＥＧ－－－－－－Ｒ）でＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に結合する。
いくつかの具体例において、少なくとも１個のエピトープは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は約１００％同一であるアミノ酸配列を有する。いくつかの具体例において、少なくとも１個のエピトープは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は約１００％同一であるアミノ酸配列を有する。
いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９又は１０、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９又は１０のアミノ酸配列内に位置する断片、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９又は１０の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のアミノ酸を有するエピトープである、ヒトＦＡＭ１９Ａ５にのみ結合する。
いくつかの具体例において、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又はその断片と天然立体配座（すなわち、未変性）状態で結合する。いくつかの具体例において、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９又はその断片と天然立体配座（すなわち未変性）状態で結合する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はグリコシル化及び非グリコシル化ヒトＦＡＭ１９Ａ５の両者と結合する。
いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は１個以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープとさらに結合する。よって、特定の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のエピトープと追加のエピトープ又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９のエピトープと追加のエピトープに結合する。他の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５のエピトープ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９のエピトープ及び追加のエピトープに結合することができる。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のエピトープ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のエピトープ及び追加のエピトープに結合する。いくつかの具体例において、１個以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープは、ＱＬＡＡＧＴＣＥＩＶＴＬＤＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、エピトープＦ１）、ＴＬＤＲＤＳＳＱＰＲＲＴＩＡＲＱＴＡＲＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、エピトープＦ２）、ＴＡＲＣＡＣＲＫＧＱＩＡＧＴＴＲＡＲＰＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、エピトープＦ３）、ＡＲＰＡＣＶＤＡＲＩＩＫＴＫＱＷＣＤＭＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、エピトープＦ４）、ＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、エピトープＦ５）、又はＮＲＳＧＷＴＣＴＱＰＧＧＲＩＫＴＴＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、エピトープＦ６）、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０又はこれらの任意の組合せのアミノ酸配列内に位置する断片から選択される。ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のアミノ酸配列内に位置する断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のいずれかの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のアミノ酸を有する断片を含む。いくつかの具体例において、１個以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９又は１０、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９又は１０のアミノ酸配列内に位置する断片、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９又は１０の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のアミノ酸を有する断片、又はこれらの任意の組合せから選択される。いくつかの具体例において、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、１個以上の追加のエピトープに天然立体配座（すなわち、未変性）状態で結合する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、１個以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープのグリコシル化及び非グリコシル化形態の両者に結合する。
いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＥＰ２、ＥＰ４及び／又はＥＰ８として確認された少なくとも１個のＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合し、ここで、ＥＰ２はアミノ酸ＤＳＳＱＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）を含み、ＥＰ４はアミノ酸ＡＲＣＡＣＲＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）を含み、ＥＰ８はアミノ酸ＴＣＴＱＰＧＧＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）を含む。いくつかの具体例において、少なくとも１個のエピトープは、ＥＰ２、ＥＰ４又はＥＰ８と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は約１００％同一であるアミノ酸配列を有する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、単にＥＰ２にのみ結合する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＥＰ４及びＥＰ８に結合する。
いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＰ６、ＥＰ７又はＥＰ８として確認された少なくとも１個のＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合し、ここで、ＥＰ６はアミノ酸ＫＴＫＱＷＣＤＭＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）を含み、ＥＰ７はアミノ酸ＧＣＤＬＬＩＮＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）を含み、ＥＰ８はアミノ酸ＴＣＴＱＰＧＧＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）を含む。いくつかの具体例において、少なくとも１個のエピトープは、ＥＰ６、ＥＰ７又はＥＰ８と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は約１００％同一であるアミノ酸配列を有する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は単にＥＰ６、ＥＰ７又はＥＰ８にのみ結合する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＰ６、ＥＰ７及びＥＰ８に結合する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＥＰ７及びＥＰ８に結合する。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＥＰ７に結合する。
いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される１個以上のＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合する。
特定の具体例において、例えば免疫分析（例えば、ＥＬＩＳＡ）、表面プラズモン共鳴、又は結合平衡除外法によって測定されるとき、ＦＡＭ１９Ａファミリの他のタンパク質より２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれより高い親和性でＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）と結合する抗体又はその抗原結合部分がこの明細書に開示される。特定の具体例において、例えば免疫分析によって測定されるとき、ＦＡＭ１９Ａファミリの他のタンパク質との交差反応性なしにＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に結合する抗体又はその抗原結合部分がこの明細書に開示される。
特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は自生抗体ではないか又は自然発生抗体ではない。例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、より多いか、より少ないか、又は相異なるタイプの翻訳後修飾（ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を有することにより、自然発生の抗体のものとは異なる翻訳後修飾を有する。
Ｖ．例示的な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体
本明細書に開示される方法に使われることができる特定の抗体はこの明細書に開示されるＣＤＲ及び／又は可変領域配列を有する抗体、例えばモノクローナル抗体だけでなくこれらの可変領域又はＣＤＲ配列と少なくとも８０％同一性（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％同一性）を有する抗体である。本発明の相異なる抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列がそれぞれ表４及び５に提供される。
Figure 0007282401000003
Figure 0007282401000004
Figure 0007282401000005
Figure 0007282401000006
したがって、重鎖及び軽鎖可変領域を含む分離された抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分がこの明細書に開示される。ここで、重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３５－３８又は１５５－１６５のアミノ酸配列を含む。他の具体例において、分離された抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３５－３８又は１５５－１６５からなる群から選択される重鎖可変領域のＣＤＲを含む。
また、重鎖及び軽鎖可変領域を含む分離された抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分が開示される。ここで、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３９－４２又は１６６－１７６のアミノ酸配列を含む。他の具体例において、分離された抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３９－４２又は１６６－１７６からなる群から選択される軽鎖可変領域のＣＤＲを含む。
特定の具体例において、分離された抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３５－３８又は１５５－１６５からなる群から選択される重鎖可変領域のＣＤＲ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３９－４２又は１６６－１７６からなる群から選択される軽鎖可変領域のＣＤＲを含む。
また、重鎖及び軽鎖可変領域を含む分離された抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分が開示される。ここで、（ｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９のアミノ酸配列を含み；（ｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含み；（ｉｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含み；（ｉｖ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含み；（ｖ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６のアミノ酸配列を含み；（ｖｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７のアミノ酸配列を含み；（ｖｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８のアミノ酸配列を含み；（ｖｉｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６９のアミノ酸配列を含み；（ｉｘ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７０のアミノ酸配列を含み；（ｘ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１のアミノ酸配列を含み；（ｘｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２のアミノ酸配列を含み；（ｘｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３のアミノ酸配列を含み；（ｘｉｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４のアミノ酸配列を含み；（ｘｉｖ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５のアミノ酸配列を含み；及び（ｘｖ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６のアミノ酸配列を含む。
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、分離された抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分がこの明細書に開示される。、ここで、重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３５－３８又は１５５－１６５に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は約１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
また、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、分離された抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分がこの明細書に開示される。ここで、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３９－４２又は１６６－１７６に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は約１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
また、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、分離された抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分がこの明細書に開示される。ここで、重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３５－３８又は１５５－１６５に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は約１００％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３９－４２又は１６６－１７６に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は約１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの具体例において、本明細書は分離された抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分を開示する。これは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３５及び３９をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３６及び４０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３７及び４１をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３８及び４２をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５５及び１６６をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５６及び１６７をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５７及び１６８をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５８及び１６９をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１５９及び１７０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６０及び１７１をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６１及び１７２をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６２及び１７３をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６３及び１７４をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６４及び１７５をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；又は
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１６５及び１７６をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列
を含む。
特定の具体例において、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、（ｉ）２－１３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は２－１３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｉｉ）３－２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は３－２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｉｉｉ）１－６５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１－６５の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｉｖ）１－２８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１－２８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｖ）Ｐ２－Ｃ１２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ｃ１２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｖｉ）１３Ｂ４の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１３Ｂ４の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｖｉｉ）１３Ｆ７の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１３Ｆ７の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｖｉｉｉ）１５Ａ９の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１５Ａ９の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｉｘ）Ｐ１－Ａ０３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ１－Ａ０３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘ）Ｐ１－Ａ０８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ１－Ａ０８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｉ）Ｐ１－Ｆ０２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ１－Ｆ０２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｉｉ）Ｐ２－Ａ０１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ａ０１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｉｉｉ）Ｐ２－Ａ０３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ａ０３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｉｖ）Ｐ２－Ｆ０７の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ｆ０７の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；又は（ｘｖ）Ｐ２－Ｆ１１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ｆ１１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せを含む。本明細書に開示される相異なる抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体に対するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列が表２に記載されている。本明細書に開示される相異なる抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体に対するＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列は表３に記載されている。
２－１３に対するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１１、１２及び１３に提示される。２－１３に対するＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２３、２４及び２５に提示される。３－２に対するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１４、１５及び１６に提示される。３－２に対するＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２６、２７及び２８に提示される。１－６５に対するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１７、１８及び１９に提示される。１－６５に対するＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２９、３０及び３１に提示される。１－２８に対するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２０、２１及び２２に提示される。１－２８に対するＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２、３３及び３４に提示される。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；及び／又は
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。
特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は前記ＶＨ ＣＤＲの１個、２個、又は３個の全部を含む。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；及び／又は
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は前記ＶＬ ＣＤＲの１個、２個、又は３個の全部を含む。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；及び／又は
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。
特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は前記ＶＨ ＣＤＲの１個、２個、又は３個の全部を含む。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；及び／又は
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は前記ＶＬ ＣＤＲの１個、２個、又は３個の全部を含む。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；及び／又は
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。
特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は前記ＶＨ ＣＤＲの１個、２個、又は３個の全部を含む。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；及び／又は
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は前記ＶＬ ＣＤＲの１個、２個、又は３個の全部を含む。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；及び／又は
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。
特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は前記ＶＨ ＣＤＲの１個、２個、又は３個の全部を含む。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；及び／又は
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は前記ＶＬ ＣＤＲの１個、２個、又は３個の全部を含む。
いくつかの具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。
特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は前記ＣＤＲの１個、２個、３個、４個、５個又は６個を含む。
本明細書に開示されるＶＨドメイン、又はその１個以上のＣＤＲは重鎖、例えば全長重鎖を形成するために不変ドメインに連結されることができる。同様に、本明細書に開示されるＶＬドメイン、又はその１個以上のＣＤＲは軽鎖、例えば全長軽鎖を形成するために不変ドメインに連結されることができる。全長重鎖と全長軽鎖は組み合せられて全長抗体を形成することができる。
したがって、特定の具体例において、抗体軽鎖及び重鎖、例えば分離された軽鎖及び重鎖を含む抗体がこの明細書に開示される。軽鎖に関連して、特定の具体例において、本明細書に開示される抗体の軽鎖はカッパ軽鎖である。他の特定の具体例において、本明細書に開示される抗体の軽鎖はラムダ軽鎖である。さらに他の特定の具体例において、本明細書に開示される抗体の軽鎖はヒトカッパ軽鎖又はヒトラムダ軽鎖である。特定の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５ポリペプチド（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本明細書に開示される抗体はこの明細書に開示される任意のＶＬ又はＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、ここで、軽鎖の不変領域はヒトカッパ軽鎖不変領域のアミノ酸配列を含む。特定の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５ポリペプチド（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本明細書に開示される抗体はこの明細書に開示されるＶＬ又はＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、ここで、軽鎖の不変領域はヒトラムダ軽鎖不変領域のアミノ酸配列を含む。ヒト不変領域配列の非制限的例は当該分野に公知となっている（例えば、アメリカ特許第５，６９３，７８０号及びKabat EA et al, (1991)（上記）を参照）。
重鎖に関連して、いくつかの具体例において、本明細書に開示される抗体の重鎖は、アルファ（α）、デルタ（δ）、エプシロン（ε）、ガンマ（γ）又はミュー（μ）重鎖であり得る。他の特定の具体例において、本明細書に開示される抗体の重鎖は、ヒトアルファ（α）、デルタ（δ）、エプシロン（ε）、ガンマ（γ）又はミュー（μ）重鎖を含むことができる。一具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本明細書に開示される抗体はこの明細書に開示されるＶＨ又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む重鎖を含み、ここで、重鎖の不変領域はヒトガンマ（γ）重鎖不変領域のアミノ酸配列を含む。他の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本明細書に開示される抗体はこの明細書に開示されるＶＨ又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む重鎖を含み、ここで、重鎖の不変領域はこの明細書に開示されるとか当該分野に公知となったヒト重鎖のアミノ酸配列を含む。ヒト不変領域配列の非制限的例は当該分野に公知となっている（例えば、アメリカ特許第５，６９３，７８０号及びKabat EA et al., (1991)（上記）を参照）。
いくつかの具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本明細書に開示される抗体はこの明細書に開示されるＶＨ又はＶＨ ＣＤＲ及びＶＬ又はＶＬ ＣＤＲを含むＶＬドメイン及びＶＨドメインを含み、ここで、不変領域はＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ兔疫グロブリン分子、又はヒトＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ兔疫グロブリン分子の不変領域のアミノ酸配列を含む。他の特定の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本明細書に開示される抗体はこの明細書に開示される任意のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン及びＶＨドメインを含み、ここで、不変領域はＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ兔疫グロブリン分子、兔疫グロブリン分子の任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）の不変領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの具体例において、不変領域はサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）及びアロタイブ（例えば、Ｇ１ｍ、Ｇ２ｍ、Ｇ３ｍ及びｎＧ４ｍ）及びこれらの変異体を含む、自然発生のヒトＩｇＧの不変領域のアミノ酸配列を含む（例えば、Vidarsson G. et al. Front Immunol.
5:520（２０１４年１０月２０日オンライン公開）及びJefferis R. and Lefranc MP, mAbs 1:4, 1-7(2009)参照）。いくつかの具体例において、不変領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４、又はこれらの変異体の不変領域のアミノ酸配列を含む。
特定の具体例において、本明細書に開示される抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＦｃエフェクター機能、例えば補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）及び／又は抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を持っていない。エフェクター機能はＦｃ領域によって媒介され、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインでヒンジ領域に最も近くにある残期が抗体のエフェクター機能を担当し、それは先天免疫システムのエフェクター細胞上でＣ１ｑ（補体）及びＩｇＧ－Ｆｃ受容体（ＦｃγＲ）に対してかなり重畳した結合部位を含む。また、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４抗体はＩｇＧ１及びＩｇＧ３抗体より低い水準のＦｃエフェクター機能を有する。抗体のエフェクター機能は次のような当該分野に公知となった相異なる接近法によって減少するか回避されることができる：（１）Ｆｃ領域を欠いた抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又はモノマーＶＨ又はＶＬドメインからなるｓｄＡｂ）の使用；（２）糖が付着された残期の欠失又は変更、酵素的に糖の除去、グリコシル化阻害剤の存在の下で培養された細胞（例えば、バクテリア宿主細胞）での抗体の生成、又はタンパク質をグリコシル化することができない細胞で抗体の発現によって生成されることができる、アグリコシル化抗体の生成（アメリカ特許公開第２０１２０１００１４０号参照）；（３）エフェクター機能が減少したＩｇＧサブクラスからＦｃ領域（例えば、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４抗体からのＦｃ領域又はＩｇＧ２又はＩｇＧ４抗体からのＣＨ２ドメインを含むキメラＦｃ領域）の利用（アメリカ特許公開第２０１２０１００１４０号及びLau C. et al. J. Immunol. 191:4769- 4777 (2013)参照）；及び（４）Ｆｃ機能が減少するかない突然変異を有するＦｃ領域の生成（アメリカ特許公開第２０１２０１００１４０号及びそれに引用されたアメリカ出願及びＰＣＴ出願とAn et al. mAbs 1:6, 572-579 (2009)を参照）。
したがって、いくつかの具体例において、本明細書に開示される抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又はモノマーＶＨ又はＶＬドメインからなるｓｄＡｂである。このような抗体断片は当該分野によく知られており、以上で記載されている。
いくつかの具体例において、本明細書に開示される抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＦｃエフェクター機能が減少するかないＦｃ領域を含む。いくつかの具体例において、不変領域は、ヒトＩｇＧ２又はＩｇＧ４のＦｃ領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＩｇＧ２／ＩｇＧ４アイソタイプのものである。いくつかの具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体はＩｇＧ４アイソタイプのＩｇＧ抗体からのＣＨ２ドメインとＩｇＧ１アイソタイプのＩｇＧ抗体からのＣＨ３ドメインを含むキメラＦｃ領域、又はＩｇＧ２からのヒンジ領域とＩｇＧ４からのＣＨ２領域を含むキメラＦｃ領域、又はＦｃ機能が減少するかない突然変異を有するＦｃ領域を含む。Ｆｃエフェクター機能が減少するかないＦｃ領域は当該分野に公知となったものを含む（例えば、Lau C. et al. J. Immunol. 191:4769-4777 (2013)；An et al., mAbs 1:6, 572-579 (2009)；及びアメリカ特許公開第２０１２０１００１４０号及びそれに引用されたアメリカ特許と特許公開及びＰＣＴ公開を参照）。また、Ｆｃエフェクター機能が減少するかないＦｃ領域は当業者によって易しく作られることができる。
ＶＩ．核酸分子
本発明の他の様態はこの明細書に開示される抗体又はその抗原結合部分のいずれか１個を暗号化する１個以上の核酸分子に関するものである。核酸は、全体細胞に、細胞溶解物に、又は部分的に精製された形態又は実質的に純粋な形態に存在することができる。核酸はアルカリ性／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動及び当該分野に公知となった他の技術を含む標準技術によって、他の細胞成分又は他の汚染物、例えば他の細胞核酸（例えば、他の染色体ＤＮＡ、例えば自然で分離されたＤＮＡに連結された染色体ＤＮＡ）又はタンパク質から精製されたとき、“分離されるか”又は“実質的に純粋である”（F. Ausubel, et al. , ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York参照）。本明細書に開示される核酸は、例えばＤＮＡ又はＲＮＡであり得、イントロン配列を含むことも含まないこともできる。特定の具体例において、核酸はｃＤＮＡ分子である。
本明細書に開示される核酸は標準分子生物学技術によって得られることができる。ハイブリドーマ（例えば、ヒト兔疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスから製造されたハイブリドーマ）によって発現した抗体の場合、このハイブリドーマによって製造された抗体の軽鎖及び重鎖を暗号化するｃＤＮＡは標準ＰＣＲ増幅又はｃＤＮＡクローニング技術によって得られることができる。（例えば、ファージディスプレイ技術を使用する）兔疫グロブリン遺伝子ライブラリから得られた抗体の場合、この抗体を暗号化する核酸がライブラリから回収されることができる。
本明細書に開示される特定の核酸分子は本発明の多様な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体のＶＨ及びＶＬ配列を暗号化するものである。このような抗体のＶＨ配列を暗号化する例示的なＤＮＡ配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４３－４６及び１７７に提示される。このような抗体のＶＬ配列を暗号化する例示的なＤＮＡ配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４７－５０及び１７８に提示される。
Figure 0007282401000007
Figure 0007282401000008
本明細書に開示される抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の製造方法は、シグナルペプチドとともに重鎖及び軽鎖を暗号化するヌクレオチド配列、例えばそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４３及び４７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４４及び４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４５及び４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４６及び５０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１７７及び１７８を含む細胞株で抗体の関連重鎖及び軽鎖を発現することを含むことができる。これらのヌクレオチド配列を含む宿主細胞は本発明に含まれる。
ＶＨ及びＶＬセグメントを暗号化するＤＮＡ断片が得られた後、これらのＤＮＡ断片は、例えば可変領域遺伝子を全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子又はｓｃＦｖ遺伝子に転換するために、標準組み換えＤＮＡ技術によってさらに操作されることができる。これらの操作において、ＶＬ又はＶＨ暗号化ＤＮＡ断片は抗体不変領域又は可撓性リンカーのような他のタンパク質を暗号化する他のＤＮＡ断片に作動可能に連結される。用語“作動可能に連結される”は２個のＤＮＡ断片によって暗号化されたアミノ酸配列がインフレーム（ｉｎ－ｆｒａｍｅ）を維持するように２個のＤＮＡ断片が連結されることを意味する。
ＶＨ領域を暗号化する分離されたＤＮＡはＶＨ暗号化ＤＮＡを重鎖不変領域（ヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２及び／又はＣＨ３）を暗号化する他のＤＮＡ分子に作動可能に連結することにより全長重鎖遺伝子に転換されることができる。ヒト重鎖不変領域遺伝子の配列は当該分野に公知となっており（例えば、Kabat, E. A., et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242参照）、これらの領域を含むＤＮＡ断片が標準ＰＣＲ増幅によって得られることができる。重鎖不変領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ不変領域、例えばＩｇＧ２及び／又はＩｇＧ４不変領域であり得る。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子の場合、ＶＨ暗号化ＤＮＡは単に重鎖ＣＨ１不変領域のみを暗号化する他のＤＮＡ分子に作動可能に連結されることができる。
ＶＬ領域を暗号化する分離されたＤＮＡはＶＬ暗号化ＤＮＡを軽鎖不変領域ＣＬを暗号化する他のＤＮＡ分子に作動可能に連結することにより、全長軽鎖遺伝子に転換されることができる。ヒト軽鎖不変領域遺伝子の配列は当該分野に公知となっており（例えば、Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth
Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242参照）、これらの領域を含むＤＮＡ断片が標準ＰＣＲ増幅によって得られることができる。軽鎖不変領域はカッパ又はラムダ不変領域であり得る。
ｓｃＦｖ遺伝子を生成するために、ＶＨ及びＶＬ暗号化ＤＮＡ断片が可撓性リンカーを暗号化する、例えばアミノ酸配列（Ｇｌｙ４－Ｓｅｒ）３を暗号化する他の断片に作動可能に連結され、これによりＶＬとＶＨ領域が可撓性リンカーによって連結された状態でＶＨ及びＶＬ配列が連続単鎖タンパク質として発現することができる（例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-554参照）。
いくつかの具体例において、本明細書は抗体又はその抗原結合部分を暗号化するヌクレオチド配列を含む分離された核酸分子を含むベクターを開示する。他の具体例において、ベクターは遺伝子療法に使われることができる。
本発明に適切なベクターは、発現ベクター、ウイルスベクター、及びプラスミドベクターを含む。一具体例において、ベクターはウイルスベクターである。
本発明の発現ベクターは、適切な宿主細胞に導入されたとき、挿入されたコーディング配列の転写及び翻訳のための必須要素、又はＲＮＡウイルスベクターの場合、複製及び翻訳のための必須要素を含む任意の核酸構成物である。発現ベクターは、プラスミド、ファージミド、ウイルス、及びこれらの誘導体を含むことができる。
本発明の発現ベクターは、この明細書に開示される抗体又はその抗原結合部分を暗号化するポリヌクレオチドを含むことができる。一具体例において、抗体又はその抗原結合部分に対するコーディング配列は発現制御配列に作動可能に連結される。２個の核酸配列は、これらが各成分核酸配列がその機能性を保有するように許容する方式で共有連結されるとき、作動可能に連結されるものである。コーディング配列及び遺伝子発現制御配列は、コーディング配列の発現又は転写及び／又は翻訳が遺伝子発現制御配列の影響又は制御下の方式でこれらが共有連結されるとき、作動可能に連結されると言われる。２個のＤＮＡ配列は５’遺伝子発現配列でプローモーターの誘導がコーディング配列の転写をもたらし、２個のＤＮＡ配列の連結の本質が（１）フレームシフト突然変異の導入をもたらすか、（２）コーディング配列の転写を指示するプローモーター領域の能力を妨げるか、又は（３）タンパク質に翻訳される対応ＲＮＡ転写体の能力を妨げなければ、作動可能に連結されると言われる。よって、遺伝子発現配列は、この遺伝子発現配列がコーディング核酸配列の転写を行うことができれば、コーディング核酸配列に作動可能に連結されたものであり、これによって得られた転写体は所望の抗体又はその抗原結合部分に翻訳される。
ウイルスベクターは、これに制限されるものではないが、レトロウイルス、例えばＭｏｌｏｎｅｙネズミ科白血病ウイルス、Ｈａｒｖｅｙネズミ科肉腫ウイルス、ネズミ科乳房腫瘍ウイルス、及びＲｏｕｓ肉腫ウイルス；レンチウイルス；アデノウイルス；アデノ関連ウイルス；ＳＶ４０タイプウイルス；ポリオーマバイロス；エプスタインバーウイルス；乳頭種ウイルス；ヘルペスウイルス；ワクシニアウイルス；ポリオウイルス；及びＲＮＡウイルス、例えばレトロウイルスからの核酸配列を含む。当該分野に公知となった他のベクターも易しく用いることができる。特定のウイルスベクターは非必須遺伝子が関心遺伝子に置換された非細胞変性（ｎｏｎ－ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ）真核生物ウイルスに基づく。非細胞変性ウイルスはレトロウイルスを含み、そのライフサイクルはゲノムウイルスＲＮＡのＤＮＡへの逆転写と後続の宿主細胞ＤＮＡへのプロウイルス組み込みを伴う。レトロウイルスはヒト遺伝子療法試験のために承認された。複製欠損性（すなわち、所望のタンパク質の合成を指示することができるが感染性粒子は製造することができない）があるレトロウイルスが最も有用である。このような遺伝子操作されたレトロウイルス発現ベクターは生体内遺伝子の高効能形質導入（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）で一般的な有用性を有する。複製欠損性レトロウイルスを生成する標準プロトコル（プラスミドへの外来遺伝子物質の統合、プラスミドによるパッケージング細胞株のトランスフェクション、パッケージング細胞株による組み換えレトロウイルスの生成、組職培地からウイルス粒子の収集、及びウイルス粒子による標的細胞の感染段階を含む）は文献（Kriegler, M., Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, W.H. Freeman Co., New York (1990) and Murry, E. J., Methods in Molecular Biology, Vol. 7, Humana Press, Inc., Cliffton, N.J. (1991)に開示されている。
一具体例において、ウイルスは二本鎖ＤＮＡウイルスであるアデノ関連ウイルスである。アデノ関連ウイルスは複製欠損を有するように操作されることができ、広範囲な細胞タイプ及び種を感染させることができる。また、このウイルスは熱及び脂質溶媒安全性；造血細胞を含む多様な系統の細胞で高い形質導入頻度；及び重複感染阻害の欠如のような利点を有し、これにより多くの一連の形質導入が可能である。報道によれば、アデノ関連ウイルスは部位特異的方式でヒト細胞ＤＮＡに統合されることができ、これにより挿入突然変異誘発の確率及びレトロウイルス感染の挿入された遺伝子発現特徴の変動性を最小化する。これに加え、野生型アデノ関連ウイルス感染が選択圧の不在の下で１００代継代以上の間に組職培養物で追跡された。これはアデノ関連ウイルスゲノム統合が相対的に安定したイベントであることを示唆する。また、アデノ関連ウイルスは染色体外方式で機能することができる。
他の具体例において、ベクターはレンチウイルスから来由する。特定の具体例において、ベクターは非分裂細胞を感染させることができる組み換えレンチウイルスのベクターである。
レンチウイルスゲノム及びプロウイルスＤＮＡは典型的にレトロウイルスで発見される３種の遺伝子ｇａｇ、ｐｏｌ及びｅｎｖを有し、これらの側面には２個の長い末端反復（ＬＴＲ）配列がある。ｇａｇ遺伝子は内部構造（基質、カプシド及びヌクレオカプシド）タンパク質を暗号化し、ｐｏｌ遺伝子はＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ（逆転写酵素）、プロテアーゼ及びインテグラーゼを暗号化し、ｅｎｖ遺伝子はウイルス外被糖タンパク質を暗号化する。５’及び３’ＬＴＲはビリオンＲＮＡの転写及びポリアデニル化を促進する作用をする。ＬＴＲは、ウイルス複製に必要な他のシス作用配列を全部含む。レンチウイルスは、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｖｐｕ、ｎｅｆ及びｖｐｘ（ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２及び／又はＳＩＶで）を含む追加の遺伝子を有する。
５’ＬＴＲに隣接してゲノムの逆転写に必要な配列があり（ｔＲＮＡプライマー結合部位）、これは粒子へのウイルスＲＮＡのキャプシド形成（ｅｎｃａｐｓｉｄａｔｉｏｎ）に効果的である（Ｐｓｉ部位）。キャプシド形成（又は感染性ビリオンへのレトロウイルスＲＮＡのパッケージング）に必須な配列がウイルスゲノムから抜ける場合、このシス欠陷はゲノムＤＮＡのキャプシド形成を防止する。
しかし、得られた突然変異は全てのビリオンタンパク質の合成を依然として指示することができる。本明細書はパッケージング機能を有する２個以上のベクター、すなわちｇａｇ、ｐｏｌ及びｅｎｖだけでなくｒｅｖ及びｔａｔに適切な宿主細胞をトランスフェクションすることを含む非分裂細胞を感染させることができる組み換えレンチウイルスの生成方法を提供する。以下で開示するように、機能的ｔａｔ遺伝子を欠いたベクターは特定の用途に好ましい。したがって、例えば、第１ベクターはウイルスｇａｇとウイルスｐｏｌを暗号化する核酸を提供することができ、他のベクターはウイルスｅｎｖを暗号化する核酸を提供することができ、これによりパッケージング細胞が生成される。パッケージング細胞に、移植ベクターとして確認された、異種遺伝子を提供するベクターを導入することは該当外来遺伝子を有する感染性ウイルス粒子を放出する生産細胞（ｐｒｏｄｕｃｅｒ ｃｅｌｌ）を提供する。
ベクター及び外来遺伝子の構成形態によって、第２ベクターはウイルス外被（ｅｎｖ）遺伝子を暗号化する核酸を提供することができる。ｅｎｖ遺伝子はレトロウイルスを含む、ほとんど全ての適切なウイルスから来由することができる。いくつかの具体例において、ｅｎｖタンパク質はヒト及び他の種の細胞の形質導入を許容する両種性外膜タンパク質である。
レトロウイルス来由ｅｎｖ遺伝子の例は、これに制限されるものではないが、Ｍｏｌｏｎｅｙネズミ科白血病ウイルス（ＭｏＭｕＬＶ又はＭＭＬＶ）、Ｈａｒｖｅｙネズミ科肉腫ウイルス（ＨａＭｕＳＶ又はＨＳＶ）、ネズミ科乳房腫瘍ウイルス（ＭｕＭＴＶ又はＭＭＴＶ）、ギボン（ｇｉｂｂｏｎ）猿白血病ウイルス（ＧａＬＶ又はＧＡＬＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びＲｏｕｓ肉腫ウイルス（ＲＳＶ）を含む。他のｅｎｖ遺伝子、例えば水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）タンパク質Ｇ（ＶＳＶＧ）、肝炎ウイルス及びインフルエンザのものも使われることができる。
ウイルスｅｎｖ核酸配列を提供するベクターはこの明細書に開示される調節配列と作動可能に会合される。
特定の具体例において、ベクターは非分裂細胞を形質導入するベクターの能力を損傷させなく、ＨＩＶ毒性遺伝子ｅｎｖ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ及びｎｅｆが欠失されたレンチウイルスベクターを含む。
いくつかの具体例において、ベクターは３’ＬＴＲのＵ３領域の欠失を含むレンチウイルスベクターを含む。Ｕ３領域の欠失は完全欠失又は部分欠失であり得る。
いくつかの具体例において、本明細書に開示されるＦＶＩＩＩヌクレオチド配列を含む本発明のレンチウイルスベクターは、細胞において、（ａ）ｇａｇ、ｐｏｌ、又はｇａｇ及びｐｏｌ遺伝子を含む第１ヌクレオチド配列及び（ｂ）異種ｅｎｖ遺伝子を含む第２ヌクレオチド配列でトランスフェクションされることができる。ここで、レンチウイルスベクターは機能的ｔａｔ遺伝子を欠いている。他の具体例において、細胞はｒｅｖ遺伝子を含む第４ヌクレオチド配列でさらにトランスフェクションされる。特定の具体例において、レンチウイルスベクターは、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、ｖｐｘ及びｎｅｆ、又はこれらの任意の組合せから選択された機能的遺伝子を欠いている。
特定の具体例において、レンチウイルスベクターは、ｇａｇタンパク質、Ｒｅｖ反応要素、中心ポリプリントラック（ｃＰＰＴ）、又はこれらの任意の組合せを暗号化する１個以上のヌクレオチド配列を含む。
レンチウイルスベクターの例は、ＷＯ９９３１２５１、Ｗ０９７１２６２２、Ｗ０９８１７８１５、Ｗ０９８１７８１６及びＷＯ９８１８９３４に開示され、これらはその全体がこの明細書に参照することにより組み込まれる。
他のベクターはプラスミドベクターを含む。プラスミドベクターは当業者に公知となっている（例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989参照）。去る数年間プラスミドベクターは、宿主ゲノム内で複製することも統合されることもできない特性のため、生体内で細胞に遺伝子を送逹するのに特に有益なものと判明された。しかし、宿主細胞と両立するプローモーターを有するこのプラスミドはプラスミド内で作動可能に暗号化された遺伝子からペプチドを発現することができる。商業的供給者から入手可能なプラスミドは、ｐＢＲ３２２、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、多様なｐｃＤＮＡプラスミド、ｐＲＣ／ＣＭＶ、多様なｐＣＭＶプラスミド、ｐＳＶ４０、及びｐＢｌｕｅＳｃｒｉｐｔを含む。特定のプラスミドの追加の例は、ｐｃＤＮＡ３．１、カタログ番号Ｖ７９０２０；ｐｃＤＮＡ３．１／ｈｙｇｒｏ、カタログ番号Ｖ８７０２０；ｐｃＤＮＡ４／ｍｙｃ－Ｈｉｓ、カタログ番号Ｖ８６３２０；及びｐＢｕｄＣＥ４．１、カタログ番号Ｖ５３２２０を含む（いずれもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ．）の製品）。他のプラスミドも当業者に公知となっている。また、プラスミドはＤＮＡの特定の断片を除去及び／又は付加するために標準分子生物学技術を使って注文設計可能である。
ＶＩＩ．抗体生成
ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に免疫特異的に結合する抗体又はその断片は、抗体の合成のための当該分野に公知となった任意の方法によって、例えば化学的合成又は組み換え発現技術によって生成されることができる。本明細書に開示される方法は、特別な言及がなければ、分子生物学、微生物学、遺伝子分析、組み換えＤＮＡ、有機化学、生化学、ＰＣＲ、オリゴヌクレオチド合成及び変形、核酸雑種形成、及び当該分野技術範囲内の関連分野の従来の技術を用いる。これら技術はこの明細書に引用された参照資料に記述され、つぎの文献に記載される（例えば、Maniatis T et al., (1982) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook J et al., (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook J et al., (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausubel FM et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987
and annual updates); Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates) Gait (ed.) (1984) Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Eckstein (ed.) (1991) Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Birren B et al., (eds.) (1999) Genome Analysis: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照）。
特定の具体例において、本明細書に開示される抗体は、例えば合成、ＤＮＡ配列の遺伝子組み換えによる生成を伴う任意の手段によって製造、発現、生成又は分離された抗体（例えば、組み換え抗体）である。特定の具体例において、このような抗体は生体内動物又は哺乳類（例えば、ヒト）の抗体生殖細胞レパートリー内に自然に存在しない配列（例えば、ＤＮＡ配列又はアミノ酸配列）を含む。
ＶＩＩＩ．医薬組成物
生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤（Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA）の中で所望程度の純度を有するこの明細書に開示される抗体又はその抗原結合部分（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）を含む組成物がこの明細書に開示される。許容される担体、賦形剤又は安定剤は用いられた投薬量及び濃度で受恵者に非毒性であり、バッファー、例えばリン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０個残期未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は兔疫グロブリン；親水性重合体、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含む他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属複合体（例えば、Ｚｎタンパク質複合体）；及び／又は非イオン界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
いくつかの具体例において、医薬組成物は、この明細書に開示される抗体又はその抗原結合部分、二重特異性分子、又は免疫抱合体、及び選択的に１種以上の追加の予防又は治療剤を、薬学的に許容される担体内に含む。特定の具体例において、医薬組成物はこの明細書に開示される抗体又はその抗原結合部分の有効量、及び選択的に１種以上の追加の予防又は治療剤を、薬学的に許容される担体内に含む。いくつかの具体例において、抗体は医薬組成物に含まれた唯一の活性成分である。本明細書に開示される医薬組成物はＦＡＭ１９Ａ５活性を減少させるのに有用であり、これにより癌を治療することができる。
非経口剤に使用された薬学的に許容される担体は水性ビークル、非水性ビークル、抗菌剤、等張剤、バッファー、抗酸化剤、局所痲酔剤、懸濁及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖又はキレート剤及び他の薬学的に許容される物質を含む。水性ビークルの例は、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及びラクテートリンガー注射液を含む。非水性ビークルは、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、胡麻油及びピーナッツ油を含む。静菌又は静真菌濃度の抗菌剤が複数回容器にパッケージされた非経口剤に添加されることができ、これらは、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル（ｐｒｏｐｙｌ ｐ－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ
ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムを含む。等張剤は、塩化ナトリウム及びデキストロースを含む。バッファーは、リン酸塩及びクエン酸を含む。抗酸化剤は、重硫酸ナトリウムを含む。局所痲酔剤は、塩酸プロカインを含む。懸濁及び分散剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む。金属イオン封鎖又はキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。また、薬学的担体は水混和性ビークル用エタノール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含み、ｐＨ調整用水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を含む。
医薬組成物は、対象に対する任意の投与経路に合うように製剤化されることができる。投与経路の具体的な例は、鼻腔内、経口、非経口、髄腔内、脳室内、肺、皮下、又は心室内経路を含む。皮下、筋肉内又は静脈内注射を特徴とする非経口投与も考慮される。注射可能物質が従来の形態に、液体溶液又は懸濁液、注射前に液体中で溶液又は懸濁液になるのに適した固体形態、又はエマルジョンに製造されることができる。また、注射可能物質、溶液及びエマルジョンは１種以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、例えば水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。これに加え、必要に応じて、投与される医薬組成物も少量の非毒性補助物質、例えば湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度増進剤、及び他の製剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン及びシクロデキストリンを含むことができる。
抗体の非経口投与用製剤は、直ぐ注射可能な滅菌溶液、皮下注射用錠剤を含む使用直前に溶媒と直ぐ合わせられることができる滅菌乾燥可溶性製品、例えば凍結乾燥された粉末、すぐ注射可能な滅菌懸濁液、使用直前にビークルと直ぐ合わせられることができる滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌エマルジョンを含む。溶液は水性又は非水性であり得る。
静脈内投与される場合、適切な担体は、生理学的食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、及び増粘及び溶解剤を含む溶液、例えばグルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール及びこれらの混合物を含む。
抗体を含む局所用混合物は局所及び全身投与について説明したように製造される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリクサー、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアロゾル、灌注剤、スプレー、座薬、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適した任意の他の剤形として製剤化されることができる。
本明細書に開示される抗体又はその抗原結合部分は、例えば吸入による、局所投与のためのエアロゾルとして製剤化されることができる（例えば、アメリカ特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号及び同第４，３６４，９２３号参照、この出願は炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送逹のためのエアロゾルを開示する）。気道に投与するためのこの製剤は噴霧器用のエアロゾル又は溶液の形態であるか、又は吸入剤用の超微粒粉末であり得、単独で使われるか又はラクトースのような非活性担体と組み合わせて使われる。このような場合、製剤の粒子は、５０ミクロン未満、具体的に１０ミクロン未満の直径を有することができる。
本明細書に開示される抗体又はその抗原結合部分は局部又は局所適用、例えば皮膚及び粘膜に局所適用、例えば目に局所適用のために、ゲル、クリーム及びローションに製剤化されることができ、目に適用又は嚢内又は髄腔内適用のために製剤化されることができる。局所投与は経皮送逹用として考慮され、また眼又は粘膜投与、又は吸入療法用として考慮される。他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて又は単独で抗体の点鼻液も投与されることができる。
イオン泳動及び電気泳動装置を含む経皮パッチが当業者に公知となっており、抗体を投与するために使われることができる。例えば、このようなパッチは、アメリカ特許第６，２６７，９８３号、同第６，２６１，５９５号、同第６，２５６，５３３号、同第６，１６７，３０１号、同第６，０２４，９７５号、同第６，０１０，７１５号、同第５，９８５，３１７号、同第５，９８３，１３４号、同第５，９４８，４３３号及び同第５，８６０，９５７号に開示されている。
特定の具体例において、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合部分を含む医薬組成物は凍結乾燥された粉末であり、これは、溶液、エマルジョン及び他の混合物として投与用に再構成できる。また、凍結乾燥された粉末は固体又はゲルとして復元及び製剤化できる。凍結乾燥された粉末は、この明細書に開示される抗体又はその抗原結合部分、又はその薬学的に許容される誘導体を適切な溶媒に溶解することにより製造される。いくつかの具体例において、凍結乾燥された粉末は滅菌状態である。溶媒は粉末又は粉末から製造された再構成溶液の安全性又は他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含むことができる。使用可能な賦形剤は、これに制限されるものではないが、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な製剤を含む。また、溶媒は、弱中性のｐＨのバッファー、例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウム又はカリウムリン又は当業者に知られた他のバッファーを含むことができる。溶液の後続滅菌濾過と連結される当業者に公知となった標準条件下の凍結乾燥は所望の製剤を提供する。いくつかの具体例において、得られた溶液は凍結乾燥用バイアルに配分されることができる。各バイアルは化合物の単回投与量又は複数回投与量を含むことができる。凍結乾燥された粉末は適切な条件の下で、例えば約４℃～室温で保管されることができる。
注射用水によるこの凍結乾燥された粉末の再構成は非経口投与用製剤を提供する。再構成のために、凍結乾燥された粉末は滅菌水又は他の適切な担体に添加される。正確な量は選択された化合物による。このような量は経験で決定されることができる。
また、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合部分、二重特異性分子、又は免疫抱合体及びこの明細書に開示される他の組成物は、治療される対象の特定の組職、受容体、又は他の身体領域に標的化するように製剤化されることができる。多様な標的化方法が当業者に公知となっている。このような標的化方法を本組成物に使うことが考慮される。標的化方法の非制限的例は、アメリカ特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号及び第５，７０９，８７４号を参考する。特定の具体例において、本明細書に開示される抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は癌を治療するために使われることができる。
生体内投与に使われる組成物は滅菌されることができる。例えば、滅菌濾過膜を用いる濾過によって滅菌されることができる。
ＩＸ．キット
本明細書に開示される１個以上の抗体、又はその抗原結合部分、二重特異性分子、又はその免疫抱合体を含むキットがこの明細書に開示される。いくつかの具体例において、本明細書に開示される１個以上の抗体又はその抗原結合部分を含むこの明細書に開示される医薬組成物の成分の１個以上で満たされた１個以上の容器、選択的な使用指示を含む薬学的パック又はキットがこの明細書に開示される。いくつかの具体例において、キットはこの明細書に開示される医薬組成物及びこの明細書に開示される任意の予防又は治療剤を含む。
（実施例）
実験方法及び詳細な内容は以下の実施例を参考する。
（実施例１：ヒトＦＡＭ１９Ａ５タンパク質の発現及び精製）
組み換えヒトＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を生成及び精製し、精製されたタンパク質を結合親和性分析に基づく抗体スクリーニング分析に使った。まず、ＦＡＭ１９Ａ５遺伝子を含むＬＰＳ－ｈＴプラスミドをバクテリアに形質転換してタンパク質過剰発現を誘導した。生成されたＦＡＭ１９Ａ５タンパク質をＮｉ－ＮＴＡ親和性クロマトグラフィー（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使って精製した。イミダゾールを徐々に高い濃度にしてＮｉカラムからＨｉｓタグされたＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を除去した。溶液中のタンパク質発現をクマシーブリリアントブルー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ）Ｒ－２５０染料を使って測定した。ＦＡＭ１９Ａ５イミダゾール含有溶液のみ取り、ＰＢＳを使ってＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を濃縮した。濃縮が完了したとき、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質の純度及び濃度をウェスタンブロッティング分析で測定した。ついで、濃縮されたタンパク質を使ってＦＡＭ１９Ａ５特異的抗体に対してスクリーニングした。
（実施例２：抗体ライブラリＦＡＭ１９Ａ５の生成）
ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質をニワトリの免疫化用抗原として使った。合成ペプチドＫＬＨコンジュゲート５０μｇを７５０μＬリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に混合し、３０分間３７℃でインキュベーションした。その後、２％スクアレン内毒素ＭＰＬ（モノホスホリレート脂質Ａ種）で毒素を除去し、油中水エマルジョンアジュバント（ＲＩＢＩ＋ＭＰＬ＋ＴＤＭ＋ＣＷＳアジュバント、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ，ＵＳＡ）を含むＴＤＷ及びＣＷＳの細胞壁成分のミコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）をエマルジョン化し、これを後で３匹のニワトリに皮下注射した。ニワトリは免疫化の間におよそ２－３週の間隔で総３回免疫化した。免疫化されたニワトリから得られた抗体の力価を、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を過剰発現したＨＥＫ２９３Ｔ細胞の細胞溶解物を使って免疫ブロッティングで測定した。３回免疫化されたニワトリの血清を１次抗体として使った。使用された２次抗体はＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）（兎抗ニワトリＩｇＧ（Ｙ）－ＨＲＰ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｌｌｅｒｉａ，ＭＡ，ＵＳＡ）にコンジュゲートされた抗ニワトリＩｇＧ（Ｙ）ポリクローナル抗体であった。
免疫化されたニワトリから単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を製造した。ＴＲＩ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏ－ｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使い、前記免疫化されたニワトリの脾臓、骨髄及び滑液嚢からＲＮＡを抽出した。Ｏｌｉｇｏ－ｄＴプライマーとＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔＴＭ ＩＩＩＦｉｒｓｔ－Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使って第１本ｃＤＮＡを合成した。ニワトリの免疫システムから得られたｃＤＮＡに対し、Ｅｘｐａｎｄ Ｈｉｇｈ Ｆｉｄｅｌｉｔｙ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）を使って単鎖可変領域ライブラリを生成した。各反応で、ｃＤＮＡ１μＬ、各プライマー６０ｐｍｏｌ、１０×反応バッファー溶液１０μＬ、８μＬの２．５ｍＭ ｄＮＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）、及びＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼ０．５８μＬを水と混合した。最終体積は１００μＬであった。ＰＣＲ反応を次の条件の下で遂行した：３０サイクル、（ｉ）９４℃で１５秒、（ｉｉ）５６℃で３０秒、及び（ｉｉｉ）７２℃で９０秒、その後７２℃で１０分間の最終拡張。約３５０ｂｐの長さを有する断片を含むＰＣＲ生成物を１．５％アガロースゲル上にローディングし、電気泳動後、ＱＩＡＧＥＮ Ｇｅｌ ＩＩ抽出キット（ＱＩＡＧＥＮ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使ってヌクレオチド断片を精製した。精製されたＰＣＲ生成物をＯＤ ２６０ｎｍで判読して定量した（１ユニットＯＤ＝５０μｇ／ｍＬ）。
２次ＰＣＲからの２個のＶＨ及びＶＬ第１生成物を重畳拡張ＰＣＲ（Ｏｖｅｒｌａｐ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ＰＣＲ）によって無作為に連結した。各ＰＣＲ反応物を１００ｎｇの精製されたＶＬ及びＶＨ生成物、各プライマー６０ｐｍｏｌ、１０×反応バッファー１０μＬ、８μＬの２．５ｍＭ ｄＮＴＰ、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼ０．５μＬ及び水と１００μＬの最終体積で混合した。ＰＣＲを次の条件の下で遂行した：２５サイクル、（ｉ）９４℃で１５秒、（ｉｉ）５６℃で３０秒、及び（ｉｉｉ）７２℃で２分、その後７２℃で１０分間の最終拡張。約７００ｂｐの長さを有する単鎖可変領域断片を含むＰＣＲ生成物を１．５％アガロースゲル上にローディングし、電気泳動後、ＱＩＡＧＥＮ Ｇｅｌ ＩＩ抽出キット（ＱＩＡＧＥＮ）を使ってヌクレオチド断片を精製した。精製されたＰＣＲ生成物をＯＤ２６０ｎｍで判読して定量した（１ユニットＯＤ＝５００．５μｇ／ｍＬ）。
ＰＣＲ生成物のｓｃＦｖ断片とベクターｐＣｏｍｂ３Ｘ－ＳＳ（Ｔｈｅ Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＣＡ、ＵＳＡ）をＳｆｉ Ｉ制限酵素で切断（ｄｉｇｅｓｔ）した。精製された重畳ＰＣＴ生成物１００．５μｇをＳｉｆ Ｉ ３６０ユニット（１６ユニット当たりμｇ ＤＮＡ、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）、１０×反応バッファー２０μＬ及び水と最終体積２００μＬで混合した。ｐＣｏｍｂ３Ｘ－ＳＳベクター２０μｇをＳｆｉ Ｉ１２０ユニット（６ユニット当たりμｇ ＤＮＡ）、１０×反応バッファー２０μＬ及び水と最終体積２００μＬで混合した。混合物を８時間の間に５０℃で切断した。その後、ｓｃＦｖ断片（約７００ｂｐ）及びベクター（約３４００ｂｐ）を含む切断された生成物を１％アガロースゲル上にローディングし、ゲル抽出キットＩＩ ＱＩＡＧＥＮ（ＱＩＡＧＥＮ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使って精製した。Ｓｆｉ Ｉ制限されたｐＣｏｍｂ３Ｘベクター１４００ｎｇと切断されたｓｃＦｖ断片７００ｎｇを５×リガーゼバッファー、１０μＬのＴ４ ＤＮＡリガーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）及び水と最終体積２００μＬで混合した。混合物を１６時間の間に１６℃でインキュベーションしてライゲーション（ｌｉｇａｔｉｏｎ）を遂行した。
エタノールで沈澱した後、ＤＮＡペレットを水１５μＬに溶解した。ライブラリを生成するために、ライゲーションサンプルを大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）菌株ＥＲ２７３８（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｉｎｃ．，Ｈｉｔｃｈｉｎ，Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｎｅ，ＳＧ４ＯＴＹ，Ｅｎｇｌａｎｄ，ＵＫ）にバイブレーター遺伝子（遺伝子パルサー：Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使って電気穿孔によって形質転換した。細胞をスーパーブロス（ＳＢ）培地５ｍＬと混合し、３７℃で１時間の間に２５０ｒｐｍで撹拌しながらインキュベーションした。ついで、１００ｍｇ／ｍＬカナマイシン３μＬをＳＢ培地１０ｍＬに添加した。ライブラリサイズを決定するために、培養物サンプル０．１μＬ、１μＬ及び１０μＬを５０μｇ／ｍＬカナマイシンを含むルリアブロス（ＬＢ）寒天板上に擦って塗った。１時間の撹拌後、１００ｍｇ／ｍＬカナマイシン４．５μＬをＬＢ培養物に添加し、さらに１時間撹拌した。ついで、水中のＶＣＭ１３ヘルパーファージ２ｍＬ（＞１０１１ｃｆｕ／ｍＬ）を１００ｍｇ／ｍＬカナマイシン９２．５μＬを含む予熱されたＬＢ（１８３ｍＬ）とともにＬＢ培地に添加した。この混合物をさらに２時間の間に３７℃で２５０ｒｐｍで撹拌した。ついで、カナマイシン２８０μＬ（５０ｍｇ／ｍＬ）を培養物に添加し、３７℃でひと晩撹拌した。翌日、バクテリアペレットを高速遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ、ＪＡ－１０ローター）を使い、４℃、３，０００ｇで遠心分離した。その後、バクテリアペレットを使ってファージミドＤＮＡを抽出し、上澄み液は滅菌遠心分離瓶に移した。ついで、ポリエチレングリコール－８０００（ＰＥＧ－８０００、Ｓｉｇｍａ）８ｇと塩化ナトリウム６ｇを上澄み液に添加した後、氷内で３０分間維持した。その後、上澄み液を４℃、１５，０００ｇで１５分間遠心分離した。ついで、上澄み液を捨て、ファージペレットを緩衝食塩水（ＴＢＳ）で懸濁した。
（実施例３：免疫化された抗原に対するライブラリパニング（バイオパニング）（ｂｉｏ－ｐａｎｎｉｎｇ））
磁気ビード（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ Ｍ－２７０ Ｅｐｏｘｙ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使ってバイオパニングを遂行した。およそ１×１０７ビードを室温で２０時間の間にタンパク質とともに回転撹拌することにより、組み換えＦＡＭ１９Ａ５タンパク質５μｇでコーティングした。コーティングが完了すれば、ビードをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で４回洗浄し、室温で３％ＢＳＡを含むＰＢＳ内で１時間遮断した。ついで、コーティングされたビードを前記ファージディスプレイされたｓｃＦｖとともに室温で２時間培養した。抗原コーティングされたビードに結合されなかったファージを除去するために、ビードを０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０／ＰＢＳで洗浄した。ついで、結合されたファージを５０μＬの０．１Ｍグリシン／塩化水素（０．１Ｍグリシン－ＨＣｌ、ｐＨ２．２）で溶出し、塩化水素とともに２Ｍ Ｔｒｉｓ（Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ９．１）３μＬで中和させた。このファージ含有上澄み液を使って大腸菌ＥＲ２７３８細胞を感染させ、ＶＣＳＭ１３ヘルパーファージを使用してひと晩増幅して救済した。また、５０μｇ／ｍＬカナマイシンを含むＬＢ寒天板上にファージ感染された培養物をブロッティングすることにより、ファージ感染された培養物からのファージ力価によって投入（インプット）及び生成（アウトプット）を決定した。翌日、ＰＥＧ－８０００とＮａＣｌを使ってファージを沈澱させた後、バイオパニングに使った。バイオパニングは前記過程を繰り返して総５回遂行した。各増幅で、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に対して高親和性を有するファージをスクリーニングして選択した。
（実施例４：ファージＥＬＩＳＡによるクローンの選択）
バイオパニングから選択されたクローンを分析するために、ファージディスプレイされたｓｃＦｖから個別クローンを無作為に選択し、ＥＬＩＳＡを使ってクローンがＦＡＭ１９Ａ５組み換えタンパク質に結合することを確認した。ＦＡＭ１９Ａ５組み換えタンパク質を０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３バッファーに希釈し、タンパク質をウェル当たり１００ｎｇ使い、１６時間の間に４℃で９６ウェルマイクロタイタープレートをコーティングした。翌日、プレートを１時間の間に３７℃で３％ＢＳＡ／ＰＢＳで遮断した。ついで、ファージ上澄み液を６％ＢＳＡ／ＰＢＳと混合し、３７℃で２時間培養した。ついで、上澄み液を含むプレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０／ＰＢＳで洗浄した。ＨＲＰコンジュゲートされたＭ１３抗体（ａ－Ｍ１３－ＨＲＰ，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，ＵＳＡ）を１／５０００に希釈した。希釈された抗体５０μＬをプレートに添加し、３７℃で１時間インキュベーションした。インキュベーション及び洗浄の後、色展開のために、プレートに０．０５Ｍクエン酸緩衝液、１μｇ／ｍＬの２，２’－アジノ－ビス（３－エチルベンゾチアゾリル－６－スルホン酸）（ＡＢＴＳ，Ａｍｒｅｓｃｏ，Ｓｏｌｏｎ，ＯＨ，ＵＳＡ）、及び０．１％Ｈ２Ｏ２を添加した。各ウェルに対する吸光度を４０５ｎｍで測定した。
ＦＡＭ１９Ａ５組み換えタンパク質に結合するとともに高吸光度を示す２４個クローンを分析した。２４個のクローンから独特の配列を有する１３個のｓｃＦｖクローンを得た。クローンの追加選択後、最高の親和性を有するクローン１－６５を得た。
（実施例５：抗ＦＡＭ１９Ａ５－ＩｇＧ２／４抗体の生成）
抗ＦＡＭ１９Ａ５ ｓｃＦｖを哺乳類発現ベクターにサブクローニングした。ＦＡＭ１９Ａ５ ｓｃＦｖ遺伝子配列で、ヒトＣκ遺伝子を軽鎖可変領域に連結し、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３遺伝子のヒト兔疫グロブリンアイソタイプＩｇＧ２／４を重鎖可変領域に連結した。制限部位（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ，ＵＳＡ）を添加することにより、各軽鎖と各重鎖を有する抗体を合成した。クローニングを容易にするために、合成された遺伝子を変形された制限部位を有する哺乳類細胞発現ベクターに挿入した。まず、軽鎖遺伝子をＨｉｎｄ ＩＩＩ及びＸｂａＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，ＵＫ）制限酵素を使ってベクターに挿入した後、ＮｈｅＩ及びＢａｍＨＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，ＵＫ）制限酵素を使ってベクターに重鎖遺伝子を添加した。
抗ＦＡＭ１９Ａ５－ＩｇＧ２／４抗体を発現及び精製するために、哺乳類細胞トランスフェクション及び過剰発現注射システムを使った。細胞培養体積の１／１０に相応する１５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、Ｍｅｒｃｋ）内で２μｇ／ｍＬの哺乳類発現ベクターと４μｇのポリエチレンイミン（ＰＥＩ，Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）を混合した。混合物を室温で１５分間放置した。混合物をＨＥＫ２９３Ｆ細胞（２×１０６細胞／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に加えた後、７％ＣＯ２及び３７℃で６日間１３５ｒｐｍの撹拌条件で１００Ｕ／ｍＬペニシリン及びストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＦｒｅｅｓｔｙｌｅＴＭ ２９３発現培地でインキュベーションした。細胞培養上澄み液から発現した抗ＦＡＭ１９Ａ５ ＩｇＧ２／４抗体を精製するために、タンパク質Ａビード（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）親和性ゲルクロマトグラフィーを使った。タンパク質Ａクロマトグラフィーは４－１２％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ勾配ゲル電気泳動上で展開された。タンパク質の大きさ及び収率をクマシーブリリアントブルー染色で確認した。
（実施例６：ヒト肝癌患者分析）
肝癌でのＦＡＭ１９Ａ５発現を評価するために、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質発現を免疫組職化学を使ってヒトの肝生検体で測定した。簡単に言えば、多様な程度の線維症（すなわち、段階＃０から段階＃４）を有する肝癌患者から肝サンプルを得た。組職サンプルを抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体に免疫染色した後、ヘマトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ）で対比染色した。
図１に示したように、段階＃０の患者に比べ、段階＃２から段階＃４の癌患者からの肝組織ではＦＡＭ１９Ａ５タンパク質発現に有意な増加があった。増加したＦＡＭ１９Ａ５発現は傷跡形成領域付近と肝星霜細胞に主に集中した。また、ＦＡＭ１９Ａ５発現の増加は疾患の進行に関連し、段階＃２肝組職に比べ、段階＃４肝組織はＦＡＭ１９Ａ５をずっと高い水準で発現した。総合すれば、このデータはＦＡＭ１９Ａ５がヒト肝癌にも重要な役割をすることを証明する。
（実施例７：肝癌異種移植モデルにおける抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体投与効能の分析）
ヒト肝癌に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の抗腫瘍効能を評価するために、肝癌の異種移植マウスモデルを使った。簡単に言えば、ヌードマウスを購入し、特定病原体未感染（ＳＰＦ）の条件で収容した。およそ１週間の適応期間の後、Ｈｅｐ３Ｂ細胞及び／又はヒト肝星細胞（ＨＨＳｔｅＣ）を動物に皮下注射した。このようにするために、細胞を先にトリプシンで処理して単一細胞溶液を製造した。ついで、細胞を洗浄し、およそ５×１０６のＨｅｐ３Ｂ及び／又は０．４×１０６のＨＨＳｔｅＣ細胞をＤＭＥＭ培地１００μＬに再懸濁した。ついで、細胞をヌードマウスの右脇腹にインスリン注射器を使って皮下注射した。注射後約３週目に腫瘍形成に対して動物を観察した。
腫瘍形成時（注射後から３週）、動物に正常ヒト兔疫グロブリン（ＮＨＩ、対照群）又は３－２ヒトＩｇＧ１抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（２．５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射した。動物は総３週間毎週１回抗体を投与した。体重と腫瘍大きさを毎週評価した。接種後４２日目に動物を殺し、腫瘍をさらに分析した。
図２ａに示したように、全ての相異なるグループの動物が実験期間始終類似の体重を有する。そして、図２ｂ－２ｄに示したように、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の投与は単にＨｅｐ３Ｂ細胞のみで接種された動物に対して最小限の抗腫瘍効果を有する（すなわち、“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＮＨＩ”及び“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”）。しかし、Ｈｅｐ３Ｂ細胞とＨＨＳｔｅＣが共に接種された動物では、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の投与が腫瘍の大きさ／重量の有意な減少をもたらした（すなわち、“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＨＨＳｔｅＣ＋ＮＨＩ”及び“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＨＨＳｔｅＣ＋ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”）。このようなデータは腫瘍内微小環境で抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と肝細胞の肝星細胞の相互作用が肝癌を治療することができることを示す。
（実施例８：誘導性マウス黒色腫モデルにおける抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の坑癌効果の評価）
抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の坑癌効果を評価するために、雄性Ｔｙｒ：：ＣｒｅＥＲ；Ｂｒａｆ＋／＋；Ｐｔｅｎｌｏｘ／ｌｏｘマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ，ＵＳＡ）と雌性Ｔｙｒ：：ＣｒｅＥＲ；ＢｒａｆＣＡ／ＣＡ；Ｐｔｅｎｌｏｘ／ｌｏｘマウスの交雑育種（ｃｒｏｓｓｂｒｅｅｄｉｎｇ）によってＴｙｒ：：ＣｒｅＥＲ；ＢｒａｆＣＡ／＋；Ｐｔｅｎｌｏｘ／ｌｏｘマウスを生成して黒色腫を誘導した。得られた交雑育種されたマウスは黒色腫を自然発生させるものとしてよく知られた動物モデルである（Dankort D., et
al., Nat Genet 41(5): 544-552 (2009)参照）。黒色腫は出生後７週から自発的に誘導され、各マウスはそれぞれの腫瘍体積及び黒色腫の数によって分類した。
分離後、ヒトＩｇＧ又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を出生後８週から５ｍｇ／ｋｇの容量で週１回ずつ総３回静脈内注射した（８、９及び１０週）。１２週（すなわち、初期抗体投与後４週）に、マウス黒色腫の体積分析をキャリパー（Ｃａｌｉｐｅｒ；Ｍｉｔｕｔｏｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使って遂行した（図３ａ参照）。
図３ｂ及び図３ｃに示したように、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療群は、腫瘍体積（図３ｂ）と染色された領域の面積（図３ｃ）の観点から、いずれも対照群のヒトＩｇＧ治療群に比べて黒色腫成長の有意な阻害を示した。
（実施例９：マウス黒色腫モデルにおける抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の投与後の血管正常化及び免疫細胞浸潤の促進）
血管正常化及び黒色腫への免疫細胞の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５の効果を評価するために、マウスで黒色腫を誘導し、実施例８に記載した通りにヒトＩｇＧ又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を投与した。ついで、マウスをウレタン０．５ｃｃ／１００ｇで腹腔内局所痲酔した。胸皮膚を切開し、左心室にＩＶを注射し、０．９％食塩水５０ｍＬを投与し、血管に流した。４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）５０ｍＬをマウスに灌流させて固定した。
黒色腫を固定されたマウスの皮膚から分離し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で後固定した。２４時間後、黒色腫をＰＢＳに移し、使用時まで保管した。３次元分析のために、ＣＬＡＲＩＴＹ及び免疫組職化学を用いて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を治療した後、黒色腫での血管及び免疫細胞の分布を観察した。ＣＤ３１及びＩＢＡ１をそれぞれ血管内皮細胞及びマクロファージに対するマーカーとして使った。約７００－７５０μｍで製造されたサンプルの蛍光イメージを共焦点顕微鏡（Ｌｅｉｃａ）を使って得た。
図４に示したように、対照群（上部イメージ）での血管の分布パターンは癌組職で観察されたものと類似しており、不良な血管連結性と不規則な血管方向を有した。対照的に、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療群は、増加した血管連結性及びより規則的な血管方向を有する規則的な血管を形成する正常組職と類似の特徴を示した（図４（下部イメージ）参照；図５（ＣＤ３１標識されたカラムの下部イメージ）参照）。
さらに、対照群におけるマクロファージ分布は皮下組職内にのみ強く集中し、表皮での分布は有意に減少した（図５、上部中央パネル）。一方、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療群では、組職全体的にマクロファージが均一に分布した（図５、下部中央パネル）。
この結果は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を使った治療的処置が血管正常化を媒介して、黒色腫へのの免疫細胞の浸潤を促進させることができることを示す。
（実施例１０：自発的黒色腫マウスモデルにおける抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療後の免疫細胞浸潤の促進）
免疫細胞に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果をさらに評価するために、マウスで黒色腫を誘導し、実施例８に記載した通りに、ヒトＩｇＧ又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を投与した。ついで、マウスをウレタン０．５ｃｃ／１００ｇで腹腔内局所痲酔した。胸皮膚を切開し、左心室にＩＶを注射し、０．９％食塩水５０ｍＬを投与し、血管に流した。マウスに４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）５０ｍＬを灌流させて固定した。黒色腫を固定されたマウスの皮膚から分離し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で後固定した。
黒色腫をさらに２４時間の間に３０％スクロースを含むＰＢＳとともにインキュベーションした。ついで、組職を組職モールドに入れ、ドライアイスで３０％糖溶液を含む最適切断温度（ＯＣＴ）組成物とともに凍結した。皮膚組職を低温維持ミクロトーム（ｃｒｙｏｓｔａｔ ｍｉｃｒｏｔｏｍｅ）を使って３０μｍに切断した。免疫組職化学を使って抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を治療した後、黒色腫での免疫細胞分布を分析した。
黒色腫腫瘍塊での免疫細胞の分布を検査するために、マクロファージ及び樹状細胞の分布をそれぞれ確認することができる白血球共通抗原マーカーＣＤ４５とマクロファージマーカーＩｂａ－１を一緒に標識した。また、Ｔリンパ球の分布を確認するために、ＣＤ４５及びＣＤ３、Ｔリンパ球マーカーを一緒に標識した。
マクロファージ又は樹状細胞分布分析から明らかであるように（図６ａ）、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療群の黒色腫でのマクロファージ又は樹状細胞の分布はヒトＩｇＧ治療群の分布と類似していた（図６ｂ）。しかし、マクロファージ及び／又は樹状細胞当たりボクセル強度は、ヒトＩｇＧ治療群に比べ、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療群で有意に増加したが、これはマクロファージの細胞体積の増加を示す（図６ｃ及び図６ｄ）。
また、ヒトＩｇＧで治療された動物に比べ、Ｔリンパ球の有意に高い浸潤が抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療群で立証された（図７ａ及び７ｂ）。
この結果は、血管正常化が抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療後の黒色腫内で発生し、マクロファージの細胞体積と黒色腫へのＴリンパ球の浸潤が増加したことを示した。
（実施例１１：マウス同系結腸腺癌モデルにおける腫瘍組職への免疫細胞の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果の評価）
坑癌効能の同系腫瘍モデルを使用し、腫瘍組職への免疫細胞の浸潤程度を動物からのＭＣ－３８結腸腺癌モデル腫瘍の抽出によって評価した。簡単に言えば、結腸腺癌腫瘍細胞（５×１０５）を各マウスに移植した。腫瘍の大きさが約８０－１００ｍｍ３に到逹したとき、動物を相異なるグループに分離した。ついで、ヒトＩｇＧ又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を関連グループの動物に投与した（２．５ｍｇ／ｋｇの容量で２週間毎日２回、腹腔内注射）。最後の抗体投与後１０日目にマウスを殺し、腫瘍を収去した。
特定大きさの収去された腫瘍を細胞濾過器で篩過して均一な単一細胞懸濁液を得た。細胞をＰＢＳで洗浄し、各腫瘍からの細胞を３個のチューブに分け、１００μＬに懸濁した。各チューブを個別的に１μｇの抗ＣＤ３ ＦＩＴＣ抗体（ａｂｃａｍ、ａｂ３４７２２）、抗Ｌｙ６ＧＦＩＴＣ抗体（ａｂｃａｍ、ａｂ２５０２４）、又はアイソタイプ対照群であるラットＩｇＧ ＦＩＴＣ抗体（ａｂｃａｍ、ａｂ３７３６４）で処理した。抗体－細胞懸濁液を３０分間４℃で放置した後、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）（Ｇｕａｖａ，Ｍｅｒｃｋ）分析のためにＰＢＳで洗浄した。
対照群のヒトＩｇＧが投与された動物に比べ、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（３－２）で治療されたマウス同系結腸腺癌モデルは癌組職内のＴ細胞の浸潤を増加させた（図８ａ）。同様に、また、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体が投与された動物は、対照群動物と比較するとき、癌組職内での骨髄来由抑制細胞（ＭＤＳＣｓ）の頻度がおよそ２５％減少した。
この結果は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の投与が腫瘍組職でのＭＤＳＣの補充を減少させながらＴ細胞の浸潤を増加させることができることを示し、これは腫瘍組職の免疫抑制環境を変形させて坑癌効能を増進させた。
（実施例１２：同系腫瘍成長モデルにおける抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の抗腫瘍効果の評価）
この研究の目的は、相異なる皮下同系ネズミ科腫瘍モデルにおける抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（３－２）の抗腫瘍効能を評価することであった。試験された腫瘍モデルは、４Ｔ－１腫瘍細胞（乳房癌）、Ａ２０腫瘍細胞（Ｂ細胞リンパ腫）、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞（黒色腫）、ＬＬＣ腫瘍細胞（肺癌）、Ｐａｎ０２腫瘍細胞（膵膓癌）、Ｒｅｎｃａ腫瘍細胞（腎癌）、ＲＭ－１腫瘍細胞（前立腺癌）、ＷＥＨＩ－１６４腫瘍細胞（線維肉腫）、及びＭＣ－３８腫瘍細胞（結腸腺癌）を含んでいた。
腫瘍を誘導するために、各マウスの右脇腹に、ＰＢＳ０．１ｍＬ内の次のようなマウス腫瘍細胞の１個を皮下接種した：（ｉ）４Ｔ－１腫瘍細胞（３×１０５）、（ｉｉ）Ａ２０腫瘍細胞（５×１０５）、（ｉｉｉ）Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞（２×１０５）、（ｉｖ）ＬＬＣ腫瘍細胞（３×１０５）、（ｖ）Ｐａｎ０２腫瘍細胞（３×１０６）、（ｖｉ）Ｒｅｎｃａ腫瘍細胞（１×１０６）、（ｖｉｉ）ＲＭ－１腫瘍細胞（１×１０６）、（ｖｉｉｉ）ＷＥＨＩ－１６４腫瘍細胞（１×１０６）、又はＭＣ－３８腫瘍細胞（５×１０５）。
接種後、腫瘍体積をキャリパーで２次元的に週２回測定し、測定された体積は式Ｖ＝０．５×ａ×ｂ２によって計算し、ｍｍ３で表示した（ここで、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径）。腫瘍体積が８０－１００ｍｍ３に到逹すれば、抗体治療を始めた。各研究グループの動物数、投薬量、投薬経路及び投与スケジュールは表８に提示する。
腫瘍成長阻害はＴＧＩ（％）＝１００×（１－Ｔ／Ｃ）で示し、これは抗腫瘍効能の表式として使われた。Ｔ及びＣはそれぞれ抗ＦＡＭ１９Ａ５治療群及び対照群（ヒトＩｇＧ）治療群の平均腫瘍体積である。
Figure 0007282401000009
表９の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療された各同系腫瘍成長モデルのＴＧＩ（％）を使って抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の抗腫瘍効果を評価した。
Figure 0007282401000010
この結果は、同系腫瘍の成長が陰性対照群ヒトＩｇＧ治療群と比較するとき、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療群で阻害されたことを証明した。
（実施例１３：ヒト膵膓癌の異種移植マウスモデルにおける抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の坑癌効果の評価）
抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の坑癌効果をもっと評価するために、ヒト膵膓癌異種移植モデルを使った。簡単に言えば、ＭＩＡ ｐａｃａ－２細胞（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を３７℃、９５％ＣＯ２で１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２．５％ウマ血清、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。ついで、０．０５％トリプシン－０．０２％ＥＤＴＡを使って細胞を収去し、遠心分離し（１５００ｒｐｍで３分）、１×１０７細胞／０．１ｍＬの濃度でＰＢＳに再懸濁した。腫瘍成長を誘導するために、ヌードマウスをケタミン／キシラジンで痲酔し、左脇腹を７０％アルコールで消毒した。消毒された領域を切開して（０．７－１ｃｍ）膵膓を露出させた。ついで、ＭＩＡ ｐａｃａ－２細胞（１×１０７細胞／０．１ｍＬ）をインスリン注射器（１ｍＬ、３１Ｇ）で膵膓に注射した。ヒトＩｇＧ（陰性対照群）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（３－２）を、腫瘍誘導後１０、１７、及び２４日に２．５ｍｇ／ｋｇの容量で動物に静脈内投与した。ゲムシタビンと組み合わせた抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を評価するために、腫瘍誘導後１２、１５、１９、２２、２６、及び２９日に５０ｍｇ／ｋｇの容量で関連動物にゲムシタビンをまた投与した。最後の投与後、マウスを殺して血液を除去し、分析のために動物から膵膓を収去した。
腫瘍組職を１０％緩衝中性ホルマリン溶液中で秤量した。膵膓組職を固定し、パラフィンに包埋し、４－５μｍ組職切片を製造した。膵膓癌組職での線維症の程度を細胞外基質タンパク質の蓄積によって確認した。シリウス（Ｓｉｒｉｕｓ）レッド染色によって線維症の進行程度を評価したところ、これは具体的に細胞外基質の成分であるコラーゲンを染色させた。染色された組職のイメージを獲得し、イメージ化された領域内での相対的コラーゲン含量を測定した（Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ ７．０，ＭｅｄｉａＣｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，ＵＳＡ）。
図９ｂに示したように、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療された動物は、対照群動物（ヒトＩｇＧ抗体で治療）に比べ、腫瘍成長（腫瘍重量によって測定）に対する効果を現さなかった。しかし、ゲムシタビンと組み合わせた抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は有意な抗腫瘍効果を有することが現れた。抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体とゲムシタビンの両者が投与された動物は相異なるグループの中で最小の腫瘍重量を有した。すなわち、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体が血管正常化を促進し、これが腫瘍へのゲムシタビンの送逹を増加させると推定される。
線維症の進行に対する効果に関連して、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の単独投与は、ヒトＩｇＧの単独投与と比較するとき、線維症の形成（相対的コラーゲン含量によって測定）のもっと大きな阻害をもたらした（図９ｃ）。ゲムシタビンの単独と比較するとき、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体とゲムシタビンの組合せ投与はもっと大きな抗線維症効果をもたらした。
この結果は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体が単独で又はゲムシタビンと組み合わせて投与されたとき、陰性対照群（ヒトＩｇＧ）及び陽性対照群（ゲムシタビン単独）に比べ、有意に高い坑癌効果を有することができることを証明した。
（実施例１４：黒色腫動物モデルにおける単独又は抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の抗腫瘍効能の評価）
マウス黒色腫癌細胞株Ｂ１６Ｆ１０を韓国セルラインバンク（ＫＣＬＢ）から購入した。マウス同系黒色腫モデルを誘導するために、２×１０５細胞／０．２ｍＬの細胞を各マウスの脇腹に接種した。
接種後７日目に各腫瘍の体積をキャリパー（Ｃａｌｉｐｅｒ；Ｍｉｔｕｔｏｙｏ，Ｊａｐａｎ）で測定した。測定された体積は式：Ｖ＝０．５×ａ×ｂ２によって計算し、ｍｍ３で表示した（ここで、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径）。
図１０ａに示したように、腫瘍体積が８０－１００ｍｍ３に到逹すれば、抗体治療を始めた。ヒトＩｇＧ（陰性対照群）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を５ｍｇ／ｋｇの容量で２週間毎週１回静脈内投与した。ラットＩｇＧ（陰性対照群）又は抗マウスＰＤ－１（ｍＰＤ－１）抗体を１週間毎週２回腹腔内投与した。腫瘍接種後１７日目に腫瘍体積を測定し、動物を殺した（図１０ａ）。
ＴＧＩ（％）＝１００ｘ（１－Ｔ／Ｃ）によって計算された腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を抗腫瘍効能の表式として使った。Ｔは抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体投与されたマウスの個別腫瘍体積であり、Ｃは対照群［ヒトＩｇＧ＋ラットＩｇＧ］の平均腫瘍体積である。図１０ｂに示したように、対照群動物（ヒトＩｇＧ＋ラットＩｇＧ治療群）に比べ、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体単独又は抗ＰＤ－１抗体単独で治療された動物では有意な抗腫瘍効果が観察されなかった。しかし、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と抗ＰＤ－１抗体の両者が投与されたマウスは、対照群動物に比べ、腫瘍体積の有意な減少を示した（図１０ｂ）。
この結果は、ｍＰＤ－１抗体と組み合わせた抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の投与が有意な抗腫瘍効果をもたらすことができることを証明した。
（実施例１５：膵膓癌動物モデルにおける単独又は抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の抗腫瘍効能の評価）
抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と抗ＰＤ－１抗体の組合せ使用の抗腫瘍効能をもっと評価するために、膵膓癌マウスモデルを使った。Ｃ５７ＢＬ／６マウスで遺伝子突然変異（ＫｒａｓＬＳＬ－Ｇ１２Ｄ／ＷＴ；Ｐ５３ＫＯ／ＫＯ；Ｐｄｘ１－ｃｒｅ）を介して膵膓癌を誘導した後、癌組職を除去し、新しいＣ５７ＢＬ／６マウスの膵膓組職に移植した。３日後、癌組職が移植された動物を相異なるグループに分離し、次のように治療した：（ｉ）対照群ヒト及びマウスＩｇＧ抗体、（ｉｉ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体＋マウスＩｇＧ抗体、（ｉｉｉ）ヒトＩｇＧ抗体＋抗マウスＰＤ－１抗体又は（ｉｖ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体＋抗マウスＰＤ－１抗体。ヒトＩｇＧ（ＣｒｏｗｎＢｉｏ、ｃａｔ ＃ Ｃ０００１）及び抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（３－２クローン、Ｌｏｔ ＃ １７１１２３）は５ｍｇ／ｋｇの容量で３週間毎週１回静脈内投与した。マウスＩｇＧ（Ｂｉｏｘｃｅｌｌ、ｃａｔ ＃ ＢＥ００８９）及びマウス抗ＰＤ１抗体（Ｂｉｏｘｃｅｌｌ、ｃａｔ ＃ ＢＥ０１４６）は１０ｍｇ／ｋｇの容量で３週間毎週２回投与した。腫瘍接種後３週目に動物を殺し、相異なる治療計画の坑癌効果を評価した。
図１１に示したように、対照群（Ｇ１：ヒトＩｇＧ抗体＋マウスＩｇＧ抗体）に比べ、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体単独で治療された動物（Ｇ２）及び抗ＰＤ－１抗体単独で治療された動物（Ｇ３）はそれぞれ約５０％及び５１％腫瘍阻害を示した。マウス黒色腫モデルからの結果（実施例１４参照）と同様に、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と抗ＰＤ－１抗体の両者で治療された動物（Ｇ４）は最大の腫瘍阻害（対照群と比較して～６１％阻害）を示した。この結果は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と抗ＰＤ－１抗体の組合せ治療が黒色腫及び膵膓癌を含む多様な癌に対する効果的な治療であり得ることを確かにする。
（実施例１６：Ｒａｗ２６４．７（マウスマクロファージ）及びＢＶ－２細胞（マウス小膠細胞）の食作用に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の影響）
Ｒａｗ２６４．７（韓国セルラインバンク）細胞をウェル当たり１×１０５細胞／ｍＬで１２個ウェルに１６時間の間に５％ＣＯ２及び３７℃で培養した。ついで、細胞を、（ｉ）無刺激（対照群）、（ｉｉ）サイトカラシンＤ（５ｍＭ）、（ｉｉｉ）ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）単独（ｓｉｇｍａ）又は（ｉｖ）ＬＰＳと抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（１μｇ／ｍＬ）とともに２４時間の間に５％ＣＯ２及び３７℃で培養した。上澄み液除去及びＰＢＳ洗浄後、溶液を大腸菌生体粒子オプソニン化剤（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ，Ｅ２８７０）と予め反応されたｐＨｒｏｄｏ大腸菌生体粒子（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ，Ｐ３５３８１）でウェル当たり０．０５ｍｇ／３００μＬで処理した。１時間の間に３７℃でインキュベーションした後、上澄み液を除去し、ＰＢＳ洗浄後、細胞を収去した。ＧＵＡＶＡ機器（Ｍｅｒｃｋ）を使い、食作用後、リソゾームの融合によって低ｐＨで選択的に蛍光になるｐＨｒｏｄｏ発現を分析した。
ＢＶ－２細胞をウェル当たり１×１０５細胞／ｍＬで２４個のウェルに平板培地として、１６時間の間に５％ＣＯ２及び３７℃で培養した。上澄み液除去及びＰＢＳ洗浄の後、溶液を大腸菌生体粒子オプソニン化剤（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ，Ｅ２８７０）と予め反応されたｐＨｒｏｄｏ大腸菌生体粒子（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ，Ｐ３５３８１）でウェル当たり０．０５ｍｇ／３００μＬで処理した。各ウェルは、（ｉ）１μｇ／ｍＬ ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質又は（ｉｉ）１μｇ／ｍＬ ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質と抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で処理した。ミトコンドリア膜電位を測定するために、Ｉｍａｇｅ－ｉＴＴＭ ＴＭＲＭ試薬（テトラメチルローダミンメチルエステル、ミトコンドリア膜電位指示薬；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｉ３４３６１）（１０ｎＭ濃度）で細胞をさらに処理した。１時間の間に３７℃でインキュベーションした後、上澄み液を除去し、ＰＢＳ洗浄後、細胞を収去した。ＧＵＡＶＡ機器（Ｍｅｒｃｋ）を使い、食作用後、リソゾームの融合によって低ｐＨで選択的に蛍光になるｐＨｒｏｄｏ発現をＢ－Ｇｒｅｅｎチャネルで分析し、ＴＭＲＭをＢ－Ｙｅｌｌｏｗチャネルで分析した。
図１２ａに示したように、ＦＡＣＳ分析は、対照群に比べ、Ｒａｗ２６４．７細胞が高容量ＬＰＳ単独で２４時間処理されたとき、食作用が阻害されたことを示した。細胞が同じ濃度のＬＰＳとともに抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で処理されたとき、食作用の水準は約６７％増加した。同様に、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質単独によるＢＶ－２細胞の処理は、減少した食作用とミトコンドリア膜電位をもたらした（図１２ｂ）。しかし、ＢＶ－２細胞が抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体でさらに処理されたとき、抗体は典型的な食細胞であるマクロファージと小膠細胞の食細胞活性を増加させ、またミトコンドリア電位を増加させた（それぞれ約６％及び１６％）（図１２ｂ）。
概要及び要約部分を含む詳細な説明部分は請求範囲を解釈するために使用されるようにすることが認められなければならない。概要及び要約部分は本発明者（ら）によって考察されたように、本発明の全部ではないが、１個以上の例示的な具体例を提示することができ、よって本発明と添付の請求項を決して制限しようとするものではない。
本発明は明示された機能と及びその関係の実施を例示する機能的構成要素の助けにより以上で開示された。この機能的構成要素の境界は説明の便宜のためにこの明細書で任意に定義された。明示された機能とこの関係が適切に遂行される限り、代替の境界も定義されることができる。
特定の具体例についての前述した説明は本発明の一般的な性質を充分に明らかにするものであり、第３者は当該分野の知識を適用することにより、本発明の一般的な概念から逸脱しなくて過度な実験なしに、このような特定の具体例を多様な用途に合わせて易しく変形及び／又は改造することができる。よって、このような改造及び変形はこの明細書に提示された教示及び指針に基づいて開示された具体例の等価物の意味及び範囲内にあるであろう。本明細書で使用される文句又は用語は制限するためのものではなくて説明のためのものであることが理解されなければならなく、本明細書の用語又は文句は教示及び指針を考慮して当業者によって解釈されなければならない。
本発明の範囲及び領域は前述された例示の具体例のいずれかによって制限されてはいけなく、請求項及びその等価物によってのみ限定されなければならない。
本明細書で引用された全ての刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト及び受託番号／データベース配列（ポリヌクレオチドとポリペプチド配列の両者を含み）はそれぞれの個別刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト又は受託番号／データベース配列が参考として含まれるように具体的にかつ個別的に指示されたものと同じ程度に全ての目的のためにその全部を参照することによりこの明細書に組み込まれる。
このＰＣＴ出願は２０１７年６月２７日付で提出されたアメリカ仮出願第６２／５２５，６３３号、２０１７年１１月７日付で提出された同第６２／５８２，８８６号及び２０１７年１２月１２日付で提出された同第６２／５９７，９２０号の優先権の利益を主張し、その全部を参照することによりこの明細書に組み込まれる。
３人の相異なる肝癌患者からの肝生検組織でＦＡＭ１９Ａ５タンパク質発現の免疫組職化学分析を示す。各患者は多様な程度の線維症を有した：（ｉ）段階＃０（左側カラム）、（ｉｉ）段階＃２（中央カラム）、及び（ｉｉｉ）段階＃４（右側カラム）。下部列は上部列のボックス表示領域をもっと高い倍率で拡大した図である。矢印はＦＡＭ１９Ａ５陽性肝星細胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ）の例を示す。 時間（接種後経過週）の関数として動物の体重（グラム）を示す。動物の一部はＨｅｐ３Ｂ細胞が単独で接種され、正常ヒト兔疫グロブリン（円形、グループ１： “Ｈｅｐ３Ｂ＋ＮＨＩ”、ｎ＝３）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（閉ボックス、グループ２：“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”、ｎ＝３）で治療された。他の動物はＨｅｐ３Ｂ細胞とヒト肝星細胞（ＨＨＳｔｅＣ）の両者が接種され、正常ヒト兔疫グロブリン（ダイヤモンド、グループ３：“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＨＨＳｔｅＣ＋ＮＨＩ”、ｎ＝３）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（開ボックス、グループ４：“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＨＨＳｔｅＣ＋ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”、ｎ＝３）で治療された。データは平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。 時間（接種後経過週）の関数として相異なるグループの動物で観察された平均腫瘍体積を示す。グループは図２ａに提示されたものと同一である。腫瘍体積は０．５×長さ×幅２＝腫瘍体積（ｍｍ３）の式で計算された。データは平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。 接種後４２日目に図２ａに提示された動物から分離された腫瘍の撮影イメージを示す。図２ｃで、（ｉ）上部左側は“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＮＨＩ”グループ（ｎ＝２）の腫瘍を示し；（ｉｉ）上部右側は“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＨＨＳｔｅＣ＋ＮＨＩ”グループ（ｎ＝２）の腫瘍を示し；（ｉｉｉ）下部左側は“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”グループ（ｎ＝３）の腫瘍を示し；（ｉｖ）下部右側は“Ｈｅｐ３Ｂ＋ＨＨＳｔｅＣ＋ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”グループ（ｎ＝３）の腫瘍を示す。 接種後４２日目に図２ａに提示された動物から分離された腫瘍の重量（グラム）を示す。図２ｄは相異なるグループから分離された腫瘍の平均重量（ｇ）を示す。 黒色腫腫瘍モデルにおいて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の坑癌効果を示す。図３ａは抗体投与スケジュールを示したダイヤグラムである。 黒色腫腫瘍モデルにおいて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の坑癌効果を示す。図３ｂは出生後相異なる時点で、ヒトＩｇＧ（黒色棒）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（灰色棒）で治療された動物において腫瘍体積の比較を提示する。出生後５６日が抗体治療の開始日に相当する（すなわち、８週目）。 黒色腫腫瘍モデルにおいて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の坑癌効果を示す。図３ｃはヒトＩｇＧ（左側イメージ）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（右側イメージ）で治療された動物においてＢｒａｆＶ６００Ｅ－誘導色素性病変の比較を提示する。 ヒトＩｇＧ抗体（上部イメージ）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（下部イメージ）で治療された動物の黒色腫において（ＣＤ３１発現に基づく）血管の分布パターンを示す。イメージの右側の矢印は組職サンプルの配向を示す、上部が表皮であり、皮下組職は下部に向かっている。 ヒトＩｇＧ抗体（上部イメージ）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（下部イメージ）で治療された動物の黒色腫において（ＣＤ３１発現に基づく）血管及び（Ｉｂａ１発現に基づく）マクロファージの分布パターンを示す。左側カラムはＣＤ３１発現を単独で示す。中央カラムはＩｂａ１発現を単独に示す。右側カラムはＣＤ３１とＩｂａ１発現を２個とも示す。イメージの右側矢印は組職サンプルの配向を示す、上部が表皮であり、皮下組職は下部に向かっている。 マウス黒色腫モデルにおける腫瘍へのマクロファージ及び樹状細胞の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図６ａは対照群（ヒトＩｇＧ）抗体（左側カラム）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（右側カラム）で治療された動物の黒色腫において（Ｉｂａ１及びＣＤ４５発現に基づく）マクロファージ及び樹状細胞の分布パターンを示す。下部イメージは上部列に示した代表領域を拡大したものである。 マウス黒色腫モデルにおける腫瘍へのマクロファージ及び樹状細胞の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図６ｂは対照群のヒトＩｇＧ抗体（白色棒）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（黒色棒）で治療された動物の黒色腫で検出されたマクロファージの頻度（黒色腫内で総ＣＤ４５＋細胞の％Ｉｂａ１＋で示す）の比較を提示する。 マウス黒色腫モデルにおける腫瘍へのマクロファージ及び樹状細胞の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図６ｃは対照群のヒトＩｇＧ抗体（白色棒）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（黒色棒）で治療された動物の黒色腫で観察された（ボクセル数に基づく）マクロファージの細胞体積の比較を提示する。 マウス黒色腫モデルにおける腫瘍へのマクロファージ及び樹状細胞の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図６ｄは相異なる群の動物から分離された黒色腫の代表領域で観察されたマクロファージの数を提示する表を示す。 マウス黒色腫モデルにおいて（ＣＤ３及びＣＤ４５発現に基づく）腫瘍にＴリンパ球の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図７ａはＴリンパ球分布の免疫組職化学分析を示す。 マウス黒色腫モデルにおいて（ＣＤ３及びＣＤ４５発現に基づく）腫瘍にＴリンパ球の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図７ｂは対照群のヒトＩｇＧ抗体又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療された動物から分離された黒色腫の代表領域で観察されたＴリンパ球の数を提示する表を示す。 マウス同系結腸腺癌モデル（ｍｏｕｓｅ ｓｙｎｇｅｎｉｃ ｃｏｌｏｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｄｅｌ）から腫瘍へのＴリンパ球（図８ａ）及び骨髄来由抑制細胞（図８ｂ）の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。動物は対照群のヒトＩｇＧ抗体（“対照群”）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（“ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”）で治療された。図８ａで、Ｔリンパ球の集団は分析された全体細胞の中でＣＤ３＋細胞のパーセントで示す。 マウス同系結腸腺癌モデル（ｍｏｕｓｅ ｓｙｎｇｅｎｉｃ ｃｏｌｏｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｄｅｌ）から腫瘍へのＴリンパ球（図８ａ）及び骨髄来由抑制細胞（図８ｂ）の浸潤に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。動物は対照群のヒトＩｇＧ抗体（“対照群”）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（“ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ”）で治療された。図８ｂで、骨髄来由抑制細胞の集団は分析された全体細胞の中でＬｙ６Ｇ＋細胞のパーセントで示す。データは平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。 ヒト膵膓癌異種移植片動物モデルにおいて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の坑癌効果を評価するための実験グループ及び投与スケジュールを示す。腫瘍の接種の際、動物はヒトＩｇＧ対照群抗体又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を単独で又はゲムシタビンと組み合わせて投与された。対照群及び抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、腫瘍誘導後、１０、１７及び２４日に投与された（点線矢印）。ゲムシタビンを投与された動物は、腫瘍誘導後、１２、１５、１９、２２、２６及び２９日にそれが投与された（黒色実線矢印）。 （ｉ）ヒトＩｇＧ抗体（ｈＩｇＧ）、（ｉｉ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ）、（ｉｉｉ）ゲムシタビン（ＧＥＭ）、又は（ｉｖ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体とゲムシタビン（ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ＋ＧＥＭ）で治療されたヒト膵膓癌異種移植片動物モデルにおいて腫瘍重量（ｇ）（図９ｂ）及び相対的コラーゲン含量（％）（図９ｃ）の比較を提示する。図９ｂでデータは平均±Ｓ．Ｄ．で示す。 （ｉ）ヒトＩｇＧ抗体（ｈＩｇＧ）、（ｉｉ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ）、（ｉｉｉ）ゲムシタビン（ＧＥＭ）、又は（ｉｖ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体とゲムシタビン（ＦＡＭ１９Ａ５ Ａｂ＋ＧＥＭ）で治療されたヒト膵膓癌異種移植片動物モデルにおいて腫瘍重量（ｇ）（図９ｂ）及び相対的コラーゲン含量（％）（図９ｃ）の比較を提示する。図９ｃでデータは平均±Ｓ．Ｄ．で示す。 黒色腫マウスモデルにおいて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の抗腫瘍効果を示す。図１０ａは抗体投与スケジュール及び実験グループを提示する。腫瘍接種の際、動物は次のように治療された：（１）ヒトＩｇＧ抗体及びラットＩｇＧ抗体、（２）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体＋ラットＩｇＧ抗体、（３）抗ＰＤ－１抗体＋ヒトＩｇＧ抗体、及び（４）抗ＰＤ－１抗体＋抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療された。抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体及びヒトＩｇＧ抗体は、腫瘍接種後７日及び１４日に関連動物に投与された。抗ＰＤ－１抗体及びラットＩｇＧ抗体は、腫瘍接種後１０日及び１２日に関連動物に投与された。データは平均±Ｓ．Ｄ．で示す。 黒色腫マウスモデルにおいて抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の抗腫瘍効果を示す。図１０ｂは相異なる治療群における抗腫瘍効能の比較を提示する：（ｉ）抗ＰＤ－１抗体＋ヒトＩｇＧ抗体（“Ｇ３”、グループ３）、（ｉｉ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体＋ラットＩｇＧ抗体（“Ｇ２”、グループ２）、及び（ｉｉｉ）抗ＰＤ－１抗体＋抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（“Ｇ４”、グループ４）。抗腫瘍効能は対照群グループ、すなわちグループ１に対する腫瘍成長の阻害パーセントで示す。データは平均±Ｓ．Ｄ．で示す。 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体単独で又は抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて治療された膵膓癌動物の腫瘍体積を示す。相異なる治療群は、（ｉ）ヒトＩｇＧ抗体＋マウスＩｇＧ抗体（Ｇ１）；（ｉｉ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体＋マウスＩｇＧ抗体（Ｇ２）；（ｉｉｉ）ヒトＩｇＧ抗体＋マウス抗ＰＤ－１抗体（Ｇ３）；及び（ｉｖ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体＋マウス抗ＰＤ－１抗体を含む。 相異なる免疫細胞の食細胞能力及び／又は膜電位に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図１２ａはＬＰＳ単独又はＬＰＳと抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で刺激した後、食細胞性（ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ）Ｒａｗ２６４．７細胞（マウスマクロファージ）のパーセントを示す。ヒトＩｇＧ抗体又はサイトカラシンＤで処理されたＲａｗ２６４．７細胞がそれぞれ陰性対照群及び陽性対照群として使われた。食細胞性及び膜電位データは対照群のパーセントで示す。 相異なる免疫細胞の食細胞能力及び／又は膜電位に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図１２ｂはＢＶ－２細胞（マウス小膠細胞）の食細胞能力（灰色棒）と膜電位（縞模様棒）の両者に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５の効果を示す。ヒトＩｇＧ抗体又はＦＡＭ１９Ａ５タンパク質で処理されたＢＶ－２細胞が対照群として使われた。食細胞性及び膜電位データは対照群のパーセントで示す。

Claims (19)

  1. 対象の腫瘍での血管正常化を促進するための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、配列相同性１９を有するファミリ、メンバーＡ５（ＦＡＭ１９Ａ５）タンパク質に対する拮抗剤（”ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）を含み、
    （ｉ）ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合部分（“抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体”）、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を暗号化するポリヌクレオチド、又はそのポリヌクレオチドを含むベクターであり、
    （ｉｉ）前記医薬組成物は、放射線療法と組み合わせて使われ、
    前記腫瘍は、脳腫瘍ではないことを特徴とする、医薬組成物。
  2. 血管正常化は、（ｉ）減少した血管透過性、（ｉｉ）増加した血管壁厚さ、（ｉｉｉ）改善した連結性、（ｉｖ）増加した血流量、又は（ｉｖ）これらの任意の組合せを含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、（ｉ）対象の腫瘍に延びる血管の数を増加させるか、（ｉｉ）対象の腫瘍への免疫細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞又は小膠細胞）の浸潤を増加させるか、（ｉｉｉ）対象の腫瘍への骨髄来由抑制細胞（ＭＤＳＣｓ）の補充を減少させるか、（ｉｖ）対象の腫瘍内の免疫細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞又は小膠細胞）の食細胞活性若しくはミトコンドリア膜電位を増進させるか、又は（ｖ）これらの任意の組合せを行うことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ここで、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１１、１２及び１３を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２３、２４及び２５を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ここで、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１４、１５及び１６を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２６、２７及び２８を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ここで、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１７、１８及び１９を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２９、３０及び３１を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ここで、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２０、２１及び２２を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：３２、３３及び３４を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体又はヒト抗体であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、免疫治療剤、化学治療剤、又は標的治療剤を含む追加の癌剤と組み合わせて使われることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 免疫治療剤は、モノクローナル抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、養子細胞移入（ＡＣＴ）、免疫チェックポイント調整剤、サイトカイン、癌ワクチン、アジュバント、腫瘍崩壊ウイルス又はこれらの組合せを含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 標的治療剤は、チロシン－キナーゼ阻害剤、小分子薬物複合体、セリン－トレオニンキナーゼ阻害剤、抗体又はこれらの任意の組合せを含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
  12. モノクローナル抗体は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＭＥＲＴＫ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、Ｂ７．１、ＴＧＦ－β、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、アルギナーゼ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ１３７及びＨＶＥＭからなる群から選択されるシグナリング分子を調節することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. モノクローナル抗体は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体であることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブであることを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブであることを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. モノクローナル抗体は、腫瘍への治療剤の浸透を増加させることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
  17. 化学治療剤は、テモゾロマイド、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、エロツズマブ、レナリドミド、デキサメタゾン、オキサリプラチン又はこれらの任意の組合せを含む薬物を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
  18. 腫瘍は、癌腫、肉腫又はリンパ腫を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  19. 腫瘍は、黒色腫、膵膓癌、乳房癌、リンパ腫、肺癌、腎癌、前立腺癌、線維肉腫、結腸腺癌、肝癌、卵巣癌又はこれらの任意の組合せを含む癌から来由することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
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