JP7267640B2 - 希釈安定性に優れたテニポシド注射用溶液及びその調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は医薬品技術分野に属し、具体的には、希釈安定性に優れたテニポシド注射用溶液及びその調製方法に関する。
テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ，Ｖｕｍｏｎ，ＶＭ－２６）は、ブモン、ブイエム２６、ポドフィラムメチレングルコシド、バンライ、チオフェノポドフィロシドとも称し、植物由来の抗腫瘍薬に属し、ポドフィロトキシンの半合成誘導体である。テニポシドは、サイクル特異的な細胞毒性薬であり、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩを抑制し、二本鎖または一本鎖の損傷を引き起こし、Ｓ後期またはＧ２前期に細胞分裂を停止させ、これによって、腫瘍細胞分裂を妨げ、腫瘍増殖を抑制する。テニポシドは治療効果が顕著であり、その生物活性が同種の薬剤エトポシドの５～１０であり、臨床データによると、テニポシドは副作用が少なく、毒性が低く、肝臓や腎臓の機能に明らかな影響がないことが分かる。テニポシドは広範囲の抗腫瘍活性を有するため、通常、他の抗がん剤と臨床的に組み合わせ、主に悪性リンパ腫、ホジキン病、急性リンパ芽細胞性白血病、神経膠芽腫、空血管腫、星状細胞腫、膀胱がん、神経芽細胞腫及び小児の他の固形腫瘍などに使用される。また、小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、多発性骨髄腫、非小細胞肺がんなどの治療にも使用される。さらに、中性の親油性により、血液脳関門を通過することができ、現在、脳腫瘍の臨床治療のための最初の選択肢になる。１９９２年、テニポシド注射液が小児急性リンパ芽球性白血病の化学療法に利用されることは米国ＦＤＡによって正式に承認され、その商品名は「ＶＵＭＯＮ」（ブモン）である。我が国は２１世紀の始めに模倣して成功し、その商品名は「バンライ」である。
テニポシド自体は水にほとんど溶けないため、有機溶媒に溶解し、界面活性剤を添加して可溶化する必要がある。市販の製剤の処方組成は次のとおりである。各アンプル（５ｍl）には、５０ｍｇのテニポシド、１５０ｍｇのベンジルアルコール、３００ｍｇのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、２．５ｇのポリオキシエチレンヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）、４２．７％（ｖ／ｖ）の無水エタノールが含まれる。臨床単独使用の場合、体表面積５０～１００ｍｇ／ｍ２で投与され、５％のブドウ糖溶液または生理食塩水で希釈され、静脈内に点滴される。市販の製剤の臨床使用における主な問題は、処方に大量のポリオキシエチレンヒマシ油が含まれ、使用後に体内でヒスタミンを放出させ、重度のアレルギー反応を引き起こす恐れがある。これらのアレルギー反応には、気管支痙攣、息切れ、倦怠感、低血圧などが含まれる。このため、医師は、患者が医師の診察を受ける前に、患者のアレルギー歴を理解する必要があり、例えば、テニポシドやヒマシ油などにアレルギーがあるかどうかなどが挙げられる。臨床使用中、医療スタッフは患者の状態を注意深く観察し、必要に応じて抗ヒスタミン薬を使用し、ポリオキシエチレンヒマシ油によって引き起こされる重度のアレルギー反応を軽減し、その結果、臨床的に適用することは非常に不便であり、患者に大きな痛みを引き起こし、コンプライアンスが悪い。ポリオキシエチレンヒマシ油がポリ塩化ビニルプラスチック製の容器、注射器、輸液バッグに接触すると、可塑剤のフタル酸ジエチルが浸出し、毒性反応を引き起こす。市販の注射剤に含まれるベンジルアルコールは、新生児に損傷を与える可能性があり、子供の筋肉内注射は禁止される。市販の注射剤は希釈すると安定性が低く、結晶が沈殿して微細な沈殿物を形成し、患者の局所血管を塞ぐ。１ｍｇ／ｍＬの濃度のテニポシド溶液は、沈殿の可能性を減らすために、室温で通常の消灯下で保管した場合、４時間以内に使い切る必要がある。希釈注射液は、長期間の注入中に沈殿が生じることが多く、注入プロセス中に時々沈殿状態を観察する必要がある。
近年、国内外の薬学当業者は、ポリオキシエチレンヒマシ油を削減または交換して薬効を改善し、有毒な副作用を軽減するための新たなドラッグデリバリーシステムの研究に専念する。例えば、全身投与用のリポソーム、リン脂質複合体、トゥイーン含有医薬組成物、エマルジョン、局所投与用のミクロスフェア調製物およびゲル調製物、ならびに経口投与用のマイクロエマルジョン調製物などが挙げられる。しかし、これらの新たなドラッグデリバリーシステムには、界面活性剤（ポリオキシエチレンヒマシ油またはトゥイーン８０）の毒性があり、コストが高く、調製プロセスが複雑などの問題が存在する。
本発明の目的は、希釈安定性に優れた、有機溶剤刺激性が小さいテニポシド注射用溶液を提供することにある。
本発明の他の目的は、このテニポシド注射用溶液の調製方法を提供することにある。
本発明の目的は以下の技術案により実現される。
テニポシドとシクロデキストリンとからなり、テニポシド：シクロデキストリンの質量比は１：５～２０であり、好ましくは１：１０～１５であり、より好ましくは１：１２であるテニポシド組成物。
好ましくは、前記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、マンノシル－β－シクロデキストリン又はガラクトシル－β－シクロデキストリンから選ばれた１種又は複数種であり、好ましくはスルホブチル－β－シクロデキストリンである。
テニポシド組成物のテニポシド注射用溶液又は粉末注射剤の調製への使用。
本発明に記載のテニポシド組成物に加えて、さらに、安定剤及び付加剤を含むテニポシド注射用溶液又は粉末注射剤。
好ましくは、前記安定剤はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリエチレングリコールから選ばれたいずれか１種又は複数種であり、テニポシドと安定剤との質量比は１：２０～１００であり、より好ましくは１：３５～８０であり、さらに好ましくは１：４０～５０である。
前記付加剤は浸透圧調整剤、ｐＨ値調整剤、金属イオン錯化剤、酸化防止剤から選ばれたいずれか１種又は複数種であり、前記浸透圧調整剤はプロピレングリコール、グリセロール、マンニトールのうちのいずれか１種又は複数種から選ばれ、前記ｐＨ値調整剤は塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ソルビン酸、リポ酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、グリシン、リン酸二水素ナトリウムから選ばれたいずれか１種又は複数種であり、前記金属イオン錯化剤はエチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸カリウム塩から選ばれたいずれか１種又は複数種であり、前記酸化防止剤は亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＣから選ばれたいずれか１種又は複数種であり、テニポシドと付加剤との質量比は１：１～１０であり、より好ましくは１：１～５である。
より好ましくは、前記テニポシド注射用溶液又は粉末注射剤は主に、テニポシド、シクロデキストリン、安定剤、付加剤及び注射用水を含み、テニポシド：シクロデキストリンの質量比は１：５～２０であり、テニポシドと安定剤との質量比は１：２０～１００であり、テニポシドと付加剤との質量比は１：１～１０である。
好ましくは、前記テニポシド注射用溶液は主に：
シクロデキストリン、安定剤及び付加剤を取り、注射用水に溶解させ、水相になり、シクロデキストリンの水相における最終濃度は最終体積の５％～３５％（ｇ／１００ｍＬ）であり、好ましくは１５％～３５％であるステップ（１）と、
テニポシドを取り、有機溶剤に溶解させ、有機相になり、テニポシドの有機相における最終濃度は０．５％～１％（ｇ／１００ｍＬ）であるステップ（２）と、
ステップ（２）で得られた有機相とステップ（１）で得られた水相を十分に混合した後、有機溶剤を除去し、注射用水の容量を一定にさせ、テニポシド組成物を得るステップ（３）とにより調製される。
シクロデキストリン、安定剤及び付加剤を取り、注射用水に溶解させ、水相になり、シクロデキストリンの水相における最終濃度は最終体積の５％～３５％（ｇ／１００ｍＬ）であり、好ましくは１５％～３５％であるステップ（１）と、
テニポシドを取り、有機溶剤に溶解させ、有機相になり、テニポシドの有機相における最終濃度は０．５％～１％（ｇ／１００ｍＬ）であるステップ（２）と、
ステップ（２）で得られた有機相とステップ（１）で得られた水相を十分に混合した後、有機溶剤を除去し、注射用水の容量を一定にさせ、テニポシド組成物を得るステップ（３）とにより調製される。
好ましくは、前記有機溶剤はアセトン、メタノール、エタノール又はクロロホルムから選ばれたいずれか１種又は複数種である。
本発明に記載のテニポシド注射用溶液の調製方法は：
シクロデキストリン、安定剤及び付加剤を取り、注射用水に溶解させ、水相になり、シクロデキストリンは最終体積の５％～３５％（ｇ／１００ｍＬ）であり、好ましくは１５％～３５％であるステップ（１）と、
テニポシドを取り、有機溶剤に溶解させ、有機相になり、テニポシドの有機相における最終濃度は０．５％～１％である（ｇ／１００ｍＬ）ステップ（２）と、
テニポシド：シクロデキストリンの質量比が１：５～２０となるようにステップ（２）で得られた有機相とステップ（１）で得られた水相を十分に混合した後、有機溶剤を除去し、注射用水の容量を一定にさせ、テニポシド組成物を得るステップ（３）と、を含む。
シクロデキストリン、安定剤及び付加剤を取り、注射用水に溶解させ、水相になり、シクロデキストリンは最終体積の５％～３５％（ｇ／１００ｍＬ）であり、好ましくは１５％～３５％であるステップ（１）と、
テニポシドを取り、有機溶剤に溶解させ、有機相になり、テニポシドの有機相における最終濃度は０．５％～１％である（ｇ／１００ｍＬ）ステップ（２）と、
テニポシド：シクロデキストリンの質量比が１：５～２０となるようにステップ（２）で得られた有機相とステップ（１）で得られた水相を十分に混合した後、有機溶剤を除去し、注射用水の容量を一定にさせ、テニポシド組成物を得るステップ（３）と、を含む。
好ましくは、前記有機溶剤はアセトン、メタノール、エタノール又はクロロホルムから選ばれるものである。
前記有機溶剤を除去するステップは、室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、０．５時間、十分に攪拌した後、低負圧で継続して２時間攪拌した後、高真空状態で継続して１時間攪拌し、前記低負圧条件は－０．０１～－０．０３Ｍｐａであり、前記高真空状態の圧力は－０．１Ｍｐａである。
本発明のテニポシド組成物は、比較的大きな副作用を有するベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド及びポリオキシエチレンヒマシ油などの補助材料の使用を回避し、補助材料によって引き起こされる副作用を予想通りに低減し、患者のコンプライアンスを改善することができる。
希釈工程では、市販の製剤の模倣品を慎重に取り扱う必要があり、注射液を激しく希釈溶媒に注入すると、結晶化の可能性が高くなり、本発明の製剤にはこの欠陥がなく、薬液の調製による最終注入の品質影響のリスクが低下され、医療スタッフの使用に便利である。
本発明のテニポシド組成物は、希釈プロセス中に沈殿および沈殿物を形成することが容易という市販のテニポシド注射の欠点を解決し、注入針または血管閉塞のリスクを低減し、臨床使用に便利である。
本発明は、減圧下で有機溶媒を抽出するプロセスを最適化することにより、希釈プロセス中に生成物が不安定であるという欠陥を改善する。
実施例１
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２０００ｍｇのＰＥＧ３００、６０ｍｇのＰＶＰｋ１２、６０ｍｇのクエン酸を取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２０００ｍｇのＰＥＧ３００、６０ｍｇのＰＶＰｋ１２、６０ｍｇのクエン酸を取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、２．５ｍＬのエタノール及び２．５ｍＬのアセトンを入れて溶解させ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、０．５時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、注射用水を５ｍＬにし、テニポシド注射剤製剤を得た。得られたテニポシド注射剤製剤は４℃で密封されて保存され、静脈注射剤として直接使用され、又は５％ブドウ糖溶液又は生理食塩水に入れて点滴に使用された。
実施例２
１０００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、１７００ｍｇのＰＥＧ４００、６０ｍｇのポロキサマー、６０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
１０００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、１７００ｍｇのＰＥＧ４００、６０ｍｇのポロキサマー、６０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのエタノールを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、０．５時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、注射用水を５ｍＬにし、テニポシド注射剤製剤を得た。得られたテニポシド注射剤製剤は４℃で密封されて保存され、静脈注射剤として直接使用され、又は５％ブドウ糖溶液又は生理食塩水に入れて点滴に使用された。
実施例３
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２０００ｍｇのＰＥＧ４００、８０ｍｇのＰＶＰｋ１７、６０ｍｇのリポ酸を取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２０００ｍｇのＰＥＧ４００、８０ｍｇのＰＶＰｋ１７、６０ｍｇのリポ酸を取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのエタノールを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、０．５時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、注射用水を５ｍＬにし、テニポシド注射剤製剤を得た。得られたテニポシド注射剤製剤は４℃で密封されて保存され、静脈注射剤として直接使用され、又は５％ブドウ糖溶液又は生理食塩水に入れて点滴に使用された。
実施例４
８００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２０００ｍｇのＰＥＧ４００、１００ｍｇのＰＶＰｋ３０、８０ｍｇのリポ酸を取り、３ｍＬの注射用水中に溶解させ、水相に調製した。
８００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２０００ｍｇのＰＥＧ４００、１００ｍｇのＰＶＰｋ３０、８０ｍｇのリポ酸を取り、３ｍＬの注射用水中に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのアセトンを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、０．５時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、注射用水を５ｍＬにし、テニポシド注射剤製剤を得た。得られたテニポシド注射剤製剤は４℃で密封されて保存され、静脉注射剤として直接使用され、又は５％ブドウ糖溶液又は生理食塩水に入れて点滴に使用された。
実施例５
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２４００ｍｇのＰＥＧ４００、６０ｍｇのＰＶＰｋ３０、６０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２４００ｍｇのＰＥＧ４００、６０ｍｇのＰＶＰｋ３０、６０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのアセトンを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、０．５時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、注射用水を５ｍＬにし、テニポシド注射剤製剤を得た。得られたテニポシド注射剤製剤は４℃で密封されて保存され、静脉注射剤として直接使用され、又は５％ブドウ糖溶液又は生理食塩水に入れて点滴に使用された。
実施例６
５００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２４００ｍｇのＰＥＧ４００、１００ｍｇのＰＶＰｋ３０、２５ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２４００ｍｇのＰＥＧ４００、１００ｍｇのＰＶＰｋ３０、２５ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
２５ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのアセトンを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、１時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、注射用水を５ｍＬにし、テニポシド注射剤製剤を得た。得られたテニポシド注射剤製剤は４℃で密封されて保存され、静脈注射剤として直接使用され、又は５％ブドウ糖溶液又は生理食塩水に入れて点滴に使用された。
実施例７
５００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、１８００ｍｇのＰＥＧ４００、２００ｍｇのＰＶＰｋ３０、５０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、１８００ｍｇのＰＥＧ４００、２００ｍｇのＰＶＰｋ３０、５０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
２５ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのアセトンを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、１時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、注射用水を５ｍＬにし、テニポシド注射剤製剤を得た。得られたテニポシド注射剤製剤は４℃で密封されて保存され、静脈注射剤として直接使用され、又は５％ブドウ糖溶液又は生理食塩水に入れて点滴に使用された。
実施例８
２５０ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２５００ｍｇのＰＥＧ４００、２５０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
２５０ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２５００ｍｇのＰＥＧ４００、２５０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのアセトンを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、１時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、注射用水を５ｍＬにし、テニポシド注射剤製剤を得た。得られたテニポシド注射剤製剤は４℃で密封されて保存され、静脈注射剤として直接使用され、又は５％ブドウ糖溶液又は生理食塩水に入れて点滴に使用された。
実施例９
１０００ｍｇのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、１７００ｍｇのＰＥＧ４００、６０ｍｇのポロキサマー、６０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
１０００ｍｇのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、１７００ｍｇのＰＥＧ４００、６０ｍｇのポロキサマー、６０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのエタノールを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、０．５時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、注射用水を５ｍＬにし、テニポシド注射剤製剤を得た。得られたテニポシド注射剤製剤は４℃で密封されて保存され、静脉注射剤として直接使用され、又は５％ブドウ糖溶液又は生理食塩水に入れて点滴に使用された。
実施例１０
１０００ｍｇのヒドロキシプロピル－スルホブチル－β－シクロデキストリン、１７００ｍｇのＰＥＧ４００、６０ｍｇのポロキサマー、６０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
１０００ｍｇのヒドロキシプロピル－スルホブチル－β－シクロデキストリン、１７００ｍｇのＰＥＧ４００、６０ｍｇのポロキサマー、６０ｍｇのグリシンを取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬエタノールを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、０．５時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、注射用水を５ｍＬにし、テニポシド注射剤製剤を得た。得られたテニポシド注射剤製剤は４℃で密封されて保存され、静脉注射剤として直接使用され、又は５％ブドウ糖溶液又は生理食塩水に入れて点滴に使用された。
比較例１
市販のテニポシド注射液処方で比較例１を調製し、５０ｍｇのテニポシド、３００ｍｇのＮ，Ｎジメチルアセトアミド、１５０ｍｇのベンジルアルコール、２５００ｍｇのポリオキシエチル化ヒマシ油、ｐＨを５左右にする適量マレイン酸及び４２．７％（ｖ／ｖ，製剤総体積を基准とし、以下は同じである）の無水エタノールを取り、均一に攪拌した後、希釈安定性を比較するための市販対比組とする。
市販のテニポシド注射液処方で比較例１を調製し、５０ｍｇのテニポシド、３００ｍｇのＮ，Ｎジメチルアセトアミド、１５０ｍｇのベンジルアルコール、２５００ｍｇのポリオキシエチル化ヒマシ油、ｐＨを５左右にする適量マレイン酸及び４２．７％（ｖ／ｖ，製剤総体積を基准とし、以下は同じである）の無水エタノールを取り、均一に攪拌した後、希釈安定性を比較するための市販対比組とする。
比較例２
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリンを取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリンを取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのアセトンを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、１時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、１日静置し、結晶が現れた。
比較例３
２５０ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリンを取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
２５０ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリンを取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、水相に入れた。
室温で、３時間、十分攪拌した後、清澄な溶液を調製できなかった。
比較例４
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリンを取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリンを取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、水相に入れた。
室温で、３時間、十分攪拌した後、清澄な溶液を調製できなかった。
比較例５
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、６０ｍｇのグリシンを取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、６０ｍｇのグリシンを取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのアセトンを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、１時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、１日静置し、結晶が現れた。
比較例６
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、６０ｍｇのＰＶＰＫ１７を取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、６０ｍｇのＰＶＰＫ１７を取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのアセトンを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、１時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、１日静置し、結晶が現れた。
比較例７
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、６０ｍｇのクエン酸を取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、６０ｍｇのクエン酸を取り、５ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、５ｍＬのアセトンを入れ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、１時間、十分攪拌した後、低負圧（－０．０１～－０．０３Ｍｐａ）で２時間攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、１日静置し、結晶が現れた。
比較例８
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２０００ｍｇのＰＥＧ３００、６０ｍｇのＰＶＰｋ１２、６０ｍｇのクエン酸を取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
６００ｍｇのスルホブチル－β－シクロデキストリン、２０００ｍｇのＰＥＧ３００、６０ｍｇのＰＶＰｋ１２、６０ｍｇのクエン酸を取り、３ｍＬの注射用水に溶解させ、水相に調製した。
５０ｍｇのテニポシドを取り、２．５ｍＬのエタノールと２．５ｍＬのアセトンを入れて溶解させ、有機相に調製した。
室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、３時間、十分攪拌した後、高真空状態（約－０．１Ｍｐａ）で１時間攪拌し、注射用水を５ｍＬにし、テニポシド組成物を得た。得られたテニポシド混合物は４℃で密封されて保存され、静脈注射剤として直接使用され、又は５％ブドウ糖溶液又は生理食塩水に入れて点滴に使用された。
効果実験例１
比較例２、５、６、７、８には、保存中、主薬が沈殿した現象が存在し、比較例３、４は理想的な注射用水溶液を調製できなかった。本効果実験例は実施例１～８及び比較例１、８で調製したテニポシド組成物に対して希釈安定性実験を行い、この実験には、テニポシド組成物を生理食塩水又は５％ブドウ糖溶液で５０ｍＬ、１００ｍＬ、２５０ｍＬ及び５００ｍＬに希釈させ、各希釈体積で６部調製し、室温と自然光照条件で０．５時間と１２時間静置して、沈殿情況を記録した。沈殿が現れたサンプルの数を記録した。表１及び表２の結果から見れば、希釈体積と静置時間の増加に従い、市販製剤の模倣品が沈殿した割合は著しく増加し、実施例１～８で調製したサンプルは希釈実験での安定性が良好であった。低真空と高真空という２ステップで有機溶剤を分離することは、直接高真空で有機溶剤を分離することより、安定性がよい。希釈操作プロセスにおいて、市販製剤の模倣品の吸い取りと注射プロセスにおいて、動作をできるだけ優しくさせて、そうでないと、素早く結晶化することが分かる。本発明により提供される注射剤はこのような現象が存在しない。表１及び表２の結果によれば、模倣市販製剤と本発明における製剤は、生理食塩水と５％ブドウ糖希釈液における希釈安定性に差異がない。
比較例２、５、６、７、８には、保存中、主薬が沈殿した現象が存在し、比較例３、４は理想的な注射用水溶液を調製できなかった。本効果実験例は実施例１～８及び比較例１、８で調製したテニポシド組成物に対して希釈安定性実験を行い、この実験には、テニポシド組成物を生理食塩水又は５％ブドウ糖溶液で５０ｍＬ、１００ｍＬ、２５０ｍＬ及び５００ｍＬに希釈させ、各希釈体積で６部調製し、室温と自然光照条件で０．５時間と１２時間静置して、沈殿情況を記録した。沈殿が現れたサンプルの数を記録した。表１及び表２の結果から見れば、希釈体積と静置時間の増加に従い、市販製剤の模倣品が沈殿した割合は著しく増加し、実施例１～８で調製したサンプルは希釈実験での安定性が良好であった。低真空と高真空という２ステップで有機溶剤を分離することは、直接高真空で有機溶剤を分離することより、安定性がよい。希釈操作プロセスにおいて、市販製剤の模倣品の吸い取りと注射プロセスにおいて、動作をできるだけ優しくさせて、そうでないと、素早く結晶化することが分かる。本発明により提供される注射剤はこのような現象が存在しない。表１及び表２の結果によれば、模倣市販製剤と本発明における製剤は、生理食塩水と５％ブドウ糖希釈液における希釈安定性に差異がない。
本発明のテニポシド組成物は、比較的大きな副作用を有するベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド及びポリオキシエチレンヒマシ油などの補助材料の使用を回避し、補助材料によって引き起こされる副作用を予想通りに低減し、患者のコンプライアンスを改善することができる。
希釈工程では、市販の製剤の模倣品を慎重に取り扱う必要があり、注射液を激しく希釈溶媒に注入すると、結晶化の可能性が高くなり、本発明の製剤にはこの欠陥がなく、薬液の調製による最終注入の品質影響のリスクが低下され、医療スタッフの使用に便利である。
本発明のテニポシド組成物は、希釈プロセス中に沈殿および沈殿物を形成することが容易という市販のテニポシド注射の欠点を解決し、注入針または血管閉塞のリスクを低減し、臨床使用に便利である。
本発明は、減圧下で有機溶媒を抽出するプロセスを最適化することにより、希釈プロセス中に生成物が不安定であるという欠陥を改善する。
Claims (8)
- テニポシド、シクロデキストリン、及びポリエチレングリコールを含む安定剤を含み、テニポシド：シクロデキストリンの質量比は１：５～２０であり、テニポシドと安定剤との質量比は１：２０～１００であるテニポシド注射用溶液であって、
前記テニポシド注射用溶液は：
シクロデキストリン及び安定剤を取り、注射用水に溶解させ、水相になり、シクロデキストリンの水相における最終濃度は５％～３５％であるステップ（１）と、
テニポシドを取り、有機溶剤に溶解させ、有機相になり、テニポシドの有機相における最終濃度は０．５％～１％であるステップ（２）と、
ステップ（２）で得られた有機相とステップ（１）で得られた水相を十分に混合した後、有機溶剤を除去し、注射用水の容量を一定にさせ、テニポシド組成物を得るステップ（３）と、
により調製され、
有機溶剤を除去するステップは、室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、０．５時間充分に攪拌した後、低負圧で継続して２時間攪拌した後、高真空状態で継続して１時間攪拌し、前記低負圧条件は－０．０１～－０．０３Ｍｐａであり、前記高真空状態の圧力は－０．１Ｍｐａであることを特徴とする、テニポシド注射用溶液。 - 前記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、マンノシル－β－シクロデキストリン又はガラクトシル－β－シクロデキストリンから選ばれた１種又は複数種であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
- 前記安定剤は、更にポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポロキサマーから選ばれたいずれか１種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載のテニポシド注射用溶液。
- 更に付加剤を含むことを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載のテニポシド注射用溶液。
- 前記付加剤は浸透圧調整剤、ｐＨ値調整剤、金属イオン錯化剤、酸化防止剤から選ばれたいずれか１種又は複数種であり、前記浸透圧調整剤はプロピレングリコール、グリセロール、マンニトールから選ばれたいずれか１種又は複数種であり、前記ｐＨ値調整剤は塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ソルビン酸、リポ酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、グリシン、リン酸二水素ナトリウムから選ばれたいずれか１種又は複数種であり、前記金属イオン錯化剤はエチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸カリウム塩から選ばれたいずれか１種又は複数種であり、前記酸化防止剤は亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＣから選ばれたいずれか１種又は複数種であり、テニポシドと付加剤との質量比は１：１～１０であることを特徴とする、請求項４に記載のテニポシド注射用溶液。
- 前記テニポシド注射用溶液は、テニポシド、シクロデキストリン、安定剤、付加剤及び注射用水を含み、テニポシド：シクロデキストリンの質量比は１：５～２０であり、テニポシドと安定剤との質量比は１：２０～１００であり、テニポシドと付加剤との質量比は１：１～１０であることを特徴とする、請求項４又は５に記載のテニポシド注射用溶液。
- 請求項１～６のいずれか１項に記載のテニポシド注射用溶液を乾燥して得られるテニポシド粉末注射剤。
- シクロデキストリン及び安定剤を取り、注射用水に溶解させ、水相になり、シクロデキストリンの水相における最終濃度は５％～３５％であるステップ（１）と、
テニポシドを取り、有機溶剤に溶解させ、有機相になり、テニポシドの有機相における最終濃度は０．５％～１％であるステップ（２）と、
テニポシド：シクロデキストリンの質量比が１：５～２０となるようにステップ（２）で得られた有機相とステップ（１）で得られた水相を十分に混合した後、有機溶剤を除去し、注射用水の容量を一定にさせ、テニポシド組成物を得るステップ（３）と、
を含み、
有機溶剤を除去するステップは、室温で、攪拌しながら有機相を水相に入れ、０．５時間充分に攪拌した後、低負圧で継続して２時間攪拌した後、高真空状態で継続して１時間攪拌し、前記低負圧条件は－０．０１～－０．０３Ｍｐａであり、前記高真空状態の圧力は－０．１Ｍｐａであることを特徴とする、請求項１に記載のテニポシド注射用溶液の調製方法。
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