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JP7253500B2 - ピリミジン誘導体 - Google Patents

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JP7253500B2
JP7253500B2 JP2019563368A JP2019563368A JP7253500B2 JP 7253500 B2 JP7253500 B2 JP 7253500B2 JP 2019563368 A JP2019563368 A JP 2019563368A JP 2019563368 A JP2019563368 A JP 2019563368A JP 7253500 B2 JP7253500 B2 JP 7253500B2
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Description

本発明は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体及び腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節による癌の治療におけるそれらの使用に関する。本発明はさらに、式（ＩＩＩ）の新規なピリミジン誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）／式（ＩＩＩ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及びＰＧＥ２レセプターＥＰ２（別名ＰＴＧＥＲ２、別名ＰＧＥ２レセプターＥＰ２サブタイプ）及び／又はＥＰ４（別名ＰＴＧＥＲ４、別名ＥＰ４Ｒ、別名ＰＧＥ２レセプターＥＰ４サブタイプ）の調節剤としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。式（Ｉ）／式（ＩＩＩ）の化合物は、特に、癌の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ／ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は治療；とりわけ、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫の予防又は治療において、単一の薬剤として、あるいは１又は２種以上の治療剤及び／又は化学療法及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて使用してもよい。
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症及び癌と関連する広範囲の生物学的効果を誘発できる生理活性脂質である。ＰＧＥ２は、脂質のプロスタノイドファミリーに属する。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、プロスタグランジンＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、プロスタサイクリンＰＧＩ２及びトロンボキサンＴＸＡ２からなるプロスタノイドと呼ばれる生物学的メディエーターの合成における律速酵素である。プロスタノイドは、７つの膜貫通Ｇ－タンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）の活性化を介して機能し、特に、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４はＰＧＥ２に対するレセプターである。ＰＧＥ２によるＥＰ２及びＥＰ４の活性化はアデニルシクラーゼを刺激し、細胞質ｃＡＭＰレベルの上昇を招き、その典型的なエフェクターであるプロテインキナーゼＡを介して、多くのダウンストリーム事象を開始する。加えて、ＰＧＥ２はまた、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＲａｓ－ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達を介してシグナル伝達を行うことができる。
癌は世界中で主たる死亡原因となっている。腫瘍は、異常増殖する悪性癌細胞だけでなく、機能的に支持する微小環境からもなる。この腫瘍微小環境は、複雑に配置された細胞、細胞外マトリックス成分及びシグナル伝達分子からなり、間質及び腫瘍細胞の間の伝達の変化により確立される。腫瘍のサイズが大きくなるにつれ、それらは、（血管の成長を促進する）血管新生因子等の腫瘍の成長を助けることができ、又は、宿主の免疫応答の攻撃からの回避を助けることができる種々の因子の産生を誘発する。ＰＧＥ２は、腫瘍において産生されるそのような免疫調節因子である。
ＣＯＸ２は、主にＰＧＥ２を介して、腫瘍の全体的な成長を促進し、上方制御され、一般的な癌、特に、大腸、胃、食道、膵臓、乳及び卵巣癌の多くにおいて臨床転帰に相関することが十分に確立されている。ＣＯＸ－２及びＰＧＥ２の高い発現レベルは、腫瘍性形質転換、細胞増殖、血管新生、侵襲性、転移及び免疫回避と関連している。
ＣＯＸ２が過剰発現され、中でも食道、胃及び大腸癌を含む消化器（ＧＩ）癌の発癌において重要な役割を担うという知見が、Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ等のＣＯＸ－阻害剤（Ｃｏｘｉｂ）及びアスピリン等の他の非ステロイド高炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、今日開発中の最も研究されている癌化学予防剤に含まれるという事実に結びついている（概説については、例えば、Ｗａｎｇ Ｒら、Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２０１３；１９（１）：１１５－２５；Ｇａｒｃｉａ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ＬＡら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９１：６７－９３、Ｓａｈｉｎ ＩＨら、Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１４ Ａｐｒ １０；３４５（２）：２４９－５７；Ｄｒｅｗ
ＤＡら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１６、１６：１７３；Ｂｒｏｔｏｎｓ Ｃら、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ．２０１５ Ａｐｒ；１５（２）：１１３参照。）。
ＣＯＸ２及びＰＧＥ２に加えて、ＥＰレセプター、特にＥＰ２及びＥＰ４もまた、多くの種類の癌において、特に、消化器（ＧＩ）癌及び膵臓癌において異常に過剰発現している。さらに、ＰＧＥ２及び／又はＥＰ２及び／又はＥＰ４の過剰発現は、食道扁平上皮癌（Ｋｕｏ ＫＴら、Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃ ２００９；１６（２）、３５２－６０）；肺の扁平上皮癌（Ａｌａａ Ｍら、Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２００９、３４（３）；８０５－１２）；前立腺癌（Ｍｉｙａｔａ Ｙら、Ｕｒｏｌｏｇｙ ２０１３、８１（１）：１３６－４２）；Ｂａｄａｗｉ ＡＦ及びＢａｄｒ ＭＺ Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ。２００３、１０３（１）：８４－９０）；頭頸部扁平上皮癌（Ｇａｌｌｏ Ｏら、Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ。２００２、３３（７）：７０８－１４）等のいくつかの癌種の疾患の進行に関与する。
Ｃｏｘｉｂについて行った研究によれば、マウスにおいて、ＣＯＸ１、ＣＯＸ２、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素１（ｍＰＴＧＥＳ１）、ＥＰ２又はＥＰ４のいずれかをノックアウトすると、異なる腫瘍モデルにおいて、腫瘍の発生及び進行が減少した。逆に、遺伝子組み換えマウスにおけるＣＯＸ２又はｍＰＴＧＥＳ１の過剰発現は、腫瘍の発生及び腫瘍量の増大を招いた（概説については、Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｍ．及びＲｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｄ．Ｗ．、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ
２０１３、３５：１２３－１３７；Ｆｉｓｃｈｅｒ ＳＭら、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ
Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ） ２０１１ Ｎｏｖ；４（１１）：１７２８－３５；Ｆｕｌｔｏｎ ＡＭら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６；６６（２０）；９７９４－９７参照。）。
異なる腫瘍モデルにおいて、ＥＰレセプターアンタゴニスト又はＣＯＸ２阻害剤を用いて、腫瘍の成長及び進行を阻害する幾つかの薬理学的研究がマウスで行われた。とりわけ、ＥＰアンタゴニスト及び／又はＣＯＸ２阻害剤は、大腸癌（例えば、Ｙａｎｇ Ｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６、６６（１９）、９６６５－９６７２；Ｐｏｚｚｉ Ａ．ら、ＪＢＣ ２７９（２８）；２９７９７－２９８０４）、肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）（Ｓｈａｒｍａ Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５ ６５（１２）、５２１１－５２２０）、消化器癌（Ｏｓｈｉｍａ Ｈら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１１、１４０（２）；５９６－６０７；Ｆｕ ＳＬら、ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２００４、１０（１３）；１９７１－１９７４）、乳癌（Ｋｕｎｄｕ Ｎら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ １１７、２００９；２３５－２４２；Ｍａ Ｘら、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１３；Ｘｉｎ Ｘら、Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１２、１－１４；Ｍａｒｋｏｓｙａｎ Ｎら；Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３、１５：Ｒ７５）、前立腺癌（Ｘｕ Ｓら、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ２０１４、Ｔｅｒａｄａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７０（４） ２０１０；１６０６－１６１５）、膵臓癌（Ａｌ－Ｗａｄｅｉ ＨＡら、ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１２、７（８）：ｅ４３３７６；Ｆｕｎａｈａｓｈｉ Ｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７、６７（１５）：７０６８－７１）の実験モデルにおいて腫瘍の成長及び転移を減少させた。ＣＯＸ２阻害剤は、大腸癌の遺伝的要因による症候群である家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）の治療に対して承認されたが、後に心臓血管系副作用のために取り消された。
機構的に、ＰＧＥ２シグナル伝達は、主に、腫瘍と間質細胞の間のクロストーク（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）に関与しており、それにより、腫瘍の成長に有利な微小環境を創出する
。特に、ＥＰ２及びＥＰ４を介するＰＧＥ２シグナル伝達は、例えば、（ｉ） ナチュラルキラー細胞の細胞毒性及びサイトカイン産生を抑制し、（ｉｉ） 腫瘍促進性Ｍ２マクロファージ（ｔｕｍｏｒ－ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ Ｍ２ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）に対する腫瘍随伴性マクロファージの局在化（ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を歪め（例えば、Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｙら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１１、３２：１３３３－３９参照。）、（ｉｉｉ） 患者及び実験動物モデルの両方において、腫瘍内に蓄積する潜在的免疫抑制細胞であるＴｒｅｇｓ（制御性Ｔ細胞）及びＭＤＳＣ（骨髄系由来サプレッサー細胞）双方の活性化、増殖及びエフェクター機能を制御し（例えば、Ｓｈａｒｍａ
Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５、５（１２）：５２１１－２０；Ｓｉｎｈａ Ｐら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７、６７（９）、４５０７－４５１３；Ｏｂｅｒｍａｊｅｒ Ｎら、Ｂｌｏｏｄ ２０１１、１１８（２０）：５４９８－５５０５参照。）；（ｉｖ） ナチュラルキラー細胞、Ｔ－細胞、樹状細胞及びマクロファージ等の免疫細胞におけるＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１２及びＩＬ－２の発現を下方制御して、これらの免疫細胞が腫瘍細胞アポトーシスを誘発し、腫瘍形成を抑制するする能力を損傷し（例えば、Ｂａｏ ＹＳら、Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ。２０１１；１１（１０）：１５９９－６０５；Ｋｉｍ ＪＧ及びＨａｈｎ ＹＳ、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ。２０００；２９（３）：２５７－６９；Ｄｅｍｅｕｅｒｅ ＣＥら、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ。１９９７；２７（１２）：３５２６－３１；Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ
Ｍら、Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ。２００４；７６（２）：３２２－３２；Ｐｏｃｋａｊ ＢＡら、Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ。２００４；１１（３）：３２８－３９参照。）；（ｖ） Ｔ－細胞の活性化、ＩＬ－２応答、増殖及び細胞毒性を抑制し、それにより局所的免疫抑制に寄与し（例えば、Ｓｐｅｃｈｔ Ｃら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ
２００１９１：７０５－７１２参照。）；（ｖｉ） 樹状細胞の成熟、樹状細胞が抗原を提示し、ＩＬ－１２を産生する能力を阻害することにより、細胞傷害性Ｔ－細胞の活性化を阻止し（例えば、Ａｈｍａｄｉ Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８、６８（１８）：７２５０－９；Ｓｔｏｌｉｎａ Ｍら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００、１６４：３６１－７０参照。）；（ｖｉｉ） 内皮細胞の運動性及び生存を増強することにより、並びに、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）の発現を増大させることにより、腫瘍血管新生（栄養及び酸素を供給するための新しい血管の形成）を制御し（例えば Ｚｈａｎｇ Ｙ及びＤａａｋａ Ｙ、Ｂｌｏｏｄ ２０１１；１１８（１９）：５３５５－６４；Ｊａｉｎ Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８；６８（１９）：７７５０－９；Ｗａｎｇ及びＫｌｅｉｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００７、４６：９１２－ ９２３参照。）；（ｖｉｉｉ） （ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＭＡＰＫシグナル伝達を介して）腫瘍細胞の生存を増強することができる。概説については、例えば、Ｋａｌｉｎｓｋｉ Ｐ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１２、１８８（１）、２１－２８；Ｏｂｅｒｍａｊｅｒ Ｎら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １（５）、７６２－４；Ｇｒｅｅｎｈｏｕｇｈ Ａら、ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００９、３０（３）、３７７－８６；Ｗａｎｇ Ｄ及びＤｕｂｏｉｓ ＲＮ、Ｇｕｔ ２００６、５５、１１５－１２２；Ｈａｒｒｉｓ ＳＧら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２、２２、１４４－１５０を参照されたい。
Ｃｏｘｉｂが腫瘍細胞の放射線及び化学療法に対する感受性を高めることが示されており、Ｃｏｘｉｂを放射線及び／又は化学療法と組み合わせて、いくつかの臨床試験が既に行われており、又は進行中である（概説については、例えば、Ｇｈｏｓｈ Ｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐ．２０１０ Ｍａｒ－Ａｐｒ；６２（２）：２３３－４４；Ｄａｖｉｓ ＴＷら、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００３、２６（４）：Ｓ５８－６１参照；Ｈｉｇｇｉｎｓ ＪＰら、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００９、８：１４４０－４９も参照。）。
さらに、Ｃｏｘｉｂと上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、Ｚｈａｎ
ｇ Ｘら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５、１１（１７）：６２６１－９；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ ＮＨら、Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１４、５（１）：５７－６６参照。）；及びアロマターゼ阻害剤（例えば、Ｇｅｎｅｒａｌｉ Ｄら、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４；１１１（１）：４６－５４；Ｌｕｓｔｂｅｒｇ ＭＢら、Ｃｌｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．２０１１ Ａｕｇ；１１（４）：２２１－７；Ｆａｌａｎｄｒｙ Ｃら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ．２００９ Ａｕｇ；１１６（３）：５０１－８）；Ｃｈｏｗ ＬＷら、Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２００８、１１１（１－２）：１３－７参照。）との間に相加効果及び／又は相乗性があるという証拠がある。
さらに、アスピリン（ＣＯＸ１／２阻害剤）を抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせると、異なるマウス腫瘍モデルにおいて、相加／相乗効果が見られ（Ｍｏｔｚ ＧＴら；Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１４ ２０（６）：６０７）、この組み合わせについて、現在、臨床試験において研究が行われている（ＮＣＴ０２６５９３８４）。
最近、組み合わせた場合、異なる免疫治療的アプローチの抗腫瘍効果を増大させることができることが示された。従って、ＰＧＥ２の免疫調節特性により、Ｃｏｘｉｂもまた、異なる免疫治療的アプローチと組み合わせて使用されている。特に、Ｃｏｘｉｂを、ラット神経膠腫モデル及びマウス中皮腫又はメラノーマモデルにおいて樹状細胞ワクチン療法（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ）と（Ｚｈａｎｇ Ｈら、Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１３；２０（１０）：４４７－５５；Ｖｅｌｔｍａｎ ＪＤら、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ。２０１０；１０：４６４；Ｔｏｏｍｅｙ Ｄら、Ｖａｃｃｉｎｅ。２００８ Ｊｕｎ ２５；２６（２７－２８）：３５４０－９）；マウス脳腫瘍において顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）と（Ｅｂｅｒｓｔaｌ Ｓら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４ Ｊｕｎ １；１３４（１１）：２７４８－５３）；脳腫瘍においてインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）と（Ｅｂｅｒｓｔaｌ Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ。２０１２、６１（８）：１１９１－９）；マウス乳癌モデルにおいて樹状細胞ワクチン療法又はＧＭ－ＣＳＦと（Ｈａｈｎ Ｔら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ。２００６、１１８（９）：２２２０－３１）；及びマウス中皮腫モデルにおいてアデノウイルスインターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）治療（ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ（ＩＦＮ－β） ｔｈｅｒａｐｙ）と（ＤｅＬｏｎｇ Ｐら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３ Ｎｏｖ １５；６３（２２）：７８４５－５２）組み合わせると、相加的又は相乗的効果さえも観察された。従って、Ｃｏｘｉｂ並びに／又はＥＰ２及び／若しくはＥＰ４アンタゴニストについては、抗ＣＴＬＡ－４抗体；抗ＴＩＭ－３抗体、抗Ｌａｇ－３抗体；抗ＴＩＧＩＴ抗体等の細胞傷害性Ｔ－リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に作用する薬剤；又は、特に、抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１（プログラム細胞死リガンド１）抗体等のプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に作用する薬剤との組み合わせに対しても相加的又は相乗的効果さえもが予想される（Ｙｏｎｇｋｕｉ Ｌｉら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６、５（２）：ｅ１０７４３７４；Ｚｅｌｅｎａｙ Ｓら、Ｃｅｌｌ ２０１５、１６２；１－１４；ＰＤ１に作用する薬剤と組み合わせてＥＰ２及びＥＰ４の両方を遮断した場合の相乗効果を示すＷＯ２０１３／０９０５５２）。
アデノシンは、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を含む様々な細胞種上で発現される、エクトヌクレオチダーゼ、ＣＤ３９及びＣＤ７３の活性を通じて産生される、抗炎症特性を有する別の内因性因子である（Ｍａｎｄａｐａｔｈｉｌ Ｍら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１０；２８５（１０）：７１７６－８６）。免疫細胞はまた、主にＡ２ａ／Ａ２ｂ型のＡＤＯに対するレセプターを有するため、アデノシンに応答する（Ｈｏｓｋｉｎ ＤＷら、Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２００８、３２：５２７-５３５）。アデノシンレセプター及びＥＰ２／ＥＰ４レセプターを介するシグナル伝達は、細胞質アデニリルシクラーゼに
収束し、ｃＡＭＰを上方制御する。アデノシンとＰＧＥ２は、制御性Ｔ細胞により介在される免疫応答の抑制において協同することが示された（Ｍａｎｄａｐａｔｈｉｌ Ｍら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１０；２８５（３６）：２７５７１－８０；Ｃａｉａｚｚｏ Ｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６；１１２：７２－８１）。
従って、このＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、単独で、又は、１又は２種以上の治療剤及び／又は化学療法及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて；特に、化学療法、放射線療法、ＥＧＦＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、抗血管新生薬、アデノシン阻害剤、特にＰＤ１及び／若しくはＰＤＬ１遮断等の免疫療法又は他の標的療法と組み合わせて；癌の予防又は治療に、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマを包含する皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍の予防又は治療に有用であり得る。
加えて、選択的又はデュアルＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、例えばＣＯＸ２阻害剤による治療に応答する幾つかの他の疾患又は障害において有用であるかもしれず、ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、ＣＯＸ２阻害剤で見られ、主にＰＧＩ２及びＴＸＡ２合成への干渉に起因する潜在的心臓血管系副作用を有さないであろうという利点を有する（例えば、Ｂｏｙｄ ＭＪら、ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ ２１、４８４、２０１１参照。）。例えば、ＣＯＸ阻害剤によるプロスタグランジン産生の遮断は、特に、炎症性疼痛及び月経痛等の疼痛に対する治療の選択肢である。従って、ＥＰ２及び／又はＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、疼痛、特に炎症性疼痛の治療に有用であろう。ＥＰ２ノックアウトマウスによる証拠は、ＥＰ２アンタゴニストが、炎症性痛覚過敏の治療に使用し得ることを示唆している（Ｒｅｉｎｏｌｄ Ｈら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ
２００５、１１５（３）：６７３－９）。加えて、ＥＰ４アンタゴニストは、炎症性疼痛モデルにおいてイン ヴィヴォで有益な効果を有する（例えば、Ｍｕｒａｓｅ Ａ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８；Ｃｌａｒｋ Ｐ、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００８；Ｍａｕｂａｃｈ ＫＡ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９；Ｃｏｌｕｃｃｉ Ｊ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１０、Ｂｏｙｄ ＭＪら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１１、Ｃｈｎ Ｑら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈｒａｍａｃｏｌ ２０１０、Ｎａｋａｏ Ｋら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００７ Ａｕｇ；３２２（２）：６８６－９４）。ＥＰ２をＥＰ４アンタゴニストと組み合わせて投与すると、マウスコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、顕著だが、部分的な関節炎症の阻害が見られた（Ｈｏｎｄａ Ｔら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００６、２０３（２）：３２５－３５）。
ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは雌の受精率を減少させるのに有用であろう。すなわち、これらは、マカクにおいて避妊に用いた場合、妊娠を防止することが示された（Ｐｅｌｕｆｆｏ ＭＣら、Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ ２０１４）。ＥＰ２ノックアウトマウスでは、受精率が減少し、産子数が減り、卵丘膨張が減少した（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ２００１、６４
；１５５７－６５；Ｈｉｔｚａｋｉら、ＰＮＡＳ １９９９、９６（１８）、１０５０１－１０５０６；Ｔｉｌｌｅｙ ＳＬ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓ １９９９、１０３（１１）：１５３９－４５；Ｋｅｎｎｅｄｙ ＣＲら、Ｎａｔ Ｍｅｄ １９９９ ５（２）：２１７－２０）。
ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストが子宮内膜症の予防又は治療に有用であろう論理的根拠も存在する：例えば、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４並びにＣＯＸ２は、子宮内膜症細胞株及び組織で過剰発現しており（例えば、Ｓａｎｔｕｌｌｉ Ｐら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２０１４、９９（３）：８８１－９０）；アンタゴニストによる治療が、イン ヴィトロで、子宮内膜細胞の接着を阻害することが示され（Ｌｅｅ Ｊら、Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ ２０１３、８８（３）：７７；Ｌｅｅ Ｊら、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ ２０１、９３（８）：２４９８－５０６）；ＣＯＸ２阻害剤が、マウスにおいて、ＥＰ２を介して子宮内膜の病変を減少させることが示され（Ｃｈｕａｎｇ ＰＣら、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２０１０、１７６（２）：８５０－６０）；アンタゴニストによる治療が、イン ヴィトロで、子宮内膜細胞のアポトーシスを誘発することが示された（Ｂａｎｕ ＳＫら、ＭＯｌ ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２００９、２３（８） １２９１－３０５）。
デュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニスト、又は、選択的ＥＰ２アンタゴニストの選択的ＥＰ４アンタゴニストとの併用は、自己免疫障害に対して潜在的な有用性を有し；例えば、これらは、多発性硬化症（ＭＳ）に対して効果があることがマウスモデルにおいて示された（Ｅｓａｋｉ Ｙら、ＰＮＡＳ ２０１０、１０７（２７）：１２２３３－８；Ｓｃｈｉｆｆｍａｎｎ Ｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４、８７（４）：６２５－３５；Ｋｏｆｌｅｒ ＤＭら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１４、１２４（６）：２５１３－２２も参照。）。イン ヴィトロでの細胞におけるＥＰ２／ＥＰ４シグナル伝達の活性化（Ｋｏｊｉｍａ Ｆら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ ２００９、８９：２６－３３）は、デュアル又は選択的ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストを関節リウマチの治療に結びつけた。また、骨関節炎（ＯＡ）の患者からの骨液及び軟骨においてＰＧＥ（２）のレベルが上昇していることが報告されており、ＰＧＥ２は、骨関節炎軟骨細胞においてＥＰ４レセプターを介してマトリックス分解を刺激することが示された（Ａｔｔｕｒ Ｍら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；１８１（７）：５０８２－８）。
ＥＰ４の過剰発現は、患者のアテローム動脈硬化プラークにおける炎症反応の増強と関連しており（Ｃｉｐｏｌｌｏｎｅ Ｆら、Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ２００５、２５（９）；１９２５－３１）、従って、ＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、プラークの安定化及び急性虚血症候群の予防に対して有用かもしれない。加えて、ＥＰ４の欠乏は、マクロファージの生存を損なうことにより、初期のアテローム性動脈硬化を抑制する（Ｂａｂａｅｖ ＶＲら、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２００８ Ｄｅｃ；８（６）：４９２－５０１）。
ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは肺炎の治療にも有用であるかもしれず：アポトーシス細胞の肺投与は、イン ヴィヴォで、ＰＧＥ（２）が、ＥＰ２を介して、その後における、白血球の肺リクルートメント及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのクリアランス並びにＩＬ－１０産生の増強に対する障害の原因となることを示した（Ｍｅｄｅｉｒｏｓ ＡＩら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００９ ２０６（１）：６１－８）。
加えて、ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、神経変性疾患の治療に有用であるかもしれない（概説については、Ｃｉｍｉｎｏ ＰＪら、Ｃｕｒｒ Ｍ
ｅｄ Ｃｈｅｍ．２００８；１５（１９）：１８６３－９参照。）。ＥＰ２レセプターは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のマウスモデルにおいて炎症の進行を促進させ（Ｌｉａｎｇ Ｘら、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２００８、６４（３）：３０４－１４）；ＣＯＸ２阻害剤は、脳卒中、パーキンソン病及びＡＬＳのげっ歯類モデルにおいて神経を保護することが示され（概説については、Ｌｉａｎｇ Ｘら、Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００７、３３（１）：９４－９参照。）、パーキンソン毒素（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ
ｔｏｘｉｃａｎ）で処理したＥＰ２ノックアウトマウスにおいて神経毒性の減少が観察され（Ｊｉｎ Ｊら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２００７、４：２）、ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、培養ラット細胞において神経変性を悪化させ（Ｔａｋａｄｅｒａ Ｔら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００６、７８（１６）：１８７８－８３）；アルツハイマー病マウスモデルにおいて、ＥＰ２ノックアウトマウスと交配すると、アミロイド量の減少が観察された（Ｌｉａｎｇ Ｘら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００５、２５（４４）：１０１８０－７；Ｋｅｅｎｅ ＣＤら、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２０１０、１７７（１）：３４６－５４）。ＥＰ２欠損マウスは、神経変性疾患におけるＣＤ１４－依存／自然免疫介在神経損傷から保護されており（Ｓｈｉｅ ＦＳら、Ｇｌｉａ ２００５、５２（１）：７０－７）；ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、培養ラットミクログリア細胞において、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の発現を増大させる（Ｐｏｏｌｅｒ ＡＭら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００４、３６２（２）：１２７－３０）。ＥＰ２アンタゴニストは、脳における自然免疫の活性化（ＬＰＳの頭蓋内注射）からの酸化損傷を制限し、アルツハイマー又はＨＩＶ関連認知症に対して使用できるであろう（Ｍｏｎｔｉｎｅ ＴＪら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ２００２、８３（２）：４６３－７０）。アルツハイマー病マウスモデルにおいて、ＥＰ４の遺伝的又は薬理学的阻害により、認知機能を改善することができた（Ｈｏｓｈｉｎｏ Ｔら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ２０１２、１２０（５）：７９５－８０５）。
ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）の治療にも有用であるかもしれない：ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、ヒト腎上皮細胞の嚢胞生成（ｃｙｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）を誘発し；患者の試料中でＥＰ２が過剰発現していることが見いだされた（Ｅｌｂｅｒｇ Ｇら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００７、２９３（５）：Ｆ１６２２－３２）。
ＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、骨粗しょう症の治療にも有用であるかもしれない：ＰＧＥ２は、主にＥＰ４を介し、部分的にはＥＰ２を介して、骨吸収を刺激し（Ｓｕｚａｗａ Ｔら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２０００ Ａｐｒ；１４１（４）：１５５４－９）、ＥＰ４ノックアウトマウスは骨吸収の減少を示し（Ｍｉｙａｕｒａ Ｃら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００、２７５（２６）：１９８１９－２３）、ＥＰ４アンタゴニストは、ＰＧＥ（２）－刺激破骨細胞生成及び破骨細胞骨吸収の部分的な阻害を示した（Ｔｏｍｉｔａ Ｍら、Ｂｏｎｅ．２００２ Ｊａｎ；３０（１）：１５９－６３）。
ＷＯ２００８／１５２０９３は、分子の残りの部分に、３位で結合するインドール環、及び直接結合する芳香族置換基で置換されていないピリミジン部分を有する選択的ＥＰ２レセプター調節剤を開示する。ＷＯ２００６／０４４７３２は、例えばアレルギー性疾患に治療に有用であるとされるＰＧＤ２調節剤であるピリミジン化合物を開示する；しかしながら、例えば、例示化合物であるＣＡＳ１００１９１３－７７－４は、下記の実験の項に記載したイン ヴィトロアッセイにおいて、試験の結果、ＥＰ２及びＥＰ４レセプターの双方に対して不活性であった。ＷＯ２００８／００６５８３は、ＡＬＫ－５阻害剤であるピリミジン誘導体を開示する。ＷＯ２００６／０４４７３２及びＷＯ２００８／０３９８８２は、プロスタグランジンＤ２レセプターアンタゴニストとしての特定のピリミジン誘導体を開示する。ピリミジン－２－イル誘導体が、ＷＯ２０１３／０２０９４５、ＷＯ
２０１２／１２７０３２、ＷＯ２０１１／１４４７４２、ＷＯ２０１１／０２２３４８、ＷＯ２００９／１０５２２０、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２０１１、２１（１３）４１０８－４１１４及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２０１１、２１（１） ６６－７５に開示されている。抗癌剤として活性であるとされているさらなる化合物が、ＷＯ２００６／１２８１２９、ＷＯ２００８／００８０５９及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２０１３、２１（２）、５４０－５４６に開示されている。ＷＯ２０１２／１４９５２８は、誘導型（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆｏｒｍ）のホスホフルクトースキナーゼの阻害剤としての２－メチル－ピリミジン誘導体を開示し、これは、癌細胞内における極めて大きいグリコリシスの速度を減少させることにより、腫瘍成長を減少させるため、癌の治療に有用であると考えられる。ＷＯ２０１８／０１３８４０、ＷＯ２０１３／１６３１９０、ＷＯ２０１５／０５８０６７及びＷＯ２０１５／０５８０３１は、ＤＮＡ修復プロセスに影響を与える特定のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を開示する。開示されたこれらの化合物は、癌細胞の増殖を直接調節することにより、癌細胞の感受性を高め、癌化学療法及び放射線療法双方の効果を増強するのに有用であると考えられる。
本発明は、プロスタグランジン２レセプターＥＰ２及び／又はＥＰ４の調節剤である、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の新規なピリミジン誘導体を提供する。本発明の特定の化合物は、ＥＰ２及びＥＰ４レセプター双方のデュアルアンタゴニストである。従って、本発明の化合物は、ＥＰ２レセプター及び／又はＥＰ４レセプターの遮断に応答する疾患、特に、癌（特定の側面は、腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節による癌の治療である。）；及び疼痛、とりわけ炎症性疼痛及び月経痛；子宮内膜症；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；筋萎縮性側索硬化症、脳卒中を含む神経変性疾患；パーキンソン病、アルツハイマー病及びＨＩＶ関連認知症；常染色体優性多発性嚢胞腎等の予防又は治療；並びに雌の受精の制御に有用であろう。
１） 本発明の第１の側面は、癌の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物に関し：
Figure 0007253500000001
当該癌は、腫瘍における免疫系の再活性化（ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ）を含む免疫応答の調節により治療され；
当該癌は、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマ；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病
；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍から選択される癌（特に、そのような癌は、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫から選択される。）であり；
当該化合物は、任意で、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用され；
式（Ｉ）の化合物において、
フラグメント
Figure 0007253500000002
中の環（Ａ）は、
芳香族５若しくは６員環又は非芳香族５若しくは６員環を表し、この環（Ａ）はフェニル基に縮合し、独立に、当該環（Ａ）は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意で有し（特に、そのような縮合した基は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３－ジヒドロ－イソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、インダニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニルである。）；
当該フラグメントは、（Ｒ１）ｎにより任意に置換され；（Ｒ１）ｎは、１、２、３又は４個の任意の置換基を表し（すなわち、当該フラグメントは、未置換であるか、又は、１、２、３若しくは４個のＲ１により置換され）、当該置換基Ｒ１は、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ２－３）アルケニル（特にビニル）、（Ｃ２－３）アルキニル（特にエチニル）、（Ｃ１－３）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）、－Ｓ－（Ｃ１－３）アルキル（特にメチルスルファニル）、（Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）、シアノ、オキソ又はアミノから独立に選択され；
Ｒ３は、水素、メチル又はトリフルオロメチル（特に水素）を表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ－１，１－ジイル基を表し；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ－１，１－ジイル基を表し；
（ｉ） Ａｒ１は、
－ フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に５員のヘテロアリール、とりわけチオフェニル又はチアゾリル）であって；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールが、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、上記置換基が、下記から独立に選択される；フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に５員のヘテロアリール、とりわけチオフェニル又はチアゾリル）を表し；
－－ （Ｃ１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、１－メチル－プロパン－１－イル、ｔｅｒｔ．－ブチル、３－メチル－ブチル）；
－－ （Ｃ１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ）；
－－ ヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１－３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）；
－－ （Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－－ ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ、ブロモ）；
－－ シアノ；
－－ 未置換であるか又は１個のアミノにより置換された（Ｃ３－６）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、１－アミノ－シクロプロピル）；
－－ 環酸素原子を有する（Ｃ４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４－６）シクロアルキル（特に３－ヒドロキシ－オキセタン－３－イル）；
－－ （Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－－ ヒドロキシ；
－－ －Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１
（－－－ Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－）、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－＊、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊）、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ２－＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊）、－Ｓ－ＣＨ２－＊、－ＣＦ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ≡ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－＊、－ＣＯ－又は（Ｃ３－５）シクロアルキレンを表し；アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
－－－ ＲＯ１は、
－－－－ －ＯＨ；
－－－－ －Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－－－ －ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ２を表す。）；
－－－－ －Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２を表す。）；
－－－－ －Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表す。）；
－－－－ －Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２（特に－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）；又は、
－－－－ （５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－；
を表す。）；
［特に、そのような基、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ
２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－プロピル、（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチル－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＣＨ≡ＣＨ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＦ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；
－－ －ＣＯ－ＣＨ２－ＯＨ；
Figure 0007253500000003
－－ ２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソ－シクロブタ－１－エニル；
－－ ヒドロキシ－（Ｃ１－４）アルキル（特に、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシ－エチル）；
－－ ジヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル（特に１，２－ジヒドロキシエチル）；
－－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－－ （Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－メトキシ－エトキシ）；
－－ －（ＣＨ２）ｒ－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４（ｒは、整数の０又は１を表し；ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素、（Ｃ１－４）アルキル、ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル、（Ｃ１－３）アルコキシ－（Ｃ２－４）アルキル又はヒドロキシを表す。）（好ましくは、ＲＮ３及びＲＮ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ＯＣＨ３又は－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－イソプロピル又は－ＣＯ－ＮＨ－ＯＨである。）；
－－ －Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２（Ｘ２は－（ＣＨ２）ｍ－（ｍは、整数の０又は１を表す。）を表すか；又は、Ｘ２は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊（アスタリスクは－ＮＲＮ１ＲＮ２基に結合する結合を示す。）を表し；
－－－ ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ２－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル又は（Ｃ２－３）フルオロアルキルを表すか；
－－－ 又は、ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表し、かつ、ＲＮ２は、独立に、－ＣＯ－Ｈ、－ＣＯ－（Ｃ１－３）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ１－３）アルキレン－ＯＨ又は－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキルを表すか；
－－－ 又は、ＲＮ１及びＲＮ２は、それらが結合する窒素とともに、１個の環酸素又は環硫黄原子を任意に有する４、５又は６員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、環炭素原子上で１個のオキソにより置換され、又は、環硫黄原子上で２個のオキソにより置換される。）；
（特に、そのような基－Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、アミノ－メチル、メチルアミノ－メチル、イソブチルアミノ－メチル、シクロプロピルアミノ－メチル、シクロブチルアミノ－メチル、（２－メトキシエチル）アミノ－メチル、（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－アミノ；又は－ＮＨ－ＣＯ－Ｈ、－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）－ＣＯ－Ｈ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ２Ｈ５、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２
－ＣＨ２－ＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３；又はピロリジン－１－イル、２－オキソ－ピロリジン－１－イル、１，１－ジオキソ－イソチアゾリジン－２－イル、モルフォリン－４－イル、アゼチジン－１－イル又はピペリジン－１－イル；又は２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；
－－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５である。）；
－－ －ＳＯ２－ＲＳ１（ＲＳ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）又は－ＮＲＮ７ＲＮ８（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１－３）アルキルを表す。）を表す。）（好ましくは、ＲＮ７及びＲＮ８の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＳＯ２－ＲＳ１の具体的な例は、－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＯＨ、－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＨ３である。）；
－－ －Ｓ－ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
－－ －（ＣＨ２）ｑ－ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し（特に、ｑは０であり、すなわちＨＥＴ１は直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴ１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）又は５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－メルカプト－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）を表す。）；
－－ －（ＣＨ２）ｐ－ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し（特に、ｐは０であり、すなわちＨＥＴは直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴは５又は６員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される５員のヘテロアリール）を表し、当該５又は６員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１－４）アルコキシ（特にメトキシ）、－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－（Ｃ１－３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン－３－イル）又は－ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル（特に２－ヒドロキシ－エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基－（ＣＨ２）ｐ－ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルである。）；
（ｉｉ） 又は、Ａｒ１は、８～１０員の二環式ヘテロアリール（特に、９又は１０員の二環式ヘテロアリール；とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノ
リニル、キノリニル、ピロロピリジニル又はイミダゾピリジニル）を表し；当該８～１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１－４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ又は－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す（特に、そのような基－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ２は－ＣＯＯＨである。）。）から独立に選択され；（特に、そのような８～１０員の二環式ヘテロアリールは、未置換である場合には、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、イソキノリン－７－イル、キノリン－６－イルであり；又は、置換されている場合には、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル若しくは２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イルである。）；
（ｉｉｉ） 又は、Ａｒ１は構造（Ａｒ－ＩＩＩ）の基を表し：
Figure 0007253500000004
式中、環（Ｂ）は、フェニル基に縮合した非芳香族５又は６員環を表し、環（Ｂ）は、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し（特に、そのような基（Ａｒ－ＩＩＩ）は、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３－ジヒドロ－イソインドリル、２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリニル又は１，２，３，４－テトラヒドロ－フタラジニルである。）；当該環（Ｂ）は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、上記置換基は、オキソ、（Ｃ１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）及び－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ３（ＲＯ３は、水素又は（Ｃ１－３）アルキルを表す。）から独立に選択される（特に、そのような基（Ａｒ－ＩＩＩ）は、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル又は１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－
イルである。）。
副態様において、Ａｒ１は、特に、
－ フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであって；
１、２又は３個の置換基により独立に置換され（特に、２個の置換基により置換され）；－－ 当該置換基の１つが、環酸素原子を有する（Ｃ４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４－６）シクロアルキル；ヒドロキシ；
Figure 0007253500000005
；－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１；２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソ－シクロブタ－１－エニル；ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ；－（ＣＨ２）ｒ－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４；－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６；－ＳＯ２－ＲＳ１；－（ＣＨ２）ｑ－ＨＥＴ１；－（ＣＨ２）ｐ－ＨＥＴ；から選択され；
－－ 当該置換基の他のものが、存在する場合には、（Ｃ１－６）アルキル；（Ｃ１－４）アルコキシ；（Ｃ１－３）フルオロアルキル；（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のアミノにより置換された、（Ｃ３－６）シクロアルキル；（Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ－（Ｃ１－４）アルキル；ジヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル；ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ；（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ；－Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２；－Ｓ－ＲＳ２；から独立に選択され；
上記の基及び置換基は態様１）に定義した通りである；
フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表すか；
－ 又は、Ａｒ１は、態様１）に定義する８～１０員の二環式ヘテロアリールを表し；当該８～１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１－４）アルキル；（Ｃ１－４）アルコキシ；（Ｃ１－３）フルオロアルキル；（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ又は－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）から独立に選択され；
－ 又は、Ａｒ１は、態様１）に定義する構造（Ａｒ－ＩＩＩ）の基を表す。
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を有してもよく、（Ｒ）並びに（Ｓ）配置で存在してもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はさらに、１又は２以上の二重結合を有する化合物を包含してもよく、Ｚ並びにＥ配置で存在してもよく、及び／又は、環系に置換基を有する化合物を包含してもよく、相互に相対的にシス（ｃｉｓ）並びにトランス（ｔｒａｎｓ）配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
特定の化合物（又は包括的構造）が（Ｒ）－又は（Ｓ）－エナンチオマーとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマーの形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置にある、又は、特定の相対配置にあると記載される
場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各相対配置を有する各立体異性体を意味するものと解される。同様に、特定の化合物（又は包括的構造）がＺ又はＥ立体異性体として記載される場合（又は、ある化合物中の特定の二重結合がＺ又はＥ配置として記載される場合）、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な立体異性体形態の各化合物（又は包括的構造）（又は、二重結合の各配置に関して、富化された、特に本質的に純粋な形態の化合物）を意味するものと解される。
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）で存在することを意味するものと解される。
「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味するものと解される。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）～２９）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ－ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。
本出願において、点線で描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
Figure 0007253500000006
は、２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル基である。
場合によっては、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は互変異性型を含むかもしれない。そのような互変異性型は本発明の範囲に含まれる。互変異性型が特定の残基に存在し、かつ、そのような残基の１つの形態のみが開示され又は定義されている場合、他の互変異性型はそのような開示された残基に包含されるものと解される。例えば、基、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イルは、その互変異性型である２－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル及び２－ヒドロキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イルをも包含するものと解される。同様に、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（あるいは５－オキソ－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルと呼称される。）は、その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含し、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（あるいは３－オキソ－２Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルと呼称される。）は、その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
態様１）～２９）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
ここに記載される定義は、態様１）～２２）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。基Ａｒ１又はその置換基がさらに定義される場合は常に、そのような定義は、基（Ａｒ－Ｉ）、（Ａｒ－ＩＩ）及び（Ａｒ－ＩＩＩ）並びにそれらの各置換基にも必要な変更を加えて適用されることが意図されている。
置換基が任意であると記載されている場合は常に、そのような置換基は存在しなくてもよく（すなわち、各残基は、そのような任意の置換基に関して未置換である。）、その場合、（例えば、芳香族環における、遊離価を有する環炭素原子及び／又は環窒素原子等の、そのような任意の置換基が結合し得る）遊離価を有するすべての部位は状況に応じて水素により置換されているものと理解される。同様に、「任意に（で）」という用語が、（環）ヘテロ原子と関連して使用されている場合、この用語は、各任意のヘテロ原子等が存在しないか（すなわち、ある基が、あるヘテロ原子を有さず／炭素環等であるか）、又は、各任意のヘテロ原子等が明示的に定義するように存在することを意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１～６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１－６）アルキル基は、１～６個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．－ブチル、３－メチル－ブチル、２，２－ジメチル－プロピル及び３，３－ジメチル－ブチルである。いかなる疑義をも避けるために、ある基が、例えばプロピル又はブチルであると記載される場合には、それぞれｎ－プロピル又はｎ－ブチルであることを意味する。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであるＡｒ１の置換基に対しては、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、１－メチル－プロパン－１－イル、ｔｅｒｔ．－ブチル、３－メチル－ブチルが好ましい。
「－（Ｃｘ－ｙ）－アルキレン－」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ～ｙ個の炭素原子を有し、２か所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｕｎｄ）、前記部分で定義したアルキル基を意味する。好ましくは、－（Ｃ１－ｙ）－アルキレン基の結合点は、１，１－ジイル、１，２－ジイル又は１，３－ジイル配置である。（Ｃ０－ｙ）アルキレン基が別の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、当該置換基が（Ｃ１－ｙ）アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合するか、又は、分子の残りの部分に直接結合する（すなわち、（Ｃ０）アルキレン基は、当該置換基を分子の残りの部分に結合させる直接結合を表す。）ことを意味する。明示的に別段の記載がない限り、アルキレン基－Ｃ２Ｈ４－は－ＣＨ２－ＣＨ２－を意味する。リンカーＸ１としての、（Ｃ１－３）アルキレン基の例は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－及び－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、特に、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２－ＣＨ２－である。置換基、－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ２及び（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ３において使用される（Ｃ０－３）アルキレン基の例は、それぞれ（Ｃ０）アルキレン及びメチレンである。
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りであるアルキル－Ｏ－基を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１－４）アルコキシ基は、「（Ｃ１－４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１－４）アルキル－Ｏ－の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．－ブトキシ及びｔｅｒｔ．－ブトキシである。好ましくはエトキシであり、特にメトキシである。フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであるＡｒ１の置換基に対しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシが好ましい。
「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１～３個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１－３）フルオロアルキル基は、１～３個の炭素原子を有し、１～７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオ
ロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。「ヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１－３）フルオロアルキル」の例は、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチルである。
「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１～３個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ基は、１～３個の炭素原子を有し、１～７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基並びに２，２，２－トリフルオロエトキシである。
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を有する単環式の飽和炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３－６）シクロアルキル基は、３～６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルであり、特にシクロプロピルである。１個の環酸素原子を有するシクロアルキル基の例は、特にオキセタニルである。１個のアミノにより任意に置換された（Ｃ３－６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、１－アミノ－シクロプロピルである。１個の－ＣＯＯＨにより置換された（Ｃ３－６）シクロアルキル基の例は、１－カルボキシ－シクロプロピル、１－カルボキシ－シクロペンチルである。
「－（Ｃｘ－ｙ）シクロアルキレン－」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ～ｙ個の炭素原子を有し、２か所で結合した、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。好ましくは、２か所で結合したシクロアルキル基の結合点は、１，１－ジイル又は１，２－ジイル配置である。例は、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロプロパン－１，２－ジイル及びシクロペンタン－１，１－ジイルであり；好ましくはシクロプロパン－１，１－ジイルである。
（Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシの例は、シクロブチル－オキシ及びシクロペンチル－オキシである。
基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１（ＲＯ１は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＲＯ４を表し、ＲＯ４は－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２を表すか；又は、ＲＯ１は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２を表す。）中で使用されるアルキル化アミノ基－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２は、２つの各（Ｃ１－４）アルキル基が独立に選択されるような基である。そのようなアミノ基－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２の好ましい例は－Ｎ（ＣＨ３）２である。
「ヘテロサイクル」という用語は、明示的により広い又はより狭い定義がされない限り、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の（特に１個の）環ヘテロ原子（特に、１個の窒素原子、
２個の窒素原子、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は１個の窒素原子及び１個の硫黄原子）を有する、飽和単環式炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）ヘテロサイクル」という用語は、ｘ～ｙ個の環原子を有するそのようなヘテロサイクルを意味する。ヘテロサイクルは、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
（Ａｒ－ＩＩＩ）に対して使用される、「フェニル基に縮合した非芳香族５又は６員環であって、環（Ｂ）が、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、非芳香族５又は６員環」からなる基は、前記部分で定義した（Ｃ５－６）ヘテロサイクルに縮合したフェニル基を意味する。例は、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３－ジヒドロ－イソインドリル、３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル及び１，２，３，４－テトラヒドロ－フタラジン－６－イルである。上記の基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、上記置換基は、オキソ、（Ｃ１－６）アルキル及び－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ３（ＲＯ３は、水素又は（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）を表す。）から独立に選択され；特に、オキソ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル又は－ＣＯＯＨから独立に選択され；上記置換基は、縮合した５又は６員の非芳香族環に結合する。オキソ置換基は、好ましくは、環窒素原子に対してアルファ位の環炭素原子に結合する。そのような基の好ましい例は、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル；並びに、オキソ置換ヘテロシクリル基である、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２－オキソ－１，３－ジヒドロ－インドリル、１－オキソ－２，３－ジヒドロ－イソインドリル、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾリル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリニル、１，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－フタラジニルであり；上記の基は、（Ｃ１－６）アルキル及び－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ３（ＲＯ３は、水素又は（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）を表す。）から独立に選択される１個の（さらなる）置換基を任意に担持する。具体的な例は、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル又は１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルである。
疑義を避けるために、例えば２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基等の非芳香族性が支配的と考えられる、互変異性型を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性型（２－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）が８～１０員の二環式ヘテロアリール基とも考えられるとしても、本明細書において、部分的に芳香族性の縮合した８～１０員の二環式ヘテロシクリル基と定義される。
環（Ａ）が芳香族５又は６員環を表し、この環（Ａ）がフェニル基に縮合し、当該環（Ａ）が窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に有する、フラグメント：
Figure 0007253500000007
の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルであり（特に、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ナフチル、キノリニル及びイソキノリニル）である。上記の基は、未置換であるか、又は、明示的に定義するように置換される。
環（Ａ）が非芳香族５又は６員環を表し、環（Ａ）がフェニル基に縮合し、当該環（Ａ）が、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に有する、フラグメント：
Figure 0007253500000008
の例は、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３－ジヒドロ－イソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、インダニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル及び１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニルである。上記の基は、未置換であるか、又は、明示的に定義するように置換される。
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。上記のアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
フェニルを表す置換基Ａｒ１の例は、特に、分子の残りの部分の結合点に対してパラ位において、少なくとも１個の置換基により置換されるものである。加えて、フェニルを表すそのような基Ａｒ１は、特に、分子の残りの部分の結合点に対して一方又は両方のメタ位に１又は２個のさらなる置換基を担持してもよい。そのようなフェニル基の各置換基は、明示的に定義される通りである。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個
までのヘテロ原子を有する、５～１０員の単環式又は二環式の芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等の５員のヘテロアリール基；ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等の６員のヘテロアリール基；及び、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリル等の８～１０員の二環式ヘテロアリール基である。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
「５又は６員のヘテロアリール」を表す置換基Ａｒ１に対して、この用語は、特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はチオフェニル等の上記の５又は６員の基を意味する。特に、この用語は、特に、チアゾリル又はチオフェニル；とりわけ、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル等の５員の基を意味する。好ましくはチオフェニル、特にチオフェン－２－イル；又はチアゾリル、とりわけチアゾール－２－イルである。上記の基は明示的に定義するように置換される。チオフェン－２－イル又はチアゾール－２－イルは、特に２個の置換基により置換され、一方の置換基は５位にあり、第２の置換基は４位にある（そして、チオフェン－２－イルに対しては、任意で３位にハロゲン置換基。）。
「８～１０員の二環式ヘテロアリール」を表す置換基Ａｒ１に対して、この用語は上記の８～１０員のヘテロアリール基を意味する。特に、この用語は、とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル、キノリニル、ピロロピリジニル及びイミダゾピリジニル等の９又は１０員のヘテロアリール基を意味する。上記の基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。具体的な例は、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、３－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル、２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル、２－トリフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル、２－メチル－ベンゾオキサゾール－５－イル、２－メチル－ベンゾオキサゾール－６－イル、キノキサリン－６－イル、イソキノリン－７－イル、キノリン－６－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、２－カルボキシ－１Ｈ－インドール－５－イル、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－４－イル、７－カルボキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－
ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル及び２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イルである。好ましい例は、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、並びに、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル及び２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル等の、１個の－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ２により置換された８～１０員の二環式ヘテロアリールである。
置換基「－（ＣＨ２）ｐ－ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し、ＨＥＴは５又は６員のヘテロアリールを表す。）」に対して、そのような５又は６員のヘテロアリールは前記部分で定義した通りであり；特に５員の窒素含有ヘテロアリール、とりわけ、テトラゾリル又はオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリル等である。上記の基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。好ましくは、基－（ＣＨ２）ｐ－は存在せず（すなわちｐは整数の０を表す。）、基ＨＥＴはＡｒ１に直接結合する。－（ＣＨ２）ｐ－ＨＥＴの具体的な例は、特に、－（ＣＨ２）０－ＨＥＴ基である１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イルであり；さらなる例は、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル及び２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル；並びに１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、３－メチル－ピラゾール－１－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、３－メチル－３Ｈ－イミダゾール－４－イル、２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル、５－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、３－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル、５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル、イソチアゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、４－メチル－チアゾール－２－イル、２－メチル－チアゾール－４－イル、２－アミノ－５－メチル－チアゾール－４－イル、４，５－ジメチル－チアゾール－２－イル、４－カルボキシ－チアゾール－２－イル、２－カルボキシ－チアゾール－４－イル、２－ヒドロキシ－チアゾール－４－イル、２－アミノ－２－オキソエチル）チアゾール－４－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、３－メチル－イソオキサゾール－５－イル、４－メチル－イソオキサゾール－５－イル、４－カルボキシ－３－メチル－イソオキサゾール－５－イル、オキサゾール－５－イル、２－メチル－オキサゾール－５－イル、２－（２－カルボキシエチル）－オキサゾール－５－イル、２
－（２－カルボキシエチル）－４－メチル－オキサゾール－５－イル、４Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル、１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－１－イル、２－メチル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、４－フルオロ－ピリジン－２－イル、ピリミジン－２－イル、５－フルオロ－ピリミジン－２－イル、５－メトキシ－ピリミジン－２－イル、４－メトキシ－ピリミジン－２－イル、６－メトキシ－ピリミジン－４－イル、６－ジメチルアミノ－ピリミジン－４－イル、ピラジン－２－イル、６－メトキシ－ピラジン－２－イル、６－メトキシ－ピリダジン－３－イル、３Ｈ－イミダゾール－４－イル、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル、オキサゾール－２－イル及び４，５－ジメチル－オキサゾール－２－イルである。疑義を避けるために、（例えば３－ヒドロキシ－イソオキサゾリル又は２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾリル基等の）芳香族性が支配的であると考えられる互変異性型を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性型（それぞれ、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソオキサゾリル又は２－オキソ－２，３－ジヒドロ－３Ｈ－［１，３，４］オキサジアゾリル）が非芳香族基とも考えられるとしても、本明細書においてヘテロアリール基ＨＥＴと定義される。同様に、置換基ＨＥＴ１について定義するような、（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル又は５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル等の）非芳香族性が支配的であると考えられる互変異性型を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性型（それぞれ、５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾリル、５－メルカプト－［１，２，４］オキサジアゾリル）がヘテロアリール基とも考えられるとしても、本明細書においては、ＨＥＴに対して定義する置換されたヘテロアリール基の部分ではないものと定義される。上記対応する互変異性型は定義するそれぞれの範囲に含まれるものとする。
「シアノ」という用語は基－ＣＮを意味する。
「アミノ」という用語は基－ＮＨ２を意味する。
「オキソ」という用語は、例えばカルボニル基－（ＣＯ）－又はスルフォニル基－（ＳＯ２）－中等の、好ましくは、鎖又は環炭素若しくは硫黄原子に結合する基＝Ｏを意味する。
フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであるＡｒ１の置換基に対して使用される「－Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２」基の例は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、アミノ－メチル、メチルアミノ－メチル、イソブチルアミノ－メチル、シクロプロピルアミノ－メチル、シクロブチルアミノ－メチル、（２－メトキシエチル）アミノ－メチル、（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－アミノ；又は、－ＮＨ－ＣＯ－Ｈ、－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）－ＣＯ－Ｈ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ２Ｈ５、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３；又は、ピロリジン－１－イル、２－オキソ－ピロリジン－１－イル、１，１－ジオキソ－イソチアゾリジン－２－イル、モルフォリン－４－イル、アゼチジン－１－イル又はピペリジン－１－イル；及び２－（ジメチルアミノ）－エトキシである。
基Ａｒ１の置換基に対して使用される基「－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６」の例は、ウレイド（－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２）及び３－エチルウレイド（－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５）である。
基Ａｒ１の置換基に対して使用される基「－（ＣＨ２）ｒ－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４（ｒは、整数の０又は１である。）」の例は、好ましくは、ｒが整数の０を表し、ＲＮ３及びＲＮ４の少なくとも１つが水素（又は、好ましさでは劣るがメチル基）を表す基である。
そのような基－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、－ＣＯ－ＮＨ－Ｏ－メチル、－ＣＯ－ＮＨ－Ｏ－エチル、－ＣＯ－ＮＨ－Ｏ－イソプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－Ｏ－Ｃ２Ｈ４－ＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ＯＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－Ｎ（ＣＨ３）２及び－ＣＯ－ＮＨ－Ｏ－ベンジルである。さらなる例は、－ＣＯ－ＮＨ－イソプロピル及び－ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ、並びに－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２である。
基Ａｒ１の置換基に対して使用される基「－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１」の例は、特に下記の基である：
ａ） Ｘ１が直接結合を表し；ＲＯ１が－ＯＨを表す；（すなわち、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は－ＣＯＯＨを表す。）；又は、
ｂ） Ｘ１が直接結合を表し；ＲＯ１が－Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル（特に、エトキシ又はメトキシ）を表す；（すなわち、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は－ＣＯ－（Ｃ１－４）アルコキシ（特に、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル）を表す。）；又は、
ｃ） Ｘ１が直接結合を表し；ＲＯ１が－ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３を表し；ＲＳ３が、（Ｃ１－４）アルキル；環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル；（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、当該（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン；（Ｃ１－３）フルオロアルキル；フェニル；又は－ＮＨ２を表す；（すなわち、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は上記の基；特に、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、アミノを表す。）を表し；特に、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－エチル又は－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ２を表す。）；又は、
ｄ） Ｘ１が、（Ｃ１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－）、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－＊、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊）、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ２－＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊）、－Ｓ－ＣＨ２－＊、－ＣＦ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－又は－ＣＨ≡ＣＨ－を表し［副態様において、Ｘ１は、特に、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－ＮＨ－ＣＨ２－＊、－Ｓ－ＣＨ２－＊又は（Ｃ１－３）アルキレンを表す。］；アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示し；ＲＯ１は－ＯＨを表す（すなわち、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は－Ｘ１－ＣＯＯＨを表す（Ｘ１は上記の基を表し；特に、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ又は－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ；並びに、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＣＨ≡ＣＨ－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ又は－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨを表す。）；又は
ｅ） －Ｘ１が－ＮＨ－ＣＯ－＊又は－ＣＯ－を表し；アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示し；ＲＯ１は－ＯＨを表す（すなわち、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は－Ｘ１－ＣＯＯＨを表す（Ｘ１は上記の基を表し；特に、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＣＯＯＨを表す。）；又は、
ｆ） Ｘ１が（Ｃ３－５）シクロアルキレンを表し；ＲＯ１が－ＯＨを表す；（すなわち、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、１個のＣＯＯＨにより置換された（Ｃ３－６）シクロアルキルを表し；特に、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イル又は１－カルボキシ－シクロペンタン－１－イルを表す。）；又は、
ｇ） Ｘ１が直接結合を表し；ＲＯ１が－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＲＯ４を表す（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２を表し；特に、－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨを表す。）；又は、
基、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）のそれぞれが特定の副態様を形成する。
Ｘ１が－ＣＨ＝ＣＨ－を表す基「－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１」を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、Ｅ配置であってもよく又はＺ配置であってもよい。好ましくは、そのような基はＥ配置である。
基Ａｒ１がカルボン酸基－ＣＯＯＨを有する置換基で置換されている場合（例えば、置換基－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素；－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ３（ＲＯ３は水素を表す。）を表す。）におけるように；又は、置換基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１（ＲＯ１は－ＯＨを表す。）、特に上記の－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１基、ａ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）におけるように）は常に、そのようなカルボン酸基はプロドラッグ基の形態で存在してもよい。そのようなプロドラッグは本発明の範囲に包含される。場合によっては、そのようなカルボン酸プロドラッグ基を有する化合物は、それ自体がＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに対して生物活性を示すかもしれず、他の場合には、そのようなカルボン酸プロドラッグ基を有する化合物は、ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに対して生物活性を示すために、プロドラッグの（例えば、酵素的な）開裂を要する。カルボン酸官能基のプロドラッグは当該技術分野において周知である（例えば、Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ（Ｅｄ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｔｏｗａｒｄｓ Ｂｅｔｔｅｒ ＡＤＭＥ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ ４７、Ｗｉｌｅｙ ２０１０、ＩＳＢＮ：９７８－３－５２７－３２６０３－７；Ｈ．Ｍａａｇ ｉｎ Ｓｔｅｌｌａ Ｖ．、Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ Ｒ．、Ｈａｇｅｍａｎ Ｍ．、Ｏｌｉｙａｉ Ｒ．、Ｍａａｇ Ｈ．，Ｔｉｌｌｅｙ Ｊ．（Ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ２００７、ＩＳＢＮ９７８－０－３８７－４９７８５－３参照。）。
例えば－Ｘ１－ＣＯＯＨ基に適切なプロドラッグの具体的な例は：
－ エステル基、－Ｘ１－ＣＯ－Ｏ－Ｐ１（Ｐ１は、例えば、（Ｃ１－４）アルキル；環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル；（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキルであって、当該（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキル；（Ｃ１－３）フルオロアルキル；ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル；又は（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ２－４）アルキルである（特にＰ１は（Ｃ１－４）アルキルであり、とりわけメチル又はエチルである。）。）；
－ 基－Ｘ１－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル；（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキルであって、当該（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキル；（Ｃ１－３）フルオロアルキル、－ＮＨ２を表す（特に、ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであり；とりわけメチルである。）。）；
－ 基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１（ＲＯ１は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＲＯ４を表し、ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２を表す。）（特に、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２）；
－ 基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１（ＲＯ１は－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－ＲＯ５を表し、ＲＯ５は、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表す。）（特に、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－エチル、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－プロピル）；
－ 基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１（ＲＯ１は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２を表す。）（特に、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）；及び
－ 基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１（ＲＯ１は５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－を表す。）；
である。
基Ａｒ１の置換基に対して使用される「ヒドロキシ－（Ｃ１－４）アルキル」基の例は、ヒドロキシメチル及び１－ヒドロキシ－エチルである。
基Ａｒ１の置換基に対して使用される「ジヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル」基の例は、１，２－ジヒドロキシエチルである。
基Ａｒ１の置換基に対して使用される「ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ」基の例は、２－ヒドロキシ－エトキシである。
基Ａｒ１の置換基に対して使用される「（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ」基の例は、２－メトキシ－エトキシである。
基Ａｒ１の置換基に対して使用される基「－ＳＯ２－ＲＳ１」の例は、－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＨ３である。
基Ａｒ１の置換基に対して使用される基「Ｓ－ＲＳ２」の例は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ－プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、イソブチルスルファニル）、シクロブチルスルファニル及び（オキセタン－３－イル）－スルファニルである。
「（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ２－４）アルキル」基の例は２－メトキシエチルである。
「ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ」基の例は２－ヒドロキシ－エトキシである。
「ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル」基の例は２－ヒドロキシ－エチルである。
基Ａｒ１の置換基に対して使用される「－ＣＯ－（Ｃ１－４）アルコキシ」基の例はエトキシカルボニルである。そのような基は、それぞれの－ＣＯＯＨ置換基のプロドラッグとしても有用であろう。
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば；温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、約２５℃の温度を表す。
本発明のさらなる態様を以下に示す：
２） 別の態様は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがいずれも水素を表す、態様１）に従う使用のための、態様１）に定義する化合物に関する。
３） 別の態様は、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがいずれも水素を表す、態様１）に従う使用のた
めの、態様１）又は２）に定義する化合物に関する。式（Ｉ）の具体的な化合物は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがいずれも水素を表し；かつ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがいずれも水素を表す化合物である。
４） 別の態様は、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う使用のための、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に関する；
Figure 0007253500000009
（式中、
フラグメント：
Figure 0007253500000010
中の環（Ａ）は、芳香族５若しくは６員環又は非芳香族５若しくは６員環を表し、この環（Ａ）はフェニル基に縮合し、独立に、当該環（Ａ）は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に有し（特に、そのような縮合した基は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３－ジヒドロ－イソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、インダニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニルである。）；
当該フラグメントは、（Ｒ１）ｎにより任意に置換され；（Ｒ１）ｎは、１、２、３又は４個の任意の置換基を表し（すなわち、当該フラグメントは、未置換であるか、又は、１、２、３若しくは４個のＲ１により置換され）、当該置換基Ｒ１は、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ２－３）アルケニル（特にビニル）、（Ｃ２－３）アルキニル（特にエチニル）、（Ｃ１－３）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）、－Ｓ－（Ｃ１－３）アルキル（特にメチルスルファニル）、（Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）、シアノ、オキソ又はアミノから独立に選択され；
Ｒ３は、水素又はメチル（特に水素）を表し；
Ａｒ１は、
－ 構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基を表すか：
Figure 0007253500000011
（式中、
Ｒｐは、
－ 環酸素原子を有する（Ｃ４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４－６）シクロアルキル（特に３－ヒドロキシ－オキセタン－３－イル）；
－ ヒドロキシ；
－ －Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１
（－－ Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－）、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－＊、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊）、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ２－＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊）、－Ｓ－ＣＨ２－＊、－ＣＦ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ≡ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－＊、－ＣＯ－又は（Ｃ３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
－－ ＲＯ１は、
－－－ －ＯＨ；
－－－ －Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－－ －ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ２を表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２を表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２（特に－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）；又は、
－－－ （５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－プロピル、（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジ
オキソール－４－イル）－メチル－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＣＨ≡ＣＨ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＦ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；
Figure 0007253500000012
－ ２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソ－シクロブタ－１－エニル；
－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －（ＣＨ２）ｒ－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４（ｒは、整数の０又は１を表し；ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素、（Ｃ１－４）アルキル、ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル、（Ｃ１－３）アルコキシ－（Ｃ２－４）アルキル又はヒドロキシを表す。）（好ましくは、ＲＮ３及びＲＮ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ＯＣＨ３又は－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－イソプロピル又は－ＣＯ－ＮＨ－ＯＨである。）；
－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５である。）；
－ －（ＣＨ２）ｑ－ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわちＨＥＴ１は直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴ１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）又は５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－メルカプト－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）を表す。）；
－ －（ＣＨ２）ｐ－ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわちＨＥＴは直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴは、５員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル）を表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１－４）アルコキシ（特にメトキシ）、－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－（Ｃ１－３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン－３－イル）又は－ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル（特に２－ヒドロキシ－エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基－（ＣＨ２）ｐ－ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール
－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルである。）；
を表し；
Ｒｍ１は、
－ 水素；
－ （Ｃ１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ；
－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２（Ｘ２は直接結合を表すか；又は、Ｘ２は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊（アスタリスクは－ＮＲＮ１ＲＮ２基に結合する結合を示す。）を表し、ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）を表す。）；（特に、そのような基－Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；
－ －Ｓ－ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表し；
副態様において、Ｒｍ１はとりわけ水素ではなく；
Ｒｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒｏ１は水素を表すか；又は、Ｒｍ２が水素を表す場合には、Ｒｏ１は、水素又はフルオロを表す。）；
又は、Ａｒ１は、構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表すか：
Figure 0007253500000013
（式中、
ＹはＣＲ８（Ｒ８は特に水素又はハロゲン（とりわけフルオロ、クロロ）を表す。）を表すか；又は、ＹはＮを表し；
Ｒ７は、
－ 環酸素原子を有する（Ｃ４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４－６）シクロアルキル（特に３－ヒドロキシ－オキセタン－３－イル）；
－ －Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１
（－－ Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－）、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－＊、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊）、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ２－＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊）、－Ｓ－ＣＨ２－＊、－ＣＦ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ≡ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－＊、－ＣＯ－又は（Ｃ３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
－－ ＲＯ１は、
－－－ －ＯＨ；
－－－ －Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－－ －ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ２；を表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２を表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２（特に－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）；又は、
－－－ （５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－プロピル、（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチル－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＣＨ≡ＣＨ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＦ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；
Figure 0007253500000014
－ ２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソ－シクロブタ－１－エニル；
－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －（ＣＨ２）ｒ－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４（ｒは、整数の０又は１を表し；ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素、（Ｃ１－４）アルキル、ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル、（Ｃ１－３）アルコキシ－（Ｃ２－４）アルキル又はヒドロキシを表す。）（好ましくは、ＲＮ３及びＲＮ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ４－ＯＣＨ３又は－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－イソプロピル又は－ＣＯ－ＮＨ－ＯＨである。）；
－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５である。）；
－ －（ＣＨ２）ｑ－ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわちＨＥＴ１は直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴ１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）又は５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－メルカプト－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）を表す。）；
－ －（ＣＨ２）ｐ－ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわちＨＥＴは直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴは、５員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル）を表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１－４）アルコキシ（特にメトキシ）、－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－（Ｃ１－３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン－３－イル）又は－ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル（特に２－ヒドロキシ－エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基－（ＣＨ２）ｐ－ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－
イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルである。）；
を表し；
－ Ｒ６は、
－－ （Ｃ１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－－ （Ｃ１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ）；
－－ （Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－－ （Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－－ ヒドロキシ；
－－ （Ｃ３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－－ （Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－－ －Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２（Ｘ２は直接結合を表すか；又は、Ｘ２は、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊（アスタリスクは－ＮＲＮ１ＲＮ２基に結合する結合を示す。）を表し、ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ３－６）シクロアルキルを表す。）；（特に、そのような基－Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；－－ －Ｓ－ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）
を表す。）；
又は、Ａｒ１は、８～１０員の二環式ヘテロアリール（特に９又は１０員の二環式ヘテロアリール；とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル又はキノリニル）を表し；当該８～１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、１個の－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表す（特に、そのような基－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ２は－ＣＯＯＨである。）。）により置換され；（特に、そのような８～１０員の二環式ヘテロアリールは、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル又は２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イルである。）；
又は、Ａｒ１は、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル及び１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルから選択される、構造（Ａｒ－ＩＩＩ）の基
Figure 0007253500000015
を表す。）。
５） 別の態様は、
Ａｒ１が、構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基を表すか：
Figure 0007253500000016
（式中、
Ｒｐは、
－ －Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１
（Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－）、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－＊、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊）、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ２－＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－＊又は（Ｃ３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
ＲＯ１は、
－－ －ＯＨ；
－－ －Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－ －ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ２を表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２を表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２（特に－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）；又は、
－－ （５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ
－；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－プロピル、（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチル－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；
Figure 0007253500000017
－ －ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ３及びＲＮ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ３）又は－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）である。）；
－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５である。）；
－ －（ＣＨ２）ｑ－ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわちＨＥＴ１は直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴ１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）を表す。）；
－ ＨＥＴ（ＨＥＴは、５員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル）を表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１－４）アルコキシ（特にメトキシ）、－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－（Ｃ１－３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン－３－イル）又は－ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル（特に２－ヒドロキシ－エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５
－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルである。）；
を表し；
Ｒｍ１は、
－ 水素；
－ （Ｃ１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２（Ｘ２は直接結合を表すか；又は、Ｘ２は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊（アスタリスクは－ＮＲＮ１ＲＮ２基に結合する結合を示す。）を表し；ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ３－６）シクロアルキル（特にシクロアルキル）を表す。）；（特に、そのような基－Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；
－ －Ｓ－ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表し；
副態様において、Ｒｍ１はとりわけ水素ではなく；
Ｒｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒｏ１は水素を表すか；又は、Ｒｍ２が水素を表す場合には、Ｒｏ１は、水素又はフルオロを表す。）；
又は、Ａｒ１が、構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表すか：
Figure 0007253500000018
（式中、
ＹはＣＲ８（Ｒ８は特に水素又はハロゲン（とりわけフルオロ、クロロ）を表す。）を表すか；又は、ＹはＮを表し；
Ｒ７は、
－ －Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１
（－－ Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－）、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－＊、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊）、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ２－＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－＊又は（Ｃ３－５）シクロアルキレンを表す（アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
－－ ＲＯ１は、
－－－ －ＯＨ；
－－－ －Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－－ －ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ２を表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２を表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ［（Ｃ１－４）アルキル］２（特に－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）；又は、
－－－ （５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＯ－プロピル、（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチル－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；
Figure 0007253500000019
－ －ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ３及びＲＮ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）である。）；
－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５である。）；
－ －（ＣＨ２）ｑ－ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわちＨＥＴ１は直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴ１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）を表す。）；
－ ＨＥＴ（ＨＥＴは、５員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル）を表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１－４）アルコキシ（特にメトキシ）、－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－（Ｃ１－３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン－３－イル）又は－ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル（特に２－ヒドロキシ－エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルである。）；
を表し；
Ｒ６は、
－ （Ｃ１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２（Ｘ２は直接結合を表すか；又は、Ｘ２は－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ
Ｈ２－＊（アスタリスクは－ＮＲＮ１ＲＮ２基に結合する結合を示す。）を表し；ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ３－６）シクロアルキルを表す。）；（特に、そのような基－Ｘ２－ＮＲＮ１ＲＮ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；
－ －Ｓ－ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表す。）；
又は、Ａｒ１は、８～１０員の二環式ヘテロアリール（特に９又は１０員の二環式ヘテロアリール；とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル又はキノリニル）を表し；当該８～１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、１個の－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表す（特に、そのような基－（Ｃ０－３）アルキレン－ＣＯＯＲＯ２は－ＣＯＯＨである。）。）により置換され；（特に、そのような８～１０員の二環式ヘテロアリールは、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル又は２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イルである。）；
又は、Ａｒ１が、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル及び１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルから選択される、構造（Ａｒ－ＩＩＩ）の基
Figure 0007253500000020
を表す；
態様１）に従う使用のための、態様４）に定義する化合物に関し；
副態様において、Ａｒ１は特に、先に定義した、構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基（特に、Ｒｍ１はとりわけ水素ではない。）又は構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基である。
６） 別の態様は、Ａｒ１が、
（ｉ） 構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基を表すか：
Figure 0007253500000021
（式中、
Ｒｐは、
－ 環酸素原子を有する（Ｃ４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４－６）シクロアルキル（特に３－ヒドロキシ－オキセタン－３－イル）；
－ ヒドロキシ；
－ －Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１
（－－ Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－）、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－＊、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊）、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ２－＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－＊又は（Ｃ３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
－－ ＲＯ１は、
－－－ －ＯＨ；
－－－ －Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－－ －ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン又は－ＮＨ２を表す。）；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；
Figure 0007253500000022
－ ２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソ－シクロブタ－１－エニル；
－ －ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ３及びＲＮ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ３）又は－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）である。）；
－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５である。）；
－ ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）を表す。）；
－ ＨＥＴ（ＨＥＴは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される５員のヘテロアリールを表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１－４）アルコキシ（特にメトキシ）、－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－（Ｃ１－３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン－３－イル）又は－ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル（特に２－ヒドロキシ－エチル）を表す。）から独立に選択される。）；［特に、そのような基ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルであり；とりわけＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル又は５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イルである。］；
を表し；
Ｒｍ１は、
－ 水素；
－ （Ｃ１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ；
－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －Ｓ－ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表し；
副態様において、Ｒｍ１とりわけ水素ではなく；
Ｒｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒｏ１は水素を表す。）；
（ｉｉ） 又は、Ａｒ１が、構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表すか：
Figure 0007253500000023
（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ７は、
－ －Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１
（－－ Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－）、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－＊、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊）、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ２－＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－＊又は（Ｃ３－５）シクロアルキレン（アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示す。）を表し；
－－ ＲＯ１は、
－－－ －ＯＨ；
－－－ －Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－－ －ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ２を表す。）；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ－Ｓ
Ｏ２－ＮＨ２、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；
Figure 0007253500000024
－ ２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソ－シクロブタ－１－エニル；
－ －ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ３及びＲＮ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＣＯ－ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ３）又は－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）である。）；
－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５である。）；
－ －（ＣＨ２）ｑ－ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわちＨＥＴ１は直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴ１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）を表す。）；
－ －（ＣＨ２）ｐ－ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわちＨＥＴは直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される５員のヘテロアリールを表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１－４）アルコキシ（特にメトキシ）、－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－（Ｃ１－３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン－３－イル）又は－ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルキル（特に２－ヒドロキシ－エチル）を表す。）から独立に選択される。）；［特に、そのような基ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルであり；とりわけ、ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル又は５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イルである。］；
を表し；
Ｒ６は、
－ （Ｃ１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ ヒドロキシ；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －Ｓ－ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表す。）；
（ｉｉｉ） 又は、Ａｒ１が、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル又は２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イルを表すか；
（ｉｖ） 又は、Ａｒ１が構造（Ａｒ－ＩＩＩ）の基を表す：
Figure 0007253500000025
（式中、環（Ｂ）は、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル又は１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルを表す。）；
を表す；
態様１）に従う使用のための、態様４）に定義する化合物に関し；
副態様において、Ａｒ１は特に、先に定義した、構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基（特に、Ｒｍ１はとりわけ水素ではない。）又は構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基である。
７） 別の態様は、Ａｒ１が：
Figure 0007253500000026
Figure 0007253500000027
Figure 0007253500000028
Figure 0007253500000029
から選択される基を表すか、または、加えて、Ａｒ１が：
Figure 0007253500000030
から選択される基を表す、態様１）に従う使用のための、態様４）に定義する化合物に関し；
上記の群Ａ）及びＢ）は、それぞれ特定の副態様を形成し；
さらなる副態様において、Ａｒ１は特に、上記の群Ａ）及び／又はＢ）に定義する、フェニル基（特に、２個の置換基により置換されたフェニル基）又はチオフェニル基又はチアゾリル基である。
８） 別の態様は、
（ｉ） Ａｒ１が：
Figure 0007253500000031
Figure 0007253500000032
から選択されるフェニル基を表すか；
（ｉｉ） 又は、Ａｒ１が：
Figure 0007253500000033
Figure 0007253500000034
から選択されるチオフェニル基を表すか；
（ｉｉｉ） 又は、Ａｒ１が：
Figure 0007253500000035
から選択されるチアゾリル基を表すか；
（ｉｖ） 又は、Ａｒ１が、
Figure 0007253500000036
から選択される９又は１０員の二環式ヘテロアリールを表すか；
ｖ） 又は、Ａｒ１が：
Figure 0007253500000037
から選択される基を表す；
態様１）に従う使用のための、態様４）に定義する化合物に関し；
副態様において、Ａｒ１は特に、先に定義した、フェニル基（特に、２個の置換基により置換されたフェニル基）又はチオフェニル基又はチアゾリル基である。
９） 別の態様は、
（ｉ） Ａｒ１が：
Figure 0007253500000038
Figure 0007253500000039
から選択されるフェニル基を表すか（上記の群において、２個の置換基により置換されたフェニル基が好ましい基である。）；
（ｉｉ） 又は、Ａｒ１が：
Figure 0007253500000040
Figure 0007253500000041
から選択されるチオフェニル基を表すか；
（ｉｉｉ） 又は、Ａｒ１が：
Figure 0007253500000042
から選択されるチアゾリル基を表すか；
ｉｖ） 又は、Ａｒ１が、
Figure 0007253500000043
から選択される９又は１０員の二環式ヘテロアリールを表すか；
ｖ） 又は、Ａｒ１が：
Figure 0007253500000044
から選択される基を表す；
態様１）に従う使用のための、態様４）に定義する化合物に関し；
副態様において、Ａｒ１は特に、先に定義した、フェニル基（特に、２個の置換基により置換されたフェニル基）又はチオフェニル基又はチアゾリル基である。
１０） 第２の態様は、Ｒ３が水素を表す、態様１）に従う使用のための、態様１）～９）のいずれか１つに定義する化合物に関する。
１１） 別の態様は、Ｒ３がメチルを表す、態様１）に従う使用のための、態様１）～９）のいずれか１つに定義する化合物に関する。
１２） 別の態様は、フラグメント
Figure 0007253500000045
について定義する、下記の態様１４）又は１６）～２０）に従う特徴を、必要な変更を加えて適用する、態様１）～９）のいずれか１つに定義する化合物に関する。
１３） 別の態様は、置換基Ａｒ１について定義する、下記の態様１４）又は１５）に従う特徴を、必要な変更を加えて適用する、態様１）～９）のいずれか１つに定義する化合物に関する。
１４） 本発明の第３の特徴は、式（ＩＩＩ）の新規な化合物に関し：
Figure 0007253500000046
式（ＩＩＩ）の化合物において、フラグメント
Figure 0007253500000047
中の環（Ａ）は、芳香族５若しくは６員環又は非芳香族５若しくは６員環を表し、この環（Ａ）はフェニル基に縮合し、独立に、当該環（Ａ）は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意で有し（特に、そのような縮合した基は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３－ジヒドロ－イソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、インダニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニルである。）；
当該フラグメントは、（Ｒ１）ｎにより任意に置換され；（Ｒ１）ｎは、１、２、３又
は４個の任意の置換基を表し（すなわち、当該フラグメントは、未置換であるか、又は、１、２、３若しくは４個のＲ１により置換され）、当該置換基Ｒ１は、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ２－３）アルケニル（特にビニル）、（Ｃ２－３）アルキニル（特にエチニル）、（Ｃ１－３）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）、－Ｓ－（Ｃ１－３）アルキル（特にメチルスルファニル）、（Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）、シアノ、オキソ又はアミノから独立に選択され；
Ａｒ１は、
－ 構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基を表すか：
Figure 0007253500000048
（式中、
Ｒｐは、
－ －Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１
（－－ Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－）、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－＊、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊）、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ２－＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－＊又は（Ｃ３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
－－ ＲＯ１は、
－－－ －ＯＨ；
－－－ －Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－－ －ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ２を表す。）；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；
－ ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジ
アゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）を表す。）；又は、
－ ＨＥＴ（ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基を表し；特に、ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル又は２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イルである。）；
を表し；
Ｒｍ１は、
－ （Ｃ１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－ （Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；又は、
－ －Ｓ－ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表し；
Ｒｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒｏ１は水素を表す。）；
又は、Ａｒ１は、構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表す：
Figure 0007253500000049
（式中、
ＹはＣＨ又はＮを表し；
Ｒ７は、
－ －Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１
（－－ Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－）、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－＊、
－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊）、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ２－＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－＊又は（Ｃ３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
－－ ＲＯ１は、
－－－ －ＯＨ；
－－－ －Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－－ －ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ２；を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；
－ ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）を表す。）；又は、
－ ＨＥＴ（ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基であり；特に、ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル又は２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イルである。）；
を表し；
－ Ｒ６は、
－－ （Ｃ１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－－ （Ｃ１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ）；
－－ （Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－－ （Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－－ （Ｃ３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－－ （Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；又は、－－ －Ｓ－ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シ
クロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表す。）。
１５） 別の態様は、Ａｒ１が：
Figure 0007253500000050
Figure 0007253500000051
から選択される基を表す；
態様１）に従う使用のための、態様１）～１３）のいずれか１つに定義する化合物及び態様１４）に従う化合物に関する。
１６） 別の態様は、フラグメント
Figure 0007253500000052
において、
－ 環（Ａ）が、フェニル基に縮合した芳香族５又は６員環を表し、当該環（Ａ）は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に有し（特に、そのような縮合した基は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニルである。）；当該フラグメントは（Ｒ１）ｎにより任意に置換され；（Ｒ１）ｎは、１、２、３又は４個の任意の置換基を表し（すなわち、当該フラグメントは、未置換であるか、又は、１、２、３若しくは４個のＲ１により置換される。）、当該置換基Ｒ１は、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１－３）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ、ブロモ）、（Ｃ１－３）フルオロアルキル（特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）、シアノ又はアミノから独立に選択され；
－ 又は、環（Ａ）は、フェニル基に縮合した非芳香族５又は６員環を表し、当該環（Ａ）は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に有し（特に、そのような縮合した基は、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３－ジヒドロ－イソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、インダニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニルであり；特に、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３－ジヒドロ－イソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニルである。）；当該フラグメントは（Ｒ１）ｎにより任意に置換され；（Ｒ１）ｎは、１、２又は３個の任意の置換基を表し（すなわち、当該フラグメントは、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個のＲ１により置換される。）、当該置換基Ｒ１は、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１－３）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）、（Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）又はオキソ（特に、（Ｃ１－３）アルキル又は（Ｃ１－３）アルコキシ）から独立に選択される；
態様１）に従う使用のための、態様１）～１３）のいずれか１つに定義する化合物及び態様１４）又は１５）に従う化合物に関する。
１７） 別の態様は、フラグメント
Figure 0007253500000053
が、
－ ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ナフチル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される基であって；これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、（Ｒ１）ｎにより置換され；（Ｒ１）ｎは１、２又は３個の置換基を表し、当該置換基Ｒ１が、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１－３）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ、ブロモ）、（Ｃ１－３）フルオロアルキル（特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）、シアノ又はアミノから独立に選択される、基；又は、
－ ２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３－ジヒドロ－イソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、インダニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニル；特に、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３－ジヒドロ－イソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニル（とりわけ、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニル）から選択される基であって；これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、（Ｒ１）ｎにより置換され；（Ｒ１）ｎは１、２又は３個の置換基を表し、当該置換基Ｒ１が、（Ｃ１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１－３）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）、（Ｃ１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ（特に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）又はオキソ（特に、（Ｃ１－３）アルキル又は（Ｃ１－３）アルコキシ）から独立に選択される、基；
を表す；
態様１）に従う使用のための、態様１）～１３）のいずれか１つに定義する化合物及び態様１４）又は１５）に従う化合物に関する。
１８） 別の態様は、フラグメント
Figure 0007253500000054
が、下記の群ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）から選択される基を表すか：
ａ） ベンゾチオフェン－７－イル、ベンゾチオフェン－４－イル、２－メチル－ベンゾチアゾール－７－イル、ベンゾフラン－７－イル、ベンゾフラン－４－イル、２－メチル－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、１Ｈ－インドール－４－イル
、２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル、１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル；
ｂ） ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル、５－メトキシ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル、５－エトキシ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル、５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－４－イル、６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－５－イル；
ｃ） ナフタレン－１－イル、４－クロロ－ナフタレン－１－イル、４－フルオロ－ナフタレン－１－イル、２－フルオロ－ナフタレン－１－イル、２－ブロモ－ナフタレン－１－イル、２－メチル－ナフタレン－１－イル、４－メチル－ナフタレン－１－イル、２－アミノ－ナフタレン－１－イル、２，３－ジメチル－ナフタレン－１－イル、２－メトキシ－ナフタレン－１－イル、３－メトキシ－ナフタレン－１－イル、４－メトキシ－ナフタレン－１－イル、２－シアノ－ナフタレン－１－イル、４－シアノ－ナフタレン－１－イル、４－ジフルオロメチル－ナフタレン－１－イル、２－ジフルオロメチル－ナフタレン－１－イル、２－エトキシ－ナフタレン－１－イル、２，５－ジメトキシ－ナフタレン－１－イル、２，３－ジメトキシ－ナフタレン－１－イル、２－ｎ－プロポキシ－ナフタレン－１－イル、２－イソプロポキシ－ナフタレン－１－イル、２－ジフルオロメトキシ－ナフタレン－１－イル；及び
ｄ） キノリン－８－イル、７－クロロ－キノリン－８－イル、６－メチル－キノリン－５－イル、７－メトキシ－キノリン－８－イル、６－メトキシ－キノリン－５－イル、２－メトキシ－キノリン－８－イル、６－フルオロ－２－メトキシ－キノリン－８－イル、５－フルオロ－２－メトキシ－キノリン－８－イル、７－フルオロ－２－メトキシ－キノリン－８－イル、７－メトキシ－４－メチル－キノリン－８－イル、６－メトキシ－２－メチル－キノリン－５－イル、イソキノリン－８－イル、イソキノリン－５－イル、６－メチル－イソキノリン－５－イル；
又は、当該フラグメントが、下記の群ｅ）、ｆ）及びｇ）から選択される基を表す：
ｅ） ６－フルオロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル、５－メトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル、５－エトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル、６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル、５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル；
ｆ） ５－フルオロ－ナフタレン－１－イル、３－フルオロ－ナフタレン－１－イル、４－ブロモ－ナフタレン－１－イル、５－メチル－ナフタレン－１－イル、２－ブロモ－４－フルオロ－ナフタレン－１－イル、２－シアノ－８－フルオロ－５－メトキシ－ナフタレン－１－イル；及び
ｇ） キノリン－５－イル；
態様１）に従う使用のための、態様１）～１３）のいずれか１つに定義する化合物及び態様１４）又は１５）に従う化合物に関し；
上記の群ａ）～ｄ）は一緒になって及び上記の群ｅ）～ｇ）は一緒になってそれぞれ特定の副態様を形成する。
１９） 別の態様は、フラグメント
Figure 0007253500000055
が、下記の群ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）から選択される基を表す：
ａ） ベンゾチオフェン－７－イル、ベンゾチオフェン－４－イル、ベンゾフラン－７－イル２－メチル－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル；
ｂ） ５－エトキシ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル、５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－４－イル；
ｃ） ナフタレン－１－イル、４－クロロ－ナフタレン－１－イル、４－フルオロ－ナフタレン－１－イル、２－フルオロ－ナフタレン－１－イル、２－ブロモ－ナフタレン－１－イル、２－メチル－ナフタレン－１－イル、４－メチル－ナフタレン－１－イル、２－アミノ－ナフタレン－１－イル、２，３－ジメチル－ナフタレン－１－イル、２－メトキシ－ナフタレン－１－イル、３－メトキシ－ナフタレン－１－イル、４－メトキシ－ナフタレン－１－イル、２－シアノ－ナフタレン－１－イル、４－シアノ－ナフタレン－１－イル、４－ジフルオロメチル－ナフタレン－１－イル、２－エトキシ－ナフタレン－１－イル、２，３－ジメトキシ－ナフタレン－１－イル、２－ｎ－プロポキシ－ナフタレン－１－イル、２－イソプロポキシ－ナフタレン－１－イル、２－ジフルオロメトキシ－ナフタレン－１－イル；
ｄ） ６－メチル－キノリン－５－イル、６－メトキシ－キノリン－５－イル、イソキノリン－５－イル；
態様１）に従う使用のための、態様１）～１３）のいずれか１つに定義する化合物及び態様１４）又は１５）に従う化合物に関する。
２０） 従って、本発明は、態様１）に従う使用のための態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物又はそれぞれの従属関係に従って態様２）～１９）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；それらの薬学的に許容される塩；及び態様１）に従い、以下にさらに記載されるそのような化合物の使用に関する。従って、いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、４＋１、５＋４＋１、６＋４＋１、７＋４＋１、８＋４＋１、９＋４＋１、１０＋４＋１、１０＋５＋４＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋８＋４＋１、１０＋９＋４＋１、１６＋４＋１、１６＋５＋４＋１、１６＋６＋４＋１、１６＋７＋４＋１、１６＋８＋４＋１、１６＋９＋４＋１、１６＋１０＋４＋１、１６＋１０＋５＋４＋１、１６＋１０＋６＋４＋１、１６＋１０＋７＋４＋１、１６＋１０＋８＋４＋１、１６＋１０＋９＋４＋１、１７＋４＋１、１７＋５＋４＋１、１７＋６＋４＋１、１７＋７＋４＋１、１７＋８＋４＋１、１７＋９＋４＋１、１７＋１０＋４＋１、１７＋１０＋５＋４＋１、１７＋１０＋６＋４＋１、１７＋１０＋７＋４＋１、１７＋１０＋８＋４＋１、１７＋１０＋９＋４＋１、１８＋４＋１、１８＋５＋４＋１、１８＋６＋４＋１、１８＋７＋４＋１、１８＋８＋４＋１、１８＋９＋４＋１、１８＋１０＋４＋１、１８＋１０＋５＋４＋１、１８＋１０＋６＋４＋１、１８＋１０＋７＋４＋１、１８＋１０＋８＋４＋１、１８＋１０＋９＋４＋１、１９＋４＋１、１９＋５＋４＋１、１９＋６＋４＋１、１９＋７＋４＋１、１９＋８＋４＋１、１９＋９＋４＋１、１９＋１０＋４＋１、１９＋１０＋５＋４＋１、１９＋１０＋６＋４＋１、１９＋１０＋７＋４＋１、１９＋１０＋８＋４＋１、１９＋１０＋９＋４＋１。
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１９＋９＋４＋１」は、態様１９）であって、態様９）に従属し、態様４）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１９＋９＋４＋１」は、態様４）、９）及び１９）のすべての構成的特徴によりさらに限定される、態様１）に従う使用のための態様１
）に定義する式（Ｉ）の化合物に相当する。
２１） 従って、本発明はさらに、態様１４）に定義する式（ＩＩＩ）の化合物又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様１５）～１９）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；それらの薬学的に許容される塩；並びに、特に、ＥＰ２レセプター及び／又はＥＰ４レセプターの遮断に応答する下記の疾患の予防又は治療における、医薬としてのそのような化合物の使用に関する。従って、いかなる疑義をも避けるために、式（ＩＩＩ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１４、１５＋１４、１６＋１４、１６＋１５＋１４、１７＋１４、１７＋１５＋１４、１８＋１４、１８＋１５＋１４、１９＋１４、１９＋１５＋１４。
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１９＋１５＋１４」は、態様１９）であって、態様１５）に従属し、態様１４）に従属することを意味し、すなわち、態様「１９＋１５＋１４」は、態様１５）及び１９）の特徴すべてによりさらに限定される、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）の化合物に相当する。
２２） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う使用のための態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に関する：
［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチル］－［６－（３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－［１，２’］ビピリジニル－４’－イル）－ピリミジン－４－イル］－アミン；
［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－エチル］－（６－キノリン－６－イル－ピリミジン－４－イル）－アミン；及び
［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－エチル］－（６－イソキノリン－７－イル－ピリミジン－４－イル）－アミン。
２３） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様４）に定義する式（ＩＩ）の化合物に関する：
３－ヒドロキシ－４－（４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン；
２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－インドール－４－カルボン酸；
２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸；
２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸；
５－（４－｛６－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－イソオキサゾール－３－オール［互変異性型：５－（４－（６－（（２－（６－メトキシキノリン－５－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン］；
５－（４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－イソオキサゾール－３－オール［互変異性型：５－（４－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン］；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェノール；及び
｛６－［４－（５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－フェニル］－
ピリミジン－４－イル｝－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチル］－アミン。
２４） 態様２３）に記載した化合物に加えて、態様４）に定義する式（ＩＩ）のさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－［１，２，４］－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン［互変異性型：３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－チオール］；及び
３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］。
２５） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）の化合物に関する：
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（６－メチル－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－［６－（２－ナフタレン－１－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２－ブロモ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２，３－ジメチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（６－メトキシ－２－メチル－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２，３－ジメトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（７－クロロ－キノリン－８－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－イソプロポキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２－ジフルオロメトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－［６－（２－ベンゾフラン－７－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－プロポキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（３－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（５－メトキシ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（５－エトキシ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－クロロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２－シアノ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－シアノ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ジフルオロメチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メチル－ベンゾフラン－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２－アミノ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（６－メチル－イソキノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－［６－（２－ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－［６－（２－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
（Ｅ）－３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－アクリル酸；２－ブトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロピル－安息香酸；
｛６－［３－エトキシ－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－フェニル］－ピリミジン－４－イル｝－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチル］－アミン；
３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン［互変異性型：３－（２－エトキシ－４－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－プロピオン酸；
Ｎ－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－オキサミン酸；
３－エトキシ－５－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－スルファモイルチオフェン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボニル）－メタンスルホンアミド；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－（６－（（２－（１Ｈ－インドール－４－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］；
３－｛３－エトキシ－５－［６－（２－キノリン－８－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（キノリン－８－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（４－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（６－メトキシキノリン－５－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－（６－（（２－（１Ｈ－インドール－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］；
３－｛３－エトキシ－５－［６－（２－イソキノリン－５－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（イソキノリン－５－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］；
｛６－［４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－チオフェン－２－イル
］－ピリミジン－４－イル｝－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチル］－アミン；
４－エトキシ－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－カルボン酸；
３－（４－エトキシ－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－エトキシ－２－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］；
５－｛６－［２－（６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸；
３－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸。
２６） 態様２５）に記載した化合物に加えて、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）のさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
２－エトキシ－４－［６－（２－ナフタレン－１－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－安息香酸；
４－｛６－［２－（２－ブロモ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（４－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（２－エトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（７－メトキシ－キノリン－８－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
４－｛６－［２－（２－シアノ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸；
５－｛６－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸；
（２－エトキシ－４－｛６－［２－（６－メチル－イソキノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェノキシ）－酢酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（２－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチ
ルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェノキシ）－プロピオン酸；
２－イソブチル－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
２－フルオロ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－６－プロピル－安息香酸；
２－ブトキシ－６－フルオロ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
２－ジフルオロメトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－酢酸；
４－エチル－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－カルボン酸；及び
２－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸。
２７） 態様２５）及び２６）に記載した化合物に加えて、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）のさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
５－｛６－［２－（２，５－ジメトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
２－エチルスルファニル－４－｛６－［２－（４－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；及び
３－｛３－エトキシ－５－［６－（２－イソキノリン－８－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（イソキノリン－８－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］。
２８） 態様２５）～２７）に記載した化合物に加えて、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）のさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
４－｛６－［２－（４－ブロモ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸；
５－｛６－［２－（２－シアノ－８－フルオロ－５－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
４－｛６－［２－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
（２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
３－（４－エチル－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－エチル－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；及び
４－｛６－［２－（５－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸。
２９） 態様２５）～２８）に記載した化合物に加えて、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）のさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
（２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
（２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
３－｛３－エトキシ－５－［６－（２－キノリン－５－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（キノリン－５－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン］；
（２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
４－｛６－［２－（５－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－エトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
４－｛６－［２－（５－メトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（５－エトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－エトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
４－｛６－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；及び
４－｛６－［２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸。
態様１）～２９）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口、例えば錠剤又はカプセル等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、
適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）～２９）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することを有する、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから２０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃の間を表す。
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。同様に、そのような化合物はまた、効果的な量のそのような化合物をそれを必要とする対象（哺乳動物、特にヒト）に投与することを有する、そのような疾患の予防又は治療方法に適切である。
態様１）～２９）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連する障害の予防又は治療に有用である。
態様１）～２９）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の特定の化合物は、生物学的環境において（すなわち、アミダーゼ、エステラーゼ又はカルボン酸基からプロドラッグ基を除去することができるその適宜な等価物のいずれか等の、カルボニル基に結合した共有結合を切ることができる１又は２種以上の酵素の存在下において）、プロスタグランジン２レセプターＥＰ２及び／又はＥＰ４の調節剤としてのそれらの生物学的活性を示す。
ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連する疾患又は障害は、特に
－ 癌（特に、転移性メラノーマを含むメラノーマ；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリ
ンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍；とりわけ、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫）；であり；
ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連するさらなる疾患又は障害は、例えば：
－ 疼痛（特に、炎症性疼痛及び月経痛）；
－ 子宮内膜症；
－ 常染色体優性多発性嚢胞腎；
－ 動脈硬化の患者における急性虚血症候群；
－ 肺炎；及び
－ 筋萎縮性側索硬化症、脳卒中；パーキンソン病、アルツハイマー病及びＨＩＶ関連認知症を含む神経変性疾患；であり；
－ ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、さらに、雌の受精を制御するために使用することができる。
態様１）～２９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、特に、癌の予防又は治療のための治療剤として有用である。それらは、単一の治療剤として、あるいは１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に又はある期間にわたって行われてもよい。
従って、本発明は、薬学的に許容される担体物質と：
－ 態様１）～２９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物；
－ 及び１又は２種以上の細胞毒性化学療法剤；
とを有する医薬組成物にも関する。
従って、本発明は、さらに、
－ 薬学的に許容される担体物質及び：
－－ 態様１）～２９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を有する医薬組成物と；
－ 化学療法及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた、癌の予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の使用説明；
とを有するキットにも関する。
「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、腫瘍内における血管新生、新しい血管の成長及び形成を阻害し；又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死レセプター１（ＰＤ－１レセプター）又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫療法（Ｚｅｌｅｎａｙら、２０１５、Ｃｅｌｌ １６２、１－１４；Ｙｏｎｇｋｕｉ Ｌｉら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６、５（２）：ｅ１０７４３７４）である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は、特に、下記の薬剤等を意味する：
ａ） 上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；
ｂ） ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ－１６２）、セリメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；
ｃ） アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｄ） 血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）等のＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤；
ｅ） 免疫チェックポイント阻害剤（例えば：ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤ１０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ－１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７等の抗ＰＤ１抗体；ＡＭＰ－２２４等の、ＰＤ－１を標的とする融合タンパク質；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２抗体；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｉｌｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ－４抗体；ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＭＫ－４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１等の抗リンパ球－活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）抗体；ＭＢＧ４５３等の抗Ｔ細胞免疫グロブリン ムチン－３（ＴＩＭ－３）抗体；ＢＭＳ－６６３５１３／ｕｒｅｌｕｍａｂ、ＰＦ－０５０８２５６６等の抗ＣＤ１３７／４－１ＢＢ抗体；ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ）等の抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）抗体（ａｎｔｉ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ （ＴＩＧＩＴ） ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；
ｆ） ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ－Ａ３ペプチドを用いた）ペプチド又はタンパク質ワクチン療法；
ｇ） 顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ－関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ－３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様レセプター増強ＧＭ－ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｈ） キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）改変Ｔ－細胞（例えばＣＴＬ０１９）等のＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｉ） サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；
ｊ） Ｔｏｌｌ－様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｋ） サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｌ） インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤（例えば、ＲＧ６０７８／ＮＬＧ９１９／ＧＤＣ－０９１９；Ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ／１ＭＴ（１－メチルトリプトファン）、ＩＮＣＢ０２４３６０／Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＰＦ－０６８４０００３（ＥＯＳ２００２７１）、Ｆ００１２８７）；
ｍ） Ｔ細胞共刺激レセプターの活性化剤（例えば、抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ０５６２等の腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー４）、抗ＯＸ４０－リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ－４１６６、ＢＭＳ－９８６１５６等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ－４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ－８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ－１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ－ＣＤ４０等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦレセプタースーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０－リガンド抗体；（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ等の）抗ＣＤ２７抗体；
ｎ） 二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにＴ－細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、ＲＧ７８０２標的ＣＥＡ及びＣＤ３）又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｉｍｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ ａｎｋｙｒｉｎ ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ）、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０））；
ｏ） コロニー刺激因子１レセプター（ＣＳＦ－１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ－００８）、ＰＬＸ３３９７）；
ｐ） キラー細胞免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）に対する抗体（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５））等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤；
ｑ） アデノシンレセプター又は、ＡＴＰをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ－５０９；ＣＰＩ－４４４（アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト）。
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、ｄ）に挙げたもの等の免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、プログラム細胞死レセプター１（ＰＤ－１レセプター）又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とするものが好ましい。
「化学療法」という用語は、１又は２以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、しばしば放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用される。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の細胞毒性化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用い
る化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。
本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、細胞死又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：
ａ） アルキル化剤（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）；特に、シクロホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ダカルバジン又はテモゾロミド）；
ｂ） プラチナ製剤（特に、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；
ｃ） 代謝拮抗薬（例えば、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、葉酸/ロイコボリン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６－メルカプトプリン（６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）；特に、５－フルオロウラシル、葉酸/ロイコボリン、カペシタビン、メトトレキセート、ゲムシタビン又はペメトレキセド）；
ｄ） 抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン－Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ－Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン－Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ－Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；特にドキソルビシン）；
ｅ） 有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）；特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン又はビンクリスチン）；
ｆ） トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ）；特に、エトポシド又はイリノテカン）。
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、フォテムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ダカルバジン及び、特にテモゾロミド等のそのプロドラッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）；プラチナ製剤（特に、シスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチン）；並びエトポシド及びゲムシタビンである。
化学療法は、治療目的で施されても、あるいは延命又は症状の改善を狙ったものでもよい。
－ 集学的（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｍｏｄａｌｉｔｙ）化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と共に行う、薬物の使用である。
－ 導入（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）化学療法は、化学治療薬による癌の一次治療である。この種の化学療法は、治療目的で用いられる。
－ 強化（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法は、寛解後に、全無病期間の延長及び全生存を改善する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。
－ 強化（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法は、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が用いられる。
－ 併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）化学療法は、患者を同時に多くの異なる薬剤で治療するものである。これらの薬剤は、メカニズム及び副作用が異なる。最も大きな利点は、いずれか１種類の薬剤に対して耐性を獲得する機会が最小化されることである。また、より少ない用量で薬剤が使用されることが多く、毒性が低減される。
－ 術前補助（Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、外科手術等の局所治療に先立って施され、原発腫瘍を縮小することを目的としている。微小転移性病態のリスクが高い癌に対しても施される。
－ 補助（Ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、局所治療（放射線療法又は外科手術）の後に施される。癌の存在を示す証拠はほとんど無いが、再発の危険がある場合に用いることができる。また、身体の他の箇所に広がったあらゆる癌性細胞を殺すのにも有用である。これらの微小転移は、補助化学療法で治療することができ、これらの播種性細胞による再発率を下げることができる。
－ 維持（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）化学療法は、寛解を延長するために繰り返される低用量治療である。
－ 救援（Ｓａｌｖａｇｅ）化学療法又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）化学療法は、治療を目的とせず、単に腫瘍の負荷を減少させ、期待余命を伸ばすために施される。こうした養生法に対しては、毒性プロファイルがより優れていることが一般に求められる。
投与形態に関連する場合の、「同時に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。同時に投与される場合、当該２又はそれ以上の活性成分は、多剤混合薬（ａ ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、（例えば、同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２又はそれ以上の異なる薬学的組成物を使用することにより）同等の非多剤混合薬（ａ ｎｏｎ－ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ
ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、２又はそれ以上の異なる投与経路を用いる非多剤混合薬により投与されてもよく、当該投与により、対象は２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。例えば、化学療法及び／又は適宜な標的療法と組み合わせて用いた場合、本発明のＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、場合によって「同時に」使用されるであろう。
「多剤混合薬」は、投与形態を意味する場合、本出願においては、該当する投与形態が
、２又はそれ以上の活性成分を有する１種の薬学的組成物の投与であることを意味する。
投与形態に関連する場合の、「別々に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１時間、特に少なくとも６時間、とりわけ少なくとも１２時間）に導くが、別々の投与は、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２時間、特に少なくとも１日）、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療の１つにのみ暴露される治療相に導いてもよいものと理解される。別々の投与は、特に、活性成分及び／又は治療の少なくとも１つを、（１日に１回又は２回等の）連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況（例えば、一方の活性成分及び／又は治療を１日に１回又は２回与え、別のものを、例えば、隔日、又は１週間に１回、又はより長い間隔で与える。）を意味する。例えば、放射線療法と組み合わせて使用する場合、本発明のＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、場合によって「別々に」使用されるであろう。
「ある期間に渡る」投与は、本特許出願において、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、一の活性成分及び／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、活性成分及び／又は治療の一方を数カ月間投与した後に、他方の又は他の活性成分及び／又は治療を投与することが可能である。
「ある期間に渡る」投与はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が、最初の化学療法（例えば、導入化学療法）及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療の完結後に開始する治療において、任意で、さらなる／進行中の化学療法及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療と組み合わせて（例えば、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法、補助化学療法若しくは維持化学療法；又はそれと同様の放射線療法と組み合わせて）使用される状況を包含し；そのようなさらなる／進行中の化学療法及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療は、同時に、別々に又は「同じ周期で投与しない」という意味である期間にわたって行われる。
態様１）～２９）に定義する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はまた、効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法において有用であり［特に、当該効果的な量の当該投与は、ＥＰ２レセプター又はＥＰ４レセプター又はＥＰ２及びＥＰ４レセプターの両方を薬理学的に有効に遮断する。］；当該効果的な量は当該対象の腫瘍における免疫系を再活性化し；特に当該効果的な量は：
－ 腫瘍随伴性マクロファージの腫瘍促進性Ｍ２マクロファージへの局在を妨げ；及び／又は、
－ 腫瘍中に蓄積した免疫抑制細胞の（特に、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び／又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の）活性化、増殖及び／又はエフェクター機能を下方制御し；及び／又は、
－ ナチュラルキラー細胞、Ｔ－細胞、樹状細胞及びマクロファージ等の免疫細胞中のＩＦＮ－γ及び／又はＴＮＦ－α及び／又はＩＬ－１２及び／又はＩＬ－２発現を上方制御し（腫瘍細胞アポトーシス及び／又は腫瘍形成の抑制を誘発し）；及び／又は、
－ 細胞傷害性Ｔ－細胞の活性化、ＩＬ－２応答及び増殖の抑制を直接的又は間接的に妨げる（それにより、局所的な免疫抑制を減少させる）。
態様１）～２９）に定義する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はまた、効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象
における腫瘍の成長を減弱させ、及び／又は、腫瘍サイズを減少させる方法において有用であり［特に、当該効果的な量の当該投与は、ＥＰ２レセプター又はＥＰ４レセプター又はＥＰ２及びＥＰ４レセプターの両方を薬理学的に有効に遮断する。］；当該効果的な量は、（特に、内皮細胞の運動性及び／若しくは生存を減少させることにより、及び／又は、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）の発現を減少させることにより）腫瘍血管新生を下方制御し；並びに／又は、当該効果的な量は、（特に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＭＡＰＫシグナル伝達の阻害を介して）腫瘍細胞生存を減弱させ、及び／又は、腫瘍細胞アポトーシスを誘発する。
態様１）～２９）に定義する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はまた、効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法において有用であり［特に、当該効果的な量の当該投与は、ＥＰ２レセプター又はＥＰ４レセプター又はＥＰ２及びＥＰ４レセプターの両方を薬理学的に有効に遮断する。］；当該効果的な量は当該対象の腫瘍における免疫系を再活性化し；当該効果的な量は、ナチュラルキラー細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ－細胞の細胞毒性及びサイトカイン産生を活性化する。
さらに、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物（化合物自体、その塩、当該化合物若しくはその塩を含む組成物又は当該化合物若しくはその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性及び（副）態様は、いずれも式（Ｉ）の化合物に必要な変更を加えて適用される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の製造
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、文献周知の方法によって、以下の方法によって、下記の実施の項に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び／又は反応工程の実行順序を変更してもよい。以下に概説した一般的反応シークエンスにおいて、包括的な基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＡｒ１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の項において定義される通りである。場合によっては、包括的な基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＡｒ１は、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解及び遷移金属触媒クロスカップリング反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができる。
式（Ｉ）の化合物の製造を可能にする一般的な合成ルートをスキーム１に示す。すなわち、前駆体（３）は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、イソプロパノール、ブタノール、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴ又は高温にて、１級アミン（１
）とピリミジン（２）（Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である。）の間の求核芳香族置換により得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化ピリミジン誘導体（３）の式（４）の化合物との金属触媒クロスカップリング反応を介して、例えば化合物（４）がボロン酸又はボロン酸エステルである場合にはＳｕｚｕｋｉカップリング反応を介して製造することができる。典型的なＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４又はＣｓＦ等の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＯＡｃ）２等の触媒の存在下、エタノール、ＴＨＦ、水又はそれらのＲＭ等の溶媒中、通常、高温で行うことができる。ボロン酸又はボロン酸エステルＡ４は、市販されており、又は、文献に記載された方法により、若しくは、当業者に既知の方法により合成することができる。ボロン酸誘導体は、Ｍｉｙａｕｒａホウ素化反応により、酢酸カリウム等の塩基及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の触媒の存在下、ビス（ピナコラート）ジボロンのハロゲン化アリール又はトリフレートとのクロスカップリングにより形成することができる。あるいは、ボロン酸誘導体は、典型的には、低温にて、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドを塩基として、そしてトリ－イソプロピルボレート又はイソプロポキシボロン酸ピナコールエステルを用いて、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の溶媒中、リチウム化／ホウ素化シークエンスにより形成することができる。変法において、式（Ｉ）の化合物は、１級アミン（１）と置換ハロゲン化ピリミジン（５）（Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である。）の間の求核芳香族置換を介して製造することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（１）の化合物を、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ又はヘキサクロロシクロトリホスファゼン等のカップリング剤の存在下、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、低温又はＲＴ又は高温にて、ＸがＯＨを表す式（５）の化合物と反応させることにより合成することができる。
Figure 0007253500000056
必要とされる１級アミン１の製造をスキーム２に記載する。アミノエチル化（ヘテロ）芳香族化合物（８）は、対応する（ヘテロ）芳香族求電子剤（６）（ブロミド、ヨージド又はトリフレート）のＢｏｃ保護カリウム β－アミノエチルトリフルオロボレート（７）とのＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応を介して製造することがで
きる。そのようなクロスカップリング反応は、記載した条件［トルエン／Ｈ２ＯのＲＭ中、高温にて、触媒系としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、又は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２とＲｕＰｈｏｓの組み合わせ、塩基としてＣｓ２ＣＯ３］を用いて行うことができる。対応する１級アミン（１）は、酸性条件下における誘導体（８）のＢｏｃ脱保護の後に得ることができ、スキーム１に記載の合成シークエンスを用いて式（Ｉ）の化合物に変換することができる。スキーム２に記載の変法において、１級アミン（１）は、カルボニル前駆体（９）及びニトロ化合物（１０）を出発物質として、Ｈｅｎｒｙ反応（ブチルアミン／酢酸／モレキュラーシーブ／９０℃）及び生成したニトロアルケン（１１）のその後の還元（水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ又はＮａＢＨ４／ＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ／ＴＨＦ）を介して製造することができる。
Figure 0007253500000057
式（５）のピリミジンは、式（４）の化合物、典型的にはボロン酸又はエステル、とＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである式（２）のジハロ－ピリミジンとの間の金属触媒クロスカップリング反応により得ることができる（スキーム３）。Ｘ＝ＯＨである式（５）の化合物は、Ａｌｋが典型的にはＭｅ又はＥｔである式（１３）の化合物の脱アルキル化により得ることができる。次に、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである式（１２）の化合物と式（４）の化合物、典型的にはボロン酸又はエステル、とのクロスカップリング反応により、（１３）を形成することができる。
Figure 0007253500000058
下記の実施例は、本発明を説明する目的で記載される。これらの実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形においても本発明を限定するものとは解釈されない。
実験の項
Ｉ． 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。化合物はシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣで精製した。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ－ＭＳデータで特徴を明らかにする（保持時間ｔＲはｍｉｎで示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。本発明の化合物が、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ）のＲＭである場合、特にそれら異性体がＬＣ－ＭＳスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。場合によっては、化合物は、精製後に、対応するアンモニウム塩（＊１）の形態で単離され；そのような化合物についてはその旨が付記される。
分析用ＬＣ－ＭＳ機器：
ＨＰＬＣポンプ：Ｂｉｎａｒｙ勾配ポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ４２２０Ａ又は同等のもの；
オートサンプラー：（Ｇｉｌｓｏｎ ８４５ｚインジェクターを備えた）Ｇｉｌｓｏｎ ＬＨ２１５又は同等のもの；
カラムコンパートメント：Ｄｉｏｎｅｘ ＴＣＣ－３０００ＲＳ又は同等のもの；
ガス除去機：Ｄｉｏｎｅｘ ＳＲＤ－３２００又は同等のもの；
メイクアップポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＧ－３２００ＳＤ又は同等のもの；
ＤＡＤ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ４２１２Ａ又は同等のもの；
ＭＳ検出器： シングル四重極質量分析計、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱＰｌｕｓ又は同等のもの；
ＥＬＳ検出器：Ｓｅｄｅｒｅ ＳＥＤＥＸ ９０又は同等のもの。
酸性条件でのＬＣ－ＭＳ
方法Ａ：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－ａｑ（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。方法Ｂ：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ ＳＢ－ａｑ（１．８μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：２．０ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ検出器、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃に温度制御されたＷａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸。方法：勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂ９８％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ並びにＭＳ、ｔＲは分で示す。
塩基性条件でのＬＣ－ＭＳ
方法Ｄ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ。溶出液：Ａ：水／ＮＨ３［ｃ（ＮＨ３）＝１３ｍｍｏｌ／ｌ］、Ｂ：ＭｅＣＮ、方法：１．２ｍｉｎ内に５％Ｂから９５％Ｂへ、流速１．６ｍｌ／ｍｉｎ、検出ＵＶ：２１４ｎｍ。
分取用ＨＰＬＣ機器：
Ｇｉｌｓｏｎ ＬＨ２１５を備えたＧｉｌｓｏｎ ３３３／３３４ＨＰＬＣポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ ＳＲＤ－３２００ガス除去機、
Ｄｉｏｎｅｘ ＩＳＯ－３１００Ａメイクアップポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ－３０００ ＤＡＤ検出器、シングル四重極質量分析計ＭＳ検出器、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ、ＭＲＡ１００－０００フロースプリッター、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＰＬ－ＥＬＳ１０００ ＥＬＳ検出器。
塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］；勾配 表１参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａの百分率（ｘ）は、精製する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
Figure 0007253500000059
酸性条件での分取用ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＨＣＯ２Ｈ［溶出液Ｂ］；勾配 表２参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａの百分率（ｘ）は、精製する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
Figure 0007253500000060
（上記又は下記の部分において使用される）略語：
ａｑ． 水溶液
ａｔｍ 雰囲気
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ）－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウム ヘキサフルオロ－ホスフェート
ｄ 日
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］－ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル－エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基
ＤＤＱ ２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 実施例
ＦＣ シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
ｈ 時間
ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空条件
ｉＢｕ イソブチル
ｉＰｒ イソプロピル
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｌｉｔ． 文献
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍＬ ミリリットル
ｍｉｎ 分
ＭＷ マイクロ波
ＮａＨＭＤＳ ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド
ｎＰｒ ｎ－プロピル
ＯＡｃ アセテート
Ｐｄ２ｄｂａ３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ． 分取用
ＰｙＢＯＰ （ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ）－トリピロリジノ－ホスホニウム ヘキサフルオロ－ホスフェート
ｒａｃ ラセミ体
ＲＭ 反応混合物
ＲＴ 室温
ＲｕＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
ｓ 秒
ｓａｔ． 飽和
ｔＢｕ ｔｅｒｔ－ブチル＝３級ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
トシル ｐ－トルエン－スルホニル
ｔＲ 保持時間
トリフレート トリフルオロメタンスルホネート
一般的手順
一般的手順Ａ： ニトロ－アルドール縮合及び脱水
芳香族アルデヒド（１０ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ブチルアミン（０．１１７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１１６ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）及び４Å モレキュラー・シーブ（１００ｍｇ）を添加する。ＲＭを９０℃にて１ｈ撹拌し、次いでＲＴに冷却し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機相を水でもう１回洗浄し、次いで塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。
一般的手順Ｂ： ニトロスチレンの還元
ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、１１ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を、ニトロスチレン（６．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて滴下する。ＲＭをＲＴにて２ｈ撹拌し、次いで０℃に冷却し、水（１．２８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．２８ｍＬ）及び水（３．９ｍＬ）で注意深くクエンチする。得られた懸濁液をＲＴにて１ｈ撹拌し、次いでろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。
あるいは、水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．０６ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを、０℃にて１０ｍｉｎ、次いでＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。ニトロスチレン（１．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解したものを滴下し、ＲＭを一晩還流する。ＲＭを０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（８．８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）で注意深く処理する。ＲＭを８０℃にて１ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却し、有機溶媒を減圧下で除く。残った水層をＥｔ２Ｏで抽出する。水層を１０％ＮａＯＨで処理してｐＨ＞１２とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。粗生成物を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、
又は、ＦＣにより精製する。
一般的手順Ｃ： トリフルオロボレートを用いたＳｕｚｕｋｉ Ｍｉｙａｕｒａカップリング
反応容器に、アリール－ブロミド又はトリフラート（１．９１ｍｍｏｌ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブチル ｎ－［２－（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カーバメート（５５５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４８９ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．５ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９３．８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を仕込む。ＲＭをアルゴンでフラッシュし、次いで９５℃にて一晩撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、グラスマイクロファイバーを通してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭとＮＨ４Ｃｌ飽和溶液との間で分画する。相を分離し、水層をＤＣＭでさらに２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。粗生成物を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。
一般的手順Ｄ： Ｂｏｃ脱保護（ＴＦＡ）
Ｂｏｃ－保護アミン（１．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加する。ＲＭを２ｈ撹拌し、温度をＲＴに上昇させる。次いで、それを真空下で濃縮する。残渣をＤＣＭ中に再び溶解し、真空下で蒸発させて（２回）、遊離アミンをＴＦＡ塩として得る。
一般的手順Ｅ： Ｂｏｃ脱保護（ＨＣｌ）
Ｂｏｃ－保護アミン（１．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１０ｍＬ）を添加する。ＲＭを２ｈ撹拌し、温度をＲＴに上昇させる。次いで、それを真空下で濃縮し、遊離アミンをＨＣｌ塩として得る。
一般的手順Ｆ： ４，６－ジ－ハロ－ピリミジンのＳＮＡｒ
アリール－エチルアミン（２１．１ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロピリミジン（３．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．０８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（５０ｍＬ）中に溶解したものを２ｈ還流し、次いでＲＴに冷まし、減圧下で濃縮する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出する。有機層を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除く。粗生成物を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。
一般的手順Ｇ： Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を用いたＳｕｚｕｋｉカップリング
各ハロゲン化ピリミジン誘導体（３）（０．１５ｍｍｏｌ）、各ボロン酸誘導体（４）（０．１８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中のＲＭを、アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００７５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを９０℃にて一晩加熱する。あるいは、反応は、ＭＷ装置内で１２０℃にて１５－３０ｍｉｎ行うことができる。ＲＭを０．４５μｍのＧｌａｓｓ ＭｉｃｒｏＦｉｂｅｒフィルターを通してろ過し、ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ及びＤＭＦで洗浄する。ろ液を、分取用ＨＰＬＣ又はＦＣのいずれかで精製する。あるいは、水で希釈し、必要に応じてｐＨを調整し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ又はＦＣにより精製する。
一般的手順Ｈ： Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を用いたＳｕｚｕｋｉカップリング、続くエステル加水分解
各ハロゲン化ピリミジン誘導体（３）（０．１５ｍｍｏｌ）、各ボロン酸誘導体（４）（
０．１８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＲＭを、アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００７５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを９０℃にて一晩加熱する。あるいは、反応は、ＭＷ装置内で１２０℃にて１５－３０ｍｉｎ行うことができる。ＮａＯＨ（３２％溶液、０．５ｍＬ）を添加し、ＲＭを、ＲＴにて２～２０ｈ、又は、９０℃にて０．５～２０ｈ撹拌する。次いで、それを０．４５μｍのＧｌａｓｓ ＭｉｃｒｏＦｉｂｅｒフィルターを通してろ過し、ＥｔＯＨ及び水で洗浄する。ろ液を、分取用ＨＰＬＣで直接精製するか、又は、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３ｘ抽出する。有機抽出物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。
一般的手順Ｉ： ホスホニウム介在ＳＮＡｒ
６－ヒドロキシ－ピリミジン誘導体（０．１９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．１０９ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）中に溶解したものに、ＰｙＢＯＰ（１６３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加する。黄色の溶液をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌し、次いで、各アリール－エチルアミン（０．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを８０℃にて一晩撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、数滴の水で処理し、分取用ＨＰＬＣで精製する。あるいは、ＲＭをＡｃＯＥｔで希釈し、塩水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。
あるいは、６－ヒドロキシ－ピリミジン誘導体（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものを、ＤＢＵ（０．１５ｍｍｏｌ）とＢＯＰ（０．１３ｍｍｏｌ）で処理する。この溶液をＲＴにて１５ｍｉｎ～１ｈ撹拌し、次いで、各アリール－エチルアミン（０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを８０℃にて２～２０ｈ撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、数滴の水で処理し、分取用ＨＰＬＣで精製する。又は、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。
Ａ． 前駆体及び中間体の製造
Ａ．１． 式（３）のハロゲン化ピリミジン誘導体の合成
Ａ．１．１． ６－クロロ－Ｎ－（２－（ナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（１－ナフチル）エチルアミン塩酸塩と４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．９４。
対応する市販のアリール エチルアミン及び４，６－ジクロロピリミジン又は４，６－ジヨードピリミジンを出発物質として、上記のＡ．１．１．の合成について記載した手順に従って、下記の式（３）のハロゲン化ピリミジン誘導体を合成する（表３参照。）。
Figure 0007253500000061
Figure 0007253500000062
Ａ．１．２５． Ｎ－（２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エチル）－６－クロロピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．９３。
Ａ．１．２５．１ ２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エタン－１－アミン表題の化合物を、（Ｅ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．２９。
Ａ．１．２５．２ （Ｅ）－４－（２－ニトロビニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
表題の化合物を、ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－カルバルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．２６． Ｎ－（２－（２－ブロモナフタレン－１－イル）エチル）－６－クロロピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．０８。
Ａ．１．２６．１ ２－（２－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－２－ブロモ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、２－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミンを有するＲＭとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．９６。
Ａ．１．２６．２ （Ｅ）－２－ブロモ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレン
表題の化合物を、２－ブロモ－１－ナフトアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．２７． ６－クロロ－Ｎ－（２－（５－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（５－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、灰白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．９５。
Ａ．１．２７．１ ２－（５－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－５－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）－２，３－ジヒドロベンゾフランを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．２１。
Ａ．１．２７．２ （Ｅ）－５－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン
表題の化合物を、５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－カルバルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、深オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．２８． ６－クロロ－Ｎ－（２－（５－メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（５－メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．０１。
Ａ．１．２８．１ ２－（５－メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－５－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．１６。
Ａ．１．２８．２ （Ｅ）－５－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
表題の化合物を、５－メトキシ－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルボキシアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、深オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．２９． ６－クロロ－Ｎ－（２－（６－メチルキノリン－５－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（６－メチルキノリン－５－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、黄色のフォームとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．０６。
Ａ．１．２９．１ ２－（６－メチルキノリン－５－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－６－メチル－５－（２－ニトロビニル）キノリンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、茶色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．２９。
Ａ．１．２９．２ （Ｅ）－６－メチル－５－（２－ニトロビニル）キノリン
表題の化合物を、６－メチル－５－キノリンカルバルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．１１。
Ａ．１．３０． ６－クロロ－Ｎ－（２－（２，３－ジメチルナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２，３－ジメチルナフタレン－１－イル）エタン－１－アミンと
４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１１。
Ａ．１．３０．１ ２－（２，３－ジメチルナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－２，３－ジメチル－１－（２－ニトロビニル）ナフタレンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、薄黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．１６。
Ａ．１．３０．２ （Ｅ）－２，３－ジメチル－１－（２－ニトロビニル）ナフタレン
表題の化合物を、２，３－ジメチルナフタレン－１－カルバルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、深黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．３１． ６－クロロ－Ｎ－（２－（３－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（３－メトキシナフタレン－１－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．０４。
Ａ．１．３１．１ ２－（３－メトキシナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン表題の化合物を、（Ｅ）－３－メトキシ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、薄黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．１５。
Ａ．１．３１．２ （Ｅ）－３－メトキシ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレン
表題の化合物を、３－メトキシ－１－ナフトアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、深黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．３２． ６－クロロ－Ｎ－（２－（５－エトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（５－メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．９３。
Ａ．１．３２．１ ２－（５－エトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－５－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、無色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．１３。
Ａ．１．３２．２ （Ｅ）－５－エトキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
表題の化合物を、５－エトキシ－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルボキシアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．３３． ６－クロロ－Ｎ－（２－（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、灰白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．０８。
Ａ．１．３３．１ ２－（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－１，２，３－トリメチル－７－（２－ニトロビニル）－１Ｈ－インドールを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．２２。
Ａ．１．３３．２ （Ｅ）－１，２，３－トリメチル－７－（２－ニトロビニル）－１Ｈ－インドール
表題の化合物を、１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－７－カルバルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、赤色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１３。
Ａ．１．３４． ６－クロロ－Ｎ－（２－（７－メトキシキノリン－８－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（７－メトキシキノリン－８－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．０５。
Ａ．１．３４．１ ２－（７－メトキシキノリン－８－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－７－メトキシ－８－（２－ニトロビニル）キノリンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、オレンジ色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．１６。
Ａ．１．３４．２ （Ｅ）－７－メトキシ－８－（２－ニトロビニル）キノリン
表題の化合物を、７－メトキシ－８－キノリンカルボキシアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１０。
Ａ．１．３５． ６－クロロ－Ｎ－（２－（２，５－ジメトキシナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２，５－ジメトキシナフタレン－１－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、白色のフォームとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．０７。
Ａ．１．３５．１ ２－（２，５－ジメトキシナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－２，５－ジメトキシ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、薄黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．１４。
Ａ．１．３５．２ （Ｅ）－２，５－ジメトキシ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレン
表題の化合物を、２，５－ジメトキシ－１－ナフトアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．１６。
Ａ．１．３５．３ ２，５－ジメトキシ－１－ナフトアルデヒド
塩化チタン（ＩＶ）（ＤＣＭ中１．０Ｍ；１１．７ｍＬ；２．２ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ジクロロメチル メチル エーテル（６７２ｍｇ；１．１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものを滴下する。次いで、１，６－ジメトキシナフタレン（１．００ｇ；５．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解したものを滴下し、ＲＭを、０℃にて５ｍｉｎ、そしてＲＴにて３ｈ撹拌する。次いで、それを１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（７５ｍＬ）でクエンチする。有機層を分離し、水、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＤＣＭ １：９からＤＣＭへ）で精製して、表題の化合物をオレンジ色のオイル（６０１ｍｇ、５２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．０７。
Ａ．１．３６． ６－クロロ－Ｎ－（２－（２，３－ジメトキシナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２，３－ジメトキシナフタレン－１－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、茶色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．０５。
Ａ．１．３６．１ ２－（２，３－ジメトキシナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－２，３－ジメトキシ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．０７。
Ａ．１．３６．２ （Ｅ）－２，３－ジメトキシ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレン
表題の化合物を、２，３－ジメトキシ－１－ナフトアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．３７． ６－クロロ－Ｎ－（２－（４－（ジフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（４－（ジフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、灰白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．００。
Ａ．１．３７．１ ２－（４－（ジフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（４－（ジフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）エチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、薄ピンク色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．０９。
Ａ．１．３７．２ Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（４－（ジフルオロメチル）ナフタレ
ン－１－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ナフタレンを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．３８． ６－クロロ－Ｎ－（２－（２－メチルベンゾフラン－７－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２－メチルベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、灰白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．１０。
Ａ．１．３８．１ ２－（２－メチルベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン
塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－メチルベンゾフラン－７－イル）エチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．３２。
Ａ．１．３８．２ Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－メチルベンゾフラン－７－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、７－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフランを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．１１。
Ａ．１．３９． ６－クロロ－Ｎ－（２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．１５。
Ａ．１．３９．１ ２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．２６。
Ａ．１．３９．２ Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、４－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾールを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．１６。
Ａ．１．４０． Ｎ－（２－（２－アミノナフタレン－１－イル）エチル）－６－クロロピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、１－（２－アミノエチル）ナフタレン－２－アミン 塩酸塩と４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．０７。
Ａ．１．４０．１ １－（２－アミノエチル）ナフタレン－２－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－アミノナフタレン－１－イル）エチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、黒色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．２１。
Ａ．１．４０．２ Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－アミノナフタレン－１－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、１－ブロモナフタレン－２－アミンを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、黒色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１７。
Ａ．１．４１． ６－クロロ－Ｎ－（２－（６－メチルイソキノリン－５－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（６－メチルイソキノリン－５－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．０５。
Ａ．１．４１．１ ２－（６－メチルイソキノリン－５－イル）エタン－１－アミン
塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－メチルイソキノリン－５－イル）エチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．２８。
Ａ．１．４１．２ Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－メチルイソキノリン－５－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、５－ブロモ－６－メチルイソキノリンを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、薄黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１７。
Ａ．１．４２． ６－クロロ－Ｎ－（２－（１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エタン－１－アミンと４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．０６。
Ａ．１．４２．１ ２－（１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－１，２－ジメチル－７－（２－ニトロビニル）－１Ｈ－インドールを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．２５。
Ａ．１．４２．２ （Ｅ）－１，２－ジメチル－７－（２－ニトロビニル）－１Ｈ－インドール
表題の化合物を、１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルバルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１２。
Ａ．１．４３． ６－クロロ－Ｎ－（２－（２－（ジフルオロメチル）ナフタレン－
１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２－（ジフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．０３。
Ａ．１．４３．１ ２－（２－（ジフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－（ジフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）エチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１１。
Ａ．１．４３．２ Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－メチルイソキノリン－５－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－（ジフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）エチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、深黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．４４． １－（２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－２－ナフトニトリル
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （６－クロロピリミジン－４－イル）（２－（２－シアノナフタレン－１－イル）エチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、ベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．０２。
Ａ．１．４４．１ Ｔｅｒｔ－ブチル （６－クロロピリミジン－４－イル）（２－（２－シアノナフタレン－１－イル）エチル）カーバメート
Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－シアノナフタレン－１－イル）エチル）カーバメート（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（６ｍＬ）中に溶解する。溶液を１５℃に冷却し、水素化ナトリウム（１８９ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。Ｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌した後、４，６－ジクロロピリミジン（４４０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を懸濁液に１５℃にて添加する。ＲＭを９０℃に加熱し、一晩撹拌する。ＲＭを０℃にて水で注意深くクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。ＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １０：０から７：３へ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（０．３７０ｇ、７７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１５。
Ａ．１．４４．２ Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－シアノナフタレン－１－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、１－ブロモナフタレン－２－カルボニトリルを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、ベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．１１。
Ａ．１．４５． ６－クロロ－Ｎ－（２－（７－メトキシ－４－メチルキノリン－８－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（７－メトキシ－４－メチルキノリン－８－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、ベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．０５。
Ａ．１．４５．１ ２－（７－メトキシ－４－メチルキノリン－８－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（７－メトキシ－４－メチルキノリン－８－イル）エチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１５。
Ａ．１．４５．２ Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（７－メトキシ－４－メチルキノリン－８－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、８－ブロモ－７－メトキシ－４－メチルキノリンを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．１４。
Ａ．１．４５．３ ８－ブロモ－７－メトキシ－４－メチルキノリン
７－メトキシ－４－メチルキノリン（１．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解した溶液に、撹拌下、ＮＢＳ（１．２３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液をＲＴにて３日間撹拌する。ＲＭをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いでＦＣで精製して、所望の生成物を黄色の固体（１．１１８ｇ、７７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．００。
Ａ．１．４６． Ｎ－（２－（４－ブロモナフタレン－１－イル）エチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（４－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン及び４，６－ジヨードピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．９５。
Ａ．１．４６．１． ２－（４－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン表題の化合物を、（Ｅ）－１－ブロモ－４－（２－ニトロビニル）ナフタレンから、一般的手順Ｂに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．２４。
Ａ．１．４６．２． （Ｅ）－１－ブロモ－４－（２－ニトロビニル）ナフタレン
表題の化合物を、４－ブロモ－１－ナフトアルデヒドから、一般的手順Ａに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；非イオン化。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ：８．８４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）。
Ａ．１．４７． ６－クロロ－Ｎ－（２－（５－フルオロナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（５－フルオロナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩及び４，６－ジクロロピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．１６。
Ａ．１．４７．１． ２－（５－フルオロナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－フルオロナフタレン－１－イル）エチル）カーバメートから、一般的手順Ｅに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．３９。
Ａ．１．４７．２． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－フルオロナフタレン－１－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、１－ブロモ－５－フルオロナフタレンから、一般的手順Ｃに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ－ＣＨ３］＋＝２７５．２４。
Ａ．１．４８． ６－クロロ－Ｎ－（２－（６－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（６－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩及び４，６－ジクロロピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１１。
Ａ．１．４８．１． ２－（６－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エチル）カーバメートから、一般的手順Ｅに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．２７。
Ａ．１．４８．２． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、４－ブロモ－６－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンから、一般的手順Ｃに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ－ＣＨ３］＋＝２８１．１８。
Ａ．１．４８．３． ４－ブロモ－６－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
４－ブロモ－６－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（６５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（９ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で１４０℃にて一晩撹拌する。次いで、それをＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらＷｈａｔｍａｎ ｆｉｌｔｅｒ上でろ過する。ろ液をＮＨ４ＯＨの溶液で２回洗浄し、次いで、水層を合わせたものをＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機層を水でさらに洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １：０から９：１へ）で精製して、生成物を白色の固体（２５４ｍｇ、６０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．４９． ６－クロロ－Ｎ－（２－（３－フルオロナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（３－フルオロナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン及び４，６－ジクロロピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．１９。
Ａ．１．４９．１． ２－（３－フルオロナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－３－フルオロ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレンから、一般的手順Ｂに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．３４。
Ａ．１．４９．２． （Ｅ）－３－フルオロ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレン表題の化合物を、３－フルオロナフタレン－１－カルバルデヒドから、一般的手順Ａに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．３４。
Ａ．１．５０． ６－クロロ－Ｎ－（２－（５－メチルナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（５－メチルナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩及び４，６－ジクロロピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１８。
Ａ．１．５０．１． ２－（５－メチルナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン
塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－メチルナフタレン－１－イル）エチル）カーバメートから、一般的手順Ｅに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．４３。
Ａ．１．５０．２． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－メチルナフタレン－１－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、１－ブロモ－５－メチルナフタレンから、一般的手順Ｃに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ－ＣＨ３］＋＝２７１．３１。
Ａ．１．５１． ６－クロロ－Ｎ－（２－（５－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（５－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩及び４，６－ジクロロピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１４。
Ａ．１．５１．１． ２－（５－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エチル）カーバメートから、一般的手順Ｅに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．２６。
Ａ．１．５１．２． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、４－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンから、一般的手順Ｃに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１９。
Ａ．１．５１．３． ４－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
ヨードメタン（０．０８３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－５－オール（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した、ＲＴの溶液に添加する。ＲＭを６０℃にて１ｈ撹拌し、次いでＲＴに冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分画する。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色のオイル（３３０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．５２． ６－クロロ－Ｎ－（２－（５－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（５－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩及び４，６－ジクロロピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．１８。
Ａ．１．５２．１． ２－（５－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エタ
ン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エチル）カーバメートから、一般的手順Ｅに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．２７。
Ａ．１．５２．２． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、４－ブロモ－５－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェンから、一般的手順Ｃに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．９５。
Ａ．１．５２．３． ４－ブロモ－５－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
ヨードエタン（０．１０７ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－５－オール（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した、ＲＴの溶液に添加する。ＲＭを６０℃にて一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分画する。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０から７：３へ）で精製して、表題の化合物を無色のオイル（３０２ｍｇ、９３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．５３． Ｎ－（２－（２－ブロモ－４－フルオロナフタレン－１－イル）エチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２－ブロモ－４－フルオロナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン及び４，６－ジヨードピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．８９。
Ａ．１．５３．１． ２－（２－ブロモ－４－フルオロナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－２－ブロモ－４－フルオロ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレンから、一般的手順Ｂに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．１８。
Ａ．１．５３．２． （Ｅ）－２－ブロモ－４－フルオロ－１－（２－ニトロビニル）ナフタレン
表題の化合物を、２－ブロモ－４－フルオロ－１－ナフトアルデヒドから、一般的手順Ａに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；非イオン化。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ：８．７６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６－８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８０－７．８３（ｍ、２Ｈ）。
Ａ．１．５４． ６－クロロ－Ｎ－（２－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩及び４，６－ジクロロピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．２１。
Ａ．１．５４．１． ２－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エチル）カーバメートから、一般的手順Ｅに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．５４．２． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、７－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドールから、一般的手順Ｃに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２４。
Ａ．１．５４．３． ７－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール
７－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール（１２７５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものを０℃にて冷却する。水素化ナトリウム（オイル中の６０％懸濁液、２６２ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、ＲＭをＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌する。ヨードメタン（０．４５４ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。次いで、それをｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ中に注ぐことにより注意深くクエンチし、ＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １：０から１７：３へ）で精製して、表題の化合物を黄色のオイル（２６０ｍｇ、５５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１５。
Ａ．１．５４．４． ７－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール
２－ブロモ－１－メトキシ－３－ニトロベンゼン（２５００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、－７８℃に冷却する。ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３７．７ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下する。反応液を－７８℃にて一晩撹拌し、混合物をＲＴにする。５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくりと添加する。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＤＣＭ １：０から１：１へ）で精製して、表題の化合物を薄オレンジ色の固体（４４３ｍｇ、１８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．１．５５． ６－クロロ－Ｎ－（２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩及び４，６－ジクロロピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．２１。
Ａ．１．５５．１． ２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル）カーバメートから、一般的手順Ｅに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．３４。
Ａ．１．５５．２． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、４－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドールから、一般的手順Ｃに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２３。
Ａ．１．５５．３． ４－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール
ＮａＨ（オイル中６０％、７５．６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に添加する。ＲＭをＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌し、ヨードメタン（０．１４５
ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０から７：３へ）で精製して、表題の化合物をベージュ色の固体（４２６ｍｇ、８４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．９１。
Ａ．１．５６． ６－クロロ－Ｎ－（２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩及び４，６－ジクロロピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１９。
Ａ．１．５６．１． ２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル）カーバメートから、一般的手順Ｅに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．３７。
Ａ．１．５６．２． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、４－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－インドールから、一般的手順Ｃに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２５。
Ａ．１．５６．３． ４－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－インドール
ＮａＨ（オイル中６０％、８１．４ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に添加する。それをＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌し、ヨードメタン（０．１５６ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭをＲＴにて３ｈ撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０から７：３へ）で精製して、表題の化合物をベージュ色の固体（４６４ｍｇ、９２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．２。
Ａ．１．５７． Ｎ－（２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エタン－１－アミン及び４，６－ジヨードピリミジンから、一般的手順Ｆに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．９４。
Ａ．１．５７．１． ２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－４－ブロモ－１－メチル－７－（２－ニトロビニル）－１Ｈ－インドールから、一般的手順Ｂに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１５。
Ａ．１．５７．２． （Ｅ）－４－ブロモ－１－メチル－７－（２－ニトロビニル）－１Ｈ－インドール
表題の化合物を、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルバルデヒドから、一般的手順Ａに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．０４。
Ａ．１．５７．３． ４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルバルデヒド
メチル ４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（１００９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液中に、ＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２．１７ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを２ｈ撹拌して、温度をＲＴにする。ＲＭを再び０℃にして、１６５μＬの水、０．３３０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液及び０．４９５ｍＬの水を順番に滴下し、ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。それをｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ＤＣＭでリンスし、減圧下で濃縮する。残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）中にとり、ＭｎＯ２（３７６９ｍｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、ＲＭをＲＴにて２４ｈ撹拌する。次いで、それをＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ケークをＥｔＯＡｃでリンスし、ろ液を減圧下で濃縮して、表題の化合物をオレンジ色のオイル（８４４ｍｇ、９８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１２。
Ａ．１．５８． １－（２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－８－フルオロ－５－メトキシ－２－ナフトニトリル
Ｔｅｒｔ－ブチル （６－クロロピリミジン－４－イル）（２－（２－シアノ－８－フルオロ－５－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）カーバメート（８３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４．３５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）中に懸濁し、６０℃にて一晩撹拌する。混合物を真空下で蒸発させ、高真空下でよく乾燥し、表題の化合物を白色の固体（５６ｍｇ、９０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１８。
Ａ．１．５８．１． Ｔｅｒｔ－ブチル （６－クロロピリミジン－４－イル）（２－（２－シアノ－８－フルオロ－５－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－シアノ－８－フルオロ－５－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）カーバメート（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ＮａＨ（オイル中の６０％懸濁液、４８．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。ＲＭをＲＴにて５ｍｉｎ撹拌し、次いで、４－クロロ－６－フルオロピリミジン（８５．７ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、ＲＭを２０ｈ還流する。アイスバスで冷却しながら、Ｎ２下で、混合物を５ｍＬの水を滴下することにより、注意深くクエンチする。ジオキサンの大部分を真空下で除き、次いでそれをＤＣＭで１回、次にＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を１０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＤＣＭ １：０から０：１へ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（８３ｍｇ、６６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２６。
Ａ．１．５８．２． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－シアノ－８－フルオロ－５－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）カーバメート
２－シアノ－８－フルオロ－５－メトキシナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート（６７７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カーバメート（５１４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１Ｍ、５．６ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２で脱気し、次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１５２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを２ｈ還流する。それをＲＴに冷まし、水とＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １
：０から１：１へ）で精製して、表題の化合物をベージュ色の固体（４１０ｍｇ、６４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ－ｔＢｕ］＋＝２８９．２１。
Ａ．１．５８．３． ２－シアノ－８－フルオロ－５－メトキシナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート
８－フルオロ－１－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－ナフトニトリル（２００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２８４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４８５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。ＲＭをＲＴにて一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＤＣＭ １：０から１：１へ）で精製する。表題の化合物を白色の固体（２７５ｍｇ、１００％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝３９１．２７。
Ａ．１．５８．４． ８－フルオロ－１－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－ナフトニトリル
Ｎ２下でＲＴにて、８－フルオロ－１－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－ナフトアルデヒド（４５３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ヒドロキシアミン塩酸塩（１５２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、塩化アセチル（０．１５８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを１００℃にて一晩撹拌する。ＲＴに冷却した後、混合物を２５ｍＬの水で処理し、１ｈ撹拌する。次いで、それをＤＣＭで１回、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １：０から１：１へ）で精製して、表題の化合物を茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；非イオン化。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ１＝２．２Ｈｚ、Ｊ２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ１＝３．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）。
Ａ．１．５８．５． ８－フルオロ－１－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－ナフトアルデヒド
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｚ）－８－フルオロ－２－（ヒドロキシメチレン）－５－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（４５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、ＤＤＱ（５０６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を一度に添加する。ＲＭを１ｈ還流する。冷却後、混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の固体（４５０ｍｇ、１００％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．３５。
Ａ．１．５８．６． （Ｚ）－８－フルオロ－２－（ヒドロキシメチレン）－５－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
ＮａＨ（オイル中６０％、３５２ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）中に懸濁したものを、窒素下で撹拌し、アイス－アセトンバス中で冷却し、その間にギ酸エチル（１．２２ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）をそれに添加する。混合物を－５℃未満で２０ｍｉｎ撹拌した後、８－フルオロ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オン（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加する。ＲＭをＲＴに温まるようにする。メタノール（１ｍＬ）を添加し、次いで水（１ｍＬ）を０℃にて滴下する。混合物を１０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌで処理し、ＴＨＦの一部を減圧下で蒸発させる。次いで、混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発乾固する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＤＣＭ １００：０から７５：２５へ）で精製して、所望の生成物を黄色の固体（４５０ｍｇ、８３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ
Ｂ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．３７。
Ａ．２． 式（４）のボロン酸誘導体の合成
Ａ．２．１． ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
リチウム ジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘキサン中２．０Ｍ、２５ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を、３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸（４．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中に溶解したものに－７８℃にて滴下する。得られたＲＭを、－７８℃にて３０ｍｉｎ、次いで０℃にて１０ｍｉｎ撹拌する。－７８℃に戻し、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９．３８ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものを滴下し、ＲＭをゆっくりと一晩ＲＴに温まるようにする。２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を０℃にて滴下し、次いでＴＨＦを真空下で除き、ＲＭをＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除く。粗生成物をＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １：０：０から０：９：１へ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（５．２６ｇ、７８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．０７（ＬＣ－ＭＳカラム上におけるピナコールエステルの加水分解によるボロン酸）。
Ａ．２．２． ５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－テトラゾール
２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、アジドトリブチルスズ（ＩＶ）（０．７６８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）及び乾燥トルエン（４ｍＬ）の混合物を、ＭＷ照射下、１８０℃にて１ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷却し、０．１Ｎ ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０から１０：９０へ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（１３５ｍｇ、２３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．２６。
Ａ．２．２．１． ２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル
２－ヒドロキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１．５０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）及びヨードエタン（０．５９６ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）中に溶解したものを、１２０℃にて３０ｍｉｎ加熱する。ＲＭをＲＴに冷却し、ＤＣＭと１Ｎ ＮａＨＣＯ３の間で分画する。水層をＤＣＭで再抽出し、有機物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題の化合物をベージュ色の固体（１．３１ｇ、７８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝３１５．２６。
Ａ．２．３． ２－（ジフルオロメトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸
４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３５５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０４７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを１００℃にて１７ｈ撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（ｘ２）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ＤＣＭで溶出するＦＣで精製して、表題の化合物をオレンジ色の固体（８４６ｍｇ、７６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１１。
上記Ａ．２．３．の合成について記載した方法に従って、下記のボロン酸誘導体を、対応する市販のハロゲン化物を出発物質として合成する（表４参照。）。
Figure 0007253500000063
Ａ．２．７． ２－フルオロ－６－プロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸
表題の化合物を、４－ブロモ－２－フルオロ－６－プロピル安息香酸を出発物質として、Ａ．２．３．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ］＋＝３０７．１１。
Ａ．２．７．１． ４－ブロモ－２－フルオロ－６－プロピル安息香酸
４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、３０ｍｉｎにわたって、ｎ－プロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ、２１．６ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭをＲＴになるようにし、１７ｈ撹拌し、次いで、０℃にて、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で注意深くクエンチする。５ｍｉｎ撹拌した後、溶媒を減圧下で除く。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｎ ＨＣｌの間で分画する。水相をＥｔＯＡｃで再抽出する（２ｘ）。有機相を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から７０：３０へ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（４．４５ｇ、８１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．２．８． ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸
表題の化合物を、３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸を出発物質として、Ａ．２．１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．２．８．１． ３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸
３－（トリフルオロメチル）チオフェン（０．４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した－７８℃の溶液に、ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．３８Ｍ、２．９３ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを３０ｍｉｎ撹拌する。次いで
、ＲＭを過剰量の新たに破砕したドライアイス二酸化炭素上に注ぐ。ＲＭがＲＴに戻り次第、１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＜３になるまで添加し、ＲＭをＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、表題の化合物を薄黄色の固体（０．７２ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；非イオン化。
Ａ．２．９． ２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）酢酸
エチル ２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセテート（１．２８５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解したものを、１０％ＮａＯＨ（７．６４ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加して、酸性ｐＨ（＜１）にする。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。得られた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物をオレンジ色のペーストとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１２。
Ａ．２．９．１． エチル ２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセテート
２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（３．４７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものを、炭酸セシウム（６．１０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．４８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）で連続的に処理する。ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。水を添加し、ＲＭをＥｔ２Ｏで抽出する（ｘ３）。次いで、有機層を合わせたものを、水（ｘ２）と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、純粋な生成物を無色のオイル（１．４６ｇ、７７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１８。
Ａ．２．１０． （２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）グリシン
メチル （２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）グリシネート（２０７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（５ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を茶色のオイル（０．１５１ｇ、７８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．０７。
Ａ．２．１０．１． メチル （２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）グリシネート
表題の化合物を、メチル （４－ブロモ－２－エトキシフェニル）グリシネートを出発物質として、Ａ．２．３．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２８。
Ａ．２．１０．２． メチル （４－ブロモ－２－エトキシフェニル）グリシネート４－ブロモ－２－エトキシアニリン（０．６０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＤｉＰＥＡ（０．６７３ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）、次いでブロモ酢酸メチル（０．２７５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを、マイクロ波装置内で９０℃にて１ｈ撹拌する。ＤＭＦを高真空下で蒸発させ、残渣を、１：０から１７：３へのＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣにより精製して、表題の化合物を暗赤色のオイル（０．７１ｇ、９４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０８。
Ａ．２．１１． ３－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール-５（４Ｈ）－オン
表題の化合物を、３－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール-５（４Ｈ）－オンを出発物質として、Ａ．２．３．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．０６。
Ａ．２．１１．１． ３－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
４－ブロモ－２－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（１．３９５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．３１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．２３ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解したものを、９０℃にて４ｈ３０ｍｉｎ撹拌する。ＲＴになり次第、１Ｍ ＨＣｌを添加し、それにより生成物が沈殿した。ジオキサンをＮ２気流により部分的に蒸発させた後、真空下で固体をろ過し、水で洗浄する。表題の化合物を白色の固体（１．３７５ｇ、９０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝３２５．８９。
Ａ．２．１１．２． ４－ブロモ－２－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド
４－ブロモ－２－エトキシベンゾニトリル（１．５０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（９１３ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．３６５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を水（１．３２ｍＬ）とＥｔＯＨ（２６．６ｍＬ）中に懸濁したものを、封止したチューブ内で９０℃にて３ｈ撹拌する。ＲＴになり次第、水を添加し、それによりＲＭから生成物が沈殿した。水及びいくらかのＥｔ２Ｏで洗浄しながら、固体を高真空下でろ過する。このようにして、純粋な表題化合物（９４７ｍｇ）の最初の収量を白色の固体として得る。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出する。次いで、有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ５：５）により精製して、純粋な表題化合物の別の収量を白色の固体（４４８ｍｇ）として得、沈殿から得られた最初のバッチを合わせる。表題の化合物を白色の固体（１．３９５ｇ、８３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．０３。
Ａ．２．１２． ３－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパン酸
表題の化合物を、３－（４－ブロモ－２－エトキシフェノキシ）プロパン酸を出発物質として、Ａ．２．３．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ］＋＝３３５．１８。
Ａ．２．１２．１． ３－（４－ブロモ－２－エトキシフェノキシ）プロパン酸
ＭＷバイアルに、４－ブロモ－２－エトキシフェノール（１３００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、３２％ＮａＯＨ（１．３３２ｍＬ、１４．３８ｍｍｏｌ）及び３－クロロプロピオン酸（６７４ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を仕込む。それを封止し、１２０℃にて４０ｍｉｎ照射する。ＲＭを水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨをｐＨ９に下げ、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、塩基性水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出物を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、表題の化合物を白色の粉末（０．４４８ｇ、５６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１０。
Ａ．２．１３． メチル （Ｅ）－３－（３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アクリレート
表題の化合物を、メチル （Ｅ）－３－（３－エトキシチオフェン－２－イル）アクリレートを出発物質として、Ａ．２．１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．１４。
Ａ．２．１３．１． メチル （Ｅ）－３－（３－エトキシチオフェン－２－イル）アクリレート
３－エトキシチオフェン－２－カルバルデヒド（２．９０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（３．０７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７．３０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に懸濁したものを、ＲＴにて５ｈ撹拌する。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。次いで、それをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。粗製物をＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、表題の化合物を暗オレンジ色のオイル（２．９ｇ、１００％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝１９８．２６。
Ａ．２．１４． ３－（３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）プロパン酸
メチル （Ｅ）－３－（３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アクリレート［Ａ．２．１３．］（２５０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｄ／Ｃ ５％含水（５０ｍｇ）を添加する。次いで、容器をＮ２で不活化（ｉｎｅｒｔｉｚｅｄ）し、Ｈ２でフラッシュする。ＲＭをオートクレーヴ内に置き、それを、４ＢａｒのＨ２下でＲＴにて一晩、次いで４ｂａｒのＨ２下で５０℃にて１日撹拌する。Ｗｈａｔｍａｎフィルタ上でろ過後、１０％ＮａＯＨ（１．１８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、それをｐＨ＜１になるまで２Ｎ ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を暗黄色のオイル（２８７ｍｇ、７４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．０９。
Ａ．２．１５． ３－エトキシ－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン
３－エトキシ－４－（トリブチルスタニル）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（３３５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）と４－ヨードフェニルボロン酸、ピナコールエステル（２９８ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２を５ｍｉｎ通気しながら、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解する。トランス－ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６．７ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１５．４ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて３ｈ撹拌し、次いでマイクログラスフィルター上でろ過し、真空下で濃縮し、ＦＣ（Ｈ：ＥｔＯＡｃ １００：０から８０：２０へ）により精製して、表題の化合物を黄色の固体（１２７ｍｇ、４８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝３７０．０７。
Ａ．２．１６． ３－（３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）オキセタン－３－オール表題の化合物を、３－（３－メトキシチオフェン－２－イル）オキセタン－３－オールを出発物質として、Ａ．２．１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋＝２９５．１２。
Ａ．２．１６．１． ３－（３－メトキシチオフェン－２－イル）オキセタン－３－オール
３－メトキシチオフェン（１．００ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（１．５５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中に溶解した溶液に、撹拌下、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６．４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下する。ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで３－オキセタノン（０．７６１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭをＲＴにて３５ｍｉｎ撹拌し、次いで水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ８：２へ）で精製して、表題の化合物を明黄色のオイル（１．１２３ｇ、７０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋＝１６９．０４。
Ａ．２．１７． メチル ２－（３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセテート
メチル ２－（３－エトキシチオフェン－２－イル）アセテート（８１５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２８．９ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（２６．８ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９．３ｍＬ）中に懸濁したものを、窒素気流で１５ｍｉｎ脱気し、次いで８０にて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１へ）により精製して、表題の化合物を無色のオイルとして得、それは自然に結晶化した。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１４。
Ａ．２．１７．１． メチル ２－（３－エトキシチオフェン－２－イル）アセテート
安息香酸銀（１８００ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を、２－ジアゾ－１－（３－エトキシチオフェン－２－イル）エタン－１－オン（２０２５ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５２．７ｍＬ）中に溶解したものに少しずつ添加し、ＲＭをＲＴにて２ｈ撹拌する。次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ上でろ過する。ろ液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、そして塩水で１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９５：５へ）により精製して、表題の化合物を明黄色のオイル（８１７ｍｇ、４０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．１４。
Ａ．２．１７．２． ２－ジアゾ－１－（３－エトキシチオフェン－２－イル）エタン－１－オン
３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸（２５００ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解したものを、塩化チオニル（１．５６ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）で滴下処理する。ＲＭをＲＴにて一晩撹拌し、次いでそれを真空下で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中に溶解する。ＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃に冷却する。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ溶液、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭをＲＴにて２日間撹拌する。次いで、それを、気泡が観察されなくなるまで、ＡｃＯＨの滴下により注意深くクエンチする。次いで、ＲＭを濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画する。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ８：２へ）により精製して、表題の化合物を濃い黄色の固体（２．０２８ｇ、７３
％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．１５。
Ａ．２．１８． エチル ２－（（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソアセテート
表題の化合物を、エチル ２－（（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセテートを出発物質として、Ａ．２．３．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２１。
Ａ．２．１８．１． エチル ２－（（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセテート
４－ブロモ－２－エトキシアニリン（１．１０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｅｔ３Ｎ（０．７４８ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加する。ＲＭを０℃に冷却し、エチル 塩化オキサリル（０．６１ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭを０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＲＴに温まるようにし、３０ｍｉｎ撹拌する。ＲＭを酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画する。２層を分離し、有機層を、水、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除き、表題の化合物を茶色の固体（１．５２ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝３１６．０４。
Ａ．２．１９． ２－ブトキシ－６－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸
表題の化合物を、４－ブロモ－２－ブトキシ－６－フルオロ安息香酸を出発物質として、Ａ．２．３．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＝３３９．２１。
Ａ．２．１９．１． ４－ブロモ－２－ブトキシ－６－フルオロ安息香酸
メチル ４－ブロモ－２－ブトキシ－６－フルオロベンゾエート（１２４６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解する。３２％ＮａＯＨ（１．８２ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを６０℃まで１ｈ加熱する。次いで、それをＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加して、酸性ｐＨ（＜２）にする。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。得られた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｅ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ］＋＝２９０．８９。
Ａ．２．１９．２． メチル ４－ブロモ－２－ブトキシ－６－フルオロベンゾエート
メチル ４－ブロモ－２－フルオロ－６－ヒドロキシベンゾエート（１．００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、次いで１－ヨードブタン（０．６８５ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを、ＭＷ中で１２０℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭと水の間で分画する。水層をＤＣＭで再抽出し、有機物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。ＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １：０から１９：１へ）で精製して、表題の化合物を無色のオイル（１．２４ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．８４。
Ａ．２．２０． ２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸
表題の化合物を、２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）酢酸を出発物質として、Ａ
．２．３．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．２７。
Ａ．２．２０．１． ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）酢酸
エチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセテート（４５３８ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで、１０％ＮａＯＨ（２７．７ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。次いで、それを３７％ＨＣｌ（６．３７ｍＬ、７６．３ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、６０ｍＬのＤＣＭ、次いで３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させ、表題の化合物を薄黄色の固体（２．５ｇ、１００％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．６８。
Ａ．２．２０．２． エチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセテート
ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル酢酸（２８００ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（７７４９ｍｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（３．３５ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭをＲＴにて３ｈ撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出する（３ｘ）。有機層を水で洗浄し（２ｘ）、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固する。残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１へ）で精製して、表題の化合物を無色のオイル（３．０２ｇ、８８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．０１。
Ａ．２．２１． ２－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸
ＮａＯＨ（２．７７Ｎ、１６．６ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）を、メチル ２－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（７６８０ｍｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したものに添加する。ＲＭをＲＴにて一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。２５％ＨＣｌをｐＨ＜２になるまで添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体（６．３７ｇ、９４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１８。
Ａ．２．２１．１． メチル ２－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
表題の化合物を、メチル ４－ブロモ－２－（メチルチオ）ベンゾエートを出発物質として、Ａ．２．３．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１８。
Ａ．２．２１．２． メチル ４－ブロモ－２－（メチルチオ）ベンゾエート
４－ブロモ－２－スルファニル安息香酸（５０００ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（１３４９２ｍｇ、４１ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（３．０７ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（ｘ３）。次いで、有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除き、表題の化合物をオレンジ色のオイル（５．６０ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ：７．８２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ 実施例の製造
一般的手順Ｈ又はＧをハロゲン化ピリミジン誘導体Ａ．１．１．～Ａ．１．４５．に適用して、市販のボロン酸誘導体又はボロン酸誘導体Ａ．２．１．～Ａ．２．１９とカップリングすることにより、下記の表５に記載する実施例１～１３４の化合物を製造する。
Figure 0007253500000064
Figure 0007253500000065
Figure 0007253500000066
Figure 0007253500000067
Figure 0007253500000068
Figure 0007253500000069
Figure 0007253500000070
Figure 0007253500000071
Figure 0007253500000072
Figure 0007253500000073
Figure 0007253500000074
実施例１３５： ３－エトキシ－５－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－スルファモイルチオフェン－２－カルボキサミド
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸（実施例４、７０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１、３ｍＬ）中に溶解したものに、ＣＤＩ（３７．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを６０℃に１ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、スルファミド（３３．３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０５８２ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）で処理する。次いで、それをＲＴにて２ｈ撹拌し、減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物をベージュ色の固体（２１ｍｇ、２６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．１６。
実施例１３６： Ｎ－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボニル）－メタンスルホンアミド
メチル スルホンアミドを用いて、実施例１３５について記載したものと同じ方法に従い、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１５。
実施例１３７： ３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－（６－（（２－（１Ｈ－インドール－４－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］
３－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール（６１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ
、０．３１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌し、次いで２－（１Ｈ－インドール－４－イル）エタン－１－アミン（０．２６ｍｍｏｌ）を添加する。得られたＲＭを８０℃にて一晩撹拌する。粗製のＲＭをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を薄黄色の粉末（３５ｍｇ、３５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．０２。
ａ） ３－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
３－（３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール（５１８０ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１００ｍＬ）中に懸濁したものを、１００℃にて一晩撹拌し、ＲＴに冷却し、溶媒の一部を除く。固体残渣を水で洗浄しながらろ過し、高真空下で乾燥して、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．０１。
ｂ） ３－（３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
３－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシイミドアミド（６９３０ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（８．６２ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＤＭＳＯ（３：２、２２０ｍＬ）中のＲＭに、ＣＤＩ（５４９８ｍｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを１００℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＲＴに冷却する。溶媒の蒸発及び２Ｎ ＨＣｌ中での粉砕により、表題の化合物を黄色の固体（７．１５ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．１４。
ｃ） ３－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシイミドアミド
３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル（６８６０ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．３ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアミン塩酸塩（２．５９ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）中に懸濁したものを、３ｈ還流し、次いでＲＴに冷却し、水（３０ｍＬ）で処理する。黄色の固体をろ過し、高真空下で乾燥する。ろ液を濃縮し、固体を水中で粉砕し、ろ過し、最初の収量と合わせる。表題の化合物を黄色の固体（６．９３ｇ、９５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．２３。
ｄ） ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル
３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（６９４０ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）中に懸濁したものに、シアヌル酸クロリド（６２４８ｍｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、０℃にて少しずつ添加する。次いで、ＲＭをＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌する。それを０℃に冷却し、水で希釈する。固体を、水、次いでＥｔＯＡｃで洗浄しながらろ過し、減圧下で乾燥する。ろ液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。両固体を合わせて、表題の化合物をベージュ色の固体（５．４９ｇ、９４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．２６。
ｅ） ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
（７４１０ｍｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）中に溶解したものに、ＣＤＩ（４８６１ｍｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて添加する。ＲＭを３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＮＨ４ＯＨ（２５％溶液、６１．１ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を２Ｎ ＨＣｌ中で粉砕する。表題の化合物をろ過し、高真空下で乾燥し、黄色の固体として得る（６．９４ｇ、９４％）。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．２２。
ｆ） ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
メチル ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（７８７０ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）及び２Ｍ
ＮａＯＨ（３８．８ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）中に懸濁したものを、ＲＴにて一晩撹拌する。次いで、それを２４．５％ＨＣｌ（８Ｎ）（６０ｍＬ）で酸性化し、ＭｅＯＨを真空下で除き、スラリーをろ過し、表題の化合物を黄色の固体（７．４１ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．１９。
ｇ） メチル ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
メチル ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（１０５２０ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－メトキシピリミジン（４６４５ｍｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ） ジクロロメタン付加物）（２４４９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム、三塩基酸一水和物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｂａｓｉｃ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（２０７１９ｍｇ、９０ｍｍｏｌ）の、水（４ｍＬ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＲＭを、窒素気流下で２０ｍｉｎ脱気し、次いでＲＴにて１ｈ１５撹拌する。ＲＭをｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画する。有機層を塩水でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０から０：１へ）により、表題の化合物を黄色の固体（７．８７ｇ、８９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１８。
ｈ） メチル ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
表題の化合物を、メチル ３－エトキシチオフェン－２－カルボキシレートを用いて、Ａ．２．１．の合成に従って製造し、白色の固体；として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１３。
３－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール及び対応する市販のアリールエチルアミンを出発物質として、実施例１３７の合成について記載した手順に従って、下記の実施例を合成する（表６参照。）。
Figure 0007253500000075
Figure 0007253500000076
実施例１４５： ｛６－［４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イル｝－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチル］－アミン
２－（６－メトキシキノリン－５－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と６－（４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－４－オールを用いて、実施例１３７の合成について記載した手順に従い、表題の化合物を薄黄色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．０８。
ａ） ６－（４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－４－オール
４－（４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）－６－メトキシピリミジン（３０ｍｇ、０．０９８６ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、ＲＭを５５－６０℃にて一晩撹拌する。次いで、それを減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体（１２ｍｇ、４２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．０４。
ｂ） ４－（４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）－６－メトキシピリミジン
３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル（実施例１３７－ｄ、７２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をトルエン（２．１ｍＬ）中に溶解したものに、トリメチルシリルアジド（０．０５４４ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）及びジブチルスズオキシド（６．８６ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）を添加する。封止したチューブ内でＲＭを１１０℃にて一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ＝１０に調整する。溶液を、標準的ｃａｔｃｈ＆ｒｅｌｅａｓｅプロトコル用のＰＥ＿ＡＸカートリッジ上にロードし、表題の化合物を黄色の固体（４３ｍｇ、５１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．０６。
実施例１４６： ３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－５－｛６－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－
カルボキシアミジン
３－エトキシ－５－（６－（（２－（６－メトキシキノリン－５－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリルを用いて、実施例１３７－ｃの合成について記載した手順に従い、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ
Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．０３。
ａ） ３－エトキシ－５－（６－（（２－（６－メトキシキノリン－５－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル
２－（６－メトキシキノリン－５－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリルを用いて、実施例１３７の合成について記載した手順に従い、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１６。
ｂ） ３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル
３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル（実施例１３７－ｄ）を用いて、実施例１３７－ａの合成について記載した手順に従い、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．１２。
実施例１４７： ４－エトキシ－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－カルボン酸
エチル ４－エトキシ－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（５８．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに、Ｅｔ３Ｎ（０．１５１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｏｐ（１５０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加する。完全に溶解するまで、ＲＭをＲＴにて数分間撹拌し、２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。ＭＷ装置内でＲＭを１００℃にて３０ｍｉｎ加熱する。１０％ＮａＯＨ（０．７２１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを７０℃にて一晩撹拌する。ｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳで精製して、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１７。
ａ） エチル ４－エトキシ－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート
エチル ４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレートを用いて、実施例１３７－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．１５。
ｂ） エチル ４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート
エチル ４－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（１７３０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、アルゴン下で、Ｋ２ＣＯ３（２１６８ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを６０℃にて加熱する。ヨードエタン（０．７４９ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを７５℃にて一晩撹拌する。次いで、それをＲＴに冷却し、水（７５ｍＬ）を添加する。水層をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物をオレンジ色の固体（１．７５ｇ、７６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．２４。
ｃ） エチル ４－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート
６－メトキシピリミジン－４－カルボチオアミド（１０００ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中に溶解したものに、ピリジン（１．９ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）をＲＴにて、次いでブロモマロン酸ジエチル（１．５２ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを還流しながら一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却し、２Ｎ ＨＣｌで処理する。生成物をろ過する。ろ液の層を分離し、水層をＥｔＯＡＣで２回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。残渣を最初の収量と合わせ、表題の化合物を茶色の固体（１．７３ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．１８。
実施例１４８： ４－エチル－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－カルボン酸
２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩とエチル ４－エチル－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレートを用いて、実施例１４７の合成について記載した手順に従い、表題の化合物をオレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．０３。
ａ） エチル ４－エチル－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート
エチル ４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレートを用いて、実施例１３７－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．２６。
ｂ） エチル ４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート
メチル ２－クロロ－３－オキソ吉草酸（０．９６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、６－メトキシピリミジン－４－カルボチオアミド（１０００ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流する。メチル ２－クロロ－３－オキソ吉草酸（１．３１ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをさらに２４ｈ還流し、次いでＲＴに冷却し、水（１５ｍＬ）で処理し、０℃に冷却する。沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、高真空下で乾燥して、表題の化合物をピンク色がかった固体（４８５ｍｇ、２８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２０。
実施例１４９： ３－（４－エトキシ－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－エトキシ－２－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール］（＊１）
２－（６－メトキシキノリン－５－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と３－（４－エトキシ－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オールを用いて、実施例１３７の合成について記載した手順に従い、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．０９。
ａ） ３－（４－エトキシ－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾー
ル－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール
３－（４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オールを用いて、実施例１３７－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色がかった固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１７。
ｂ） ３－（４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール
４－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシイミドアミドを用いて、実施例１３７－ｂの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．９３。
ｃ） ４－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシイミドアミド
４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボニトリルを用いて、実施例１３７－ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を深黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．１７。
ｄ） ４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボニトリル
ＮＨ４ＯＨ（２５％、４．０５ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）とＩ２（１８２４ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を、０℃にて、４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルバルデヒド（４６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに添加し、ＲＭをＲＴにて３ｈ撹拌する。次いで、それを１０ｍＬの４０％ＮａＨＳＯ３（１５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２５。
ｅ） ４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルバルデヒド
エチル ４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（実施例１４７－ｂ、７０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に混合したものを、－７８℃に冷却し、ＤｉＢＡｌ－Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．２８ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。ＲＭを、水（２００μＬ）、次いで１０％ＮａＯＨ（４００μＬ）、最後に水（６００μＬ）を滴下することにより、０℃にてクエンチする。アルミニウム沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ２（２７０１ｍｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭをＲＴにて５ｈ撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液を減圧下で濃縮して、表題の化合物を明オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．２５。
実施例１５０： ５－｛６－［２－（２－メトキシ－キノリン－８－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸
２－（２－メトキシキノリン－８－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸を用いて、一般的手順Ｆに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ
：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．００。
ａ） ５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸
４，６－ジクロロピリミジン及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸（Ａ．２．８．）を用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝３４９．９１。
ｂ） ２－（２－メトキシキノリン－８－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－メトキシキノリン－８－イル）エチル）カーバメートを用いて、一般的手順Ｅに従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．２４。
ｃ） Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－メトキシキノリン－８－イル）エチル）カーバメート
８－ヨード－２－メトキシキノリンを用いて、一般的手順Ｃに従って、表題の化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．０７。
ｄ） ８－ヨード－２－メトキシキノリン
８－ヨード－１，２－ジヒドロキノリン－２－オン（１．５５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６６ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）中に懸濁したものに、９５℃にて、ＰＯＣｌ３（０．４２５ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭを９５℃にて１ｈ撹拌し、次いで０℃に冷却し、３２％ＮａＯＨ（１．５９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）でクエンチする。次いで、それを５ｍＬの水で希釈し、ＲＭを３０℃に加熱して、完全に溶解したＲＭを得る。層を分離し、有機層を５ｍＬの水で洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣を１５ｍＬのトルエン中に溶解する。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、３．９２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを８０℃に加熱し、１ｈ撹拌する。ＲＭを１０℃に冷却し、３２％ＨＣｌで酸性化する。得られた黄色の懸濁液を５ｍｌの水で希釈し、溶液を１０ｍｉｎ撹拌し、次いで層を分離する。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、蒸発乾固する。残渣を、ＤＣＭで溶出するＦＣで精製して、表題の化合物を明黄色の固体（１．３６ｇ、８３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．０５。
実施例１５１： ５－｛６－［２－（７－フルオロ－２－メトキシ－キノリン－８－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸（＊１）
２－（７－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸（実施例１５０－ａ）を用いて、一般的手順Ｆに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．９８。
ａ） ２－（７－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エタン－１－アミン
塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（７－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エチル）カーバメートを用いて、一般的手順Ｅに従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．２０。
ｂ） Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（７－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エチル）カーバメート
８－ブロモ－７－フルオロ－２－メトキシキノリンを用いて、一般的手順Ｃに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．０６。
実施例１５２： ５－｛６－［２－（６－フルオロ－２－メトキシ－キノリン－８－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸（＊１）
２－（６－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸（実施例１５０－ａ）を用いて、一般的手順Ｆに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．９８。
ａ） ２－（６－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エタン－１－アミン
塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エチル）カーバメートを用いて、一般的手順Ｅに従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．１８。
ｂ） Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エチル）カーバメート
６－フルオロ－８－ヨード－２－メトキシキノリンを用いて、一般的手順Ｃに従って、表題の化合物を薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．０９。
ｃ） ６－フルオロ－８－ヨード－２－メトキシキノリン
６－フルオロ－８－ヨード－１，２－ジヒドロキノリン－２－オンを用いて、実施例１５０－ｄについて記載した手順に従って、表題の化合物を灰白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．１６。
実施例１５３： ５－｛６－［２－（６－フルオロ－２－メトキシ－キノリン－８－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸（＊１）
２－（５－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩と５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸（実施例１５０－ａ）を用いて、一般的手順Ｆに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．９８。
ａ） ２－（５－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エタン－１－アミン
塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エチル）カーバメートを用いて、一般的手順Ｅに従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．２０。
ｂ） Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－フルオロ－２－メトキシキノリン－８－イル）エチル）カーバメート
６－フルオロ－８－ヨード－２－メトキシキノリンを用いて、一般的手順Ｃに従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．１０。
ｃ） ６－フルオロ－８－ヨード－２－メトキシキノリン
５－フルオロ－８－ヨード－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンを用いて、実施例１５０－ｄについて記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。
ｄ） ５－フルオロ－８－ヨード－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Ｎ－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド（２４ｇ、６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解したものを、ＲＴにて、硫酸（１００ｇ、１．０２ｍｏｌ）に滴下する。ＲＭをＲＴにて２ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を２５０ｇのアイスに添加し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加し、ＲＭを１５ｍｉｎ撹拌する。有機層を分離し、水で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、表題の化合物をベージュ色の固体（１９ｇ、９７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．９７。
ｅ） Ｎ－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド
５－フルオロ－２－ヨードアニリン（１５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）及びメチル ３，３－ジメトキシプロピオネート（１１．５ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮａＨＭＤＳ（４６ｍＬ、９１．９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を介して添加する。次いで、ＲＭをＲＴにて１．５ｈ撹拌する。４０％クエン酸を添加してｐＨ＝４とし、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層を真空下で濃縮して、表題の化合物をベージュ色の固体（２４．８ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．９５。
実施例１５４： ５－｛６－［２－（６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸
２－（６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）エタン－１－アミンと５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸（実施例１５０－ａ）を用いて、一般的手順Ｆに従って、表題の化合物を灰白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．０１。
ａ） ２－（６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）エタン－１－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）エチル）カーバメートを用いて、一般的手順Ｅに従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．２６。
ｂ） Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－メトキシ－１－メチル－キノリン－５－イル）エチル）カーバメート ヨウ化水素酸塩（３２８ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。次いで、ＲＭをＲＴにて４ｈ３０撹
拌する。ＲＭを０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭをＲＴにてｏ／ｎ撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残渣を水中に注ぎ、ＤＣＭで２ｘ抽出する。抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ ８：２）で精製して、表題の化合物を黄色のオイル（６６ｍｇ、２８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ
Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．１４。
ｃ） Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－メトキシ－１－メチル－キノリン－５－イル）エチル）カーバメート ヨウ化水素酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－メトキシキノリン－５－イル）エチル）カーバメート（３００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）をアセトン（２．２ｍＬ）中に溶解したものを、ヨードメタン（０．１４４ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＲＴにて２日間撹拌する。次いで、黄色の沈殿物をろ過し、アセトンで洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を明黄色の固体（３２９ｍｇ、７５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．１９。
ｄ） Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（６－メトキシキノリン－５－イル）エチル）カーバメート
５－ブロモ－６－メトキシキノリンを用いて、一般的手順Ｃに従って、表題の化合物を茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．０７。
実施例１５５： ２－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸（＊１）
６－クロロ－Ｎ－（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（Ａ．１．６．）及びメチル ２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートを用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２１。
ａ） メチル ２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
表題の化合物を、メチル ４－ブロモ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエートを出発物質として、Ａ．２．３．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２６。
ｂ） メチル ４－ブロモ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート
ＮａＨ（１０１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、メチル ４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾエート（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に少しずつ添加する。ＲＭを０℃にて数分間撹拌し、次いで２－ブロモエタノール（０．２３５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを９０℃にて２ｈ４５撹拌し、次いでＲＴに冷却する。水をＲＭに添加し、それをＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０から６：４へ）により精製して、表題の化合物を無色のオイル（３５８ｍｇ、６２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．１４。
実施例１５６： ３－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン
－２－カルボン酸（＊１）
６－クロロ－Ｎ－（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（Ａ．１．６．）と７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジオキセピン－５－オンを用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．９１。
ａ） ７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジオキセピン－５－オン
表題の化合物を、２，３－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジオキセピン－５－オンを出発物質として、Ａ．２．１７．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．４１（ＬＣ－ＭＳ分析中のピナコールエステルの開裂によるボロン酸の質量）。
ｂ） ２，３－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジオキセピン－５－オン
ＭＷバイアルに、Ｋ２ＣＯ３（６２３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、メチル ３－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を仕込む。ＲＭを数分間撹拌し、次いで２－ブロモエタノール（０．１４６ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をし、ＭＷ照射下で１００℃にて２ｈ加熱する。２－ブロモエタノール（０．０３１９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを加熱条件下で９０℃にて一晩撹拌する。ＲＴになり次第、水を添加し、ＲＭをＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を茶色がかった固体（３３８ｍｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．９４。
実施例１５７： ３－（２－ジメチルアミノ－エトキシ）－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸
メチル ３－ヒドロキシ－５－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０６６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（５ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、（２－ブロモエチル）ジメチルアミン（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを１２０℃にて一晩撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、１０％ＮａＯＨ（０．２６６ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにて４ｈさらに撹拌する。ＲＭをろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を赤色の固体（３ｍｇ、９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２。
ａ） メチル ３－ヒドロキシ－５－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
６－クロロ－Ｎ－（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（Ａ．１．６．）とメチル ３－ヒドロキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレートを用いて、一般的手順Ｆに従って、表題の化合物を黄土色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２２。
ｂ） メチル ３－ヒドロキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
メチル ３－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシレートを用いて、Ａ．２．１．の合成について記載した手順に従い、表題の化合物を茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；非イオン化。
一般的手順Ｈ又はＧをハロゲン化ピリミジン誘導体Ａ．１．１．～Ａ．１．５８．に適用して、市販のボロン酸誘導体又はボロン酸誘導体Ａ．２．１．～Ａ．２．２１とカップリングすることにより、下記の表７に記載する実施例１５８～１８７の化合物を製造する。
Figure 0007253500000077
Figure 0007253500000078
Figure 0007253500000079
実施例１８８： ３－｛３－エトキシ－５－［６－（２－キノリン－５－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－｛３－エトキシ－５－［６－（２－キノリン－５－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
３－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール（実施例１３７－ａ）と２－（キノリン－５－イル）エタン－１－アミン ビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）を用いて、実施例１３７の合成について記載した手順に従い、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔＲ＝０．７４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２。
ａ） ２－（キノリン－５－イル）エタン－１－アミン ビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（キノリン－５－イル）エチル）カーバメートから、一般的手順Ｄに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．００。
ｂ） Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（キノリン－５－イル）エチル）カーバメート
表題の化合物を、５－ブロモキノリンから、一般的手順Ｃに従って得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．３３。
実施例１８９： ３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－［１，２，４］－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン［互変異性型：３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－チオール］
（Ｅ／Ｚ）－２－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾイミドアミド（１９
４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、アルゴン下で、１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（１１９ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．２５２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを９０℃にて一晩振とうする。次いで、それをＲＴに冷却し、真空下で濃縮し、ｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳで精製して、表題の化合物をベージュ色の粉末（６５ｍｇ、３１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔＲ＝１．０９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３。
ａ） （Ｅ／Ｚ）－２－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾイミドアミド
２－エトキシ－４－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリルを用いて、実施例１３７－ｃの合成について記載した手順に従い、表題の化合物を灰色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２０。
ｂ） ２－エトキシ－４－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル
６－クロロ－Ｎ－（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（Ａ．１．６．）と４－シアノ－３－エトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を灰色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．９７。
実施例１９０： ３－（４－エチル－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－エチル－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
３－（４－エチル－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オールと２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン 塩酸塩を用いて、一般的手順Ｉに従い、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔＲ＝０．９０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１。
ａ） ３－（４－エチル－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール
３－（４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オールを用いて、実施例１３７－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を灰色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．１７。
ｂ） ３－（４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール
４－エチル－Ｎ’－ヒドロキシ－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシイミドアミドを用いて、実施例１３７－ｂの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を明オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．２１。
ｃ） ４－エチル－Ｎ’－ヒドロキシ－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）
チアゾール－５－カルボキシイミドアミド
４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボニトリルを用いて、実施例１３７－ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２１。
ｄ） ４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボニトリル
２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）－４－エチルチアゾール－５－カルボキサミドを用いて、実施例１３７－ｄの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．２９。
ｅ） ２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）－４－エチルチアゾール－５－カルボキサミド
２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）－４－エチルチアゾール－５－カルボン酸を用いて、実施例１３７－ｅの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をオレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２５。
ｆ） ２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）－４－エチルチアゾール－５－カルボン酸
エチル ４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ １：１（１５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液を、１０％ＮａＯＨ（５．５８ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにて２０ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除き、水相をＥｔ２Ｏで１回抽出する。次いで、水相を、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を緑色がかった固体（５２２ｍｇ、６４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．２４。
ｇ） エチル ４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート
メチル ２－クロロ－３－オキソ吉草酸（０．９６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、６－メトキシピリミジン－４－カルボチオアミド（１０００ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流する。メチル ２－クロロ－３－オキソ吉草酸（１．３１ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをさらに２４ｈ還流し、次いでＲＴに冷却し、水（１５ｍＬ）で処理し、０℃に冷却する。沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、高真空下で乾燥して、表題の化合物をピンク色がかった固体（４８５ｍｇ、２８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２０。
実施例１９１： ３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
２－（２－エトキシ－４－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミドアミドを用いて、実施例１３７－ｂの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固
体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔＲ＝０．８８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．１。
ａ） ２－（２－エトキシ－４－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミドアミド
２－（２－エトキシ－４－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）アセトニトリルを用いて、実施例１３７－ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２１。
ｂ） ２－（２－エトキシ－４－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）アセトニトリル
６－クロロ－Ｎ－（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（Ａ．１．６．）及び２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセトニトリルを用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．３７。
ｃ） ２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセトニトリル
表題の化合物を、２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセトニトリルを出発物質として、Ａ．２．３．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．４。
ｄ） ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセトニトリル
表題の化合物を、２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセタミドを出発物質として、実施例１３７－ｄについて記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ：７．２２－７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．９６－７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８－３．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、３Ｈ）。
ｅ） ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセタミド
表題の化合物を、２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）酢酸を出発物質として、実施例１３７－ｅについて記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．８５。
ＩＩ． 生物学的アッセイ
本発明の化合物を、血管新生アッセイ又は腫瘍成長阻害アッセイ等の当該技術分野において周知の従来のアッセイ法を用いて、それらの一般的薬物動態及び薬理学的特性について、又は、例えば、（ラット又は犬等の）異なる種におけるそれらのバイオアベイラビリティーに関して；又は、当該技術分野において周知の従来のアッセイ法を用いて、薬物安全性及び／又は毒物学的特性に関するそれらの特性、例えば、チトクロームＰ４５０酵素阻害及び時間依存的阻害、プレグナンＸ（ｐｒｅｇｎａｎｅ Ｘ）レセプター（ＰＸＲ）活性化、グルタチオン結合又は光毒性挙動についてさらに特徴づけてもよい。
ＥＭＴ－６マウス腫瘍モデル
ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ、ＵＳＡ）から得た過形成性乳腺腺房結節（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉｃ ｍａｍｍａｒｙ ａｌｖｅｏｌａｒ ｎｏｄｕｌｅ）の移植（Ｖｏｌｅｎｃｅ ＦＪら、Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．１９８０、１３（１）：３９－４４）の後
、ＢＡＬＢ／ｃＣＲＧＬマウスに発生した可移植性マウス乳癌（ａ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ ｍｕｒｉｎｅ ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）からＥＭＴ－６細胞株を樹立する。
ＥＭＴ－６腫瘍細胞を、２ｍＭのＬ－グルタミンを含み、１０％のウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０中で、加湿雰囲気（５％ＣＯ２、９５％空気）下で、３７℃にて、単層として増殖させる。実験で使用するために、腫瘍細胞をトリプシンを用いて培養フラスコから剥離させる。細胞を血球計算盤内でカウントし、それらのバイアビリティーをトリパンブルー排除（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）で評価する。
２００μＬのＲＰＭＩ１６４０中の１ｘ１０６個のＥＭＴ－６細胞を右側腹部に皮下注射するか、又は、５０μＬのＲＰＭＩ１６４０中の２．５ｘ１０５個のＥＭＴ－６細胞を乳腺脂肪体組織（ｍａｍｍａｒｙ ｆａｔ ｐａｄ ｔｉｓｓｕｅ）に注射することにより、雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに腫瘍を誘発させる。後者の注射に対しては、雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスをイソフルランで麻酔し、外側胸部上の皮膚に５ｍｍの切開を形成して、乳腺脂肪体組織を露出させる。腫瘍細胞を注射した後、胸部表面を９５％エタノールで湿らせた綿棒で穏やかに拭って、注射部位から漏出しえる腫瘍細胞を殺す。マウスの皮膚を４－０ ｃｒｉｎｅｒｃｅ縫合により閉じる。
動物の挙動及び生存を毎日、そして体重及び腫瘍の成長を週２回モニターする。腫瘍サイズをカリパスで測定し、腫瘍体積を下記の式に従って計算する：腫瘍体積＝（幅２ｘ長さ）／２。
腫瘍が（実験に応じて）６０から１００ｍｍ３の間に達した時に、ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストによる処理を開始し、少なくとも３週間の間、化合物を毎日与える。試験終了時に腫瘍重量を測定する。
生物学的イン ヴィトロアッセイ
ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに対する式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト活性は下記の実験方法によっても測定される。
ＥＰ４又はＥＰ２を内因的に発現するヒト腫瘍細胞株を使用し、ＰＧＥ２刺激による細胞内のｃＡＭＰの蓄積をモニターする。ＳＦ２９５神経膠芽腫細胞は、高いレベルの内因性ＥＰ２を発現し、ＥＰ４を発現しない。一方、ＢＴ５４９乳癌細胞は、高いレベルの内因性ＥＰ４を発現し、非常に低いレベルのＥＰ２を発現する。
ｃＡＭＰの検出方法として、ＨＴＲＦ（均一性時間分解蛍光法（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）） Ｃｉｓｂｉｏキット（ＨＴＲＦ ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ ２ ｋｉｔ ２０’０００ ｔｅｓｔｓ Ｃｉｓｂｉｏ Ｃａｔ．＃６２ＡＭ４ＰＥＣ）を使用したが、これはＣｒｙｐｔａｔｅ－標識抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２標識ｃＡＭＰを用いた競合免疫測定法に基づくものである。細胞により生成された天然（Ｎａｔｉｖｅ）ｃＡＭＰ又は非標識ｃＡＭＰ（標準曲線用）は、外部添加ｄ２標識ｃＡＭＰ（受容体（ａｃｃｅｐｔｏｒ））と競合的にモノクロナル抗ｃＡＭＰ－Ｅｕ３＋ Ｃｒｙｐｔａｔｅ（供与体（ｄｏｎｏｒ））に結合する。ＦＲＥＴシグナル（蛍光共鳴エネルギー転移（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ））は、標識抗ｃＡＭＰ抗体がｄ２標識ｃＡＭＰに結合する場合のみに得られ、従って、特異的シグナル（すなわち、エネルギー転移）は標準又は試料中のｃＡＭＰ濃度と反比例する。
ｈＥＰ２ｃＡＭＰアッセイ：
ＳＦ２９５細胞（ＮＣＩ／Ｎｏ．０５０３１７０）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１－０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ２１８７５）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。細胞を計測し、洗浄し、アッセイバッファー（ＡＢ；ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．２％ＢＳＡ；２ｍＭ ＩＢＭＸ）中に再懸濁する。小容量３８４ウェルプレート（黒色、平底、Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）の１ウェル当たり、５μｌのＡＢ中の４’０００個の細胞を播種する。
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲３０μＭ－０．４ｎＭ；３０μＭ－０．０１５ｎＭ又は１μＭ－０．０１ｎＭ）に段階希釈する。
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中７５μＭ）を、ＥＣ８０に相当する７５ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
２．５μＬの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを室温で４５分プレインキュベートする。次いで、２．５μＬのＰＧＥ２（最終濃度、７５ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを室温で３０分インキュベートする。供与体（抗－ｃＡＭＰクリプテート）及び受容体（ｃＡＭＰ－ｄ２）を５μＬずつ添加し、プレートを暗所にて室温でさらに１時間インキュベートし、次いで、ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ ＰＨＥＲＡｓｔａｒリーダーを用いて読みとる（励起：３３７ｎｍ、放射：６２０及び６６５ｎｍ）。
得られたＤｅｌｔａ Ｆ（蛍光）値（６６５ｎｍ／６２０ｎＭ）を、キット中のｃＡＭＰキャリブレーターの測定を用いて％ｃＡＭＰ値に変換する。各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較したｃＡＭＰの百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅ モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
ｈＥＰ４ｃＡＭＰアッセイ：
ＢＴ５４９細胞（ＮＣＩ／Ｎｏ．０５０７２８２）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１－０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ２１８７５）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。細胞を計測し、洗浄し、アッセイバッファー（ＡＢ；ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．２％ＢＳＡ；２ｍＭ ＩＢＭＸ）中に再懸濁する。小容量３８４ウェルプレート（黒色、平底、Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）の１ウェル当たり、５μｌのＡＢ中の４’０００個の細胞を播種する。
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲３０μＭ－０．４ｎＭ；３０μＭ－０．０１５ｎＭ又は１μＭ－０．０１ｎＭ）に段階希釈する。
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中６μＭ）を、ＥＣ８０に相当する６ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
２．５μＬの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを室温で４５分プレインキュベートする。次いで、２．５μＬのＰＧＥ２（最終濃度、６ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを室温で３０分インキュベートする。供与体（抗－ｃＡＭＰクリ
プテート）及び受容体（ｃＡＭＰ－ｄ２）を５μｌずつ添加し、プレートを暗所にて室温でさらに１時間インキュベートし、次いで、ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ ＰＨＥＲＡｓｔａｒリーダーを用いて読みとる（励起：３３７ｎｍ、放射：６２０及び６６５ｎｍ）。
得られたＤｅｌｔａ Ｆ（蛍光）値（６６５ｎｍ／６２０ｎＭ）を、キット中のｃＡＭＰキャリブレーターの測定を用いて％ｃＡＭＰ値に変換する。各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較したｃＡＭＰの百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅ モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに対する式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト活性は、下記の実験方法によっても測定される。
アッセイでは、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＴＭ ＨＥＫ ２９３ ＰＴＧＥＲ２及びＰＴＧＥＲ４ ｂ－アレスチン細胞株を用いる。アッセイ系はＥｎｚｙｍｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに基づくものである。ｂ－ガラクトシダーゼ酵素の２つの相補的フラグメントを安定にトランスフェクトした細胞内で発現させる。ｂ－ｇａｌの大きな方（Ｅｎｚｙｍｅ ＡｃｃｅｐｔｏｒからＥＡと呼ばれる）をｂ－アレスチン２のＣ－末端と融合させる。ＰｒｏＬｉｎｋＴＭタグと呼ばれる小さい方のフラグメントをＰＴＧＥＲ２（ＥＰ２）又はＰＴＲＧＥＲ４（ＥＰ４）にＣ－末端にて融合させる。活性化によりｂ－アレスチンが動員され、それによりＰｒｏＬｉｎｋとＥＡが相互作用してｂ－ｇａｌの２つのフラグメントが互いに補完され、基質を加水分解し、化学発光シグナルを生成することができる機能性酵素が形成される。
ｈＥＰ２ ｂ－アレスチンアッセイ：
ＨＥＫ ２９３ ＰＴＧＥＲ２ ｂ－アレスチン細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ９３－０２１－４Ｃ１）を細胞解離バッファー（ａ ｃｅｌｌ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１－０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ－Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ３２４３０）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。３８４ウェルプレート（白色、白色底、Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０８０）の１ウェル当たり、５０００個の細胞を１ウェル当たり２０μｌのＧＭ中に播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートする。
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲１０μＭ－２ｎＭ又は１μＭ－０．２ｎＭ）に段階希釈する。
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、ＥＣ８０に相当する５μＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１５分プレインキュベートする。次いで、５マイクロリットルのＰＧＥ２（最終濃度、５μＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１２０分インキュベートする。
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｇｌｏ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔの構成物を融解し、取り扱い説明書に従って混合する：１部のＧａｌａｃｔｏｎ Ｓｔａｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを、それぞれ５部のＥｍｅｒａｌｄ ＩＩＴＭ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒと混合する。１２μｌの試薬をアッセイプレートに移し、暗所にて室温で１時間インキュベートする。蛍光カウントを取り扱い説明書に従ってＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａリーダー上で読みとる。
各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅ モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
ｈＥＰ４ ｂ－アレスチンアッセイ：
ＨＥＫ ２９３ ＰＴＧＥＲ４ ｂ－アレスチン細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ９３－０３０－４Ｃ１）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１－０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ－Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ３２４３０）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。３８４ウェルプレート（白色、白色底、Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０８０）の１ウェル当たり、５０００個の細胞を１ウェル当たり２０μｌのＧＭ中に播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートする。
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲１０μＭ－２ｎＭ又は１μＭ－０．２ｎＭ）に段階希釈する。
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中１００μＭ）を、ＥＣ８０に相当する２０ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１５分プレインキュベートする。次いで、５マイクロリットルのＰＧＥ２（最終濃度、２０ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１２０分インキュベートする。
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｇｌｏ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔの構成物を融解し、取り扱い説明書に従って混合する：１部のＧａｌａｃｔｏｎ Ｓｔａｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを、それぞれ５部のＥｍｅｒａｌｄ ＩＩＴＭ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒと混合する。１２μｌの試薬をアッセイプレートに移し、暗所にて室温で１時間インキュベートする。蛍光カウントを取り扱い説明書に従ってＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａリーダー上で読みとる。
各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅ モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
例示化合物のベータ－アレスチン及びｃＡＭＰアッセイにおけるアンタゴニスト活性（
ｎＭで表したＩＣ５０）を表８に示す：
Figure 0007253500000080
Figure 0007253500000081
Figure 0007253500000082

Claims (15)

  1. 式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 0007253500000083
     （式中、フラグメント
    Figure 0007253500000084
     中の環（Ａ）は、芳香族５若しくは６員環又は非芳香族５若しくは６員環を表し、この環（Ａ）はフェニル基に縮合し、独立に、当該環（Ａ）は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意で有し；
    当該フラグメントは、（Ｒ１）ｎにより任意に置換され；（Ｒ１）ｎは、１、２、３又は４個の任意の置換基を表し、当該置換基Ｒ１は、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ２－３）アルケニル、（Ｃ２－３）アルキニル、（Ｃ１－３）アルコキシ、ハロゲン、－Ｓ－（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ１－３）フルオロアルキル、（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ、シアノ、オキソ又はアミノから独立に選択され；
    Ａｒ１は、
    － 構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基を表すか：
    Figure 0007253500000085
     （式中、
    Ｒｐは、
    － －Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１
    （－－ Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１－３）アルキレン、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－＊又は（Ｃ３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
    －－ ＲＯ１は、
    －－－ －ＯＨ；
    －－－ －Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル；又は、
    －－－ －ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ２を表す。）；
    を表す。）；
    － ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを表す。）；又は、
    － ＨＥＴ（ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基を表す。）；
    を表し；
    Ｒｍ１は、
    － （Ｃ１－６）アルキル；
    － （Ｃ１－４）アルコキシ；
    － （Ｃ１－３）フルオロアルキル；
    － （Ｃ１－３）フルオロアルコキシ；
    － ハロゲン；
    － （Ｃ３－６）シクロアルキル；
    － （Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ；
    － ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ；又は、
    － －Ｓ－ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１－４）アルキル、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキルを表す。）；
    を表し；
    Ｒｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
    Ｒｏ１は水素を表す。）；
    － 又は、Ａｒ１は、構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表す：
    Figure 0007253500000086
     （式中、
    ＹはＣＨ又はＮを表し；
    Ｒ７は、
    － －Ｘ１－ＣＯ－ＲＯ１
    （－－ Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１－３）アルキレン、－Ｏ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊、－ＮＨ－（Ｃ１－３）アルキレン－＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－＊又は（Ｃ３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは－ＣＯ－ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
    －－ ＲＯ１は、
    －－－ －ＯＨ；
    －－－ －Ｏ－（Ｃ１－４）アルキル；又は、
    －－－ －ＮＨ－ＳＯ２－ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレンであって、（Ｃ３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３－６）シクロアルキル－（Ｃ１－３）アルキレン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ２；を表す。）；
    を表す。）；
    － ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを表す。）；又は、
    － ＨＥＴ（ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基を表す。）；
    を表し；
    － Ｒ６は、
    －－ （Ｃ１－６）アルキル；
    －－ （Ｃ１－４）アルコキシ；
    －－ （Ｃ１－３）フルオロアルキル；
    －－ （Ｃ１－３）フルオロアルコキシ；
    －－ ハロゲン；
    －－ （Ｃ３－６）シクロアルキル；
    －－ （Ｃ３－６）シクロアルキル－オキシ；
    －－ ヒドロキシ－（Ｃ２－４）アルコキシ；又は、
    －－ －Ｓ－ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１－４）アルキル、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３－６）シクロアルキルを表す。）
    を表す。）。
  2. Ａｒ１が：
    Figure 0007253500000087
     から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. フラグメント
    Figure 0007253500000088
     が、
    － ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ナフチル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される基であって；これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、（Ｒ１）ｎにより置換され；（Ｒ１）ｎは１、２又は３個の置換基を表し、当該置換基Ｒ１が、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ１－３）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル、（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ、シアノ又はアミノから独立に選択される、基；又は、
    － ２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３－ジヒドロ－イソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、インダニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニルから選択される基であって；これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、（Ｒ１）ｎにより置換され；（Ｒ１）ｎは１、２又は３個の置換基を表し、当該置換基Ｒ１が、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ１－３）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１－３）フルオロアルキル、（Ｃ１－３）フルオロアルコキシ又はオキソから独立に選択される、基；
    を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. フラグメント
    Figure 0007253500000089
     が、下記の群ａ）～ｇ）から選択される基を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    ａ） ベンゾチオフェン－７－イル、ベンゾチオフェン－４－イル、２－メチル－ベンゾチアゾール－７－イル、ベンゾフラン－７－イル、ベンゾフラン－４－イル、２－メチル－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル、１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル；
    ｂ） ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル、５－メトキシ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル、５－エトキシ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル、５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－４－イル、６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－５－イル；
    ｃ） ナフタレン－１－イル、４－クロロ－ナフタレン－１－イル、４－フルオロ－ナフタレン－１－イル、２－フルオロ－ナフタレン－１－イル、２－ブロモ－ナフタレン－１－イル、２－メチル－ナフタレン－１－イル、４－メチル－ナフタレン－１－イル、２－
    アミノ－ナフタレン－１－イル、２，３－ジメチル－ナフタレン－１－イル、２－メトキシ－ナフタレン－１－イル、３－メトキシ－ナフタレン－１－イル、４－メトキシ－ナフタレン－１－イル、２－シアノ－ナフタレン－１－イル、４－シアノ－ナフタレン－１－イル、４－ジフルオロメチル－ナフタレン－１－イル、２－ジフルオロメチル－ナフタレン－１－イル、２－エトキシ－ナフタレン－１－イル、２，５－ジメトキシ－ナフタレン－１－イル、２，３－ジメトキシ－ナフタレン－１－イル、２－ｎ－プロポキシ－ナフタレン－１－イル、２－イソプロポキシ－ナフタレン－１－イル、２－ジフルオロメトキシ－ナフタレン－１－イル；
    ｄ） キノリン－８－イル、７－クロロ－キノリン－８－イル、６－メチル－キノリン－５－イル、７－メトキシ－キノリン－８－イル、６－メトキシ－キノリン－５－イル、２－メトキシ－キノリン－８－イル、６－フルオロ－２－メトキシ－キノリン－８－イル、５－フルオロ－２－メトキシ－キノリン－８－イル、７－フルオロ－２－メトキシ－キノリン－８－イル、７－メトキシ－４－メチル－キノリン－８－イル、６－メトキシ－２－メチル－キノリン－５－イル、イソキノリン－８－イル、イソキノリン－５－イル、６－メチル－イソキノリン－５－イル；
    ｅ） ６－フルオロ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル、５－メトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル、５－エトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル、６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル、５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル；
    ｆ） ５－フルオロ－ナフタレン－１－イル、３－フルオロ－ナフタレン－１－イル、４－ブロモ－ナフタレン－１－イル、５－メチル－ナフタレン－１－イル、２－ブロモ－４－フルオロ－ナフタレン－１－イル、２－シアノ－８－フルオロ－５－メトキシ－ナフタレン－１－イル；及び
    ｇ） キノリン－５－イル。
  5. フラグメント
    Figure 0007253500000090
     が、下記の群ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）から選択される基を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    ａ） ベンゾチオフェン－７－イル、ベンゾチオフェン－４－イル、ベンゾフラン－７－イル、２－メチル－ベンゾフラン－７－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル；
    ｂ） ５－エトキシ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル、５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－４－イル；
    ｃ） ナフタレン－１－イル、４－クロロ－ナフタレン－１－イル、４－フルオロ－ナフタレン－１－イル、２－フルオロ－ナフタレン－１－イル、２－ブロモ－ナフタレン－１－イル、２－メチル－ナフタレン－１－イル、４－メチル－ナフタレン－１－イル、２－アミノ－ナフタレン－１－イル、２，３－ジメチル－ナフタレン－１－イル、２－メトキシ－ナフタレン－１－イル、３－メトキシ－ナフタレン－１－イル、４－メトキシ－ナフタレン－１－イル、２－シアノ－ナフタレン－１－イル、４－シアノ－ナフタレン－１－
    イル、４－ジフルオロメチル－ナフタレン－１－イル、２－エトキシ－ナフタレン－１－イル、２，３－ジメトキシ－ナフタレン－１－イル、２－ｎ－プロポキシ－ナフタレン－１－イル、２－イソプロポキシ－ナフタレン－１－イル、２－ジフルオロメトキシ－ナフタレン－１－イル；
    ｄ） ６－メチル－キノリン－５－イル、６－メトキシ－キノリン－５－イル、イソキノリン－５－イル。
  6. ３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（６－メチル－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－［６－（２－ナフタレン－１－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（２－ブロモ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（２，３－ジメチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（６－メトキシ－２－メチル－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（２，３－ジメトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（７－クロロ－キノリン－８－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－イソプロポキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（２－ジフルオロメトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－［６－（２－ベンゾフラン－７－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－プロポキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（３－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミ
    ノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（５－メトキシ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（５－エトキシ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（４－クロロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（２－シアノ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（４－シアノ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（４－ジフルオロメチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メチル－ベンゾフラン－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（２－アミノ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（６－メチル－イソキノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－［６－（２－ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－［６－（２－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    （Ｅ）－３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－アクリル酸；２－ブトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロピル－安息香酸；
    ｛６－［３－エトキシ－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－フェニル］－ピリミジン－４－イル｝－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチル］－アミン；３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン；
    ３－（２－エトキシ－４－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール；
    ３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－プロピオン酸；
    Ｎ－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－オキサミン酸；
    ３－エトキシ－５－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミ
    ノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－スルファモイルチオフェン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボニル）－メタンスルホンアミド；
    ３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ３－（５－（６－（（２－（１Ｈ－インドール－４－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール；
    ３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール；
    ３－｛３－エトキシ－５－［６－（２－キノリン－８－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（キノリン－８－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール；
    ３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（４－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール；
    ３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（６－メトキシキノリン－５－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール；
    ３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ３－（５－（６－（（２－（１Ｈ－インドール－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール；
    ３－｛３－エトキシ－５－［６－（２－イソキノリン－５－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（イソキノリン－５－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール；
    ｛６－［４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イル｝－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチル］－アミン；
    ４－エトキシ－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミ
    ノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－カルボン酸；
    ３－（４－エトキシ－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ３－（４－エトキシ－２－（６－（（２－（２－メトキシナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール；
    ５－｛６－［２－（６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ２－エトキシ－４－［６－（２－ナフタレン－１－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－安息香酸；
    ４－｛６－［２－（２－ブロモ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸；
    ２－エトキシ－４－｛６－［２－（４－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（２－エトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（７－メトキシ－キノリン－８－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ３－エトキシ－５－｛６－［２－（１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
    ５－｛６－［２－（１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ４－｛６－［２－（２－シアノ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸；
    ５－｛６－［２－（６－メトキシ－キノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸；
    （２－エトキシ－４－｛６－［２－（６－メチル－イソキノリン－５－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェノキシ）－酢酸；
    ２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（２－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェノキシ）－プロピオン酸；
    ２－イソブチル－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ２－フルオロ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－６－プロピル－安息香酸；
    ２－ブトキシ－６－フルオロ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ２－ジフルオロメトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    （３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－酢酸；
    ４－エチル－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－カルボン酸；
    ２－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ５－｛６－［２－（２，５－ジメトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ２－エチルスルファニル－４－｛６－［２－（４－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ３－｛３－エトキシ－５－［６－（２－イソキノリン－８－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；及び
    ３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（イソキノリン－８－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－オール；
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. ４－｛６－［２－（４－ブロモ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸；
    ５－｛６－［２－（２－シアノ－８－フルオロ－５－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
    ４－｛６－［２－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
    ４－｛６－［２－（４－ブロモ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
    （２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
    ２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ３－（４－エチル－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ３－（４－エチル－２－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
    ４－｛６－［２－（５－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
    （２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
    （２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
    ２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ３－｛３－エトキシ－５－［６－（２－キノリン－５－イル－エチルアミノ）－ピリミジ
    ン－４－イル］－チオフェン－２－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
    ３－（３－エトキシ－５－（６－（（２－（キノリン－５－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    （２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
    ４－｛６－［２－（５－フルオロ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
    ２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メチル－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    （２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
    ２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－エトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ２－エトキシ－４－｛６－［２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ４－｛６－［２－（５－メトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
    ４－｛６－［２－（５－エトキシ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
    ２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－エトキシ－ナフタレン－１－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
    ４－｛６－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；及び
    ４－｛６－［２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 有効成分としての請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
  9. 医薬として使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 有効成分として、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の；又は、雌の受精の制御用の医薬。
  11. 有効成分として、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫から選択される癌の予防用又は治療用の医薬。
  12. 癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための；又は、雌の受精の制御のための；医薬の製造における、請求項１～７のいず
    れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  13. メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫から選択される癌の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 有効成分として、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌の治療用の医薬であって；当該癌が、腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節により治療され；当該医薬が、任意で、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用される；医薬。
  15. 癌の予防用又は治療用の医薬の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物の使用又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該癌が、腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節により治療され；当該医薬が、任意で、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用される、使用。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
CA3060597A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives as pge2 receptor modulators
CA3063632A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
SI3625228T1 (sl) 2017-05-18 2021-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivati pirimidina kot modulatorji receptorja PGE2
US20220048987A1 (en) * 2020-08-13 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treatment to prevent or reverse age-associated inflammation, cognitive decline, and neurodegeneration
KR20230107228A (ko) 2020-11-13 2023-07-14 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008152093A3 (en) 2007-06-21 2009-04-09 Bayer Schering Pharma Ag Diaminopyrimidines as modulators of the ep2 receptor
JP2015514804A (ja) 2012-04-24 2015-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
JP2016533366A (ja) 2013-10-17 2016-10-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
JP2003528144A (ja) 2000-03-24 2003-09-24 ファーマジーン ラボラトリーズ リミテッド 頭痛治療のためのプロスタノイドｅｐ４受容体アンタゴニストの使用およびそのアンタゴニストについてのアッセイ
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
GB0031302D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives
GB0031295D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Naphthalene derivatives
GB0103269D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives
EP1495005A1 (en) 2002-04-12 2005-01-12 Pfizer Japan Inc. Pyrazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
BR0309305A (pt) 2002-04-12 2005-02-15 Pfizer Compostos de imidazol como agentes antiinflamatórios e analgésicos
BR0311247A (pt) 2002-05-23 2005-03-15 Theratechnologies Inc Peptìdeos antagonistas do receptor subtipo ep4 da prostaglandina e2
CN100408570C (zh) 2003-01-29 2008-08-06 阿斯特兰德英国有限公司 Ep4受体拮抗剂
TW200509938A (en) 2003-08-26 2005-03-16 Teijin Pharma Ltd Pyrrolopyrimidine thion derivatives
OA13247A (en) 2003-09-03 2007-01-31 Pfizer Phenyl or pyridyl amide coumpounds as prostaglandin E2 antagonists.
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
CA2565660C (en) 2004-05-04 2009-11-03 Pfizer Inc. Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds
EA200601847A1 (ru) 2004-05-04 2007-04-27 Пфайзер Инк. Замещённые метиларил- или гетероариламидные соединения
GT200500284A (es) 2004-10-15 2006-03-27 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
ATE533766T1 (de) 2005-05-19 2011-12-15 Merck Canada Inc Chinolinderivate als ep4-antagonisten
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
DOP2007000068A (es) 2006-04-12 2007-10-31 Sanofi Aventis Us Llc Compuestos de amino-pirimidina 2,6-sustituidos-4-monosustituidos como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
WO2007121578A1 (en) 2006-04-24 2007-11-01 Merck Frosst Canada Ltd. Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists
AU2007260529B2 (en) 2006-06-12 2012-04-19 Merck Canada Inc. Indoline amide derivatives as EP4 receptor ligands
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
JP4960450B2 (ja) 2006-07-14 2012-06-27 ノバルティス アーゲー Ａｌｋ−５阻害剤としてのピリミジン誘導体
JP5259592B2 (ja) 2006-08-11 2013-08-07 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体リガンドとしてのチオフェンカルボキサミド誘導体
WO2008039882A1 (en) 2006-09-30 2008-04-03 Sanofi-Aventis U.S. Llc A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist
US8158671B2 (en) 2007-02-26 2012-04-17 Merck Canada Inc. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as EP4 receptor antagonists
CA2681146A1 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Merck Frosst Canada Ltd. Naphthalene and quinoline sulfonylurea derivatives as ep4 receptor antagonists
CN101641325A (zh) 2007-03-26 2010-02-03 安斯泰来制药株式会社 鸟氨酸衍生物
EP2172447A4 (en) 2007-07-03 2011-08-24 Astellas Pharma Inc amide
SI2212297T1 (sl) 2007-10-12 2011-09-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitorji protein kinaz
US8598202B2 (en) 2008-02-19 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
US8598355B2 (en) 2008-05-14 2013-12-03 Astellas Pharma Inc. Amide compound
US20130225528A1 (en) 2008-05-21 2013-08-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
WO2010019796A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Chemietek, Llc Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
CN102164942B (zh) 2008-09-19 2017-02-15 生物科技研究有限公司 三萜系化合物及其使用的方法
JP2012503605A (ja) 2008-09-25 2012-02-09 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのベータ−カルボリンスルホニルウレア誘導体
WO2011022348A1 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid amide hydrolase
JP2013511544A (ja) 2009-11-23 2013-04-04 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 過敏性腸症候群を治療するための方法及びアッセイ
RU2528386C2 (ru) 2010-05-21 2014-09-20 Кемилиа Аб Новые производные пиримидина
SG188188A1 (en) 2010-09-21 2013-04-30 Eisai R&D Man Co Ltd Pharmaceutical composition
EP2623594B9 (en) 2010-09-29 2015-07-22 NB Health Laboratory Co. Ltd. Antibody against human prostaglandin e2 receptor ep4
WO2012066065A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Novartis Ag Phenyl-heteroaryl amine compounds and their uses
US20130324530A1 (en) 2010-11-17 2013-12-05 Novartis Ag 3-(aminoaryl)-pyridine compounds
EP2649061B1 (en) * 2010-12-10 2015-05-13 Rottapharm Biotech S.r.l. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2012103071A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds and compositions
JP5886411B2 (ja) 2011-03-24 2016-03-16 ノビガ・リサーチ・エービーＮｏｖｉｇａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＡＢ 新規のピリミジン誘導体
WO2012149528A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Exelixis, Inc. Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-kinase
CA2839956A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013004290A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Rottapharm S.P.A. Cyclic amine derivatives as ep4 receptor antagonists
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
US20150004175A1 (en) 2011-12-13 2015-01-01 Yale University Compositions and Methods for Reducing CTL Exhaustion
AR091429A1 (es) 2012-06-29 2015-02-04 Lilly Co Eli Compuestos de fenoxietil piperidina
TWI572597B (zh) 2012-06-29 2017-03-01 美國禮來大藥廠 二甲基－苯甲酸化合物
EP2711364A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-(Indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
MY182386A (en) 2012-11-27 2021-01-22 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning Pyrimidine-2,4-diamine derivatives for treatment of cancer
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
EP2765128A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 Almirall, S.A. Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors
TW201443004A (zh) 2013-02-15 2014-11-16 Lilly Co Eli 苯氧基乙氧基化合物
TWI636046B (zh) 2013-05-17 2018-09-21 美國禮來大藥廠 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物
TR201807659T4 (tr) 2013-06-12 2018-06-21 Kaken Pharma Co Ltd 4-alkinil imidazol türevi ve etken madde olarak bunu içeren ilaç.
CA2923184A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3041827B1 (en) 2013-09-06 2018-04-18 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
PL3057953T3 (pl) 2013-10-17 2019-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokryształy (S)-N-metylo-8-(1-((2'-metylo-[4,5'-bipirymidyn]-6-ylo)amino)propan-2-ylo)chinolino-4-karboksyamidu i ich deuterowane pochodne jako inhibitory DNA-PK
RS58594B1 (sr) 2013-12-17 2019-05-31 Lilly Co Eli Jedinjenja dimetilbenzoeve kiseline
CN105793242B (zh) 2013-12-17 2018-02-16 伊莱利利公司 苯氧基乙基环状胺衍生物及其作为ep4受体调节剂的活性
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
TW201623277A (zh) 2014-03-26 2016-07-01 安斯泰來製藥股份有限公司 醯胺化合物
US10052332B2 (en) 2014-04-29 2018-08-21 Emory University Prostaglandin receptor EP2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
MA39906A (fr) 2014-05-23 2017-03-01 Eisai R&D Man Co Ltd Polythérapies pour le traitement du cancer
EP3151833A4 (en) 2014-06-04 2018-01-10 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of inflammatory and autoimmune conditions
WO2016021742A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds as ep4 receptor antagonists
KR102376248B1 (ko) 2015-01-09 2022-03-21 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 삼환성 스피로 화합물
DK3325490T3 (da) 2015-07-23 2020-02-03 Takeda Pharmaceuticals Co 1-substituerede 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-aminderivater og deres anvendelse som ep4-receptorantagonister
CN108473497B (zh) 2015-10-16 2021-09-10 卫材R&D 管理有限公司 Ep4拮抗剂
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
JP7033583B2 (ja) 2016-07-13 2022-03-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ゲノム編集効率を高めるための方法、組成物及びキット
CR20190567A (es) 2017-05-18 2020-02-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituidos
SI3625228T1 (sl) 2017-05-18 2021-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivati pirimidina kot modulatorji receptorja PGE2
CA3063632A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
CA3060597A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives as pge2 receptor modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008152093A3 (en) 2007-06-21 2009-04-09 Bayer Schering Pharma Ag Diaminopyrimidines as modulators of the ep2 receptor
JP2015514804A (ja) 2012-04-24 2015-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
JP2016533366A (ja) 2013-10-17 2016-10-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cancer Discovery，2014年，Vol.4, No.10，pp.1126-1139

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