JP7170124B2 - アセナピン－ｎ－オキシドの生成を抑制する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成を抑制する方法に関する。
アセナピンは、中枢神経系疾患、特に統合失調症の治療薬として知られる化合物である。日本では、アセナピンを含有する医薬品として、アセナピンマレイン酸塩の舌下錠（商品名：シクレスト）が流通している。舌下投与は一般的に、初回通過効果を受けにくい投与経路として知られている。そのため、代謝安定性が比較的低い化合物であっても、舌下投与することにより、十分な薬理効果を発揮することが期待される。近年では、新たな製剤として、アセナピン含有貼付剤の開発が検討されている（例えば、特許文献１～３）。
アセナピンは体内に吸収された後、代謝を受けて種々の代謝物を生じる。アセナピンの主な一次代謝物としては、Ｎ－脱メチル体（Ｎ－デスメチルアセナピン）、Ｎ－酸化体（アセナピン－Ｎ－オキシド）、１１－水酸化体（１１－ヒドロキシアセナピン）、アセナピン－Ｎ－グルクロン酸抱合体が知られている。これら代謝物は、アセナピンが結合する受容体に対する親和性がアセナピンよりも低いか、又は脳への移行性が低いため、当初意図した治療効果に対する寄与は低いと考えられている。
本発明者らは、貼付剤の製造過程において、アセナピンが酸化されることによりアセナピン－Ｎ－オキシドを生じ得ることがわかった。そこで、本発明の目的は、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成を抑制する方法を提供することにある。また、本発明の目的は、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成が抑制された貼付剤を提供することでもある。
本発明は、以下の［１］～［１２］を提供する。
［１］ 支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、
上記粘着剤層が、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩と、粘着基剤と、チオ硫酸塩、亜硫酸塩およびピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つと、を含有する、貼付剤。
［２］ ピロ亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウムまたはピロ亜硫酸カリウムである、［１］に記載の貼付剤。
［３］ 粘着基剤がゴム系粘着基剤である、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［４］ 粘着基剤がアクリル系粘着基剤又はシリコーン系粘着基剤であり、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩がアセナピンマレイン酸塩である、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［５］ 粘着基剤、及び、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物に、チオ硫酸塩、亜硫酸塩及びピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つを添加して粘着剤組成物を得ることと、
上記粘着剤組成物を支持体上に展延することと、を含む、貼付剤の製造方法。
［６］ ピロ亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウム又はピロ亜硫酸カリウムである、［５］に記載の貼付剤の製造方法。
［７］ 粘着基剤がゴム系粘着基剤である、［５］又は［６］に記載の貼付剤の製造方法。
［８］ 粘着基剤がアクリル系粘着基剤又はシリコーン系粘着基剤であり、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩がアセナピンマレイン酸塩である、［５］又は［６］に記載の貼付剤の製造方法。
［９］ 粘着基剤、及び、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物に、チオ硫酸塩、亜硫酸塩及びピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つを添加することを含む、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成を抑制する方法。
［１０］ ピロ亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウム又はピロ亜硫酸カリウムである、［９］に記載の方法。
［１１］ 粘着基剤がゴム系粘着基剤である、［９］又は［１０］に記載のアセナピン－Ｎ－オキシドの生成を抑制する方法。
［１２］ 粘着基剤がアクリル系粘着基剤又はシリコーン系粘着基剤であり、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩がアセナピンマレイン酸塩である、［９］又は［１０］に記載のアセナピン－Ｎ－オキシドの生成を抑制する方法。
［１］ 支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、
上記粘着剤層が、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩と、粘着基剤と、チオ硫酸塩、亜硫酸塩およびピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つと、を含有する、貼付剤。
［２］ ピロ亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウムまたはピロ亜硫酸カリウムである、［１］に記載の貼付剤。
［３］ 粘着基剤がゴム系粘着基剤である、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［４］ 粘着基剤がアクリル系粘着基剤又はシリコーン系粘着基剤であり、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩がアセナピンマレイン酸塩である、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［５］ 粘着基剤、及び、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物に、チオ硫酸塩、亜硫酸塩及びピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つを添加して粘着剤組成物を得ることと、
上記粘着剤組成物を支持体上に展延することと、を含む、貼付剤の製造方法。
［６］ ピロ亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウム又はピロ亜硫酸カリウムである、［５］に記載の貼付剤の製造方法。
［７］ 粘着基剤がゴム系粘着基剤である、［５］又は［６］に記載の貼付剤の製造方法。
［８］ 粘着基剤がアクリル系粘着基剤又はシリコーン系粘着基剤であり、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩がアセナピンマレイン酸塩である、［５］又は［６］に記載の貼付剤の製造方法。
［９］ 粘着基剤、及び、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物に、チオ硫酸塩、亜硫酸塩及びピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つを添加することを含む、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成を抑制する方法。
［１０］ ピロ亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウム又はピロ亜硫酸カリウムである、［９］に記載の方法。
［１１］ 粘着基剤がゴム系粘着基剤である、［９］又は［１０］に記載のアセナピン－Ｎ－オキシドの生成を抑制する方法。
［１２］ 粘着基剤がアクリル系粘着基剤又はシリコーン系粘着基剤であり、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩がアセナピンマレイン酸塩である、［９］又は［１０］に記載のアセナピン－Ｎ－オキシドの生成を抑制する方法。
本発明によれば、貼付剤の製造過程におけるアセナピン－Ｎ－オキシドの生成を抑制することができる。また、本発明によれば、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成が抑制された貼付剤を提供することができる。本発明のアセナピン含有貼付剤は、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成が抑制されるため、より長期間の保管に耐えうる。
本発明者らの知見によれば、貼付剤の製造過程及び保管過程において、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成の程度は、粘着基剤の種類によって変化し得る。特に、粘着基剤としてアクリル系粘着基剤又はシリコーン系粘着基剤を使用する場合、ゴム系粘着基剤を使用する場合と比べてアセナピン－Ｎ－オキシドが生成しやすい傾向がある。
そこで、本明細書において、「貼付剤の製造過程におけるアセナピン－Ｎ－オキシドの生成の抑制」とは、粘着基剤がゴム系粘着基剤である場合には、貼付剤の製造直後におけるアセナピン－Ｎ－オキシドの生成量が０．０５％以下（好ましくは０．０３％以下）であることを意味し、粘着基剤がアクリル系粘着基剤又はシリコーン系粘着基剤である場合には、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩と粘着基剤のみを含有する貼付剤（例えば、比較例５、６）における数値と比較して、貼付剤の製造直後におけるアセナピン－Ｎ－オキシドの生成量が９０％以下（好ましくは８０％以下）であることを意味する。
また、「貼付剤の保管過程におけるアセナピン－Ｎ－オキシドの生成の抑制」とは、粘着基剤がゴム系粘着基剤である場合には、該貼付剤を６０℃で２週間保管した後のアセナピン－Ｎ－オキシドの生成量が、０．２５％以下（好ましくは０．２０％以下）であることを意味し、粘着基剤がアクリル系粘着基剤又はシリコーン系粘着基剤である場合には、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩と粘着基剤のみを含有する貼付剤（例えば、比較例５、６）における数値と比較して、該貼付剤を６０℃で２週間保管した後のアセナピン－Ｎ－オキシドの生成量が９０％以下（好ましくは８５％以下）であることを意味する。
以下に、本発明の実施形態を示して、本発明を詳細に説明する。
本発明の一実施形態は、支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、上記粘着剤層が、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩と、粘着基剤と、チオ硫酸塩、亜硫酸塩およびピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つと、を含有する、貼付剤である。
支持体は、貼付剤、特に粘着剤層の形状を維持し得るものであればよい。支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン等のポリアミド、ポリエステル、セルロース誘導体、ポリウレタンなどの合成樹脂が挙げられる。支持体の性状は、例えば、フィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布、編布、不織布等の布、及びこれらの積層体などである。支持体の厚さは、特に制限されないが、通常、２～３０００μｍ程度であることが好ましい。
粘着剤層は、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩と、粘着基剤と、チオ硫酸塩、亜硫酸塩およびピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つと、後述する任意成分と、を混和して得られる粘着剤組成物から形成される。粘着剤層の厚みは、特に制限されず、３０～３００μｍ、５０～２００μｍまたは７０～１２０μｍであってもよい。粘着剤層の厚みが３００μｍを超えると、被服の着脱時等に貼付剤が脱落しやすくなる。
アセナピンは、（３ａＲＳ，１２ｂＲＳ）－５－クロロ－２－メチル－２，３，３ａ，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピロールとも呼ばれる化合物であり、以下の式（１）で表される。
アセナピンの薬学的に許容可能な塩は、アセナピンの酸付加塩のうち、医薬として利用可能なものを意味する。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、安息香酸等が挙げられる。例えば、アセナピンマレイン酸塩は、統合失調症の治療薬として市販されている。
アセナピンは、複数の光学異性体を包含しており、いずれの光学異性体であってもよく、ラセミ体等の光学異性体の混合物であってもよい。アセナピンに付加される酸としては、薬学的に許容可能な酸であれば、特に制限されない。アセナピンの酸付加塩は、無水物であってもよく、水和物であってもよい。
アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、１～３０質量％であってもよく、２～２０質量％または３～１０質量％が好ましい。
粘着基剤は、粘着剤層に粘着性を付与する成分であり、例えば、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤等が挙げられる。粘着基剤は、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤及びシリコーン系粘着基剤からなる群から選択される１種以上であることが好ましい。粘着基剤は、水を含まないこと（非水系粘着基剤）が好ましい。粘着基剤は、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤及びシリコーン系粘着基剤のいずれであってもよく、これらの組合せであってもよい。粘着基剤の総含有量は、粘着剤層の全質量を基準として４０～９８質量％であることが好ましく、５０～９５質量％であることがより好ましい。
ゴム系粘着基剤としては、例えば、天然ゴム、ポリイソブチレン、アルキルビニルエーテル（共）重合体、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン－ブタジエン共重合体、スチレン－イソプレン共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体等が挙げられる。ゴム系粘着基剤は、これらのうち１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。中でも、本実施形態に係るゴム系粘着基剤としては、粘着剤層のより十分な粘着力を発揮することができる傾向にあるという観点から、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンからなる群から選択される少なくとも一種であることが好ましく、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンであることがより好ましい。
ゴム系粘着剤の具体例としては、オパノールＢ１２、Ｂ１５、Ｂ５０、Ｂ８０、Ｂ１００、Ｂ１２０、Ｂ１５０、Ｂ２２０（商品名、ＢＡＳＦ社製）、ＪＳＲブチル０６５、２６８、３６５（商品名、ＪＳＲ社製）、ビスタネックスＬＭ－ＭＳ、ＭＨ、Ｈ、ＭＭＬ－８０、１００、１２０、１４０（商品名、エクソン・ケミカル社製）、ＨＹＣＡＲ（商品名、グッドリッチ社製）、ＳＩＢＳＴＡＲ Ｔ１０２（商品名、カネカ社製）等が挙げられる。
ゴム系粘着基剤の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、１０～９０質量％であってよく、１５～８５質量％であってもよい。
アクリル系粘着基剤は、粘着剤層に粘着性を付与する成分であり、例えば、１種又は２種以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（共）重合体である。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸デシルなどが挙げられる。なお、本明細書において、「（メタ）アクリル酸」との用語は、アクリル酸およびメタクリル酸のいずれか一方または両方を意味し、類似の表現についても同様に定義される。粘着基剤がアクリル系粘着基剤であるとき、アセナピン遊離塩基よりもアセナピンマレイン酸塩を使用したほうがアセナピン－Ｎ－オキシドの生成が抑制されにくい。
アクリル系粘着基剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（主モノマー）とコモノマーから形成される共重合体であってもよい。主モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸へプチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。コモノマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合できる成分であればよい。コモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル、エチレン、プロピレン、スチレン、酢酸ビニル、Ｎ－ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アミドなどが挙げられる。コモノマーは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせたものであってもよい。
アクリル系粘着基剤の具体例としては、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２－エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有されるアクリル系高分子等が挙げられる。このようなアクリル系粘着剤としては、具体例としては、DURO-TAK（登録商標） 387-2510、DURO-TAK（登録商標） 87-2510、DURO-TAK（登録商標） 387-2287、DURO-TAK（登録商標） 87-2287、DURO-TAK（登録商標） 87-4287、DURO-TAK（登録商標） 387-2516、DURO-TAK（登録商標） 87-2516、DURO-TAK（登録商標） 87-2074、DURO-TAK（登録商標） 87-900A、DURO-TAK（登録商標） 87-901A、DURO-TAK（登録商標） 87-9301、DURO-TAK（登録商標） 87-4098等のDURO-TAKシリーズ（Henkel社製）；GELVA（登録商標） GMS 788、GELVA（登録商標） GMS 3083、GELVA（登録商標） GMS 3253等のGELVAシリーズ（Henkel社製）；MAS811（商品名）、MAS683（商品名）等のMASシリーズ（コスメディ製薬株式会社製）；オイドラギット（登録商標）シリーズ（エボニック社製）、ニカゾール（登録商標、日本カーバイド工業株式会社製）、ウルトラゾール（登録商標、アイカ工業株式会社製）が挙げられる。
アクリル系粘着基剤の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、１０～９０質量％であってよく、１５～８５質量％であってもよい。
シリコーン系粘着基剤は、オルガノポリシロキサン骨格を有する化合物である。シリコーン系粘着基剤としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、ポリメチルビニルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサンが挙げられる。具体的なシリコーン系粘着基剤としては、例えば、MD7-4502 Silicone Adhesive、MD7-4602 SiliconeAdhesive等のＭＤシリーズ（ダウコーニング社製）；BIO-PSA（登録商標） 7-4301 Silicone Adhesive、BIO-PSA（登録商標） 7-4302 Silicone Adhesive、BIO-PSA（登録商標） 7-4201 Silicone Adhesive、BIO-PSA（登録商標） 7-4202 Silicone Adhesive、BIO-PSA（登録商標） 7-4101 Silicone Adhesive、BIO-PSA（登録商標） 7-4102 Silicone Adhesive、BIO-PSA（登録商標） 7-4601 Silicone Adhesive、BIO-PSA（登録商標） 7-4602 Silicone Adhesive、BIO-PSA（登録商標） 7-4501 Silicone Adhesive、BIO-PSA（登録商標） 7-4502 Silicone Adhesive、BIO-PSA（登録商標） 7-4401 Silicone Adhesive、BIO-PSA（登録商標） 7-4402 Silicone Adhesive等のBIO-PSAシリーズ（ダウコーニング社製）、Dow Corning（登録商標） 7-9800A、Dow Corning（登録商標） 7-9800B、Dow Corning（登録商標） 7-9700A、Dow Corning（登録商標） 7-9700Bが挙げられる。粘着基剤がシリコーン系粘着基剤であるとき、アセナピン遊離塩基よりもアセナピンマレイン酸塩を使用したほうがアセナピン－Ｎ－オキシドの生成が抑制されにくい。
シリコーン系粘着基剤の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、１０～９０質量％であってよく、１５～８５質量％であってもよい。
粘着剤層および粘着剤組成物は、チオ硫酸塩、亜硫酸塩及びピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有する。
チオ硫酸塩は、チオ硫酸の金属塩であれば、特に制限されない。チオ硫酸塩は、好ましくはチオ硫酸のアルカリ金属塩であり、より好ましくはチオ硫酸ナトリウムまたはチオ硫酸カリウムである。チオ硫酸塩の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、０．００５～１質量％であってよく、０．０１～０．８質量％または０．０２～０．５質量％であると好ましい。チオ硫酸塩の含有量が０．０２質量％以上であると、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成をさらに抑制できる。
亜硫酸塩は、亜硫酸の金属塩であれば、特に制限されない。亜硫酸塩は、好ましくは亜硫酸のアルカリ金属塩であり、より好ましくは亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウムまたは亜硫酸水素カリウムである。亜硫酸塩の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、０．００５～１質量％であってよく、０．０１～０．８質量％または０．０２～０．５質量％であると好ましい。亜硫酸塩の含有量が０．０２質量％以上であると、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成をさらに抑制できる。
ピロ亜硫酸塩は、ピロ亜硫酸の金属塩であれば、特に制限されない。ピロ亜硫酸塩は、好ましくはピロ亜硫酸のアルカリ金属塩であり、より好ましくはピロ亜硫酸ナトリウムまたはピロ亜硫酸カリウムである。ピロ亜硫酸塩の含有量は、粘着剤層の総質量を基準として、０．００５～１質量％であってよく、０．０１～０．８質量％または０．０２～０．５質量％であると好ましい。ピロ亜硫酸塩の含有量が０．０２質量％以上であると、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成をさらに抑制できる。
粘着剤層は、任意に、その他の添加剤をさらに含有してもよい。その他の添加剤としては、例えば、粘着付与樹脂、可塑剤、吸収促進剤、溶解剤、他の補助的な安定化剤、充填剤、香料などが挙げられる。
粘着付与樹脂は、粘着剤層の粘着性を調整する成分である。粘着付与樹脂としては、例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂；ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリスリトールエステル、マレイン化ロジン等のロジン誘導体；テルペン系粘着付与樹脂；石油系粘着付与樹脂等が挙げられる。粘着付与樹脂は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。粘着剤層が粘着付与樹脂を含有する場合、粘着付与樹脂の含有量は、粘着剤層全体の質量を基準として、例えば、２～６５質量％、５～６０質量％、または１０～５５質量％である。
可塑剤として、例えば、パラフィンオイル（流動パラフィン等）、スクワラン、スクワレン、植物油類（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油、スペアミント油、ユーカリ油、ホホバ油、樟脳白油、ヒマワリ油、オレンジ油等）、油脂類（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、及び液状ゴム（液状ポリブテン、液状イソプレンゴム等）が挙げられる。好ましい可塑剤は、流動パラフィン又は液状ポリブテンである。粘着剤層が可塑剤を含有する場合、可塑剤の含有量は、粘着剤層の全質量に対して、例えば、３～５０質量％、５～３０質量％、または７～２０質量％である。
吸収促進剤は、従来、経皮吸収促進作用を有することが知られている化合物であればよい。吸収促進剤としては、例えば、有機酸及びその塩（例えば、炭素原子数６～２０の脂肪族カルボン酸（以下、「脂肪酸」ともいう。）及びその塩、ケイ皮酸及びその塩）、有機酸エステル（例えば、脂肪酸エステル、ケイ皮酸エステル）、有機酸アミド（例えば、脂肪酸アミド）、脂肪アルコール、多価アルコール、エーテル（例えば、脂肪エーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル）などが挙げられる。これらの吸収促進剤は、不飽和結合を有していてもよく、環状、直鎖状又は分枝状の化学構造であってもよい。また、吸収促進剤は、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、及び植物油（例えば、オリーブ油）であってもよい。これらの吸収促進剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
かかる有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ又はトリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、クエン酸（無水クエン酸を含む）、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、脂肪酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、ケイ皮酸、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸、Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸）、コール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）が挙げられる。これらの有機酸は、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩であってもよい。中でも、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸又はこれらの塩が好ましく、酢酸、酢酸ナトリウム又はクエン酸が特に好ましい。脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノ－ル酸、リノレン酸が挙げられる。
有機酸エステルとしては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸メチル、脂肪酸エステルが挙げられる。脂肪酸エステルとしては、例えば、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチルが挙げられる。脂肪酸エステルは、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であってもよい。脂肪酸エステルの具体例としては、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエー卜、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０（商品名）、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ１２０（商品名）、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ２１、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０（商品名）、ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－６０（商品名）が挙げられる。
有機酸アミドとしては、例えば、脂肪酸アミド（例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド）、ヘキサヒドロ－１－ドデシル－２Ｈ－アゼピン－２－オン（Ａｚｏｎｅともいう。）及びその誘導体、ピロチオデカンが挙げられる。
脂肪アルコールとは、炭素原子数６～２０の脂肪族アルコールを意味する。脂肪アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコールが挙げられる。多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコールが挙げられる。
脂肪エーテルとは、炭素原子数６～２０の脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基）を有するエーテルを意味する。ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
モノテルペン系化合物としては、例えば、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ－メントール、ボルネオロール、ｄ－リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ－カンフルが挙げられる。モノテルペン系化合物として、ハッカ油を使用してもよい。
吸収促進剤としては、脂肪酸（特にオレイン酸）、パルミチン酸イソプロピル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエー卜、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル又はピロチオデカンがより好ましい。
粘着剤層が吸収促進剤を含有する場合、吸収促進剤の含有量は、粘着剤層全体の質量を基準として２～４０質量％であることが好ましい。吸収促進剤の含有量が２質量％以上であると、アセナピンの皮膚透過性がより高まり、充分な薬理作用を示す傾向がある。また、吸収促進剤の含有量が４０質量％以下であると、皮膚刺激性を示さない傾向がある。
溶解剤は、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩を粘着剤組成物中に溶解させやすくする成分である。溶解剤としては、例えば、脂肪酸（例えば、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸）、脂肪酸アルキルエステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル）、脂肪酸多価アルコールエステル（例えば、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン）、脂肪酸アミド（例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド）、脂肪族アルコール（例えば、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、ピロリドン誘導体（例えば、Ｎ－メチル－２－ピロリドン）、有機酸またはその塩（例えば、酢酸、乳酸、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム）が挙げられる。粘着剤層が溶解剤を含有する場合、溶解剤の含有量は、粘着剤層全体の質量を基準として２～４０質量％であることが好ましい。
他の補助的な安定化剤は、紫外線等の光線、熱または活性化学種の作用により発生するフリーラジカルの生成およびその連鎖反応の進行を抑制できるものであればよい。安定化剤を任意に含有することにより、貼付剤の製造時におけるアセナピンの安定性をより向上させることができる。安定化剤としては、例えば、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、２，６－ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６－ジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２－メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。安定化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。安定化剤としては、貼付剤としての物性（成形性、外観など）が適切となる点、および、アセナピンがより安定化される点から、ジブチルヒドロキシトルエンが好ましい。粘着剤層が安定化剤を含有する場合、安定化剤の含有量は、粘着剤層全体の質量を基準として０．１～３質量％であることが好ましく、０．１～１質量％であることがより好ましい。安定化剤の含有量が０．１～３質量％であると、貼付剤における各成分の安定性が優れる傾向がある。本実施形態に係る粘着剤層は、トコフェロール、アスコルビルパルミテート、又はこれらの両方を含有しなくてもよい。
充填剤としては、例えば、金属化合物（酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化チタン、炭酸カルシウム等）、セラミクス（タルク、クレー、カオリン、シリカ、ハイドロキシアパタイト、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）又は有機化合物（セルロース粉末、ステアリン酸塩等）の、粉末又はこれらを含む樹脂の短繊維が挙げられる。粘着剤層が充填剤を含有する場合、充填剤の含有量は、粘着剤層全体の質量を基準として０．１～２０質量％であることが好ましい。
貼付剤は、さらに剥離ライナーを備えていてもよい。剥離ライナーは、粘着剤層に対して、支持体と反対側の面に積層される。剥離ライナーを備えていると、保管時において、粘着剤層へのゴミ等の付着を低減することができる傾向がある。剥離ライナーの粘着剤層と接する面は、シリコーン又はフッ素化ポリオレフィン等により離型処理されていることが好ましい。
剥離ライナーの素材としては、特に限定されず、当業者に一般的に知られているライナーを用いることができる。剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ナイロン（商品名）、アルミニウム等のフィルムが挙げられる。剥離ライナーは、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルムであってもよい。剥離ライナーの材質としては、ポリプロピレンまたはポリエチレンテレフタレート製のフィルムが好ましい。
貼付剤は、例えば、次の方法により製造することができるが、これに限定されず、公知の方法を使用することができる。まず、粘着剤層を構成する各成分を所定の割合で混合して均一な溶解物（粘着剤組成物）を得る。次に、剥離可能なフィルム（剥離ライナー）上に粘着剤組成物を所定の厚みで展延して粘着剤層を形成する。さらに、粘着剤層が剥離ライナーと支持体とに挟まれるように、粘着剤層に支持体を圧着する。最後に、所望の形状及び寸法に裁断することにより、貼付剤を得ることができる。この場合、離形ライナーは、貼付剤の適用時に除去される。貼付剤の形状及び寸法は、例えば、短辺が３～１４ｃｍかつ長辺が７～２０ｃｍの矩形、又は直径が１～１０ｃｍの円形であってもよい。
（貼付剤の調製）
以下の例において、別段の記載がない限り、貼付剤は次のように調製した。
表１～７に記載の粘着剤層の各成分を混和し、離型処理をしたＰＥＴフィルム（剥離ライナー）上に展延し、厚み１００μｍの粘着剤層（１００ｇ／ｍ２）を形成した。次に、粘着剤層上に支持体を圧着した後、適当な大きさに適宜裁断して、貼付剤を得た。
以下の例において、別段の記載がない限り、貼付剤は次のように調製した。
表１～７に記載の粘着剤層の各成分を混和し、離型処理をしたＰＥＴフィルム（剥離ライナー）上に展延し、厚み１００μｍの粘着剤層（１００ｇ／ｍ２）を形成した。次に、粘着剤層上に支持体を圧着した後、適当な大きさに適宜裁断して、貼付剤を得た。
（アセナピン－Ｎ－オキシドの含有量の測定）
アセナピン－Ｎ－オキシドの含有量は、製造直後の貼付剤、及び、製造してから６０℃にて２週間又は１ヶ月間保管した後の貼付剤を用いて、以下の手順で測定した。
まず、貼付剤の粘着剤層を取り出し、テトラヒドロフラン（高速液体クロマトグラフィー用グレード）１０ｍＬに浸漬して有機物を抽出した。次に、得られた抽出液を５ｍＬ採取し、これに希釈用液（０．０５％リン酸水溶液／メタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ））を加えて全量を２５ｍＬとした後、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮した後、以下の分析条件における高速液体クロマトグラフィー法により、アセナピン及びアセナピン－Ｎ－オキシドのピークが分離したクロマトグラムを得た。アセナピン－Ｎ－オキシドの含有量は、得られたクロマトグラムにおいて、アセナピン－Ｎ－オキシドに対応するピークの曲線下面積の値をアセナピンに対応するピークの曲線下面積の値で除して算出した。すなわち、下表に示すアセナピン－Ｎ－オキシド（単に「Ｎ－オキシド」ともいう。）の量は、アセナピンの量に対する相対値である。なお、アセナピン－Ｎ－オキシドのアセナピンに対する相対保持時間（ＲＲＴ）は、０．２４であった。
＜分析条件＞
カラム：CAPCELLPAKC18 MGII ５μｍ（４．６ｍｍＩ．Ｄ×１５０ｍｍ）
移動相：メタノール／リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）＝７０／３０
測定波長：２３０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料注入量：１５μＬ
カラム温度：５０℃
アセナピン－Ｎ－オキシドの含有量は、製造直後の貼付剤、及び、製造してから６０℃にて２週間又は１ヶ月間保管した後の貼付剤を用いて、以下の手順で測定した。
まず、貼付剤の粘着剤層を取り出し、テトラヒドロフラン（高速液体クロマトグラフィー用グレード）１０ｍＬに浸漬して有機物を抽出した。次に、得られた抽出液を５ｍＬ採取し、これに希釈用液（０．０５％リン酸水溶液／メタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ））を加えて全量を２５ｍＬとした後、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮した後、以下の分析条件における高速液体クロマトグラフィー法により、アセナピン及びアセナピン－Ｎ－オキシドのピークが分離したクロマトグラムを得た。アセナピン－Ｎ－オキシドの含有量は、得られたクロマトグラムにおいて、アセナピン－Ｎ－オキシドに対応するピークの曲線下面積の値をアセナピンに対応するピークの曲線下面積の値で除して算出した。すなわち、下表に示すアセナピン－Ｎ－オキシド（単に「Ｎ－オキシド」ともいう。）の量は、アセナピンの量に対する相対値である。なお、アセナピン－Ｎ－オキシドのアセナピンに対する相対保持時間（ＲＲＴ）は、０．２４であった。
＜分析条件＞
カラム：CAPCELLPAKC18 MGII ５μｍ（４．６ｍｍＩ．Ｄ×１５０ｍｍ）
移動相：メタノール／リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）＝７０／３０
測定波長：２３０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料注入量：１５μＬ
カラム温度：５０℃
（アセナピンの含有量の測定）
上記で得られたクロマトグラムを用いて、保管後の貼付剤に含有されるアセナピンの曲線下面積の値を製造直後の貼付剤に含有されるアセナピンの曲線下面積の値で除して、アセナピンの含有量の変化量を算出した。すなわち、下表に示すアセナピンの量は、製造直後の貼付剤におけるアセナピンの量に対する相対値である。
上記で得られたクロマトグラムを用いて、保管後の貼付剤に含有されるアセナピンの曲線下面積の値を製造直後の貼付剤に含有されるアセナピンの曲線下面積の値で除して、アセナピンの含有量の変化量を算出した。すなわち、下表に示すアセナピンの量は、製造直後の貼付剤におけるアセナピンの量に対する相対値である。
表１に示したとおり、アセナピンマレイン酸塩及びゴム系粘着基剤を含有する貼付剤を製造する際に、安定化剤として２，６－ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加しても、製造直後の時点において、アセナピン－Ｎ－オキシドが生成した（参考例２）。ＢＨＴの含有量を増加させても、アセナピン－Ｎ－オキシドの量は低下しなかった（参考例３～６）。なお、参考例１～６におけるゴム系粘着基剤は、ＳＩＳ及びポリイソブチレンの混合物である。
表２に示したとおり、比較例１～３の貼付剤でも、アセナピン－Ｎ－オキシドが生成した。比較例４の貼付剤は、製造直後のアセナピン－Ｎ－オキシドの生成量は少なかったが、６０℃、２週間保管後では、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成量が顕著に増加した。
表３～４に示したとおり、ＢＨＴに代えてピロ亜硫酸塩を添加すると（実施例１～４）、製造直後の時点で、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成は顕著に抑制されており、６０℃で２週間保管した後であっても、アセナピン－Ｎ－オキシドは生成しなかった。また、実施例５～８（ＢＨＴとピロ亜硫酸塩の併用）では、アセナピンの含有量の低下がさらに抑制される傾向が得られた。
表５に示したとおり、ピロ亜硫酸ナトリウムに代えて、チオ硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムを使用した場合であっても、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成が抑制された。
表６に示したとおり、アセナピンマレイン酸塩に代えて、アセナピン遊離塩基を使用した場合であっても、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成が抑制された。
表７に示したとおり、ゴム系粘着基剤に代えて、アクリル系粘着基剤又はシリコーン系粘着基剤を使用した場合であっても、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成が抑制された。
Claims (6)
- 支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩と、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンからなるゴム系粘着基剤と、チオ硫酸塩、亜硫酸塩及びピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つと、を含有する、貼付剤。 - チオ硫酸塩、亜硫酸塩又はピロ亜硫酸塩の含有量が、粘着剤層の総質量を基準として、０．００５～１質量％である、請求項１に記載の貼付剤。
- スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンからなるゴム系粘着基剤、及び、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物に、チオ硫酸塩、亜硫酸塩及びピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つを添加して粘着剤組成物を得ることと、
前記粘着剤組成物を支持体上に展延することと、を含む、貼付剤の製造方法。 - チオ硫酸塩、亜硫酸塩又はピロ亜硫酸塩の量が、貼付剤の粘着剤層の総質量を基準として、０．００５～１質量％である、請求項３に記載の方法。
- スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンからなるゴム系粘着基剤、及び、アセナピン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物に、チオ硫酸塩、亜硫酸塩及びピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１つを添加することを含む、アセナピン－Ｎ－オキシドの生成を抑制する方法。
- チオ硫酸塩、亜硫酸塩又はピロ亜硫酸塩の含有量が、貼付剤の粘着剤層の総質量を基準として、０．００５～１質量％であり、
貼付剤の製造におけるアセナピン－Ｎ－オキシドの生成を抑制する、請求項５に記載の方法。
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|---|
| ゴム素材の種類 全１８材質の概要、特徴・特性を解説，2019年06月10日，https://kinokikou.jp/info/knowledge/kind-of-rubber/ |
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