JP7030052B2 - 胃滞留システムのための幾何学的構成 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年12月8日に出願された米国仮特許出願第62/264,811号明細書の優先権を主張する。出願の全内容は参照により本明細書に援用される。
胃滞留システムは、数日から数週間、又はそれより長い期間、胃に居続ける治療薬のための送達システムであり、この間に薬又はその他の薬剤は、消化管で吸収するためにシステムから溶出することができる。このシステムの例は、国際出願PCT/US2015/035423(WO 2015/191920)号明細書;Zhang等、Nature Materials 14:1065-1071(2015);及びBellinger等、Science Translational Medicine 8(365):365ra157(2016)に記載されている。胃滞留システムは、圧縮形態でカプセルによって患者に最も都合よく投与される。胃の中でカプセルが溶解すると、システムは、望ましい滞留時間で、幽門括約筋を通過するのを抵抗する大きさにまで拡張する。これらの特徴は、システムを構築する材料と、システムの寸法及び配置の両方を注意深く選択する必要がある。
本発明は、治療薬を徐放するために、患者の胃に投与される胃滞留システム、ならびに当該胃滞留システムの作製方法及び使用方法を提供する。
「担体ポリマー」は、本発明で使用するための薬等の治療薬と混合するのに適したポリマーである。
胃滞留システムは、嚥下又はその他の投与方法(例えば、フィーディングチューブ又は胃管)のいずれかで、患者の胃に投与されるように設計される。胃滞留システムが胃に置かれると、システムは、望ましい滞留時間(例えば、3日間、7日間、2週間等)胃に留まり、そのため、胃と小腸を分ける幽門弁を通過することに対する抵抗を伴う。胃滞留システムは、最小のバースト放出で滞留期間に治療薬を放出する。胃に滞留している間、システムは、食物又はその他の胃の内容物の通常の通過を干渉しない。システムは、望ましい滞留時間の終わりに胃からなくなり、患者から容易に取り除かれる。システムが胃から小腸に早まって通過した場合、システムは腸閉塞を引き起こさず、再び患者から容易に取り除かれる。
胃滞留システムは、患者が飲み込むことができるカプセル又はその他の容器に含まれ、又は飲み込むことができない患者の胃に(例えば、胃瘻管、フィーディングチューブ、胃管、又はその他の胃への投与経路によって)投与することができる。したがって、胃滞留システムは、嚥下する又は投与するのに充分に小さい形態に圧縮(compacted、compressed)することができ、好ましくは、カプセル等の容器に置かれる。このように、システムは、(折りたたむ、圧縮する、又はシステムの大きさを減少させるその他の方法によって)容器の中に圧縮形態を有するように構成される。
胃の内部でのシステムの配置
胃滞留システムは、複数のポリマー剤成分を含む。一実施形態において、ポリマー治療薬成分は、担体ポリマー、分散剤、及び治療薬(又はその塩)を含む。別の実施形態において、ポリマー治療薬成分は、担体ポリマー及び治療薬(又はその塩)を含む。複数のポリマー剤成分は、1つ又は複数のエラストマー成分及び/又は1つ又は複数のカップリングポリマー成分によって一緒に結合する。治療薬は、システムの望ましい滞留時間に、担体ポリマー剤成分から患者の胃流体に溶出される。治療薬の放出は、担体ポリマー剤成分の製剤化に分散剤を使用することを含む、担体ポリマー剤成分を適切に製剤化することによって制御される。
胃滞留システムは、システムの有用な治療薬の送達寿命に達すると、又はシステムの有用な治療薬の送達寿命の合理的な画分で、適切な時点に胃からなくなる。これは、カップリングポリマー成分及びシステムの寸法を適切に選択することによって達成される。そのままの圧縮されていない形態で、胃滞留システムは、幽門括約筋を通過するのを抵抗するように設計されている。すなわち、そのままの形態では、胃滞留システムは、大きすぎて幽門括約筋を通過することができない。カップリングポリマー成分は、胃の滞留時間において徐々に弱まり及び/又は分解するように選択される。カップリングポリマー成分が充分に弱まり又は分解すると、胃滞留システムはより小さい片に分離し、幽門括約筋を通過することができる。システムは腸を通過し、患者から取り除かれる。
操作の望ましいモードにおいて、胃滞留システムは、胃の中に滞留している間はそのままの圧縮されていない形態であり、望ましい滞留時間の経過後に胃滞留システムが分離するまで、幽門を通過しない。胃滞留システムが腸をそのまま通過する場合、腸閉塞を起こす可能性がある。したがって、胃滞留システムは、潜在的な腸閉塞を回避するために、48時間以内、好ましくは24時間以内、より好ましくは12時間以内、さらに好ましくは1~2時間以内にカップリングポリマーを溶解することによって、腸環境で急速に連結を解くように設計される。このことは、カップリングポリマーとして腸溶性ポリマーを使用することによって容易に達成される。腸溶性ポリマーは、胃の中で遭遇するpHレベルに比較的抵抗性があるが、十二指腸に見られるより高いpHレベルでは急速に溶解する。腸溶性カップリングポリマーを安全性要素として使用することで、そのままの胃滞留システムが小腸に不必要に通過することを防ぐ。腸溶性カップリングポリマーの使用は、望ましい滞留時間を経過する前に胃滞留システムを取り除く方法も提供し、システムを取り除く必要がある場合、患者は、炭酸水素ナトリウム等の中程度のアルカリ性溶液を飲み、又は水和された水酸化マグネシウム(マグネシアミルク)又は炭酸カルシウム等の制酸剤を摂取することができ、そうすることで胃の中のpHレベルが増加し、腸溶性カップリングポリマーを急速に分解する。胃滞留システムは分離し、患者の体内から取り除かれる。
「星」構造が胃滞留システムに提案され(国際出願PCT/US2015/035423号参照)、本発明は、とりわけこのような星又は星状の実施形態のいくつかの改善を開示する。「星」構造は、細長い部材、すなわち、中心エラストマーから放射状に突出する治療薬を充填した「アーム」の形態で、担体ポリマー剤成分を有する中心エラストマーを使用する。本明細書に開示される改善は、中心エラストマーの新しい設計、細長い部材の新しい設計及び形状、細長い部材が含まれるセグメントの新しい結合構成を含む。システムの形状及び寸法は、中心エラストマー、「アーム」細長い部材、及び各成分間の結合(接続)にかかる応力に影響し、システムは、カプセル又はその他の容器の内部では圧縮された形態で制約され、システムは、胃の環境では非圧縮形態にある。形状及び寸法は、システムを圧縮形態に制約するカプセル又はその他の容器によって加えられる応力も決定する。
貯蔵中のシステムの応力を最小限にしながら、胃滞留システムに適切な折り力を提供するために、中心エラストマーに様々な設計及び寸法を用いてもよい。折り力は、幽門弁を通過することができる大きさに胃滞留システムを折りたたむために必要とされる力であり、胃滞留システムを(最小直径2cmの円形開口部を有する漏斗等の)直径2cmのラウンドホールド(round hold)に押し通すのに必要とされる力を測定することによって計測される。前述のように、システムは、そのままの状態では幽門弁の通過に抵抗するに違いなく、そのため、幽門弁を通過することができる大きさにまでシステムを折りたたむのに必要とされる力は、システムが胃に存在しているときに、システムに及ぼす力より大きくなければならない。胃の中の一般的な力は約0.2ニュートンであり、前節「胃滞留、システムの胃からの通過」で記載したように、様々な折り力を本発明の様々な実施形態で使用することができる。
本発明の星状胃滞留システムの中心エラストマーの有利な性質は、折り力は、システムが完全に折りたたまれる前に最大ポイントに達し、折りたたみが増加すると減少することである。完全に展開した形態では、胃滞留システムの成分は平面にあり(例えば、図2参照)、すなわち、システムはできるだけ平らになる。この平面は、システムの断面積が最大である、胃滞留システムの「完全に展開した平面」と呼ばれる。あるいは、完全に展開した平面は、システムのx-y平面と呼ばれてもよい。胃滞留システムの折りたたみは、星状のシステムのアームが完全に展開した平面になる角度によって測定することができる。胃滞留システムが完全に展開した平面にあるとき、アームが完全に展開した平面と作る角度は0°であり、この角度を「折りたたみ角度」と呼ぶ。完全に展開した形態において(例えば、図2C参照)、アームが完全に展開した平面と作る角度は、90°である。
胃滞留を維持するために、胃滞留システムは3次元の変形に抵抗するだけの充分な機械的力を有さなければならない。完全に展開した胃滞留システムは、x-y平面にあると想定することができ、圧縮形態に完全に折りたたまれると、アームがx-y平面に垂直な軸(z軸と呼ぶ)に平行するように折りたたまれる。胃の物理的な力は、実施例5に記載する漏斗試験でシミュレートするように胃滞留システムをz方向に折りたたむことができ、又はx-y平面に曲げて、胃滞留システムのアームを側方に一緒に移動させることができる。この胃滞留システムのx-y曲げ(本明細書では横方向曲げ又はx-y曲げとも呼ぶ)の例については、図34A及び図34Bを参照のこと;図34Bにおいて、アーム3406A及び3406Fは、アーム3406Cに接近して移動し、アーム3406B及び3406Fは、アーム3406Dに接近して移動した。x-y曲げ試験の測定を実施例22に記載する。このようなx-y曲げモードは、胃滞留システムを望ましくない早まった移動をさせる可能性もあり、x-y平面で胃滞留システムを曲げるのに必要とされる力(x-y曲げ力とも呼ばれる)は、胃に一般的に存在する力に抵抗するのに充分な大きさのはずである。x-y方向の曲げに対する胃滞留システムの抵抗は、x-y曲げ力と呼ばれ、そのz軸に沿って再び折りたたまれることに対する胃滞留システムの抵抗は、折り力と呼ばれる。
システムの星状設計は、中心エラストマーから放射状に延びる細長い部材(「アーム」)の形態で、複数の担体ポリマー剤成分を有する中心エラストマーを使用する。複数のセグメントから担体ポリマー剤成分アームを形成することは、中心エラストマーが、ディスク形状、アスタリスク、又は別の形状であるかどうかに関係なく、有利な点である。セグメント化したアームは、セグメント間のカップリングポリマーとして腸溶性ポリマーを使用することができ、胃滞留時間(及び望ましい滞留時間の後に装置の最終的な通過)に、セグメント間の接続を徐々に低下させる。セグメント化したアームは、システムがそのまま小腸を通過する場合、セグメント間の接続を急速に低下させ、腸における急速な低下は、腸閉塞を防ぐために望ましい。
図8は、担体ポリマー剤成分のアームの異なるジオメトリを示す。パネルBに示すように円形の断面を有するアーム(すなわち円柱状のアーム)は、パネルAに示すように三角形の断面を有するアーム(すなわち、三角柱の形状のアーム)より多くの利点を有し、応力集中を減少させ、製造性を改善することを含む。マイクロコンパウンダを用いて、活性医薬成分(API)をポリマーにブレンドする。ホットメルト押出しの標準金型は円形であり、円形のアームをより容易に製造する。円形のジオメトリはまた、三角形よりも応力集中が少なく、アームの耐久性を改善する。しかし、円柱状アームは、担体ポリマー剤の容量を減少させてしまう。三角形の断面を有するアームは、折りたたんで、最小限の空間損失でカプセルの中に互いに詰めることができるが、円形の断面を有するアームは、図8のパネルCに図示されるように、アームの間にギャップを有する。
システムは、患者がシステムを飲み込むことができる(又はフィーディングチューブもしくは胃瘻管等の代替手段によって、システムが胃に導入される)寸法を有する圧縮状態に適していなければならない。通常、システムは、カプセル等の容器によって圧縮状態で保持される。胃の中に入るとき、システムは容器から解放され、非圧縮状態、すなわち、システムが幽門括約筋を通過するのを防ぐ寸法の拡張構造となり、胃の中にシステムを滞留することが可能になる。
担体ポリマー、カップリングポリマー、及びエラストマーについて個別のポリマーを選択することは、システムの多くの特性、例えば、治療薬の溶出速度(担体ポリマー及びその他の要因に依存する)、システムの滞留時間(任意のポリマー、主にカップリングポリマーの分解に依存する)、システムが腸を通過する場合、システムの開放時間(主に本明細書で述べるように、カップリングポリマーの腸溶性分解速度に依存する)、圧縮形態のシステムの貯蔵寿命(主に、エラストマーの特性に依存する)に影響する。システムは消化管に投与されるため、システムの全成分は胃腸環境に生体適合性であるはずである。
担体ポリマー剤成分は、胃環境において胃滞留システムから溶出される治療薬物質を含む。治療薬は担体ポリマーにブレンドされ、担体ポリマー剤混合物を形成する。この混合物は、図2及び図2Aに描写されるシステムの棒材等のシステムにおける担体ポリマー剤成分として使用するために望ましい形状(一又は複数)に形成することができる。本発明での使用に適した例示的な担体ポリマーとして、限定されないが、親水性セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウム-カルボキシメチルセルロース)、酢酸フタル酸セルロース、ポリ(ビニルピロリドン)、エチレン/ビニルアルコール共重合体、ポリ(ビニルアルコール)、カルボキシビニルポリマー(カルボマー)、Carbopol(登録商標)酸性カルボキシポリマー、ポリカルボフィル、ポリ(エチレンオキシド)(Polyox WSR)、多糖類及びその誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギン酸、ペクチン、アカシア、トラガント、グアーガム、ローカストビーンガム、酢酸ビニルピロリドネビニル共重合体、デキストラン、天然ガム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、hypnea、eucheuma、アラビアゴム、ガティガム、カラヤガム、arbinoglactan、アミロペクチン、ゼラチン、ジェラン、ヒアルロン酸、プルラン、スクレログルカン、キサンタン、キシログルカン、無水マレイン酸共重合体、エチレンマレイン酸共重合体、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)、アンモニオメタクリル酸共重合体(Eudragit RL又はEudragit RS等)、ポリ(エチルアクリラート-メチルメタクリル酸)(Eudragit NE)、Eudragit E(ジメチルアミノエチルメチルアクリラート及び中性メチルアクリル酸エステルに基づくカチオン性共重合体)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(カプロラクトン)等のポリラクトン、ポリ[ビス-(p-カルボキシフェノキシ)-プロパン無水物]等のポリ酸無水物、ポリ(テレフタル酸無水物)、ポリリジン等のポリペプチド、ポリグルタミン酸、ヘキサンジオール、デカンジオール、シクロヘキサンジメタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のジオールとのDETOSU共重合体が挙げられ、米国特許第4,304,767号明細書に記載され、開示されるポリ(オルト)エステルを参照により本明細書に援用され、特に、α化デンプン、及びデンプンベースのポリマー、デキストラン、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポリ(エチレンイミン)、ポリウレタン、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリヒドロキシアルカン酸、ポリヒドロキシ酪酸、ならびにその共重合体、混合物、ブレンド及び組み合わせが挙げられる。ポリカプロラクトン(PCL)は、好ましい担体ポリマーであり、特に80,000の数平均分子量(Mn)のPCLである。
治療薬をポリマーマトリックスに組み込むためのブレンド温度は、通常、約80℃~約120℃であるが、その範囲外の温度で最適にブレンドされるポリマーについては、より高温又は低温の温度でもよい。剤の遊離結晶を使用し、望ましい結晶粒子を維持する場合、ブレンド温度は、剤の粒子又は結晶が融解しないように、約80℃~約100℃が好ましい。
胃滞留システムに使用する粒子径を制御することは、治療薬の最適な放出及びシステムの機械的安定性の両方に重要である。治療薬の粒子径は、胃液がシステムの担体ポリマー剤成分に浸透するときに、溶解することができる剤の表面積に影響する。また、システムの「アーム」(細長い部材)は、比較的直径が小さいため(例えば1mm~5mm)、アームの直径の数パーセント以上の粒子径を有する剤の存在によって、剤が装置から溶出する前も、溶出後に剤の粒子が以前占めていた空間に空隙が残るときも、アームは弱くなる。望ましい滞留時間が経過する前に、システムが早まって破損し、通過しうるため、このようにアームが弱くなることは不利なことである。
ミーリング加工の最中に治療薬材料に物質を加えて、望ましいサイズの粒子を得るのを補助し、加工中の凝集を最小限にすることができる。シリカ(二酸化ケイ素、SiO2)は、それほど高価ではなく、幅広く使用でき、非毒性であるため、好ましいミーリング加工添加物である。使用可能なその他の添加物として、シリカ、リン酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化シリコン、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム配合、タルク、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及び界面活性剤が挙げられる。特に、直径5ミクロン未満の疎水性粒子は、凝集しやすく、当該粒子をミーリング加工するときは親水性添加物を使用する。流体ミーリング加工又はボールミーリング加工に使用することができるシリカ等のミーリング加工の添加物は、約0.1%~約5%、約0.1%~約4%、約0.1%~約3%、約0.1%~約2%、約0.1%~約1%、約1%~約5%、約1%~約4%、約1%~約3%、約1%~約2%、又は約0.1%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%又は約5%の重量/重量比である。
ミーリング加工後、望ましい粒子径の粒子を得るために、適切なサイズのメッシュに粒子を通過させることができる。望ましい最大の粒子径の粒子を得るために、粒子を望ましい最大の粒子径の穴を有するメッシュに通し、大きすぎる粒子はメッシュに残り、メッシュを通過する粒子は望ましい最大の粒子径を有する。望ましい最小の粒子径の粒子を得るために、粒子を望ましい最小の粒子径の穴を有するメッシュに通し、小さすぎる粒子はメッシュを通過し、望ましい粒子はメッシュに残る。
担体ポリマー剤成分において分散剤を使用することは多くの利点をもたらす。担体ポリマー剤成分から治療薬を溶出する速度は、組成物ならびに(それ自体がいくつかのポリマー及び非ポリマー成分を含んでもよい)担体ポリマーの特性;治療薬の物理及び化学特性;ならびに胃環境を含む、前述のように多くの要因の影響を受ける。治療薬、特に親水性の剤のバースト放出を回避すること、及び滞留時間に治療薬の徐放を維持することは、システムの重要な特徴である。本発明に係る分散剤を使用することで、放出率をより良く制御し、バースト放出を抑制することができる。バースト放出及び放出率は、濃度を変えた分散剤を使用することによって変えることができる。
カップリングポリマーは、一もしくは複数の担体ポリマー剤成分を一もしくは複数の担体ポリマー剤成分に結合する、一もしくは複数の担体ポリマー剤成分を一もしくは複数のエラストマー成分に結合する、又は一もしくは複数のエラストマー成分を一もしくは複数のエラストマー成分に結合する、一もしくは複数の界面ポリマーを一もしくは複数のエラストマー成分に結合する、又は一もしくは複数の担体ポリマー剤成分を一もしくは複数の界面ポリマーに結合するために使用される。担体ポリマー剤成分、エラストマー成分、又は界面ポリマーをその他のポリマー剤成分、エラストマー成分、又は界面ポリマーに結合するために使用する胃滞留システムのカップリングポリマー成分は、単純にリンカーと呼ぶことができる。胃滞留システムで使用されるリンカーは、pHの変化、時間の経過、例えば、水性環境における経過時間、外部刺激、又は前述原因の組み合わせにかかわらず、最終的に分解するように設計される。いくつかの実施形態において、腸溶性ポリマーは、カップリングポリマーとして使用され、腸溶リンカーと呼ぶことができる。いくつかの実施形態において、pH耐性がある、すなわち腸溶性ポリマーよりもpHの変化に感受性が低い時間依存ポリマーは、カップリングポリマーとして使用され、時間依存リンカーと呼ぶことができる。いくつかの実施形態において、腸溶性ポリマーも、腸溶性ポリマーよりpHの変化に感受性が低い時間依存ポリマーも、カップリングポリマーとして使用される。腸溶性ポリマーは、酸性条件、例えば、胃の中の条件下で比較的不溶性であるが、小腸における弱酸性から塩基性条件下では可溶性である。pH約5以上で溶解する腸溶性ポリマーは、小腸、十二指腸の最初の部分のpH、約5.4~6.1の範囲のように、カップリングポリマーとして使用することができる。胃滞留システムが幽門弁を通って小腸を通過する場合、腸溶性カップリングポリマーは溶解し、カップリングポリマーによって結合した成分は分離し、胃滞留システムは小腸及び大腸を通過する。治療中に何らかの理由で胃滞留システムを速く取り除かなければいけない場合、患者は、胃滞留システムを直ちにデカップリングするために、中程度の塩基性水溶液(炭酸水素溶液等)を飲むことができる。
エラストマー(弾性ポリマー類又は引張ポリマーとも呼ばれる)は、圧縮されたシステムを含む容器又はカプセルを飲み込むことによって、胃に投与するのに適した形態に折りたたむ又は圧縮することによって、胃滞留システムを圧縮することができる。胃の中でカプセルが溶解すると、胃滞留システムは、システムが、システムの望ましい滞留時間に、患者の幽門括約筋を通過するのを防ぐ形状に拡張する。したがって、エラストマーは、合理的な貯蔵寿命でカプセルの中で圧縮した構成で貯蔵することができ、カプセルから放出されるときに、元来の形状、又は大方、元来の形状に拡張することができる。一実施形態では、エラストマーは表4に挙げた腸溶性ポリマーである。別の実施形態では、システムで使用されるカップリングポリマー(一又は複数)は、エラストマーでもある。エラストマーは、胃滞留システムの星型又は星状設計において中心ポリマーとして使用するのに好まれる。シリコンエラストマー又はシリコンゴムは、液状シリコンゴムから射出成形によって調製することができ、好ましいエラストマーである。このようなシリコンエラストマーは、ポリシロキサン、通常はポリジメチルシロキサンであり、様々な量のシリカ(二酸化ケイ素)を組み込んで、物理及び化学特性を調節してもよい。このようなシリコンエラストマーは、例えば、Shin-Etsu Silicones of America, Inc.、Akron、Ohio、United Statesが販売している液状シリコンゴムのKE-2090、KE-2096、又はKE-2097シリーズから調製することができる。実施例1Bにおいて調製されるエラストマー等の架橋ポリカプロラクトンは、別の好ましいエラストマーである。
圧縮永久歪みは、圧縮力を加えられた材料が、圧縮力がなくなった後も永久的に歪んでいることを示す。胃滞留システムのエラストマーが、貯蔵中に低い圧縮永久歪み(弱い永久的歪み)を示し、システムは、貯蔵されている容器(カプセル等)から放出されると、適切に展開し、配置される。圧縮永久歪み試験の一般的なプロトコルは、ASTM D-395及びASTM D-1414である。
材料のデュロメータは、弾性率や材料の剛性を測定する。漏斗試験を用いて試験を実施すると、デュロメータは、胃滞留システムの折り力と直接相関した(実施例8、表5、及び図21参照)。本発明で使用されるエラストマーは、約5A~約90A、約5A~約75A、約10A~約70A、又は約20A~約60Aの(Shore Aスケールの)デュロメータ示度を有してもよい。
素材の引裂強度(又は引裂抵抗)は、破断を受ける材料の抵抗を測定する。高い引裂強度は、カプセルに充填され、又は胃腔に配置され、充填されるときに、エラストマーが破裂しないようにする。本発明で使用されるエラストマー材料は、少なくとも約20kN/m(キロニュートン/メートル)、例えば約20kN/m~約40kN/m、約20kN/m~約50kN/m、又は約20kN/m~約75kN/mの引裂強度を有してもよい。本発明で使用されるエラストマー材料は、少なくとも約25kN/m、例えば約25kN/m~約40kN/m、約25kN/m~約50kN/m、又は約25kN/m~約75kN/mの引裂強度を有してもよい。本発明で使用されるエラストマー材料は、少なくとも約30kN/m、例えば約30kN/m~約40kN/m、約30kN/m~約50kN/m、又は約30kN/m~約75kN/mの引裂強度を有してもよい。本発明で使用されるエラストマー材料は、少なくとも約35kN/m、例えば約35kN/m~約40kN/m、約35kN/m~約50kN/m、又は約35kN/m~約75kN/mの引裂強度を有してもよい。引裂強度は、タイプAの試験片ジオメトリを用いて、ASTM D624に記載されるプロトコルを用いて測定することができる。
本発明の胃滞留システムは、消化管の組織に接触するため、本発明では生体適合性のエラストマーを使用する。USP Plastic Class VI(アメリカ薬局方及び国民医薬品集、USP-NF)は、生体適合性の最も厳密な試験測定である。したがって、本発明で使用するエラストマーは、USP Class VI仕様を満たすプラスチックから作製されることが好まれる。
前述のように、特に星型又は星状胃滞留システムにとって、液状シリコンゴム(LSR)から作製されたエラストマーが好ましい。実施例8、表5に示すように、良好なデュロメータ、圧縮永久歪み、引裂強度、及び生体適合性パラメータを有するシリコンゴムから作製されるエラストマーを調製することができる。
治療薬の安定化
多くの治療薬は、胃内に存在することができる活性酸素種にさらされると酸化的分解しやすい。そのため、システムに含まれる治療薬は、システムが胃の中に長く滞留すること、及びシステムから剤を徐放することにより酸化しうる。したがって、酸化及びその他の分解を防ぐために剤を安定にすることが望ましい。
消化管に、又は消化管を介して投与することができる治療薬は、本発明の胃滞留システムに使用することができる。治療薬として、限定されないが、薬、プロドラッグ、生物製剤、及び病気又はけがに有益な効果を生み出すために投与することができるその他の物質が挙げられる。本発明の胃滞留システムに使用することができる治療薬として、ロスバスタチン等のスタチン;メロキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);エスシタロプラム及びシタロプラム等の選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI);クロピドグレル等の血液希釈剤;プレドニゾン等のステロイド;アリピプラゾール及びリスペリドン等の統合失調症治療薬;ブプレノルフィン等の鎮痛薬;ナロキソン等のオピオイド拮抗薬;モンテルカスト等の抗喘息薬;メマンチン等の抗認知症薬物;ジゴキシン等の強心配糖体;タムスロシンアルファ遮断薬;エゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤;コルヒチン等の痛風治療薬;ロラタジン及びセチリジン、オピオイド等、ロペラミド等の抗ヒスタミン薬;オメプラゾール等のプロトン-ポンプ阻害剤;エンテカビル等の抗ウイルス剤;ドキシサイクリン、シプロフロキサシン、及びアジスロマイシン等の抗生物質;抗マラリア剤;レボチロキシン;メタドン及びバレニクリン等の薬物乱用治療薬;避妊薬;カフェイン等の刺激剤;葉酸、カルシウム、ヨウ素、鉄、亜鉛、チアミン、ナイアシン、ビタミンC、ビタミンD、ビオチン、植物エキス、植物ホルモン及びその他のビタミン又はミネラル等の栄養素が挙げられる。本発明の胃滞留システムにおいて治療薬として使用することができる生物製剤として、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及びホルモンが挙げられる。治療薬の例示的な種類として、限定されないが、鎮痛剤;抗鎮痛剤;抗炎症薬;解熱剤;抗うつ薬;てんかん薬;統合失調症治療薬;神経保護剤;抗がん剤等の抗増殖薬;抗ヒスタミン薬;片頭痛薬;ホルモン薬;プロスタグランジン薬;抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬及び駆虫薬等の抗菌薬;抗ムスカリン薬;抗不安薬;静菌薬;免疫抑制剤;鎮静剤;睡眠薬;統合失調症治療薬;気管支拡張剤;抗喘息薬;心血管薬;麻酔薬;抗凝固剤;酵素阻害薬;ステロイド剤;ステロイド剤又は非ステロイド抗炎症剤;コルチコステロイド;ドパミン作動薬;電解質;胃腸薬;筋弛緩剤;栄養剤;ビタミン;副交感神経刺激薬;刺激薬;食欲低下薬;抗ナルコレプシー薬;及びキニーネ、ルメファントリン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、プログアニル、クロルプログアニル-ダプソン、スルホンアミド(スルファドキシン及びスルファメトキシピリダジン等)、メフロキン、アトバコン、プリマキン、ハロファントリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、及びアルテミシニン誘導体(アーテメータ、ジヒドロアルテミシニン、アルテテル及びアーテスネート等)が挙げられる。用語「治療薬」は、前述の物質の塩、溶媒、多形体、及び共結晶を含む。特定の実施形態において、治療薬は、セチリジン、ロスバスタチン、エスシタロプラム、シタロプラム、リスペリドン、オランザピン、ドネペジル、イベルメクチンから成る群から選択される。別の実施形態において、治療薬は、メマンチン等の統合失調症治療薬又は抗認知症薬等の精神神経疾患を治療するために使用される。
胃滞留システムの滞留時間は、システムを胃に投与してから胃からシステムが排出されるまでの時間として定義する。一実施形態において、胃滞留システムは、約24時間又は最大約24時間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約48時間又は最大約48時間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約72時間又は最大約72時間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約96時間又は最大約96時間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約5日間又は最大約5日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約6日間又は最大約6日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約7日間又は最大約7日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約10日間又は最大約10日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約14日間又は最大約14日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約3週間又は最大約3週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約4週間又は最大約4週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約1か月又は最大約1か月の滞留時間を有する。
システムは、必要であれば、腹部X線を介して配置することができるように放射線透過性であってもよい。いくつかの実施形態において、システムの構築に使用される一又は複数の材料は、X線可視化のために充分に放射線透過性である。他の実施形態において、放射線透過性物質をシステムの一又は複数の材料に加え、又はシステムの一又は複数の材料に被覆し、又はシステムの小さい部分に加える。放射線透過性物質の例は、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス及び三酸化ビスマスである。一実施形態において、これらの材料は、担体ポリマーからの治療薬の放出又はその他のシステムポリマーの望ましい特性を変化させいないように、胃滞留システムを構築するために使用するポリマーにブレンドしない。別の実施形態では、これらの材料は、胃滞留システムに使用するポリマーにブレンドされ、用量、滞留時間、及びその他のパラメータを決定するときに、変更した放出特性を考慮する。システムの小さい部分に、タングステン等の金属ストライピング又は先端を使用することもできる。あるいは、放射線透過性基準をシステムの一又は複数の成分に組み込んでもよい。
胃滞留システムの星状又は星型設計の実施形態は、担体ポリマー剤成分を「アーム」として細長い部材の形態で調製することによって、組み立てることができる。アームを円柱状の形状で作製する場合、アームは平坦な近位端(円柱の1つのベース、第1ベース)、遠位端(円柱のその他のベース、第2ベース)、円柱の容積を囲む湾曲した外面を含む。
本発明の胃滞留システムの製造は、様々な方法で実施することができる。このような方法の1つは、胃滞留システムの様々な成分を個別に製造し、次に成分を区分して(すなわち1つずつ)組み立てることを含む。このような方法は以下を含む。
胃滞留システムを作製する別の方法は、射出成形を用いたオーバーモールドの調製によって進められる。オーバーモールドは、射出成形によって第2材料を既存の材料に成形し、統合ユニットを形成する手順を指す。図14B、図15A及び図15Bは、図14Aに図示される複数の成分間アンカーを用いてオーバーモールドすることによって、胃滞留システムの作製方法の一実施形態を示す。図14Aは、任意の足場で接続された複数の6つの成分間アンカーを示す。アンカーは第1部分1402及び第2部分1406(わかりやすくするために、第1部分1402のみ1つの成分間アンカーに標識が付され、第2部分1406のみが隣接する成分間アンカーに標識が付される)を含む。第1部分と第2部分は本体1404によって結合し、本体は任意であり、成分間アンカーの第1部分と第2部分は直接接続することができる。図14Aに示される実施形態において、任意の足場1408は、プロセスのオーバーモールドステップの位置に成分間アンカーを保持する。成分間アンカーの足場は、成分間アンカーの製造を単純にするために、成分間アンカーと同じ材料から作製されることが好ましいが、足場は、望ましい場合、異なる材料から作製してもよい。
あるいは、エラストマー-成分間アンカー-リンカー組立体を作製することができる。エラストマー-成分間アンカー組立体を前述のように調製する。腸溶リンカー又は時間依存リンカー等のリンカーのオーバーモールドは、エラストマー-成分間アンカー組立体の少なくとも3つの成分間アンカーの対応する1つの第2部分にリンカー材料をオーバーモールドして、行うことができる。このことによって、エラストマー-成分間アンカー-リンカー組立体を作製することができる。エラストマー-成分間アンカー-リンカー組立体は、界面ポリマー-(担体ポリマー治療薬)成分をエラストマー-成分間アンカー-リンカー組立体に結合することによって調製し、エラストマー-成分間アンカー-リンカー-界面ポリマー-(担体ポリマー-治療薬)の配置で、胃滞留システムを形成することができる。熱溶着又は赤外線溶着を使用して、界面ポリマー-(担体ポリマー-治療薬)成分をエラストマー-成分間アンカー-リンカー組立体に結合することができる。熱溶着又は赤外線溶着は、アニールされてもよい。
胃滞留システムの様々な成分又はポリマー組立体は、様々な方法によって互いに結合することができる。結合に都合がよい方法の1つは、熱溶着であり、第1成分の第1面を第1温度で加熱し、第1の加熱面を提供し、第2成分の第2面を第2温度で加熱し、第2加熱面を提供し、その後、第1加熱面を第2加熱面に接触させる(又は同等に、第2加熱面を第1加熱面に接触させる)ことを含む。共に溶着する第1成分と第2成分の特性に依存して、第1温度は第2温度と同じであってもよく、又は第1温度は第2温度と異なっていてもよい。第1面又は第2面の加熱は、各温度で、各面を金属プラテン(平らな金属板)に接触させることによって行うことができる。製造のし易さのために、二元温度プラテンを使用してもよく、プラテンの第1端は第1温度であり、プラテンの第2端は第2温度であり;第1面は、プラテンの第1端に対してプレスすることができ、第2面は、プラテンの第2端にプレスすることができ、その後、プラテンを取り除いてもよく、得られた第1の加熱面は、得られた第2加熱面に接触してもよい。接触している加熱面は、冷却後に確実に密着するために、ある程度の力又は圧力で一緒にプレスする(加力又は圧力は、冷却工程の最中も保持してもよい)。熱溶着(heat welding)は熱融合(heat fusion)とも呼ばれる。実施例12及び表7は、熱溶着によって成分を結合するために使用することができる様々な条件を示す。
各溶着ステップの後に、アニーリングステップを使用して溶着強度を増加させてもよい。溶着した第1成分及び第2成分は、第3温度に設定したオーブンの中で溶着した成分を配置することによって、加熱アニールしてもよい(成分を熱溶着によって溶着する場合、第3温度は、第1温度と同じであってもよく、第2温度と同じであってもよく、又は熱溶着に使用する第1温度及び第2温度と異なっていてもよい)。溶着した第1成分及び第2成分は、溶着した領域に赤外線を照射することによって、赤外線アニールしてもよい。赤外線アニーリングは、第1成分と第2成分を全て加熱するオーブンでの加熱アニーリングと異なり、局所領域に照射することができる利点を有する。
本発明の胃滞留システムは、通常の経口製剤の治療薬の生物学的利用能に比べて、システムの投与後に AUCinfで測定するように、高い生物学的利用能の治療薬を提供する。システムは、実質的に一定の血漿レベルの治療薬の維持も提供する。
FREL=100x(AUCAxDoseB)/(AUCBxDoseA)
AUCAは製剤Aの曲線下面積であり、AUCBは製剤Bの曲線下面積であり、DoseAは製剤Aの使用用量であり、DoseBは製剤Bの使用用量である。治療薬の血漿中濃度対時間のプロットの曲線下面積であるAUCは、同じ時間ポイントの製剤の相対生物学的利用能を提供するために、各製剤を投与した後の同じ時間(t)に通常測定する。AUCinfは、すなわち最初の投与の開始時間及び治療薬の血漿レベルがごく少量に落ち込むまでの終了時間にわたる「無限」時間に測定又は計算されたAUCを意味する。
胃滞留システムは、長期間にわたって治療薬を投与する必要のある病態を治療するために使用することができる。数か月、数年又は無期限に投与される治療薬の長期投与について、週に1回、2週間に1回、1か月に1回胃滞留システムを投与することによって、患者のコンプライアンス及び利便性に実質的な利点を提供することができる。
本発明は、本発明の胃滞留システムで患者を治療するためのキットも提供する。キットは、例えば、望ましい総治療期間に患者に定期的に投与するために、充分な数の胃滞留システムを含んでもよい。総治療期間が日数で(T-total)であり、胃滞留システムが、(D-days)の滞留期間を有する場合、キットは、((T-total)を(D-days)で割った値)(整数に丸め込む)に等しい数の胃滞留システムを含む。キットは例えば、容器(容器はカプセルであってもよい)に7つの胃滞留システムを含んでいてもよく、投与レジメン、治療期間、又は胃滞留システムの使用に関連するその他の情報についての印刷された、又はコンピュータ読み取り可能な説明書、及び/又は胃滞留システムに含まれる治療薬を含んでいてもよい。例えば、患者に処方する総治療期間が1年であり、胃滞留システムが1週間の滞留期間を有する場合、キットは、52個のカプセルを有し、各カプセルは、週に1回、決まった日(例えば、毎週土曜日)に1つのカプセルを飲むための説明書を含む1つの胃滞留システムを含む。
本発明はさらに以下の実施形態によって記述される。各実施形態の特徴は、適切であり、実用的であるその他の実施形態と組み合わせることができる。
システムに使用するエラストマーの調製
A.エラストマー界面のための80kPCL星型アームの調製:ポリカプロラクトン(PCL)のビーズ(Mn約80k、Sigma Cat#440744)を00elサイズの星形ポリジメチルシロキサン(PDMS)の金型に充填した。ビーズを完全に融解するまで、90~100℃に温めたオーブン20~30分融解した。追加のポリマービーズを加え、必要に応じて完全に型に充填されるまで融解した。充填し、完全に融解すると、型をオーブンから取り出し、テフロンシートで覆った。成形された形状に対して平坦な上面を確保するためにテフロンシートの上に重りを置いた。星型を少なくとも1時間、室温に放冷した。
システムに使用する腸溶性ポリマーの調製
システムにおける使用に適した腸溶性ポリマーを、メタクリル酸メチル及びn‐ブチルメタクリレート(EVONIK Plastoid B)及びポリ(メタクリル酸-co-エチルアクリル酸)(EUDRAGIT L 100-55)から調製する。端的には、腸溶性ポリマーは、Plastoid BとオイドラギットEUDRAGIT L 100-55を、30:70w/w比でアセトンに溶解することによって調製する。得られた混合物を金型に流し、溶媒を24時間にわたり蒸発させ、薄膜を形成する。
腸溶性材料の接着力に対する溶媒の影響
腸溶性材料の接着力に対する溶媒(アセトン、イソプロピルアルコール及び酢酸エチル)及び可塑剤(Eudragit NM、Plastoid B、クエン酸トリエチル、トリアセチン)の影響を、標準化したshear-lap joint mechanical testであるASTM D3163を用いて定量化した。結果を図7に示す。上図Aは実験装置の側面図を図示する。2つの2mm厚のPCL(Mn 55k)ポリマーシートを、溶媒及び圧力を用いて、可塑剤と組み合わせたEudragit L100-55(メタクリル酸メチル)の腸溶性材料に(腸溶性材料/可塑剤の比70%/30%で)接着する。ポリマーシートに引張試験機械に載せ、引き離す。リンカー-ポリマー結合を壊す力/応力を記録する。結果を下図Bに示し、溶媒としてアセトンを、可塑剤としてPlastoid B又はトリアセチンを使用することで、最大接着力を導く。
ポリマーのクリープ試験
標準的クリープ試験(ASTM D2990)を用いて、一定の引張荷重にさらされる時間で弾性材料の伸展を評価する。2mm厚の鋼シャンクを備えた加熱した水圧機を使用して2mmのシートに流延する。ドッグボーンダイ(ASTM D638II型)を使用して、機械試験のために試験片に切り分ける。試験時間は、一定湿度で、23℃及び50℃で1,000時間である。最小クリープ速度、クリープ強度、及び破壊強度を試験から報告する。
幽門通過に対する抵抗をシミュレートする漏斗試験
星状胃滞留システムを非圧縮構成のシステムに適応するのに充分な大きさの外径を有するプラスチック漏斗に置く。外径は、2cmの吹き出し口にかけて狭くなっている。プランジャーを使用してシステムを徐々に漏斗に押出し、試験中にプランジャーに対する力を記録する。この試験は、胃滞留システムが幽門弁を通って押し出されるのに必要な力の量をシミュレートする。
エラストマーを製造するための射出成形の使用
射出成形を使用して、凹凸及び両凹ディスクディスクジオメトリにエラストマーを形成した。エラストマーが胃滞留システムのアームに熱結合することができるように、3ショットの成型工程を開発した。第1ショット材は、粘着性の熱可塑性及び熱硬化性エラストマーの範囲で強い結合を形成する耐衝撃性熱可塑剤である、ポリカーボネート(Lexan940-701)であった。第1ショット材は、エラストマーと、薬を充填したセグメントと熱結合を形成するのに必要とされるポリカプロラクトンとの間のカップリング材として作用した。第1ショットの設計は、型を射出するためのプラットフォームとして作用しながら、エラストマーと熱可塑剤との間の結合を強くするために機械的インターロックを含んだ(図14A)。
機能要件を満たすエラストマーの設計
有限要素法を用いて、胃滞留システムの機械的必要条件を満たしたエラストマーの設計を作製し、評価した。最適なエラストマーは、局所的な応力集中を最小限にしながら、エラストマーの折り力が増加した機能を組み込んだ。胃滞留システムが胃収縮に抵抗できるような胃滞留を達成するためには、充分な折り力が必要である。応力集中を最小限にすることは、エラストマーの圧縮永久歪みを低下させることによって機械的安定性を促進するために望ましい。
エラストマー材料の特性
エラストマーの材料特性は、胃滞留システムの機能を満たすために重要である。材料がエラストマーに適しているかどうかを確立するために材料範囲を機械的に選別した(表5)。
カラーリンカーの製造及び評価
薬を充填したアームを結合するのに適した腸溶性ポリマーをメタクリル酸メチル及びn‐ブチルメタクリレート(EVONIK Plastoid B)及びポリ(メタクリル酸-co-エチルアクリル酸)(EUDRAGIT L 100-55)から調製した。端的には、腸溶性ポリマーは、Plastoid BとオイドラギットEUDRAGIT L 100-55を、10:90w/w比でアセトンに溶解することによって調製した。得られた混合物を金型に流し、溶媒を24時間以上蒸発させ、250um厚の薄膜を形成した。
薬を充填したアーム及びリンカーを生成するためのホットメルト押出し
ホットメルト押出しを用いて、三角棒材を均一にブレンドし、押出しした。二軸押出を用いて、薬を充填したアーム及びリンカーブレンド(図27A)を配合し、ペレット化した(図27A)。ポリカプロラクトン、薬、及び賦形剤をbag mixerを用いて配合する前にブレンドした。ポリマーブレンドを重量計測フィーダーに加え、18mm、40 L/D二軸押出機(Leistritz)に一貫して供給した。薬を充填したアームについて、二軸押出機の回転数を500RPM、温度100℃に設定した。複合材料は、直径2.5mmの穴を2つ有するダイに通し、デュアル駆動ペレタイザーで1.5mmにペレット化した。
リンカー材料の配合と異形押出
Haake MiniCTWマイクロコンパウンダを使用して二軸押出によってリンカー成分をブレンドした。ポリマー粉末又はペレットを秤量し、押出機に充填する前に物理的混合物にブレンドした。材料をマイクロコンパウンダに充填し、最高融解成分の溶融温度より約20℃高い温度で、10~20分間、75rpmの速度でバッチ混合した(表6参照)。バッチ混合の後、ポリマー融解物を三角形ダイによって、コンベヤーベルトに押出し、周囲温度で冷却した。軸速度10~30rpmで異形押出を行い、コンベヤー速度を一定の三角形形状を達成するように調節した。
熱板溶着の最適化
溶着最適化のための三角棒材の生成。リンカー材料の三角棒材を実施例6に記載の異形押出によって生成した。120℃のオーブンでPCLペレットを異形押出又はPDMS型に重力成形のいずれかを行うことによって、PCLの三角棒材を生成した。リンカー材料及びPCL棒材を1cmのセグメントに切り分けた。
溶着強度を改善するための溶着後アニーリング
薬を充填した棒材へのリンカー材料の熱板溶着。製剤及びリンカー材料の三角棒材を実施例11に記載の押出しによって生成し、1cmのセグメントに切り分けた。使用する製剤は、12%のEudragit RL(アンモニオメタクリル酸共重合体)、Mn 80k PCLからなる、5%のP407(ポリオキシエチレン-ポリオキシルプロピレングリコール共重合体)、20%のメマンチンHCl、0.5%のシリカ、0.5%のアルファ-トコフェロールであった。リンカー材料(70%のHPMCAS/30%のPCL)の1cmのセグメントを実施例12に記載のカスタムの熱板溶着装置を用いて、薬を充填した製剤の1cmのセグメントに溶着した。二元熱プラテンをリンカー材料については180℃に設定し、薬を充填した製剤については100℃に設定した。2つの材料を熱プラテンに接触して5~10秒間置き、熱から離し、2つの融解成分を接触させ、周囲温度で固化した。冷却後、溶着したリンカー材料を3mm長に切った。リンカー材料の切り口を同方法で薬を充填した製剤のもう1つ別の1cmのセグメントに溶着し、3mmのリンカーを含む23mm長の棒材を作製する。
赤外線溶着による局所的加熱の溶着後アニーリング
リンカーを含むPCL棒材を実施例13に記載の同方法を用いて熱板溶着によって生成した。試料をPDMS金型に配置し、アルミ箔で覆った。リンカーの位置でアルミホイルを2~3mmのスリットに切り、PCLセグメントを覆ったまま、リンカー材料だけを露出した。試料をIRランプ(Dinghua A01r)に置き、1~2分間140℃に加熱した。アルミ箔の抵抗を取り除き、試料を周囲温度で放冷した。IRでアニールした試料を視認したところ、溶着から1~2mmの領域のPCLが融解したが、残りのPCL棒材は固いままであることを確認した。この局所的に熱を適用する方法によって、薬含有成分を熱に最小限だけさらして、溶着後のアニーリングが可能になる。
模擬の胃液中の1週間にわたるリンカーの曲げ強度
リンカー材料をPCL棒材に熱板溶着する。PCL及びリンカー材料の三角棒材は、実施例11に記載の押出しによって生成し、1cmのセグメントに切り分けた。実施例12に記載のカスタムの熱板溶着装置を用いて、リンカー材料の1cmのセグメントをPCLの1cmのセグメントに溶着する。二元熱プラテンをリンカー材料については180℃に設定し、PCLについては100℃に設定した。2つの材料を熱プラテンに接触して5~10秒間置き、熱から離し、2つの融解成分を接触させ、周囲温度で固化した。冷却後、溶着したリンカー材料を3mm長に切った。リンカー材料の切り口を同方法で薬を充填した製剤のもう1つ別の1cmのセグメントに溶着し、3mmのリンカーを含む23mmの薬を充填した棒材を作製する。
リンカーのインビボ性能評価:イヌの胃滞留
成分材料の調製。120℃のオーブンでPDMS金型に80k PCLの重力成形によってポリカプロラクトン棒材を生成した。リンカー材料の三角棒材を実施例11に記載の押出しによって生成し、1cmのセグメントに切り分けた。リンカー製剤は、Ashland HPMCAS-MF及び80k PCLから成り、70/30、50/50及び30/70wt/wtの比率でブレンドした。PCLアームに対して120℃でオーブン硬化を行うことによって、Polytek 90Aデュロメータポリウレタン中心エラストマーを生成した。
疲労荷重による4点曲げ試験によるリンカーのインビトロ評価
リンカーを含むPCL棒材を実施例15に記載の同方法に従って熱板溶着によって生成した。Biorelevantの絶食状態の模擬胃液(FaSSGF)を製造説明書に従って調製した(biorelevant.com)。リンカーを含むPCLアームを、10mLのFaSSGFを有する15mLの遠心管に充填し、振盪培養器に37℃、200rpmで置いた。各時点で試料を取り出し、疲労荷重4点曲げ試験によって分析した。試料を100サイクルについて10%の偏向(300ミクロン)に供し、各サイクルの最大曲げ力を記録し、平均化した。分析後、各試料をSGFのインキュベーターに置き換え、同非破壊試験で毎日分析した。50%のAquaprene 8020、50%のPCL、MW 80kから成るリンカー材料の結果を図32に示す。各時点で5つの試料に試験を行った。
インビトロとインビボの相関についてのリンカー性能の追加の測定
リンカーの機械的強度試験。PCLの棒材又はリンカーを含む薬を充てんした製剤を実施例15の記載のように集めた。これらの棒材の機械特性を4点曲げ試験(図24B)及び引張試験(図25A)を含むいくつかの試験法で評価することができる。時間を変化させて、模擬の胃環境におけるインキュベーションの前後で試料を測定することができる。
溶着後アニーリングを含む胃滞留システム組立体
胃滞留システムの性能は、リンカー、製剤、及びエラストマー成分との間の強く一貫した溶着に依存する。熱板溶着の手順を最適化し、純粋なPCLから作られた2つの成分間の強い結合、又は主にPCLから成るPCLと薬を充填した製剤との強い結合(実施例12)を達成することができる。異種プラスチック、とりわけ異なる融解温度を有するプラスチックについては、熱板溶着による強力な結合を達成するには課題がある。リンカー材料のPCL又は薬を充填した製剤との溶着については、溶着後のアニーリングのステップが、溶着強度を著しく向上することができることを観察した(実施例13)。溶着後のアニーリング工程は、溶着した試料を金型に置き、140~160℃のオーブンで15~30分間加熱することを伴う。溶着後のオーブンによるアニーリングは、一貫した溶着強度を達成するために必要となりうるが、熱にさらすことによって、薬を充填した製剤の安定性及び製剤に影響を与えうる。液状シリコンゴム(LSR)エラストマー中心は、アニール条件に対して安定することが予想される。
2部のポリウレタン中心エラストマーの調製
星形アームを80k PCLから調製し、実施例1Aに記載するように00elサイズのPDMS金型に充填した。Poly 75-90液状ゴム(Polytek Development Corp)2部ポリウレタンを、A成分及びB成分をガラスバイアルで2:1の容量でブレンドすることによって調製した。金型の残りの容量を満たし、6つ全てのPCLアームを接触させるのに充分な量(140~160uL)で、ブレンドした液状ゴムをPDMS金型に移した。金型を120℃のオーブンに移し、15分間置いた。オーブンを閉じ、一晩で室温に降温した。その後、アームをオーブンから取り出し、室温で7日間硬化した。硬化したエラストマーの折り力を実施例5に記載の折り力試験を用いて測定した。様々な胃滞留システムに組み立てるために、PCLアームを硬化したポリウレタンでPCLの界面から1~3mm離れて切断した。
リンカーの腸溶特性の試験
2mmのリンカーを含む三角棒材を実施例15に記載のように調製した(リンカー製剤30%Mn 80,000 PCL、70%のHPMCAS)。試料を37℃のインキュベーターで、24時間、FaSSGF及びFaSSIFにインキュベートし、200rpmの速度で攪拌した。インキュベーションを行った後、実施例13に記載の4点曲げ試験によって、試料(n=4)の曲げ力を測定した。結果を図30Bに示し、FaSSIFにインキュベートしたリンカーは、FaSSGFにインキュベートしたリンカーより弱いことが分かった。
横(x-y平面)折り力の測定
図34Aに示すように、胃滞留システムのx-y(横)曲げ力を、カスタムの荷重装置を用いて測定した。フィレット状の端を有する長方形ブロック3404Bの周りに2つのアーム3406E及び3406Fを置くことによって、胃滞留システムを垂直方向に取り付けた。第2の円筒状ブロック3404Aは、システムのx-y平面において(すなわち、横方向)、胃滞留システム、屈曲しているエラストマー3408及び広がっているアーム3406A、3406B、3406E、及び3406Fに下方向に加力(3402)した。試験中に荷重を測定し、最大荷重をx-y曲げ力として記載した。図34Bは、x-y曲げ試験を行った後の胃滞留システムを示す。
Claims (29)
- 患者の胃に投与するため胃滞留システムであって、
凹凸、平凹、両凹、又はトロイダルであるエラストマー成分、
担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含む複数の少なくとも3つの担体ポリマー剤成分、
を含み、
前記複数の担体ポリマー剤成分のそれぞれが、近位端、遠位端、及び両者の外面を含む細長い部材を含み、
各細長い部材の前記近位端が、前記エラストマー成分に結合し、前記エラストマー成分から放射状に突出し、遠位端を有する各細長い部材が、前記エラストマー成分に結合せず、
前記エラストマー成分から前記近位端より大きい半径距離に位置し、
前記胃滞留システムが、経口又はフィーディングチューブによる投与に適した容器の中で制約された時に圧縮形態を有し、患者の胃の中で容器から放出されると非圧縮形態を有するように構成され、
前記胃滞留システムが、少なくとも約24時間胃に滞留し、
前記システムが、胃に滞留する時間の少なくとも一部において、治療有効量の治療薬を放出し、
前記エラストマー成分は、前記担体ポリマー剤成分の数と同数の複数の枝を含み、前記エラストマーは複数の枝の間に水かきを更に含む、前記胃滞留システム。 - 前記エラストマーが成分間アンカーによって各細長い部材に直接的又は間接的に結合する、請求項1に記載の胃滞留システム。
- 各成分間アンカーの第1部分が前記エラストマーに位置し、各成分間アンカーの第2部分が、
a)界面ポリマーの対応する第1セグメントに位置し、界面ポリマーの対応する各第1セグメントが、対応する前記細長い部材の1つに直接的又は間接的にも結合し、
b)リンカーの対応するセグメントに位置し、リンカーの対応する各セグメントが、対応する前記細長い部材の1つに直接的又は間接的にも結合し、又は
c)対応する前記細長い部材の1つに位置する、請求項2に記載の胃滞留システム。 - 各成分間アンカーの第1部分が前記エラストマーに位置し、
各成分間アンカーの第2部分が界面ポリマーの対応する第1セグメントの内部に位置し、
界面ポリマーの対応する各第1セグメントが、対応するリンカーにも結合し、
各対応するリンカーが、対応する前記細長い部材の1つに結合する、請求項2に記載の胃滞留システム。 - 各成分間アンカーの第1部分が前記エラストマーに位置し、
各成分間アンカーの第2部分が界面ポリマーの対応する第1セグメントの内部に位置し、
界面ポリマーの対応する各第1セグメントが、対応するリンカーにも結合し、
対応する各リンカーが対応する界面ポリマーの第2セグメントに結合し、
界面ポリマーの対応する各第2セグメントが、対応する前記細長い部材の1つに結合する、請求項2に記載の胃滞留システム。 - 前記リンカーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)及びポリカプロラクトン(PCL)を含む、請求項3から5の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記リンカーにおけるポリカプロラクトンに対するHPMCASの比率が、約80%のHPMCAS:20%のPCLから約20%のHPMCAS:80%のPCLである、請求項6に記載の胃滞留システム。
- 前記リンカーが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、トリブチルクエン酸、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、グリセリン、ヒマシ油、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ソルビトール、ソルビタン、ソルビトール-ソルビタン混合物、ジアセチル化モノグリセリドからなる群から選択される可塑剤をさらに含む、請求項6又は7に記載の胃滞留システム。
- 前記エラストマーが前記成分間アンカーの第1部分にオーバーモールドされる、請求項2から8の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 界面ポリマー、リンカー又は細長い部材のそれぞれの前記第1セグメントが、前期成分間アンカーの対応する第2部分にオーバーモールドされる、請求項3から9の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記エラストマーが、シリコンゴム、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、シリカと混合したシリコンゴム、シリカと混合したポリシロキサン、及びシリカと混合したポリジメチルシロキサンからなる群から選択される材料を含む、請求項1から10の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記成分間アンカーが、ポリカーボネート、ポリフェニルスルホン、ポリフェニレンエーテル-ポリスチレンブレンド、ポリフェニレンエーテル、ポリスチレン、及びポリエーテルエーテルケトンからなる群から選択される材料を含む、請求項2から11の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記エラストマーが、両凹又は凹凸である、請求項1から12の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記エラストマーが、アスタリスク型である、請求項13に記載の胃滞留システム。
- 前記アスタリスクの中心が、前記エラストマーの平凹、両凹、又は凹凸部分を含む、請求項14に記載の胃滞留システム。
- 前記エラストマーが約15%未満の圧縮永久歪みを有する、請求項1から15の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記エラストマーが約20kN/m超の引裂強度を有する材料を含む、請求項1から16の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記胃滞留システムが、前記細長い部材が前記システムの完全に展開した平面から約0°~約70°の角度にあるとき、少なくとも約0.2ニュートンの折り力を有する、請求項1から17の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記細長い部材が前記システムの完全に展開した平面から約0°~約70°の角度にあるとき、前記胃滞留システムの最大折り力が生じる請求項1から18の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記胃滞留システムが、少なくとも約0.2ニュートンのx-y曲げ力を有する、請求項1から19の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記エラストマーが射出成形エラストマーである、請求項1から20の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 複数の担体ポリマー剤成分が三角形断面を有する、請求項1から21の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記エラストマーがアスタリスク型であり、前記アスタリスクの枝が三角形断面を有する、請求項1から22の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記複数の担体ポリマー剤成分が4~8個の担体ポリマー剤成分を含む、請求項1から23の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 各細長い部材の前記近位端が、前記エラストマー成分に直接的に結合する、請求項1から3及び6から24の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 各細長い部材の前記近位端が、前記エラストマー成分に間接的に結合する、請求項1から24の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 前記エラストマーが、トロイダルである、請求項23に記載の胃滞留システム。
- 前記界面ポリマーがポリカプロラクトンを含む、請求項3~27の何れか1項に記載の胃滞留システム。
- 患者の胃に投与するための胃滞留システムであって、両凹又は凹凸であるエラストマー成分を含み、;担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含む複数の少なくとも3つの担体ポリマー剤成分を含み、複数の担体ポリマー剤成分のそれぞれが、近位端、遠位端、及びその間に外面を含み;各細長い部材の前記近位端が、前記エラストマー成分に結合し、前記エラストマー成分から放射状に突出し、各細長い部材が、エラストマー成分に結合していなく、前記エラストマー成分から近位端より大きい半径距離に位置する遠位端を有し;前記胃滞留システムが、経口投与又はフィーディングチューブによって投与するのに適した容器の中では圧縮形態を有し;患者の胃の中で容器から放出されると非圧縮形態を有し;
前記胃滞留システムが少なくとも約24時間胃に滞留し;前記システムが、胃に滞留する時間の少なくとも一部において、治療有効量の治療薬を放出し、
前記エラストマー成分は、前記担体ポリマー剤成分の数と同数の複数の枝を含み、前記エラストマーは複数の枝の間に水かきを更に含む、前記胃滞留システム。
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