JP7064436B2 - ナノファイバーウェブを用いる活性剤の送達 - Google Patents
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Description
係属中の先行特許出願への参照
本特許出願は、ＣｏｒＭｅｄｉｘ Ｉｎｃ．社及びＲｏｂｅｒｔ ＤｉＬｕｃｃｉｏによる係属中の先行米国仮特許出願第６２／２１１，９１２号（２０１５年８月３１日出願）「抗菌性組成物及びナノファイバーウェブを用いる方法(ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS AND METHODS USING NANOFIBER WEBS)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ－１１ ＰＲＯＶ）に基づく利益を主張し、上記特許出願は引用によって本明細書に援用する。
本特許出願は、ＣｏｒＭｅｄｉｘ Ｉｎｃ．社及びＲｏｂｅｒｔ ＤｉＬｕｃｃｉｏによる係属中の先行米国仮特許出願第６２／２１１，９１２号（２０１５年８月３１日出願）「抗菌性組成物及びナノファイバーウェブを用いる方法(ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS AND METHODS USING NANOFIBER WEBS)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ－１１ ＰＲＯＶ）に基づく利益を主張し、上記特許出願は引用によって本明細書に援用する。
技術分野
本発明は、一般的に、患者への活性剤の送達に関し、さらに詳しくは、患者へのナノファイバーウェブを用いる活性剤の送達に関する。
本発明は、一般的に、患者への活性剤の送達に関し、さらに詳しくは、患者へのナノファイバーウェブを用いる活性剤の送達に関する。
生分解性の徐放性薬物送達デバイス（ＤＤＤ）は、（１）活性剤（例えば薬物）を、必要とされる場所に正確に送達することにより、身体の残り部分に対する望まざる副作用が制限される、（２）体内の所望部位に、より高濃度の活性剤が提供される、（３）活性剤を所望部位に留めておくことにより、より長い治療間隔が提供される、（４）活性剤送達デバイスが高効率であるため、再治療を減らすことができる、そして（５）活性剤送達デバイスが高効率であるため、“使用済み”活性剤送達デバイスの除去及び交換の必要性が低減されるという利益を有する。
医療及びその他の様々な用途において有用なポリマー性ナノファイバーが開発されている。例えば、ろ過装置、医療用人工装具、組織工学用足場(scaffold)、創傷包帯、制御された薬物送達システム、美容用スキンマスク、保護衣などの用途である。これらのポリマー性ナノファイバーは、様々に異なるポリマー（生分解性でも非生分解性でも、合成由来でも天然由来でも）のいずれからでも形成できる。
本発明は、（１）ファイバー製品の組成物、及び（２）これらのファイバー製品を活性剤（例えば薬物）の送達に使用するための方法を開示する。ファイバー製品は、好ましくは、生分解性の、繊維化可能な(fiberizable)材料のポリマー溶液を薬剤及び生物活性材料などの活性剤（本発明の一つの好適な形態においてタウロリジンなどの抗菌性材料）と共に、又は併せて、電界紡糸（エレクトロスピニング）することによって形成される。従って、本発明は、活性剤（“活性物質(actives)”と呼ばれることもある）を保持した（carrying）ナノファイバーの複合材料を提供する。そのようなナノファイバー複合材料は、制御された薬物送達デバイス、緑内障インプラント、組織工学用足場、創傷包帯、補強移植片、角膜シールド(corneal shields)、眼窩吹き抜け再建材料(orbital blowout reconstructive materials)、洞再建材料(sinus reconstructive materials)などとしての使用を含む様々な目的に使用できる。本発明は、薬剤などの活性剤を制御送達し、炎症、感染、外傷、緑内障、変性疾患などの治療を提供するための新規ナノファイバー複合材料の提供及び使用も含む。本発明の組成物及び方法は、身体の標的領域への活性剤（例えば薬物）の送達の改良に向けられる。これらの送達用組成物は、患者体内への送達とその後の体液との接触のために活性成分、好ましくは抗菌剤（例えばタウロリジン）を組み込んだナノファイバーウェブ、マット、ひげ結晶(whiskers)などを含む。活性剤（例えば抗菌性タウロリジン）は、そのナノファイバーウェブを解剖学的部位に配置することにより、制御された様式で送達される。そこで体液と接触すると、ナノファイバーに保持されている活性剤は、制御様式及び長期持続様式で放出される。
本発明の一つの特別な側面は、体液との接触のために組織の上部又は内部に導入される活性成分（好ましくはタウロリジンなどの抗菌剤）を含浸させたナノファイバーウェブを含む新規組成物の提供及び使用である。
本発明の別の特別な側面は、活性剤（好ましくはタウロリジンなどの抗菌剤）を含有するナノファイバーウェブを体液との接触のために組織の上部又は内部に設置又は配置することによる解剖学的部位への活性剤の送達の提供である。
本発明の一つの好適な形態において、本発明は、（ｉ）ポリマー性ナノファイバー（生分解性又は非生分解性）から形成された不織布構造、及び（ii）（ポリマー性ナノファイバーの）不織布構造によって保持され、患者の身体に送達されて放出されることになる活性剤を含む活性剤送達システムの提供及び使用を含む。本発明の一つの好適な形態において、不織布構造は、体液によって湿らせるとゲルになるように構成されたポリマー性ナノファイバーを含む。そして本発明の一つの好適な形態において、活性剤は抗菌剤を含む。そして本発明の特別に好適な形態において、活性剤はタウロリジンを含む。活性剤は、（ポリマー性ナノファイバーの）不織布構造中に包埋（すなわち“含浸”）されているか、又は不織布構造の開口部に配置されている、もしくはポリマー性ナノファイバーの表面に配置されている、もしくはポリマー性ナノファイバーの側壁に組み込まれている、のいずれかその他の方法で不織布構造に保持されている。このようにして、活性剤は、ポリマー性ナノファイバーの不織布構造を解剖学的部位に送達すると解剖学的部位に送達され、そして活性剤は、不織布構造が体液によって湿らされるとポリマー性ナノファイバーの不織布構造から放出される。
本発明の一つの好適な形態において、ナノファイバーウェブと、そのナノファイバーウェブに保持された活性剤とを含む活性剤送達システムを提供する。
本発明の別の好適な形態において、活性剤を患者に送達する方法を提供し、該方法は、
ナノファイバーウェブと、そのナノファイバーウェブに保持された活性剤とを含む活性剤送達システムを用意し；そして
該活性剤送達システムを患者の体内又は体表面に配置する
ことを含む。
本発明の別の好適な形態において、活性剤を患者に送達する方法を提供し、該方法は、
ナノファイバーウェブと、そのナノファイバーウェブに保持された活性剤とを含む活性剤送達システムを用意し；そして
該活性剤送達システムを患者の体内又は体表面に配置する
ことを含む。
本発明のこれら及びその他の目的及び特徴は、以下の本発明の好適な態様の詳細な説明によってより十分に開示されるか又は明らかとなるであろう。詳細な説明は添付の図面と合わせて考慮されるものとし、図面中の同様の数字は同様の部品を指す。
本発明の活性剤送達組成物は、好ましくは、活性剤又は成分（一つ又は複数）（好ましくはタウロリジンなどの抗菌剤）を含む不織布ナノファイバーウェブ又はマットを含む。前記活性剤又は成分は前記不織布ナノファイバーウェブに保持されている。好ましくは、活性剤又は成分（例えばタウロリジン）は、ナノファイバーウェブを含むマトリックス全体に分散されているが、本発明は、活性成分が、ナノファイバーウェブを組み込んでいる製品（例えば、ナノファイバーウェブを組み込んでいる留置カテーテル、ナノファイバーウェブを組み込んでいる皮下薬物注入ポートなど）に充填されている、又は吸着されているナノ複合材料も提供する。
さらに詳しくは、本発明の一つの好適な形態において、本発明は、（ｉ）ポリマー性ナノファイバー（生分解性又は非生分解性）から形成された不織布構造、及び（ii）（ポリマー性ナノファイバーの）不織布構造によって保持され、患者の身体に送達されて放出されることになる活性剤を含む活性剤送達システムの提供及び使用を含む。本発明の一つの好適な形態において、不織布構造は、体液によって湿らせるとゲルになるように構成されたポリマー性ナノファイバーを含む。そして本発明の一つの好適な形態において、活性剤は抗菌剤を含む。そして本発明の特別に好適な形態において、活性剤はタウロリジンを含む。活性剤は、不織布構造中に包埋（“含浸”）されているか、又は不織布構造の開口部に配置されている、もしくはポリマー性ナノファイバーの表面に配置されている、もしくはポリマー性ナノファイバーの側壁に組み込まれている、のいずれかその他の方法で不織布構造に保持されている。このようにして、活性剤は、ポリマー性ナノファイバーの不織布構造を解剖学的部位に送達すると解剖学的部位に送達され、そして活性剤は、不織布構造が体液によって湿らされるとポリマー性ナノファイバーの不織布構造から放出される。
ナノファイバーウェブ又はマット
本発明の目的のためのナノファイバーウェブ又はマットは、好ましくは、不織布の、ランダム配列又は整列したナノファイバーの集合体を含む。これらのナノファイバーウェブ又はマットは、典型的には、目の粗い織物(open texture)又は多孔性を特徴とする厚手の絡み合った塊(tangled mass)の形態である。本発明の目的のために、“ナノファイバーウェブ”、“ナノファイバーマット”、“ナノファイバーメッシュ”及び“ナノファイバー膜”という用語は、すべて互換的に使用できる（ナノファイバーウェブ又はマットは膜のようなものと見なすこともできる － 巨視的には膜はナノファイバー構造のネットワークである）。
本発明の目的のためのナノファイバーウェブ又はマットは、好ましくは、不織布の、ランダム配列又は整列したナノファイバーの集合体を含む。これらのナノファイバーウェブ又はマットは、典型的には、目の粗い織物(open texture)又は多孔性を特徴とする厚手の絡み合った塊(tangled mass)の形態である。本発明の目的のために、“ナノファイバーウェブ”、“ナノファイバーマット”、“ナノファイバーメッシュ”及び“ナノファイバー膜”という用語は、すべて互換的に使用できる（ナノファイバーウェブ又はマットは膜のようなものと見なすこともできる － 巨視的には膜はナノファイバー構造のネットワークである）。
ナノファイバーウェブ又はマットを形成するために使用されるナノファイバーは、様々な無機、有機、又は生物（バイオ）ポリマーから形成できる。好ましくは、これらのナノファイバーは電界紡糸によって形成される。しかしながら、他の技術（例えば、延伸(drawing)、鋳型合成(template synthesis)、相分離又は自己集合）もナノファイバーの製造に使用できる。これらの技術はすべて、“Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ ａｎｄ Ｎａｎｏｆｉｂｅｒｓ（電界紡糸及びナノファイバー入門）”，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａら，Ｗｏｒｌｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，２００５に記載されており、当該文献は引用によって本明細書に援用する。ナノファイバーマット又はウェブは、ペレットに圧縮することにより；均一又は不均一層に折り曲げることにより；ディスク又はリングに切断することにより；担体ポリマー、フィルム、ファブリック（織布又は不織布）、紙、又は生体膜上に積層することにより；又はひげ結晶として知られる短セグメントに細断することにより、修正することもできる。
ナノファイバーは、好ましくは直径が３マイクロメートル未満、さらに好ましくは直径が５００ｎｍ未満、最も好ましくは直径が５００ｎｍより小さく２ナノメートルより大きい。
ナノファイバーウェブの厚さは好ましくは１０ｍｍ未満、さらに好ましくは５ｍｍ未満の厚さ、最も好ましくは１ｍｍ未満の厚さである。
本発明のナノファイバーの製造に使用されるポリマーは生体適合性である。本発明の目的のために、生体適合性とは、有毒でも、有害でも、又は生理的に反応性でもなく、そして免疫学的拒絶も起こさないことにより、害を及ぼすことなく生組織又は生体との共存が可能なことを意味する。本発明のナノファイバーの製造に使用されるポリマーは、生分解性でも非生分解性でも、合成でも天然でもよい。
本発明のナノファイバーの製造に使用されるポリマーは生体適合性である。本発明の目的のために、生体適合性とは、有毒でも、有害でも、又は生理的に反応性でもなく、そして免疫学的拒絶も起こさないことにより、害を及ぼすことなく生組織又は生体との共存が可能なことを意味する。本発明のナノファイバーの製造に使用されるポリマーは、生分解性でも非生分解性でも、合成でも天然でもよい。
本発明で使用できる生体適合性、生分解性合成ポリマーの例は、ポリエステルウレタン（ＤｅｇｒａｐｏｌＴＭ）、ポリ（ε－カプロラクトン）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリグリコリド、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－ε－カプロラクトン）、及びポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）などであるが、これらに限定されない。
本発明で使用できる生体適合性、非生分解性合成ポリマーの例は、ナイロン４，６；ナイロン６；ナイロン６，６；ナイロン１２；ポリアクリル酸；ポリアクリロニトリル；ポリ（ベンズイミダゾール）（ＰＢＩ）；ポリカーボネート；ポリ（エーテルイミド）（ＰＥＩ）；ポリ（エチレンテレフタレート）；ポリメチルメタクリレート；ポリスチレン；ポリスルホン；ポリ（ウレタン）；ポリ（ウレタン尿素）；ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（Ｎ－ビニルカラゾール）(poly(N-vinylcarazole))；ポリ(塩化ビニル)；ポリ(ビニルピロリドン)；ポリ(フッ化ビニリデン）（ＰＶＤＦ）；及びガリフィルコン(galyfilcon)及びシリコーンヒドロゲルのようなヒドロゲルなどであるが、これらに限定されない。
本発明で使用できる生体適合性天然ポリマーの例は、タンパク質（コラーゲン、ゼラチン、フィブリノゲン、絹、カゼイン、キトサンなど）及び多糖類（セルロース、ヒアルロン酸など）などであるが、これらに限定されない。
これらのポリマーは、単独で又は他の生分解性もしくは非生分解性ポリマーとのコポリマーもしくはラミネートとして使用できる。そのような非生分解性ポリマー又はコポリマーブレンドは、例えば、薬物送達用担体として、緑内障の外科的付加物、眼窩／副鼻腔の外科的修復、摘出後の眼窩修復、又は組織工学目的のために使用できる。二つの異なるホモポリマーを重合してコポリマー（ランダム又はブロック）を形成したり、又は二つ以上のポリマーを物理的に混合してポリマーブレンドを形成することが必要になることもある。
一例として、好適な態様において、ＰＬＧＡがナノファイバーウェブ又はマットを製造するために使用されるポリマーである。なぜならば、ＰＬＧＡはインビボで乳酸とグリコール酸に無害に分解され、次いで細胞によって代謝されるからである。
活性剤
前述のように、本発明は、患者の体内で制御放出される活性剤を保持するナノファイバーウェブの提供及び使用を含む。
前述のように、本発明は、患者の体内で制御放出される活性剤を保持するナノファイバーウェブの提供及び使用を含む。
本発明の目的のために、“活性剤”又は“活性成分”は、有益な効果のために体内に導入できる任意の材料と定義される。
本発明で使用できる活性剤又は成分は、生物学的製剤及び薬剤を含む。
本発明で使用できる活性剤又は成分は、生物学的製剤及び薬剤を含む。
国立がん研究所(National Cancer Institute)によって定義されている通り、“生物学的製剤(biological drug)は、生体又はその産物から製造され、がん及びその他の疾患の予防、診断、又は治療に使用される物質である。そのような生物学的製剤は、抗体、インターロイキン、成長因子、ワクチンなどである。生物学的製剤は、生物剤(biologic agent又はbiological agent)と呼ばれることもある。
本発明の目的のために、“薬剤(medicinal agent)”という用語は、医学において何らかの臨床用途を有しうる任意の物質、又は物質の混合物を意味するものとする。従って、薬剤には、薬物、酵素、タンパク質、ペプチド、糖タンパク質、免疫グロブリン、ヌクレオチド、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ホルモン、及び放出可能色素などの診断薬又はそれ自体生物活性はないかもしれないが診断検査（例えばＭＲＩなど）に有用なトレーサーなどが含まれる。
本発明に従って使用できる薬剤のクラスの例は、抗菌剤、鎮痛剤、解熱剤、麻酔薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、心臓血管薬、診断薬、交感神経様作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン様作用薬、鎮痙剤、ホルモン、成長因子、筋弛緩薬、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、抗新生物薬、免疫抑制剤、胃腸薬、利尿薬、コルチコステロイド及び酵素などである。
本発明に従って薬剤の組合せも使用できるものとする。
本発明を用いて送達できる薬物は、抗感染薬、抗生物質、抗結核薬、抗真菌薬、抗ウィルス薬、抗寄生虫薬、抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、免疫調節剤、生物学的製剤、抗新生物薬などの多数の異なるクラスの薬物を含むが、これらに限定されない。
本発明を用いて送達できる薬物は、抗感染薬、抗生物質、抗結核薬、抗真菌薬、抗ウィルス薬、抗寄生虫薬、抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、免疫調節剤、生物学的製剤、抗新生物薬などの多数の異なるクラスの薬物を含むが、これらに限定されない。
本発明を用いて送達できる抗生物質の例は、アミノグリコシド、ベータ－ラクタム系抗生物質、クリンダマイシン、バンコマイシン、オキサゾラジノン(oxazoladinone)を含むが、これらに限定されない。本発明を用いて送達できる抗真菌薬の例は、とりわけ、アンホテリシンＢ及びフルコナゾールを含むが、これらに限定されない。本発明を用いて送達できる抗ウィルス薬の例は、抗ＨＩＶ薬及びその他の抗ウィルス薬を含むが、これらに限定されない。本発明を用いて送達できる抗寄生虫薬の例は、抗アメーバ薬及び抗蠕虫薬を含むが、これらに限定されない。本発明を用いて送達できる抗リウマチ薬の例は、サリチレート、例えばアセチルサリチレートを含むが、これらに限定されない。
本発明を用いて送達できる非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の例は、アセチルサリチル酸、ナプロキセンナトリウム(naproxyn sodium)、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害薬（例えばロフェコキシブ）及びその他を含むが、これらに限定されない。本発明を用いて送達できるコルチコステロイド（グルココルチコイド）の例は、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デカドロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾン、ロテプレドノール・エタボネート、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、プレドニゾン・アセテート、プレドニゾン・ホスフェート、リメキソロン、トリアムシノロン・アセトニド、免疫調節剤、アザチオプリン、ミコフェニレート・モフェチル(mycophenylate mofetil)、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、タクロリムス、メトトレキサート及びその他を含むが、これらに限定されない。本発明を用いて送達できる生物学的製剤の例は、抗体、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬（例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ及びエタネルセプト）、ダクリズマブ、アプタマー、成長因子、ペプチド、ヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ及びその他を含むが、これらに限定されない。本発明を用いて送達できるその他の化合物の例は、治癒及び再内皮化を促進する化合物、例えば、ＶＥＧＦ、エストラジオール、抗体、ＮＯ供与体、及びＢＣＰ６７１などであるが、これらに限定されない。抗新生物薬（原発性中枢神経系リンパ腫、眼メラノーマ及び網膜芽腫の治療に使用される薬物）も本発明を用いて送達できる。
その他の好適な薬剤は、コルチコステロイド、免疫調節剤、及び生物学的製剤、例えばアプタマー、モノクローナル抗体、及びヌクレオチドなどであるが、これらに限定されない。好適なコルチコステロイドは、ブデソニド、デカドロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾン、ロテプレドノール・エタボネート、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、プレドニゾン・アセテート、プレドニゾン・ホスフェート、リメキソロン及びトリアムシノロン・アセトニドである。好適な免疫調節剤は、アザチオプリン、ミコフェニレート・モフェチル、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、タクロリムス、及びメトトレキサートである。好適なモノクローナル抗体は、ＴＮＦ遮断薬、例えばアダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ダクリズマブ、及び抗ＶＥＧＦ薬、例えばラニビズマブ、ベバシズマブ、及びアプタマーである。
タウロリジン
本発明の一つの好適な形態において、ナノファイバーウェブによって送達される活性剤はタウロリジンである。
本発明の一つの好適な形態において、ナノファイバーウェブによって送達される活性剤はタウロリジンである。
タウロリジン（ビス（１，１－ジオキソペルヒドロ－１，２，４－チアジアジニル－４）－メタン）は、抗菌性及び抗リポ多糖性を有することが知られている。タウロリジンはアミノ酸のタウリンから誘導される。タウロリジンの免疫調節作用は、マクロファージ及び多核形白血球のプライミング及び活性化によって媒介されると報告されている。
タウロリジンは、腹膜炎の患者の治療及び全身性炎症反応症候群の患者への抗内毒素剤(antiendoxic agent)として使用されている。タウロリジンは、重症の腹部敗血症及び腹膜炎のための救命抗菌剤である。重症の手術感染及び外科腫瘍学における使用の場合、タウロリジンは、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌及びマイコバクテリウムのほか、様々な抗生物質に対して耐性を有するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、オキサシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＯＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）などの細菌も含む広範囲の微生物に対して活性である。さらに、タウロリジンは、多少の抗腫瘍性も示し、胃腸悪性腫瘍及び中枢神経系の腫瘍を治療するための薬物を用いた初期臨床試験で肯定的な結果が得られている。
タウロリジンは、カテーテル関連血流感染（ＣＲＢＳＩｓ）の予防及び治療のための抗菌性カテーテルロック溶液の活性成分であり、あらゆるカテーテルベースの血管アクセス器具への使用に適している。タウロリジンに対する細菌耐性は各種試験で観察されたことがない。
タウロリジンは、非選択的化学的反応によって作用する。水溶液中では、親分子のタウロリジンは、タウルルタム及びＮ－ヒドロキシメチルタウルルタムと平衡を形成し、タウリンアミドは下流誘導体である。
タウロリジンの活性部分はタウルルタム及びタウリンアミドのＮ－メチロール誘導体で、これは細菌の細胞壁、細胞膜、及び細胞膜のタンパク質と反応するほか、内毒素及び外毒素の第一アミノ基とも反応する。微生物は殺滅され、結果として生ずる毒素は不活化される。インビトロにおける破壊時間は３０分である。
炎症性サイトカイン及び増強されたＴＮＦ－αレベルは、カテーテルロック溶液として使用されると低減する。
タウロリジンは、線毛及び鞭毛を破壊することによって細菌及び真菌の宿主細胞への接着を低減するので、バイオフィルムの形成を防止する。
タウロリジンは、線毛及び鞭毛を破壊することによって細菌及び真菌の宿主細胞への接着を低減するので、バイオフィルムの形成を防止する。
２時間かけ、４時間毎、少なくとも４８時間にわたる５ｇ用量のタウロリジンを様々な敗血症状態の治療のために静脈内投与したところ、有益な結果が観察された。
ナノファイバーウェブへの活性剤の組込み
活性剤は、（ポリマー性ナノファイバーの）不織布構造中に包埋（すなわち“含浸”）されるか、又は不織布構造の開口部に配置される、もしくはポリマー性ナノファイバーの表面に配置される、もしくはポリマー性ナノファイバーの側壁に組み込まれる、のいずれかその他の方法で不織布構造に保持される。こうすることにより、不織布構造が解剖学的部位に送達されて体液に暴露されると、活性剤は不織布構造から放出される。
ナノファイバーウェブへの活性剤の組込み
活性剤は、（ポリマー性ナノファイバーの）不織布構造中に包埋（すなわち“含浸”）されるか、又は不織布構造の開口部に配置される、もしくはポリマー性ナノファイバーの表面に配置される、もしくはポリマー性ナノファイバーの側壁に組み込まれる、のいずれかその他の方法で不織布構造に保持される。こうすることにより、不織布構造が解剖学的部位に送達されて体液に暴露されると、活性剤は不織布構造から放出される。
本発明に従って、ポリマー性ナノファイバーウェブから薬物の持続放出を提供するために、電界紡糸（エレクトロスピニング）又はカプセル化技術(encapsulation technique)が使用できる。
歴史的には、ＰＬＧＡポリ（ラクチド－コ－グリコリド）が、テトラサイクリン及びイブプロフェンを含むいくつかの薬物と電界紡糸されて、吸収性縫合糸の形成に成功している。しかしながら、それらは、専ら５０：５０のポリ（ラクチド－コ－グリコリド）コポリマーの組成であるＰＬＧＡに依存している。これは、その組成のコポリマーが薬物送達システムを創製するのに最も容易なコポリマーであるためで、その最大の理由はそれらの非晶質構造である。本発明の場合、その組成以外のＰＬＧＡ組成物もここでは想定している（例えば、１４／８６又は１０／９０のＰＬＧＡで、傾向的にはより結晶性のコポリマーである）。さらに、本発明の場合、ＰＬＧＡ以外のポリマーも想定している。意義深いことに、本発明の場合、その他の活性剤（例えばタウロリジン）も想定している。そして、本発明では、吸収性縫合糸ではなくナノファイバーウェブが形成されるので、はるかに多量の活性剤の送達能力が提供され、また縫合糸特有の課題（例えば、フィラメントの長さ、フィラメントの伸縮性など）を考慮することなく、その活性剤送達能力が最適化されたナノファイバーウェブを形成する能力も提供される。
活性剤／ポリマー複合材料の配合組成及び特徴は、ナノファイバーウェブ又はマットの製造に使用されるポリマーだけでなく、ナノファイバーウェブとの結合に選択される薬物の種類にも影響される。例えば、５０：５０のポリ（ラクチド－コ－グリコリド）中２０％濃度のイブプロフェンは、同じポリマーナノファイバーウェブ中２０％濃度のコルチコステロンとは異なる放出プロフィールを有する。
ナノファイバーウェブ中の活性成分（好ましくはタウロリジンなどの抗菌剤）の重量は、好ましくは活性成分とナノファイバーウェブの総重量の８０重量パーセント未満、さらに好ましくは活性成分とナノファイバーウェブの総重量の５０重量パーセント未満、最も好ましくは活性成分とナノファイバーウェブの総重量の２０重量パーセント未満である。
ナノファイバーウェブを用いた活性剤の送達
本発明の活性剤送達組成物は、いくつかの方法で投与できる。一般に、活性成分を含有しているナノファイバーウェブは、ナノファイバーウェブが体液と接触し、活性成分が体液中に一定期間にわたって制御された様式で放出されるように、組織の内部又は上部に導入される。組織又は体液の場合、ナノファイバーウェブは、治療される組織の機能をなるべく損なわないような様式で配置又は設置される必要がある。
本発明の活性剤送達組成物は、いくつかの方法で投与できる。一般に、活性成分を含有しているナノファイバーウェブは、ナノファイバーウェブが体液と接触し、活性成分が体液中に一定期間にわたって制御された様式で放出されるように、組織の内部又は上部に導入される。組織又は体液の場合、ナノファイバーウェブは、治療される組織の機能をなるべく損なわないような様式で配置又は設置される必要がある。
本発明の一態様において、薬剤の組織への局所送達及び適用が達成される。局所適用は、局所腫瘍のための化学療法など、多くの場合、全身適用よりも望ましいであろう。なぜならば、そのほうが遠位の組織又は器官への副作用がより少ないだけでなく、目的部位での治療に集中できるからである。本発明の膜による成長因子、抗炎症薬、免疫系抑制剤及び／又は抗菌剤の局所適用は、創傷又は切開の治癒を促進する理想的な薬物送達システムである。
本発明の目的のための体液は、細胞内液及び細胞外液を含むヒト及び動物の体内に見出される任意の流体である。これらの細胞外液の例は、皮下液、腸液、非経口液、腹水、血液、脳脊髄液、腺液（例えば、膵臓、肝臓、胆嚢など）、血漿、組織、及びその他の体液である。
タウロリジン保持ポリ（ｄ，ｌ ＬＧＡ）電界紡糸マット。電界紡糸システムのタウロリジン被包化能力を調べるため、及び抗菌剤送達システムとしてのその有効性を阻害域（ＺＯＩ）を用いてモデル化するために、タウロリジンをポリ（ラクチド－コ－グリコリド）１４／８６（ポリｄ，１ ＬＧＡ，Ｓｉｇｍａ，ＭＷ ６６－１０７ｋＤａ）に組み込んだ。
電界紡糸法。タウロリジンとポリマーを含有する溶液を、電界紡糸に先立ち、６０℃で一晩溶解させた。タウロリジン保持サンプルは、薬物を１：１の比率のＤＭＦ／ＴＨＦ溶媒系と共に１４／８６ポリ（ｄ，１ ＬＧＡ）に溶解することによって製造した。電界紡糸ファイバー中の２種類の薬物製剤は０．５％及び１．０％（ｗｔ／ｖｏｌ）のタウロリジン濃度になるようにした。非保持対照（タウロリジンなし）もポリｄ，１ ＬＧＡ（１４／８６）を用いて製造した。ポリ（ｄ，１ ＬＧＡ）は、１：１のＤＭＦ／ＴＨＦ溶媒系を用いて製造した。ポリマーを室温で一晩溶解させ、すべての溶液が完全に溶解した。
電界紡糸するために、全溶液を３ｍＬのルアーロックシリンジ(luer lock syringe)に入れ、１６ｋＶ、分離距離１０ｃｍ、及び流量０．５ｍＬ／時間で電界紡糸した。合計０．２ｍＬの溶液が電解紡糸され、パーチメント紙に収集された。阻害域サンプルは、これらのマットから６ｍｍの生検パンチを用いて作製された。この試験の結果を以下に示す。
ナノファイバーマットの抗菌耐性の特徴付け。ナノファイバーマットの抗菌挙動をＫｉｒｂｙ－Ｂａｕｅｒディスク拡散法を用いて黄色ブドウ球菌で試験した。黄色ブドウ球菌は、トリプチックソイブロス中で一晩、およそ１．５×１０８ＣＦＵ／ｍＬ（マクファーランド標準の０．５、又はＯＤ６２５の０．０８～０．１３に相当）の濃度にまで増殖させた。翌朝、一夜培養物(overnight inoculum)をインキュベーターから取り出し、室温に維持した。水浴を４８℃に予熱し、予め製造されたトップアガーをそれに入れて溶解させた。トップアガーの溶解中、３００μＬの一夜培養物をピペットで試験管に移した（試験されるサンプルのそれぞれにつき３本ずつ）。トップアガーの溶解後、３ｍＬを各試験管に移した。溶液を含有する試験管を渦撹拌し、内容物をＴＳＡプレートに注いだ（黄色ブドウ球菌）。プレートを室温に放置して乾燥させた後、ナノファイバーサンプル及び対照のディスクをそれぞれのプレートに入れた（三重に）。次いで、プレートを５％ＣＯ２インキュベーター中に３７℃で２４時間保管した。各実験の結果を以下に解説する。
タウロリジン保持ナノファイバー。ポリ（ｄ，１ ＬＧＡ）ナノファイバーマット中２種類の異なるタウロリジン保持量を用いた第一の実験で、１．０％タウロリジンを含有するプレートには目につく阻害域が認められた（図３、緑の円）。０．５％タウロリジンサンプルは目につく阻害域は認められなかった。
好適な態様の変更
本発明の性質を説明するために本明細書中に記載及び例示されている詳細、材料、工程
及び部品の配列には、多数の追加の変更が当業者によって可能であるが、それらもなお本
発明の原理及び範囲に含まれることは理解されるはずである。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
ナノファイバーウェブと、そのナノファイバーウェブに保持された活性剤とを含む活性
剤送達システム。
［請求項２］
ナノファイバーウェブが不織布構造を含む、請求項１に記載の活性剤送達システム。
［請求項３］
不織布構造が１０ｍｍ未満の厚さを有する、請求項２に記載の活性剤送達システム。
［請求項４］
不織布構造が５ｍｍ未満の厚さを有する、請求項２に記載の活性剤送達システム。
［請求項５］
不織布構造が１ｍｍ未満の厚さを有する、請求項２に記載の活性剤送達システム。
［請求項６］
ナノファイバーウェブがポリマー性ナノファイバーを含む、請求項２に記載の活性剤送
達システム。
［請求項７］
ポリマー性ナノファイバーが生分解性である、請求項６に記載の活性剤送達システム。
［請求項８］
ポリマー性ナノファイバーが非生分解性である、請求項６に記載の活性剤送達システム
。
［請求項９］
ポリマー性ナノファイバーが体液によって湿らせるとゲルになるように構成されている
、請求項６に記載の活性剤送達システム。
［請求項１０］
ポリマー性ナノファイバーが、ポリ－（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン、
ポリ－（ビニルアルコール）、生分解性ポリエステル、キトサン、ポリ－（プロピレンカ
ーボネート）、及びポリ－（ラクチド－グリコリド）、ポリ－ｅ－カプロラクトン、ポリ
－トリメチレンカーボネート、ポリ－グリコリド、ポリ－ｐ－ジオキサノンからなる群か
ら選ばれるポリマーから形成される、請求項６に記載の活性剤送達システム。
［請求項１１］
ポリマーが、ホモポリマー、コポリマー又はマルチマーでありうる、請求項１０に記載
の活性剤送達システム。
［請求項１２］
ポリマー性ナノファイバーが３マイクロメートル未満の直径を有する、請求項６に記載
の活性剤送達システム。
［請求項１３］
ポリマー性ナノファイバーが５００ナノメートル未満の直径を有する、請求項６に記載
の活性剤送達システム。
［請求項１４］
ポリマー性ナノファイバーが２ナノメートルより大きく５００ナノメートルより小さい
直径を有する、請求項６に記載の活性剤送達システム。
［請求項１５］
活性剤が不織布構造の開口部に配置されている、請求項２に記載の活性剤送達システム
。
［請求項１６］
活性剤がポリマー性ナノファイバーの表面に配置されている、請求項６に記載の活性剤
送達システム。
［請求項１７］
活性剤がポリマー性ナノファイバーの側壁に組み込まれている、請求項６に記載の活性
剤送達システム。
［請求項１８］
活性剤が抗菌剤を含む、請求項１に記載の活性剤送達システム。
［請求項１９］
抗菌剤がタウロリジンを含む、請求項１８に記載の活性剤送達システム。
［請求項２０］
活性剤を患者に送達する方法であって、該方法は、
ナノファイバーウェブと、そのナノファイバーウェブに保持された活性剤とを含む活性
剤送達システムを用意し；そして
該活性剤送達システムを患者の体内又は体表面に配置する
ことを含む方法。
本発明の性質を説明するために本明細書中に記載及び例示されている詳細、材料、工程
及び部品の配列には、多数の追加の変更が当業者によって可能であるが、それらもなお本
発明の原理及び範囲に含まれることは理解されるはずである。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
ナノファイバーウェブと、そのナノファイバーウェブに保持された活性剤とを含む活性
剤送達システム。
［請求項２］
ナノファイバーウェブが不織布構造を含む、請求項１に記載の活性剤送達システム。
［請求項３］
不織布構造が１０ｍｍ未満の厚さを有する、請求項２に記載の活性剤送達システム。
［請求項４］
不織布構造が５ｍｍ未満の厚さを有する、請求項２に記載の活性剤送達システム。
［請求項５］
不織布構造が１ｍｍ未満の厚さを有する、請求項２に記載の活性剤送達システム。
［請求項６］
ナノファイバーウェブがポリマー性ナノファイバーを含む、請求項２に記載の活性剤送
達システム。
［請求項７］
ポリマー性ナノファイバーが生分解性である、請求項６に記載の活性剤送達システム。
［請求項８］
ポリマー性ナノファイバーが非生分解性である、請求項６に記載の活性剤送達システム
。
［請求項９］
ポリマー性ナノファイバーが体液によって湿らせるとゲルになるように構成されている
、請求項６に記載の活性剤送達システム。
［請求項１０］
ポリマー性ナノファイバーが、ポリ－（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン、
ポリ－（ビニルアルコール）、生分解性ポリエステル、キトサン、ポリ－（プロピレンカ
ーボネート）、及びポリ－（ラクチド－グリコリド）、ポリ－ｅ－カプロラクトン、ポリ
－トリメチレンカーボネート、ポリ－グリコリド、ポリ－ｐ－ジオキサノンからなる群か
ら選ばれるポリマーから形成される、請求項６に記載の活性剤送達システム。
［請求項１１］
ポリマーが、ホモポリマー、コポリマー又はマルチマーでありうる、請求項１０に記載
の活性剤送達システム。
［請求項１２］
ポリマー性ナノファイバーが３マイクロメートル未満の直径を有する、請求項６に記載
の活性剤送達システム。
［請求項１３］
ポリマー性ナノファイバーが５００ナノメートル未満の直径を有する、請求項６に記載
の活性剤送達システム。
［請求項１４］
ポリマー性ナノファイバーが２ナノメートルより大きく５００ナノメートルより小さい
直径を有する、請求項６に記載の活性剤送達システム。
［請求項１５］
活性剤が不織布構造の開口部に配置されている、請求項２に記載の活性剤送達システム
。
［請求項１６］
活性剤がポリマー性ナノファイバーの表面に配置されている、請求項６に記載の活性剤
送達システム。
［請求項１７］
活性剤がポリマー性ナノファイバーの側壁に組み込まれている、請求項６に記載の活性
剤送達システム。
［請求項１８］
活性剤が抗菌剤を含む、請求項１に記載の活性剤送達システム。
［請求項１９］
抗菌剤がタウロリジンを含む、請求項１８に記載の活性剤送達システム。
［請求項２０］
活性剤を患者に送達する方法であって、該方法は、
ナノファイバーウェブと、そのナノファイバーウェブに保持された活性剤とを含む活性
剤送達システムを用意し；そして
該活性剤送達システムを患者の体内又は体表面に配置する
ことを含む方法。
Claims (11)
- ナノファイバーウェブと、そのナノファイバーウェブに保持された活性剤とを含む活性剤送達システムであって、当該ナノファイバーウェブが、ポリ－（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ－（ラクチド－グリコリド）、及びポリ－グリコリドからなる群から選ばれるポリマーから形成されるポリマー性ナノファイバーを含み、当該活性剤がタウロリジンを含み、前記活性剤が前記ポリマー性ナノファイバーの側壁に組み込まれている、前記システム。
- ナノファイバーウェブが不織布構造を含む、請求項１に記載の活性剤送達システム。
- 不織布構造が１０ｍｍ未満の厚さを有する、請求項２に記載の活性剤送達システム。
- 不織布構造が５ｍｍ未満の厚さを有する、請求項２に記載の活性剤送達システム。
- 不織布構造が１ｍｍ未満の厚さを有する、請求項２に記載の活性剤送達システム。
- ポリマー性ナノファイバーが生分解性である、請求項１に記載の活性剤送達システム。
- ポリマー性ナノファイバーが体液によって湿らせるとゲルになるように構成されている、請求項１に記載の活性剤送達システム。
- ポリマーが、ホモポリマー、コポリマー又はマルチマーでありうる、請求項１に記載の活性剤送達システム。
- ポリマー性ナノファイバーが３マイクロメートル未満の直径を有する、請求項１に記載の活性剤送達システム。
- ポリマー性ナノファイバーが５００ナノメートル未満の直径を有する、請求項１に記載の活性剤送達システム。
- ポリマー性ナノファイバーが２ナノメートルより大きく５００ナノメートルより小さい直径を有する、請求項１に記載の活性剤送達システム。
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