JP7046990B2 - 医薬的特性が改善されたプロドラッグペプチド - Google Patents
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- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
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Description
関連出願の相互参照
本開示は、「ＰＲＯ－ＤＲＵＧ ＰＥＰＴＩＤＥ ＷＩＴＨ ＩＭＰＲＯＶＥＤ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ」の表題の２０１７年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／５２６，６７８号の優先権を主張し、これはあらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、「ＰＲＯ－ＤＲＵＧ ＰＥＰＴＩＤＥ ＷＩＴＨ ＩＭＰＲＯＶＥＤ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ」の表題の２０１７年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／５２６，６７８号の優先権を主張し、これはあらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
参照による組込み
配列番号１～３１を含有する、配列表のファイル名：１５１３１９５＿１３１ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿２６ＪＵＮ２０１８＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：１２．９ＫＢの電子バージョンが、本明細書と共に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列番号１～３１を含有する、配列表のファイル名：１５１３１９５＿１３１ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿２６ＪＵＮ２０１８＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：１２．９ＫＢの電子バージョンが、本明細書と共に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
背景
１．技術分野
本開示は、プロドラッグペプチド、その作製、および疾患を処置するためのその使用に関する。特に、本開示は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質と、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親ペプチドまたはペプチド模倣物質を放出する少なくとも２つのアミノ酸を含むプロドラッグ部分とを含むプロドラッグペプチドに関する。
１．技術分野
本開示は、プロドラッグペプチド、その作製、および疾患を処置するためのその使用に関する。特に、本開示は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質と、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親ペプチドまたはペプチド模倣物質を放出する少なくとも２つのアミノ酸を含むプロドラッグ部分とを含むプロドラッグペプチドに関する。
２．背景情報
プロドラッグは、投与後に対象によって代謝され、医薬的に活性な化合物または薬物を形成する化合物である。プロドラッグの一般的な目的は、望ましくない特性を隠すことである。例えば、特に、局部投与後の刺激または疼痛、化学的不安定性、低い標的選択性、水または脂質膜中での低い溶解度、毒性、全身循環前代謝である。したがって、プロドラッグ改変は、特に、親化合物または薬物の吸着、分布、代謝、排出、および／または望ましくない毒性を最適化するように設計される。結果として、プロドラッグは、特に、治療指数を最適化する、毒性を低下させる、吸着を改善する、全身循環前代謝を低下させる、溶解度を改善する、および化学的安定性を改善するために使用される。
プロドラッグは、投与後に対象によって代謝され、医薬的に活性な化合物または薬物を形成する化合物である。プロドラッグの一般的な目的は、望ましくない特性を隠すことである。例えば、特に、局部投与後の刺激または疼痛、化学的不安定性、低い標的選択性、水または脂質膜中での低い溶解度、毒性、全身循環前代謝である。したがって、プロドラッグ改変は、特に、親化合物または薬物の吸着、分布、代謝、排出、および／または望ましくない毒性を最適化するように設計される。結果として、プロドラッグは、特に、治療指数を最適化する、毒性を低下させる、吸着を改善する、全身循環前代謝を低下させる、溶解度を改善する、および化学的安定性を改善するために使用される。
プロドラッグを、２つの一般的なカテゴリー：Ｉ型およびＩＩ型プロドラッグに分類することができる。Ｉ型プロドラッグ（例えば、抗ウイルス性ヌクレオシドアナログ）は、細胞内で生物活性化されるプロドラッグであり、ＩＡ型は、その治療作用の細胞標的で代謝され、ＩＢ型は、代謝組織（例えば、肝臓）によって変換される。ＩＩ型プロドラッグ（例えば、サリシン）は、細胞外で生物活性化され、ＩＩＡ型は、胃腸液中で変換され、ＩＩＢ型は、細胞外液区画（例えば、循環系）中で変換され、ＩＩＣ型は、治療標的／細胞の近く、またはその内部で変換される。
グルカゴンは、低い血糖値に応答して膵臓アルファ細胞によって産生され、それによって、グリコーゲン分解（すなわち、グリコーゲン［ｎ］の、グルコース－６－リン酸およびグリコーゲン［ｎ－１］への分解）および糖新生（すなわち、非炭水化物炭素基質からのグルコースの合成）を刺激し、グリコーゲン生成（すなわち、糖からのグリコーゲンの合成）を阻害する２９アミノ酸のペプチドホルモンである。結果として、血糖が急速に増加する。
インスリンの低い治療指数のため、インスリン依存性糖尿病は、血糖値が５０ｍｇ／ｄｌより下に低下し得る重症の低血糖症の周知の危険因子である。低血糖症（重症インスリン誘導性低血糖症など）のための標準的な処置は、グルカゴンの急性皮下投与である。しかしながら、グルカゴンは化学的安定性が低いため、グルカゴンは、投与直前に調製される凍結乾燥粉末中で供給される。さらに、グルカゴンは生理的ｐＨで水溶解度が低いため、投与のための溶液は、水性希塩酸を用いて調製される。また、グリコーゲンは化学的に不安定であるため、希塩酸を用いて調製されたグルカゴンは、すぐに使用しなければならない。
かくして、化学的安定性、水溶解度、治療指数、および吸着が増強された、ならびに毒性および全身循環前代謝が低下した治療剤を作製する方法が必要である。例えば、治療的介入としての使用のため、例えば、低血糖症のための、親ペプチドであるグルカゴンと比較して、生理的ｐＨで化学的安定性および水溶解度が増強されたグルカゴンのプロドラッグが必要である。
概要
本明細書は、本明細書に記載の化学的に改変されたペプチドが、親ペプチドまたはペプチド模倣物質（すなわち、非改変ペプチド）と比較して、少なくとも１つの生物学的特性（改善がその治療効果を増強する生物学的特性など）に関する改善を有するという驚くべき、かつ予想外の発見に基づく、治療組成物ならびにそれを作製および使用する方法を提供する。本明細書に記載の改変されたペプチドまたはペプチド模倣物質は、投与後に、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、親ペプチドまたはペプチド模倣物質を放出するプロドラッグ部分を含む。記載されるペプチドおよび有効量のそれを含む組成物は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質の放出（例えば、低血糖と関連する疾患または障害を処置するためのグルカゴンまたはそのアナログの放出）によって処置、防止、または改善される疾患および障害の症状を処置する、防止する、および／または改善するのに有効である。したがって、ある特定のさらなる態様では、本開示は、低血糖と関連する疾患または障害の症状の処置、防止および／または改善のための、記載されるペプチドおよびそれを含む組成物を作製および使用する方法を提供する。
本明細書は、本明細書に記載の化学的に改変されたペプチドが、親ペプチドまたはペプチド模倣物質（すなわち、非改変ペプチド）と比較して、少なくとも１つの生物学的特性（改善がその治療効果を増強する生物学的特性など）に関する改善を有するという驚くべき、かつ予想外の発見に基づく、治療組成物ならびにそれを作製および使用する方法を提供する。本明細書に記載の改変されたペプチドまたはペプチド模倣物質は、投与後に、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、親ペプチドまたはペプチド模倣物質を放出するプロドラッグ部分を含む。記載されるペプチドおよび有効量のそれを含む組成物は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質の放出（例えば、低血糖と関連する疾患または障害を処置するためのグルカゴンまたはそのアナログの放出）によって処置、防止、または改善される疾患および障害の症状を処置する、防止する、および／または改善するのに有効である。したがって、ある特定のさらなる態様では、本開示は、低血糖と関連する疾患または障害の症状の処置、防止および／または改善のための、記載されるペプチドおよびそれを含む組成物を作製および使用する方法を提供する。
かくして、ある態様では、本開示は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質と比較して、治療指数、安定性、溶解度、毒性、吸着、および全身循環前代謝からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的特性が改善されたプロドラッグペプチドまたはその塩（例えば、その医薬的塩）であって、プロドラッグペプチドが、以下の構造：
Ｚｎ－ｐｅｐ
（式中、ｐｅｐは、親ペプチドまたはペプチド模倣物質であり；Ｚは、プロドラッグ部分、例えば、ｎ個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、Ｚは、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、ｐｅｐを放出し；ｎは、２以上の整数のアミノ酸である）を含む、プロドラッグペプチドまたはその塩を提供する。
Ｚｎ－ｐｅｐ
（式中、ｐｅｐは、親ペプチドまたはペプチド模倣物質であり；Ｚは、プロドラッグ部分、例えば、ｎ個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、Ｚは、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、ｐｅｐを放出し；ｎは、２以上の整数のアミノ酸である）を含む、プロドラッグペプチドまたはその塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｚは、以下の構造：（Ｇｌｕ－Ｐｒｏ）ｍまたは（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）Ｘ（式中、Ｘは、１以上の整数である）を有する。
ある特定の実施形態では、Ｚの少なくとも第１のＬｙｓは、可溶性化合物または部分で官能化されている。
ある特定の実施形態では、Ｚの少なくとも２個のＬｙｓは、可溶性化合物または部分で官能化されている。
他の実施形態では、Ｚは、２個のアミノ酸を含み、第１のアミノ酸は、可溶性化合物または部分で官能化されている。
さらなる実施形態では、可溶性化合物は、親水性であるか、または水性溶液に可溶性である。
さらなる実施形態では、Ｚは、ＥＰ、ＫＰ、ＥＰＥＰ、ＫＰＫＰ、ＥＰＥＰＥＰ、およびＫＰＫＰＫＰからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｚの第１のアミノ酸は、１２－アミノドデカン酸（Ａｄｏ）、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（８Ａｄｏ）、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（式中、ｍは０～１０の整数である）を含む可溶性化合物または部分で官能化されている。
一部の実施形態では、Ｚの少なくとも２個のＬｙｓは、Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（式中、ｍは０～１０の整数である）を含む可溶性化合物または部分で官能化されている。
特定の実施形態では、ペプチドのｃ末端は、アミン改変またはアミド化されている。
別の実施形態では、親ペプチドまたはペプチド模倣物質は、配列番号１（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ）および配列番号２（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ）からなる群から選択される配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有する。
別の態様によれば、有効量の本開示の少なくとも１つのプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。ある特定のさらなる態様では、本明細書は、有効量の本開示の少なくとも１つのプロドラッグペプチドと、有効量の少なくとも１つのさらなる生物活性剤とを含む治療組成物を提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、本明細書に記載の賦形剤または担体をさらに含む。
さらに別の態様によれば、本開示は、低血糖症または低血糖と関連する障害もしくは疾患を処置または防止する方法を提供する。方法は、有効量の本開示のプロドラッグペプチドまたは本開示の医薬組成物を投与するステップを含み、プロドラッグペプチドは、低血糖症または低血糖と関連する障害もしくは疾患を処置または防止するのに有効である。
さらなる態様によれば、本開示は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質と比較して、生物学的特性または複数の特性（例えば、治療指数、安定性、溶解度、毒性、吸着、および全身循環前代謝からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的特性）が改善されたプロドラッグペプチドまたはその塩（例えば、その医薬的塩）を調製する方法を提供する。方法は、プロドラッグ部分が、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、ペプチドまたはペプチド模倣物質を放出する、２個以上のアミノ酸を含むプロドラッグ部分を、親ペプチドまたはペプチド模倣物質に付加するステップ（例えば、当業者には公知の、または当業者に公知となる任意の方法によって、プロドラッグ部分およびペプチドまたはペプチド模倣物質を連続配列として合成するステップ）を含む。
特定の実施形態では、プロドラッグ部分は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質のアミノ末端に位置する。他の実施形態では、プロドラッグ部分は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質のカルボキシル末端に位置する。
一部の実施形態では、プロドラッグ部分は、以下の構造：（Ｇｌｕ－Ｐｒｏ）ｍまたは（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）Ｘ（式中、Ｘは、１以上の整数である）を有する。
ある特定の実施形態では、プロドラッグ部分の少なくとも第１のＬｙｓは、可溶性化合物で官能化されている。
さらなる実施形態では、プロドラッグ部分の少なくとも２個のＬｙｓは、可溶性化合物で官能化されている。
特定の実施形態では、プロドラッグ部分は、２個のアミノ酸を含み、第１のアミノ酸は、可溶性化合物で官能化されている。
他の実施形態では、可溶性化合物は、水溶性である。
ある実施形態では、プロドラッグ部分は、ＥＰ、ＫＰ、ＥＰＥＰ、ＫＰＫＰ、ＥＰＥＰＥＰ、およびＫＰＫＰＫＰからなる群から選択される。
さらに他の実施形態では、プロドラッグ部分の第１のアミノ酸は、１２－アミノドデカン酸（Ａｄｏ）、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（８Ａｄｏ）、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（式中、ｍは０～１０の整数である）を含む可溶性化合物または部分で官能化されている。
一部の実施形態では、プロドラッグ部分の少なくとも２個のＬｙｓは、Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（式中、ｍは０～１０の整数である）を含む可溶性化合物または部分で官能化されている。
さらに他の実施形態では、親ペプチドまたはペプチド模倣物質は、配列番号１（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ）および配列番号２（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ）からなる群から選択される配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有する。
他の実施形態では、方法は、ペプチドのｃ末端をアミド化するステップをさらに含む。
別の実施形態では、方法は、タンパク質のｃ末端をアミンで改変するステップをさらに含む。
前記の一般的な有用性の範囲は、ほんの一例として与えられ、本開示の範囲および添付の特許請求の範囲に限定することを意図するものではない。当業者であれば、本発明の組成物、方法、およびプロセスと関連するさらなる目的および利点を、本発明の特許請求の範囲、説明、および実施例を考慮すれば理解できるであろう。例えば、本発明の様々な態様および実施形態を、多くの組合せで使用することができ、それらは全て、本明細書によって明示的に企図される。これらのさらなる利点、目的および実施形態は、本発明の範囲内に明示的に含まれる。本発明の背景に光を当てるため、および特定の場合、実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で使用される刊行物および他の材料は、参照により組み込まれる。
本明細書に組み込まれ、その一部を形成する、添付の図面は、本発明のいくつかの実施形態を例示し、説明と一緒になって、本発明の原理を説明するのに役立つ。図面は、本発明の実施形態を例示するためだけのものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
詳細な説明
以下は、本発明の実施において当業者を援助するために提供される本発明の詳細な説明である。当業者であれば、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態における改変および変更を加えることができる。本明細書に記載のものと類似するか、または等価である任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を以下で説明する。別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本開示において使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明の限定であることを意図されるものではない。本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願、特許、図面および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
以下は、本発明の実施において当業者を援助するために提供される本発明の詳細な説明である。当業者であれば、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態における改変および変更を加えることができる。本明細書に記載のものと類似するか、または等価である任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を以下で説明する。別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本開示において使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明の限定であることを意図されるものではない。本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願、特許、図面および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限の間の、本文が別途明確に示さない限り、下限の単位の少数第１位までの、それぞれの介在する値、およびその記述された範囲中の任意の他の記述された値または介在する値が、本開示に包含されることが理解される。小さい方の範囲に独立に含まれていてもよいこれらの小さい方の範囲の上限および下限も、本開示に包含され、記述される範囲中の任意の具体的に排除される限界の影響下にある。記述される範囲が一方または両方の限界を含む場合、これらの含まれる限界の両方のいずれかを除く範囲も、本開示に含まれる。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段の特定のない限り、以下のものに帰する意味を有してもよい。しかしながら、本開示が属する技術分野の当業者によって公知であるか、または理解される他の意味も可能であり、本開示の範囲内にあることが理解されるべきである。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は、冠詞の文法的目的語に対する複数の指示対象を含む（すなわち、１または１より多いまたは少なくとも１を指す）。例えば、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。
用語「約」は、数値または範囲と関連して本明細書で使用される場合、実際の限界および／または理論的限界に起因して当業界で認識および許容されるある特定のレベルの変動があるという事実を反映する。例えば、ある特定のデバイスが動作する、および／または測定値が取られる様式の固有の分散のため、小さい変動が許容される。上記によれば、語句「約」は通常、標準偏差または標準誤差内の値を包含するように使用される。
本明細書および特許請求の範囲で使用される語句「および／または」は、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、一部の場合、接続的に存在し、他の場合、選言的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「および／または」と共に列挙される複数の要素は、同じ様式で、すなわち、そのように結合された「１または複数」の要素と解釈されるべきである。「および／または」条項によって具体的に同定される要素以外の他の要素が、具体的に同定されるこれらの要素と関連するにしろ、関連しないにしろ、必要に応じて存在してもよい。かくして、非限定例として、「Ａおよび／またはＢ」に対する参照は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの制約がない言語と共に使用される場合、一実施形態では、Ａのみ（必要に応じて、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ｂのみ（必要に応じて、Ａ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、ＡとＢの両方（必要に応じて、他の要素を含む）などを指してもよい。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「または」は、上で定義された通り、「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、一覧中の項目を分ける場合、「または」または「および／または」は、包括的である、すなわち、少なくとも１だけでなく、１より多いものも含む、要素の数または一覧、必要に応じて、追加の列挙されない項目の含有と解釈されるべきである。「ただ１つの」または「正確に１つの」または特許請求の範囲で使用される場合の、「からなる」などの、それとは対照的に明確に示される用語だけが、要素の数または一覧の正確に１つの要素の含有を指すであろう。一般的には、本明細書で使用される用語「または」は、「いずれか」、「１つの」、「ただ１つの」または「正確に１つの」などの、排他性の用語が先行する場合、排他的な選択肢（すなわち、「一方または他方であるが両方ではない」）を示すに過ぎないと解釈されるべきである。
特許請求の範囲、ならびに上記の明細書では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの全ての移行句は、制約がない、すなわち、限定されないが、含むを意味すると理解されるべきである。移行句「からなる」および「から本質的になる」だけが、それぞれ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ、Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３に記載されたように、閉鎖された、または半閉鎖された移行句であるべきである。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、１または複数の要素の一覧を参照する語句「少なくとも１」は、要素の一覧内に具体的に列挙されるありとあらゆる要素のうちの少なくとも１を必ずしも含まないが、要素の一覧中の要素の任意の組合せを排除しない、要素の一覧中のいずれか１または複数の要素から選択される少なくとも１の要素を意味すると解釈されるべきである。この定義はまた、具体的に同定される要素と関連するにしろ、関連しないにしろ、語句「少なくとも１」が指す要素の一覧内で具体的に同定される要素以外の要素が必要に応じて存在してもよいことを許容する。かくして、非限定例として、「ＡおよびＢの少なくとも１」（または、同等に、「ＡまたはＢの少なくとも１」または同等に、「Ａおよび／またはＢの少なくとも１」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない（必要に応じて、Ｂ以外の要素を含む）、必要に応じて、１より多くを含む、少なくとも１のＡ；別の実施形態では、Ａが存在しない（必要に応じて、Ａ以外の要素を含む）、必要に応じて、１より多くを含む、少なくとも１のＢ；さらに別の実施形態では、必要に応じて、１より多くを含む、少なくとも１のＡおよび必要に応じて、１より多くを含む、少なくとも１のＢ（必要に応じて、他の要素を含む）などを指してもよい。
また、１より多いステップまたは行為を含む本明細書に記載のある特定の方法では、方法のステップまたは行為の順序は、本文が別途指摘しない限り、方法のステップまたは行為が記載される順序に必ずしも限定されないことも理解されるべきである。
用語「同時投与」および「同時投与すること」または「組合せ療法」とは、治療剤が、同時に、ある程度、好ましくは、有効量で患者中に存在する限り、同時的投与（同時に２つ以上の治療剤の投与）と、時間を変えた投与（さらなる治療剤または複数の治療剤の投与のものとは異なる時間での１つまたは複数の治療剤の投与）との両方を指す。ある特定の好ましい態様では、本明細書に記載の１つまたは複数の本発明の化合物は、少なくとも１つのさらなる生物活性剤、例えば、グリコーゲン分解を刺激する、糖新生を刺激する、および／またはグリコーゲン生成を阻害する薬剤と共に同時投与される。特に好ましい態様では、化合物の同時投与は、抗血糖降下活性を含む、相乗的活性および／または療法をもたらす。
別途指摘しない限り、本明細書で使用される用語「化合物」、「ペプチド」および「ペプチド模倣物質」とは、本明細書に開示される任意の特定の化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、適用可能な場合、光学異性体（エナンチオマー）を含む立体異性体およびその他の立体異性体（ジアステレオマー）、ならびに文脈の中で適用可能な場合、その医薬的に許容される塩および誘導体（プロドラッグ形態を含む）を含む。文脈の中でのその使用の範囲内で、化合物という用語は一般には単一の化合物を指すが、開示される化合物の立体異性体、位置異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定のエナンチオマーまたはエナンチオマーとして富化された混合物などの他の化合物を含んでもよい。この用語はまた、文脈の中で、化合物の活動部位への投与および送達を容易にするように改変されたプロドラッグ形態の化合物も指す。なお、本発明の化合物を説明する際に、特に、いくつもの置換基およびそれと関連する変数が記載される。当業者であれば、本明細書に記載される分子が、以下に一般的に記載されるような安定な化合物であることを理解できる。
用語「誘導体」は、決して限定されないが、天然の化合物から、直接的に、改変によって、または部分的置換によって形成される、化学組成物、例えば、核酸、ヌクレオチド、ポリペプチドまたはアミノ酸を意味してもよい。用語「アナログ」は、決して限定されないが、天然の化合物と類似するが、同一ではない構造を有する化学組成物、例えば、核酸、ヌクレオチド、ポリペプチドまたはアミノ酸を意味してもよい。
用語「有効量／用量」、「医薬的有効量／用量」、「医薬的有効量／用量」または「治療有効量／用量」は、決して限定されないが、状態、障害または疾患状態の少なくとも１つの症状の出現を防止する、阻害する、それを改善する、遅延させる、または処置する（症状を、ある程度、好ましくは、全て軽減する）のに十分な活性な医薬成分の量／用量を意味してもよい。有効量は、疾患の種類、使用される組成物、投与経路、処置される哺乳動物の種類、考慮される特定の哺乳動物の身体的特徴、併用薬剤、および医学界の当業者が認識する他の因子に依存する。一般に、１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１０００ｍｇ／ｋｇ体重の量の活性成分が、薬剤の効力に応じて投与される。そのような化合物の毒性および治療効能を、細胞培養物または実験動物における標準的な医薬的手順、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％にとって致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療有効な用量）によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それをＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物を使用することができるが、感染していない細胞に対する損傷の可能性を最小化し、それによって副作用を低減するためには、そのような化合物を罹患した組織の部位に標的化する送達系を設計する際に注意を払うべきである。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータを、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を製剤化する際に使用することができる。そのような化合物の投薬量は、毒性が小さい、または毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投薬量は、用いられる剤形および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変化し得る。本開示の方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量を、最初に細胞培養アッセイから見積もることができる。細胞培養物中で決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の半数最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、用量を動物モデルにおいて決定することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルを、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
用語「薬理学的組成物」、「治療組成物」、「治療製剤」または「医薬的に許容される製剤」は、決して限定されないが、その望ましい活性にとって最も好適な物理的位置への投与、例えば、全身投与にとって好適な形態にある、本開示によって提供される薬剤の有効な分布を可能にする組成物または製剤を意味してもよい。
用語「医薬的に許容される」または「薬理学的に許容される」は、決して限定されないが、動物、または必要に応じて、ヒトに投与された場合に、有害な、アレルギーまたは他の望ましくない反応をもたらさない実体および組成物を意味してもよい。
用語「医薬的に許容される担体」または「薬理学的に許容される担体」は、決して限定されないが、医薬的投与と適合する、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを意味してもよい。好適な担体は、参照により本明細書に組み込まれる、当該分野における標準的な参考書である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。そのような担体または希釈剤の好ましい例としては、限定されるものではないが、水、食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび非水性ビヒクル、例えば、固定油を使用することもできる。医薬的活性物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当業界で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物中でのその使用が企図される。また、補助活性化合物を組成物中に組み込むこともできる。
用語「全身投与」とは、例えば、腸内または非経口である投与経路を指し、薬剤の全身分布をもたらし、全身吸収または血流中での薬物の蓄積、次いで、身体中にわたる分布をもたらす。好適な形態は、部分的には、使用または進入経路、例えば、経口、経皮、または注射に依存する。そのような形態は、組成物または製剤が標的細胞（すなわち、負に荷電したポリマーが送達されるのを望まれる細胞）に到達するのを妨げるべきではない。例えば、血流中に注入される薬理学的組成物は、可溶性であるべきである。他の因子は当業界で公知であり、組成物または製剤がその効果を発揮するのを妨げる毒性および形態などの考慮を含む。全身吸収をもたらす投与経路としては、限定されるものではないが、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内および筋肉内が挙げられる。循環中への薬物の進入経路は、分子量または分子サイズの関数であることが示されている。本発明の化合物を含むリポソームまたは他の薬物担体の使用は、薬物を、例えば、網膜内皮系（ＲＥＳ）の組織などの、ある特定の組織型に潜在的に局在化させることができる。薬物と、リンパ球およびマクロファージなどの細胞の表面との会合を容易にし得るリポソーム製剤も有用である。
用語「局部投与」とは、薬剤が、病変または疾患の部位に対して、適切である、または近位である、例えば、約１０ｃｍ以内である部位に送達される投与経路を指す。
用語「保存的変異」とは、コード配列中の単一のアミノ酸または少数のアミノ酸を変化させる、付加する、または欠失させる核酸の置換、欠失または付加を指し、核酸変化は、化学的に類似するアミノ酸の置換をもたらす。互いに保存的置換として働き得るアミノ酸としては、以下のもの：塩基性：アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、ヒスチジン（Ｈ）；酸性：アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；親水性：グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）；疎水性：フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）；硫黄含有：メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）が挙げられる。さらに、保存的変化によって異なる配列は、一般的には、相同である。
「相同性」または「同一性」とは、２つ以上の核酸分子のヌクレオチド配列または２つ以上の核酸もしくはアミノ酸配列が、部分的または完全に同一であることを意味する。ある特定の実施形態では、相同な核酸またはアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号１または配列番号２のアミノ酸配列に対して３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％の配列類似性または同一性を有する。
「相同体」は、天然に存在するか、または関連配列を有する１つもしくは複数の核酸（もしくはそれから得られるアミノ酸）の人工合成によって、または関連核酸を産生するための１つもしくは複数の核酸（もしくはそれから得られるアミノ酸）の改変によって創出することができる。核酸（およびかくして、得られるアミノ酸配列）は、それらが共通の祖先配列（例えば、オルトログまたはパラログ）から天然に、または人工的に誘導される場合、相同である。２つの核酸間の相同性が明示的に記載されない場合、相同性は、２つ以上の配列間の核酸比較（アミノ酸配列を含む）によって推測することができる。配列がある程度の、例えば、一次アミノ酸構造レベルで約３０％を超える配列類似性を示す場合、それらは共通の祖先を有すると結論付けられる。本開示のために、核酸配列は、配列が低ストリンジェンシー条件下で組換えおよび／またはハイブリダイゼーションを可能にするのに十分に類似している場合、相同である。さらに、ポリペプチドは、それらの核酸配列が低ストリンジェンシー条件下で組換えまたはハイブリダイゼーションを可能にするのに十分に類似しており、必要に応じて、それらが親ペプチドと類似する活性を示し、必要に応じて、それらが親ペプチドのアミノ酸配列、例えば、配列番号１または配列番号２の少なくとも一方に含まれるエピトープに特異的な抗体によって認識され得る（すなわち、それと交差反応し得る）場合、相同と見なされる。
用語「細胞」は、決して限定されないが、その通常の生物学的意味を意味してもよく、多細胞生物全体を指すものではない。細胞は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏ、例えば、細胞培養物中にあってもよく、または例えば、鳥類、植物ならびにヒト、ウシ、ヒツジ、類人猿、サル、ブタ、イヌ、およびネコなどの哺乳動物を含む、多細胞生物中に存在してもよい。細胞は、原核細胞（例えば、細菌細胞）または真核細胞（例えば、哺乳動物細胞もしくは植物細胞）であってもよい。
用語「宿主細胞」は、決して限定されないが、異種核酸を担持させるために使用することができる、または異種核酸によってコードされるペプチドもしくはタンパク質を発現する細胞を意味してもよい。宿主細胞は、天然（非組換え）形態の細胞内には見出されない遺伝子、遺伝子が人工的手段によって改変され、細胞中に再導入される天然形態の細胞中に見出される遺伝子、または細胞から核酸を除去することなく人工的に改変された細胞にとって内因性である核酸を含有してもよい。宿主細胞は、真核性または原核性であってもよい。細菌の培養にとって必要な一般的な増殖条件を、ＢＥＲＧＥＹ’Ｓ ＭＡＮＵＡＬ ＯＦ ＳＹＳＴＥＭＡＴＩＣ ＢＡＣＴＥＲＩＯＬＯＧＹ、第１巻、Ｎ．Ｒ．Ｋｒｉｅｇ（編）、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ／Ｌｏｎｄｏｎ（１９８４）などの教科書に見出すことができる。「宿主細胞」はまた、内因性遺伝子またはプロモーターまたはその両方が、本発明の複合体の１つまたは複数のポリペプチド成分を産生するように改変されたものであってもよい。
用語「患者」または「対象」は、本明細書を通じて、本発明による組成物を用いた、予防的処置を含む処置が提供される、動物、好ましくは、ヒトまたは家畜を記載するために使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的である感染、状態または疾患状態の処置に関して、患者という用語は、イヌもしくはネコなどの家畜またはウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む、その特定の動物を指す。一般に、本発明では、患者という用語は、別途記述しない限り、または用語の使用の文脈から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
用語「治療有効量または用量」は、それを必要とする対象において治療効果を達成することができる薬物の用量を含む。例えば、薬物の治療有効量は、疾患または障害、例えば、組織傷害または筋肉関連疾患もしくは障害と関連する１つまたは複数の症状を防止する、または緩和することができる量であってもよい。当業者であれば、公知の技術を使用して、正確な量を確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（第１～３巻、１９９２）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ Ａｒｔ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２００３、Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。
キットは、本開示の少なくとも１つのプロドラッグペプチドまたは本開示の医薬組成物を含む任意の製品（例えば、パッケージまたは容器）である。製品を、本開示の方法を実行するための単位としてプロモーション、配布、または販売することができる。さらに、本開示のキットは、好ましくは、好適な投与方法を記載する指示書を含有してもよい。そのようなキットは、患者が呈する疾患または障害（低血糖症または低血糖と関連する疾患もしくは障害など）の症状を処置または改善するために、例えば、臨床設定において従来通り使用することができる。
本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、例示に過ぎず、限定を意図するものではない。
開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、以下の参考文献は、当業者に、本発明において使用される多くの用語の一般的定義を提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（第２版、１９９４）；Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｗａｌｋｅｒ（編）、１９８８）；Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、第５版、Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒら（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；およびＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ、ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。
本明細書は、本明細書に記載の化学的に改変されたペプチドまたはペプチド模倣物質が、１つまたは複数の生物学的特性を改善したという驚くべき、予想外の発見に基づく、治療組成物およびその使用方法を提供する。特に、本開示のプロドラッグペプチドは、親ペプチドまたはペプチド模倣物質（すなわち、非改変ペプチド）と比較して、少なくとも１つの生物学的特性（改善がその治療効果を増強する生物学的特性など）の改善を含む。本開示の改変されたペプチド（すなわち、プロドラッグペプチド）は、投与後に、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、親ペプチドまたはペプチド模倣物質を放出するプロドラッグ部分を含む。
いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、親ペプチドまたはペプチド模倣物質は、アデノシンデアミナーゼ複合体化タンパク質２またはＣＤ２６（分化クラスター２６）としても知られるジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）によって、プロドラッグ形態から放出されるとの仮説が立てられる。すなわち、多くの細胞型の表面上に発現され、ポリペプチドのＮ末端からＸ－プロリンジペプチドを切断するセリンエキソペプチダーゼであるＤＤＰ４は、ｉｎ ｖｉｖｏでプロドラッグ部分を切断して、親ペプチドまたはペプチド模倣物質を放出すると考えられる。しかしながら、プロドラッグ形態からの親ペプチドまたはペプチド模倣物質の放出に、他の酵素または複数の酵素が、単独で、またはＤＤＰ４と共に関与するか、またはそれを容易にする可能性もある。
薬理学的ペプチドまたはペプチド模倣物質は、それらを、特に、自己免疫疾患のための優れた治療剤にする、いくつかの有利な特性を示す。高度に最適化することができる、および一部の場合、一部のバイオ医薬品と比較して顕著に単純であり得る、および自動化できる、それらの合成および産生に加えて、医薬組成物の活性成分として選択されるペプチドまたはペプチド模倣物質は、多くのバイオ医薬品に関して依然として合理的である、それらの安定性およびロバスト性、容易な取り扱い、患者に投与しなければならない用量が比較的低いこと、ならびにそれらのコストを特徴とする。短いペプチドは、それ自体、免疫原性ではなく、慢性自己免疫疾患を有する患者の処置にとって別のかなりの利点を有する（ＳｃｈａｌｌおよびＭｕｌｌｅｒ、２０１４）。
本明細書は、本明細書に記載の化学的に改変されたペプチドまたはペプチド模倣物質が、親ペプチドまたはペプチド模倣物質の治療効果を増強する生物学的特性が改善されたプロドラッグを創出するという驚くべき、予想外の発見に基づく、治療組成物およびその使用方法を提供する。ある態様では、本開示は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質と比較して、治療指数、安定性、溶解度、毒性、吸着、および全身循環前代謝からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的特性が改善されたプロドラッグペプチドまたはその塩（例えば、その医薬的塩）であって、プロドラッグペプチドが、以下の構造：
Ｚｎ－ｐｅｐ
（式中、ｐｅｐは、親ペプチドまたはペプチド模倣物質であり；Ｚは、プロドラッグ部分、例えば、ｎ個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、Ｚ（プロドラッグ部分）は、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、ｐｅｐを放出し；ｎは、２以上の整数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０またはそれより大きい）のアミノ酸である）を含む、プロドラッグペプチドまたはその塩を提供する。
Ｚｎ－ｐｅｐ
（式中、ｐｅｐは、親ペプチドまたはペプチド模倣物質であり；Ｚは、プロドラッグ部分、例えば、ｎ個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、Ｚ（プロドラッグ部分）は、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、ｐｅｐを放出し；ｎは、２以上の整数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０またはそれより大きい）のアミノ酸である）を含む、プロドラッグペプチドまたはその塩を提供する。
プロドラッグ部分（Ｚ）は、以下の構造：（Ｇｌｕ－Ｐｒｏ）ｍまたは（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）Ｘ（式中、Ｘは、１以上の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０またはそれより大きい）である）を有してもよい。例えば、Ｚは、Ｇｌｕ－Ｐｒｏ、Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ（配列番号３０）、Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１１）、Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ（配列番号３１）、およびＬｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１２）であってもよい。他の実施形態では、Ｚは、２個のアミノ酸を含み、第１のアミノ酸は、本明細書に記載の可溶性化合物で官能化されている。本明細書に記載の任意の実施形態において、プロドラッグ部分の少なくとも第１のアミノ酸（例えば、Ｌｙｓ）（例えば、第１のアミノ酸、第３のアミノ酸、第５のアミノ酸、第７のアミノ酸、またはその組合せ、例えば、第１と第３のアミノ酸（例えば、第１と第２のＬｙｓ）；第１と第５のアミノ酸（例えば、第１と第３のＬｙｓ）；第１、第３、および第５のアミノ酸（例えば、第１、第２、および第３のＬｙｓなど）は、可溶性化合物で官能化されていてもよい。特定の実施形態では、Ｚの少なくとも１個（例えば、少なくとも２個、少なくとも３個、または少なくとも４個）のＬｙｓは、本明細書に記載の可溶性化合物で官能化されている。
可溶性化合物は、水溶性であってもよい。例えば、プロドラッグ部分は、１２－アミノドデカン酸（Ａｄｏ）、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（８Ａｄｏ）、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ（例えば、［Ｌｙｓ］６；配列番号１３）、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（例えば、［Ｐｒｏ－Ｌｙｓ］３、配列番号２９）（式中、ｍは０～１０の整数である）を含む可溶性化合物で官能化されていてもよい。一部の実施形態では、Ｚの少なくとも２個のＬｙｓ（例えば、２、３、または４個）は、Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ（例えば、［Ｌｙｓ］６；配列番号１３）、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（例えば、［Ｐｒｏ－Ｌｙｓ］３、配列番号２９）（式中、ｍは０～１０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）である）を含んでもよい可溶性化合物で官能化されている。
ペプチドを、ｃ末端でアミン改変するか、またはペプチドのｃ末端をアミド化することができる。
親ペプチドまたはペプチド模倣物質は、ペプチドまたはペプチド模倣物質の治療効果を増強する少なくとも１つの生物学的特性を改善することを望む任意のペプチドまたはペプチド模倣物質であってもよい。例えば、親ペプチドまたはペプチド模倣物質は、グルカゴンと少なくとも６０％同一である（例えば、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２．５％、９５％、９７．５％、９８％、９９％、または１００％同一である）アミノ酸配列を有してもよい。特定の実施形態では、親ペプチドまたはペプチド模倣物質は、配列番号１（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ）および配列番号２（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ）からなる群から選択される配列と少なくとも６０％同一である（例えば、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２．５％、９５％、９７．５％、９８％、９９％、または１００％同一である）アミノ酸配列を有する。
別の態様によれば、本開示の少なくとも１つのプロドラッグペプチドと、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。ある特定のさらなる態様では、本明細書は、本開示の少なくとも１つのプロドラッグペプチドと、少なくとも１つのさらなる生物活性剤とを含む治療組成物を提供する。例えば、親ペプチドがグルカゴンまたはそのペプチド模倣物質である場合、さらなる生物活性剤は、グリコーゲン分解を刺激する、糖新生を刺激する、および／またはグリコーゲン生成を阻害する任意の薬剤であってもよい。ある特定の実施形態では、組成物は、本明細書に記載の賦形剤（例えば、医薬的に許容される賦形剤）または担体（例えば、医薬的に許容される担体）をさらに含む。
さらに別の態様によれば、本開示は、低血糖症または低血糖と関連する障害もしくは疾患を処置または防止する方法を提供する。方法は、プロドラッグペプチドが、グリコーゲンとの少なくとも６０％の同一性を有する（例えば、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２．５％、９５％、９７．５％、９８％、９９％、または１００％同一である）アミノ酸配列を有する親ペプチドまたはペプチド模倣物質を含む、有効量の本開示のプロドラッグペプチドまたは本開示の医薬組成物を投与するステップを含む。例えば、ペプチドまたはペプチド模倣物質は、配列番号１または配列番号２のアミノ酸配列との少なくとも６０％の同一性を有する（例えば、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２．５％、９５％、９７．５％、９８％、９９％、または１００％同一である）アミノ酸配列を含んでもよく、プロドラッグは、低血糖症または低血糖と関連する障害もしくは疾患の処置または防止において有効である。
さらなる態様によれば、本開示は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質と比較して、生物学的特性または複数の特性（例えば、治療指数、安定性、溶解度、毒性、吸着、および全身循環前代謝からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的特性）が改善されたプロドラッグペプチドまたはその塩（例えば、その医薬的塩）を調製する方法を提供する。方法は、プロドラッグ部分が、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、ペプチドまたはペプチド模倣物質を放出する２個以上のアミノ酸を含むプロドラッグ部分を、親ペプチドまたはペプチド模倣物質に付加するステップ（例えば、プロドラッグ部分が、親ペプチドまたはペプチド模倣物質のアミノ末端またはカルボキシル末端に位置する場合、固相合成または液相合成によってプロドラッグペプチドを合成するステップ）を含む。
一部の実施形態では、プロドラッグ部分は、以下の構造：（Ｇｌｕ－Ｐｒｏ）ｍまたは（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）Ｘ（式中、Ｘは、１以上の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０またはそれより大きい）である）を有する。例えば、プロドラッグ部分は、ＥＰ、ＫＰ、ＥＰＥＰ、ＫＰＫＰ、ＥＰＥＰＥＰ、およびＫＰＫＰＫＰからなる群から選択されてもよい。
ある特定の実施形態では、プロドラッグ部分の少なくとも第１のＬｙｓは、可溶性化合物または部分で官能化されている。さらなる実施形態では、プロドラッグ部分の少なくとも２個のＬｙｓは、可溶性化合物または部分で官能化されている。特定の実施形態では、プロドラッグ部分は、２個のアミノ酸を含み、第１のアミノ酸は、可溶性化合物または部分で官能化されている。可溶性化合物または部分は、親水性であるか、または水性溶液中に可溶性であってよい。
本明細書に記載の任意の実施形態において、プロドラッグ部分の第１のアミノ酸または第１のＬｙｓは、１２－アミノドデカン酸（Ａｄｏ）、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（８Ａｄｏ）、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（式中、ｍは０～１０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）である）を含む可溶性化合物または部分で官能化されていてもよい。例えば、プロドラッグ部分の少なくとも２個のＬｙｓは、Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（式中、ｍは０～１０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）である）を含む可溶性化合物で官能化されていてもよい。
当業者であれば、親ペプチドまたはペプチド模倣物質は、治療活性／効果を有する任意のペプチドまたはペプチド模倣物質であってもよいことを理解できるであろう。すなわち、本開示のプロドラッグ部分（Ｚ）を、治療的に使用される任意のペプチドまたはペプチド模倣物質のアミノ末端またはカルボキシル末端上で使用することによって、治療指数、安定性、溶解度、毒性、吸収、および全身循環前代謝からなる群から選択されるペプチドまたはペプチド模倣物質の少なくとも１つの生物学的特性を改善することができる。
例えば、親ペプチドまたはペプチド模倣物質は、配列番号１（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ）および配列番号２（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ）からなる群から選択される配列と少なくとも８５％（例えば、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％）同一であるアミノ酸配列を有してもよい。
方法は、ペプチドのｃ末端をアミド化するステップまたはタンパク質のｃ末端をアミンで改変するステップをさらに含んでもよい。
本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかにおいて、本開示によって提供されるペプチドは、例えば、ナトリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、塩化物塩、硫酸塩、アミノクロロハイドレート塩（ａｍｉｎｏ ｃｈｌｏｒｈｙｄａｔｅ ｓａｌｔ）、ホウ化水素塩（ｂｏｒｈｙｄｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ベンゼンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸二水素塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）またはｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）などの、当業者には公知の塩の形態で存在してもよい。この一覧は例として提供されるものであり、本発明に対する限定を意味するものではない。例えば、当業者であれば、彼の知識に従って、適切な塩を容易に決定することができる。
当業者が理解できる任意の方法によって、本明細書に記載のプロドラッグペプチドを合成するのに有効である化学合成を実施することができる。例えば、プロドラッグペプチドを、必要なアミノ酸または分子を付加することによってポリマー化することができる。方法は、実施例のセクションに開示される。
医薬組成物
別の態様では、本明細書は、有効量の本明細書に記載の１つまたは複数のペプチドと、賦形剤または担体とを含む組成物を提供する。かくして、さらなる実施形態では、本明細書は、医薬的に許容される担体をさらに含む、本明細書に記載の少なくとも１つのプロドラッグペプチド、または上記の組合せ生成物を含む医薬組成物も提供する。
別の態様では、本明細書は、有効量の本明細書に記載の１つまたは複数のペプチドと、賦形剤または担体とを含む組成物を提供する。かくして、さらなる実施形態では、本明細書は、医薬的に許容される担体をさらに含む、本明細書に記載の少なくとも１つのプロドラッグペプチド、または上記の組合せ生成物を含む医薬組成物も提供する。
本明細書に記載のプロドラッグペプチド（本明細書では「活性化合物」とも呼ばれる）を、投与にとって好適な医薬組成物中に組み込むことができる。そのような組成物は、典型的には、ペプチドと、医薬的に許容される担体とを含む。本明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容される担体」は、医薬的投与と適合する、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。医薬的活性物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当業界で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物中でのその使用が企図される。また、補助活性化合物（例えば、さらなる生物活性剤）を組成物中に組み込むこともできる。
本明細書は、医薬組成物を調製するための方法を提供する。そのような方法は、医薬的に許容される担体を、本明細書に記載の少なくとも１つのプロドラッグペプチドと共に製剤化するステップを含む。そのような組成物は、上記のさらなる活性薬剤をさらに含んでもよい。かくして、本発明は、医薬的に許容される担体を、本明細書に記載の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、または５つ）のプロドラッグペプチド、および１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、または５つ）のさらなる活性化合物と共に製剤化することによって、医薬組成物を調製するための方法をさらに含む。
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口、経鼻（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗細菌剤、例えば、ベンジルアルコール；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または重硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩および等張性の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含んでもよい。ｐＨを、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調整することができる。非経口調製物を、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射筒または複数用量バイアルに封入することができる。
注入可能な使用にとって好適な医薬組成物としては、滅菌水性溶液（水溶性の場合）または分散体および滅菌注射溶液または分散体の即興的調製のための滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与については、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＢＡＳＦ；Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は、無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流体であるべきである。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および菌類などの微生物の汚染作用に対して保護しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにその好適な混合物を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合、必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。微生物の作用の防止を、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸などによって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、または塩化ナトリウムを組成物中に含有させることが好ましい。組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含有させることによって、注射可能組成物の長期的吸収をもたらすことができる。
必要に応じて、上に列挙された成分の１つまたは組合せと共に、適切な溶媒中に、必要な量の活性化合物（例えば、プロドラッグペプチド）を組み込んだ後、滅菌濾過を行うことによって、滅菌注射溶液を調製することができる。一般に、分散体は、活性化合物を、基本分散媒体を含有する滅菌ビヒクル中に組み込んだ後、上に列挙されたものに由来する必要な他の成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分と、その予め滅菌濾過された溶液に由来するさらなる所望の成分との粉末を得る、減圧乾燥および凍結乾燥である。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらを、ゼラチンカプセルに封入するか、または錠剤中に圧縮することができる。経口治療剤投与のために、活性化合物を、賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ剤、またはカプセルの形態で使用することができる。経口組成物を、液体担体中の化合物を口内に適用し、さっと動かし、はき出す、または嚥下する、洗口液としての使用のための液体担体を使用して調製することもできる。
吸入による投与のために、化合物は、好適な推進剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含有する、加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーから、エアロゾルスプレーの形態で送達される。
また、全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与のために、バリアを透過させるのに好適な浸透剤が、製剤中で使用される。そのような浸透剤は、当業界で一般に公知であり、例えば、経粘膜投与のための、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与を、鼻スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経粘膜投与のために、活性化合物は、当業界で一般に公知の軟膏剤、軟膏、ゲル、またはクリーム中で製剤化される。
化合物を、直腸送達のために坐剤（例えば、ココアバターおよび他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を用いる）、または停留浣腸の形態で調製することもできる。
一実施形態では、活性化合物は、埋込み体およびマイクロカプセル送達系を含む、制御放出製剤などの、身体からの迅速な除去に対して化合物を保護する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は、当業者には明らかであろう。材料を、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液（モノクローナル抗体がその中またはその上に組み込まれたリポソームを含む）を、医薬的に許容される担体として使用することもできる。これらのものを、当業者には公知の、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載の方法に従って調製することができる。
投与の容易性および用量の均一性のために単位剤形中で経口または非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形とは、治療しようとする対象のための単一の用量として適した物理的に個別の単位を指す；それぞれの単位は、必要とされる医薬的担体と関連する所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形のための明細は、活性化合物の独特の特徴および達成しようとする特定の治療効果、ならびに個体の処置のためのそのような活性化合物を組み合わせる当業界において固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、方法は、約１００ｎｇ～約５ｍｇの用量の本明細書に記載の治療剤または医薬組成物を投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、例えば、ヒトにおいて、本明細書に記載の医薬組成物は、担体としてマンニトールを含有してもよく、組成物は、１回の投与で、１０μｇ～５００μｇ、好ましくは、２００μｇ投与される。
ある特定のさらなる態様では、用量レジメンを、週に１～３回、治療ウィンドウについて必要とされる限り、毎週から４週毎に、かくして、数年にわたって、再現することができる。好ましい実施形態では、用量レジメンは、４週毎に１回の処置であるが、数年間にわたって年に２回、繰り返してもよい。投与の例は、１２週にわたって、４週毎に、２００μｇのペプチドの１回の注射（すなわち、互いに４週ずつ間隔を空けた、３回の注射）である。処置を、６ヶ月毎の投与によって延長してもよい。
好ましい医薬的に許容される担体は、例えば、キサンタンゴム、ローカストビーンガム、ガラクトース、他の糖類、オリゴ糖および／または多糖類、デンプン、デンプン断片、デキストリン、ブリティッシュガムおよびその混合物を含んでもよい。有利には、医薬的に許容される担体は、天然起源のものである。医薬的に許容される担体は、単糖類または二糖類から選択される不活性糖類希釈剤であってもよいか、またはそれをさらに含んでもよい。有利な糖類はマンニトールである。
有利には、本発明は、リポソーム、もしくはナノ粒子の形態にある、または溶液の形態にある、上記で定義された医薬組成物に関する。有利な溶液は、１～１５％、特に、約１０％のマンニトールを含む溶液である。溶液は、等浸透圧であるべきである。
本発明はまた、同時的、個別的、または逐次的使用のための、上記で定義された組合せ生成物を含む薬物に関する。
治療方法
さらなる態様では、本明細書は、低血糖症または低血糖と関連する疾患もしくは障害の症状を処置する、防止する、および／または改善するための方法を提供する。方法は、有効量の本開示のプロドラッグペプチドまたは本開示の医薬組成物もしくは治療組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、前記組成物は、低血糖症または低血糖と関連する疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を処置する、防止する、および／または改善するのに有効である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、インスリン誘導性低血糖症である。
さらなる態様では、本明細書は、低血糖症または低血糖と関連する疾患もしくは障害の症状を処置する、防止する、および／または改善するための方法を提供する。方法は、有効量の本開示のプロドラッグペプチドまたは本開示の医薬組成物もしくは治療組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、前記組成物は、低血糖症または低血糖と関連する疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を処置する、防止する、および／または改善するのに有効である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、インスリン誘導性低血糖症である。
本明細書はまた、薬物としてのその使用のための、特に、低血糖症または低血糖と関連する疾患もしくは障害の処置のための、本明細書に記載のペプチドまたはペプチド模倣物質と、本明細書に記載のプロドラッグ部分とを含むプロドラッグペプチドも提供する。
当業者であれば、本開示のプロドラッグペプチドまたはペプチド模倣物質を調製するいくつかの方法が存在することを理解できるであろう。例えば、当業者であれば、標準的なＦｍｏｃ／Ｂｏｃ保護された固相ペプチド合成を使用することができる。したがって、リシンの側鎖上のアミンが官能化される場合、当業者であれば、それが最後のアミノ酸である場合、またはＡｌｌｏｃリシンを使用する場合（このリシンが最後のアミノ酸ではない場合）、Ｎ末端リシンのアミンのＦｍｏｃ／Ｂｏｃ保護基および最後のアミノ酸のＮ末端上のＢｏｃをスイッチすることができる。次いで、配列の末端にあるＡｌｌｏｃを、Ｐｄ（ｏ）を用いて除去し、アミンを官能化することができる。
実施例
実施例
ペプチド合成のための一般的手順。配列番号２～５、８～１０、６および７にそれぞれ対応する、ペプチド１～９の合成を、以前に報告された手順に従って、カップリング試薬としてＰｙＢｏｐおよびＤＩＥＡを用いるＦｍｏｃ固相戦略を使用するＣＥＭ Ｃｏｍｐａｎｙからの自動化ペプチド合成装置ＬｉｂｅｒｔｙＢｌｕｅ上で行った。Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３、８５巻、２１４９～２１５４頁；Ｐａｌａｓｅｋ Ｓ．Ａ．、Ｃｏｘ Ｚ．Ｊ．、Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｊ．Ｍ．、Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００７；１３巻、１４３～１４８頁；Ｄｏｕａｔ－Ｃａｓａｓｓｕｓ Ｃ、Ｐｕｌｋａ Ｋ、Ｃｌａｕｄｏｎ Ｐ、Ｇｕｉｃｈａｒｄ Ｇ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２、１４巻、３１３０～３１３３頁。
例示的ペプチドの溶解度分析。３ｍｇ／ｍＬのペプチドまたはペプチド模倣物質（グルカゴンまたはそのアナログ）の溶液を、０．０１Ｍ ＨＣｌ溶液中で調製した。次いで、０．１ｍＬのストック溶液を、ＨＣｌ（０．０１Ｍ）を用いて１ｍＬに希釈し、ナノドロップＵＶ分光計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ ＣｏｍｐａｎｙからのＮａｎｏＤｒｏｐ １０００）を用いて、ＵＶ吸光度を測定した（２８０ｎｍまで）。残りのストック溶液のｐＨを、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．１Ｍ）を使用してｐＨ７に調整し、溶液を４℃で一晩静置した。次いで、溶液を３回遠心分離し（５ｍｉｎ、４０００ｍｉｎ－１）、０．１ｍＬの上清を取り出し、ＨＣｌ溶液（０．０１Ｍ）を用いて１ｍＬに希釈した。最終的なＵＶ吸光度を測定した。
溶解度を、以下の計算式：
（最終吸光度／初期吸光度）×３ｍｇ／ｍＬ＝溶解度（ｍｇ／ｍＬ）
によって評価した。
（最終吸光度／初期吸光度）×３ｍｇ／ｍＬ＝溶解度（ｍｇ／ｍＬ）
によって評価した。
例示的ペプチドの安定性分析。１ｍｇ／ｍＬのペプチドまたはペプチド模倣物質（グルカゴンまたはそのアナログ）の溶液を、水または生理的血清中で調製し、室温または４℃で保存した。試料を、勾配として１０分で、水（＋０．１％ＴＦＡ ｖ／ｖ）中の１０～１００％のＣＨ３ＣＮ（＋０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）ｖ／ｖ）を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。ＨＰＬＣカラム（ＥＣ １００／４ ＮＵＣＬＥＯＤＵＲ １００－３ Ｃ１８ｅｃ）を、Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
ペプチド３、４および５は、長期間にわたって室温で良好な安定性を示した。水、ＰＢＳ、および生理的血清中で、図５～７、および図９を参照されたい。
例示的なグルカゴンに基づくペプチドのｉｎ ｖｉｖｏでの分析。１８匹の動物（ラット、オス、８週齢）を、実験期間を通して、換気し富化された飼育ケージ（３１０×１２５×１２７ｍｍ３）中で飼育した。それらを、試験中に３匹の動物群において、通常の１２時間の明周期（８：００ＰＭに光を消す）で、２２±２℃および５０±１０％の相対湿度にて飼育した。それらを、標準的な餌および水道水に５日間順応させた。次いで、３時間の絶食の後、動物を、静脈注射（ｉ．ｖ．）投与によって、グルカゴンまたはアナログ３、４および５（１０ｎＭ／ｋｇ）で処置した。投与前ならびに１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、および１２０分で、血糖を測定した。
例示的なペプチドは、グルカゴン対照、ならびに不活性ペプチドおよびビヒクル対照と比較して、処置の経過にわたって、血糖を上昇させるより良好な能力を示した。
ペプチド合成のための詳細な手順
Ａ１：Ｒｉｎｋアミド（約２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ／ｇを充填）またはＳｉｅｂｅｒ樹脂（約１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ／ｇを充填）を、ジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ；３ｍＬ）中で３０分間膨張させた。次いで、以前に報告された手順（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３、８５巻、２１４９～２１５４頁；Ｐａｌａｓｅｋ Ｓ．Ａ．、Ｃｏｘ Ｚ．Ｊ．、Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｊ．Ｍ．、Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００７；１３巻、１４３～１４８頁）に従って、カップリング試薬としてＰｙＢｏｐ（樹脂量に対して５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；樹脂量に対して１０当量）を用いるＦｍｏｃ固相戦略を使用して、自動化ペプチド合成装置（ＣＥＭ ＣｏｍｐａｎｙからのＬｉｂｅｒｔｙＢｌｕｅ）を用いてペプチド合成を行った。
Ａ１：Ｒｉｎｋアミド（約２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ／ｇを充填）またはＳｉｅｂｅｒ樹脂（約１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ／ｇを充填）を、ジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ；３ｍＬ）中で３０分間膨張させた。次いで、以前に報告された手順（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３、８５巻、２１４９～２１５４頁；Ｐａｌａｓｅｋ Ｓ．Ａ．、Ｃｏｘ Ｚ．Ｊ．、Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｊ．Ｍ．、Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００７；１３巻、１４３～１４８頁）に従って、カップリング試薬としてＰｙＢｏｐ（樹脂量に対して５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；樹脂量に対して１０当量）を用いるＦｍｏｃ固相戦略を使用して、自動化ペプチド合成装置（ＣＥＭ ＣｏｍｐａｎｙからのＬｉｂｅｒｔｙＢｌｕｅ）を用いてペプチド合成を行った。
Ａ２：Ｗａｎｇ樹脂（約２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ／ｇを充填）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で３０分間膨張させた。第１のアミノ酸（５当量）を、不活性雰囲気下で無水ジクロロメタン（ＤＣＭ；３ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；２．５当量）を添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ＤＣＭを濃縮し、ＤＭＦを添加した。混合物を、少量の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共に、膨張したＷａｎｇ樹脂上にロードした。樹脂を室温で２時間、振とう（ｓｈａｃｋｅｄ）した後、濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで３回洗浄した。次いで、ペプチドを、Ａ１またはＡ２の手順に従って合成した。
Ｂ：Ａｌｌｏｃ脱保護：樹脂を、ＤＣＭ中で３０分間膨張させた後、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．２５当量）およびフェニルシラン（１０当量）を添加した。混合物を、室温で４５分間撹拌した後、樹脂を濾過し、ＤＣＭで３回洗浄した。
切断手順：
Ｃ１：合成の完了後、樹脂を、フリットを用いて注射筒に移し、ＤＭＦで３回、ＣＨ２Ｃｌ２で３回、およびＥｔ２Ｏで３回洗浄した。樹脂からの切断を、２％トリイソプロピルシラン、５％フェノールおよび５％水を含む８８％ＴＦＡ（３ｍＬ）を使用して実施した。２時間後、樹脂を濾過し、廃棄した。ジエチルエーテルを添加して、オリゴマーを沈降させ、固体を磨砕し、濾過した。
Ｃ１：合成の完了後、樹脂を、フリットを用いて注射筒に移し、ＤＭＦで３回、ＣＨ２Ｃｌ２で３回、およびＥｔ２Ｏで３回洗浄した。樹脂からの切断を、２％トリイソプロピルシラン、５％フェノールおよび５％水を含む８８％ＴＦＡ（３ｍＬ）を使用して実施した。２時間後、樹脂を濾過し、廃棄した。ジエチルエーテルを添加して、オリゴマーを沈降させ、固体を磨砕し、濾過した。
Ｃ２：合成の完了後、樹脂を、フリットを用いて注射筒に移し、ＤＭＦで３回、ＣＨ２Ｃｌ２で３回、およびＥｔ２Ｏで３回洗浄した。樹脂からの切断を、２．５％トリイソプロピルシランおよび２．５％水を含む８８％ＴＦＡ（３ｍＬ）を使用して実施した。２時間後、樹脂を濾過し、廃棄した。ジエチルエーテルを添加して、オリゴマーを沈降させ、固体を磨砕し、濾過した。
精製のための一般的手順。全てのペプチドを、２００ｎｍでのＵＶ検出を用いて、４ｍＬ／ｍｉｎの流量で、Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｃ１８ｅｃカラム（１０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用するＤｉｏｎｅｘ Ｕ３０００ＳＤ上でのセミ分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相は、０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ－Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）および０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ－ＣＨ３ＣＮ（溶媒Ｂ）から構成されていた。
分析のための一般的手順。配列番号１および配列番号１４～２８にそれぞれ対応する、ペプチド１０～２５を、２００ｎｍでのＵＶ検出を用いて、１ｍＬ／ｍｉｎの流量で、Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｃ１８ｅｃカラム（４×１００ｍｍ、３μｍ）を使用するＤｉｏｎｅｘ Ｕ３０００ＳＤ上での分析的ＲＰ－ＨＰＬＣによって分析した。移動相は、０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ－Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）および０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ－ＣＨ３ＣＮ（溶媒Ｂ）から構成されていた。電子スプレーイオン化飛行時間（ＥＳＩ－ＴＯＦ）質量分析装置（Ａｇｉｌｅｎｔ ６２３０ ＥＳＩ）に結合した超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ；Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）上で、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を実行した。
溶解度アッセイ。化合物（例えば、グルカゴンまたはそのアナログ）の溶液を、０．０１Ｍ ＨＣｌ溶液中で調製した。次いで、０．１ｍＬのストック溶液を、ＨＣｌ（０．０１Ｍ）を用いて１ｍＬに希釈し、ＮａｎｏＤｒｏｐ ＵＶ分光計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ ＣｏｍｐａｎｙからのＮａｎｏＤｒｏｐ １０００）を用いて、ＵＶ吸光度を測定した（２８０ｎｍまで）。残りのストック溶液のｐＨを、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．１Ｍ）を使用してｐＨ７に調整し、溶液を４℃で一晩静置した。次いで、溶液を３回遠心分離し（５ｍｉｎ、４０００ｍｉｎ－１）、０．１ｍＬの上清を取り出し、ＨＣｌ溶液（０．０１Ｍ）を用いて１ｍＬに希釈した。最終的なＵＶ吸光度を測定した。溶解度は、以下の計算式：
（最終吸光度／初期吸光度）×１００＝可溶性パーセント
によってアクセス可能であった。
（最終吸光度／初期吸光度）×１００＝可溶性パーセント
によってアクセス可能であった。
グルカゴンおよび例示的ペプチドの溶解度（％）を、表２に示す。表２のデータによって見られるように、例示的なグルカゴンアナログは、グルカゴンと比較して高い溶解度を有する。
安定性アッセイ。１ｍｇ／ｍＬのペプチドまたはペプチド模倣物質（グルカゴンまたはそのアナログ）の溶液を、ＮａＣｌ ０．９％水性溶液中で調製し、室温、または４℃、または３７℃および／または５０℃で保存した。試料を、２００ｎｍでのＵＶ検出を用いて、１ｍＬ／ｍｉｎの流量で、Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｃ１８ｅｃカラム（４×１００ｍｍ、３μｍ）を使用するＤｉｏｎｅｘ Ｕ３０００ＳＤ上でのＲＰ－ＨＰＬＣによって分析した。移動相は、０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ－Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）および０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ－ＣＨ３ＣＮ（溶媒Ｂ）から構成されていた。様々な温度でのインキュベーション後に残存する例示的なペプチドまたはグルカゴンのパーセントを、表３に示す。
ラット試験。ラット（Ｗｉｓｔｅｒ Ｒａｔ、オス、８週齢、ｎ＝６または３）を、実験期間を通して、換気し富化された飼育ケージ（３１０×１２５×１２７ｍｍ３）中で飼育した。それらを、試験中に３匹の動物群において、通常の１２時間の明周期（８：００ＰＭに光を消す）で、２２±２℃および５０±１０％の相対湿度にて飼育した。ラットを、標準的な餌および水道水に５日間順応させた。次いで、３時間の絶食の後、動物を、静脈注射（ｉ．ｖ．）経路によって、グルカゴン（１０）またはアナログ１３、１４、１９、２１、および２５（１０ｎＭ／ｋｇ）で処置した。図１２および図１３に示されるように、投与前および様々な時間の後に、血糖を測定した。図１２および図１３に示されるように、グルカゴンアナログは、ラットにおける血糖値の増加によって示される通り、グルカゴンと比較して、より高いグリコーゲン破壊をもたらした。
ペプチドの特性評価
ペプチド１０：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＯＨ
ペプチド１０を、Ｗａｎｇ樹脂（１９６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ２を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物１０を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１．８８ｍｇが得られた（収率０．５４％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０３ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３４８２．４０）：６９７．４８［Ｍ＋５Ｈ］５＋、８７１．３６［Ｍ＋４Ｈ］４＋、１１６１．８２［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ペプチド１０：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＯＨ
ペプチド１０を、Ｗａｎｇ樹脂（１９６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ２を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物１０を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１．８８ｍｇが得られた（収率０．５４％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０３ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３４８２．４０）：６９７．４８［Ｍ＋５Ｈ］５＋、８７１．３６［Ｍ＋４Ｈ］４＋、１１６１．８２［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ペプチド１１：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１１を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物１１を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１．５９ｍｇが得られた（収率０．４５％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０３ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３４８１．７５）：６９７．３５［Ｍ＋５Ｈ］５＋、８７１．４４［Ｍ＋４Ｈ］４＋、１１６１．５９［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１１を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物１１を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１．５９ｍｇが得られた（収率０．４５％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０３ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３４８１．７５）：６９７．３５［Ｍ＋５Ｈ］５＋、８７１．４４［Ｍ＋４Ｈ］４＋、１１６１．５９［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ペプチド１２：
ＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１２を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物１２を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。９．２６ｍｇが得られた（収率２．５０％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０６ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３６８８．６５）：６１５．７７［Ｍ＋６Ｈ］５＋、７３８．７３［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９２３．１７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、１２３０．５７［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１２を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物１２を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。９．２６ｍｇが得られた（収率２．５０％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０６ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３６８８．６５）：６１５．７７［Ｍ＋６Ｈ］５＋、７３８．７３［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９２３．１７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、１２３０．５７［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ペプチド１３：
ＫＰＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１３を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物１３を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１６．０ｍｇが得られた（収率４．１％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０６ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３９１４．１５）：６５３．３６［Ｍ＋６Ｈ］６＋、７８３．８３［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９７９．５３［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ＫＰＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１３を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物１３を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１６．０ｍｇが得られた（収率４．１％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０６ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３９１４．１５）：６５３．３６［Ｍ＋６Ｈ］６＋、７８３．８３［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９７９．５３［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ペプチド１４：
ＫＰＫＰＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１４を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物１４を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。８．０ｍｇが得られた（収率１．９％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９１ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４１３８．２０）：５９２．１６［Ｍ＋７Ｈ］７＋、６９０．７［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８２８．６６［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１０３５．６０［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ＫＰＫＰＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１４を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物１４を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。８．０ｍｇが得られた（収率１．９％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９１ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４１３８．２０）：５９２．１６［Ｍ＋７Ｈ］７＋、６９０．７［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８２８．６６［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１０３５．６０［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ペプチド１５：
ＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１５を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物１５を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。２．８６ｍｇが得られた（収率０．７７％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０１ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３７０６．９３）：６１８．８２［Ｍ＋６Ｈ］６＋、７４２．３９［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９２７．７３［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１５を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物１５を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。２．８６ｍｇが得られた（収率０．７７％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０１ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３７０６．９３）：６１８．８２［Ｍ＋６Ｈ］６＋、７４２．３９［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９２７．７３［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ペプチド１６：
ＫＰＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１６を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物１６を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。６．４８ｍｇが得られた（収率１．６％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９４ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３９３２．１）：６５６．３５［Ｍ＋６Ｈ］６＋、７８７．４２［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９８４．０２［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ＫＰＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１６を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物１６を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。６．４８ｍｇが得られた（収率１．６％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９４ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３９３２．１）：６５６．３５［Ｍ＋６Ｈ］６＋、７８７．４２［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９８４．０２［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ペプチド１７：
ＫＰＫＰＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１７を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物１７を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。７．９９ｍｇが得られた（収率１．９％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９３ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４１５７．２２）：５９４．８９［Ｍ＋７Ｈ］７＋、６９３．８７［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８３２．４５［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１０４０．３１［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ＫＰＫＰＫＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１７を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物１７を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。７．９９ｍｇが得られた（収率１．９％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９３ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４１５７．２２）：５９４．８９［Ｍ＋７Ｈ］７＋、６９３．８７［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８３２．４５［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１０４０．３１［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ペプチド１８：
ＥＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１８を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物１８を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。８．０７ｍｇが得られた（収率２．２％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０４ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３６８９．１９）：７３８．８［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９２３．２７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、１２３０．７３［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ＥＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
ペプチド１８を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物１８を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。８．０７ｍｇが得られた（収率２．２％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０４ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３６８９．１９）：７３８．８［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９２３．２７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、１２３０．７３［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ペプチド１９：
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
（式中、Ｋ＊は、ＫＫＫＫＫＫで改変されたリシンである）
ペプチド１９を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物１９を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１７．１５ｍｇが得られた（収率３．８％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６２ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４４５７．４６）：６３７．７８［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７４３．９１［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８９２．４９［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１１１５．３６［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
（式中、Ｋ＊は、ＫＫＫＫＫＫで改変されたリシンである）
ペプチド１９を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物１９を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１７．１５ｍｇが得られた（収率３．８％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６２ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４４５７．４６）：６３７．７８［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７４３．９１［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８９２．４９［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１１１５．３６［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ペプチド２０：
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
（式中、Ｋ＊は、ＫＫＫＫＫＫで改変されたリシンである）
ペプチド２０を、Ｒｉｎｋ樹脂（２２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物２０を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１．９ｍｇが得られた（収率０．４％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５４ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４４７６．１８）：５６０．５４［Ｍ＋８Ｈ］８＋、６４０．４６［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７４７．０３［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８９６．２２［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１１２０．００［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
（式中、Ｋ＊は、ＫＫＫＫＫＫで改変されたリシンである）
ペプチド２０を、Ｒｉｎｋ樹脂（２２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物２０を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１．９ｍｇが得られた（収率０．４％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５４ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４４７６．１８）：５６０．５４［Ｍ＋８Ｈ］８＋、６４０．４６［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７４７．０３［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８９６．２２［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１１２０．００［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ペプチド２１：
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＯＨ
（式中、Ｋ＊は、ＫＫＫＫＫＫで改変されたリシンである）
ペプチド２１を、Ｗａｎｇ樹脂（２２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ２を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物２１を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。２８．１１ｍｇが得られた（収率６．３％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６３ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４４７７．１４）：６４０．３６［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７４６．９３［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８９６．１４［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１１１９．９３［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＯＨ
（式中、Ｋ＊は、ＫＫＫＫＫＫで改変されたリシンである）
ペプチド２１を、Ｗａｎｇ樹脂（２２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ２を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物２１を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。２８．１１ｍｇが得られた（収率６．３％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６３ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４４７７．１４）：６４０．３６［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７４６．９３［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８９６．１４［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１１１９．９３［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ペプチド２２：
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
（式中、Ｋ＊は、８Ａｄｏ８Ａｄｏで改変されたリシンである）
ペプチド２２を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（２２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物２２を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１．９ｍｇが得られた（収率０．４％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９６ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３９７８．０６）：６４４．０１［Ｍ＋６Ｈ］６＋、７９６．６３［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９９５．５７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、１３２６．７９［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
（式中、Ｋ＊は、８Ａｄｏ８Ａｄｏで改変されたリシンである）
ペプチド２２を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（２２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物２２を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１．９ｍｇが得られた（収率０．４％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９６ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ３９７８．０６）：６４４．０１［Ｍ＋６Ｈ］６＋、７９６．６３［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９９５．５７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、１３２６．７９［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ペプチド２３：
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
（式中、Ｋ＊は、ＫＫＫＫＫＫ８Ａｄｏ８Ａｄｏで改変されたリシンである）
ペプチド２３を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（２２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物２３を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１１．９９ｍｇが得られた（収率２．５％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７８ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４７４８．４４）：５９４．３０［Ｍ＋８Ｈ］８＋、６７９．０７［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７９２．０９［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９５０．３［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ－ＮＨ２
（式中、Ｋ＊は、ＫＫＫＫＫＫ８Ａｄｏ８Ａｄｏで改変されたリシンである）
ペプチド２３を、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（２２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ１を使用して切断した。最終生成物２３を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。１１．９９ｍｇが得られた（収率２．５％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７８ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４７４８．４４）：５９４．３０［Ｍ＋８Ｈ］８＋、６７９．０７［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７９２．０９［Ｍ＋５Ｈ］５＋、９５０．３［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ペプチド２４：
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
（式中、Ｋ＊は、ＫＰＫＰＫＰで改変されたリシンである）
ペプチド２４を、Ｒｉｎｋ樹脂（２２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物２４を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。５．０ｍｇが得られた（収率１．１％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９１ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４３８２．９８）：６２７．１７［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７３１．５８［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８７７．５８［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１０９６．７５［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＮＨ２
（式中、Ｋ＊は、ＫＰＫＰＫＰで改変されたリシンである）
ペプチド２４を、Ｒｉｎｋ樹脂（２２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ１を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物２４を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。５．０ｍｇが得られた（収率１．１％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９１ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４３８２．９８）：６２７．１７［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７３１．５８［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８７７．５８［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１０９６．７５［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ペプチド２５：
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＯＨ
（式中、Ｋ＊は、ＫＰＫＰＫＰで改変されたリシンである）
ペプチド２５を、Ｗａｎｇ樹脂（２１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ２を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物２５を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。７．０２ｍｇが得られた（収率１．６％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８６ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４３８３．９６）：６２７．１４［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７３１．５０［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８７７．６０［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１０９６．７６［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
Ｋ＊ＰＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ－ＯＨ
（式中、Ｋ＊は、ＫＰＫＰＫＰで改変されたリシンである）
ペプチド２５を、Ｗａｎｇ樹脂（２１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発する一般的手順Ａ２を使用して合成し、手順Ｃ２を使用して切断した。最終生成物２５を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製した。７．０２ｍｇが得られた（収率１．６％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８６ｍｉｎ（１０～１００％；Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ中のＣＨ３ＣＮ ０．１％ＴＦＡ、１０ｍｉｎ、Ｃ１８）；ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ ４３８３．９６）：６２７．１４［Ｍ＋７Ｈ］７＋、７３１．５０［Ｍ＋６Ｈ］６＋、８７７．６０［Ｍ＋５Ｈ］５＋、１０９６．７６［Ｍ＋４Ｈ］４＋。
特定の実施形態
ある態様によれば、本開示は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質と比較して、治療指数、安定性、溶解度、毒性、吸着、および全身循環前代謝からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的特性が改善されたプロドラッグペプチドまたはその塩であって、以下の構造：プロドラッグペプチドが、Ｚｎ－ｐｅｐ（式中、ｐｅｐは、親ペプチドまたはペプチド模倣物質であり；Ｚは、ｎ個のアミノ酸の配列であり、Ｚは、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、ｐｅｐを放出し；ｎは、２以上の整数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０またはそれより大きい）である）を含むプロドラッグペプチドまたはその塩を提供する。
ある態様によれば、本開示は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質と比較して、治療指数、安定性、溶解度、毒性、吸着、および全身循環前代謝からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的特性が改善されたプロドラッグペプチドまたはその塩であって、以下の構造：プロドラッグペプチドが、Ｚｎ－ｐｅｐ（式中、ｐｅｐは、親ペプチドまたはペプチド模倣物質であり；Ｚは、ｎ個のアミノ酸の配列であり、Ｚは、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、ｐｅｐを放出し；ｎは、２以上の整数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０またはそれより大きい）である）を含むプロドラッグペプチドまたはその塩を提供する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｚは、以下の構造：（Ｇｌｕ－Ｐｒｏ）ｍまたは（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）Ｘ（式中、Ｘは、１以上の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０またはそれより大きい）である）を有する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｚは、ＥＰ、ＫＰ、ＥＰＥＰ、ＫＰＫＰ、ＥＰＥＰＥＰ、およびＫＰＫＰＫＰからなる群から選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｚの少なくとも第１のＬｙｓは、可溶性化合物で官能化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｚの少なくとも２個のＬｙｓは、可溶性化合物で官能化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｚは、２個のアミノ酸を含み、第１のアミノ酸は、可溶性化合物で官能化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、可溶性化合物は、水溶性である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｚの第１のアミノ酸は、１２－アミノドデカン酸（Ａｄｏ）、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（８Ａｄｏ）、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（式中、ｍは０～１０の整数である）を含む可溶性化合物または部分で官能化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｚの少なくとも２個のＬｙｓは、Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（式中、ｍは０～１０の整数である）を含む可溶性化合物または部分で官能化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ペプチドのｃ末端は、アミン改変またはアミド化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、親ペプチドまたはペプチド模倣物質は、配列番号１（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ）および配列番号２（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ）からなる群から選択される配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有する。
別の態様によれば、本開示は、有効量の本開示のプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様によれば、本開示は、低血糖症または低血糖と関連する障害もしくは疾患を処置または防止する方法であって、有効量の本開示のプロドラッグペプチドまたは本開示の医薬組成物を投与するステップを含み、プロドラッグペプチドが、低血糖症または低血糖と関連する障害もしくは疾患を処置または防止するのに有効である、方法を提供する。
さらなる態様によれば、本開示は、親ペプチドまたはペプチド模倣物質と比較して、治療指数、安定性、溶解度、毒性、吸着、および全身循環前代謝からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的特性が改善されたプロドラッグペプチドまたはその塩を調製する方法を提供する。方法は、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、ペプチドまたはペプチド模倣物質を放出する、２個以上のアミノ酸を含むプロドラッグ部分を、親ペプチドまたはペプチド模倣物質に付加するステップを含む。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、プロドラッグ部分は、以下の構造：（Ｇｌｕ－Ｐｒｏ）ｍまたは（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）Ｘ（式中、Ｘは、１以上の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０またはそれより大きい）である）を有する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、プロドラッグ部分は、ＥＰ、ＫＰ、ＥＰＥＰ、ＫＰＫＰ、ＥＰＥＰＥＰ、およびＫＰＫＰＫＰからなる群から選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、プロドラッグ部分の少なくとも第１のＬｙｓは、可溶性化合物または部分で官能化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、プロドラッグ部分の少なくとも２個のＬｙｓは、可溶性化合物または部分で官能化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、プロドラッグ部分は、２個のアミノ酸を含み、第１のアミノ酸は、可溶性化合物または部分で官能化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、可溶性化合物は、親水性（すなわち、水性溶液中に可溶性）である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、プロドラッグ部分の第１のアミノ酸は、１２－アミノドデカン酸（Ａｄｏ）、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（８Ａｄｏ）、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（式中、ｍは０～１０の整数である）を含む可溶性化合物または部分で官能化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、プロドラッグ部分の少なくとも２個のＬｙｓは、Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｐｒｏ－Ｌｙｓ）ｍ（式中、ｍは０～１０の整数である）を含む可溶性化合物または部分で官能化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ペプチドのｃ末端は、アミン改変またはアミド化されている。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、親ペプチドまたはペプチド模倣物質は、配列番号１（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ）および配列番号２（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ）からなる群から選択される配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を有する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ペプチドまたはペプチド模倣物質は、配列番号３～１０および配列番号１１～２５から選択されるペプチドを含むか、またはそのペプチドである。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ペプチドまたはペプチド模倣物質は、配列番号２～９および配列番号１１～２５を含むか、またはそれから選択される。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明してきたが、そのような実施形態は、ほんの一例として提供されることが理解されるであろう。当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなく、いくつもの変更、変化および置換を想到するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の精神および範囲内にあるものとして全てのそのような変更を包含することが意図される。
本出願を通じて引用された、全ての参考文献、特許、係属中の特許出願および公開された特許の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
当業者であれば、日常的な実験を超えないものを使用して、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。本明細書に記載の詳細な実施例および実施形態は、例示目的でのみ、例として与えられるものであり、本発明を限定するものと決して考えられるものではないことが理解される。それを考慮した様々な改変または変化が、当業者に対して提言され、本出願の精神および範囲内に含まれ、添付の特許請求の範囲内にあると考えられる。例えば、成分の相対量を変化させて、望ましい効果を最適化し、さらなる成分を追加し、および／または類似する成分を、記載された１つもしくは複数の成分に置換することができる。本発明の系、方法、およびプロセスと関連するさらなる有利な特徴および機能は、添付の特許請求の範囲から明らかであろう。さらに、当業者であれば、日常的な実験を超えないものを使用して、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (33)
- 親ペプチドまたはペプチド模倣物質と比較して、治療指数、安定性および溶解度からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的特性が改善されたプロドラッグペプチドまたはその塩であって、前記プロドラッグペプチドが、以下の構造：
Ｚ－ｐｅｐ
（式中、
ｐｅｐは、グルカゴンまたはそのアナログである前記親ペプチドまたはペプチド模倣物質であり；
Ｚは、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、ｐｅｐを放出され、ここにおいてＺは（Ｇｌｕ－Ｐｒｏ）ｘまたは（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）ｘ（式中、Ｘは、１～１０の整数である）の構造を含み、
Ｚの少なくとも第１のアミノ酸が可溶性化合物で官能化されている）
を含む、プロドラッグペプチドまたはその塩。 - 前記Ｚが、構造：（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）ｘを含む、請求項１に記載のプロドラッグペプチド。
- 前記Ｚが、ＥＰ、ＫＰ、ＥＰＥＰ、ＫＰＫＰ、ＥＰＥＰＥＰ、およびＫＰＫＰＫＰからなる群から選択される、請求項１または２に記載のプロドラッグペプチド。
- 前記ＺがＫＰである、請求項１～３のいずれか１項に記載のプロドラッグペプチド。
- Ｚの少なくとも２個のＬｙｓが、前記可溶性化合物で官能化されている、請求項２に記載のプロドラッグペプチド。
- 前記Ｚが、２個のアミノ酸を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のプロドラッグペプチド。
- 前記可溶性化合物が、親水性である、請求項１～６のいずれか１項に記載のプロドラッグペプチド。
- Ｚの前記第１のアミノ酸が、１２－アミノドデカン酸（Ａｄｏ）、Ａｄｏ－Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（８Ａｄｏ）、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ－８Ａｄｏ－８Ａｄｏ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）ｍ（式中、ｍは１～１０の整数である）を含む可溶性化合物で官能化されている、請求項１～７のいずれか１項に記載のプロドラッグペプチド。
- Ｚの少なくとも２個のＬｙｓが、Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ－８Ａｄｏ－８Ａｄｏ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）ｍ（式中、ｍは１～１０の整数である）を含む可溶性化合物で官能化されている、請求項１～５、７または８のいずれか１項に記載のプロドラッグペプチド。
- 前記ペプチドのＣ末端が、アミン改変されている、請求項１～９のいずれか１項に記載のプロドラッグペプチド。
- 前記親ペプチドまたはペプチド模倣物質が、配列番号１（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ）および配列番号２（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ）からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載のプロドラッグペプチド。
- 有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載のプロドラッグペプチドと、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
- 低血糖症または低血糖と関連する障害もしくは疾患を処置または防止する薬剤を製造するための請求項１～１１のいずれか１項に記載のプロドラッグペプチドまたは請求項１２に記載の医薬組成物の使用であって、前記プロドラッグペプチドが、低血糖症または低血糖と関連する障害もしくは疾患を処置または防止するのに有効である、使用。
- 親ペプチドまたはペプチド模倣物質と比較して、治療指数、安定性、溶解度、毒性、吸着、および全身循環前代謝からなる群から選択される少なくとも１つの生物学的特性が改善されたプロドラッグペプチドまたはその塩を調製する方法であって、
プロドラッグ部分を、前記親ペプチドまたはペプチド模倣物質に付加するステップ
を含み、
前記プロドラッグ部分が、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、前記ペプチドまたはペプチド模倣物質を放出し、
前記プロドラッグ部分が（Ｇｌｕ－Ｐｒｏ）ｘまたは（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）ｘの構造を含み、
Ｘは、１～１０の整数であり、
前記プロドラッグ部分の第１のアミノ酸が可溶性化合物で官能化されており、
前記親ペプチドまたはペプチド模倣物質がグルカゴンまたはそのアナログである、方法。 - 前記プロドラッグ部分が、構造：（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）Ｘを含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記プロドラッグ部分が、ＥＰ、ＫＰ、ＥＰＥＰ、ＫＰＫＰ、ＥＰＥＰＥＰ、およびＫＰＫＰＫＰからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
- 前記プロドラッグ部分がＫＰである、請求項１４に記載の方法。
- 前記プロドラッグ部分の少なくとも２個のＬｙｓが、前記可溶性化合物で官能化されている、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記プロドラッグ部分が、２個のアミノ酸を含む、請求項１４または１５に記載の方法。
- 前記可溶性化合物が、水溶性である、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記プロドラッグ部分の前記第１のアミノ酸が、１２－アミノドデカン酸（Ａｄｏ）、Ａｄｏ－Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（８Ａｄｏ）、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ－８Ａｄｏ－８Ａｄｏ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）ｍ（式中、ｍは１～１０の整数である）を含む可溶性化合物で官能化されている、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記プロドラッグ部分の少なくとも２個のＬｙｓが、Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ－８Ａｄｏ－８Ａｄｏ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）ｍ（式中、ｍは１～１０の整数である）を含む可溶性化合物で官能化されている、請求項１４～１８、２０または２１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記親ペプチドまたはペプチド模倣物質が、配列番号１（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ）および配列番号２（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ）からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ペプチドのＣ末端をアミド化するステップまたはペプチドのＣ末端をアミンで改変するステップをさらに含む、請求項１４～２３のいずれか１項に記載の方法。
- ＺがＫＰである、請求項１に記載のプロドラッグペプチド。
- ＺのＬｙｓがイプシロン－Ｎ結合を介して前記可溶性化合物で官能化されている、請求項２５に記載のプロドラッグペプチド。
- 前記可溶性化合物が１２－アミノドデカン酸（Ａｄｏ）、Ａｄｏ－Ａｄｏ、Ａｄｏ－Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（８Ａｄｏ）、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ、８Ａｄｏ－８Ａｄｏ－（Ｌｙｓ）ｍ、（Ｌｙｓ）ｍ－８Ａｄｏ－８Ａｄｏ、（Ｌｙｓ）ｍ、または（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）ｍ（式中、ｍは１～１０の整数である）を含む、請求項２５に記載のプロドラッグペプチド。
- 前記可溶性化合物がＫＰである、請求項２５に記載のプロドラッグペプチド。
- 前記親ペプチドまたはペプチド模倣物質が、配列番号２（ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ）の配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のプロドラッグペプチド。
- ＺがＫＰである、請求項２９に記載のプロドラッグペプチド。
- Ｚのリシンがイプシロン－Ｎ結合を介して前記可溶性化合物で官能化されている、請求項２９に記載のプロドラッグペプチド。
- 前記可溶性化合物が（Ｌｙｓ－Ｐｒｏ）ｍ（ｍは３である）である、請求項３０に記載のプロドラッグペプチド。
- プロドラッグが構造：
K*PHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKPKPKP
（ここにおいて、K＊は構造：
で表される）を含む、請求項１に記載のプロドラッグペプチド。
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