JP7041687B2

JP7041687B2 - アリーロマイシン環類似体を作製するための方法

Info

Publication number: JP7041687B2
Application number: JP2019553110A
Authority: JP
Inventors: ペトロニエビッチ，フィリップ; リム，ギアプ－キエ; ウォン，ニコラス; ホーン，アレン; ホウ，ハイユン; リング，シン; ゴセリン，フランシス
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2017-03-27
Filing date: 2018-03-26
Publication date: 2022-03-24
Anticipated expiration: 2038-03-26
Also published as: ES2892173T3; US11702452B2; US20200255476A1; EP3601240A1; AU2022218486A1; US20220056078A1; AU2018243724A1; HRP20211495T1; SI3601240T1; US11192924B2; BR112019020112A2; CA3057997A1; CN110475766A; MX2019011517A; JP2020512353A; IL269532B; WO2018183198A1; PL3601240T3; KR102589474B1; AU2022218486B2

Description

関連出願への相互参照
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願シリアル番号：６２／４７７，２６８（２０１７年３月２７日出願）に対する優先権を主張する。

抗生物質耐性は、現代医学において深刻で増長している現象であって、２１世紀の重大な公衆衛生上の懸念として台頭してきた。アリーロマイシン様化合物は、細菌シグナルペプチダーゼの阻害剤として同定されてきて、既存の抗生物質に耐性があるグラム陽性及びグラム陰性の菌株が関与する感染症の治療への潜在可能性を示している。しかしながら、新しいアリーロマイシン類似体の合成、そして特にアリーロマイシンの環部分の製造は、難しいものである。従って、アリーロマイシン類似体とその環部分への新たな合成手順が求められている。

本発明は、アリーロマイシン環とその変異体を作製するための方法と、その環からアリーロマイシン類似体を作製するための方法を提供する。１つの側面において、本発明は、式ｏ：

［式中：
Ｙは、ハロゲンであり；
Ｒは、水素又はＣ_１－４アルキルであって、それぞれの出現について同じでも異なってもよいか又は２つのＲ基は、Ｃ_２－６アルキレンを形成して、それらへ付く原子と一緒に５若しくは６員環を形成してよく；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素；Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ハロ；アミノ；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ－Ｃ_１－６アルキル；シアノ；シアノ－Ｃ_１－６アルキル；又はニトロであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、保護基が含まれてもよく；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^８は、水素；Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ハロ；アミノ；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ－Ｃ_１－６アルキル；シアノ；又はシアノ－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、保護基が含まれてもよく；
Ｐｇ^１は、有ってもよいアミン保護基であり；そして
Ｐｇ^２は、有ってもよいヒドロキシル保護基である］のアリーロマイシン環を作製するための方法を提供し、該方法は：式ｍ：

のボロン酸フェニル（phenyl boronate）化合物又はその塩若しくは溶媒和物を式ｅ；

のハロゲン化フェニル化合物又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式ｎ；

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；及び
式ｎの化合物をクロロ（クロチル）（トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）で処理して、式ｏの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を作製する工程を含んでなる。

別の態様において、本発明は、式ｏ：

［式中、Ｙ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１、及びＰｇ^２は、本明細書に定義される通りである］のアリーロマイシン環を作製する方法を提供し、該方法は：式ｍ：

のボロン酸フェニル化合物又はその塩若しくは溶媒和物を式ｅ；

のハロゲン化フェニル化合物又はその塩若しくは溶媒和物と、クロロ（クロチル）（トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で反応させて、式ｙ；

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；及び
アミド結合を形成させることによって化合物ｙを環化して、化合物ｏ又はその塩若しくは溶媒和物を作製する工程を含んでなる。

本主題の方法は、予想外にも、環化合物ｎを生成するのにより優れた全体収率を提供するだけでなく、潜在的なラセミ化事象の回避により、改善されたキラル純度を提供する。追加の態様と詳細を下記に提供する。

定義
本明細書と付帯の請求項において使用されるように、単数形の不定冠詞（ａ（１つの）、ａｎ（１つの））と定冠詞（ｔｈｅ（その））には、文脈が明確に他のことを指定しなければ、複数の参照項が含まれる。

本明細書に使用される「約」という用語は、数値又は範囲に言及する場合、例えば、陳述される数値又は陳述される範囲の限界の１０％以内、又は５％以内の数値又は範囲における変動の度合いを許容する。

いずれのパーセント組成も、特に断らなければ、重量百分率として示される。
いずれのポリマー平均分子量も、特に断らなければ、重量平均分子量である。
本明細書に使用されるように、
「アルキル」は、炭素原子と水素原子だけからなる、１～１２個の炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子のアルキル基、即ちＣ_１－Ｃ_６アルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ｎ－ヘキシル、オクチル、ドデシル、等が含まれる。

「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２～６個の炭素原子の直鎖の一価炭化水素残基、又は３～６個の炭素原子の分岐鎖の一価炭化水素残基、例えば、エテニル、プロペニル、等を意味する。

「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２～６個の炭素原子の直鎖の一価炭化水素残基、又は３～６個の炭素原子の分岐鎖の一価炭化水素残基、例えば、エチニル、プロピニル、等を意味する。

「アルキレン」は、１～６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素残基、又は３～６個の炭素原子の分岐鎖の飽和二価炭化水素残基、例えば、メチレン、エチレン、２，２－ジメチルエチレン、プロピレン、２－メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、等を意味する。

「アルコキシ」と「アルキルオキシ」は、交換可能的に使用し得て、式：－ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、等が含まれる。

「アルコキシアルキル」は、式：Ｒ^ａ－Ｏ－Ｒ^ｂ－（ここでＲ^ａは、本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒ^ｂは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の部分を意味する。例示のアルコキシアルキル基には、例を挙げると、２－メトキシエチル、３－メトキシプロピル、１－メチル－２－メトキシエチル、１－（２－メトキシエチル）－３－メトキシプロピル、及び１－（２－メトキシエチル）－３－メトキシプロピルが含まれる。

「アルコキシアルコキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。

「アルキルカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。

「アルキルカルボニルアミノ」は、式：－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’－（ここでＲは、アルキルであって、Ｒ’は、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「アルキルカルボニルアルキル」は、式：－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「アルコキシアルキルカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｒ－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の部分を意味する。

「アルコキシカルボニルアルキル」は、式：－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。

「アルコキシカルボニルアミノ」は、式：Ｒ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’－（ここでＲは、明細書に定義されるようなアルコキシであって、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。

「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式：Ｒ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’－Ｒ’’－（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルコキシであり、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであり、そしてＲ’’は、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の部分を意味する。

「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。

「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’とＲ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「アルキルアミノアルコキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－ＮＨＲ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’とＲ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「アルキルスルホニル」は、式：－ＳＯ_２－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式：－Ｒ’－ＳＯ_２－Ｒ’’（ここでＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。

「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－ＳＯ_２－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「アミノ」は、式：－ＮＲＲ’（ここでＲとＲ’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。従って、「アミノ」には、「アルキルアミノ」（ここでは、ＲとＲ’の一方がアルキルであって、他方が水素である）と「ジアルキルアミノ」（ここでは、ＲとＲ’がともにアルキルである）が含まれる。

「アミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアミノである）の基を意味する。
「Ｎ－ヒドロキシ－アミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－ＯＨ（ここでＲは、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「Ｎ－アルコキシ－アミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－Ｒ’（ここでＲは、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。

「アミノカルボニルアミノアルキル」は、式：Ｒ_２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’－Ｒ’’－（ここでそれぞれのＲは、独立して、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであり、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。

「Ｎ－アルキル－アミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
「Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－アルキルアミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＲ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒ’は、ヒドロキシである）の基を意味する。

「Ｎ－アルコキシ－Ｎ－アルキルアミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＲ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。

「Ｎ，Ｎ－ジＣ_１－６アルキル－アミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＲ’（ここでＲとＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
「アミノスルホニル」は、式：－ＳＯ_２－ＮＨ_２の基を意味する。

「Ｎ－アルキルアミノスルホニル」は、式：－ＳＯ_２－ＮＨＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
「Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノスルホニル」は、式：－ＳＯ_２－ＮＲＲ’（ここでＲとＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「アルキルスルホニルアミノ」は、式：－ＮＲ’－ＳＯ_２－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「Ｎ－（アルキルスルホニル）－アミノアルキル」は、式：－Ｒ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「Ｎ－（アルキルスルホニル）アミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
「Ｎ－（アルキルスルホニル）－Ｎ－アルキルアミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－ＳＯ_２－Ｒ’（ここでＲとＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「Ｎ－アルコキシアルキル－アミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－Ｒ’－ＯＲ’’（ここでＲは、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「Ｎ－ヒドロキシアルキル－アミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－Ｒ’－ＯＨ（ここでＲは、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。

「アルコキシアミノ」は、式：－ＮＲ－ＯＲ’（ここでＲは、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。

「アルキルスルファニル」は、式：－ＳＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
「アミノアルキル」は、基：－Ｒ－Ｒ’（ここでＲ’は、本明細書に定義されるようなアミノであって、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）を意味する。

「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１－アミノプロピル、２－アミノプロピル、等が含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」と「ジアルキルアミノアルキル」になり得る。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル、等が含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノエチル、等が含まれる。

「アミノアルコキシ」は、基：－ＯＲ－Ｒ’（ここでＲ’は、本明細書に定義されるようなアミノであって、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）を意味する。

「アルキルスルホニルアミド」は、式：－ＮＲ’ＳＯ_２－Ｒ（ここでＲは、アルキルであって、Ｒ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式：－Ｒ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’とＲ’’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。

「アルキニルアルコキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキニルである）の基を意味する。

「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式の芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように置換されてもよい。アリール部分の例には、限定されないが、本明細書に定義されるように置換されてもよい、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、等が含まれる。

「アリールアルキル」と「アラルキル」は、交換可能的に使用し得て、残基：－Ｒ^ａＲ^ｂ（ここでＲ^ａは、本明細書に定義されるようなアルキレン基であって、Ｒ^ｂは、本明細書に定義されるようなアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３－（３－クロロフェニル）－２－メチルペンチル、等のようなフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。

「アリールスルホニル」は、式：－ＳＯ_２－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアリールである）の基を意味する。
「アリールオキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアリールである）の基を意味する。

「アラルキルオキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアリールである）の基を意味する。

「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、交換可能的に使用し得て、式：－Ｃ（Ｏ）－ＯＨの基を意味する。
「シアノアルキル」は、式：－Ｒ’－Ｒ’’（ここでＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’’は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。

「シクロアルキル」は、を意味する。単環式環又は二環式環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。特別なシクロアルキルは、未置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書に定義されるように置換されてもよい。他に定義されなければ、シクロアルキルは、１以上の置換基で置換されてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等が含まれ、これらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体も含まれる。

「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合又は不飽和度が含まれる、本明細書に定義されるようなシクロアルキルを意味する。例示のシクロアルケニルには、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニル、等が含まれる。

「シクロアルキルアルキル」は、式：－Ｒ’－Ｒ’’（ここでＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである）の部分を意味する。

「シクロアルキルアルコキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである）の基を意味する。

「シクロアルキルカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである）の部分を意味する。
「Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル－カルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなシクロアルキルアルキルである）の部分を意味する。

「シアノアルキルカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｒ－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。

「Ｎ－シアノ－アミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ（ここでＲは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
「Ｎ－シアノ－Ｎ－アルキル－アミノカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＲ’－Ｒ（ここでＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。

「シクロアルキルスルホニル」は、式：－ＳＯ_２－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである）の基を意味する。
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式：－ＳＯ_２－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。

「ホルミル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｈの部分を意味する。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有して、残る環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５～１２個の環原子からなる単環式又は二環式残基を意味し、ヘテロアリール残基の付加点は、芳香族環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるように置換されてもよい。ヘテロアリール部分の例には、限定されないが、置換されてもよい、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、等が含まれ、このいずれも、本明細書に定義されるように置換されてもよい。

「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式：－Ｒ－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。

「ヘテロアリールスルホニルは、式：－ＳＯ_２－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。

「ヘテロアリールカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。

「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」という用語は、交換可能的に使用し得て、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「ハロアルキル」は、その中の１個以上の水素が同じか又は異なるハロゲンに置き換わった、本明細書に定義されるようなアルキルを意味する。例示のハロアルキルには、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ペルフルオロアルキル（例、－ＣＦ_３）、等が含まれる。

「ハロアルコキシ」は、式：－ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなハロアルキル部分である）の部分を意味する。例示のハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。

「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ、又はＮ－アルキルであって、残る環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
「ヘテロシクリル」は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又はイオウより選択される）を取り込んだ、１～３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、限定されないが、置換されてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、等が含まれる。このようなヘテロシクリルは、本明細書に定義されるように置換されてもよい。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式：－Ｒ－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）の部分を意味する。

「ヘテロシクリルオキシ」は、式：－ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）の部分を意味する。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式：－ＯＲ－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）の部分を意味する。

「ヒドロキシアルコキシ」は、式：－ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式：－ＮＲ－Ｒ’（ここでＲは、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式：－Ｒ－ＮＲ’－Ｒ’’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。

「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式：－Ｒ－（ＣＯ）－ＯＨ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。

「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式：－Ｏ－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｒ－Ｒ’（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’は、ヒドロキシである）の部分を意味する。

「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式：－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ－ＯＨ（ここでそれぞれのＲは、アルキレンであって、同じでも異なってもよい）の基を意味する。

「ヒドロキシアルキル」は、１以上、例えば、１、２、又は３のヒドロキシ基で置換された、本明細書に定義されるようなアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は、１より多いヒドロキシ基を担わない）。代表的な例には、限定されないが、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシ－１－ヒドロキシメチルエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル、及び２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピルが含まれる。

「ヒドロキシシクロアルキル」は、そのシクロアルキル残基中の１、２、又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基に置き換わった、本明細書に定義されるようなシクロアルキル部分を意味する。代表的な例には、限定されないが、２、３、又は４－ヒドロキシシクロヘキシル、等が含まれる。

「オキソ」は、式：＝Ｏ（即ち、二重結合のある酸素）の基を意味する。従って、例えば、１－オキソ－エチル基は、アセチル基である。
「アルコキシヒドロキシアルキル」と「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、交換可能的に使用し得て、ヒドロキシで少なくとも１回置換されてアルコキシで少なくとも１回置換された、本明細書に定義されるようなアルキルを意味する。

従って、「アルコキシヒドロキシアルキル」と「ヒドロキシアルコキシアルキル」には、例えば、２－ヒドロキシ－３－メトキシ－プロパン－１－イル、等が含まれる。
「尿素」又は「ウレイド」は、式：－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’’Ｒ’’’（ここでＲ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。

「カルバメート（カルバミン酸エステル）」は、式：－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’とＲ’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「カルボキシ」は、式：－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨの基を意味する。

「スルホンアミド」は、式：－ＳＯ_２－ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「置換されてもよい」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」部分と結合して使用される場合、そのような部分が未置換（即ち、すべての開放原子価が水素原子によって占められている）であっても、本明細書に関連した特定基で置換されていてもよいことを意味する。

「脱離基」は、合成有機化学においてそれと慣用的に関連した意味合いを有する基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、限定されないが、ハロゲン、アルカン－又はアリーレンスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシのような）、ジハロホスフィノイルオキシ、置換されてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ、等が含まれる。

「モジュレーター（modulator）」は、標的と相互作用する分子を意味する。この相互作用には、限定されないが、本明細書に定義されるような、アゴニスト、アンタゴニスト、等が含まれる。

「有ってもよい（optional）～」又は「～であってもよい（optionally）」は、これに続いて記載される事象又は状況が生じなくても生じなくてもよいこと、そしてその記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれることを意味する。

「疾患」及び「病態」は、あらゆる疾患、状態、症状、障害、又は適応症を意味する。
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」とは、それに関連して記載される反応の条件の下でその溶媒が不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジオキサン、ピリジン、等が含まれる。反対に特定されなければ、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。

「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはなく、医薬組成物を調製する場合に有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学的使用にも許容されることが含まれる。

化合物の「医薬的に許容される塩」は、本明細書に定義されるように、医薬的に許容されて、親化合物の所望される薬理活性を保有する塩を意味する。
医薬的に許容される塩へのあらゆる言及には、本明細書に定義されるような、同じ酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）が含まれると理解されたい。

「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学に慣用的に関連した意味合いで、多官能基化合物において、ある化学反応を別の非保護化反応部位で選択的に行い得るようにある反応部位を選択的に遮断する基を意味する。本発明のある方法は、保護基に依存して、反応体に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子を遮断する。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において交換可能的に使用されて、合成手順の間の望まれない反応に対して窒素原子を保護するように企図された有機基を意味する。例示の窒素保護基には、限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、等が含まれる。当業者は、除去の容易さと後続の反応に耐える能力に照らして基を選択する方法について知っているものである。

「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的な溶媒量を含有する溶媒付加形態を意味する。ある化合物には、結晶性の固体状態において一定モル比の溶媒分子を捕捉することによって溶媒和物を生成する傾向がある。溶媒が水であれば、生成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールである場合、生成される溶媒和物は、アルコール和物（alcoholate）である。水和物は、該物質の１つと１以上の水分子の組合せによって生成されて、ここではその水がＨ_２Ｏとしてその分子状態を保持して、そのような組合せは、１以上の水和物を生成することが可能である。

「関節炎」は、身体の関節への傷害とそのような関節傷害に随伴する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎には、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態が含まれる。

「呼吸器障害」は、限定無しに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、等を意味する。
「被験者」は、哺乳動物と非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳動物科のあらゆる成員を意味し、限定されないが、ヒト；チンパンジーや他の類人猿及びサル種のような非ヒト霊長動物；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ、及びネコのような飼育動物；ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯動物が含まれる実験動物；等が含まれる。非哺乳動物の例には、限定されないが、トリ、等が含まれる。「被験者」という用語は、特別な年齢又は性別を指定しない。

「治療有効量」は、病態を治療するために被験者へ投与される場合に、その病態へのそのような治療をもたらすのに十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、当該化合物、治療される病態、治療される疾患の重症度、被験者の年齢及び相対健康度、投与の経路及び形式、担当する医師又は獣医師の判断、及び他の要因に依存して変動するものである。

ある可変項（variable）に言及する場合の「上記に定義される～」及び「本明細書に定義される～」という用語には、その可変項の広い定義だけでなく、（あるとすれば）特別な定義も参照により組み込まれる。

病態を「治療すること」又はその「治療」には、特に、その病態を阻止すること、即ち、その病態又は臨床症状の発現を止めること、及び／又はその病態を軽減すること、即ち、その病態又は臨床状態の一時的又は永続的な退縮を引き起こすことが含まれる。

ある化学反応に言及する場合の「処理する」、「接触させる」、及び「反応させる」という用語は、２種以上の試薬を適正な条件下で添加又は混合して指定及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。この指定及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも初めに加えられた２種の試薬の組合せから直接生じなくてもよい、即ち、その混合において生成される１種以上の中間体があって、それが最終的に指定及び／又は所望の生成物の生成をもたらす場合もあると理解されたい。

本発明は、アリーロマイシンの環部分を作製するための方法、ひいてはアリーロマイシン類似体を作製するための方法を予想外に改善された収率と改善されたキラル純度で提供する。本主題の方法は、Suzuki（鈴木）カップリング反応において「Ｐｄ１６２」としても知られるパラジウム触媒のクロロ（クロチル）（トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を利用して、アリーロマイシン環を高い全体収率で作製する。Ｐｄ１６２は、以下の構造：

を有する。Ｐｄ１６２は、Johnson Matthey Fine Chemicals と他の供給元より市販されていて、DeAnglis et al., J.Org.Chem.Vol. 80, pp 6794-6813 (2015) によって報告される手順に従って製造し得る。本発明に準拠したＰｄ１６２ベースのカップリングの使用は、アリーロマイシン環の形成における重要な工程において約８５％の収率をもたらす。

本明細書に記載される合成手順の多くでアミドカップリング反応が利用されて、関与する試薬は、多くの事例において交換可能的に使用することができる。本明細書に記載されるようなアミドカップリングでは、多くの態様において、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、及びエチル－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＥＤＣＩ）のようなカルボジイミド試薬が利用される。カルボジイミドベースのカップリング反応では、ラセミ化を最小化するために、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を使用してよい。他の態様において、アミドカップリングに使用し得る追加の試薬には、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＡＯＰ）、及びブロモトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｒＯＰ）が含まれる。なお他の態様において、本発明で使用可能なアミドカップリング試薬には、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）とＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＣＴＵ）、Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）－１，１，３，３－テトラメチル－ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＮＴＵ）とＯ－（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－１－ピリジル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）、３－（ジエチルホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、及び６－クロロ－２，４－ジメトキシ－ｓ－トリアジン（ＣＤＭＴ）が含まれる。本明細書に開示される具体的な実施例では、上記アミドカップリング試薬の一部が利用されるが、上記アミドカップリング試薬の多くが代替的に使用し得ることを理解されたい。

本主題の方法は、下記のいくつかの反応スキームを参照してより完全に理解されよう。ここで：
Ｒは、水素又はＣ_１－４アルキルであって、それぞれの出現について同じでも異なってもよく；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素；Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ハロ；アミノ；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ－Ｃ_１－６アルキル；シアノ；シアノ－Ｃ_１－６アルキル；又はニトロであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、それぞれ保護基が含まれてもよく；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^８は、水素；Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ハロ；アミノ；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ－Ｃ_１－６アルキル；シアノ；又はシアノ－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、保護基が含まれてもよく；
Ｒ^９は、Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシル－Ｃ_１－４アルキル；アミノ－Ｃ_１－４アルキル、アミノスルホニル－Ｃ_１－４アルキル；又はＣ_１－４アルコキシ－Ｃ_１－４アルキルであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、それぞれ保護基が含まれてもよく；
Ｒ^１０は、ヒドロキシル－Ｃ_１－４アルキル；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；アミノスルホニル－Ｃ_１－４アルキル；又はＣ_１－４アルコキシ－Ｃ_１－４アルキルであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、それぞれ保護基が含まれてもよく；
Ｒ^ａは、水素又はＣ_１－４アルキルであって、それぞれの出現について同じでも異なってもよいか又は２つのＲ ^ａ基は、Ｃ_２－６アルキレンを形成して、それらへ付く原子と一緒に５若しくは６員環を形成してよく；
Ｘは、脱離基であり；
Ｙは、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）であり；
Ｐｇ^１は、有ってもよいアミン保護基であって、それぞれの出現において同じでも異なってもよく；
Ｐｇ^２は、有ってもよいヒドロキシル保護基であって、それぞれの出現において同じでも異なってもよく；
ＴＧは、「末端（tail）基」であって、本明細書においてさらに定義され；そして
ＷＧは、「先端（warhead）基」であって、本明細書においてさらに定義される。

本明細書の反応スキームのいくつかでは保護基が一般的に示されて、当業者は、「グリーンの有機合成における保護基（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis）」第５版（2014）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社に記載されるように、多くの事例において、様々な異なる保護化及び脱保護化のスキームを代替的に使用し得ると認識されよう。いくつかの事例では、本明細書に記載される可変項：Ｒ^１～Ｒ^１０においてアミン置換基又はヒドロキシル置換基が存在し得て、そのような置換基に好適な保護基を結合して利用し得ると理解されたい。

スキーム１Ａ
これからスキーム１Ａに言及して、中間体のハロドフェノール化合物ｅの合成を示す。スキーム１Ａの工程１では、フェノールアミノ酸化合物ａがハロゲン化を受けて、ハロフェノールアミノ酸化合物ｂをもたらす。工程１のハロゲン化は、アンモニア水溶液中のＦｌ_２、Ｃｌ_２、Ｂｒ_２、又はＩ_２を還元温度で使用して行うことができる。多くの態様では、この工程においてＩ_２を使用する。

工程２では、アミン保護基を導入して、アミン保護化ハロフェノールアミノ酸化合物ｃを提供することができる。保護基は、多くの態様において、カルボキシベンジル（ｃｂｚ）基であり得て、工程２の反応は、塩化カルボキシベンジルを化合物ｂとともに塩基性水溶液条件の下で使用して達成される。

工程３では、化合物ｃのトリオキサンとの反応によって環形成を行って、ハロフェノールオキソオキサゾリジン化合物ｄをもたらす。工程３の反応は、ＴＨＦ又はメチル－ＴＨＦのような極性の非プロトン溶媒において、トシル酸の存在下に生じ得る。

次いで、工程４において還元反応を行って、Ｎ－メチルアミノ酸中間体化合物ｅを得る。工程４の反応は、トリフルオロ酢酸をジクロロメタンのような極性の非プロトン溶媒において使用する酸性条件下で、トリエチルシランのようなヒドロシラン試薬を使用して行い得る。次いで、スキーム１Ｃ又はスキーム１Ｄにおいて下記に示すように、化合物ｅを使用し得る。

スキーム１Ｂ
スキーム１Ｂは、ボロネート中間体化合物ｊの合成を例示して、ここでＹ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１、及びＰｇ^２は、本明細書に定義される通りである。

スキーム１Ｂの工程１では、フェノールアミノ酸ｆをハロゲン化して、ハロフェノールアミノ酸化合物ｇを得る。スキーム１Ａのハロゲン化のように、この反応では、ハロゲン化試薬としてＦｌ_２、Ｃｌ_３、Ｂｒ_２、又はＩ_２を使用し得て、この反応は、アンモニア水溶液において対応温度（reduced temperature）で行い得る。

工程２において、化合物ｇのカルボキシレート基は、エステル化を介して保護化してもよく、対応するエステル化合物ｈを得る。このエステル化は、溶媒としてメタノール（メチルエステルを生成する）又は他の低級アルコールを使用して、酸又は酸塩化物の存在下に達成し得る。

工程３ではアミドカップリングを行うが、ここでは保護化されていてもよいアミノ酸化合物ｉを化合物ｈと反応させて、ジペプチド化合物ｊを得る。この工程では、上記に注記したように、多くの異なるアミドカップリング試薬及び条件を使用し得る。１つの態様において、工程３のアミドカップリングは、６－クロロ－２，４－ジメトキシ－ｓ－トリアジン（ＣＤＭＴ）をジクロロメタンのような極性の非プロトン溶媒中のＮ－メチルモルホリンの存在下に利用して達成し得る。ある態様において、この保護化アミノ酸ｉは、Ｒ^８が（ｓ）－メチルであるような、Ｂｏｃ－保護化アラニンであり得る。

工程４では、ヒドロキシル保護基を化合物ｊ上へ導入してもよく、Ｏ－保護化された化合物ｋを得る。ある態様において、保護基は、ベンジルであり得て、アセトンのような極性の非プロトン溶媒中において（そして炭酸カリウムのような弱塩基の存在下であってもよい）、ハロゲン化ベンジルと化合物ｊの反応によってもたらされる。

工程５では、化合物ｋのホウ素化剤（示さず）での処理によってボロン酸エステルを生成して、ボロネート化合物ｌを生じる。多くの態様において、ホウ素化剤は、ピナコールボラン又はビス（ピナコラート）ジボロン（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）であり得る。この反応は、ＤＭＳＯのような極性の非プロトン溶媒においてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のようなパラジウム触媒の存在下に行う。このボロン酸エステルは、対応するボロン酸へ加水分解してもよい（示さず）。このような加水分解は、ＨＣｌのような酸をＴＨＦ又はメチル－ＴＨＦのような極性の非プロトン溶媒中の過ヨウ素酸ナトリウムの存在下に使用して実施し得る。

工程６では、アミン脱保護化を起こして、化合物ｌからアミン保護基を外してもよく、化合物ｍを得る。保護基がＢｏｃ基である態様において、この脱保護化反応は、メタノール溶媒中のＨＣｌ又は他の酸を利用し得る。次いで、下記のスキーム１Ｃとスキーム１Ｄに記載のように、化合物ｍを使用することができる。

スキーム１Ｃ

スキーム１Ｃは、アリーロマイシン環化合物ｏの合成を例示して、ここでＲ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１、及びＰｇ^２は、本明細書に定義される通りである。

スキーム１Ｃの工程１において、フェニルハロＮ－メチルアミノ酸化合物ｅは、スキーム１Ｂからのボロン酸ジペプチド化合物ｍとアミドカップリング反応を介して反応して、トリペプチド化合物ｎを与える。この工程では、多くの異なるアミドカップリング試薬及び条件を使用し得て、１つの態様において、この反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、これらの混合物のような極性の非プロトン溶媒中のＮ－メチルモルホリンの存在下にクロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）を使用して行う。

工程２では、クロロ（クロチル）（トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（「Ｐｄ１６２」）の存在下に Suzuki 型のカップリング反応を行って、化合物ｎにおける閉環をもたらして、それにより本発明に準拠したアリーロマイシン環化合物ｏを得る。工程２の反応は、水性アセトニトリルにおいて、そして重炭酸カリウムのような弱塩基の存在下に行うことができる。

工程２の反応は、高い収率で生じて、多くの態様では、キログラムスケール条件下で少なくとも６０～７０％の収率、そしていくつかの態様では７５％の収率が達成され、そしてある態様では少なくとも８０％、そしていくつかの態様では８５％の収率が達成されるが、これらは、いくつかの異なるパラジウム触媒を異なる条件下で利用してこれまで達成されてきたものより実質的かつ予想外により良好な収率である。アリーロマイシン環形成についてこれまでに報告された合成収率は、本発明によって達成されるものより実質的に低い。例えば、Dufour et al., Chem. Eur. J. 2010, 16, 10523-10534 では、多数の異なるＰｄ触媒を使用すると収率が０～５４％の範囲であると報告されて、そのような収率は、ベンチトップスケールを超えると、再現されたことがない。Romesburg et al., J. Am. Chem. Soc., 2007. 129, 15830-15838 では、様々な異なるＰｄ触媒と異なる溶媒条件を利用しても収率が１９～４０％にすぎないと報告されて、ここでもその報告された収率は、より大きなスケール反応では再現可能でない。本発明はまた、予想外にも、９９％ｄｅより高いキラル純度を提供する。

スキーム１Ｄ
スキーム１Ｄは、アリーロマイシン環化合物ｏの代替経路を介した合成を明示し、ここでＹ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１、及びＰｇ^２は、本明細書に定義される通りである。

工程１では、クロロ（クロチル）（トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（「Ｐｄ１６２」）の存在下にスキーム１Ｂからの化合物ｍとスキーム１Ａからの化合物ｅで Suzuki 型カップリング反応を使用して、ビスフェノール化合物ｙを得る。工程１の反応は、水性ＴＨＦにおいて、そしてリン酸カリウムの存在下に行うことができる。この反応は、高い収率で生じて、多くの態様では、少なくとも７５％の収率が達成され、そしてある態様では少なくとも８０％、そしていくつかの態様では８５％の収率が達成されるが、これらは、いくつかの異なるパラジウム触媒を異なる条件下で利用してこれまで達成されてきたものより実質的かつ予想外により良好な収率である。例えば、Romesburg et al., J. Am. Chem. Soc., 2007. 129, 15830-15838 は、ＤＭＳＯ中のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を使用して３６％の収率を報告している。本発明はまた、予想外にも、９９％ｄｅより高いキラル純度を提供する。

工程２では、化合物ｙがアミドカップリングにより環化を受けて、本発明に準拠したアリーロマイシン環化合物ｏをもたらす。このアミドカップリングは、ある態様では、ＤＭＦのような極性の非プロトン溶媒中の（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）とＮ－メチルモルホリンの存在下に行うことができる。

スキーム１Ｅ
スキーム１Ｅは、環化合物ｏからのアリーロマイシン類似体化合物ｗの合成を明示し、ここでＲ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｐｇ^１、及びＰｇ^２は、本明細書に定義される通りである。

スキーム１Ｅの工程１では、アリーロマイシン環化合物ｏをアルキル化剤のｐで処理する、有ってもよいＯ－アルキル化が生じて、Ｏ－アルキル化化合物ｑを得る。ある態様では、試薬ｐがアミノ－Ｃ_１－４アルキルハロゲン化物であって、ここではそのアミノにＢｏｃのような保護基が含まれる。このアルキル化反応は、ジメチルアセトアミド又は他の極性の非プロトン溶媒においてリン酸カリウムの存在下に行うことができる。この工程は、化合物ｏのフェノール性ヒドロキシル基がアルキル化されないように、省略してもよい。あるいは、工程１に先立って保護基Ｐｇ^２を外してよくて、両方のフェノール性ヒドロキシル基を試薬ｐと反応させてもよい。

工程２では、Ｏ－脱保護化及び／又はＮ－脱保護化を行ってもよく、Ｐｇ^２基及び／又はＰｇ^１基を外して、化合物ｒを得る。Ｐｇ^１とＰｇ^２がそれぞれカルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）とベンジル（Ｂｎ）である態様では、ジメチルアセトアミド又は同様の極性の非プロトン溶媒中の水素ガスとＰｄ／Ｃの存在下に、両方の保護基を還元的脱ベンジル化により１回の反応で外すことができる。

工程３では、保護化アミノ酸ｓの化合物ｒとの反応によるアミドカップリング反応を行って、化合物ｔを得る。ある態様において、工程３のアミドカップリングでは、ＴＨＦ又はメチル－ＴＨＦのような極性の非プロトン溶媒中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）を利用することができる。

工程３のある態様では、アミノ酸ｓが、リジン、ジアミノ酪酸、又は同様のアミノ酸であり得て、ここでＲ^１０は、アミノアルキル基（好適に保護化され得る）である。例えば、Ｒ^１０が－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨＢｏｃであるのに対し、アミノ酸ｓのＰｇ^１は、９－フルオレニル－メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であり得る。

工程３を１回以上繰り返して、追加のアミノ酸ｓを化合物ｔ上へ連結することができる。例えば、天然のアリーロマイシンの製造では、工程３が３回生じるだろう：最初はグリシン、続いてアラニン、そして最後はＮ－メチルセリンを使用して、ネイティブなアリーロマイシンに見出される残基がもたらされる。

工程４では、保護基Ｐｇ^１（工程３においてアミノ酸ｓに導入された）を外して、この（脱保護化された）化合物ｔを「末端基」のカルボキシレート試薬ｕと反応させることによって、アミドカップリングを行う。Ｐｇ^１がＦｍｏｃ基である態様では、ＴＨＦ又はメチル－ＴＨＦのような極性の非プロトン溶媒中の塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用して、脱保護化が起こり得る。工程４のアミドカップリングは、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下にエチル－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を使用して実行し得る。末端基試薬ｕについてのさらなる詳細を下記に提供する。

工程５では、エステル加水分解を生じて、カルボキシ保護基Ｒを化合物ｖから外して、生じるカルボキシレート化合物（示さず）をアミン試薬ｗと反応させて、「先端」基ＷＧを導入して、化合物ｘを提供する。このエステル加水分解では、ＴＨＦのような水混和性の極性溶媒中で水性の水酸化リチウム又は他のアルカリ金属水酸化物を利用し得る。このアミドカップリングでは、ＴＨＦ又はメチル－ＴＨＦのような極性の非プロトン溶媒中のＤＩＰＥＡの存在下にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）を使用し得る。先端基試薬ｗについてのさらなる詳細を下記に提供する。

スキーム１Ａ～スキーム１Ｅの反応では、多くのバリエーションが可能であって、当業者には自ずと示唆されよう。例えば、これらの反応の順序は、多くの態様で変えてよい。いくつかの事例では、反応生成物を単離する必要が無くて、そのまま（in situ）以下の反応に使用することができる。アミン保護基とヒドロキシル保護基の化学は、保護化と脱保護化の事象の時機と同様に、本明細書に記載される特別な態様から変化させてよい。

末端基ＴＧは、多くの態様において、疎水性基又は疎水性部分が含まれる基である。例えば、天然のアリーロマイシンにおいて、ＴＧ基は、試薬ｕがイソドデカン酸であるように、イソウンデシル（Ｃ_１１）基であろう。

ある態様において、末端基試薬ｕは、式ｚ：

［式中：
Ｘ^１とＸ^２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣであり；
ｍとｎは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
Ｒ^ｂは：
未置換であってもハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_１－１２アルキル；
未置換であってもハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_２－１２アルケニル；
未置換であってもハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_２－１２アルキニル；
未置換であってもハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_１－１２アルコキシ；
未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_２－７シクロアルキル；
未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_２－７シクロアルキルオキシ；
Ｃ_１－１２アルキル－Ｃ_２－７シクロアルキル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－１２アルケニル－Ｃ_２－７シクロアルキル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_１－１２アルキニル－Ｃ_２－７シクロアルキル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_１－１２アルキル－Ｃ_２－７シクロアルキルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－１２アルケニル－Ｃ_２－７シクロアルキルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_１－１２アルキニル－Ｃ_２－７シクロアルキルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_１－１２アルキル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_２－１２アルケニル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_１－１２アルキニル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_１－１２アルキルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_２－１２アルケニルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_１－１２アルキニルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
フェニル－Ｃ_１－１２アルキル（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
フェニル－Ｃ_２－１２アルケニル（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
フェニル－Ｃ_１－１２アルキニル（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
フェニル－Ｃ_１－１２アルキルオキシ（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
フェニル－Ｃ_２－１２アルケニルオキシ（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；又は
フェニル－Ｃ_１－１２アルキニルオキシ（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）であり；そして
Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロである］のカルボキシ化合物であり得る。

ある態様において、先端基試薬ｗは、ＷＧ基が－ＣＨ_２ＣＮであるように、グリシンニトリル（Ｈ_２Ｎ－ＣＨ_２－ＣＮ）であり得る。他の態様では、ＷＧが、ヘテロアリール、アミド、エポキシ、又は他の基であり得る。

従って、本発明は、式ｏ：

［式中：
Ｙは、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）であり；
Ｒは、水素又はＣ_１－４アルキルであって、それぞれの出現について同じでも異なってもよく；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素；Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ハロ；アミノ；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ－Ｃ_１－６アルキル；シアノ；シアノ－Ｃ_１－６アルキル；又はニトロであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、保護基が含まれてもよく；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^８は、水素；Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ハロ；アミノ；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ－Ｃ_１－６アルキル；シアノ；又はシアノ－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、保護基が含まれてもよく；
Ｒ^ａは、水素又はＣ_１－４アルキルであって、それぞれの出現について同じでも異なってもよいか又は２つのＲ ^ａ基は、Ｃ_２－６アルキレンを形成して、それらへ付く原子と一緒に５若しくは６員環を形成してよく；
Ｐｇ^１は、有ってもよいアミン保護基であり；そして
Ｐｇ^２は、有ってもよいヒドロキシル保護基である］のアリーロマイシン環を作製するための方法を提供し、該方法は：式ｍ：

別の態様において、本発明は、式ｏ：

［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１、及びＰｇ^２は、本明細書に定義される通りである］のアリーロマイシン環を作製する方法を提供し、該方法は：式ｍ：

ある態様において、本主題の方法は：式ｋ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をホウ素化剤と反応させて、式ｌ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；及び
保護基Ｐｇ_１を外して、式ｍ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでよい［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１、及びＰｇ^２は、本明細書に定義される通りである］。

ある態様において、本主題の方法は、式ｈ：

の化合物を式ｉ：

のアミノ酸と反応させて、式ｊ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；及び
ヒドロキシル保護基Ｐｇ_２を導入して、式ｋ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでよい［式中、Ｙ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１、及びＰｇ^２は、本明細書に定義される通りである］。

ある態様において、本主題の方法は、式ｇ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をエステル化して、式ｈ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでよい［式中、Ｙ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｐｇ^１、及びＰｇ^２は、本明細書に定義される通りである］。

ある態様において、本主題の方法は、式ｆ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をハロゲン化して、式ｇ：

ある態様において、本主題の方法は、式ｄ：

の化合物を還元して、式ｅ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでよい［式中、Ｙ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＰｇ^１は、本明細書に定義される通りである］。
ある態様において、本主題の方法は、式ｃ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をトリオキサンと反応させて、式ｄ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでよい［式中、Ｙ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＰｇ^１は、本明細書に定義される通りである］。
ある態様において、本主題の方法は、式ａ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をハロゲン化して、式ｂ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；及び、
式ｂの化合物へアミン保護基を導入して、式ｃ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでよい［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＰｇ^１は、本明細書に定義される通りである］。
ある態様において、本主題の方法は、式ｏ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を式ｐ：

のアルキル化試薬又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式ｑ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでよい［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｘ、Ｐｇ^１、及びＰｇ^２は、本明細書に定義される通りである］。

ある態様において、本主題の方法は、式ｑ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物よりアミン保護基Ｐｇ_１を外して、場合によりヒドロキシル保護基Ｐｇ^２も外して、式ｒ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでよい［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、本明細書に定義される通りである］。

ある態様において、本主題の方法は、式ｒ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を式ｓ：

のアミノ酸試薬又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式ｔ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでよい［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＰｇ^１は、本明細書に定義される通りである］。

ある態様において、本主題の方法は、式ｔ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物よりアミン保護基Ｐｇ^１を外して、それを式ｕ：

の試薬又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式ｖ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでよい［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｐｇ^１、及びＴＧは、本明細書に定義される通りである］。

ある態様において、本主題の方法は、式ｖ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を加水分解する工程；及び
化合物ｖの加水分解生成物を式ｗ：
Ｈ_２Ｎ－ＷＧｗ
の試薬又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式ｘ：

の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでよい［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｐｇ^１、ＴＧ、及びＷＧは、本明細書に定義される通りである］。

本主題の方法のある態様において、試薬ｕは、式ｚ

［式中：
Ｘ^１とＸ^２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣであり；
ｍとｎは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
Ｒ^ｂは：
未置換であってもハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_１－１２アルキル；
未置換であってもハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_２－１２アルケニル；
未置換であってもハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_２－１２アルキニル；
未置換であってもハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_１－１２アルコキシ；
未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_２－７シクロアルキル；
未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい、Ｃ_２－７シクロアルキルオキシ；
Ｃ_１－１２アルキル－Ｃ_２－７シクロアルキル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－１２アルケニル－Ｃ_２－７シクロアルキル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_１－１２アルキニル－Ｃ_２－７シクロアルキル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_１－１２アルキル－Ｃ_２－７シクロアルキルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－１２アルケニル－Ｃ_２－７シクロアルキルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_１－１２アルキニル－Ｃ_２－７シクロアルキルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_１－１２アルキル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_２－１２アルケニル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_１－１２アルキニル（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_１－１２アルキルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_２－１２アルケニルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
Ｃ_２－７シクロアルキル－Ｃ_１－１２アルキニルオキシ（ここでシクロアルキル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
フェニル－Ｃ_１－１２アルキル（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
フェニル－Ｃ_２－１２アルケニル（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
フェニル－Ｃ_１－１２アルキニル（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
フェニル－Ｃ_１－１２アルキルオキシ（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；
フェニル－Ｃ_２－１２アルケニルオキシ（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）；又は
フェニル－Ｃ_１－１２アルキニルオキシ（ここでフェニル部分は、未置換であっても、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロで１回以上置換されてもよい）であり；そして
Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｃ_１－４アルキル、ハロ－Ｃ_１－４アルキル、又はハロである］の化合物である。

そのような態様において、化合物ｖと化合物ｘに生じるＴＧ基は、ＴＧが

であるようなものである。
本主題の方法のある態様において、試薬ｗは、グリシンニトリル又はＨ_２Ｎ－ＣＨ_２－ＣＮのようなシアノ－Ｃ_１－４アルキルアミノであり、それでＷＧ基は、－ＣＨ_２ＣＮのようなシアノ－Ｃ_１－４アルキルである。他の態様では、ＷＧが、ヘテロアリール、アミド、エポキシ、又は他の基であり得る。そのような態様において、式ｘの化合物は、式Ａ：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、ｍ、及びｎは、本明細書に定義される通りである］の化合物であり得る。

実験の部
すべての化学品、試薬、及び溶媒は、入手可能な場合に市販業者より購入して、さらに精製せずに使用した。いずれの反応もＮ_２雰囲気下に行って、ＨＰＬＣによって追跡した。ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍＢＢＦＯプローブを^１Ｈ獲得用に４００ＭＨｚで使用して、Bruker Avance III 分光計で記録した。化学シフトは、残留^１Ｈ溶媒シグナル（ＤＭＳＯ－ｄ６，２．５０）を基準とした。シグナルを以下のように収載する：化学シフト（ｐｐｍ）（同定される多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード；カップリング定数（Ｈｚ）；積分値）。質量分析法（ＭＳ）は、電子散乱イオン化（ＥＳＩ）源より実施した。

略語のリスト
ＡｃＯＨ酢酸
ＡＩＢＮ２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．気圧
（ＢＯＣ）_２Ｏ二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル
ＣｂｚＣｌ塩化カルボキシベンジル
ＣＤＭＴ６－クロロ－２，４－ジメトキシ－ｓ－トリアジン
ＤＣＭジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤアゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩエチル－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
ＥｔＯＨエタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＨＡＴＵ２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＩＢＣＦクロロギ酸イソブチル
ＨＢＴＵＯ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＡｔ１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフ
ＫＯＡｃ酢酸カリウム
ＭＥＴＨＦメチルテトラヒドロフラン
ＲＰＨＰＬＣ逆相高速液体クロマトグラフ
ｉ－ＰｒＯＨイソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフ／質量分析法
ＭｅＯＨメタノール／メチルアルコール
ＭＳＡメタンスルホン酸
ＭＷマイクロ波
ＮＢＳＮ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＭＮ－メチルモルホリン
ＮＭＰ１－メチル－２－ピロリジノン
ＰＳＩ重量ポンド毎平方インチ
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ｒ．ｔ．室温
ＴＢＡＦ塩化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＴＳＯＨトルエンスルホン酸

実施例１（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）酢酸（Ａ５）の製造

スキーム２Ａ
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）酢酸（Ａ５）の合成をスキーム２Ａに図解する。

（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）酢酸（Ａ２）：
ガラスライニング反応器（３０００Ｌ）へＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ（１２４６ｋｇ，７．４ｗ）と化合物Ａ１（１６７ｋｇ，９９９モル、１当量）を加えた。この反応混合物を－５℃へ冷やした。Ｉ_２（２０２．８ｋｇ，７９９モル、０．８当量）を－１０～－５℃で６時間にわたり２０分量で加えた（軽度の発熱を認めた。最高温度：－１℃）。この混合物を－５～０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空下に５０～５５℃のジャケット温度（内部温度：０～４２℃）で１４時間にわたり濃縮すると、ｐＨは、９．７（９．５～９．８）へ低下した。残渣を水（２０４０ｋｇ，１２ｗ）で希釈した。１５％ＨＣｌ水溶液（６００ｋｇ，３．６ｗ）を２０～３２℃で滴下することによって、この溶液をｐＨ＝約６．３（５．５～６．４）へ酸性化した。この混合物を２５～３２℃で１時間撹拌した。このスラリーを遠心分離させて、水で２回（３４０ｋｇ，２ｗ、及び１７０ｋｇ，１ｗ）そしてアセトンで２回（１００ｋｇ，０．６ｗ、及び８０ｋｇ，０．５ｗ）濯いだ。湿ったケークを真空下に４５～５０℃（ジャケット温度）で２４時間乾燥させて、１４１ｋｇのＡ２を９７．９Ａ％及び８７．７重量％（ｑＮＭＲによる）の純度と０．４重量％の水分含量、収率４８．２％（未補正）で薄茶色の固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): δ 8.25 (s, 2H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H).
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）酢酸（Ａ３）：
ガラスライニング反応器（３０００Ｌ）へ水（１１４０ｋｇ，８ｗ）とＮａ_２ＣＯ_３（１０８．２ｋｇ，１０２１モル、２．１当量）を撹拌しながら加えた。Ａ２（１４０．１ｋｇ，４７８モル、１．０当量）を速やかに加えて、この混合物を２０分間撹拌した（すべてのＡ２が溶けた）。この反応混合物を１０～１５℃へ冷やした。ＣｂｚＣｌ（１０２ｋｇ，５９８モル、１．２５当量）の１，４－ジオキサン（２８０ｋｇ，２ｗ）溶液を、内部温度を１０～１５℃の間に保ちながら４時間にわたり滴下した。この反応混合物を１０～２０℃でさらに２時間撹拌した。反応完了時に、この反応混合物を４５～５５℃（水バッチ：５５～６０℃）で濃縮して、ほとんどの１，４－ジオキサンを除去した（約１００ｋｇの１，４－ジオキサンと水を採取した）。この残渣を２０～３０℃へ冷やして、ＬｉＯＨ－Ｈ_２Ｏの水溶液（２１４０ｋｇの水中５１ｋｇ、１２１５モル、２．５当量、１５ｗ）を１時間にわたり加えた。この混合物を２０～３０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣでのＩＰＣ：８１．８Ａ％のＡ３（ＲＴ＝６．１分）、０．３Ａ％のビス－Ｃｂｚ生成物（ＲＴ＝７．６分）と１．３Ａ％のＡ２が残存した。この水溶液を第一分量のＤＣＭ（７８０ｋｇ，５．５ｗ）で抽出して、相を分離させた。第二分量のＤＣＭ（７８０ｋｇ，５．５ｗ）を水相へ加えた。約１５％のＨＣｌ水溶液（３００ｋｇ）を２０～３０℃で滴下して、ｐＨを２～３へ調整した（ｐＨが約６へ下降するにつれて、軽度の発熱と多量のガスが放出された）。相を分離させて、水相を第三分量のＤＣＭ（５００ｋｇ，３．５ｗ）で抽出した。有機相（ＤＣＭ抽出物の第二分量と第三分量）を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４（５０ｋｇ）で１時間乾燥させた。この混合物を濾過した。固形物を少量のＤＣＭで洗浄して、濾液を４０～５０℃（ジャケット温度、５５～６０℃）で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ（２１０ｋｇ，１．５ｗ）を加えて、この混合物を真空下に４０～５０℃で連続的に濃縮して、残留ＤＣＭをパージした。ＥｔＯＡｃ（２１０ｋｇ，１．５ｗ）を再び加えてから、真空下に４０～５０℃で約３００ｋｇまで濃縮した。石油エーテル（６００ｋｇ，４．３ｗ）を３０分にわたり加えた（多量の白色固形物が析出した）。このスラリーを１０～１５℃へ冷やして、１０～１５℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過して、そのケークを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１２０ｋｇ，３／１，ｗ／ｗ，０．９ｗ）で洗浄した。この湿ったケークを真空下に４０～５０℃（水浴、４５～５０℃）で３０時間乾燥させて、２０５．１ｋｇのＡ３を９４Ａ％と７９．３重量％（ｑＮＭＲによる）の純度、収率９８．４％（未補正）で薄茶色の固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): δ 12.80 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 3H).
４－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－ベンジル（Ａ４）：
３０００Ｌ反応器へ２－ＭｅＴＨＦ（８４０ｋｇ，５ｗ）とＡ３（１６９．４ｋｇ，３８８．６モル、１当量）を入れた。この混合物を１０分間撹拌した（すべての固形物が溶けた）。次いでＴｓＯＨ－Ｈ_２Ｏ（３１７．８ｋｇ，１６７１モル、４．３当量）に続いてＭｇＳＯ_４（３３２ｋｇ，２ｗ）を加えた。この反応器を脱気して、Ｎ_２を３回再充填した。この懸濁液を７０～７５℃まで加熱した。（ＣＨ_２Ｏ）_３（１４０ｋｇ，１５５４モル、４当量）の２－ＭｅＴＨＦ（５８０ｋｇ，３．５ｗ）溶液を７０～７５℃で３時間にわたり滴下した。この反応混合物を７０～７５℃でさらに１時間撹拌した（ＨＰＬＣ分析用に試料を採取した：Ａ３＜５Ａ％）。この反応混合物を２５～３０℃へ冷やして、２７００ｋｇ（１６ｗ）の水（１５～２０℃）を３時間にわたり加えた（軽度の発熱、内部温度が２０℃から２８℃へ上昇した）。撹拌を止めて、そのまま相を分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（８００ｋｇ，５ｗ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２９ｋｇのＮａ_２ＣＯ_３を１６００ｋｇの水に溶かすことによって作製し、生じる水溶液のｐＨは、約９であった）で洗浄した。相を分離させて、有機相を塩水（６００ｋｇの水中５０ｋｇのＮａＣｌ）で洗浄した。この有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（５０ｋｇ）で１時間乾燥させた後で、濾過した。濾液（３０．６ｋｇのＡ３を含むバッチ由来の濾液と合わせる）を真空下に４０～４５℃（ジャケット温度：４５～５０℃）で３００～３５０ｋｇの段階まで濃縮した。石油エーテル（４００ｋｇ，２ｗ）を加えて、この混合物を再び真空下に４０～４５℃で３５０～４００ｋｇの段階まで濃縮した（多量の固形物が析出した）。石油エーテル（７８０ｋｇ，４ｗ）を加えた。この懸濁液を１５～２５℃へ冷やして、１時間撹拌した。この懸濁液を濾過した。固形物を真空下に３５～４５℃で２４時間乾燥させて、１４２ｋｇのＡ４を８９．１Ａ％（ＨＰＬＣ）と８６．４重量％（ｑＮＭＲによる）の純度、収率６９．６％で薄茶色の固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43-7.19 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 43.9 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.14 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H).
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）酢酸（Ａ５）：
３０００Ｌの反応器へＤＣＭ（９２０ｋｇ，６．５ｗ）、Ａ４（１４２ｋｇ，３２４モル、１当量）、ＴＦＡ（４０７ｋｇ，３５５９モル、１１当量）、及びＥｔ_３ＳｉＨ（１５０．５ｋｇ，１２９４モル、４当量）を入れた。この混合物を２５～３０℃で１３時間撹拌した（ＨＰＬＣでのＩＰＣは、８８．３Ａ％のＡ５と残存する２．６Ａ％のＡ４を示した）。この混合物を真空下に２５～４５℃（ジャケット温度：４０～４５℃）で約４００ｋｇまで濃縮した。この残渣を２０～３０℃へ冷やして、ＤＣＭ（１４００ｋｇ，１０ｗ）を加えた。Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１４０ｋｇのＮａ_２ＣＯ_３を１２６０ｋｇの水に溶かす）を加えて、このＤＣＭ溶液のｐＨを約９へ調整した。相を分離させた。水相へＤＣＭ（７００ｋｇ，５ｗ）を加えてから、この混合物のｐＨを約１００ｋｇの３０％ＨＣｌで約２へ調整した。次いで、この混合物を１５～２５℃で約２時間撹拌した後で濾過した。このケークを水（１４０ｋｇ，１ｗ）で濯いで、１５～２５℃で約１時間ＤＣＭ（６５０ｋｇ，４．５ｗ）にスラリー化した。このスラリーを遠心分離させて、ＤＣＭ（１４０ｋｇ，１ｗ）で濯いだ。この湿ったケークを真空下に３５～４５℃（ジャケット温度：４０～４５℃）で３０時間乾燥させた。約１０１ｋｇのＡ５を収率７０．８％（未補正）で灰白色の固形物として入手した（純度９８．９Ａ％＞９９％ｄｅ，９１．５重量％（ｑＮＭＲによる）、及び１．３重量％ＫＦ）。

¹H NMR (400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): ¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 13.10 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).

実施例２（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸塩酸塩（Ａ１４）の製造

スキーム２Ｂ
（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸塩酸塩（Ａ１４）の合成をスキーム２Ｂに図解する。

（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）プロパン酸（Ａ７）：
３０００ＬのフラスコへＡ６（１４７．３ｋｇ，８１３モル、１当量）と濃ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ（２５％，１９８０ｋｇ，１３．５ｗ）を加えた。この白色の懸濁液を－１０～０℃へ冷やした。Ｉ_２（２２３ｋｇ，８７８モル、１．０８当量）を－１０～０℃で約５時間にわたり４０分量で加えた。この溶液を－１０～０℃で約２時間撹拌した（この混合物より試料を取って、ＨＰＬＣでのＩＰＣ用に水で希釈した：８６．４Ａ％のＡ７と１１．３Ａ％のビスヨウ化物（スキーム２Ｂに示さず）、そして２．３Ａ％のＡ６が残存した）。次いでこれを真空下に０～４０℃で約２８時間濃縮すると、残渣のｐＨは、９．６へ下降した。この残渣溶液を２０～３０℃へ冷やした。ＨＣｌ水溶液（１８重量％）を２０～３０℃で１０時間にわたり滴下してｐＨを８へ調整した後で、Ａ７（０．２５ｋｇ）を反応種（seeds）として加えた。この混合物を２０～３０℃で約１時間連続的に撹拌した後で、この混合物のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１８重量％）を使用して、約３時間にわたり７．４へ、そして約１時間にわたり６．６へと連続的に調整して、それぞれのｐＨ段階で１時間撹拌した。生成物を２０～３０℃で２時間撹拌した（全部で約１２００ｋｇの１８重量％ＨＣｌ水溶液を結晶化のために使用した）。このスラリーを遠心分離させた。この湿ったケークを水（それぞれ２３０ｋｇ，１．６ｗ）で２回洗浄してから、アセトン（それぞれ２３０ｋｇ，１．６ｗ）で２回洗浄した。固形物を真空下に５０～６０℃で約４８時間乾燥させて、１５６．６ｋｇのＡ７を９６Ａ％の純度と２．５重量％の水分含量で、薄茶色の固形物として収率６２．６％（未補正；０．２５ｋｇのＡ７反応種を除く）で得た。

２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）プロパン酸（Ｓ）－メチル（Ａ８）：
２０００Ｌの反応器へＭｅＯＨ（６４０ｋｇ，４ｗ）とＡ７（１５６ｋｇ，５０８モル、１当量）を撹拌しながら加えた。この反応器を脱気して、Ｎ_２を２回再充填した。生じる懸濁液を－５℃～５℃へ冷やした。内部温度を５℃未満に維持しながら、ＳＯＣｌ_２（１２２ｋｇ，１０２９モル、２当量）を２．５時間にわたり滴下した（発熱、最高４．５℃。すべての固形物が溶けた）。この反応溶液を－５℃～５℃で１時間撹拌してから５５～６５℃までゆっくり（約３時間）加熱して、２時間撹拌した（ＨＰＬＣでのＩＰＣ用に試料を取った：９６．９Ａ％のＡ８と０．４Ａ％の残存Ａ７）。この混合物を５０℃未満へ冷やして、真空下に４０～５５℃で約４５０ｋｇの残渣まで濃縮した（固形物が析出し始めた）。この残渣へＥｔＯＡｃ（２４０ｋｇ，１．５ｗ）を加えて、この混合物を真空下に４０～５５℃で約４００ｋｇの残渣まで濃縮した。この残渣へ第二分量のＥｔＯＡｃ（２４０ｋｇ，１．５ｗ）を加えて、この混合物を再び真空下に３０～５５℃で約４００ｋｇの残渣まで濃縮した。この残渣へ第三分量のＥｔＯＡｃ（１２５ｋｇ，０．８ｗ）を加えて、この混合物を真空下に３０～４５℃で約４００ｋｇの最終残渣まで濃縮した。このようにして、この残渣へＥｔＯＡｃ（１２５ｋｇ，０．８ｗ）を加えて、石油エーテル（９５ｋｇ，０．６ｗ）を加えることを続けた。この懸濁液を１５～２５℃へ冷やして、約１時間撹拌した。この混合物を濾過して、このケークをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６５ｋｇ／５５ｋｇ，０．４５ｗ／０．３５ｗ）で濯いだ。湿ったケークを真空下に４０～５０℃で３６時間乾燥させて、約１６１ｋｇのＡ８・ＨＣｌ塩を９６．３Ａ％、８６．５重量％（ｑＮＭＲによる）の純度、収率８８．６％（未補正）で白色の固形物として入手した。

¹H NMR (400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): ¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.49 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 50.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.02 (qd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H).
２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）プロパン酸（Ｓ）－メチル（Ａ１０）：
１０００Ｌの反応器へＤＣＭ（７８０ｋｇ，１１ｗ）、Ａ９（４３ｋｇ，２２７モル、１．１５当量）、及びＣＤＭＴ（３９．９ｋｇ，２２７モル、１．１５当量）を加えた。この反応器を脱気して、Ｎ_２を２回再充填した。次いで、内部温度を－５～５℃に維持しながら、ＮＭＭ（３３．９ｋｇ，１９３．３モル、１．７当量）を約４０分にわたり滴下した（軽度の発熱）。この懸濁液を使用前に－５～５℃で１時間撹拌した。別の２０００Ｌの反応器へＤＣＭ（３９０ｋｇ，５．５ｗ）、Ａ８・ＨＣｌ（７０．６ｋｇ，１９７．４モル、１当量）、及びＮＭＭ（１７ｋｇ，１６７．８モル、０．８５当量）を加えた。この反応器を脱気して、Ｎ_２を２回再充填した。この懸濁液を－５～０℃へ冷やして、Ａ９／ＣＤＭＴ／ＮＭＭ／ＤＣＭの溶液を０℃未満で２時間にわたり滴下した（軽度の発熱）。この混合物を－５～０℃で２時間撹拌した（この反応混合物よりＨＰＬＣでのＩＰＣ用に試料を採取した：７５Ａ％のＡ１０と１．９Ａ％の残存Ａ８・ＨＣｌ）。クエン酸の溶液（９ｋｇを３６０ｋｇの水に溶かす）を０℃未満で３０分にわたり滴下することによってこの反応物をクエンチして、さらに約３０分間撹拌した後で濾過した。相（濾液）を分離させて、有機相をＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｋｇを６０ｋｇの水に溶かす）、次いで水（１８０ｋｇｘ２）で洗浄した。この有機相を真空下に３０～４０℃で約１００ｋｇの残渣まで濃縮した。アセトン（４５ｋｇ，０．６ｗ）を加えて、この混合物を再び真空下に３５～４５℃で約１００ｋｇの残渣まで濃縮した。これをもう１回繰り返して、ＤＣＭをパージした。より多くのアセトン（２４０ｋｇ，３．４ｗ）を加えて、この溶液を１５～２５℃へ冷やした。このＡ１０／アセトン溶液（３３０ｋｇ）を次の工程に直接使用した。

MS (ESI, m/z): 493 (M⁺).
３－（４－（ベンジルオキシ）－３－ヨードフェニル）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパン酸（Ｓ）－メチル（Ａ１１）：
２０００Ｌの反応器へＳ，Ｓ－Ｅ２１のアセトン溶液（７２５ｋｇの溶液、１５０．６ｋｇのＡ８・ＨＣｌ由来の２３０．９ｋｇのＡ１０として、収率１００％で計算）、Ｋ_２ＣＯ_３（１００ｋｇ，７２３．５モル、１．７当量）、及び臭化ベンジル（７０ｋｇ，４０９．３モル、０．９７当量）を加えた。この混合物を５０～５８℃まで加熱して、２時間撹拌した（ＨＰＬＣでのＩＰＣ用に試料を取った：６５Ａ％のＡ１１と、無量の残存Ａ１０）。この混合物を２５～３０℃へ冷やして、濾過した。このケークをＤＣＭ（２５０ｋｇ，Ａ８・ＨＣｌの１．７ｗ）で濯いだ。合わせた濾液を真空下に３０～５０℃で約３００ｋｇの残渣まで濃縮して、石油エーテル（８００ｋｇ，Ａ８・ＨＣｌの５．３ｗ）を２０分にわたり加えた。この混合物を０～１０℃へ冷やして、１時間撹拌した。このスラリーを濾過して、このケークをＤＣＭ／石油エーテル（４５ｋｇ／９０ｋｇ）で濯いだ。この湿ったケーク（約２４０ｋｇ）をＤＣＭ（５００ｋｇ，Ａ８・ＨＣｌの３．３ｗ）に２０～３０℃で溶かした。石油エーテル（５００ｋｇ，Ａ８・ＨＣｌの３．３ｗ）を４０分にわたり滴下した。このスラリーを０～５℃へ冷やして、１時間撹拌した。このスラリーを濾過した。この湿ったケークをＤＣＭ／石油エーテル（２５０ｋｇ／５００ｋｇ）において２０～３０℃で０．５時間スラリー化した。このスラリーを濾過して、このケークをＤＣＭ／石油エーテル（４５ｋｇ／９０ｋｇ）で濯いだ。湿ったケークを真空下に２０～４０℃（ジャケット温度：４０～４５℃）で約３０時間乾燥させた。約１３４．６ｋｇのＡ１１を９６．６Ａ％、純度＞９９％ｄｅ及び９６．１重量％（ｑＮＭＲによる）、１５０．６ｋｇのＡ８・ＨＣｌから２工程での収率５４．９％（未補正）で灰白色の固形物として入手した。

¹H NMR (400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): ¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.98-2.77 (m, 2H), 1.35 (s, 8H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 583 (M⁺).
３－（４－（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパン酸（Ｓ）－メチル（Ａ１２）：
１０００Ｌの反応器へＤＭＳＯ（４６０ｋｇ，７．５ｗ）、Ａ１１（６１ｋｇ，１０４．７モル、１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３９．９ｋｇ，１５７．１モル、１．５当量）、及びＫＯＡｃ（４１．１ｋｇ，４１８．９モル、４当量）を加えた。この混合物をＮ_２で５回脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．７５ｋｇ，７．９モル、０．０７５当量）をＮ_２下に加えて、この混合物をＮ_２で５回脱気／再充填した。生じる混合物を６０～９０℃まで加熱して、約３時間間撹拌した。この反応完了後すぐに、この反応混合物を２５～３０℃へ冷やして、水（６１０ｋｇ，１０ｗ）とＭＴＢＥ（６７０ｋｇ，１１ｗ）の混合物中へクエンチした。この混合物を珪藻土パッド（２５ｋｇ）に通して濾過した。この相（濾液）を分離させて、水相をＭＴＢＥ（１１５ｋｇ，１．９ｗ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（５０ｋｇ）で１時間乾燥させた後で濾過した。このケークをＭＴＢＥ（３０ｋｇ，０．５ｗ）で濯いで、合わせた濾液を真空下に２５～４０℃で濃縮して４０７ｋｇのＭＴＢＥ溶液を得て、これを次の工程に直接使用した。

２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－３－（４－（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）－メチル（Ａ１３）：
１０００Ｌの反応器へＭｅＯＨ（２１４ｋｇ，Ａ１１の１．７ｗ）を加えて、Ｎ_２下に－１０～０℃へ冷やした。ＨＣｌガス（１２３．４ｋｇ，１．０ｗ）を０℃未満で２０時間にわたり入れた。別の２０００Ｌ反応器へＡ１２／ＴＢＭＥ溶液（７８４ｋｇ，１２２ｋｇのＡ１１由来）を加えた。上記に入手したＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（３３７ｋｇ）を１５～２５℃で２．５時間にわたりゆっくり加えた（ガスの発生）。生じる溶液を１５～２５℃で２時間撹拌した。この反応の完了後すぐに、この混合物を真空下に２０～４５℃で約３５０～４００ｋｇの残渣（Ａ１１の約３ｗ）へ濃縮した。ＡＣＮ（１９０ｋｇ，Ａ１１の１．６ｗ）を加えて、この混合物を真空下に３０～４５℃で蒸留すると、固形物が析出し始めた。より多くのＡＣＮ（９２０ｋｇ，Ａ１１の７，５ｗ）を加えた。この混合物を１０～２０℃へ冷やして１時間撹拌した。このスラリーを濾過して、ケークをＡＣＮ（６０ｋｇ）で濯いだ。湿った生成物を真空下に３０～４５℃で２４時間乾燥させて、８４．３ｋｇのＡ１３・ＨＣｌ／Ａ１４・ＨＣｌを９７．７Ａ％の純度（３４．３Ａ％のＡ１３・ＨＣｌと６３．４Ａ％のＡ１４・ＨＣｌ）と７３．５重量％（ｑＮＭＲによる）、１２２ｋｇのＡ１２からの２工程での収率７７．３％（未補正）で、薄茶色の固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): ¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 3H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (s, 3H), 7.43-7.31 (m, 7H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.94 (ddd, J= 22.7, 13.9, 7.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 12H).
（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸・塩酸塩（Ａ１４）：
５００Ｌの反応器へ２－ＭｅＴＨＦ（７０ｋｇ，１．７ｗ）、水（７２ｋｇ，１．８ｗ）、及びＡ１３・ＨＣｌとＡ１４・ＨＣｌの混合物（４０ｋｇ，７７．１モル、１当量、１００％のＳ，Ｓ－Ａ１３・ＨＣｌとして計算）を加えた。この混合物を、約１５分間、又はほとんどのＡ１３・ＨＣｌ及びＡ１４・ＨＣｌが溶けるまで撹拌した。ＮａＩＯ_４（２０．６ｋｇ，９６．４モル、１．２５当量）を１０～１５℃で３０分にわたり１０分量で加えて、この懸濁液をさらに１５分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（４重量％，７．４ｋｇ，０．１０５当量）を１０～１５℃で１．５時間にわたりゆっくり加えた。この混合物を１５～２０℃へ温めて、６時間撹拌した（軽度の発熱）。この反応の完了後すぐに、この混合物を濾過して、固形物をＭｅＴＨＦ（８ｋｇ，０．２ｗ）で濯いだ。上記の合わせた濾液へＮａＨＳＯ_３水溶液（４８ｋｇの水中１６ｋｇのＮａＨＳＯ_３）を１５℃未満で０．５時間にわたりゆっくり加えた（発熱）。相を分離させて、水相をＭｅＴＨＦ（２８ｋｇ，０．７ｗ）で抽出した。このＭｅＴＨＦ抽出物を合わせて、塩水（６４ｋｇの水中１６ｋｇのＮａＣｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（１２０ｋｇ）で２時間乾燥させた後で濾過した。このケークをＭｅＴＨＦ（３０ｋｇ，０．７５ｗ）で濯いだ。１０～１５℃で撹拌しながら、上記に入手したＭｅＴＨＦ溶液をＴＢＭＥ（４６０ｋｇ，１１．５ｗ）へ２時間にわたりゆっくり加えた（ＭｅＴＨＦ溶液の添加の完了後すぐに固形物が析出した）。このスラリーを１０～１５℃でさらに１時間撹拌した後で濾過した。湿った生成物を真空下に５～１５℃で約７２時間乾燥させて、約２６ｋｇのＡ１４・ＨＣｌを純度９６Ａ％と９０重量％（ｑＮＭＲによる）、収率７７．２％（未補正）で薄茶色の固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): ¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 3H), 7.72 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.94 (ddd, J= 22.9, 13.9, 7.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J= 6.9 Hz, 3H).

実施例３（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）－２６－（ベンジルオキシ）－１０－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１６－ヒドロキシ－７－メチル－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザ－１，２（１，３）－ジベンゼナシクロデカファン－４－カルボン酸メチル（Ａ１６）の製造

スキーム２Ｃ
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）－２６－（ベンジルオキシ）－１０－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１６－ヒドロキシ－７－メチル－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザ－１，２（１，３）－ジベンゼナシクロデカファン－４－カルボン酸メチル（Ａ１６）の合成をスキーム２Ｃに図解する。

（２－（ベンジルオキシ）－５－（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）－５－（４－ヒドロキシ－３－ヨードフェニル）－１１－（メトキシカルボニル）－４，８－ジメチル－３，６，９－トリオキソ－１－フェニル－２－オキサ－４，７，１０－トリアザドデカン－１２－イル）フェニル）ボロン酸（Ａ１５）：
５００Ｌの反応器へＤＭＡ（７２ｋｇ）、ＴＨＦ（１３７ｋｇ）、Ａ１４・ＨＣｌ（２５．６４ｋｇ，５８．７モル、１当量）、及びＡ５（２５．９１ｋｇ，５８．７モル、１当量）をＮ_２下に撹拌しながら加えた。この混合物を－１０℃未満へ冷やした後で、ＮＭＭ（１７．８ｋｇ，１７６．１モル、３当量）を－１０℃未満で１０分にわたりゆっくり加えた（軽度の発熱）。この混合物を－２０～－１５℃へさらに冷やして、ＩＢＣＦ（８．０２ｋｇ，０．４６モル、１当量）のＤＭＡ／ＴＨＦ（４８．２ｋｇ／９１．３ｋｇ，Ａ１４・ＨＣｌの１．９ｗ／３．６ｗ）溶液を－２０～－１５℃で９時間にわたりゆっくり加えた（発熱）。この混合物を５分間撹拌して、ＨＰＬＣでのＩＰＣ用に試料を取った：８３．９Ａ％のＳＳＳ－１０ａと０．９Ａ％の残存Ａ１４。２０００Ｌの反応器へ水（５２０ｋｇ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２５．６ｋｇ）、及びＥＡ（２３０ｋｇ）を加えた。この混合物は、使用前に－５～０℃へ予め冷却した。このＮａ_２ＣＯ_３水溶液とＥＡの混合物へ先の反応混合物を０℃未満で１時間にわたりゆっくり加えた。次いで、生じる混合物を２０分間撹拌した後で濾過した。この相（濾液）を分離させた。有機相をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６４ｋｇのＮＨ_４Ｃｌを２６０ｋｇの水に溶かす）に続いて塩水（５０ｋｇのＮａＣｌを２５０ｋｇの水に溶かす、毎回）で３回洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（３０ｋｇ）で乾燥させた。濾過して、このケークをＥＡ（３０ｋｇ）で濯いだ。濾液を真空下に３０～４５℃で約５０ｋｇの残渣（Ａ１４・ＨＣｌの２～２．５ｗ）まで濃縮した。ＥｔＯＨ（２０ｋｇ）を加えて、この混合物を真空下に３０～４５℃で再び約５０ｋｇ（Ａ１４・ＨＣｌの２～２．５ｗ）まで蒸留した。この操作を２回繰り返して（それぞれ、２０ｋｇのＥｔＯＨを用いる）、ＥｔＯＡｃを除去した（ＧＣ：残渣中５Ａ％未満のＥＡ）（３回目の濃縮の間に生成物が析出し始めた）。より多くのＥｔＯＨ（５１．３ｋｇ，Ａ１４・ＨＣｌの２ｗ）を加えた。この混合物を６０～６５℃まで加熱して、３時間撹拌した（一部の固形物が溶けた）。次いで、ｎ－ヘプタン（７４ｋｇ，Ａ１４・ＨＣｌの２．９ｗ）を１時間にわたりゆっくり加えた（添加の間に、内部温度は３５～４０℃へ下降した）。この混合物を０．５時間撹拌して、内部温度をさらに１５～２５℃へ冷やした。より多くのｎ－ヘプタン（１０３ｋｇ，Ａ１４・ＨＣｌの４ｗ）を１時間にわたりゆっくり加えて、生じる混合物を１５～２５℃で２時間撹拌した。このスラリーを濾過して、そのケークをＥｔＯＨ／ｎ－ヘプタン（１１ｋｇ／３６ｋｇ）で洗浄した。湿ったケークを真空下に３０～４５℃で８時間乾燥させて、２９．１ｋｇのＡ１５を純度９５．９Ａ％及び９１．２重量％、９８．８％ｄｅ、収率６０．３％（未補正）で灰白色の固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 12.1, 7.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.54-7.28 (m, 12H), 7.24 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.11 (s, 4H), 4.36 (dt, J= 14.5, 7.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 21.8, 13.7, 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 824 (M⁺).
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）－２６－（ベンジルオキシ）－１０－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１６－ヒドロキシ－７－メチル－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザ－１，２（１，３）－ジベンゼナシクロデカファン－４－カルボン酸メチル（Ａ１６）：
フラスコへＡ１５（３００ｇ，９０．５重量％，３２９．７ミリモル、１．０当量）、ＫＨＣＯ_３（３８．１ｇ，３８０ミリモル、１．１５当量）、及びＰｄ－１６２（クロロ（クロチル）（トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ＣＡＳ＃１３３４４９７－００－５）（３ｇ，７．２ミリモル、０．０２当量）を入れた。この反応容器を排気して、Ｎ_２（５分ｘ３）を再充填した。アセトニトリル（７．５Ｌ，２５ｖ）と蒸留水（７．５Ｌ，２５ｖ）（アセトニトリルと蒸留水は、それぞれ事前に排気して、Ｎ_２（１０分ｘ３回）を再充填した）をＮ_２下に加えた。この反応混合物を含有する容器を再び排気して、Ｎ_２を再充填した（１５分）。この混合物を約１時間にわたり６５℃まで加熱して、さらに１．５時間、又は反応の完了（Ａ１５：ＨＰＬＣで１．０Ａ％未満）まで撹拌した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、ＤＣＭ（２７ｖ，８Ｌ）で希釈した。相を分離させて、水相をＤＣＭ（約８ｖ，２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（３００ｇ，１ｗ）で２０分間乾燥させた。濾過して、そのケークをＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空下に４５℃で濃縮して、粗製のＡ１６（約２５０ｇ）を８５Ａ％のＬＣ純度で茶褐色の固形物として得た。この粗製の固形物をさらに精製せずに次の工程に使用した。

¹H NMR(400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): 9.31 (1H, d, J= 4 Hz), 9.09 (1H, t, J= 8 Hz), 8.51-8.41 (1H, dd, J= 22 Hz) 7.44-6.68 (16H, m), 5.97 (1H, d, J= 4 Hz), 5.16-5.12 (4H, m), 4.84-4.82 (1H, m), 4.72-4.77 (1H, m), 3.37 (3H, t, J= 8H), 3.31-3.27 (1H, m), 3.05-2.98 (1H, m), 2.64-2.60 (3H, d, J=16 Hz), 1.20-1.15 (3H, m) MS (ESI, m/z): 652 (M⁺).

実施例４（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）－２６－（ベンジルオキシ）－１０－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１６－ヒドロキシ－７－メチル－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザ－１，２（１，３）－ジベンゼナシクロデカファン－４－カルボン酸メチル（Ａ１６）の代替製法

スキーム２Ｄ
スキーム２Ｄは、（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）－２６－（ベンジルオキシ）－１０－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１６－ヒドロキシ－７－メチル－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザ－１，２（１，３）－ジベンゼナシクロデカファン－４－カルボン酸メチル（Ａ１６）の合成への代替経路を図解する。

３－｛６－ベンジルオキシ－５’－［（ベンジルオキシカルボニル－メチル－アミノ）－カルボキシ－メチル］－２’－ヒドロキシ－ビフェニル－３－イル｝－２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピオニルアミノ）－プロピオン酸メチルエステル（ＳＳＳ－Ｅ２４ｃ）：
フラスコ（５Ｌ）へＡ１２（１００．０ｇ，２２６．８ミリモル、１．０当量）、Ａ１３／Ａ１４（１３０．０ｇ，２２３．３ミリモル、０．９８当量）、Ｐｄ－１６２（５．７ｇ，１３．６ミリモル、０．０６当量）、及びＫ_３ＰＯ_４（４８．１ｇ，２２６．８ミリモル、１．０当量）をＮ_２下に加えた。次いで、ＴＨＦ及びＨ_２Ｏの混合物（１／１，３Ｌ，使用前に窒素を少なくとも１５分間散布した）を撹拌下に加えた。この溶液を真空下に窒素でパージして再充填して、これを３回繰り返した。この反応混合物を６０～６５℃まで加熱して、２時間撹拌した。この反応の完了（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）後すぐに、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６００ｍＬ）で抽出して、合わせた有機相を５％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６００ｍＬ）、１ＭＨＣｌ（水溶液、６００ｍＬ）、そして次いで塩水（６００ｍＬｘ２）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４（１００ｇ）で乾燥させてから濾過した。濾液を減圧下に４５℃で濃縮乾固させた。入手した固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２と石油エーテルの混合物（１／２，７００ｍＬ）に１時間スラリー化した。濾過して、このケークを高真空下に約５５℃で４時間乾燥させた。それにより、表題化合物Ａ１７（１４８．５ｇ，０．１９３モル、９８Ａ％ＨＰＬＣ純度、単離収率８５％）を白色の固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): 9.23 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8 Hz), 7.35-6.79 (17H, m), 5.45 (1H, d, J= 24 Hz), 5.06-5.02 (4H, m), 4.44-4.41 (1H, m), 3.99-3.95 (1H, m), 3.56 (3H, s), 2.93 (2H, m), 2.66-2.61 (3H, d, J=20 Hz), 1.35 (9H,s), 1.12 (3H, d, J=4 Hz). MS (EI, m/z): 770 (M⁺).
２－（２－アミノ－プロピオニルアミノ）－３－｛６－ベンジルオキシ－５’－［（ベンジルオキシカルボニル－メチル－アミノ）－カルボキシ－メチル］－２’－ヒドロキシ－ビフェニル－３－イル｝－プロピオン酸メチルエステル（Ａ１８）
Ａ１７（１３０．０ｇ，１６８．８ミリモル、１．０当量）のＤＣＭ（１．９５Ｌ，１５容量）溶液へＨＣｌ（ガス）を１０～１５℃で３時間泡立てて入れた。この反応の完了（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）後すぐに、この混合物を真空下に２５℃で３時間濃縮した。この固形物を撹拌しながらＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶かした。上記の溶液中へＴＢＭＥ（１２００ｍＬ）を約１０分間で滴下した。このスラリーを濾過して、ケーク高真空下に約３０～３５℃で１０時間乾燥させて、表題化合物ＳＳＳ－Ａ１８（１０８ｇ，０．１５３モル、９６．６Ａ％ＨＰＬＣ純度、単離収率９５．５％）を黄色の固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): 13.00 (1H, brs), 9.67 (1H, s), 8.95 (1H, d, J= 8 Hz), 8.24 (1H, s) 7.36-6.97 (16H, m), 5.76-5.71 (1H, m), 5.11 (2H, d, J= 4 Hz), 5.03 (2H, s), 4.46-4.44 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.04-3.00 (1H, m), 2.96-2.90 (1H, m), 2.59-2.55 (3H, d, J=16 Hz), 1.36 (3H, d, J=4 Hz). MS (EI, m/z): 670 (M⁺).
３－ベンジルオキシ－１４－（ベンジルオキシカルボニル－メチル－アミノ）－１８－ヒドロキシ－１１－メチル－１０，１３－ジオキソ－９，１２－ジアザ－トリシクロ［１３．３．１．１２，６］アイコサ－１（１８），２（２０），３，５，１５（１９），１６－ヘキサエン－８－カルボン酸メチルエステル（Ａ１６）
ＰｙＢＯＰ（１１．０ｇ，２．１２モル、１．５当量）及びＮＭＭ（４．３ｇ，４．２５ミリモル、３．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ，１０容量）溶液を４０～４５℃で撹拌した。上記の溶液へＡ１８（１０．０ｇ，１．４１モル、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ，１０容量）溶液を１０～１５℃で４時間の間に滴下した。この混合物を１０～１５℃で０．５時間撹拌した。この反応物を水（８００ｍＬ）中へ注いで、沈殿物を濾過した。固形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かして、この溶液を０．１ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、０．１ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬｘ２）で連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（約１０ｇ）で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下に３５～４０℃で濃縮して、Ａ１６（１０．７ｇ，８４Ａ％ＨＰＬＣ純度、ｑＮＭＲによれば４８重量％，収率７１％）を黄色の固形物として得た。

¹H NMR(400 MHz; DMSO; Me₄Si), δ (ppm): 9.31 (1H, d, J= 4 Hz), 9.09 (1H, t, J= 8 Hz), 8.51-8.41 (1H, dd, J= 22 Hz) 7.44-6.68 (16H, m), 5.97 (1H, d, J= 4 Hz), 5.16-5.12 (4H, m), 4.84-4.82 (1H, m), 4.72-4.77 (1H, m), 3.37 (3H, t, J= 8H), 3.31-3.27 (1H, m), 3.05-2.98 (1H, m), 2.64-2.60 (3H, d, J=16 Hz), 1.20-1.15 (3H, m). MS (EI, m/z): 652 (M⁺).

実施例５（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－２６－ヒドロキシ－７－メチル－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザ－１，２（１，３）－ジベンゼナシクロデカファン－４－カルボキシレート（Ａ２３）と後続の化合物の製造

スキーム２Ｅ
（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－２６－ヒドロキシ－７－メチル－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザ－１，２（１，３）－ジベンゼナシクロデカファン－４－カルボキシレート（Ａ２３）と後続の化合物の合成をスキーム２Ｅに図解する。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）－２６－（ベンジルオキシ）－１０－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－７－メチル－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザ－１，２（１，３）－ジベンゼナシクロデカファン－４－カルボン酸メチル（Ａ１９）：
反応容器へ粗製のＡ１６（１．５ｋｇ，Ａ１６のアッセイは、Ａ１５のｑＮＭＲに基づいて計算して、Ａ１５からＡ１６への変換が１００％であると仮定した）のＤＭＡ（９Ｌ，Ａ１６に対して６ｖ）溶液、Ｋ_３ＰＯ_４（２．１ｋｇ，５．０当量）、及び２－ブロモエタン（Ｂｏｃ）アミン（２．２ｋｇ，５．０当量）を加えた。この反応混合物を５０℃まで約１時間にわたり加熱して、さらに３時間、又は反応の完了まで撹拌した（ＨＰＬＣでは、０．２５Ａ％のＡ１６が残存した）。この反応混合物を約１５℃まで徐々に冷やした後で、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４５Ｌ，Ａ１５に対して２５ｖ）と３０Ｌの蒸留水で希釈した。相を分離させて、有機相を１０％塩水（９Ｌｘ３，毎回約１時間静置させる）で洗浄した。濾液と洗液を合わせて、撹拌しながら１．５ｋｇの無水Ｎａ_２ＳＯ_４で３０分間乾燥させた。濾過して、ケークをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下に４５℃で約３時間濃縮して、オイルを得た。このオイルをＭｅＯＨ／ＥＡ／ＭＴＢＥ（３．７５Ｌ／１．５Ｌ／３Ｌ）において１０～２０℃で２０時間スラリー化して、白色の固形物を得た。濾過して、そのケークをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、湿ったケークを真空下に４０～５０℃で４時間乾燥させて、５８０ｇのＡ１９を９８．８Ａ％のＬＣ純度、１．８ｋｇのＡ１５（９０．５重量％）から２工程での全体収率３７％（未補正）で得た。

¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.15-8.97 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 23.5, 9.0 Hz, 1H), 7.21 (dddd, J = 70.5, 41.8, 17.2, 8.3 Hz, 14H), 6.74-6.61 (m, 2H), 5.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.27-5.07 (m, 4H), 4.87 (s, 1H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.30 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.06-2.91 (m, 1H), 2.60 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 17.6 Hz, 9H), 1.16 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 3H).
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）－１６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－２６－ヒドロキシ－７－メチル－１０－（メチルアミノ）－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザ－１，２（１，３）－ジベンゼナシクロデカファン－４－カルボン酸メチル（Ａ２０）：
フラスコへＤＭＡ（２Ｌ，１０ｖ）、Ａ１９（２００ｇ，＞９８Ａ％）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｇ，０．２ｗ）を入れた。この反応混合物を含有する容器を排気して、Ｈ_２（５分ｘ３）を再充填した。この混合物をＨ_２下に５０℃で１６時間、又は反応の完了まで撹拌した（９７．８Ａ％のＡ１５、残存Ａ１９無し）。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、４ＬのＥｔＯＡｃで希釈した。生じる混合物を塩水（２Ｌｘ４）で洗浄して、有機相を４００ｇの無水Ｎａ_２ＳＯ_４で１０分間乾燥させた。濾過して、そのケークをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下に４５℃で３時間濃縮して、１３２ｇの所望生成物を９８．２Ａ％のＬＣ純度（主要不純物：ＨＰＬＣ上１５．５分に１．２Ａ％）で淡黄色の固形物として得た。この粗製のＡ２０（９８．２Ａ％）を２容量のｉ－プロパノールに約４０℃で溶かしてゲル様の溶液を得て、この溶液を５０℃で約１時間連続的に撹拌して、大量の十分に自由流動性の白色固形物を得た。次いで、約１６容量のｎ－ヘプタンを３０～５０℃で１．５時間の間に滴下した。生じる懸濁液を約４０分の間に氷水で２０℃未満に冷やした。この懸濁液を濾過して、そのケークを２００ｍＬのｎ－ヘプタンで洗浄した。この湿った固形物を真空下に５０℃で４時間乾燥させて、１１５ｇのＡ２０を９８．４Ａ％のＬＣ純度（主要不純物：１５．５分に０．８５Ａ％）、収率８０％（未補正）で灰白色の固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルブタンアミド）－１６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－２６－ヒドロキシ－７－メチル－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザ－１，２（１，３）－ジベンゼナシクロデカファン－４－カルボン酸メチル（Ａ２２）。Ｆｍｏｃ－ＤＡＢ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（Ａ２１）（１６．０ｇ，３６．３ミリモル）及びＡ２０（２０．７３ｇ，３６．３ミリモル、１当量）のＴＨＦ（１６０ｍＬ，１０Ｖ）溶液へＤＩＰＥＡ（１２．７ｍＬ，７２．６ミリモル、２．００当量）に続いてＨＡＴＵ（１４．０９ｇ，３６．３２ミリモル、１当量）を加えた。この反応物を２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物へＩＰＡｃ（８０ｍＬ，５Ｖ）に続いてＮａＨＣＯ_３（５重量％，１６０ｍＬ，１０Ｖ）を加えた。層が完全に分離した後で、分離した両方の層について分析した。有機層を水（４８ｍＬ，３Ｖ）で洗浄した。次いで、この有機層を濃縮して、３５０ミリバールの真空下に５０℃でＴＨＦ（３ｘ１０Ｖ）へ溶媒交換して、全容量（Ｖ_ｔｏｔ）を１００ｍＬとした。６０℃でこの溶液へＭｅＣＮ（１００ｍＬ）をゆっくり加えて、反応種を導入した。さらに１００ｍＬのＭｅＣＮをゆっくり入れた。次いで、この反応物を６０℃から５０℃へ（３時間）、次いで４０℃へ（２時間）、そしてさらに２５℃へ冷やした。固形物を濾過によって採取してからＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１：１）（７０ｍＬ）で、次いでＭｅＣＮで３回（９０ｍＬ＋７０ｍＬ＋６０ｍＬ）洗浄した。次いで、この白色の固形物をオーブンにおいて一晩（４０℃，真空）乾燥させた。２８．１ｇのＡ２２を白色の固形物として入手した（単離収率７８％）。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－２－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ－メチルブタンアミド）－１６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－２６－ヒドロキシ－７－メチル－６，９－ジオキソ－５，８－ジアザ－１，２（１，３）－ジベンゼナシクロデカファン－４－カルボン酸メチル（Ａ２３）。Ａ２２（２７．５０ｇ，２７．７０ミリモル）のＴＨＦ（２７５ｍＬ，１０Ｖ）溶液へＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，５５ｍＬ，２当量）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物へＩＰＡｃ（３８ｍＬ，１．４Ｖ）と１０％Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液（１９２ｍＬ，７Ｖ）を加えて、層を分離させた。有機層を１０重量％Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液（１９０ｍＬ，７Ｖ）で処理した。相分離（phase cut）の後で、有機層を２０重量％クエン酸（２７５ｍＬ，１０Ｖ）、ＤＭＡ（２７．５ｍＬ，１Ｖ）、及びヘプタン（１３７．５ｍＬ，５Ｖ）でこの順番で撹拌しながら処理した。相分離の後で、水層をヘプタン（１３７．５ｍＬ，５Ｖ）で処理した。相分離の後で、水層へＩＰＡｃ（２７５ｍＬ，１０Ｖ）に続いて３０％Ｋ_２ＣＯ_３（１７５ｍＬ，６．４Ｖ）をｐＨ９まで加えた。相分離の後で、水層を２ｘ１５０ｍＬ（５Ｖ）のＩＰＡｃで洗浄した。有機層を合わせて、５容量の水で洗浄した。Ａ２３の有機溶液を５容量まで濃縮して、さらに精製せずに次の工程へ持ち込んだ。

化合物Ａ２４。撹拌バー付き４０ｍＬシンチレーションバイアルへ（１．０ｇ，１．２９７ミリモル、１当量）のＡ２３、１当量の化合物ｚ、ＨＯＡｔ（２１６．２ｍｇ，１．５５７ミリモル、１．２当量）、ＥＤＣＩ（４９７．４ｍｇ，２．５９４ミリモル、２当量）を加えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＮＭＭ（０．２９６ｍＬ，２．５９４ミリモル、２．０当量）を加えて、この混合物を周囲温度で撹拌した。５時間後、この反応物を水（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を激しく撹拌して、澄明化した。相を分離させ、有機相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５ＭＨＣｌ水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。濃縮後、固形物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かしてヘプタンを滴下して、白色の懸濁液を得た。ゴム状の黄褐色の塊がくっ付いて離れなかったので、ヘラで粉砕して、音波処理して、より均質な懸濁液を得て、４００ｒｐｍで一晩撹拌した。濾過により固形物を採取して、室温（真空オーブン）で２４時間乾燥させて、Ａ２４を白色の固形物として得た。

化合物Ａ２５。撹拌バー付き４０ｍＬシンチレーションバイアルへＡ２４（１当量）とＴＨＦ（２２ｍＬ）を加えた。溶解後、この反応物を０℃へ冷やした。この溶液へ１ＭＬｉＯＨ水溶液を滴下して、内部温度を１．５℃未満に制御した。この反応は、ＨＰＬＣによってモニターした。約１時間で９９％を超える変換の後で、この反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と５％塩水でクエンチした。相分離の後で、有機層を１ＭＨＣｌ水溶液（６．４ｍＬ）でｐＨ３～４へ酸性化した。相分離の後で、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、減圧下に濃縮した。生じる粗製のカルボキシレート（スキーム２Ｅに示さず）を１００ｍｌの EasyMax 反応器中へロードして、乾燥ＭｅＴＨＦ（４０ｍｌ（８容量））を続けて、この混合物をそのまま２５℃で、澄明な溶液が得られるまで撹拌した。次いで、この混合物へＨＡＴＵ（１．１当量）を加えて、このスラリーを２５℃で６０分間撹拌した。アミノアセトニトリルＨＣｌ（１．１当量）をＤＭＦ（５．０ｍｌ１容量）に溶かして、ＤＩＰＥＡ（２．２当量）の添加を続けて２５℃で３０分間撹拌することによって、別のアミノアセトニトリル溶液を調製した。次いで、このアミノアセトニトリルＤＭＦ溶液を先の EasyMax 反応器へ２５℃で加えて、生じる混合物をそのまま６０分間、完了まで撹拌した。この完了した反応物へＨ_２Ｏ中２．５％ＮａＨＣＯ_３溶液（５容量）に続いてＭｅＴＨＦ（５容量）を加えた。生じる混合物を分離させて、有機層をＨ_２Ｏ（５容量）で２回洗浄した。生じる有機溶液をセライトパッドに通して濾過して、濃縮乾固させた。この粗生成物をＤＭＦ（５０ｍｌ，１０容量）に溶かして、７０℃まで加熱した。Ｈ_２Ｏ（３０ｍｌ，６容量）を加えて、この混合物をそのまま１５分間撹拌して、１４時間にわたり２０℃へ冷やした。生じるスラリーを濾過して、Ｈ_２Ｏ（２容量）に続いてヘプタン（２容量）で洗浄してから４０℃で１６時間真空乾燥させて、グリシンニトリル先端化合物を白色の固形物として得て、これをＴＨＦに溶かして、完全に溶けるまで２５℃で撹拌した。この混合物へメタンスルホン酸（６．２μＬ，２当量）を加えて、生じる混合物を６０℃まで加熱して２０時間撹拌した。白色の固形物が沈殿して、濾過によって採取して、Ａ２５を得た。

上記の方法によって製造される式Ａ２５の化合物群を下記の表１に^１ＨＮＭＲデータと一緒に示す。
表１

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (brs, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.99-6.83 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.34-5.24 (m, 1H), 4.82-4.68 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.14 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 9H)．

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.62-3.43 (m, 2H), 3.26-3.09 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H)．

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (brs, 2H), 7.90-7.60 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.70-6.45 (m, 2H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.82-4.59 (m, 2H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.36-3.32 (m, 1H) 3.27-3.24 (m, 1H), 3.15-2.96 (m, 7H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 6H)

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.53 (brs, 2H), 8.25 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.29-2.99 (m, 6H), 2.96 (s, 3H), 2.71 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 5H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H).

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.84-4.69 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.50-2.93 (m, 8H), 2.70 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 2H),1.40-1.35 (m, 9H), 0.93 (t, J=6.8 Hz, 3H).

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.90-6.89 (m, 2H), 6.79 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.73 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (brs, 2H), 8.21 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.20 (brs, 2H), 7.00-6.82 (m, 3H), 6.58 (brs, 2H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 5H), 2.70 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.94-6.86 (m, 5H), 6.73 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.38-5.34 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 3H), 4.08 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H).

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (brs, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (brs, 1H), 6.92-6.85 (m, 3H), 6.59 (brs, 2H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.16 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.71 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.50-1.35 (m, 7H), 0.96 (t, J=6.4Hz, 3H).

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.16 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.591 (s, 3H), 2.33-2.13 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 4H), 6.89-6.82 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 2H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.45-3.38 (m,2H), 3.23-3.15(m, 2H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.55 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.35 (brs, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 6H).

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.57 (brs, 2H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.28-3.00 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (m, 12H).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36-8.29 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.19-7.04 (m, 3H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.80-4.66 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 4H), 3.19-3.09 (m, 3H), 3.02-2.88 (m, 6H), 2.50 (s, 6H), 2.14-2.03 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (brs, 3H), 7.67 (brs, 2H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.38 (brs, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.00-6.75 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.36 (brs, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40-2.00 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.88 (brs, 1H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.56 (brs, 2H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.15 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.74 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).

¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.24-7.00 (m, 2H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.56 (brs, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 4.83-4.73 (m, 2H), 4.53-4.32 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 2H), 3.07-2.87 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.86-2.67 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32-2.05 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).

本発明についてその具体的な態様を参照にして記載してきたが、当業者には、本発明の真の精神と範囲より逸脱することなく様々な変更がなし得て均等物を代用し得ることが理解されるべきである。加えて、特別な状況、材料、物質組成、方法、単数又は複数の方法工程に適応するために、本発明の客観的な精神及び範囲に対して多くの修飾を施してよい。そのような修飾は、いずれも付帯の特許請求項の範囲内にあると企図される。

Claims

式ｏ：

［式中：
Ｒは、水素又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素；Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ハロ；アミノ；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ－Ｃ_１－６アルキル；シアノ；シアノ－Ｃ_１－６アルキル；又はニトロであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、それぞれ保護基が含まれてもよく；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^８は、水素；Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ハロ；アミノ；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ－Ｃ_１－６アルキル；シアノ；又はシアノ－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、それぞれ保護基が含まれてもよく；
Ｐｇ^１は、有ってもよいアミン保護基であり；そして
Ｐｇ^２は、有ってもよいヒドロキシル保護基である］
のアリーロマイシン環又はその塩若しくは溶媒和物を作製する方法であって：
式ｍ：

［式中：
Ｒ^ａは、水素又はＣ_１－４アルキルであり、それぞれの出現について同じでも異なってもよいか又は２つのＲ^ａ基は、Ｃ_２－６アルキレンを形成して、それらへ付く原子と一緒に５若しくは６員環を形成してよく；そして
Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＰｇ^２は、式ｏのアリーロマイシン環において定義した通りである］
のボロン酸フェニル（phenyl boronate）化合物又はその塩若しくは溶媒和物を式ｅ：

［式中：
Ｙはハロゲンであり；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＰｇ^１は、式ｏのアリーロマイシン環において定義した通りである］
のハロゲン化フェニル化合物又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式ｎ：

［式中：
Ｙ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^ａ、Ｐｇ^１及びＰｇ^２は、式ｏ、式ｍ、又は式ｅの化合物において定義した通りであり；そして
Ｍｅはメチルである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；及び
式ｎの化合物又はその塩若しくは溶媒和物をクロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）で処理して、式ｏのアリーロマイシン環又はその塩若しくは溶媒和物を作製する工程；
を含んでなる、前記方法。
式ｏ：

［式中：
Ｒは、水素又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素；Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ハロ；アミノ；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ－Ｃ_１－６アルキル；シアノ；シアノ－Ｃ_１－６アルキル；又はニトロであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、それぞれ保護基が含まれてもよく；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^８は、水素；Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ハロ；アミノ；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ－Ｃ_１－６アルキル；シアノ；又はシアノ－Ｃ_１－６アルキルであり、ここで該アミノ部分とヒドロキシル部分には、それぞれ保護基が含まれてもよく；
Ｐｇ^１は、有ってもよいアミン保護基であり；そして
Ｐｇ^２は、有ってもよいヒドロキシル保護基である］
のアリーロマイシン環又はその塩若しくは溶媒和物を作製する方法であって：
アミド結合を形成させることによって式ｙ：

［式中：
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１及びＰｇ^２は、式ｏのアリーロマイシン環において定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を環化して、式ｏのアリーロマイシン環又はその塩若しくは溶媒和物を作製する工程；
を含んでなる、前記方法。
式ｋ：

［式中：
Ｙ、Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１及びＰｇ^２は、請求項１で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をホウ素化剤と反応させて、式ｌ：

［式中：
Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^ａ、Ｐｇ^１及びＰｇ^２は、請求項１で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；及び
式ｌの化合物又はその塩若しくは溶媒和物より保護基Ｐｇ^１を外して、式ｍの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程;
をさらに含んでなる、請求項１の方法。
式ｋ：

［式中：
Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１及びＰｇ^２は、請求項２で定義した通りであり；そして
Ｙはハロゲンである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をホウ素化剤と反応させて、式ｌ：

［式中：
Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１、及びＰｇ^２は、請求項２で定義した通りであり、そして
Ｒ^ａは、水素又はＣ_１－４アルキルであり、それぞれの出現について同じでも異なってもよいか又は２つのＲ^ａ基は、Ｃ_２－６アルキレンを形成して、それらへ付く原子と一緒に５若しくは６員環を形成してよい］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでなる、
式ｌの化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、式ｙの化合物又はその塩若しくは溶媒和物の作製に用いられる、
請求項２の方法。
式ｈ：

［式中：
Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、請求項１、２、又は４で定義した通りであり；そして
Ｙは、請求項１又は４で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を式ｉ：

［式中：
Ｒ^８及びＰｇ^１は、請求項１又は２において定義した通りである］
のアミノ酸又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式ｊ：

［式中：
Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＰｇ^１は、請求項１、２、又は４で定義した通りであり；そして
Ｙは、請求項１又は４で定義した通りである］
の化合物の又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；及び
式ｊの化合物又はその塩若しくは溶媒和物へヒドロキシル保護基Ｐｇ^２を導入して、式ｋの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；
をさらに含んでなる、請求項３又は４の方法。
式ｇ：

［式中：
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、請求項１、２、又は４で定義した通りであり；そして
Ｙは、請求項１又は４で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をエステル化して、式ｈの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでなる、請求項５の方法。
式ｆ：

［式中：
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、請求項１又は２で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をハロゲン化して、式ｇの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでなる、請求項６の方法。
式ｄ：

［式中：
Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＰｇ^１は、請求項１で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を還元して、式ｅの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでなる、請求項１の方法。
式ｃ：

［式中：
Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＰｇ^１は、請求項１で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をトリオキサンと反応させて、式ｄの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでなる、請求項８の方法。
式ａ：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、請求項１で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をハロゲン化して、式ｂ：

［式中：
Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、請求項１で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；及び
式ｂの化合物又はその塩若しくは溶媒和物へアミン保護基を導入して、式ｃの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；
をさらに含んでなる、請求項９の方法。
式ｄ：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＰｇ^１は、請求項２で定義した通りであり；そして
Ｙはハロゲンである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を還元して、式ｅ：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＰｇ^１は、請求項２で定義した通りであり；そして
Ｙは式ｄの化合物において定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでなる、
式ｅの化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、式ｙの化合物又はその塩若しくは溶媒和物の作製に用いられる、
請求項２の方法。
式ｃ：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＰｇ^１は、請求項２又は１１で定義した通りであり；そして
Ｙは、請求項１１で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をトリオキサンと反応させて、式ｄの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでなる、請求項１１の方法。
式ａ：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、請求項２で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物をハロゲン化して、式ｂ：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、請求項２又は１１で定義した通りであり；そして
Ｙは、請求項１１で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程；及び
式ｂの化合物又はその塩若しくは溶媒和物へアミン保護基を導入して、式ｃの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程をさらに含んでなる、
請求項１２の方法。
式ｑ：

［式中：
Ｒ^９は、Ｃ_１－４アルキル；ハロ－Ｃ_１－４アルキル；ヒドロキシル－Ｃ_１－４アルキル；アミノ－Ｃ_１－４アルキル、アミノスルホニル－Ｃ_１－４アルキル；又はＣ_１－４アルコキシ－Ｃ_１－４アルキルであり、ここでアミノ部分とヒドロキシル部分には、それぞれ保護基が含まれてもよい；そして
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｐｇ^１及びＰｇ^２は、請求項１又は２で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を作成する方法であって：
請求項１又は２に記載の方法により得られる式ｏのアリーロマイシン環又はその塩若しくは溶媒和物を式ｐ：

［式中：
Ｘは、脱離基であり；そして
Ｒ^９は、式ｑの化合物において定義した通りである］
のアルキル化試薬又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式ｑの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程を含んでなる、前記方法。
式ｒ：

［式中：
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、請求項１、２、又は１４で定義した通りであり；そして
Ｒ ^９は、請求項１４で定義した通りである］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を作成するための方法であって：
請求項１４の方法により得られる式ｑの化合物又はその塩若しくは溶媒和物よりアミン保護基Ｐｇ_１を外す工程と、ヒドロキシル保護基Ｐｇ^２を外してもよい工程により、式ｒの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程を含んでなる、前記方法。
式ｔ：

［式中：
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＰｇ¹は、請求項１、２、又は１４で定義した通りであり；
Ｒ ^９は、請求項１４で定義した通りであり；そして
Ｒ^１０は、ヒドロキシル－Ｃ_１－４アルキル；アミノ－Ｃ_１－４アルキル；アミノスルホニル－Ｃ_１－４アルキル；又はＣ_１－４アルコキシ－Ｃ_１－４アルキルであり、ここでアミノ部分とヒドロキシル部分には、それぞれ保護基が含まれてもよい］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を作成するための方法であって：
請求項１５に記載の方法により得られる式ｒの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を式ｓ：

［式中：
Ｐｇ^１は、請求項１又は２で定義した通りであり；そして
Ｒ^１０は、式ｔの化合物において定義した通りである］
のアミノ酸又はその塩若しくは溶媒和物と反応させて、式ｔの化合物又はその塩若しくは溶媒和物を生成する工程を含んでなる、前記方法。