JP6908878B2 - Manufacturing methods for medical polymers, medical polymer solutions and medical devices - Google Patents
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Description
本発明は、医療用高分子に関し、詳しくは医療デバイスに優れた水濡れ性、易滑性（潤滑性）を与える医療用高分子および当該高分子を含む溶液に関するものであり、医療デバイスとして特にソフトコンタクトレンズに好適である。 The present invention relates to a medical polymer, and more particularly to a medical polymer that imparts excellent water wettability and slipperiness (lubricity) to a medical device and a solution containing the polymer, and is particularly related to a medical device. Suitable for soft contact lenses.
人体の一部と直接接触する医療デバイスは、その表面に生体適合性を有する必要がある。生体適合性の発現には水、タンパク質、脂質などの物質の付着が制御されていることが重要とされている。 Medical devices that come into direct contact with parts of the human body must have biocompatibility on their surface. It is important that the adhesion of substances such as water, proteins, and lipids is controlled for the expression of biocompatibility.
医療デバイスの中で、コンタクトレンズを例に挙げると、コンタクトレンズ装用者にとって、レンズ表面と角膜やまぶた間の摩擦力増大によって引き起こされるレンズ挿入直後の初期不快感が問題の１つに挙げられており、装用感の悪化のみならず、角膜損傷のリスクを高める恐れがあるとされている。 Taking contact lenses as an example among medical devices, one of the problems for contact lens wearers is the initial discomfort immediately after lens insertion caused by the increase in frictional force between the lens surface and the cornea and eyelids. Therefore, it is said that it may not only deteriorate the wearing feeling but also increase the risk of corneal damage.
例えば高含水率のソフトコンタクトレンズは、少量の架橋剤存在下に、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のような親水性モノマーを重合することにより形成される含水ゲル（ハイドロゲル）から作られており、アクリル酸などの酸性成分を共重合することで水濡れ性を高めてはいるが、レンズ表面の易滑性には乏しいという問題がある。 For example, soft contact lenses with high water content are made from a water-containing gel (hydrogel) formed by polymerizing a hydrophilic monomer such as 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) in the presence of a small amount of cross-linking agent. Although the water wettability is improved by copolymerizing an acidic component such as acrylic acid, there is a problem that the slipperiness of the lens surface is poor.
レンズ表面の易滑性を高めることは、初期不快感の軽減に繋がることから、今日まで様々な改善方法が考えられている。 Increasing the slipperiness of the lens surface leads to reduction of initial discomfort, and various improvement methods have been considered to date.
高含水性レンズ表面の易滑性を向上させるために、ブリスターパック中に封入された包装溶液に親水性高分子であるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を添加し、コンタクトレンズを浸漬させて蒸気滅菌することで、レンズ表面に易滑性を付与する方法（特許文献１）が開示されている。 In order to improve the slipperiness of the highly water-containing lens surface, polyvinylpyrrolidone (PVP), which is a hydrophilic polymer, is added to the packaging solution enclosed in the blister pack, and the contact lens is immersed and sterilized by steam. (Patent Document 1) discloses a method of imparting slipperiness to a lens surface.
一方で、低含水性あるいは非含水性のソフトコンタクトレンズは、原料として疎水性のモノマーを用いることが多いために、易滑性はおろか水濡れ性さえも乏しいことから、親水性を付与する表面改質処理が必須とされている。 On the other hand, low water content or non-water content soft contact lenses often use hydrophobic monomers as raw materials, and therefore have poor slipperiness and even water wettability, so that the surface imparts hydrophilicity. Remodeling treatment is essential.
低含水性及び非含水ソフトコンタクトレンズ表面の湿潤性を向上させる方法の例として、レンズ表面をプラズマ処理した後、化学結合性セグメントを有する親水性高分子を用いて、化学結合を介して修飾させることで表面を親水化する方法（特許文献２）、シリコーンセグメントを有する親水性高分子を包装溶液に含有させてコンタクトレンズと共に蒸気滅菌することにより、レンズ表面を親水化する方法（特許文献３）が開示されている。 As an example of a method for improving the wettability of a soft contact lens surface having low water content and non-water content, the lens surface is plasma-treated and then modified via a chemical bond using a hydrophilic polymer having a chemically binding segment. A method of making the surface hydrophilic by this method (Patent Document 2), and a method of making the lens surface hydrophilic by containing a hydrophilic polymer having a silicone segment in a packaging solution and steam sterilizing it together with a contact lens (Patent Document 3). Is disclosed.
また、材料表面にいわゆるポリマーブラシを形成させて親水化する方法が知られている。レンズ表面をプラズマ処理した後、エチレン性不飽和モノマーの光重合開始剤をレンズ表面に導入し、親水性マクロマーをグラフト重合することで、毛のような側鎖を有するボトルブラシ型ポリマーを、材料表面に形成させる方法（特許文献４）がある。 Further, a method of forming a so-called polymer brush on the surface of a material to make it hydrophilic is known. After plasma treatment of the lens surface, a photopolymerization initiator of an ethylenically unsaturated monomer is introduced into the lens surface, and hydrophilic macromer is graft-polymerized to obtain a bottle brush type polymer having a hair-like side chain. There is a method of forming it on the surface (Patent Document 4).
しかしながら、特許文献１で用いるＰＶＰは長期に亘り易滑性が維持するものの、ソフトコンタクトレンズ用洗浄液を用いたこすり洗いにより易滑性が低下することから、使い捨てコンタクトレンズには適用できるが、連続装用レンズには適用できないという課題がある。
However, although the PVP used in
特許文献２では、コンタクトレンズ表面と共有結合を形成するセグメントを可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合法により合成、続いてＮ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）を重合反応溶液に添加することで共有結合性セグメントを有するブロック共重合体を合成している。そのため、生成ポリマーの質量平均分子量が３００００程度と低いため、十分な易滑性が得られないという課題に加えて、共有結合性セグメントを有するブロック共重合体をコートする前段階としてプラズマ処理が必須であることから、大規模設備の設置や、工程数が多くなるという課題もある。
In
また特許文献３では、シリコーンセグメントを有する連鎖移動剤を合成し、この連鎖移動剤を用いてＮＶＰのＲＡＦＴ重合を行うことで、シリコーンセグメントを有するブロック共重合体を合成している。そのため特許文献２と同様に、工程数の増加や生成ポリマーの質量平均分子量が３００００程度と低く、十分な易滑性が得られないという課題がある。
Further, in
また、特許文献４の方法では、レンズ表面にボトルブラシ型ポリマーを形成させているが、プラズマ処理工程を経て重合開始剤を固定化し親水性マクロマーをグラフト重合するという多段階の表面処理工程が必要なことに加え、グラフトするマクロマーの分子量が短すぎると十分な水濡れ性、易滑性は得られず、一方でマクロマーの分子量が長すぎると重合が進行せず、ボトルブラシ型ポリマーを形成できない可能性が懸念される。 Further, in the method of Patent Document 4, a bottle brush type polymer is formed on the lens surface, but a multi-step surface treatment step of immobilizing a polymerization initiator and graft-polymerizing a hydrophilic macromer through a plasma treatment step is required. In addition, if the molecular weight of the macromer to be grafted is too short, sufficient water wettability and slipperiness cannot be obtained, while if the molecular weight of the macromer is too long, the polymerization does not proceed and a bottle brush type polymer cannot be formed. There is concern about the possibility.
したがって、より簡便な重合法で親水性高分子を合成でき、日常的に使用することが可能なほどの耐久性を有し、より単純な工程で湿潤処理可能な、優れた水濡れ性及び易滑性を有するコンタクトレンズを提供することが望ましい。このようなコンタクトレンズは、角膜に対する刺激又は他の有害な影響を有することなく、終日にわたり快適な装用感を実現する。 Therefore, a hydrophilic polymer can be synthesized by a simpler polymerization method, has durability enough to be used on a daily basis, and can be wetted by a simpler process, and has excellent water wettability and ease of use. It is desirable to provide contact lenses with slipperiness. Such contact lenses provide a comfortable wearing feel throughout the day without any irritation or other harmful effects on the cornea.
そこで本発明は、眼用レンズをはじめとする各種医療デバイスの表面における水濡れ性、易滑性等の特性を長期に亘って持続可能とする高分子を提供することを目的とする。また、本発明は、表面特性が向上した眼用レンズをはじめとする各種医療デバイスを、かかる高分子を用いて簡便なプロセスで安価に製造する方法を提供することを目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a polymer capable of sustaining properties such as water wettability and slipperiness on the surface of various medical devices such as ophthalmic lenses for a long period of time. Another object of the present invention is to provide a method for inexpensively manufacturing various medical devices such as an ophthalmic lens having improved surface characteristics by a simple process using such a polymer.
上記の目的を達成するために、本発明は下記の構成を有する。
１．メタアクリロイル基を含有するモノマー由来の構造単位を主鎖に含むコンタクトレンズ用高分子であって、
前記構造単位においては、エチレンオキシド繰り返し単位が９〜２３個連なった鎖状構造が、その片末端のみにて前記メタアクリロイル基を含有するモノマー由来の構造に結合されて側鎖を構成しており、
前記構造単位の含有率が９０〜１００モル％である、コンタクトレンズ用高分子。
２．上記１に記載のコンタクトレンズ用高分子を含んでなる、コンタクトレンズ用高分子溶液。
３．容器の内に、基材および上記２に記載のコンタクトレンズ用高分子溶液を封入し、加熱処理する工程を経て得られる、コンタクトレンズの製造方法。
４．基材を含み、上記１に記載のコンタクトレンズ用高分子が前記基材の表面に結合および／または内部に浸潤してなる、コンタクトレンズ。
５．動摩擦係数が０．０８以下である、上記４に記載のコンタクトレンズ。
In order to achieve the above object, the present invention has the following configuration.
1. 1. A polymer for contact lenses containing a structural unit derived from a monomer containing a metaacryloyl group in the main chain.
In the above structural units, chain structure of ethylene oxide repeating units continuous 9-23 amino is, constitutes a side chain is coupled to a structure derived from a monomer containing the methacryloyl group at its one terminal only ,
A polymer for contact lenses having a content of 90 to 100 mol% of the structural unit.
2 . A polymer solution for contact lenses , which comprises the polymer for contact lenses according to 1 above.
3 . A method for producing a contact lens , which is obtained by encapsulating a base material and the polymer solution for a contact lens according to 2 above in a container and heat-treating the container.
4 . And BASE, polymeric contact lens according to
5. The contact lens according to 4 above, wherein the dynamic friction coefficient is 0.08 or less.
本発明により、水濡れ性によって十分に湿潤し、易滑性によって生体との接触面において摩擦が生じにくく、しかもこれらの表面特性が長期にわたって持続可能な医療用高分子、およびそれを簡便なプロセスで安価に製造する方法を提供できる。 According to the present invention, a medical polymer that is sufficiently wetted by water wettability, is less likely to cause friction on the contact surface with a living body due to slipperiness, and has long-term sustainable surface properties, and a simple process thereof. Can provide a method of manufacturing at low cost.
本発明で用いる「不飽和」とは、少なくとも1つの−Ｃ＝Ｃ−基を含有する基を包含することを意図する。例示的な不飽和基としては、（メタ）アクリロイル基、アリル基、ビニル基、スチレニル基がある。
As used in the present invention, "unsaturated" is intended to include a group containing at least one -C = C- group. Exemplary unsaturated groups include (meth) acryloyl groups, allyl groups, vinyl groups and styrenyl groups.
本発明で用いる「モノマー」とは、光又は熱開始剤を用いて重合及び／又は架橋させることができる低分子量化合物をいう。 The "monomer" used in the present invention refers to a low molecular weight compound that can be polymerized and / or crosslinked using light or a heat initiator.
本発明で用いる「マクロマー」とは、不飽和基を含有し、光又は熱開始剤を用いて重合及び／又は架橋させることができる中分子量化合物をいう。本発明に係る中分子量化合物とは、質量平均分子量が４００〜１０００であることが好ましい。 As used in the present invention, "macromer" refers to a medium molecular weight compound that contains an unsaturated group and can be polymerized and / or crosslinked using light or a heat initiator. The medium molecular weight compound according to the present invention preferably has a mass average molecular weight of 400 to 1000.
本発明で用いる「構造単位」という用語は、化合物（ここでは不飽和基を含有するモノマー）に由来する構造であって、重合体における一単位を構成するものを表す。 The term "structural unit" used in the present invention refers to a structure derived from a compound (here, a monomer containing an unsaturated group), which constitutes one unit in a polymer.
本発明で用いる「（メタ）アクリレート」という用語は、（メタ）アクリル酸エステルを表している。具体的には、メタクリル酸エステル及びアクリル酸エステルの両方を表すものであり、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリロイルについても、同様である。 The term "(meth) acrylate" used in the present invention refers to a (meth) acrylic acid ester. Specifically, it represents both a methacrylic acid ester and an acrylic acid ester, and the same applies to (meth) acrylamide and (meth) acryloyl.
本発明におけるアルキレンオキシドの繰り返し単位について、「繰り返し単位」という用語は、ここではアルキレンオキシドが開環されて重合されてなる鎖状の繰り返し構造における一単位を表す。 Regarding the repeating unit of the alkylene oxide in the present invention, the term "repeating unit" here refers to one unit in a chain-like repeating structure formed by ring-opening and polymerization of the alkylene oxide.
本発明におけるアルキレンオキシドとしては、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシドまたはこれらの混合物であることが好ましく、より好ましくはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドであり、最も好ましくはエチレンオキシドである。かかるアルキレンオキシドの繰り返し単位が連なった鎖状構造としては、この鎖状構造をポリマーとして捉えると、ホモポリマーまたはコポリマー、ランダムコポリマーまたはブロックコポリマー、ジブロックまたはマルチブロックコポリマーのいずれとすることもでき、最も好ましくはホモポリマーである。ただし、複数の種類のアルキレンオキシドを用いて、例えばエチレンオキシドの繰り返し単位が連なった構造と、プロピレンオキシドの繰り返し単位が連なった構造とが本発明に係る高分子の一つの内に混在していてもよい。 The alkylene oxide in the present invention is preferably ethylene oxide, propylene oxide, butylene oxide or a mixture thereof, more preferably ethylene oxide and propylene oxide, and most preferably ethylene oxide. As the chain structure in which the repeating units of the alkylene oxide are connected, if this chain structure is regarded as a polymer, it can be any of a homopolymer or a copolymer, a random copolymer or a block copolymer, a diblock or a multi-block copolymer. Most preferably, it is a homopolymer. However, using a plurality of types of alkylene oxides, for example, a structure in which repeating units of ethylene oxide are connected and a structure in which repeating units of propylene oxide are connected are mixed in one of the polymers according to the present invention. good.
本発明においては、不飽和基を含有するモノマー由来の構造単位を主鎖として有し、この個々の構造単位にアルキレンオキシド繰り返し単位が７〜３０個連なった鎖状構造（以下、アルキレンオキシド構造）がその片末端のみにおいて結合して、いわば本発明に係る全体としての構造単位として、高分子を構成している。ただし、上記アルキレンオキシド構造が結合した不飽和基を含有するモノマー由来の構造単位と別のモノマー等の単位とのコポリマーであってもよい。 In the present invention, a structural unit derived from a monomer containing an unsaturated group is used as a main chain, and 7 to 30 alkylene oxide repeating units are linked to each of these structural units to form a chain structure (hereinafter referred to as an alkylene oxide structure). Is bonded only at one end thereof, so to speak, as a structural unit as a whole according to the present invention, constitutes a polymer. However, it may be a copolymer of a structural unit derived from a monomer containing an unsaturated group to which the alkylene oxide structure is bonded and a unit such as another monomer.
ここで、本発明に係る上記構造単位の含有率としては、５０〜１００モル％が好ましく、より好ましくは７５〜１００モル％、特に好ましくは９０〜１００モル％である。ただし、上記含有率が１００モル％のときは、コポリマーではなく、ホモポリマーである。上記構造単位が５０モル％未満の場合は、医療デバイス表面に十分な水濡れ性、易滑性を付与することが困難となる場合がある。 Here, the content of the structural unit according to the present invention is preferably 50 to 100 mol%, more preferably 75 to 100 mol%, and particularly preferably 90 to 100 mol%. However, when the content is 100 mol%, it is not a copolymer but a homopolymer. If the structural unit is less than 50 mol%, it may be difficult to impart sufficient water wettability and slipperiness to the surface of the medical device.
なお、アルキレンオキシド繰り返し単位の繰り返し数が上記不飽和基を含有するモノマー由来の構造を含む鎖における繰り返し数より多く、より長いとしても、これを側鎖として扱い、不飽和基を含有するモノマー由来の構造を含む鎖を主鎖として扱う。 The number of repetitions of the alkylene oxide repeating unit is larger than the number of repetitions in the chain containing the structure derived from the monomer containing the unsaturated group, and even if it is longer, it is treated as a side chain and derived from the monomer containing an unsaturated group. The chain containing the structure of is treated as the main chain.
上記アルキレンオキシド繰り返し単位のより好ましい数の下限としては９個であり、上限として好ましくは２３個である。不飽和基を含有するモノマー由来の構造単位当たりのアルキレンオキシド繰り返し単位が少なすぎると、医療デバイス表面に付与してもその表面に十分な易滑性や水濡れ性を与えられないばかりか、医療デバイス表面に吸着・結合した高分子が擦り洗いにより表面から剥離してしまうことがある。一方アルキレンオキシド繰り返し単位が多すぎると、アルキレンオキシド鎖の立体障害により重合性が極端に悪くなり、十分な質量平均分子量を持つ高分子を得られない。 The lower limit of the more preferable number of the alkylene oxide repeating units is 9, and the upper limit is preferably 23. If the number of alkylene oxide repeating units per structural unit derived from a monomer derived from an unsaturated group is too small, not only is it not possible to impart sufficient slipperiness and water wettability to the surface of a medical device even if it is applied to the surface of a medical device, but also medical treatment. The polymer adsorbed and bonded to the device surface may peel off from the surface by scrubbing. On the other hand, if the number of alkylene oxide repeating units is too large, the polymerizable property becomes extremely poor due to the steric hindrance of the alkylene oxide chain, and a polymer having a sufficient mass average molecular weight cannot be obtained.
上記高分子としては、上記アルキレンオキシド構造の片末端に不飽和基を含有するモノマーが結合したマクロマーを、適切な条件で光または熱開始剤を用いて重合したマクロマー重合体であることが好ましい。ただし、不飽和基を含有するモノマーを重合して主鎖をなし、その側鎖に上記アルキレンオキシド構造を結合させてもよい。係る重合体は、好ましくは前述のボトルブラシ型ポリマーの構造を取る。 The polymer is preferably a macromer polymer obtained by polymerizing a macromer having a monomer containing an unsaturated group bonded to one end of the alkylene oxide structure using light or a heat initiator under appropriate conditions. However, a monomer containing an unsaturated group may be polymerized to form a main chain, and the alkylene oxide structure may be bonded to the side chain thereof. The polymer preferably has the structure of the bottle brush type polymer described above.
ここで、不飽和基としてはビニルエステル基、ビニルアミド基、（メタ）アクリロイル基が好ましく、より好ましくは（メタ）アクリロイル基であり、最も好ましくはメタアクリロイル基である。本発明における不飽和基を含有するモノマーとしては、メトキシノナコンタエチレングリコールメタクリレート、メトキシトリコサエチレングリコールメタクリレート、メトキシトリコサエチレングリコールメタクリレート、メトキシトリデカエチレングリコールメタクリレート、メトキシノナエチレングリコールメタクリレート、メトキシテトラエチレングリコールメタクリレート、メトキシジエチレングリコールメタクリレートが好ましく、最も好ましくはメトキシノナコンタエチレングリコールメタクリレート、メトキシトリコサエチレングリコールメタクリレート、メトキシトリコサエチレングリコールメタクリレート、メトキシトリデカエチレングリコールメタクリレート、メトキシノナエチレングリコールメタクリレートである。 Here, as the unsaturated group, a vinyl ester group, a vinylamide group, and a (meth) acryloyl group are preferable, a (meth) acryloyl group is more preferable, and a meta-acryloyl group is most preferable. Examples of the monomer containing an unsaturated group in the present invention include methoxynonacentaethylene glycol methacrylate, methoxytricosaethylene glycol methacrylate, methoxytricosaethylene glycol methacrylate, methoxytridecaethylene glycol methacrylate, methoxynonaethylene glycol methacrylate, and methoxytetraethylene. Glycol methacrylate and methoxydiethylene glycol methacrylate are preferable, and methoxynonaconta ethylene glycol methacrylate, methoxytricosa ethylene glycol methacrylate, methoxytricosa ethylene glycol methacrylate, methoxytridecaethylene glycol methacrylate and methoxynona ethylene glycol methacrylate are most preferable.
一般に、ポリマーブラシは、ポリマー鎖を含み、片末端は基点となる構造の表面に直接又は間接的に拘束されており、もう片方の末端は表面から延びて自由になっている。 Generally, a polymer brush contains a polymer chain, one end being directly or indirectly constrained to the surface of the base structure, and the other end extending from the surface and free.
本発明に係る医療用高分子は、上記アルキレンオキシド構造における片末端のみが、通常は主鎖となる構造に拘束され、もう片方の末端は自由に延びている。本発明に係る医療デバイスにおいては、かかる主鎖となる構造および／または側鎖となり得るアルキレンオキシド構造が医療デバイスの基材に対して共有結合、水素結合、静電相互作用、疎水性相互作用、鎖の絡み合いおよびファン・デル・ワールス力における少なくとも１つ以上の相互作用により基材表面に結合および／または内部に浸潤している。 In the medical polymer according to the present invention, only one end of the alkylene oxide structure is usually constrained to a structure that becomes a main chain, and the other end is freely extended. In the medical device according to the present invention, such a main chain structure and / or an alkylene oxide structure that can be a side chain is covalently bonded, hydrogen bonded, electrostatically interacted with, or hydrophobically bonded to the substrate of the medical device. It binds to and / or infiltrates the surface of the substrate by at least one interaction in chain entanglement and van der Waals forces.
本発明における医療用高分子は、アルキレンオキシド繰り返し単位を含まない不飽和基を含有するモノマー由来の構造単位を１種類以上コモノマーとして含んでもよい。かかる好適なコモノマーとしては、ビニルアミド、ビニルイミド、ビニルラクタム、親水性（メタ）アクリレート、（メタ）アクリルアミドおよびその誘導体、親水性スチレン系化合物、ビニルエーテル、ビニルカーボネート、ビニルカルバメート、ビニル尿素のいずれか少なくとも一つを含有する化合物が挙げられる。 The medical polymer in the present invention may contain one or more types of structural units derived from a monomer containing an unsaturated group that does not contain an alkylene oxide repeating unit as a comonomer. Such a suitable comonomer includes at least one of vinylamide, vinylimide, vinyllactam, hydrophilic (meth) acrylate, (meth) acrylamide and its derivatives, hydrophilic styrene compounds, vinyl ether, vinyl carbonate, vinyl carbamate, and vinyl urea. Examples thereof include compounds containing one.
より具体的にかかる好適なコモノマーを挙げると、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−４，５−ジメチル−２−ピロリドン、ビニルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、アクリロニトリル、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、２−エチルオキサゾリン、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）（メタ）アクリルアミド、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、３−（ジメチル（４−ビニルベンジル）アンモニオ）プロパン−１−スルホネート（ＤＭＶＢＡＰＳ）、３−（（３−アクリルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ）プロパン−１−スルホネート（ＡＭＰＤＡＰＳ）、３−（（３−メタクリルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ）プロパン−１−スルホネート（ＭＡＭＰＤＡＰＳ）、３−（（３−（アクリロイルオキシ）プロピル）ジメチルアンモニオ）プロパン−１−スルホネート（ＡＰＤＡＰＳ）、３−（（３−メタクリロイルオキシ）プロピル）ジメチルアンモニオ）プロパン−１−スルホネート（ＭＡＰＤＡＰＳ）、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチル−２−メチルプロピオンアミド、Ｎ−ビニル−２−メチルプロピオンアミド、Ｎ−ビニル−Ν，Ν’−ジメチル尿素、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート等、及びそれらの混合物が挙げられ、これらは親水性を有する（親水性コモノマー）。好ましくはＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−４，５−ジメチル−２−ピロリドン、ビニルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチル−２−メチルプロピオンアミド、Ｎ−ビニル−２−メチルプロピオンアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート等、及びそれらの混合物が挙げられる。最も好ましくはＮ，Ｎ―ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミドである。 More specifically, suitable comonomer such as N-vinylpyrrolidone, N-vinyl-2-piperidone, N-vinyl-2-caprolactam, N-vinyl-3-methyl-2-caprolactam, N-vinyl-3 -Methyl-2-piperidone, N-vinyl-4-methyl-2-piperidone, N-vinyl-4-methyl-2-caprolactam, N-vinyl-3-ethyl-2-pyrrolidone, N-vinyl-4,5 -Dimethyl-2-pyrrolidone, vinylimidazole, N, N-dimethylacrylamide, N, N-diethylacrylamide, acrylamide, N, N-bis (2-hydroxyethyl) acrylamide, acrylonitrile, N-isopropylacrylamide, 2-ethyloxazoline , N- (2-Hydroxypropyl) (meth) acrylamide, N- (2-hydroxyethyl) (meth) acrylamide, 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, 3- (dimethyl (4-vinylbenzyl) ammonio) propan-1- Ssulfonate (DMVBAPS), 3-((3-acrylamidepropyl) Dimethylammonio) Propane-1-sulfonate (AMPDAPS), 3-((3-Methylamidopropyl) Dimethylammonio) Propane-1-sulfonate (MAMPDAPS), 3-((3- (Acryloyloxy) propyl) dimethylammonio) propan-1-sulfonate (APDAPS), 3-((3-methacryloyloxy) propyl) dimethylammonio) propan-1-sulfonate (MAPDAPS), N -Vinyl-N-methylacetamide, N-vinylacetamide, N-vinyl-N-methylpropionamide, N-vinyl-N-methyl-2-methylpropionamide, N-vinyl-2-methylpropionamide, N-vinyl -Ν, Ν'-dimethylurea, dimethylaminopropyl (meth) acrylamide, dimethylaminoethyl (meth) acrylamide, dimethylaminopropyl (meth) acrylate, dimethylaminoethyl (meth) acrylate and the like, and mixtures thereof. These are hydrophilic (hydrophilic comonomer). Preferably, N-vinylpyrrolidone, N-vinyl-2-piperidone, N-vinyl-2-caprolactam, N-vinyl-3-methyl-2-caprolactam, N-vinyl-3-methyl-2-piperidone, N-vinyl -4-Methyl-2-piperidone, N-vinyl-4-methyl-2-caprolactam, N-vinyl-3-ethyl-2-pyrrolidone, N-vinyl-4,5-dimethyl-2-pyrrolidone, vinyl imidazole, N, N-dimethylacrylamide, N, N-diethylacrylamide, N-isopropylacrylamide, N- (2-hydroxypropyl) (meth) acrylamide, N-vinyl-N-methylacetamide, N-vinylacetamide, N-vinyl- N-Methylpropionamide, N-vinyl-N-methyl-2-methylpropionamide, N-vinyl-2-methylpropionamide, dimethylaminopropyl (meth) acrylamide, dimethylaminoethyl (meth) acrylamide, dimethylaminopropyl ( Examples thereof include meta) acrylate, dimethylaminoethyl (meth) acrylate and the like, and mixtures thereof. Most preferably, it is N, N-dimethylacrylamide, N-vinylpyrrolidone, N-vinyl-N-methylacetamide.
いくつかの実施形態においては、親水性コモノマーは荷電を含んでいてもよく、荷電モノマーとしては、（メタ）アクリル酸、３−アクリルアミドプロピオン酸、４−アクリルアミドブタン酸、５−アクリルアミドペンタン酸、３−アクリルアミド−３−メチルブタン酸（ＡＭＢＡ）、Ｎ−ビニルオキシカルボニル−α−アラニン、Ｎ−ビニルオキシカルボニル−β−アラニン（ＶＩＮＡＬ）、２−ビニル−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−５−オン（ＶＤＭＯ）、反応性スルホン酸塩（例えば、ナトリウム−２−（アクリルアミド）−２−メチルプロパンスルホネート（ＡＭＰＳ）、３−スルホプロピル（メタ）アクリレートカリウム塩、３−スルホプロピル（メタ）アクリレートナトリウム塩、ビス３−スルホプロピルイタコネート二ナトリウム、ビス３−スルホプロピルイタコネート二カリウム、ビニルスルホネートナトリウム塩、ビニルスルホネート塩、スチレンスルホネート、スルホエチルメタクリレート）、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド塩化メチル四級塩、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート塩化メチル四級塩、それらの組合せ等が挙げられる。医療デバイスがソフトコンタクトレンズである一実施形態においては、好ましくはジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド塩化メチル四級塩、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート塩化メチル四級塩である。 In some embodiments, the hydrophilic comonomer may contain a charge, such as (meth) acrylic acid, 3-acrylamide propionic acid, 4-acrylamide butanoic acid, 5-acrylamide pentanoic acid, 3 -Acrylamide-3-methylbutanoic acid (AMBA), N-vinyloxycarbonyl-α-alanine, N-vinyloxycarbonyl-β-alanine (VINAL), 2-vinyl-4,4-dimethyl-2-oxazoline-5- On (VDMO), reactive sulfonates (eg, sodium-2- (acrylamide) -2-methylpropanesulfonate (AMPS), 3-sulfopropyl (meth) acrylate potassium salt, 3-sulfopropyl (meth) acrylate sodium Salt, bis3-sulfopropyl itaconate disodium, bis 3-sulfopropyl itaconate dipotassium, vinyl sulfonate sodium salt, vinyl sulfonate salt, styrene sulfonate, sulfoethyl methacrylate), dimethylaminopropyl (meth) acrylamide methyl methyl chloride quaternary Examples thereof include salts, dimethylaminopropyl (meth) acrylate methyl tetrachloride quaternary salts, and combinations thereof. In one embodiment where the medical device is a soft contact lens, it is preferably dimethylaminopropyl (meth) acrylamide methyl methyl chloride quaternary salt, dimethylaminopropyl (meth) acrylate methyl methyl chloride quaternary salt.
上記医療用高分子を重合によって得る場合においては、過酸化物やアゾ化合物に代表される熱重合開始剤又は光重合開始剤を添加することが好ましい。熱重合を行う場合は、所望の反応溶媒に溶解し、所望の反応温度において最適な分解特性を有するものが選択される。一般的には、１０時間半減期温度が４０〜１２０℃のアゾ系開始剤又は過酸化物系開始剤が好適である。光重合を行う場合の光開始剤としてはカルボニル化合物、過酸化物、アゾ化合物、硫黄化合物、ハロゲン化合物、又は金属塩などを挙げることができる。これらの重合開始剤は単独又は混合して用いられる。 When the medical polymer is obtained by polymerization, it is preferable to add a thermal polymerization initiator or a photopolymerization initiator typified by a peroxide or an azo compound. When thermal polymerization is carried out, one that is dissolved in a desired reaction solvent and has optimum decomposition characteristics at a desired reaction temperature is selected. Generally, an azo-based initiator or a peroxide-based initiator having a 10-hour half-life temperature of 40 to 120 ° C. is suitable. Examples of the photoinitiator for photopolymerization include carbonyl compounds, peroxides, azo compounds, sulfur compounds, halogen compounds, and metal salts. These polymerization initiators are used alone or in combination.
重合開始剤の量は、得ようとする医療用高分子の目標分子量により適宜調整されるべきものであるが、少なすぎると重合が開始せず、多すぎると分子量が低くなりやすく、再結合停止が起こりやすくなって、所望の分子量の高分子を得ることが困難であるため、重合混合物に対し最大で５質量％までが好ましい。 The amount of the polymerization initiator should be appropriately adjusted according to the target molecular weight of the medical polymer to be obtained. However, if it is too small, the polymerization does not start, and if it is too large, the molecular weight tends to be low and the recombination is stopped. Is likely to occur, and it is difficult to obtain a polymer having a desired molecular weight. Therefore, a maximum of 5% by mass is preferable with respect to the polymerization mixture.
ここで、重合混合物とはポリマーを重合する際のモノマーを含んだ反応溶液を指し、重合するモノマーもしくはマクロマーと、重合溶媒と重合開始剤とを含む溶液を指す。この重合混合物には連鎖移動剤を含んでも良い。 Here, the polymerization mixture refers to a reaction solution containing a monomer for polymerizing a polymer, and refers to a solution containing a monomer or macromer to be polymerized, a polymerization solvent, and a polymerization initiator. The polymerization mixture may contain a chain transfer agent.
重合溶媒としては有機系、無機系の各種溶媒が適用可能である。例を挙げれば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、３，７−ジメチル−３−オクタノール、テトラヒドロリナロールなどの各種アルコール系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの各種芳香族炭化水素系溶剤、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、石油エーテル、ケロシン、リグロイン、パラフィンなどの各種脂肪族炭化水素系溶剤、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの各種ケトン系溶剤、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸メチル、フタル酸ジオクチル、二酢酸エチレングリコールなどの各種エステル系溶剤、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジアルキルエーテル、ジエチレングリコールジアルキルエーテル、トリエチレングリコールジアルキルエーテル、テトラエチレングリコールジアルキルエーテル、ポリエチレングリコールジアルキルエーテル、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールランダム共重合体などの各種グリコールエーテル系溶剤であり、これらは単独あるいは混合して使用することができる。これらの中で、ラジカル重合を阻害しにくいという観点から、好ましくは水、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、３，７−ジメチル−３−オクタノールであり、最も好ましくは水である。 As the polymerization solvent, various organic and inorganic solvents can be applied. For example, various alcohol solvents such as water, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, tert-butanol, tert-amyl alcohol, 3,7-dimethyl-3-octanol, tetrahydrolinalol, benzene, toluene. , Various aromatic hydrocarbon solvents such as xylene, various aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, octane, decane, petroleum ether, kerosine, ligroine, paraffin, various ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone. Solvents, various ester solvents such as ethyl acetate, butyl acetate, methyl benzoate, dioctyl phthalate, ethylene glycol diacetate, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dialkyl ether, diethylene glycol dialkyl ether, triethylene glycol dialkyl ether, tetra Various glycol ether-based solvents such as ethylene glycol dialkyl ether, polyethylene glycol dialkyl ether, polyethylene glycol-polypropylene glycol block copolymer, and polyethylene glycol-polypropylene glycol random copolymer, which can be used alone or in combination. can. Among these, water, tert-butanol, tert-amyl alcohol, and 3,7-dimethyl-3-octanol are preferable, and water is most preferable, from the viewpoint of being less likely to inhibit radical polymerization.
重合溶媒を使用する場合の重合混合液におけるモノマー濃度は、低すぎると十分な分子量が得られず、高すぎると重合熱で暴走する危険性があることから、１０質量％〜８０質量％が好ましく、１５質量％〜６５質量％がより好ましく、２０質量％〜５０質量％が最も好ましい。上記上限及び下限のいずれを組合せた範囲であってもよい。 When a polymerization solvent is used, the monomer concentration in the polymerization mixture is preferably 10% by mass to 80% by mass because if it is too low, a sufficient molecular weight cannot be obtained, and if it is too high, there is a risk of runaway due to the heat of polymerization. , 15% by mass to 65% by mass is more preferable, and 20% by mass to 50% by mass is most preferable. It may be a range in which any of the above upper limit and lower limit is combined.
重合に際して、分子量の調整などの目的で連鎖移動剤を用いてもよい。本発明の親水性コポリマーの重合に用いられる連鎖移動剤の好適な例として、２−メルカプトエタノール、２−アミノエタンチオール、２−アミノエタンチオール塩酸塩又は２−チオプロピオン酸などが挙げられるが、本発明はかかる例示のみに限られるものではない。それらのうち、得られる連鎖移動剤末端の反応性の高さの点から２−メルカプトエタノール、２−アミノエタンチオール又は２−アミノエタンチオール塩酸塩がより好ましい。また、その使用量は、得ようとするポリマーの目標分子量によって適宜調整されるべきものであるが、多すぎると未反応の連鎖移動剤が系中に残存しやすくなることから、モノマーの混合物に対して０．０１モル％以上が好ましく、０．０５モル％以上がより好ましく、０．１モル％以上がさらに好ましく、上限としては５０モル％以下が好ましく、４０モル％以下がより好ましく、２５モル％以下がさらに好ましい。 At the time of polymerization, a chain transfer agent may be used for the purpose of adjusting the molecular weight. Preferable examples of the chain transfer agent used for the polymerization of the hydrophilic copolymer of the present invention include 2-mercaptoethanol, 2-aminoethanethiol, 2-aminoethanethiol hydrochloride, 2-thiopropionic acid and the like. The present invention is not limited to such examples. Among them, 2-mercaptoethanol, 2-aminoethanethiol or 2-aminoethanethiol hydrochloride is more preferable from the viewpoint of high reactivity of the obtained chain transfer agent terminal. The amount used should be appropriately adjusted according to the target molecular weight of the polymer to be obtained, but if it is too large, an unreacted chain transfer agent tends to remain in the system. On the other hand, 0.01 mol% or more is preferable, 0.05 mol% or more is more preferable, 0.1 mol% or more is further preferable, and the upper limit is preferably 50 mol% or less, more preferably 40 mol% or less, and 25. More preferably, it is mol% or less.
本発明に係る製造方法によって得られた医療用高分子は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、沈殿、ブロックコポリマーが不溶な溶媒による不純物の洗浄、ＧＰＣによる分留、又は他のいずれかの従来のポリマー単離手段を用いて精製してもよい。 The medical polymer obtained by the production method according to the present invention can be distilled, column chromatographed, precipitated, cleaned of impurities with a solvent insoluble in block copolymers, fractionated by GPC, or any other conventional polymer simple substance. Purification may be performed using a release means.
本発明における医療用高分子の質量平均分子量は、約１００００〜約４００００００、より好ましくは約５００００〜約３００００００、最も好ましくは約２０００００〜約１５０００００である。上記上限及び下限のいずれを組合せた範囲であってもよい。質量平均分子量が低過ぎると、十分な易滑性が得られないことがある。また、質量平均分子量が高過ぎると、医療用高分子溶液の粘度が高くなり過ぎて操作性が損なわれる場合がある。 The mass average molecular weight of the medical polymer in the present invention is about 1000 to about 4000, more preferably about 50,000 to about 3,000,000, and most preferably about 200,000 to about 1500,000. It may be a range in which any of the above upper limit and lower limit is combined. If the mass average molecular weight is too low, sufficient slipperiness may not be obtained. Further, if the mass average molecular weight is too high, the viscosity of the medical polymer solution may become too high and the operability may be impaired.
本発明における医療デバイスとしては、眼用レンズ、内視鏡、カテーテル、輸液チューブ、気体輸送チューブ、ステント、シース、カフ、チューブコネクター、アクセスポート、排液バッグ、血液回路、創傷被覆材、インプラント及び各種薬剤担体が挙げられるが、特に好ましくは、眼用レンズである。眼用レンズとしては、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ、ハイブリッドコンタクトレンズなどのコンタクトレンズ、強膜レンズ、眼内レンズ、人工角膜、角膜インレイ、角膜オンレイ、メガネレンズなどが挙げられる。 Medical devices in the present invention include ocular lenses, endoscopes, catheters, infusion tubes, gas transport tubes, stents, sheaths, cuffs, tube connectors, access ports, drainage bags, blood circuits, wound dressings, implants and Various drug carriers can be mentioned, but an ophthalmic lens is particularly preferable. Examples of ocular lenses include contact lenses such as soft contact lenses, hard contact lenses, and hybrid contact lenses, strong film lenses, intraocular lenses, artificial keratins, corneal inlays, corneal onlays, and eyeglass lenses.
医療デバイスが眼用レンズである場合、好ましくはコンタクトレンズであり、より好ましくはソフトコンタクトレンズである。好適なハイドロゲルレンズ材料が公知であり使用できる。例えば、genfilcon A、lenefilcon A、comfilcon A、lotrafilcon A、balafilcon A、etafilcon A、nelfilcon A、hilafilcon、polymaconなどが挙げられ、最も好ましくはetafilcon A、nelfilcon A、hilafilcon、polymaconなどである。 When the medical device is an ocular lens, it is preferably a contact lens, more preferably a soft contact lens. Suitable hydrogel lens materials are known and can be used. For example, genfilcon A, lenefilcon A, comfilcon A, lotrafilcon A, balafilcon A, etafilcon A, nelfilcon A, hilafilcon, polymacon, etc. are mentioned, and most preferably etafilcon A, nelfilcon A, hilafilcon, polymacon and the like.
本発明に係る医療用高分子による医療デバイスの処理は、医療デバイス全体に対して実施してもよく、表面又は表面の一部のみといった、医療デバイスの一部のみに対して実施してもよい。デバイス表面が多孔質構造である等、表面に微小の孔や空洞が存在する場合は、上記処理により、デバイス表面内、すなわち、表面から内部の表面近傍にかけて上記高分子が存在することとなる。 The treatment of the medical device with the medical polymer according to the present invention may be performed on the entire medical device, or may be performed on only a part of the medical device such as a surface or a part of the surface. .. When the surface of the device has a porous structure or the like has minute holes or cavities on the surface, the polymer is present in the surface of the device, that is, from the surface to the vicinity of the inner surface by the above treatment.
本発明に係る医療用高分子溶液は、上記した医療用高分子が溶液に含まれてなるものであって、後述の通り医療デバイスの包装溶液とすることができ、かかる溶液は医療デバイスの保存に用いられるいずれの水性溶液であってもよい。代表的な溶液としては、食塩水、他の緩衝液及び脱イオン水が挙げられる。好ましい水溶液は塩を含有する食塩水であり、塩としては、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、また同塩のカリウム塩が挙げられる。通常これらの成分は混合すると酸とその共役塩基とを含む緩衝液となるため、酸や塩基を加えてもｐＨには比較的小さな変化しか起きない。緩衝液は、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、水酸化ナトリウム、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−２，２’，２’’−ニトリロトリエタノール、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等、及びそれらの組合せをさらに含んでいてもよい。好ましくは、溶液は、ホウ酸緩衝生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水溶液である。また溶液は、粘度調整剤、抗菌剤、高分子電解質、安定剤、キレート剤、酸化防止剤、それらの組合せ等の公知の追加成分を含んでいてもよい。 The medical polymer solution according to the present invention comprises the above-mentioned medical polymer contained in the solution, and can be used as a packaging solution for a medical device as described later, and the solution is a storage solution for the medical device. It may be any aqueous solution used in. Typical solutions include saline, other buffers and deionized water. A preferred aqueous solution is a saline solution containing a salt, and examples of the salt include sodium chloride, sodium borate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, and potassium salt of the same salt. Normally, when these components are mixed, they form a buffer solution containing an acid and its conjugate base, so that even if an acid or a base is added, a relatively small change in pH occurs. The buffer solution is 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES), sodium hydroxide, 2,2-bis (hydroxymethyl) -2,2', 2''-nitrilotriethanol, N-tris (hydroxymethyl). ) Methyl-2-aminoethanesulfonic acid, citric acid, sodium citrate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, acetic acid, sodium acetate, ethylenediamine tetraacetic acid and the like, and combinations thereof may be further contained. Preferably, the solution is a borate buffered saline solution or a phosphate buffered saline solution. The solution may also contain known additional components such as viscosity modifiers, antibacterial agents, polymeric electrolytes, stabilizers, chelating agents, antioxidants, combinations thereof and the like.
本発明における医療用高分子溶液は、潤滑有効量かつ表面湿潤有効量の医療用高分子を含有した包装溶液とすることができる。本発明における潤滑有効量とは、医療デバイスを使用する際に（例えば指の間で装置をこすることによって）手で感じることができるあるレベルの潤滑性を付与するのに必要な量である。さらに、上記表面湿潤有効量とは、医療デバイスにあるレベルの高い湿潤性を付与するのに必要な量であり、これは公知の接触角測定法（すなわち液滴法、キャプティブバブル法又は動的接触角測定法）で求められる。 The medical polymer solution in the present invention can be a packaging solution containing a medical polymer in an effective amount for lubrication and an effective amount for surface wetting. The effective amount of lubrication in the present invention is an amount required to provide a certain level of lubricity that can be felt by hand when using a medical device (for example, by rubbing the device between fingers). .. Further, the surface wetting effective amount is an amount required to impart a certain level of wettability to a medical device, which is a known contact angle measurement method (ie, sessile drop method, captive bubble method or dynamic). It is obtained by the contact angle measurement method).
湿潤性を表す指標としては、本明細書にて後述する実施例に示した方法で測定される接触角ヒステリシス（ＤＣＡヒステリシス）が小さい方が好ましい。ＤＣＡヒステリシスは、６°以下が好ましく、４°以下がより好ましく、２°以下がさらに好ましく、１°以下が特に好ましい。一方、下限としては、０°であればよいが、現実的には困難であることもあり、０．５°であれば良好といえる。上記上限及び下限のいずれを組合せた範囲であってもよい。 As an index showing the wettability, it is preferable that the contact angle hysteresis (DCA hysteresis) measured by the method shown in Examples described later in the present specification is small. The DCA hysteresis is preferably 6 ° or less, more preferably 4 ° or less, further preferably 2 ° or less, and particularly preferably 1 ° or less. On the other hand, as the lower limit, 0 ° may be sufficient, but in reality it may be difficult, and 0.5 ° can be said to be good. It may be a range in which any of the above upper limit and lower limit is combined.
上記湿潤有効量としては、医療デバイスがソフトコンタクトレンズである一実施形態においては、１００ｐｐｍの量の本発明に係る高分子を用いて溶液としてレンズを湿潤させることで、レンズの感触が改善され、かつ動的接触角測定法により測定される表面接触角の前進値と後退値の差が小さくなることがわかっている。１００ｐｐｍを超える量を用いると、感触の改善がより顕著なものとなる。 As the moisturizing effective amount, in one embodiment in which the medical device is a soft contact lens, the feel of the lens is improved by moistening the lens as a solution using an amount of 100 ppm of the polymer according to the present invention. Moreover, it is known that the difference between the forward value and the backward value of the surface contact angle measured by the dynamic contact angle measurement method becomes small. When an amount exceeding 100 ppm is used, the improvement in feel becomes more remarkable.
したがって、本発明において医療用高分子溶液における医療用高分子の添加量は、５０〜５０００ｐｐｍが好ましく、より好ましくは１００〜１００００ｐｐｍであり、最も好ましくは１００〜５００ｐｐｍの濃度である。上記上限及び下限のいずれを組合せた範囲であってもよい。添加量が少なすぎると十分な易滑性が得られないことがある。添加量が多すぎると、医療用高分子が過剰に吸着され、医療デバイスがソフトコンタクトレンズである一実施形態においては、レンズ形状が変形してしまう恐れがある。 Therefore, in the present invention, the amount of the medical polymer added to the medical polymer solution is preferably 50 to 5000 ppm, more preferably 100 to 10000 ppm, and most preferably 100 to 500 ppm. It may be a range in which any of the above upper limit and lower limit is combined. If the amount added is too small, sufficient slipperiness may not be obtained. If the amount added is too large, the medical polymer is excessively adsorbed, and in one embodiment in which the medical device is a soft contact lens, the lens shape may be deformed.
包装されたレンズを加熱処理して、レンズ内に浸透して絡合するポリマーの量を増加させてもよい。好適な加熱処理としては、約１２０℃で約３０分間の時間オートクレーブで行うといった従来の加熱殺菌サイクルが挙げられる。加熱殺菌を使用しない場合、包装されたレンズを個別に加熱処理してもよい。個別の加熱処理の好適な温度としては、約４０℃以上が挙げられ、約５０℃から溶液の沸点の間が好ましい。また、好適な加熱処理時間としては、１０分以上が挙げられ、１０分から１時間が好ましい。温度が高いほど必要となる処理時間は短くなる。 The packaged lens may be heat treated to increase the amount of polymer that penetrates and entangles into the lens. Suitable heat treatments include conventional heat sterilization cycles, such as autoclaving at about 120 ° C. for about 30 minutes. If heat sterilization is not used, the packaged lenses may be individually heat treated. Suitable temperatures for the individual heat treatments include about 40 ° C. and above, preferably between about 50 ° C. and the boiling point of the solution. Further, as a suitable heat treatment time, 10 minutes or more can be mentioned, and 10 minutes to 1 hour is preferable. The higher the temperature, the shorter the processing time required.
本発明における医療デバイスの生体への馴染みの良さ、及び体組織の表面に接触した際の動きを円滑にするという観点から、また特に本発明の態様がコンタクトレンズである場合は装用者の角膜への貼り付きを防止する観点から、医療デバイスの表面が優れた易滑性を有することが好ましい。易滑性を表す指標としては、本明細書の実施例に示した方法で測定される動摩擦係数が小さい方が好ましい。動摩擦係数が小さいほど摩擦力が小さく、生体（例えばコンタクトレンズの場合は角膜や眼瞼結膜）との間に擦れが生じたときに生体に与える影響が小さくなる。 From the viewpoint of the familiarity of the medical device in the present invention with a living body and the smooth movement when it comes into contact with the surface of body tissue, and especially when the aspect of the present invention is a contact lens, it is applied to the cornea of the wearer. From the viewpoint of preventing sticking of the medical device, it is preferable that the surface of the medical device has excellent slipperiness. As an index showing the slipperiness, it is preferable that the coefficient of kinetic friction measured by the method shown in the examples of the present specification is small. The smaller the coefficient of kinetic friction, the smaller the frictional force, and the smaller the effect on the living body when rubbing with the living body (for example, the cornea or the palpebral conjunctiva in the case of contact lenses).
動摩擦係数は、０．０８以下が好ましく、０．０５以下がより好ましく、０．０２以下が最も好ましい。また、摩擦が極端に小さいと脱着用時の取扱が難しくなる傾向があるので、動摩擦係数は０．００１以上、好ましくは０．０１以上であることが好ましい。 The coefficient of kinetic friction is preferably 0.08 or less, more preferably 0.05 or less, and most preferably 0.02 or less. Further, if the friction is extremely small, it tends to be difficult to handle during attachment / detachment. Therefore, the coefficient of dynamic friction is preferably 0.001 or more, preferably 0.01 or more.
なお、動摩擦係数はホウ酸緩衝液による湿潤状態の試料にてガラス面に対して測定される。実施例ではカトーテック株式会社製摩擦感テスターＫＥ−ＳＥ−ＳＴＰを用いて測定を行っているが、摩擦・摩耗測定装置を用いればこれに限られることはない。 The coefficient of kinetic friction is measured with respect to the glass surface of the sample in a wet state with a boric acid buffer solution. In the embodiment, the measurement is performed using the friction feeling tester KE-SE-STP manufactured by Kato Tech Co., Ltd., but the measurement is not limited to this if a friction / wear measuring device is used.
ここで、本発明において用いるホウ酸緩衝液とは、塩化ナトリウム８．４８ｇ、ホウ酸９．２６ｇ、ホウ酸ナトリウム（四ホウ酸ナトリウム十水和物）１．０ｇ及びエチレンジアミン四酢酸０．１０ｇを純水に溶かして１Ｌとした水溶液であり、上記の混合比率が同じであれば異なる量の水溶液であってもよい。 Here, the boric acid buffer used in the present invention includes 8.48 g of sodium chloride, 9.26 g of boric acid, 1.0 g of sodium borate (sodium tetraborate decahydrate) and 0.10 g of ethylenediamine tetraacetic acid. It is an aqueous solution that is dissolved in pure water to make 1 L, and may be different amounts of aqueous solution as long as the above mixing ratio is the same.
上述の通り、本発明における医療用高分子は、共有結合、水素結合、静電相互作用、疎水性相互作用、鎖の絡み合いおよびファン・デル・ワールス力における少なくとも１つ以上の相互作用により、医療デバイス表面に結合および／または内部に浸潤している。これらの相互作用は医療用高分子を医療デバイス表面近傍で安定化させ、生理的条件下で医療デバイスから高分子が迅速に溶出されるのを防止する。好ましい態様においては、医療用高分子の親水性側鎖と、医療デバイスの高分子網目とで相互侵入網目構造をとるコーティングが形成されることで、水性表面層の潤滑、保水および安定化、生体適合性、生理的液体からの生体分子（例えば、ムチン）の可逆的誘引、タンパク質、脂質および塩の非可逆的沈着の防止、および微生物付着の抑制などの特徴を示す。絡み合った高分子がコーティングされた医療デバイス（例えば、ソフトコンタクトレンズ）から徐放することは、潤滑性を向上させ、ソフトコンタクトレンズの快適な装用感に有利に働く。なお、上記「相互侵入網目構造」とは、２種類以上のポリマーが相互に侵入して絡み合い、ネットワークを形成した構造を意味する。 As described above, the medical macromolecules in the present invention are medically treated by covalent bonds, hydrogen bonds, electrostatic interactions, hydrophobic interactions, chain entanglements and at least one or more interactions in van der Waals forces. Bonded to and / or infiltrated inside the device surface. These interactions stabilize the medical polymer near the surface of the medical device and prevent the polymer from rapidly elution from the medical device under physiological conditions. In a preferred embodiment, the hydrophilic side chains of the medical polymer and the polymer network of the medical device form a coating that forms an interpenetrating network structure to lubricate, retain and stabilize the aqueous surface layer, biomolecules. It exhibits compatibility, reversible attraction of biomolecules (eg, mucins) from physiological fluids, prevention of irreversible deposition of proteins, lipids and salts, and suppression of microbial adhesion. Sustained release from a medical device coated with an entangled polymer (eg, a soft contact lens) improves lubricity and favors the comfortable wearing feel of the soft contact lens. The above-mentioned "mutually invading network structure" means a structure in which two or more kinds of polymers invade each other and are entangled to form a network.
以下、実施例により本発明の実施例を具体的に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。 Hereinafter, examples of the present invention will be specifically described with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
＜＜分析方法及び評価方法＞＞
（１）ポリマーの分子量測定
島津製作所製 Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＧＰＣシステムを用いて測定した。装置構成は以下の通りである。ポンプ：ＬＣ−２０ＡＤ、オートサンプラ：ＳＩＬ−２０ＡＨＴ、カラムオーブン：ＣＴＯ−２０Ａ、検出器：ＲＩＤ−１０Ａ、カラム：東ソー社製ＧＭＰＷＸＬ（内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径１３μｍ）。溶出溶媒として、水／メタノール＝１／１（０．１Ｎ硝酸リチウム添加）を使用し、流速：０．５ｍＬ／分、測定時間：３０分で測定した。サンプル濃度は０．２質量％とし、サンプル注入量を２０μＬとした。検量線はＡｇｉｌｅｎｔ社製ＰＥＧ／ＰＥＯ標準サンプル（０．１ｋＤ〜１２５８ｋＤ）を用いて算出した。
<< Analysis method and evaluation method >>
(1) Measurement of molecular weight of polymer The measurement was performed using a Prominence GPC system manufactured by Shimadzu Corporation. The device configuration is as follows. Pump: LC-20AD, Autosampler: SIL-20AHT, Column oven: CTO-20A, Detector: RID-10A, Column: GMPWXL manufactured by Tosoh Corporation (inner diameter 7.8 mm x 30 cm, particle size 13 μm). Water / methanol = 1/1 (with 0.1N lithium nitrate added) was used as the elution solvent, and the measurement was performed at a flow rate of 0.5 mL / min and a measurement time of 30 minutes. The sample concentration was 0.2% by mass, and the sample injection amount was 20 μL. The calibration curve was calculated using a PEG / PEO standard sample (0.1 kD to 1258 kD) manufactured by Agilent.
（２）易滑性及びその擦り洗い耐久性
蒸気滅菌した後、コンタクトレンズを包装溶液から引き上げ、人指で５回擦った時の感応評価を下記６段階の評価により行って、０サイクルの易滑性とした。この時の易滑性の基準として、市販のコンタクトレンズである「“２ウィークアキュビュー”（登録商標）（Ｊ＆Ｊ社製）」を６段階評価の３、「“アキュビュー”（登録商標）“オアシス”（登録商標）（Ｊ＆Ｊ社製）」を６段階評価の５、「“デイリーズトータルワン”（登録商標）（アルコン社製）」を６段階評価の６とした。
(2) Easy slipperiness and its scrubbing durability After steam sterilization, the contact lens is pulled up from the packaging solution, and the sensitivity when rubbed with a human finger 5 times is evaluated by the following 6-step evaluation, and 0 cycle is easy. It was made slippery. As a standard for slipperiness at this time, the commercially available contact lens "2 Week Acuvue" (registered trademark) (manufactured by J & J) was evaluated on a 6-point scale, and "Acuvue" (registered trademark) "Oasis". "(Registered trademark) (manufactured by J &J)" was rated 5 on a 6-point scale, and "" Dailies Total1 "(registered trademark) (manufactured by Alcon)" was rated 6 on a 6-point scale.
さらに、上記評価を行ったサンプルを、手のひらの中央における窪みに置き、洗浄液（日本アルコン株式会社製、“オプティフリー”（登録商標））を加えて、もう一方の手の人差し指の腹で表裏１０回ずつ擦った後、よく水洗した。以上の操作を１サイクルとして、１４サイクル繰り返した。その後、サンプルを純水で洗浄し、ホウ酸緩衝液中に浸漬した。１〜１４サイクル目の感応評価を下記６段階の評価により行った。
６：非常に優れた易滑性がある。
５：優れた易滑性がある。
４：５と３の中間程度の易滑性がある。
３：中程度の易滑性がある。
２：易滑性がほとんど無い（３と１の中間程度）。
１：易滑性が無い。
Furthermore, the sample evaluated above is placed in a recess in the center of the palm, a cleaning solution (“Optifree” (registered trademark) manufactured by Japan Archon Co., Ltd.) is added, and the front and back 10 of the index finger of the other hand. After rubbing each time, it was washed well with water. The above operation was regarded as one cycle, and 14 cycles were repeated. Then, the sample was washed with pure water and immersed in borate buffer. Sensitivity evaluation in the 1st to 14th cycles was performed by the following 6-step evaluation.
6: Very good slipperiness.
5: Has excellent slipperiness.
It has a slipperiness between 4: 5 and 3.
3: Moderate slipperiness.
2: There is almost no slipperiness (about halfway between 3 and 1).
1: There is no slipperiness.
（３）動摩擦係数測定
カトーテック株式会社製摩擦感テスターＫＥ−ＳＥ−ＳＴＰを用いて測定した。ステージ上によく洗浄した清浄なガラス板を設置し、その上にコンタクトレンズが底部に嵌め込まれた専用の測定用円形アダプターを置いた。コンタクトレンズの３枚のそれぞれは、上記アダプターの円周に沿って等間隔に配置された設置位置に下から嵌め込まれた。このようにしてアダプターの底部に嵌め込まれたコンタクトレンズと、ガラス面上に滴下したホウ酸緩衝液０．１ｍＬの液滴とを接触させ、８７ｇの静荷重存在下、２．０ｍｍ／秒の速さで測定用アダプターを動かし、表面の動摩擦係数を測定した。この操作を５回行ったときの平均動摩擦係数を算出した。
(3) Measurement of dynamic friction coefficient This measurement was performed using a friction feeling tester KE-SE-STP manufactured by Katou Tech Co., Ltd. A clean, well-cleaned glass plate was placed on the stage, on which a dedicated circular adapter for measurement with contact lenses fitted to the bottom was placed. Each of the three contact lenses was fitted from below into installation positions arranged at equal intervals along the circumference of the adapter. The contact lens fitted to the bottom of the adapter in this way is brought into contact with a droplet of 0.1 mL of boric acid buffer dropped on the glass surface, and the speed is 2.0 mm / sec in the presence of a static load of 87 g. Now, the measuring adapter was moved and the dynamic friction coefficient of the surface was measured. The average dynamic friction coefficient when this operation was performed 5 times was calculated.
（４）動的接触角測定
蒸気滅菌した後、コンタクトレンズを包装溶液から引き上げ、幅５ｍｍの短冊状サンプルを切り出し、レンズ外縁部分の厚みを測定し、ホウ酸緩衝液に浸漬させて２０秒間超音波洗浄した。調製したサンプルはレスカ社製動的接触角計ＷＥＴ−６０００を用いて、ホウ酸緩衝液に対する動的接触角の測定を、前進（サンプルをホウ酸緩衝液に漬ける動作）、後退（ホウ酸緩衝液に漬けたサンプル完全に引き上げる動作）を１回として行い、これを２回行った時の２回目の動的接触角をそれぞれ比較し（浸漬速度７ｍｍ／分）、サンプル表面の平滑さや分子配向性を表す指標である、２回目前進値と２回目後退値の差（ＤＣＡヒステリシス）を算出した。
(4) Dynamic contact angle measurement After steam sterilization, the contact lens is pulled up from the packaging solution, a strip-shaped sample with a width of 5 mm is cut out, the thickness of the outer edge of the lens is measured, and the contact lens is immersed in boric acid buffer for more than 20 seconds. It was ultrasonically cleaned. The prepared sample was measured by using a dynamic contact angle meter WET-6000 manufactured by Reska Co., Ltd. to measure the dynamic contact angle with respect to the boric acid buffer solution. The operation of completely pulling up the sample soaked in the liquid) was performed once, and the dynamic contact angles of the second time when this was performed twice were compared (immersion rate 7 mm / min), and the smoothness and molecular orientation of the sample surface were compared. The difference (DCA hysteresis) between the second forward value and the second backward value, which is an index showing the sex, was calculated.
（５）装用モデル試験
７８質量％アクリルアミド水溶液を半球状の金属モールドに流し込み、１質量％になるよう過硫酸アンモニウムを添加し、６０℃で６時間静置することで、眼球モデルを作製した。この眼球モデルの上にコンタクトレンズを乗せ、モデル上でレンズを上下左右に動かした時のレンズの滑り具合、目視による湿潤感の確認、目視により湿潤感が無くなった際にモデル上からレンズを取り外す際の貼り付き具合を、下記５段階のスコア評価で評価した。
５：モデル上で非常に良好に動き、長時間湿潤状態を維持し、取り外す際に抵抗がほとんど無い。
４：モデル上で良好に動き、ある程度の時間湿潤状態を維持し、取り外す際に抵抗が少ない。
３：モデル上で動きがあり、短時間湿潤状態を維持し、取り外す際に若干抵抗がある。
２：モデル上で動きが少なく、非常に短時間湿潤状態を維持し、取り外す際にかなり抵抗がある。
１：モデル上で動かず、湿潤状体を維持できず、取り外しが困難。
(5) Wearing model test An eye model was prepared by pouring a 78% by mass acrylamide aqueous solution into a hemispherical metal mold, adding ammonium persulfate to 1% by mass, and allowing the mixture to stand at 60 ° C. for 6 hours. Place a contact lens on this eyeball model, check the sliding condition of the lens when moving the lens up, down, left and right on the model, visually check the wet feeling, and remove the lens from the model when the wet feeling disappears visually. The degree of sticking was evaluated by the following five-grade score evaluation.
5: Works very well on the model, stays moist for a long time, and has little resistance when removed.
4: Works well on the model, stays moist for some time, and has low resistance when removed.
3: There is movement on the model, it remains moist for a short time, and there is some resistance when removing it.
2: There is little movement on the model, it stays moist for a very short time, and there is considerable resistance when removing it.
1: It does not move on the model, the wet body cannot be maintained, and it is difficult to remove.
［比較例１］
２００ｍＬ三口フラスコにビニル基末端ＰＥＧマクロモノマーであるメトキシノナコンタエチレングリコールメタクリレート（日油製、ブレンマーＰＭＥ−４０００、７．２２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、重合開始剤として２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］（ＶＡ−０６１、和光純薬製、２５．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、蒸留水（和光純薬製、４１．５６ｇ）を加え、デジタル温度計、三方コックを取り付けたジムロート冷却管、撹拌羽付きシーラーを装着した。超音波照射下、１０ｍｍＨｇまで吸引し窒素フラッシュするというサイクルを５回繰り返して、混合溶液内の溶存酸素を除去した。続いてオイルバス上６０℃で撹拌させながら７時間反応させた。しかし、反応後の混合溶液を０．０３ｍＬサンプリングして、上記ＧＰＣ測定を行ったところ、分子量の増大が確認されなかったので、重合反応が進行していないと判断した。ＰＥＧ繰り返し単位が９０個という長い鎖長になると、末端不飽和基の重合反応が立体障害により阻害されてしまい、ボトルブラシポリマーの合成が困難となることが確認された。
[Comparative Example 1]
Methoxynonaethylene contour ethylene glycol methacrylate 200mL three-necked flask is vinyl-terminated PEG macromonomer (product of NOF, Blemmer PME-4000,7.22g, 1.81mmol), as a
［実施例１］
２００ｍＬ三口フラスコにメトキシトリコサエチレングリコールメタクリレート（日油製、ブレンマーＰＭＥ−１０００、３．６０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、重合開始剤として２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］（ＶＡ−０６１、和光純薬製、３４．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、蒸留水（和光純薬製、２０．４０ｇ）を加え、デジタル温度計、三方コックを取り付けたジムロート冷却管、撹拌羽付きシーラーを装着した。超音波照射下、１０ｍｍＨｇまで吸引し窒素フラッシュするというサイクルを５回繰り返して、混合溶液内の溶存酸素を除去した。続いてオイルバス上６０℃で撹拌させながら７時間反応させた後、反応容器をオイルバスから引き上げて空冷した。重合反応溶液にメタノール５０ｍＬを加えて撹拌し、粘度を下げてから１Ｌ“テフロン”（登録商標）ビーカーに移し、真空乾燥機中で４０℃終夜加熱乾燥させた。乾燥後、得られた粘調固体にイソプロパノール（ＩＰＡ）を５ｍＬ加えて溶解させ、冷蔵庫で一晩静置した。冷却後、上澄み液をデカンテーションにより除き、真空乾燥機中で３０℃２時間乾燥させることで、白色粉末のポリマーを２．１０ｇ得た。得られたポリマーの化学式は式（１）に示す通りであり、構造単位（ｍ）およびアルキレンオキシド繰り返し単位（ｎ）、分子量、ホウ酸緩衝液に対する溶解性は表１に示す通りである。なお、表１において、Ｍｗは質量平均分子量を表し、Ｍｗ／Ｍｎは質量平均分子量を数平均分子量で除した値を表す。
[Example 1]
Methoxytricosaethylene glycol methacrylate (Nippon Oil Co., Ltd., Blemmer PME-1000, 3.60 g, 2.50 mmol) in a 200 mL three-necked flask, 2,2'-azobis [2- (2-imidazolin-2-yl) as a polymerization initiator ) Propane] (VA-061, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 34.5 mg, 0.138 mmol), distilled water (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 20.40 g), a digital thermometer, and a Dimroth condenser equipped with a three-way cock. A sealer with stirring blades was attached. Under ultrasonic irradiation, the cycle of suctioning up to 10 mmHg and flushing with nitrogen was repeated 5 times to remove the dissolved oxygen in the mixed solution. Subsequently, the reaction was carried out on an oil bath at 60 ° C. for 7 hours, and then the reaction vessel was pulled up from the oil bath and air-cooled. 50 mL of methanol was added to the polymerization reaction solution, and the mixture was stirred to reduce the viscosity, transferred to a 1 L “Teflon” (registered trademark) beaker, and dried by heating at 40 ° C. overnight in a vacuum dryer. After drying, 5 mL of isopropanol (IPA) was added to the obtained viscous solid to dissolve it, and the mixture was allowed to stand in a refrigerator overnight. After cooling, the supernatant was removed by decantation and dried in a vacuum dryer at 30 ° C. for 2 hours to obtain 2.10 g of a white powder polymer. The chemical formula of the obtained polymer is as shown in the formula (1), and the structural unit (m), the alkylene oxide repeating unit (n), the molecular weight, and the solubility in the boric acid buffer are as shown in Table 1. In Table 1, Mw represents the mass average molecular weight, and Mw / Mn represents the value obtained by dividing the mass average molecular weight by the number average molecular weight.
［実施例２］
２００ｍＬ三口フラスコにメトキシトリコサエチレングリコールメタクリレート（日油製、ブレンマーＰＭＥ−１０００、７．１５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、重合開始剤として２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］（ＶＡ−０６１、和光純薬製、２４．７ｍｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）、蒸留水（和光純薬製、４０．８０ｇ）を加え、デジタル温度計、三方コックを取り付けたジムロート冷却管、撹拌羽付きシーラーを装着した。溶存酸素の除去操作、加熱撹拌、再沈殿方法は実施例１の手順に従って白色粉末のポリマーを６．１３ｇ得た。得られたポリマーの化学式は式（１）に示す通りであり、構造単位（ｍ）およびアルキレンオキシド繰り返し単位（ｎ）、分子量、ホウ酸緩衝液に対する溶解性は表１に示す通りである。
[Example 2]
Methoxytricosaethylene glycol methacrylate (Nippon Oil Co., Ltd., Blemmer PME-1000, 7.15 g, 4.96 mmol) in a 200 mL three-necked flask, 2,2'-azobis [2- (2-imidazolin-2-yl) as a polymerization initiator ) Propane] (VA-061, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 24.7 mg, 0.0987 mmol), distilled water (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 40.80 g), a digital thermometer, and a Dimroth condenser equipped with a three-way cock. A sealer with stirring blades was attached. As for the operation for removing dissolved oxygen, heating and stirring, and the reprecipitation method, 6.13 g of a white powder polymer was obtained according to the procedure of Example 1. The chemical formula of the obtained polymer is as shown in the formula (1), and the structural unit (m), the alkylene oxide repeating unit (n), the molecular weight, and the solubility in the boric acid buffer are as shown in Table 1.
［実施例３］
２００ｍＬ三口フラスコにメトキシトリデカエチレングリコールメタクリレート（新中村化学製、ＮＫエステル Ｍ−１３０Ｇ、３．３６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、重合開始剤として２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］（ＶＡ−０６１、和光純薬製、１２．４ｍｇ、０．０４９５ｍｍｏｌ）、蒸留水（和光純薬製、１３．４４ｇ）を加え、デジタル温度計、三方コックを取り付けたジムロート冷却管、撹拌羽付きシーラーを装着した。溶存酸素の除去操作、加熱撹拌、再沈殿方法は実施例１の手順に従って粘調固体のポリマーを２．００ｇ得た。得られたポリマーの化学式は式（１）に示す通りであり、構造単位（ｍ）およびアルキレンオキシド繰り返し単位（ｎ）、分子量、ホウ酸緩衝液に対する溶解性は表１に示す通りである。
[Example 3]
Methoxytridecaethylene glycol methacrylate (manufactured by Shin-Nakamura Chemical Co., Ltd., NK ester M-130G, 3.36 g, 5.00 mmol) in a 200 mL three-necked flask, 2,2'-azobis [2- (2-imidazolin-2) as a polymerization initiator -Il) Propane] (VA-061, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 12.4 mg, 0.0495 mmol), distilled water (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 13.44 g) was added, and a digital thermometer and a three-way cock were attached to Dimroth condenser. A tube and a sealer with stirring blades were attached. As for the operation for removing dissolved oxygen, heating and stirring, and the reprecipitation method, 2.00 g of a viscous solid polymer was obtained according to the procedure of Example 1. The chemical formula of the obtained polymer is as shown in the formula (1), and the structural unit (m), the alkylene oxide repeating unit (n), the molecular weight, and the solubility in the boric acid buffer are as shown in Table 1.
［実施例４］
２００ｍＬ三口フラスコにメトキシノナエチレングリコールメタクリレート（日油製、ブレンマー ＰＭＥ−４００、４．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、重合開始剤として２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］（ＶＡ−０６１、和光純薬製、２４．７ｍｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）、蒸留水（和光純薬製、２８．２３ｇ）を加え、デジタル温度計、三方コックを取り付けたジムロート冷却管、撹拌羽付きシーラーを装着した。溶存酸素の除去操作、加熱撹拌、再沈殿方法は実施例１の手順に従って粘調固体のポリマーを３．０２ｇ得た。得られたポリマーの化学式は式（１）に示す通りであり、構造単位（ｍ）およびアルキレンオキシド繰り返し単位（ｎ）、分子量、ホウ酸緩衝液に対する溶解性は表１に示す通りである。
[Example 4]
Methoxynonaethylene glycol methacrylate (Nippon Oil Co., Ltd., Blemmer PME-400, 4.97 g, 10.0 mmol) in a 200 mL three-necked flask, 2,2'-azobis [2- (2-imidazolin-2-yl)) as a polymerization initiator Propane] (VA-061, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 24.7 mg, 0.0987 mmol), distilled water (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 28.23 g), a digital thermometer, a Dimroth condenser equipped with a three-way cock, and stirring. I attached a winged sealer. As for the operation for removing dissolved oxygen, heating and stirring, and the reprecipitation method, 3.02 g of a viscous solid polymer was obtained according to the procedure of Example 1. The chemical formula of the obtained polymer is as shown in the formula (1), and the structural unit (m), the alkylene oxide repeating unit (n), the molecular weight, and the solubility in the boric acid buffer are as shown in Table 1.
［比較例２］
１００ｍＬ三口フラスコにメトキシテトラエチレングリコールメタクリレート（日油製、ブレンマー ＰＭＥ−２００、３．２０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、重合開始剤として２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］（ＶＡ−０６１、和光純薬製、５０．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、蒸留水（和光純薬製、２８．２３ｇ）を加え、デジタル温度計、三方コックを取り付けたジムロート冷却管、撹拌羽付きシーラーを装着した。溶存酸素の除去操作、加熱撹拌、再沈殿方法は実施例１の手順に従って粘調固体のポリマーを２．８４ｇ得た。得られたポリマーの化学式は式（１）に示す通りであり、構造単位（ｍ）およびアルキレンオキシド繰り返し単位（ｎ）、分子量、ホウ酸緩衝液に対する溶解性は表１に示す通りである。
[Comparative Example 2]
Methoxytetraethylene glycol methacrylate (Nippon Oil Co., Ltd., Blemmer PME-200, 3.20 g, 11.6 mmol) in a 100 mL three-necked flask, 2,2'-azobis [2- (2-imidazolin-2-yl)) as a polymerization initiator. Propane] (VA-061, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 50.1 mg, 0.200 mmol), distilled water (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 28.23 g), a digital thermometer, a Dimroth condenser equipped with a three-way cock, and stirring. I attached a winged sealer. 2.84 g of a viscous solid polymer was obtained by the procedure of removing dissolved oxygen, heating and stirring, and reprecipitation according to the procedure of Example 1. The chemical formula of the obtained polymer is as shown in the formula (1), and the structural unit (m), the alkylene oxide repeating unit (n), the molecular weight, and the solubility in the boric acid buffer are as shown in Table 1.
［比較例３］
１００ｍＬ三口フラスコにメトキシジエチレングリコールメタクリレート（日油製、ブレンマー ＰＭＥ−１００、２．８２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、重合開始剤として２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］（ＶＡ−０６１、和光純薬製、７．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ｔ−アミルアルコール（ＴＡＡ、東京化成工業製、６．６０ｇ）を加え、デジタル温度計、三方コックを取り付けたジムロート冷却管、撹拌羽付きシーラーを装着した。溶存酸素の除去操作、加熱撹拌、再沈殿方法は実施例１の手順に従って粘調固体のポリマーを２．８４ｇ得た。得られたポリマーの化学式は式（１）に示す通りであり、構造単位（ｍ）およびアルキレンオキシド繰り返し単位（ｎ）、分子量、ホウ酸緩衝液に対する溶解性は表１に示す通りである。
[Comparative Example 3]
Methoxydiethylene glycol methacrylate (manufactured by Nichiyu, Blemmer PME-100, 2.82 g, 14.9 mmol) in a 100 mL three-necked flask, 2,2'-azobis [2- (2-imidazolin-2-yl) propane] as a polymerization initiator] (VA-061, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 7.5 mg, 0.030 mmol), t-amyl alcohol (TAA, manufactured by Tokyo Kasei Kogyo, 6.60 g) was added, and a digital thermometer and a three-way cock were attached to the Dimroth condenser. , A sealer with stirring blades was attached. 2.84 g of a viscous solid polymer was obtained by the procedure of removing dissolved oxygen, heating and stirring, and reprecipitation according to the procedure of Example 1. The chemical formula of the obtained polymer is as shown in the formula (1), and the structural unit (m), the alkylene oxide repeating unit (n), the molecular weight, and the solubility in the boric acid buffer are as shown in Table 1.
［比較例４］
１００ｍＬ三口フラスコに２−メトキシエチルメタクリレート（ＭＥＭＡ、東京化成工業製、４．３２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、重合開始剤として２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］（ＶＡ−０６１、和光純薬製、１４．７ｍｇ、０．０５８７ｍｍｏｌ）、ｔ−アミルアルコール（ＴＡＡ、東京化成工業製、１０．０８ｇ）を加え、デジタル温度計、三方コックを取り付けた冷却管、撹拌羽付きシーラーを装着した。超音波照射下、１０ｍｍＨｇまで吸引し窒素フラッシュするというサイクルを５回繰り返して、混合溶液内の溶存酸素を除去した。続いてオイルバス上６０℃で撹拌させながら１時間半反応させた後、反応容器をオイルバスから引き上げて空冷した。重合反応溶液にエタノール２０ｍＬを加えて撹拌し、粘度を下げてから、ヘキサン：８００ｍＬ中へ注いでポリマーを沈殿させた。デカンテーションにより上澄み液を除き、沈殿したポリマーをエタノール３０ｍＬに再溶解させ、ヘキサン：５００ｍＬを注いで再沈殿させた。そして、真空乾燥機中で４０℃終夜加熱乾燥させた後、乾燥させたポリマーは液体窒素を用いて凍結粉砕して粉末状にし、再び真空乾燥機で乾燥させることで白色粉末のポリマーを２．４８ｇ得た。得られたポリマーの化学式は式（１）に示す通りであり、構造単位（ｍ）およびアルキレンオキシド繰り返し単位（ｎ）、分子量、ホウ酸緩衝液に対する溶解性は表１に示す通りである。
[Comparative Example 4]
2-methoxyethyl methacrylate (MEMA, manufactured by Tokyo Chemical Industry, 4.32 g, 30.0 mmol) in a 100 mL three-necked flask, 2,2'-azobis as a polymerization initiator [2- (2-imidazolin-2-yl) propane] (VA-061, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 14.7 mg, 0.0587 mmol), t-amyl alcohol (TAA, manufactured by Tokyo Chemical Industry, 10.08 g) was added, and a digital thermometer and a cooling tube equipped with a three-way cock were added. A sealer with stirring blades was attached. Under ultrasonic irradiation, the cycle of suctioning up to 10 mmHg and flushing with nitrogen was repeated 5 times to remove the dissolved oxygen in the mixed solution. Subsequently, the reaction was carried out on an oil bath at 60 ° C. for one and a half hours, and then the reaction vessel was pulled up from the oil bath and air-cooled. 20 mL of ethanol was added to the polymerization reaction solution and stirred to reduce the viscosity, and then poured into hexane: 800 mL to precipitate the polymer. The supernatant was removed by decantation, the precipitated polymer was redissolved in 30 mL of ethanol, and 500 mL of hexane was poured to reprecipitate. Then, after heating and drying at 40 ° C. overnight in a vacuum dryer, the dried polymer is freeze-crushed using liquid nitrogen into a powder, and dried again in a vacuum dryer to obtain a white powder polymer. I got 48g. The chemical formula of the obtained polymer is as shown in the formula (1), and the structural unit (m), the alkylene oxide repeating unit (n), the molecular weight, and the solubility in the boric acid buffer are as shown in Table 1.
［実施例５〜８］
実施例１〜４のそれぞれで得られたポリマーを表２に示した濃度になるようホウ酸緩衝液に添加し、調製したホウ酸緩衝ポリマー溶液をガラスバイアル瓶に５ｍＬ移し、“２ウィークアキュビュー”を浸漬させて蒸気滅菌（１２１℃、３０分）した。得られたレンズの形状、表面ムラを目視で確認し、膜厚計で測定したレンズ中心厚みを評価した結果を表２に示す。
[Examples 5 to 8]
The polymers obtained in each of Examples 1 to 4 were added to the borate buffer solution to the concentrations shown in Table 2, and 5 mL of the prepared borate buffer polymer solution was transferred to a glass vial to obtain "2 week acuvue". Was immersed and steam sterilized (121 ° C., 30 minutes). Table 2 shows the results of visually confirming the shape and surface unevenness of the obtained lens and evaluating the lens center thickness measured with a film thickness meter.
［比較例５］
比較例２で得られたポリマーをホウ酸緩衝液に７５０ｐｐｍになるよう添加し、調製したホウ酸緩衝ポリマー溶液をガラスバイアル瓶に５ｍＬ移し、“２ウィークアキュビュー”を浸漬させて蒸気滅菌（１２１℃、３０分）した。
[Comparative Example 5]
The polymer obtained in Comparative Example 2 was added to a boric acid buffer solution to a concentration of 750 ppm, 5 mL of the prepared borate buffer polymer solution was transferred to a glass vial, and "2 Week Acuvue" was immersed in steam sterilization (121 ° C.). , 30 minutes).
［比較例６］
添加するポリマーをポリエチレングリコール（以下ＰＥＧ、和光純薬製、Ｍｗ：４７８ｋＤ、Ｍｗ／Ｍｎ：４．６９）にした以外は、比較例５と同様の操作によりレンズを調製した。
[Comparative Example 6]
A lens was prepared by the same operation as in Comparative Example 5 except that the polymer to be added was polyethylene glycol (hereinafter referred to as PEG, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Mw: 478 kD, Mw / Mn: 4.69).
［比較例７］
添加するポリマーをポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）（以下ＰＤＭＡ、Ｍｗ：３６９ｋＤ、Ｍｗ／Ｍｎ：２．７３）にした以外は、比較例５と同様の操作によりレンズを調製した。
[Comparative Example 7]
A lens was prepared by the same operation as in Comparative Example 5 except that the polymer to be added was poly (N, N-dimethylacrylamide) (hereinafter PDMA, Mw: 369 kD, Mw / Mn: 2.73).
＜易滑性および擦り洗い耐性試験＞
実施例５〜８および比較例５〜７に加えて、包装溶液中にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を添加した製品である「“ワンデーアキュビュー”（登録商標）“モイスト”（登録商標）」（以下ＭＯＩＳＴ、Ｊ＆Ｊ社製）を用意し、得られたレンズの易滑性および擦り洗い耐性を上記評価方法により評価した結果を表３に示す。使用するボトルブラシポリマーのＰＥＧ繰り返し単位が４個以下である場合、ソフトコンタクトレンズの表面に優れた易滑性と耐久性を付与できないことがわかった。また、比較例６で得られたレンズは４サイクル擦り洗いを繰り返した時点でＰＥＧ吸着前の易滑性に戻ったことから、ＰＥＧがレンズから完全に剥離したと考えられるものであった。同様に、比較例７で得られたレンズも５サイクル擦り洗いを繰り返した時点でＰＤＭＡ吸着前の易滑性に戻ったことから、ＰＤＭＡがレンズから完全に剥離したと考えられる。したがって、吸着させるポリマーが上記のような直鎖状高分子の場合、滅菌直後は良好な易滑性を示すものの、擦り洗いをすることで簡単に抜け落ちてしまうものと推察される。
<I Ching and scrubbing resistance test>
"" One Day Acuvue "(registered trademark)" Moist "(registered trademark)" (hereinafter referred to as MOIST), which is a product in which polyvinylpyrrolidone (PVP) is added to a packaging solution in addition to Examples 5 to 8 and Comparative Examples 5 to 7. , J & J) was prepared, and the results of evaluating the slipperiness and scrubbing resistance of the obtained lens by the above evaluation method are shown in Table 3. It has been found that when the bottle brush polymer used has 4 or less PEG repeating units, it is not possible to impart excellent slipperiness and durability to the surface of the soft contact lens. Further, since the lens obtained in Comparative Example 6 returned to the slipperiness before PEG adsorption when scrubbing was repeated for 4 cycles, it was considered that PEG was completely peeled off from the lens. Similarly, since the lens obtained in Comparative Example 7 also returned to the slipperiness before PDMA adsorption when scrubbing was repeated for 5 cycles, it is considered that PDMA was completely peeled off from the lens. Therefore, when the polymer to be adsorbed is a linear polymer as described above, it is presumed that although it exhibits good slipperiness immediately after sterilization, it easily comes off by scrubbing.
＜動摩擦係数測定試験＞
実施例５〜８および比較例５、７、ＭＯＩＳＴを用意し、得られたレンズの動摩擦係数を上記測定方法により評価した結果を図１に示す。動摩擦係数の観点からは、実施例５〜８において低い動摩擦係数が示されており、特に実施例３〜４において低い動摩擦係数を示している。
<Dynamic friction coefficient measurement test>
Examples 5 to 8 and Comparative Examples 5 and 7 and MOIST were prepared, and the results of evaluating the dynamic friction coefficient of the obtained lens by the above measuring method are shown in FIG. From the viewpoint of the dynamic friction coefficient, low dynamic friction coefficient is shown in Examples 5 to 8, and particularly low dynamic friction coefficient is shown in Examples 3 to 4.
＜動的接触角測定試験＞
実施例５〜８および比較例５、ＭＯＩＳＴを用意し、得られたレンズの動的接触角を上記測定方法により評価した結果を図２に示す。ＤＣＡヒステリシスの観点からは、実施例５〜８において比較例５およびＭＯＩＳＴよりも小さい値を示しており、特に実施例３において最も低い値を示している。これは、基材が空気中に晒されることによって、本来であれば疎水性基が表面側に配向し、基材表面が疎水的になることで接触角が上昇するところを、ボトルブラシ型ポリマーが表面にコーティングされることで水分を保持することができ、結果として前進値と後進値の差が小さくなったためと考えられる。本発明に対して、上記した特開２００１−１５８８１３号公報（特許文献４）では、コンタクトレンズ表面に熱または光開始剤基を導入し、２０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量をもつマクロマーをレンズ表面上で重合してボトルブラシポリマーを形成させている。かかる発明において調製されたコンタクトレンズ表面の動摩擦係数については何ら記載がないが、この製法では、側鎖のマクロマー同士が、互いの立体障害により重合度が上がりにくく、分子量は短くなることから、十分な水濡れ性、易滑性が得られず、本発明のレベルまで動摩擦係数を低くできないと考えられる。
<Dynamic contact angle measurement test>
Examples 5 to 8 and Comparative Example 5 and MOIST were prepared, and the results of evaluating the dynamic contact angle of the obtained lens by the above measuring method are shown in FIG. From the viewpoint of DCA hysteresis, Examples 5 to 8 show smaller values than Comparative Examples 5 and MOIST, and in particular, Example 3 shows the lowest value. This is because when the base material is exposed to the air, the hydrophobic groups are normally oriented toward the surface side, and the surface of the base material becomes hydrophobic, which increases the contact angle. This is a bottle brush type polymer. It is considered that the water content can be retained by coating the surface of the material, and as a result, the difference between the forward value and the reverse value becomes small. In contrast to the present invention, in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-158813 (Patent Document 4), a heat or photoinitiator group is introduced into the surface of a contact lens, and a macromer having an average molecular weight of 2000 to 8000 g / mol is used on the lens surface. It is polymerized on top to form a bottle brush polymer. Although there is no description about the coefficient of kinetic friction of the contact lens surface prepared in the present invention, this production method is sufficient because the degree of polymerization of the side chain macromers does not easily increase due to steric hindrance to each other and the molecular weight becomes short. It is considered that the dynamic friction coefficient cannot be lowered to the level of the present invention because the water-wetting property and the slipperiness cannot be obtained.
＜装用モデル試験＞
実施例８、比較例７で調製したレンズ、ＭＯＩＳＴについて、装用モデル試験を上記評価方法により評価した結果を図３に示す。
<Wearing model test>
FIG. 3 shows the results of evaluating the wearing model test by the above evaluation method for the lenses and MOISTs prepared in Example 8 and Comparative Example 7.
本発明は、血液やその他の体液と接触させて使用するデバイスに用いることができる。好適な例としては、眼用レンズ、内視鏡、カテーテル、輸液チューブ、気体輸送チューブ、ステント、シース、カフ、チューブコネクター、アクセスポート、排液バッグ、血液回路、皮膚用材料又は薬剤担体などが挙げられる。眼用レンズには特に好適である。眼用レンズとしては、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ、ハイブリッドコンタクトレンズなどのコンタクトレンズ、強膜レンズ、眼内レンズ、人工角膜、角膜インレイ、角膜オンレイ、メガネレンズなどが挙げられる。中でも、コンタクトレンズには好適であり、ソフトコンタクトレンズには特に好適である。 The present invention can be used in devices used in contact with blood and other body fluids. Suitable examples include ocular lenses, endoscopes, catheters, infusion tubes, gas transport tubes, stents, sheaths, cuffs, tube connectors, access ports, drainage bags, blood circuits, skin materials or drug carriers. Can be mentioned. It is particularly suitable for ocular lenses. Examples of ocular lenses include contact lenses such as soft contact lenses, hard contact lenses, and hybrid contact lenses, strong film lenses, intraocular lenses, artificial keratins, corneal inlays, corneal onlays, and eyeglass lenses. Above all, it is suitable for contact lenses, and particularly suitable for soft contact lenses.
Claims (5)
前記構造単位においては、エチレンオキシド繰り返し単位が９〜２３個連なった鎖状構造が、その片末端のみにて前記メタアクリロイル基を含有するモノマー由来の構造に結合されて側鎖を構成しており、
前記構造単位の含有率が９０〜１００モル％である、コンタクトレンズ用高分子。 A polymer for contact lenses containing a structural unit derived from a monomer containing a metaacryloyl group in the main chain.
In the above structural units, chain structure of ethylene oxide repeating units continuous 9-23 amino is, constitutes a side chain is coupled to a structure derived from a monomer containing the methacryloyl group at its one terminal only ,
A polymer for contact lenses having a content of 90 to 100 mol% of the structural unit.
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