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JP6997769B2 - ２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロールの製造方法 - Google Patents

２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロールの製造方法 Download PDF

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JP6997769B2
JP6997769B2 JP2019513417A JP2019513417A JP6997769B2 JP 6997769 B2 JP6997769 B2 JP 6997769B2 JP 2019513417 A JP2019513417 A JP 2019513417A JP 2019513417 A JP2019513417 A JP 2019513417A JP 6997769 B2 JP6997769 B2 JP 6997769B2
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Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006997769000001
で示される２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロールの製造方法に関するが、この化合物は、［１８Ｆ］－２－（６－フルオロ－ピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロールの製造のための前駆体である。
［１８Ｆ］－２－（６－フルオロ－ピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロール、その製造方法、並びにタウ凝集体及び関連するβシート凝集体（更に他のβアミロイド凝集体又はαシヌクレイン凝集体を含む）の結合及びイメージングにおけるその使用は、特にアルツハイマー病患者におけるタウ凝集体の結合及びイメージングにおけるその使用に関して、WO 2015/052105に記載されている。
WO 2015/052105において、２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロールは、対応するＰＥＴトレーサーの前駆体として使用された。これは、下記式：
Figure 0006997769000002
で示される２－クロロ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロール－９－カルボン酸tert－ブチルエステルから、下記式：
Figure 0006997769000003
で示される２－ニトロピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルと、ＤＭＦ中の二塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（II）・ジクロロメタン錯体とＫ２ＣＯ３との組合せとによって製造された。
WO 2015/052105に記載されているこの製造法は、高価な出発物質から出発する非常に短い到達経路であるが、収量が変化してしまう。更には、最終カップリングを容易にするためにＢｏｃ保護基が必要であるが、それでもなお、幾つかの生成物の混合物が生じてしまう。所望の高度に不溶性の生成物は、面倒な分取クロマトグラフィー及び再結晶によって精製される必要があり、このため材料の著しい減量をもたらす。
したがって、式（Ｉ）の化合物を再現性のある収率及び高純度で得ることができる、容易に入手可能な出発物質から出発する、安全で信頼できる製造法を見い出すことが必要であった。
新しい製造法は以下のとおり記述されることが可能である：
式（Ｉ）：
Figure 0006997769000004
で示される本発明化合物は、後述の製造法であって、
ａ） 式（２）：
Figure 0006997769000005
［式中、スルホニル基（ＳＯ２－Ｒ）は、トリフリル基（Ｔｆ）、トシル基（Ｔｓ）、メシル基（Ｍｓ）、ベシル基、ノシル基（Ｎｓ）基又はブロシル基（Ｂｓ）から選択される］で示される化合物、例えば、
トリフルオロメタンスルホン酸９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－２－イル
を、適切なボロン酸、トリフルオロボラート又はボロン酸エステル（２－ニトロピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルなど）と、アルゴン条件下で、かつ触媒量の適切な遷移金属錯体、例えば、ＰｄＣｌ２（キサントホス）又はＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム錯体、フッ化カリウムのような適切な塩基、及びＴＨＦ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ又はジオキサンのような極性溶媒の存在下でカップリングすること、そして生成物を任意の適切な酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、ケイ皮酸、シュウ酸、酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸など）での処理によって酸付加塩として単離することにより、
式（Ia）：
Figure 0006997769000006
で示される化合物を与えること；並びに
ｂ） 得られた式（Ia）：
Figure 0006997769000007
［式中、酸：ＨＸは、任意の適切な有機又は無機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、ケイ皮酸、シュウ酸、酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）を含む］で示される酸付加塩を、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、トリメチルアミン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア、トリエチルアミンなど）での処理によって、式（Ｉ）：
Figure 0006997769000008
で示される化合物に変換することを含む製造法により調製され得る。
次に下記式：
Figure 0006997769000009
で示される最終生成物の［１８Ｆ］－２－（６－フルオロ－ピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロールは、WO 2015/052105に記載されるとおり、式（Ｉ）：
Figure 0006997769000010
で示される化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、これを［１８Ｆ］フッ化物／Ｋ［２，２，２］／Ｋ２ＣＯ３で処理することによって得られる。
以下のスキーム１には、式（Ｉ）の化合物の製造方法が更に詳細に説明される。出発物質は、公知化合物であるか、当技術分野で公知の方法により調製されてもよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造は、逐次又は収束合成経路で実施されうる。反応及び得られた生成物の精製を実施するために要求される技能は、当業者には公知である。以下の製造法の説明に使用される置換基及び添え字は、特に断りない限り本明細書に前記の意味を有する。
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法によるか、実施例に与えられる方法によるか、又は類似の方法により製造されることが可能である。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には公知である。反応順序は、スキーム１に表示されるものに限定されないが、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は、自由に変更されてよい。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法によるか、説明に引用される参考文献若しくは実施例に記載される方法によるか、又は当技術分野において公知の方法により調製されてよい。
略語
Ｔｆ＝トリフリル基、－ＳＯ２ＣＦ３
Ｔｓ＝トシル基、－ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３
Ｍｓ＝メシル基、－ＳＯ２ＣＨ３
Besyl＝－ＳＯ２Ｃ６Ｈ５
Ｎｓ＝ノシル基、－ＳＯ２Ｃ６Ｈ４－ｏ－ＮＯ２
Ｂｓ＝ブロシル基、－ＳＯ２Ｃ６Ｈ４－ｐ－Ｂｒ
ＰｄＣｌ２（キサントホス）＝ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（II）
Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Figure 0006997769000011
スキーム１では、式（Ｉ）の化合物は、２－ハロ－６－メトキシピリジン類（４）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）及び３－ハロ－ピリジン－４－アミン類（５）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）から出発して調製されることが可能である。例えば、ＴＨＦ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ又は１，４－ジオキサンのような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温での、例えば、ＰｄＣｌ２（キサントホス）のような触媒系、及び例えば、炭酸セシウムのような塩基を用いる、遷移金属触媒クロスカップリング反応によって、ビピリジルアミン類（６）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）が得られる。分子内環化は、例えば、ＤＭＦ又はＤＭＡのような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温での、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びテトラフルオロホウ酸トリ－tert－ブチルホスホニウムのような触媒系、並びに例えば、炭酸カリウムのような塩基を用いて行われることが可能であり、１，６－ジアザカルバゾール中間体（７）を与える。メトキシ基の開裂は、例えば、酢酸のような溶媒中で、周囲温度又は高温での、例えば、臭化水素酸のような強酸での処理によって達成されることが可能であり、例えば、臭化水素酸塩として単離される、１，６－ジアザカルバゾリン－２－オン中間体（８）が得られる。活性化２－ヒドロキシ－１，６－ジアザカルバゾール（２）（ＳＯ２－Ｒは、例えば、Ｔｆ、Ｔｓ、Ｍｓ、besyl、Ｎｓ、Ｂｓである）への１，６－ジアザカルバゾリン－２－オン中間体（８）の変換は、例えば、ＤＭＦのような適切な溶媒中で、０℃と５０℃の間の温度での、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下での、例えば、Ｎ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチル－スルホニル）アニリン（ＳＯ２－Ｒ＝Ｔｆの場合）のような活性化試薬での中間体（８）の処理によって達成されることが可能である。式（Ｉ）の化合物への最終変換は、例えば、ＴＨＦ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ又は１，４－ジオキサンのような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温での、適切なボロン酸、トリフルオロボラート又はボロン酸エステル（２－ニトロピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルなど）、例えば、ＰｄＣｌ２（キサントホス）のような触媒系、及び例えば、フッ化カリウムのような塩基を用いる、直接遷移金属触媒クロスカップリング反応によって行われることが可能である。例えば、酢酸のような酸での処理によって、例えば、酢酸塩（Ia）のような塩として生成物の単離ができる。例えば、メタノール又はＤＭＳＯのような溶媒中での、例えば、トリエチルアミンのような塩基での処理によって、最終的に遊離塩基として式（Ｉ）の化合物が遊離する。水酸化ナトリウム又はカリウム、トリメチルアミン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどのような、更に別の塩基を使用してもよい。
上記の６工程合成経路は、容易に入手できる出発物質及び試薬に基づく。これは、いかなるクロマトグラフィー精製もなく実施されることが可能であるが、このことはスキーム１に記載される中間体及び最終生成物のような難溶性化合物には重要な利点である。式（Ｉ）の化合物は、全単離収率＞１０％で得られるが、これは、各反応工程での単離収率≒７０％に相当する。更なる詳細は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照することにより見い出され得る。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、任意の適切な分離又は精製手順（例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せなど）により実施されることが可能である。適切な分離及び単離手順の具体的説明は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照することにより見い出され得る。しかし、他の同等な分離又は単離手順をも当然ながら使用することができる。
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など、並びに酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸）での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解して、酸を類似の溶媒に加える。温度を０℃と５０℃の間に維持する。得られる塩は自然に沈殿するか、又は弱極性溶媒の添加により沈殿させることができる。
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の適切な塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア、トリエチルアミンなど）での処理によって、対応する遊離塩基に変換され得る。
実験の項
２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロール
Figure 0006997769000012
工程１：Ｎ－（３－クロロピリジン－４－イル）－６－メトキシピリジン－２－アミン
Figure 0006997769000013
２Ｌの四ツ口スルホン化フラスコにアルゴンをパージして、１，４－ジオキサン（５６０mL）を仕込んだ。２－クロロ－６－メトキシピリジン（２５．０ｇ、１７４mmol）、３－クロロピリジン－４－アミン（２７．５ｇ、２１４mmol）及び炭酸セシウム（７８．８ｇ、２４２mmol）をアルゴン下で逐次添加した。懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。１，４－ジオキサン（６５mL）中のジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（II）（６．９ｇ、９．１３mmol）を加えて、反応混合物を６５時間１００℃まで加熱した。第２部の炭酸セシウム（２０ｇ、６１mmol）及び１，４－ジオキサン（２０mL）中のジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（II）（２．０ｇ、２．６５mmol）を加えて、１００℃での撹拌を更に３時間続けた。加熱を止めて、トルエン（６４５mL）を加えた。周囲温度まで冷却後、マイクロファイバーフィルターを用いて反応混合物を無粒子濾過し、濾滓をトルエン（３００mL）で洗浄した。透明な帯黄色の濾液の溶媒を減圧下で留去して、残渣を５mbarで乾燥させた。メタノール（３７５mL）中の得られた黄色の固体の溶液を３０分かけて水（２５０mL）でゆっくり処理した。混合物を周囲温度で３０分間、及び０～５℃（氷浴）で更に４時間撹拌した。形成された結晶性物質を濾別し、メタノール／水混合物１：２（v/v）（１８０mL）で洗浄し、続いて６５℃／５mbarで乾燥させて、所望の生成物を明黄色の固体（３４．１ｇ、８０．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (s, 3H), 6.40 (dd, J = 0.7, 8.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), LC-MS m/z 236.1 [M+H]+, HPLC (260 nm) 97.0 面積-%。
工程２：２－メトキシ－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン
Figure 0006997769000014
２５０mLの四ツ口スルホン化フラスコにアルゴンをパージして、酢酸パラジウム（II）（５００mg、２．２３mmol）、テトラフルオロホウ酸トリ－tert－ブチルホスホニウム（７５０mg、２．５９mmol）及びＤＭＡ（２０mL）を逐次添加した。この混合物をアルゴン下で周囲温度で１５分間撹拌した。Ｎ－（３－クロロピリジン－４－イル）－６－メトキシピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、４２．４mmol）、炭酸カリウム（１２ｇ、８６．８mmol）及びＤＭＡ（８０mL）を加え、反応混合物を１３５℃（浴温）まで加熱して、この温度で１８時間激しく撹拌した。暗色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル／エタノール９：１（v/v；１００mL）で希釈して、マイクロファイバーフィルターを用いて無粒子濾過した。濾滓をごく少量の酢酸エチルで洗浄して、濾液から減圧下で７５℃で溶媒を留去した。黄色の残渣を７５℃／５mbarで乾燥させ、ジオキサン（２５０mL）及び酢酸エチル／メタノール８：２（v/v；２５０mL）に高温（７５℃以下）で再溶解した。黄色の混濁溶液を周囲温度まで冷却し、調整シリカゲル（５０ｇ）に加え、酢酸エチル／メタノール９：１（v/v；１８０mL）で溶出した。透明な帯茶色の濾液から６０℃で溶媒を留去し、油性の半結晶性残渣をtert－ブチルメチルエーテル（５０mL）で処理した。ｎ－ヘプタン（３５mL）を１０分以内に加えて、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。固体残渣を濾別し、ｎ－ヘプタンで洗浄して、６０℃／５mbarで乾燥させて、所望の生成物を白色固体（５．１ｇ、５９．３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.1, 5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 12.21 (br s, 1H), LC-MS m/z 200.2 [M+H]+, GC 97.8 面積-%。
工程３：臭化水素酸１，９－ジヒドロ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロール－２－オン
Figure 0006997769000015
２５０mLの四ツ口スルホン化フラスコに２－メトキシ－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（５．０ｇ、２５．１mmol）を仕込んだ。酢酸（４０mL）を加えて、懸濁液を臭化水素酸（ＡｃＯＨ中３３重量％、２０mL、１１４mmol）で処理し、８０℃に加熱して、この温度で１８時間撹拌した。白色の大量の懸濁液を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（９０mL）で処理し、１５分間撹拌して濾過した。白色の残渣をごく少量の酢酸エチル及びｎ－ヘプタンで逐次洗浄して、次に６０℃／５mbarで乾燥させて、所望の生成物を白色の固体（７．６ｇ、８７．３％）として得たが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 0.6, 6.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 13.28 (br s, 1H), 14.80 (br s, 1H), LC-MS m/z 186.1 遊離塩基の[M+H]+。
工程４：トリフルオロメタンスルホン酸９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－２－イル
Figure 0006997769000016
５００mLの四ツ口スルホン化フラスコにアルゴンをパージして、ＤＭＦ（８０mL）を仕込んだ。臭化２－オキソ－２，９－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６，９－ジイウム（８．０ｇ、２３．１mmol）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．５ml、１００mmol）を逐次添加した。反応混合物を０～５℃（氷浴）に冷却して、Ｎ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチル－スルホニル）アニリン（１２．５ｇ、３５mmol）及びＤＭＦ（１０mL）で処理した。周囲温度まで加温後、撹拌を４５分間続けた。５℃で第２部のＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチル－スルホニル）アニリン（４．２ｇ、１１．８mmol）及びＤＭＦ（１０mL）を加えて、周囲温度で１時間、撹拌を続けた。橙色の懸濁液を重炭酸カリウム（１２ｇ、１２９mmol）及び水（４０mL）で処理して、５０℃で１８時間撹拌した。水（１００mL）を１５分以内に加えて、反応混合物を０～５℃（氷浴）に冷却して、この温度で１時間撹拌した。沈殿物を濾別して、水（５０mL）及びｎ－ヘプタン（５０mL）で洗浄して、６０℃／５mbarで乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体（７．４ｇ、９７．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.9, 5.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H), LC-MS m/z 318.1 [M+H]+, HPLC (260 nm) 96.3 面積-%。
工程５：酢酸２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン
Figure 0006997769000017
４．５Ｌの四ツ口スルホン化フラスコにアルゴンをパージして、トリフルオロメタンスルホン酸９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－２－イル（５７．２ｇ、１８０mmol）、２－ニトロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８６．２ｇ、３４５mmol）、フッ化カリウム（１１４ｇ、１．９６mol）、１，４－ジオキサン（１．４０Ｌ）及び水（５７０ml）を逐次添加して、アルゴン下で周囲温度で１５分間撹拌した。次に１，４－ジオキサン（２８０mL）中のジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（II）（２２．８ｇ、３０．２mmol）を添加して、反応混合物を８８～９０℃で４．５時間撹拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をエタノール（１．７Ｌ）で処理して、０～５℃（氷浴）で４時間撹拌した。沈殿物を濾別して、酢酸エチル（８００mL）で洗浄した。湿った暗褐色の固体を還流酢酸（８００mL）に溶解し、真空下で熱濾過して高温酢酸（４０mL）で洗浄した。透明な暗色の溶液を８０℃まで加温し、周囲温度に冷却してこの温度で２０時間撹拌した。結晶を濾別して、酢酸／酢酸エチル１：１（２００mL）、酢酸エチル（５００mL）及びｎ－ペンタン（５００mL）で逐次洗浄して、６０℃／５mbarで乾燥させて、帯黄褐色の粗生成物（ＨＰＬＣ（２６０nM）：９９．６面積％）２７ｇを得た。粗酢酸塩（２７ｇ）を酢酸（５４０mL）及び水（２７mL）に懸濁して、加熱還流した。高温でわずかに混濁した溶液を、マイクロファイバーフィルターを用いて真空下で熱（１００℃）無粒子濾過して、褐色の残渣を酢酸（２０mL）で洗浄した。透明な褐色溶液になるまで濾液を再び加温して、これを周囲温度まで冷却し、その温度で１８時間撹拌した。大量の懸濁液を濾過して、結晶性残渣を酢酸／酢酸エチル１：１（１５０mL）、酢酸エチル（５００mL）及びｎ－ペンタン（５００mL）で逐次洗浄して、６０℃／５mbarで乾燥させて、暗黄色の粗生成物（ＨＰＬＣ（２６０nM）９９．５面積％）１９．６ｇを得た。粗生成物を酢酸（３９０mL）及び水（１９．５mL）に懸濁して、加熱還流した。透明な赤色の溶液を８０～９０℃に冷却して、活性炭（５ｇ）を添加した。加熱還流後、懸濁液を、マイクロファイバーフィルターを用いて真空下で無粒子濾過して、活性炭残渣を酢酸（４５mL）で洗浄した。透明な黄色の濾液を５５℃で部分的に蒸発させて（約１００mL）、得られるスラリーに酢酸エチル（２３０mL）を加えた。周囲温度に冷却後、スラリーを濾別して、結晶を酢酸エチル（３００mL）及びｎ－ペンタン（２５０mL）で洗浄した。６０℃／５mbarで乾燥後、所望の生成物を黄色の結晶性粉末（１７．２ｇ、２７．１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.91 (s, 3H), 7.53 (dd, J = 1.1, 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 9.44-9.46 (m, 2H), 11.97 (br s, 1H), 12.56 (br s, 1H), LC-MS m/z 292.2 [M+H]+ (遊離塩基), HPLC (260 nm) 99.8 面積-%。
工程６：２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロール
Figure 0006997769000018
５００mLの四ツ口スルホン化フラスコにアルゴンをパージして、酢酸２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン（１５．５０ｇ、４４．１mmol）を仕込んだ。メタノール（３１０ml）及びトリエチルアミン（９．５ml、６８．２mmol）を加えた。反応混合物を６０～６５℃まで加熱して、１時間撹拌した。周囲温度に冷却後、撹拌を更に２時間続けた。懸濁液を濾過して、黄色の固体をごく少量のメタノールで洗浄して、６５℃／５mbarで乾燥させた。粗生成物を水（６０mL）で処理して、均質な懸濁液が得られるまで超音波処理した。水及び残留メタノールを２２～２５℃（１００～２０mbar）で１６時間にわたり蒸発させた。湿った残渣を一定重量になるまで６０℃／５mbarで乾燥させて、生成物を黄色の固体（１２．５ｇ、９６．３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.52 (dd, J = 1.1, 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 9.39-9.50 (m, 2H), 12.53 (s, 1H), LC-MS m/z 292.2 [M+H]+, HPLC (260 nm) 99.2 面積-%。

Claims (7)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006997769000019
    で示される化合物の製造方法であって、
    ａ） 式（２）：
    Figure 0006997769000020
    ［式中、脱離基：Ｏ－ＳＯ２－Ｒは、トリフラート基、トシラート基、メシラート基、ベシラート基、ノシラート基又はブロシラート基から選択される］で示される化合物を、適切なボロン酸、トリフルオロボラート又はボロン酸エステルと、アルゴン条件下で、かつ適切な極性溶媒中の触媒量の遷移金属錯体及び塩基の存在下でカップリングすること、そして次に生成物を酢酸、トリフルオロ酢酸、ケイ皮酸、シュウ酸、酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸での処理によって酸付加塩として単離することにより、
    式（Ia）：
    Figure 0006997769000021
    で示される化合物を与えること；及び
    ｂ） 式（Ia）：
    Figure 0006997769000022
    ［式中、酸：ＨＸは、酢酸、トリフルオロ酢酸、ケイ皮酸、シュウ酸、酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸を含む］で示される酸付加塩を、少なくとも化学量論当量の適切な塩基での処理によって、式（Ｉ）：
    Figure 0006997769000023
    で示される化合物に変換することを含む方法。
  2. 工程ａ）における式（２）の化合物が、トリフルオロメタンスルホン酸９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－２－イルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  3. 工程ａ）における適切なボロン酸エステルが、２－ニトロピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  4. 工程ａ）における遷移金属錯体が、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（II）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  5. 工程ａ）における塩基が、フッ化カリウムである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  6. 工程ａ）における極性溶媒が、ＴＨＦ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ又はジオキサンから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  7. 工程ｂ）における塩基が、水酸化ナトリウム若しくはカリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又はアンモニアである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
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