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JP6976618B2 - 活性酸素種スカベンジャーの調製および使用 - Google Patents

活性酸素種スカベンジャーの調製および使用 Download PDF

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Description

本発明は、酸化ストレスに関連する、疾患、発達遅延、および症状の処置または抑制に有用な組成物および方法を提供する。より具体的には、本発明の組成物および方法は、フェロトーシスおよびアポトーシスの調節因子である化合物の有効量を投与することを含む。
局部的なＲＯＳ（活性酸素種）は、真核細胞の生物学的な代謝および発達に重要ではあるが、制御されていない過剰なＲＯＳの流れは、細胞の機能障害および／または死をもたらす（たとえばｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ３４８４３７４／ｐｄｆ／ｎｉｈｍｓ４１２４６３．ｐｄｆおよびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄｉｒｅｃｔ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｐｉｉ／Ｓ０００６２９１Ｘ１６３１７７１５（２０１７年７月７日にアクセス）をレビューされたい）。
２０１２年に紹介されて以来、フェロトーシスは、最終的に非アポトーシス性の細胞死をもたらす過剰なＲＯＳの流れ（特にミトコンドリアにおけるＲＯＳの流れ）にとって重要な機構の経路として出現した。（たとえばｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４７６４３８４／およびｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５０７２４４８／（２０１７年７月７日にアクセス）をレビューされたい）。フェロトーシスにおける鍵となる要素として、グルタチオンペルオキシダーゼ４（ＧＰｘ４）の活性の喪失は、致死性の過剰なＲＯＳをもたらし、次に、酸化ストレス（たとえば膜のポリ不飽和リン脂質の過酸化）により細胞の破壊をもたらす（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５００３２６１／（２０１７年７月７日にアクセス））。ＧＰｘ４はＲＯＳを除去（ｓｃａｖｅｎｇ）するために重要な補因子としてグルタチオン（ＧＳＨ）を使用するため、ＧＳＨ産生の欠如は、その「上流（ｕｐ−ｓｔｒｅａｍ）」での「Ｘｃ」系（グルタミン／システイン 抗トランスポーター）の誘導（たとえば既知の小分子化合物、たとえばエラスチンおよび過剰なグルタミン酸塩を介した誘導）の阻害から生じ得る。他方で、フェロトーシスを介して過剰なＲＯＳの流れを誘導することにより、特定の癌細胞を殺滅することができる（たとえばｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５３４５６２２／ｐｄｆ／ＪＣＭＭ−２１−６４８．ｐｄｆ（２０１７年７月７日にアクセス）をレビューされたい）。
上記のレビュー、ならびに抗フェロトーシス性（ｆｅｒｒｏｐｔｏｔｉｃ）の作用機構に起因するいくつかの他の阻害剤についての参照文献（たとえばフェロスタチン（ｆｅｒｒｏｓｔａｔｉｎ）：特許出願−米国特許公開公報第２０１６／０２９７７４８号および国際特許公開公報第２０１３／１５２０３９号、キノン、たとえばＭｉｔｏＱ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｃｏｍ／Ｒｏｂｉｎ−Ａ−Ｊ−Ｓｍｉｔｈ／２０１１／０２／０７／ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ−ｔａｒｇｅｔｅｄ−ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ−ａｓ−ｔｈｅｒａｐｉｅｓ／）、小分子ペプチド、たとえばＳＳ−３１：（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４２６７６８８／（２０１７年７月７日にアクセス）および国際特許公報第２００４０７００５４号（Ａ２））；窒素酸化物、たとえばＸＪＢ−５−１３１およびＪＰ４−０３９の類縁体：（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５０４３４４２／ｐｄｆ／ｏｃ６ｂ００１９９．ｐｄｆ（２０１７年７月７日にアクセス）および国際特許公報第２０１２１１２８５１号（Ａ２））に基づき、ＸＪＢ−５−１３１もまた、フェロトーシスの阻害の使用に適用されており、ここでこれは、フェロトーシスにおけるミトコンドリア内の脂質の過酸化に重要な役割を果たしている。また、参照化合物のフェロスタチン−１およびＸＪＢ−５−１３１は、同様の作用機構を共有する場合があるか、または両化合物は、同じシグナリング経路で作用する。フェロトーシスは、非中枢神経系（非ＣＮＳ）またはＣＮＳを含むように幅広くグループ分けされている、様々なよく知られている疾患に関連している可能性がある。
非ＣＮＳ：心血管系（たとえばアテローム性動脈硬化、高血圧性心筋症、うっ血性心不全、脳卒中など）、代謝性（たとえば糖尿病およびその関連する合併症、たとえばニューロパチー、高脂血症など）、泌尿器（たとえば急性腎損傷（ＡＫＩ））、加齢関連疾患（たとえば骨格筋萎縮、およびドライ型加齢黄斑変性（Ｄｒｙ−ＡＭＤ、ｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｍ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（２０１７年７月１７日にアクセス））ならびに外傷（たとえば横紋筋融解症を含む放射線損傷、外傷性脳損傷、主な外科手術など）。ＡＫＩの事例（ｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｍ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ａｃｕｔｅ＿ｋｉｄｎｅｙ＿ｉｎｊｕｒｙ（２０１７年７月７日にアクセス））において、現在、米国のＦＤＡは、特に米国の集中治療室に入院した患者の約３０％が罹患しているこの疾患を特に治癒する医薬を未だ承認していない。残念なことにＡＫＩが後期／慢性期に進行すると、血液透析および最終的には腎臓移植が、残る主要な治療選択肢となる。
ＣＮＳ：神経−運動（たとえばパーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかんなど）および認知（たとえばアルツハイマー病（たとえばｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４６７９９３０／ｐｄｆ／ｆｎｉｎｓ−０９−００４６９．ｐｄｆ（２０１７年７月７日にアクセス））。世界的に見て５，０００万人が罹患しているてんかんの事例では、患者のうち少数ではあるが無視できない数（２０〜３０％）が、現在承認されている２０超の医薬に対して耐性がある／耐性となる（たとえばｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５０６８４７３／ｐｄｆ／ｎｄｔ−１２−２６０５．ｐｄｆ（２０１７年７月７日にアクセス））。疑いようもなく、現在の研究は、２０１２年の紹介以来、より多くのフェロトーシスの阻害剤を原因とするより多くの疾患に恐らくは関連するものである。よってＡＫＩおよびてんかんにより例示されるように、将来的にフェロトーシスに関連する他の疾患の一部もまた、より良好な（恐らくは新規の）医薬を火急に必要としている。
以下は、単に、本発明の一部の態様の概要であり、それらに限定されるものではない。本明細書の全ての参照文献は、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれている。本明細書の開示が引用と異なる場合、本明細書の開示が優先される。本発明は、対象のフェロトーシスを調節する化合物および医薬組成物を提供し；特定のＴＥＭＰＯ誘導体、それらの調製物、および対応する医薬組成物を含む。本発明の化合物および／または医薬組成物は、恐らくは、患者の特定の障害または疾患を予防、処置、寛解するための医薬の製剤において使用され得る。
本発明の一態様は、式Ｉ：
Figure 0006976618
（式中、
ｘは、０または１であり；
Ｇは、存在しないか、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｗは、
Figure 0006976618
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、ＯＨまたはＯであり；ｎは、０、１、２、または３である）
であり；
Ｌは、存在しないか、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、約３〜約７個の環炭素を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、約５〜約１０個の環炭素を有し；
ＰＥＰは、以下の構造：
Figure 0006976618
（式中、
＊印は、（Ｓ）または（Ｒ）の構造のいずれかのキラル中心を表し；
Ｂは、存在しないか、Ｎ、ＮＨ、またはＯであり、
Ｘ１は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｎ−（Ｒｍ）２、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒｍ）２からなる群から選択され、Ｒｍは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、約３〜約７個の環炭素を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、約５〜約１０個の環炭素を有し；
Ｒｎは、−Ｏ−Ｘ３、−Ｓ−Ｘ３、−ＮＨ−Ｘ３、または−Ｎ−Ｘ４ａ（Ｘ４ｂ）から選択され；
Ｘ２またはＸ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、５〜６個の環炭素を有し；
Ｘ４ａおよびＸ４ｂは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｘ４ａおよびＸ４ｂは一緒になってＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ａは、存在しないか、または、それぞれＤまたはＬの構造のいずれかであってよいアラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、プロリン、グリシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびバリンからなる群から選択され；アミノ残基は、保護されていないか、またはＣｂｚおよびＦｍｏｃからなる群から選択される保護基により保護されている）
を有するペプチジル部分であり；
ただし、ＰＥＰは、以下：
Figure 0006976618
Figure 0006976618
のうちの１つではない）
の化合物、その薬学的に許容される塩、およびそれらの個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーである。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーの有効量をそれぞれが含む、医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体、またはそれらの組み合わせをさらに含んでもよく、任意選択で、１つ以上の補助的な有効成分の治療有効量をさらに含んでもよい。
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、フェトローシス調節因子として有用である。よって本発明は、細胞における活性酸素種（ＲＯＳ）を減少させるための方法であって、細胞をフェロトーシス調節因子としての上記化合物の有効量と接触させるステップを含む、方法で使用するための医薬の製造における、上述の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーの有効量の使用を目的とする。
本発明のさらなる別の態様では、対象のフェロトーシスを調節するための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーの有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体、またはそれらの組み合わせと、さらに任意選択で１つ以上の補助的な有効成分の治療有効量とに、上記対象を曝露させるステップを含む、方法を目的とする。
本発明の別の態様は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーの有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体、またはそれらの組み合わせと、さらに任意選択で１つ以上の補助的な有効成分の治療有効量とをそれぞれが含む医薬組成物の、上記化合物または上記医薬組成物の治療有効量をフェロトーシス調節因子として投与することにより患者の酸化ストレスに関連する障害または疾患を予防、処置、または軽減するための医薬の製造における、使用に関する。
さらなる別の態様では、本発明は、患者の酸化ストレスに関連する障害または疾患を予防、処置、または軽減するための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、およびそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーの有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体、またはそれらの組み合わせと、さらに任意選択で１つ以上の補助的な有効成分の治療有効量とをそれぞれが含む上述の医薬組成物の治療有効量を上記患者に投与することにより、上記患者の特定のフェロトーシスのプロセスを調節することにより、上記患者の酸化ストレスに関連する障害または疾患を予防、処置、または軽減するための方法を目的とする。
さらなる別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を作製する方法を目的とする。
本発明の化合物、医薬組成物、および方法の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明に記載または例示される化合物種から選択される化合物、または当該化合物の薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、およびさらにはそれらの個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーの有効量をそれぞれが含む医薬組成物を調製する方法を目的とする。上述のように、本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体、またはそれらの組み合わせをさらに含んでもよく、さらには、任意選択で１つ以上の補助的な有効成分の治療有効量を含んでもよい。
一定の用量として製剤化される場合、このような組み合わせの生成物は、本明細書中記載の用量の範囲内で（または当業者に知られているように）本発明の化合物を使用し、他の薬学的に有効な成分または処置をその用量の範囲内で使用する。たとえば、ＣＤＣ２阻害剤のオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、既知の、アポトーシスの誘導において既知の細胞傷害性作用物質と相乗的に作用することが見いだされている（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．， （１９９５） １０８， ２８９７）。また本発明の化合物は、併用製剤が不適切である場合に、既知の抗癌剤または細胞傷害性作用物質と共に順次投与され得る。いずれかの併用処置では、本発明は、投与の順序に限定されず；式（Ｉ）の化合物は、既知の抗癌剤または細胞傷害性作用物質の投与の前または後に、投与され得る。たとえば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤のフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤との投与の順序の影響を受ける（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， （１９９７） ５７， ３３７５）。このような技術は、当業者および主治医の技能の範囲内にある。
上述の方法のいずれかは、液体（たとえば水）、ループ利尿薬、１つ以上の化学療法剤または抗悪性腫瘍薬、たとえばロイコボリンおよびフルオロウラシル、ならびに補助的な化学療法剤（たとえばフィルグラスチムおよびエリスロポエチン）、または上記のいずれかの組み合わせの投与により、強化され得る。
さらなる別の実施形態は、その必要がある対象（たとえはヒト）へ本発明の医薬製剤を投与することにより、本発明の化合物を上記対象へ投与するための方法である。
さらなる別の実施形態は、本発明の少なくとも１つの薬学的に許容される化合物と、任意選択で１つ以上の薬学的に許容される添加剤または賦形剤とを混合することにより、本発明の医薬製剤を調製する方法である。
本発明が記載する化合物から医薬組成物を調製するために、不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体の形態の製剤として、散剤、錠剤、分散性の顆粒剤、カプセル剤、ビーズ、カシェー、および坐薬が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの有効成分から構成され得る。適切な固体の担体、たとえば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、またはラクトースが、当該分野で知られている。錠剤、散剤、カシェー、およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の剤形として使用され得る。様々な組成物における薬学的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ （Ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄ．， （１９９０）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａで見出すことができる。
液体の形態の製剤として、液剤、懸濁剤、およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコールの溶液、または経口の液剤、懸濁剤、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が、言及され得る。また液体の製剤は、経鼻投与用の液剤を含み得る。
吸入に適したエアロゾル製剤は、液剤および粉末の形態の固体を含み得、これは、不活性の圧縮ガス、たとえば窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい。
また、使用前に短時間で、経口投与または非経口投与用の液体の形態の製剤へと変換されるように意図されている固体の形態の製剤も含まれる。このような液体の形態として、液剤、懸濁剤、およびエマルジョンが挙げられる。
また本発明の化合物は、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的のため当該分野でありふれている種類のマトリックスまたはリザーバー型である経皮パッチに含まれ得る。
また本発明の化合物は、皮下的に送達され得る。
好ましくは、本化合物は、経口投与されるか、または静脈内投与されるか、または点眼薬もしくは硝子体内注射を介して投与される。
好ましくは、本医薬組成物は、単位剤形である。このような形態では、本製剤は、適切な量の有効成分、たとえば所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含む、適切な大きさのユニットドーズへと細分される。
使用される実際の用量は、患者の要件および処置される病態の重症度に応じて変動し得る。特定の状況に適した投与レジメンの決定は、当業者の範囲内にある。簡便性のため、一日総用量は、必要に応じて、分割されてもよく、日中、複数回に分けて投与されてもよい。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度などの要因を考慮して、担当医の判断により調節される。
本明細書中開示される全ての実施形態は、各実施形態が本発明の異なる態様の下で記載される場合であっても、互いが矛盾しない限り他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、一実施形態における全ての技術的な特性は、各実施形態が本発明の異なる態様の下で記載される場合であっても、互いが矛盾しない限り対応する他の実施形態の技術的な特性に適用され得る。
上記は、単に本明細書中開示される特定の態様をまとめたものであり、本来限定されるように意図されてはいない。本発明におけるこれら態様および他の態様、ならびに追加的な実施形態、特性、および利点は、本発明の実施を介して、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。
詳細な説明および特定の実施形態
簡潔にするために、特許および特許出願を含む本明細書で引用される刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書において、大部分の化学名は、ＩＵＰＡＣ命名法を使用して作製した。一部の化学名は、当該分野で知られている異なる命名法または別のもしくは市販の名称を使用して作製した。名称と構造との間に矛盾がある場合、構造が優位となる。
定義および全般的な専門用語
ここでは、本発明の特定の実施形態に対する詳細な言及がなされる。この例は、添付の構造および式に例示される。本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての別の選択肢、修正、および均等物を包有するように意図されている。当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書中記載の方法および物質と類似または均等である多くの方法および物質を認識するものである。本発明は、本明細書中記載の方法および物質には全く限定されない。限定するものではないが、定義される用語、用語の使用、記載される技術などを含む、組み込まれている文献、特許、および同様の物質の１つ以上が本出願と異なるかまたは矛盾する場合、本出願が統制する。
さらに、明確にするために別の実施形態の文脈に記載される本発明の特定の特性は、単一の実施形態に組み合わせても提供され得ることを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈に記載される本発明の様々な特性もまた、別々にまたは任意の適切な下位の組み合わせでも、提供され得る。
他が定義されない限り、本明細書中使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書中参照される全ての特許および刊行物は、それら全体が参照により組み込まれている。
本明細書中使用される場合、特段他の記載がない限り以下の定義が当てはまる。本発明の目的のため、化学元素は、元素の周期表（ＣＡＳ方式）およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ７５ｔｈ Ｅｄ． １９９４にしたがい、同定される。さらに、全般的な有機化学の原則は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． ＳｍｉｔｈおよびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓによる”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９、および”Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００７に記載されている。
上記および本開示にわたり使用される場合、特段他の記載がない限り、以下の用語は、以下の意味を有すると理解されたい。定義が誤っている場合、当業者に知られている従来の定義が統制する。本明細書中提供される定義が引用されるいずれかの刊行物に提供される定義と矛盾するかまたは異なっている場合、本明細書中提供される定義が統制する。
本明細書中使用される場合、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ、およびｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンであり非限定的な意味で使用される。
本明細書中使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他の意味を明記しない限り、複数形を含む。
より正確な記載を提供するために、本明細書中提供される定量的な表現のいくつかは、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明らかに使用されているかどうかに関わらず、本明細書中提供される全ての量は、実際の所定の値を表すように意味されており、また、当該提供される値の実験条件および／または測定条件による当量および近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測される当該所定の値に対する近似値を表すようにも意味されている。収率がパーセンテージとして提供される場合は常に、当該収率は、特定の化学量論的な条件の下得ることができる同じ実体の最大量を基準として収率が提供される実体の質量を表す。パーセンテージとして提供される濃度は、異なって記載されない限り、質量比を表す。
化学的な定義
本明細書中使用される場合、「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和した直鎖状または分枝状の炭化水素基を表す。代表的なアルキル基として、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど、およびそれらより長いアルキル基、たとえばヘプチル、オクチルなどが挙げられる。本明細書中使用される場合、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書中使用される場合、アミノ基の１つの水素原子が本明細書中定義されるアルキル基に置き換えられている、本明細書中定義されるアミノ基を表す。アミノアルキル基は、以下の一般式−ＮＨ−アルキルにより定義され得る。この一般式は、以下の一般式：−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルの基を含む。アミノアルキル基の例として、限定するものではないが、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、本明細書中使用される場合、−Ｏ−（アルキル）（式中のアルキルは上記に定義されている）を含む。
本明細書中使用される場合、「アルコキシアルキル」は、−（アルキレニル）−Ｏ−（アルキル）（式中の各「アルキル」は、独立して、上記に定義されるアルキル基である）を意味する。
用語「アミン」は、本明細書中使用される場合、−ＮＨ２基を表す。
「アリール」は、基の全ての環が芳香族である、単環、二環、または三環の芳香基を意味する。二環系または三環系では、個々の芳香環は互いに縮合している。例示的なアリール基として、限定するものではないが、フェニル、ナフタレン、およびアントラセンが挙げられる。
「アリールオキシ」は、本明細書中使用される場合、−Ｏ−（アリール）基（式中のアリール基は上記に定義されている）を表す。
「アリールアルキル」は、本明細書中使用される場合、−（アルキレニル）−（アリール）基（式中のアルキレニルおよびアリールは、上記に定義される通りである）を表す。アリールアルキルの非限定的な例として、低級アルキル基が挙げられる。適切なアリールアルキル基の非限定的な例として、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。
「アリールアルコキシ」は、本明細書中使用される場合、−Ｏ−（アルキレニル）−アリール基（式中、アルキレニルおよびアリールは上記に定義される通りである）を表す。
用語「重水素」および「重水素化した」は、本明細書中使用される場合、１つの陽子および１つの中性子を有する水素の安定した同位体であること、または当該同位体で置換されていることを意味する。
用語「ハロゲン」は、本明細書中使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表す。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の１つ以上、たとえば、１、２、または３つが、ハロゲン原子、たとえばフルオロ、ブロモ、またはクロロ、特にフルオロに置き換えられている、上記に定義されるアルキル基を表す。ハロアルキルの例として、限定するものではないが、モノフルオロ−、ジフルオロ−、またはトリフルオロ−メチル、−エチル、または−プロピル、たとえば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル、またはブロモエチル、もしくはクロロエチルが挙げられる。同様に、用語「フルオロアルキル」は、１つ以上、たとえば１、２、または３つのフッ素原子で置換されている、上記に定義されるアルキル基を表す。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書中使用される場合、−Ｏ−（ハロアルキル）基（式中のハロアルキルは上記に定義されている）を表す。例示的なハロアルコキシ基は、ブロモエトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシである。
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基、たとえば１、２、または３個のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を表す。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、分子の残りに結合点を提供する。ヒドロキシアルキル基の例として、限定するものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、１，４−ジヒドロキシブチルなどが挙げられる。
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味し、炭素原子または硫黄原子に結合され得る。用語「Ｎ−オキシド」は、窒素原子の酸化した形態を表す。
本明細書中使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の環炭素原子を有する、飽和しているかまたは部分的に飽和している、単環系、縮合した多環系、架橋した多環系、またはスピロ多環系の炭素環を表す。シクロアルキル基の非限定的な分類として、３〜６個の炭素原子を有する、飽和しているかまたは部分的に飽和している単環系炭素環がある。シクロアルキルの例示的な例として、限定するものではないが、以下の部分：
Figure 0006976618
が挙げられる。
用語「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−（シクロアルキル）基を表す。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中使用される場合、表記される環炭素の１つ以上が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−から選択される部分に置き換えられている、本願で定義されるシクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌ）を表す。
本明細書中使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素、酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される３〜１５個の環原子を有する、単環系または縮合した多環系の芳香族ヘテロ環を表す。適切なヘテロアリール基は、ピリリウムなどの荷電されて芳香族となるであろう環系を含まない。一部の適切な５員のヘテロアリール環（単環系ヘテロアリールとして、または多環系ヘテロアリールの一部としてのヘテロアリール環）は、１つの酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子、または１つの窒素＋１つの酸素もしくは硫黄、または２、３、もしくは４個の窒素原子を有する。一部の適切な６員のヘテロアリール環（単環系ヘテロアリールとして、または多環系ヘテロアリールの一部としてのヘテロアリール環）は、１、２、または３個の窒素原子を有する。ヘテロアリール基の例として、限定するものではないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、ベンゾフラザニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｚａｎｙｌ）、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。
当業者は、上記に列挙または例示されるヘテロアリール基およびシクロアルキル基の種類が、排他的なものではないこと、ならびにこれら定義される用語の範囲内にあるさらなる種類もまた選択され得ることを認識しているであろう。
本明細書中記載される場合、本明細書中開示される化合物は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されていてもよく、または本発明の特定の分類、下位分類、および種により例示される通りであり得る。
本明細書中使用される場合、用語「置換されている」は、特定の基または部分が、１つ以上の適切な置換基を有することを意味する。本明細書中使用される場合、用語「置換されていない」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。本明細書中使用される場合、用語「任意選択で置換されていてもよい」は、特定の基が、置換されていないかまたは特定の数の置換基により置換されていることを意味する。用語「置換されている」が、構造の系を説明するために使用される場合、この置換は、当該系においていずれかの原子価が許容される位置で起こることを意味する。
本明細書中使用される場合、「１つ以上の置換基」との表現は、系におけるいずれかの原子価が許容される位置で起こり得る、１つ〜最大限の数の置換を表す。特定の実施形態では、１つ以上の置換基は、１、２、３、４、または５個の置換基を意味する。別の実施形態では、１つ以上の置換基は、１、２、または３個の置換基を意味する。
原子価が満たされていない本明細書中表されるいずれかの原子は、原子の原子価を満たすために十分な数の水素原子を有すると想定されている。
いずれかの変数（たとえばアルキル、アルキレニル、ヘテロアリール、Ｒ１、Ｒ２、またはＲａ）が本明細書中提供されるいずれかの式または説明において１超の場所に現れる場合、各出現における変数の定義は、他の全ての出現での定義とは無関係である。
数字を使用する範囲は、本明細書中使用される場合、連続する整数を含むように意図されている。たとえば、「０から４まで」または「０〜４」と表される範囲は、０、１、２、３、および４を含み、「１０〜２０％」と表される範囲は、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、および２０％を含む。同様に、数字を使用する範囲はまた、連続する分数の整数（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｔｅｇｅｒ）を含むようにも意図されている。たとえば、「１〜２％」と表される範囲は、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、および２．０％を含む。
多官能性部分が示される場合、コアへの結合点は、直線またはハイフンにより記載される。たとえばアリールオキシ−は、アリールが酸素原子に結合していながら、酸素原子がコア分子への結合点である部分を表す。
追加的な定義
本明細書中使用される場合、用語「対象」は、哺乳類および非哺乳類を包有する。哺乳類の例として、限定するものではないが、いずれかの哺乳類の綱のメンバー：ヒト；非ヒトの霊長類、たとえばチンパンジー、および他の類人猿およびサルの種；家畜、たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ：飼育動物、たとえばウサギ、イヌ、およびネコ；ならびに、げっ歯類、たとえばラット、マウス、およびモルモットを含む研究動物などが挙げられる。非哺乳類の例として、限定するものではないが、鳥類、魚類などが挙げられる。本発明の一実施形態では、哺乳類はヒトである。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
用語「阻害剤」は、特定の生体活性を阻害または他の方法で妨害する化合物、薬剤、酵素活性化剤、またはホルモンなどの分子を表す。
用語「調節因子」は、所定のタンパク質、受容体、および／またはイオンチャネルの活性を増加もしくは減少、または活性に他の方法で影響を与える分子、たとえば本発明の化合物を表す。
用語「有効量」または「治療有効量」は、所望の生物学的な結果を提供するために十分な作用物質の量を表す。この結果は、疾患もしくは医学的病態の兆候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは軽減、または他のいずれかの生体系の望ましい変化であり得る。たとえば、治療的な使用に関する「有効量」は、疾患状態、症状、または医学的病態において臨床上関連する変化を提供するために必要とされる、化合物またはこの化合物を含む組成物の量である。あらゆる個別の事例において適切な「有効」量は、規定の実験を使用することにより当業者が決定し得る。よって、「有効量」との表現は、全般的に、有効な物質が治療上望ましい効果を有する量を表す。
本明細書中使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、「予防的な（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）」処置および「治癒的な（ｃｕｒａｔｉｖｅ）」処置の両方を包有する。「予防的な」処置は、疾患、疾患の症状、または医学的病態の発症を遅らせるか、発症し得る症状を抑制するか、または疾患もしくは症状の発症もしくは再発のリスクを下げることを表すように意図される。「治癒的な」処置は、既存の疾患、症状、または病態の重症度を下げるかまたは悪化を抑制することを含む。よって処置は、既存の疾患の症状の悪化を寛解もしくは予防すること、発症からのさらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝的な原因を寛解もしくは予防すること、障害もしくは疾患を阻害すること、たとえば障害もしくは疾患の発症を停止すること、障害もしくは疾患を緩和すること、障害もしくは疾患の軽減（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）をもたらすこと、疾患もしくは障害により引き起こされる病態を緩和すること、または疾患もしくは障害の症状を停止させることを含む。
本明細書中使用される場合、化合物の「の投与」および化合物「を投与すること」との文言は、本発明の化合物、本発明の化合物を含む医薬組成物、または本発明の化合物のプロドラッグを含む医薬組成物を、その必要がある個体に提供することを意味することを理解すべきである。非限定的な分野の当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて、関連する疾患もしくは障害を現在罹患している患者を処置することができ、または疾患もしくは障害を罹患した患者を予防的に処置することができることを理解されたい。
用語「組成物」は、本明細書中使用される場合、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的にもたらされるいずれかの生成物を包有するように意図されている。医薬組成物に関連するこのような用語は、有効成分および担体を構成する不活性な成分を含む生成物と、いずれかの２つ以上の成分の組み合わせ、錯体形成、もしくは凝集からかまたは１つ以上の成分の解離をもたらすなどの他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的にもたらされるいずれかの生成物とを包有するように意図されている。よって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することにより作製されるあらゆる組成物を包有する。
追加的な化学的説明
本明細書中提供されるいずれかの式は、構造式および特定のバリエーションまたは形式により表される構造を有する化合物を表すように意図されている。たとえば、本明細書中提供されるいずれかの式の化合物は、不斉中心またはキラル中心を有し得、よって、異なる立体異性体の形態で存在し得る。一般式の化合物の光学異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーを含む全ての立体異性体、ならびにそれらの混合物が、この式の範囲内にあるとみなされる。さらに、特定の構造が、幾何異性体（すなわちシス異性体およびトランス異性体）、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。このような異性体の形態およびそれらの混合物の全てが、本明細書で、本発明の一部と企図されている。よって、本明細書中提供されるいずれかの式は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマーの形態、１つ以上のジアステレオマーの形態、１つ以上の互変異性体またはアトロプ異性体の形態、およびそれらの混合物を表すように意図されている。
「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間的な原子または基の配置に関して異なっている化合物を表す。立体異性体として、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体などが挙げられる。
「キラル」は、鏡像のパートナーと重ね合わせることができない性質を有する分子を表し、用語「アキラル」は、鏡像のパートナーと重ね合わせることができる分子を表す。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を表す。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、分子が互いに鏡像ではない立体異性体を表す。ジアステレオマーは、異なる物理的な性質、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、または生体活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能解析手法、たとえば電気泳動およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーの下で、分離され得る。
本明細書中使用される構造化学の定義および定法は、全般的にＳ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， ”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４に従う。
多くの有機化合物は、光学的に活性の形態で存在しており、すなわち偏光面を回転する特性を有する。光学的に活性の化合物を記載する際に、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが、そのキラル中心についての分子の絶対的な構造を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、化合物による偏光面の回転の記号を表すために使用され、ここで（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味している。（＋）またはｄを接頭辞として付けた化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれてもよく、このような立体異性体の混合物は、エナンチオマー性混合物と呼ばれる。５０：５０のエナンチオマーの混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学的な反応またはプロセスにおいて立体選択または立体選択性がない場合が起こり得る。
本明細書中開示される化合物のいずれか不斉原子（たとえば炭素など）は、ラセミ体またはエナンチオマーを多く含み得、たとえば（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−の構造であり得る。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−の構造において、少なくとも５０％エナンチオマー過剰であるか、少なくとも６０％エナンチオマー過剰であるか、少なくとも７０％エナンチオマー過剰であるか、少なくとも８０％エナンチオマー過剰であるか、少なくとも９０％エナンチオマー過剰であるか、少なくとも９５％エナンチオマー過剰であるか、または少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。
出発物質および手法の選択に応じて、本化合物は、不斉炭素原子の数によって、可能な立体異性体のうちの１つの形態で存在してもよく、またはその混合物、たとえばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物として存在してもよい。任意選択で、光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルのシントンもしくはキラルの試薬を使用して調製されてもよく、または従来の技術を使用して分解されてもよい。本化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺの構造であり得る。本化合物が二置換されているシクロアルキルである場合、シクロアルキルの置換基は、同じシクロアルキルのフレームの別の置換基と比較してシス―またはトランス−の構造を有し得る。
結果得られる立体異性体の混合物のいずれもが、物理化学的な成分の差異に基づき、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別晶析法により、純粋または実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに分離され得る。結果得られる最終的な生成物または中間体のラセミ体は、当業者に知られている方法、たとえばそのジアステレオマー塩の分離により、光学対掌体に分離され得る。またラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、たとえばキラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離され得る。好ましいエナンチオマーはまた、不斉合成により調製され得る。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （２ｎｄ Ｅｄ． Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ． Ｇａｗｌｅｙ， Ｊｅｆｆｒｅｙ Ａｕｂｅ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＵＫ， ２０１２）；Ｅｌｉｅｌ， Ｅ．Ｌ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ＮＹ， １９６２）；Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ． Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ． ２６８ （Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｅｄ．， Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ １９７２）； Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ （Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ， Ｇ． Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００７）を参照されたい。
ジアステレオマーの混合物は、当業者によく知られている方法、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別晶析法などにより、物理化学的な差異に基づき、個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（たとえばキラル補助物質、たとえばキラルアルコールもしくはモッシャー試薬の酸塩化物など、またはジアステレオマー塩の混合物の形成）との反応によるエナンチオマー混合物のジアステレオマーへの変換、ジアステレオマーの分離、および個別のジアステレオマーの対応する純粋なエナンチオマーへの変換（たとえば加水分解または脱塩）により、分離され得る。またエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣのカラムの使用により、分離され得る。
本発明の化合物は、同様に本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩を形成し得る。「薬学的に許容される塩」は、非毒性であり、生理的に忍容性であり、製剤化される医薬組成物と適合可能であり、他の点で製剤化および／または対象への投与に適している、式（Ｉ）の化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を表す。本明細書における化合物への言及は、特段他の記載がない限り、上記化合物の薬学的に許容される塩への言及を含むことが理解される。
化合物の塩は、無機および／または有機の酸で形成された酸性の塩、ならびに無機および／または有機の塩基で形成された塩基性の塩を含む。さらに、所定の化合物が、限定するものではないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、限定するものではないがカルボン酸などの酸性部分との両方を含む場合、当業者は、本化合物が、双性イオン（「内塩」）として存在し得；このような塩は、本明細書中使用される用語「塩」の範囲内に含まれることを認識するであろう。本発明の化合物の塩は、たとえば、化合物を、ある量の適切な酸または塩基、たとえば、塩が沈殿する媒体などの媒体または水性媒体において当量の適切な酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することにより、調製され得る。
例示的な塩として、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩（ａｃｉｄ ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包有を含み得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させるいずれかの有機または無機の部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造に１超の荷電した原子を有し得る。複数の荷電した原子が薬学的に許容される塩の一部である例は、複数の対イオンを有し得る。よって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電した原子および／または１つ以上の対イオンを有し得る。
例示的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアナート、トルエンスルホナート（トシル化物としても知られている）などが挙げられる。
例示的な塩基性の塩として、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基（たとえば有機アミン）、たとえばジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを有する塩、およびアミノ酸、たとえばアルギニン、リジンなどを有する塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（たとえばメチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（たとえばジメチル、ジエチル、およびジブチルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（たとえばデシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（たとえばベンジルおよびフェネチルの臭化物）およびその他などの作用物質で、四級化（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）され得る。
さらに、薬学的な化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切と全般的にみなされている酸および塩基は、たとえばＰ． Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （ｅｄｓ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２） Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（１） １−１９； Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， ＭＤ， ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ ＦＤＡ）により論述されている。これら開示は、参照により本明細書に組み込まれている
さらに、本明細書中記載のいずれかの化合物は、当該形態が明らかに列挙されていない場合であっても、当該化合物のいずれかの非溶媒和物の形態、または水和物、溶媒和物、または多形、およびそれらの混合物をも表すように意図されている。「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の物理的な結合を意味する。この物理的な結合は、様々な度合のイオン結合および水素結合を含む共有結合を含む。特定の例では、溶媒和物は、たとえば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、単離することができる。「溶媒和物」は、液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包有する。適切な溶媒和物として、薬学的に許容される溶媒、たとえば水、エタノールなどで形成された溶媒和物が挙げられる。一部の実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
本発明の１つ以上の化合物は、任意選択で、溶媒和物に変換され得る。溶媒和物を調製するための方法は、一般的に知られている。よって、たとえばＭ． Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．， ９３（３）， ６０１−６１１ （２００４）は、酢酸エチルにおける水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を説明している。同様の、溶媒和物、半溶媒和物、および水和物などの調製は、Ｅ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．， ５（１）， ａｒｔｉｃｌｅ １２ （２００４）；およびＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ６０３−６０４ （２００１）により記載されている。典型的ではあるが非限定的なプロセスは、本発明の化合物を適切な量の溶媒（有機溶媒または水またはそれらの混合物）に大気温度より高い温度で溶解することと、この溶液を、後に標準的な方法により単離される結晶を形成するのに十分な速度で冷却することとを含む。たとえば赤外分光法などの解析技術は、溶媒和物（または水和物）として結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
また本発明は、式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物の薬学的に有効な代謝物、および本発明の方法における当該代謝物の使用に関する。「薬学的に有効な代謝物」は、式（Ｉ）ａもしくは（Ｉ）ｂの化合物またはそれらの塩の身体での代謝の薬理的に有効な産物を意味する。化合物の有効な代謝物は、当該分野で知られているかまたは利用可能な規定の技術を使用して決定され得る。たとえば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９９７， ８６ （７）， ７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｒｅｓ． １９９５， ３４， ２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． １９８４， １３， ２５５−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）；およびＬａｒｓｅｎ， Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ （Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９９１）を参照されたい。
本明細書中提供される全ての式はまた、本化合物の標識されていない形態および同位体標識された形態を表すように意図されている。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子と置き換わっていることを除き、本明細書中提供される式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、たとえば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉが挙げられる。このような同位体標識された化合物は、代謝の試験（たとえば１４Ｃを用いる）、反応速度論の試験（たとえば２Ｈもしくは３Ｈを用いる）、検出またはイメージング技術（たとえば薬剤または基質の組織分布アッセイを含むかまたは患者の放射線処置におけるポジトロン断層法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ））に有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃで標識した化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの試験に特に適切であり得る。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝的な安定性を上げることからもたらされる特定の治療的な利点、たとえばｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期の増加または投与要件の低減に影響を与え得る。本発明の同位体標識された化合物は、全般的に、容易に入手可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、以下に記載されるスキームまたは実施例で開示される手法および調製を行うことにより、調製され得る。
本明細書中記載の化合物に関する、用語「塩」、「溶媒和物」、「多形」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、アトロプ異性体、およびラセミ体の塩、溶媒和物、および多形の形態と同等に使用されることが意図されている。
略語
Figure 0006976618
本発明の化合物の説明
本発明は、特定の分子およびその薬学的に許容される塩またはそれらの異性体に関する。さらに本発明は、グルタミン酸塩の伝達の機能不全の調節に有用な分子、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはそれらの異性体に関する。
本発明は、本明細書中記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはそれらの同位体、ならびに本明細書中記載される１つ以上の化合物およびその薬学的に許容される塩または同位体を含む医薬組成物、を目的とする。
本発明の一態様は、式Ｉ：
Figure 0006976618
 （式中、
ｘは、０または１であり；
Ｇは、存在しないか、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｗは、
Figure 0006976618
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、ＯＨまたはＯであり；ｎは、０、１、２、または３である）
であり；
Ｌは、存在しないか、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、約３〜約７個の環炭素を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、約５〜約１０個の環炭素を有し；
ＰＥＰは、以下の構造：
Figure 0006976618
（式中、
＊印は、（Ｓ）または（Ｒ）の構造のいずれかのキラル中心を表し；
Ｂは、存在しないか、Ｎ、ＮＨ、またはＯであり、
Ｘ１は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｎ−（Ｒｍ）２、および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒｍ）２からなる群から選択され、Ｒｍは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、約３〜約７個の環炭素を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、約５〜約１０個の環炭素を有し；
Ｒｎは、−Ｏ−Ｘ３、−Ｓ−Ｘ３、−ＮＨ−Ｘ３、または−Ｎ−Ｘ４ａ（Ｘ４ｂ）から選択され；
Ｘ２またはＸ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、５〜６個の環炭素を有し；
Ｘ４ａおよびＸ４ｂは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｘ４ａおよびＸ４ｂは、任意選択で、共に、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し得；
Ａは、存在しないか、またはアラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、プロリン、グリシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびバリンからなる群から選択され、それぞれが、ＤまたはＬの構造のいずれかであり得；アミノ残基は、保護されていないか、またはＣｂｚおよびＦｍｏｃからなる群から選択される保護基により保護されている）
を有するペプチジル部分であり；
ただし、ＰＥＰは、以下：
Figure 0006976618
Figure 0006976618
のうちの１つではない）
の化合物、その薬学的に許容される塩、およびそれらの個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーを有する、哺乳類のグルタミン酸塩の伝達を調節するための化合物、組成物、キット、および抗体である。
化合物が一般式（Ｉ）を有する一部の実施形態では、ＧはＯである。
化合物が一般式（Ｉ）を有する一部の実施形態では、ｘは１である。
化合物が一般式（Ｉ）を有するさらなる他の実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ４アルキルである。
本発明の別の実施形態は、一般式（Ｉ）（式中、ＰＥＰが、
Figure 0006976618
を有する）の化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、Ａが存在しないかまたはバリンである、化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、ＢがＯまたはＮＨである、化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、ＲｍがＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシである、化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、Ｘ２がＣ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０複素環式アルキルである、化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、Ｘ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６環状アルキルである、化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、Ｘ４ａおよびＸ４ｂが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｘ４ａおよびＸ４ｂが、任意選択で、共にＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する、化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、Ｒｍがｔ−Ｂｕ−であり、Ｘ２がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ３がｔ−Ｂｕ−である、化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、Ｒｍがｔ−Ｂｕ−であり、Ｘ２がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ３がｉ−プロピル−である、化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、Ｒｍがｔ−Ｂｕ−であり、Ｘ２がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ３がシクロヘキシル−である、化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、Ｒｍがｔ−Ｂｕ−であり、Ｘ２がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ３がシクロプロピル−である、化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、Ｒｍがｔ−Ｂｕ−であり、Ｘ２がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ３がジエチルアミン−である、化合物の提供である。
本発明のさらなる別の実施形態は、Ｒｍがｔ−Ｂｕ−であり、Ｘ２がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ３がピペリジン−である、化合物の提供である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はさらに、以下：
Figure 0006976618
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Figure 0006976618
Figure 0006976618
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からなる群の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩により例示される。
本発明の一態様は、本明細書中開示される化合物に関する。
本発明の一態様は、フェロトーシスの調節因子であるかまたは当該調節因子であり得る化合物に関する。
本発明の一態様は、患者の酸化ストレスに関連する障害または疾患の処置、予防、阻害、または排除に使用される医薬の調製のための、本明細書中開示される化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、患者のフェロトーシスを調節することによる上記患者の障害または疾患または医学的病態の処置、予防、阻害、または排除に使用される医薬の調製のための、フェロトーシスの調節因子としての本明細書中開示される化合物の使用に関する。
また本発明は、本発明の化合物を合成する１つ以上の方法を記載する。
また本発明は、本発明の化合物の１つ以上の使用を記載する。
また本発明は、補助剤を伴う、本発明の化合物の１つ以上の使用を記載する。
また本発明は、本発明の化合物を含む様々な医薬組成物を調製する１つ以上の方法を記載する。
また本発明は、患者のフェロトーシスを調節することによる上記患者の酸化ストレスに関連する障害もしくは疾患、または上記患者の医学的病態の処置、予防、阻害、または排除に使用される医薬の調製のための、本発明の様々な医薬組成物の１つ以上の使用を記載する。
本発明の化合物の医薬組成物、ならびに調製および投与
本発明は、本発明の化合物、たとえば例となる化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の特定の例では、本医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、およびそれらの組み合わせをさらに含み得る。
本発明は、疾患または障害を処置、予防、または寛解する方法であって、本発明の化合物を含む医薬組成物の安全な有効量を、任意選択で１つ以上の補助的な治療上有効な作用物質と共に投与するステップを含む、方法を提供する。本明細書中開示される医薬組成物の化合物の量は、生体サンプルおよび患者においてフェロトーシスを調節することが効率的に検出され得る量を表す。有効成分は、投与経路および処置期間に関して、所望の治療効果に限定されることのない最適な薬学的効力を提供する用量で、当該処置を必要とする対象に投与され得る。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、その後患者が行う特別な食事、現在の薬物療法、および当業者が認識する他の要因に応じて、患者間で変動する。
実際に使用される用量は、患者の必要条件および処置される病態の重症度に応じて変動し得る。特定の状況に適した投与レジメンの決定は、当業者の範囲内にある。簡便にするために、一日総用量は、必要に応じて、分割されてもよく、日中、複数回に分けて投与され得る。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度などの要因を考慮して、担当医の判断により調節され得る。
また、本発明の特定の化合物は、処置のため遊離形態で存在し得、または、適切な場合はその薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグとして存在し得る。薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される塩、エステル、当該エステルの塩、または、その必要がある患者へ投与した後に本明細書中他で記載される化合物もしくはその治療上有効な代謝物もしくは残渣を直接もしくは間接的に提供する他のいずれかの付加物もしくは誘導体を含む。
本発明の医薬組成物は、散剤またはシロップ剤などの、本明細書中開示される式（Ｉ）の化合物の安全な有効量を抽出でき、その後患者に提供できるバルクの形態で調製およびパッケージングされ得る。全般的に、１日に、体重１ｋｇ当たり０．０００１〜１０ｍｇの用量レベルが、グルタミン酸塩伝達の機能不全の有効な調節を得るために、患者に投与される。あるいは本発明の医薬組成物は、それぞれの物理的に別々のユニットが本明細書中開示される式（Ｉ）の化合物の安全な有効量を含む、ユニットドーズの形態で調製およびパッケージングされ得る。
また本発明の医薬組成物が、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の有効成分を含む場合、本発明の化合物の第２の有効成分に対する重量比は変動し得、各成分の有効な量に応じて変化し得る。よって、たとえば、本発明の化合物が別の作用物質と組み合わさる場合、本化合物の他の作用物質に対する重量比は、全般的に、約１０００：１〜約１：１０００、たとえば約２００：１〜約１：２００の範囲にある。また本発明の化合物および他の有効成分の組み合わせは、全般的に上述の範囲内にあるが、各場合では、組み合わせにおいて各有効成分を有効な用量で、使用すべきである。
「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書中使用される場合、本医薬組成物の形態または濃度の決定に関与する、薬学的に許容される物質、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与される際に本発明の化合物の効力を実質的に低減し、薬学的に許容されない組成物をもたらす相互作用が存在しないように、混合される際に本医薬組成物の他の成分と適合可能でなければならない。さらに、各賦形剤は、当然、薬学的に許容されるように十分に高い純度でなければならない。
適切な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変動する。さらに、適切な薬学的に許容される賦形剤は、本組成物で作用し得る特定の機能で、選択され得る。たとえば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にする特性で、選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定した剤形の生成を容易にする特性で、選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者に投与した後に、１つの臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への本発明の化合物の運搬または輸送を促進する特性で、選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを強化する特性で、選択され得る。
適切な薬学的に許容される賦形剤として、以下の種類の賦形剤：希釈剤、賦形剤（ｆｉｌｌｅｒ）、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、顆粒化剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香料、香味遮蔽剤、着色剤、固化防止剤、保質剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が挙げられる。当業者は、特定の薬学的に許容される賦形剤が１超の機能を提供し得、どの程度賦形剤が本製剤に存在するかおよび他のどのような成分が本製剤に含まれているかに応じて、別の機能を提供し得ることを理解するものである。
当業者は、薬学的に許される賦形剤を本発明の使用に適切な量で選択することができる当該分野の知識および技能を有している。さらに、薬学的に許容される賦形剤を記載しており、適切な薬学的に許容される賦形剤の選択に有用であり得る当業者が利用可能なリソースが存在する。例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
それぞれの内容が本明細書に参照により組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５， ｅｄ． Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｅｄｓ． Ｊ． Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ， １９８８−１９９９， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて、薬学的に許容される組成物の製剤化およびその調製のための既知の技術で使用される、様々な担体が開示されている。従来の全ての担体の媒体は、たとえば何らかの望ましくない生体作用をもたらすかまたは他の形で薬学的に許容される組成物の他のいずれかの成分と有害な方法で相互作用することにより本発明の化合物と適合可能ではない場合を除き、その使用は、本発明の範囲内にあると企図される。
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を使用して調製される。当該分野で一般に使用される方法の一部は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
よって、本発明の別の態様は、医薬組成物を調製するための方法に関する。本医薬組成物は、本明細書中開示される化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組み合わせとを含み、上記方法は、様々な成分を混合するステップを含む。本明細書中開示される化合物を含む医薬組成物は、たとえば正常な大気温度および圧力で、調製され得る。
本発明の化合物は、通常、所望の投与経路による患者への投与に適切な剤形へと、製剤化される。たとえば、剤形として、（１）経口投与に適した剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、エマルジョン、小袋（ｓａｃｈｅｔ）およびカシェー；（２）非経口投与に適した剤形、たとえば無菌性の液剤、懸濁剤、および再構成用の散剤；（３）経皮投与に適した剤形、たとえば経皮パッチ；（４）直腸投与に適した剤形、たとえば坐薬；（５）吸入に適した剤形、たとえばエアロゾル、液剤、および乾燥散剤；ならびに（６）局所投与に適した剤形、たとえばクリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルが挙げられる。
本明細書中提供される医薬組成物は、圧縮錠、粉薬錠剤、咀嚼可能な薬用キャンディー、迅速に溶解する錠剤、多重圧縮錠、または腸溶コーティング錠、糖でコーティングされた錠剤、またはフィルムでコーティングされた錠剤として提供され得る。腸溶コーティング錠は、胃酸の作用に耐性があるが、腸で溶解または崩壊することにより、酸性である胃の環境から有効成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸溶コーティングとして、限定するものではないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア処理したシェラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖でコーティングされた錠剤は、好ましくない味または臭いの遮蔽および錠剤の酸化からの保護に有用であり得る糖コーティングにより囲まれた圧縮錠である。フィルムでコーティングされた錠剤は、水溶性物質の薄層またはフィルムで覆われている圧縮錠である。フィルムコーティングとして、限定するものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的特徴を提供する。多重圧縮錠は、１超の圧縮サイクルにより作製された圧縮錠であり、層状化した錠剤および圧縮コーティングまたは乾燥コーティングされた錠剤を含む。
錠剤の剤形は、粉末、結晶、または顆粒の形態の有効成分から、有効成分単独、または結合剤、崩壊剤、徐放ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および／もしくは着色剤を含む本明細書中記載される１つ以上の担体または賦形剤と組み合わせて、調製され得る。香料および甘味剤は、咀嚼可能な錠剤および薬用キャンディーの形成に特に有用である。
本明細書中提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、スターチ、またはアルギン酸カルシウムから作製され得る、軟カプセル剤または硬カプセル剤として提供され得る。乾燥物充填カプセル（ｄｒｙ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅ：ＤＦＣ）としても知られている硬ゼラチンカプセル剤は、１つがもう一方の上にはまっていることにより、有効成分を完全に封入する２つのセクションからなる。軟カプセル剤（ｓｏｆｔ ｅｌａｓｔｉｃ ｃａｐｓｕｌｅ：ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加により可塑化されている、ゼラチンのシェルなどの軟らかい球状のシェルである。この軟質のゼラチンのシェルは、微生物の増殖を予防するための保存剤を含み得る。適切な保存剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにアスコルビン酸を含む本明細書中記載される保存剤である。本明細書中提供される液体、半固体、および固体の剤形が、カプセルに被包され得る。適切な液体および半液体の剤形として、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリドにおける液剤および懸濁剤が挙げられる。このような液剤を含むカプセル剤は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；および同第４，４１０，５４５号に記載されるように、調製され得る。またカプセル剤は、有効成分の溶解を改変または持続させるために、当業者に知られているようにコーティングされ得る。
本明細書中提供される医薬組成物は、エマルジョン、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、およびシロップ剤を含む液体および半固体の剤形に提供され得る。エマルジョンは、油中水型または水中油型であり得る、１つの液体が別の液体全体に小さな球の形態で分散している二相の系である。エマルジョンは、薬学的に許容される非水性の液体または溶媒、乳化剤、および保存剤を含み得る。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁化剤および保存剤を含み得る。水性アルコール性液剤は、薬学的に許容されるアセタール、たとえば低級アルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、たとえばアセトアルデヒドジエチルアセタール；および１つ以上のヒドロキシ基を有する水混和性溶媒、たとえばプロピレングリコールおよびエタノールを含み得る。エリキシル剤は、清澄であり甘味のある水性アルコール液剤である。シロップ剤は、糖、たとえばスクロースの濃縮された水性の液剤であり、同様に保存剤を含み得る。たとえば、液体の剤形では、ポリエチレングリコールの液剤は、投与のために簡便に測定されるように、十分な量の薬学的に許容される液体の担体、たとえば水で希釈され得る。
他の有用な液体および半固体の剤形として、限定するものではないが、本明細書中提供される有効成分と、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を表す）を含む、ジアルキル化モノまたはポリ−アルキレングリコールとを含む剤形が、挙げられる。これら製剤はさらに、１つ以上の抗酸化剤、たとえばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバマートを含み得る。
適宜、経口投与用の剤形の製剤は、マイクロカプセル化され得る。この製剤はまた、たとえばポリマー、ワックスなどに微粒子の物質をコーティングまたは埋め込むことにより、放出を延長または持続させるように調製され得る。
経口投与のための本明細書中提供される医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、またはナノシステムの形態で提供され得る。ミセルの剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されている。
本明細書中提供される医薬組成物は、液体の剤形へと再構成される、非発泡性または発泡性の顆粒剤および散剤として提供され得る。非発泡性の顆粒剤または散剤で使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を含み得る。発泡性の顆粒剤または散剤で使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素の供給源を含み得る。
着色剤および芳香剤は、上記の全ての剤形で使用され得る。
また本明細書中開示される化合物は、目的の医薬の担体としての可溶性ポリマーに結合し得る。このようなポリマーは、パルミトリルラジカルで置換されている、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラギン酸アミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｏ）フェノール、またはポリエチレンオキシドポリリジンを包有し得る。本化合物はさらに、医薬の徐放の達成に適切な生分解性ポリマーの一クラス、たとえばポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋しているかまたは両親媒性のハイドロゲルのブロックコポリマーに結合し得る。
本明細書中提供される医薬組成物は、遅延する形態、持続する形態、パルス型の形態、制御される形態、標的化される形態、およびプログラム放出される形態を含む、即時放出型または放出改変型の剤形として製剤化され得る。
本明細書中提供される医薬組成物は、望ましい治療作用を提供しない他の有効成分、または望ましい作用を補う物質と共投与され得る。
本明細書中提供される医薬組成物は、局所投与または全身投与のため、注射、注入、または留置術により非経口投与され得る。非経口投与は、本明細書中使用される場合、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、関節滑液嚢内投与、および皮下投与を含む。
本明細書中提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、および注射前に液体での溶解または懸濁（ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）に適切な固体の形態を含む、非経口投与に適したいずれかの剤形で、製剤化され得る。このような剤形は、薬科学の分野の当業者に知られている従来の方法により、調製され得る（上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい）。
非経口投与を意図した医薬組成物は、限定するものではないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または保存剤、安定剤、溶解度亢進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤および分散化剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、封鎖剤またはキレート剤、抗凍結剤、凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、増ちょう剤、ｐＨ調節剤、および不活性ガスを含む、１つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含み得る。
適切な水性ビヒクルとして、限定するものではないが、水、生理食塩水（ｓａｌｉｅ、ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｌｉｎｅ）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射剤、リンガー液注射剤、等張性デキストロース注射剤、滅菌水注射剤、デキストロースおよび乳酸塩リンガー注射剤が挙げられる。非水性ビヒクルとして、限定するものではないが、植物由来の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、ならびにココナッツ油およびパーム核油の中鎖トリグリセリドが挙げられる。水混和性ビヒクルとして、限定するものではないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体のポリエチレングリコール（たとえばポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。
適切な抗菌剤または保存剤として、限定するものではないが、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピル ｐ−ヒドロキシベンゾアート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（たとえば塩化ベンゼトニウム）、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸が挙げられる。適切な等張剤として、限定するものではないが、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが挙げられる。適切な緩衝剤として、限定するものではないが、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩およびピロ亜硫酸ナトリウムを含む本明細書中記載される抗酸化剤である。適切な局所麻酔剤として、限定するものではないが、塩酸プロカインが挙げられる。適切な懸濁化剤および分散剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む本明細書中記載される懸濁化剤および分散剤がある。適切な乳化剤として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、およびトリエタノールアミンオレアートを含む本明細書中記載される乳化剤が挙げられる。適切な封鎖剤またはキレート剤として、限定するものではないが、ＥＤＴＡが挙げられる。適切なｐＨ調節剤として、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられる。適切な錯化剤として、限定するものではないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル ７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）， ＣｙＤｅｘ， Ｌｅｎｅｘａ， Ｋａｎｓ．）を含むシクロデキストリンが挙げられる。
本明細書通中提供される医薬組成物は、単回または複数回用量の投与用に製剤化され得る。単回投与剤形は、アンプル、バイアル、またはシリンジにパッケージングされている。複数回投与の非経口製剤は、静細菌性または静真菌性の濃度で抗菌剤を含んでいなければならない。全ての非経口製剤は、当該分野で知られており実施されるように、無菌性でなければならない。
一実施形態では、本医薬組成物は、調製済みの無菌液剤として提供される。別の実施形態では、本医薬製剤は、使用前に無菌性のビヒクルで再構成されるための、凍結乾燥した散剤および皮下用錠剤を含む無菌性の乾燥した可溶性の生成物として、提供される。さらなる別の実施形態では、本医薬組成物は、調製済みの無菌の懸濁剤として提供される。さらなる別の実施形態では、本医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、無菌性であり乾燥した不溶性の生成物として提供される。さらなる別の実施形態では、本医薬組成物は、調製済みの無菌性エマルジョンとして提供される。
本医薬組成物は、埋め込まれるデポーとして投与するための懸濁剤、固体、半固体、またはチキソトロピー性の液剤として、製剤化され得る。一実施形態では、本明細書中提供される医薬組成物は、体液に不溶性であるが本医薬組成物中の有効成分が完全に拡散する外側の高分子膜により囲まれている固体の内部マトリックスに分散されている。
適切な内部マトリックスとして、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル−メタクリレート、可塑または無可塑のポリ塩化ビニル、可塑ナイロン、可塑ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーンコポリマー、親水性ポリマー、たとえばアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのハイドロゲル、コラーゲン、架橋したポリビニルアルコール、および架橋し部分的に加水分解したポリ酢酸ビニルが挙げられる。
適切な外側の高分子膜として、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニルのコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられる。
他の態様では、本発明の医薬組成物は、吸入による患者への投与に適切な剤形へと、たとえば乾燥散剤、エアロゾル、懸濁剤、または液剤の組成物として、調製される。一実施形態では、本発明は、乾燥散剤としての、吸入による患者への投与に適切な剤形を目的とする。一実施形態では、本発明は、乾燥散剤としての、吸入による患者への投与に適切な剤形を目的とする。吸入により肺へ送達するための乾燥散剤の組成物は、通常、微粉化した散剤としての本明細書中開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、微粉化した散剤としての１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む。乾燥散剤での使用に特に適している薬学的に許容される賦形剤は、当業者に知られており、ラクトース、スターチ、マンニトール、単糖、二糖、および多糖が挙げられる。微粉化した散剤は、たとえば微粒子化（ｍｉｃｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）および製粉により調製され得る。全般的に、大きさを小さくした（たとえば微粒子化した）化合物は、約１〜約１０ミクロンのＤ５０値（たとえばレーザー回折により測定）により定義され得る。
エアロゾルは、本明細書中開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、液化した噴霧剤に懸濁または溶解することにより、形成され得る。適切な噴霧剤として、ハロカーボン、炭化水素、および他の液化した気体が挙げられる。代表的な噴霧剤として、トリクロロフルオロメタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ １１）、ジクロロフルオロメタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ １２）、ジクロロテトラフルオロエタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ １１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが挙げられる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むエアロゾルは、通常、定量噴霧吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ：ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このような装置は、当業者に知られている。
エアロゾルは、製剤の物理的な安定性を改善するため、バルブの性能を改善するため、溶解度を改善するため、または味を改善するために、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒、および他の賦形剤などの、通常ＭＤＩで使用されるさらなる薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
経皮投与に適切な医薬組成物は、長期間患者の表皮との密接な接触を保持するように意図されている個別のパッチとして提示され得る。たとえば、有効成分は、全般的にはＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ３（６）， ３１８（１９８６）に記載されているように、イオントフォレーシスによりパッチから送達され得る。
局所投与に適切な医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルとして製剤化され得る。軟膏、クリーム、およびゲルは、たとえば、適切な増ちょう剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加した水性または油性の基剤を用いて製剤化され得る。よって、このような基剤は、たとえば、水および／または油、たとえば液体パラフィンまたはアラキス属の油もしくはヒマシ油植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒を含み得る。基剤の性質により使用され得る増ちょう剤およびゲル化剤は、軟ワセリン（ｓｏｆｔ ｐａｒａｆｆｉｎ）、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレン、およびセルロースの誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤で製剤化されてもよく、また一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、または増ちょう剤を含む。
外用の散剤は、いずれかの適切な粉状の基剤、たとえば滑石、ラクトース、またはスターチを用いて形成され得る。滴下剤は、同様に１つ以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤、または保存剤を含む水性または非水性の基剤で、製剤化され得る。
局所製剤は、罹患した領域へ１日あたり１回以上の塗布を介して投与されてもよく；好適には、皮膚領域にわたり、密封包帯が使用され得る。連続した送達または長期間の送達は、接着性のリザーバーシステムを介して達成され得る。
本発明の化合物および組成物の使用
本明細書中開示される本発明の化合物または医薬組成物は、生体サンプルまたは関連する対象の障害もしくは疾患においてフェロトーシスを調節することが効率的に検出され得る量で使用され得る。このような使用は、対象の障害または疾患を処置、予防、寛解、または軽減するための医薬、ならびに他のフェロトーシスを調節するための医薬の製造における使用を含み得、本発明の化合物は、優れた薬物動態的および薬力学的な性質の、少ない毒性の副作用を有する。
具体的には、本発明の組成物の化合物の量は、生体サンプルまたは関連する対象の障害もしくは疾患においてフェロトーシスを効率的かつ検出可能なように調節するように示され得る。本発明の化合物または医薬組成物は、患者のフェロトーシスに関連する疾患を予防、処置、または軽減するために使用され得る。
一実施形態では、本明細書中開示される療法は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物の安全な有効量をその必要がある患者へ投与するステップを含む。本明細書中開示される各例は、上記疾患を処置する方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物の安全な有効量をその必要がある患者へ投与するステップを含む、方法を含む。
一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物は、全身性投与および局所的な投与を含むいずれかの適切な投与経路により、投与され得る。全身性投与として、経口投与、非経口投与、経皮投与、および直腸投与が挙げられる。非経口投与は、経腸投与または経皮投与以外の投与経路を表し、通常、注射または注入による投与である。非経口投与として、静脈内、筋肉内、および皮下の注射または注入が挙げられる。局所投与は、皮膚への塗布、ならびに眼内投与、膣内投与、吸引投与、および鼻腔内投与を含む。一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物は、吸入により投与され得る。さらなる実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物は、鼻腔内投与され得る。
一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物は、１回投与されてもよく、または所定の期間の間変動する時間間隔で複数回投与が行われる投与レジメンにより投与され得る。たとえば投与は、１日あたり１回、２回、３回、または４回行われてもよい。一実施形態では、投与が１日あたり１回行われる。さらなる実施形態では、投与が、１日あたり２回行われる。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望効果を維持するために無期限に、行われ得る。本発明の化合物またはその医薬組成物に適切な投与レジメンは、当業者により決定され得る、当該化合物の薬物動態学的な性質、たとえばその吸収、分布、ならびに代謝および排出の半減期に依存する。さらに、本発明の化合物またはその医薬組成物についての当該レジメンが行われる期間を含む適切な投与レジメンは、処置される障害、処置される障害の重症度、処置される患者の年齢および身体の状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門知識の範囲内の同様の要因に、依存する。さらに、適切な投与レジメンは、個々の患者が変更を必要とする際に投与レジメンに対する個別の患者の忍容性を考慮した調節または経時的な調節を必要とし得ることが、当業者により理解されている。
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療用作用物質と同時に、または前もしくは後に、投与され得る。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路により別々に、または他の作用物質と同じ医薬組成物においてまとめて、投与され得る。
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象では約１〜１０００ｍｇの有効成分、好ましくは約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇまたは約１〜５０ｍｇの有効成分の単位剤形であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組み合わせの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢、および個別の病態、障害もしくは疾患、または処置されるその重症度に依存している。当業者である医師、臨床医、または獣医は、障害または疾患の進行を予防、処置、または阻害するために必要な各有効成分の有効量を容易に決定し得る。
上述の用量の特性は、好適には哺乳類、たとえばマウス、ラット、イヌ、非ヒトの霊長類、たとえばサル、または単離された臓器、組織、およびその調製物を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの試験と相関し得る。本発明の化合物は、液剤の形態、好ましくは水性の液剤の形態でｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて適用することができ、ならびに、たとえば懸濁剤としてまたは水性液剤において、局所的適用、吸入による適用、経腸的適用、または非経口的適用、好適には静脈内適用を介して、ｉｎ ｖｉｖｏで適用され得る。
一実施形態では、本明細書中開示される化合物の治療有効量は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。本医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量の本化合物を提供すべきである。特定の実施形態では、薬学的単位剤形は、単位剤形あたり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの有効成分または必須の成分の組み合わせを提供するように調製される。特定の実施形態では、薬学的単位剤形は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇの有効成分を提供するように調製される。
本発明の好ましい実施形態
全般的な合成手法
以下の実施例は、本発明がより完全に理解され得るように提供される。しかしながら、これら実施形態は、単に本発明を行う方法を提供するものであり、本発明はこれら実施形態に限定されないことを理解されたい。
全般的に、本明細書中開示される化合物は、本明細書中記載の方法により調製され得、ここで置換基は、さらに記載される場合を除き、上記の式（Ｉ）に定義される通りである。以下の非限定的なスキームおよび例は、本発明をさらに例示するために提示されている。
当業者は、記載される化学反応が本明細書中開示される他の多くの化合物を調製するように容易に適合され得ること、および本明細書中開示される化合物を調製するための別の方法が本明細書中開示される範囲内にあるとみなされることを、認識している。当業者は、出発物質が変更されてもよく、以下の実施例に示されるように、本発明が包有する化合物を生成するためにさらなるステップが使用され得ることを認識している。場合により、特定の反応官能基の保護が、上記の変換の一部を達成するために必要であり得る。全般的に、このような保護基の必要性、ならびに当該基を結合および除去するために必要な条件は、有機合成の分野の当業者に明らかである。たとえば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾により、干渉する基を適宜保護することにより、記載される試薬以外の当該分野で知られている他の適切な試薬を使用することにより、および／または反応条件を定期的に改変することにより、成功理に行われ得る。あるいは、本明細書中開示される既知の反応条件または反応は、本明細書中開示される他の化合物を調製するための適用性を有すると認められるであろう。
後述の実施例において、特段他の記載がない限り、全ての温度はセ氏温度で記載されている。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｒｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、およびＡｌｆａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどの商業品製造社から購入し、特段他の記載がない限りさらに精製することなく使用した。
化合物の調製
本発明の化合物（その塩、エステル、水和物、または溶媒和物を含む）は、いずれかの既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多くの可能性のある合成経路のいずれかによって合成され得る。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の分野の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒において、行われ得る。適切な溶媒は、反応を行う温度、たとえば溶媒の氷結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１つの溶媒または１超の溶媒の混合物において行われ得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適切な溶媒が、当業者により選択され得る。
反応は、当該分野で知られているいずれかの適切な方法により、モニタリングされ得る。たとえば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（たとえば１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測色法（たとえばＵＶ可視）、質量分析法などの分光法による手段、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによる方法により、モニタリングされ得る。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（全体が参照により本明細書に組み込まれている、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ −ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ” Ｋａｒｌ Ｆ． Ｂｌｏｍ， Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ， Ａｎｄｒｅｗ Ｐ． Ｃｏｍｂｓ Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ． ２００４， ６（６）， ８７４−８８３）およびシリカゲルを使用する大気圧カラムクロマトグラフィー（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を含む様々な方法により、当業者によって精製され得る。ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー；Ｊ カップリング定数（ＮＭＲ）；ｍｉｎ 分（ｓ）；ｈ 時間（ｓ）；ＮＭＲ 核磁気共鳴；ｐｒｅｐ分取（何故これら全てがここにあるのか？（Ｗｈｙ ａｌｌ ｔｈｅｓｅ ｈｅｒｅ？））
本発明の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合成方法または当業者により認識されている合成方法のバリエーションと共に、以下に記載の方法を使用して合成され得る。好ましい方法として、限定されるものではないが、以下に記載される方法が挙げられる。具体的には、式（Ｉ）の本発明の化合物は、以下に列挙される例としての全般的な合成スキームにまとめられている以下のステップによって合成され得、この合成スキームに含まれる反応物または反応物の化学基の略語は、実施例に定義されている。
スキーム１：以下の反応シーケンスは、構造Ａの化合物を合成するために使用される。
Figure 0006976618
構造Ａに向かう合成は、参照文献（１， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２００５， １２７， １２４６０−１２４６１； ２， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒ， ２０１１， １３， ２３１８−２３２１； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１０， ７５， ９４１−９４４）に開示される関連の手法によって行われ得るが、これら開示される手法に限定されてはいない。スルホンアミド誘導体１を、Ｃｐ２ＺｒＨＣｌの存在下で化合物２と縮合させて、エナンチオマー化合物３を得、さらに保護基を除去し酸性化して酸化合物４を得た。エヴァンスの不斉補助剤の助けを借りて、別のキラル中心を化合物４に付加して構造Ａを得た。
スキーム２：以下の反応シーケンスは、構造Ｂの化合物を合成するために使用される。
Figure 0006976618
構造Ｂに向かう合成は、参照文献（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ， １９９３， ６６， ３１１３−３１１５；米国特許第７５２８１７４号）に開示される関連の手法によって行われ得るが、これら開示される手法に限定されてはいない。
スキーム３：以下の反応シーケンスは、構造Ｃの化合物を合成するために使用される。
Figure 0006976618
 構造Ｃに向かう合成は、参照文献（ＡＣＳ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１６， ２ （９）， ｐｐ ６５３−６５９； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８６， ９５９−９７１； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８４， ２７， ６８４−６９１）に開示される関連の手法によって行われ得るが、これら開示される手法に限定されてはいない。
スキーム４：以下の反応シーケンスは、構造Ｄの化合物を合成するために使用される。
Figure 0006976618
 構造Ｄに向かう合成は、参照文献（米国特許公開公報第２００７１６１５７３号；同第２００９０４２８０８号；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８４， ２７，１３５１−１３５４）に開示される関連の手法によって行われ得るが、これら開示される手法に限定されてはいない。
スキーム５：以下の反応シーケンスは、構造Ｅの化合物を合成するために使用される。
Figure 0006976618
 構造Ｅに向かう合成は、参照文献（米国特許公開公報第２００７１６１５７３号；同第２００９０４２８０８号；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２００５， １２７， ５７４２−５７４３；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００４， ６９， ７８５１−７８５９）に開示される関連の手法によって行われ得るが、これら開示される手法に限定されてはいない。
スキーム６：ＡのＰＥＰ（定義を参照）がバリンである場合、以下の反応シーケンスが、構造Ｆの化合物を合成するために使用される。
Figure 0006976618
 構造Ｆに向かう合成は、参照文献（米国特許公開公報第２００７１６１５７３号；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２００５， １２７， ５７４２−５７４３； Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９６； ４７， ４６０−４６６）に開示される関連の手法によって行われ得るが、これら開示される手法に限定されてはいない。
スキーム７：ＡのＰＥＰがバリンである場合、以下の反応シーケンスが、構造Ｈの化合物を合成するために使用される。
Figure 0006976618
 構造Ｈに向かう合成は、参照文献（米国特許公開公報第２００７１６１５７３号； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２００７， ３２０， １０５０−１０６０）に開示される関連の手法によって行われ得るが、これら開示される手法に限定されてはいない。
例示的な化合物の調製および特性解析
本開示に包有される化合物は、異なるスキームを介して調製され得る。様々なスキームを介したこれら例示的な化合物の詳細な調製プロセスは、以下に記載されており、この特性解析の結果も同様に列挙している。
特段他が記載されない限り、全ての試薬は、市販の製造業者から購入したものを、さらに精製することなく使用した。標準的な方法による溶媒の乾燥を、必要に応じて用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用したプレートは、アルミニウムのプレート上にあらかじめコーティングしたＥ． Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０Ｆ２５４（厚さ０．２４ｎｍ）であり、ＵＶ光（３６５ｎｍおよび２５４ｎｍ）の下可視化するか、またはエタノール中５％のドデカモリブドリン酸を用いた染色を行いその後加熱することにより可視化した。カラムクロマトグラフィーは、製造社からのシリカゲル（２００〜４００メッシュ）を使用して行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、室温でＡｇｉｌｅｎｔ ４００−ＭＲ ＮＭＲ分光計（１Ｈでは４００．００ＭＨｚ）で記録した。溶媒のシグナルは、１Ｈ ＮＭＲでの参照として使用した（ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ，３．３１ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６、２．５０ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ、４．７９ｐｐｍ）。多重度を説明するために、以下のＮＭＲのアクロニムおよび略語を使用した：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ．ｓ＝ブロードシングレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｄｑ＝ダブルカルテット、ｍ＝多重線。
実施例
以下に詳述される本発明の実施形態は、単に本発明を説明するための例であり、本発明の範囲を限定すると解釈されないことに留意されたい。特定の技術または条件を伴わない実施例は、当該分野の論述における技術もしくは条件によってまたは製品の説明書によって、実施され得る。製造社を通さない試薬または器具は、従来の購入を介して入手可能である。当業者は、出発物質が変動し得ること、および以下の実施例により例示されるように、本発明が包有する化合物を生成するためにさらなるステップが使用され得ることを認識するものである。
実施例Ｉ
ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（Ｉ）
Figure 0006976618
 ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−メトキシ−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６１）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物６０（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチル ２−アミノ−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（２．６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．７ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．４ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、３時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製し、白色のフォームとして生成物６１（１．５ｇ、５６％を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５−７．２９ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２１−３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９３−１．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６８−１．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４４ （ｍ， ９ Ｈ）．
ステップ２：（Ｓ）−メチル ５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ペンタノアート（６２）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物６１（１．４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間、および２５℃で３時間攪拌した。溶媒を、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および５％のＮａ２ＣＯ３水溶液を、ｐＨ８〜９となるまで添加した。この水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、油状生成物として生成物６２（９８０ｍｇ、９１％）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（６３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）における化合物６２（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および化合物５９（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌの溶液、この手法は参照文献：１， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２００５， １２７， １２４６０−１２４６１； ２， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒ， ２０１１， １３， ２３１８−２３２１によるものであった）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、３時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物６３（４２６ｍｇ、１００％、粗製物）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７２１．９．
ステップ３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸（６４）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／１．０ｍＬ）における化合物６３（４２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物をｐＨが３になるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。この水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、生成物６４（３９５ｍｇ、１００％）を得た。これを精製することなく次のステップに進ませた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７０７．９
ステップ４：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（６５）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物６４（３９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および４−ＡＴ（１１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、２５℃で３時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製物質を、ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、橙色の固体として生成物Ｉ（１１０ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８６０．７
実施例ＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−（（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル）カルバマート（ＩＩ）
Figure 0006976618
 ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７２）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）における化合物７１（４．０ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−メチル ２−アミノ−３−メチルブタノアート（３．８ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、３時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色のフォーム状の固体として生成物７２（５．６ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１４−２．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８９−１．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．９６−０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８８−０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）
ステップ２：（Ｒ）−メチル ３−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ブタノアート（７３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物７２（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間および２５℃で３時間、攪拌した。溶媒を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および５％のＮａ２ＣＯ３の溶液を、ｐＨ８〜９となるまで添加した。層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油として生成物７３（７２ｍｇ、８６％）を得た。
ステップ３：（Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタノアート（７４）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物７３（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および化合物９（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、３時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、白色のフォームとして粗製生成物７４（６５ｍｇ、３８％）を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ５７２．３
ステップ４：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸（７５）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝４／１（２／０．５ｍＬ）における化合物７４（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、ｐＨ３となるまで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。この有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物７５（５１．０ｍｇ、８４％）を得た。これを粗製物でカップリング反応に進ませた。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−（（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル）カルバマート（ＩＩ）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物７５（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および４−アミノ−ＴＥＭＰＯ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、２５℃で３時間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製し、橙色の固体として生成物ＩＩ（３８ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７１１．５
実施例ＩＩＩ
メチル （２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート（ＩＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：メチル ２−アミノ−５−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート（８２）の合成
０℃のメタノール（１０ｍＬ）における化合物８１（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＳＯＣｌ２（５３０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、褐色の生成物８２（８００ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ３６９．０
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［５−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−１−メトキシ−１−オキソペンタン−２−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（８３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物８２（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（７１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２．０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、５％のＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、フォーム状の固体の生成物８３（７５０ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ５６６．３
ステップ３：メチル ５−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタノアート（８４）の合成
０℃の化合物８３（７５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間、および反応の進行をモニタリングするためにＬＣＭＣを使用した場合は２５℃で３時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮して、脱保護したアミン生成物８４（６００ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ４６６．３
ステップ４：メチル ２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート（８５）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁した化合物８４（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および中間体５９（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を２５℃に温め、１８時間攪拌した。この反応混合物を、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、溶離溶媒−石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状生成物８５（２１０ｍｇ、４３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ８０９．６
ステップ５：メチル ５−アミノ−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタノアート（８６）の合成
１０ｍＬのＤＭＦにおける化合物８５（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。粗製生成物８６は、精製せず、次のステップに直接使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ５８７．３
ステップ６：メチル （２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート（８７）の合成
５ｍＬのＤＭＦにおける４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ（１８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（７７）（２６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、４０℃で１６時間加熱した。この溶液を、室温に冷却し、化合物７８を、次のステップに直接使用した。
１０ｍＬのＤＭＦにおける８６（前のステップ由来の粗製物）の溶液に、中間体７８を添加した。この混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳを、反応の進行をモニタリングするために使用した。この反応を、水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相を、水（３×２０ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、粗製残渣を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、黄色の固体の生成物ＩＩＩ（８ｍｇ、４％，２つのステップにわたる）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ７８５．６
実施例ＩＶ
ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−メチルブタンアミド］−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＩＶ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸（９２）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝４：１（１０／２．５ｍＬ）における化合物９１（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３８４ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、ｐＨ３となるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして生成物９２（１．８ｇ、９５％）を得た。これを次のカップリング反応に進ませた。
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−メトキシ−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９４）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物９２（１．５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）および化合物９３（１．８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．４ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、３時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして粗製物９４（１．２ｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５−７．３０ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５５−４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ，１ Ｈ）， ４．３０−４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２１−３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １ Ｈ）， １．８９−１．７１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， １．５４−１．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９ Ｈ）， １．２７−１．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９８−０．９０ （ｍ， ６ Ｈ）．
ステップ３：（Ｓ）−メチル ５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ブタンアミド）ペンタノアート（９５）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）における化合物９４（１．２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間および２５℃で３時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および５％のＮａ２ＣＯ３の溶液を、ｐＨ８〜９となるまで添加した。この水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして生成物９５（９７０ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４７７．６
ステップ４：（Ｓ）−メチル ２−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（９７）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物９５（３１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および化合物５９（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、３時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、溶離溶媒の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色のフォームとして粗製生成物９７（１０６ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８２０．７
ステップ５：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸（９８）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／１．０ｍＬ）における化合物９７（４６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（水０．５ｍＬにおいて４６２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を、真空下で除去し、得られた混合物を、ｐＨ３となるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して生成物９８（３８０ｍｇ、８６％）を得た。これをカップリング反応に進ませた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ８０６．６
ステップ６：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−メチルブタンアミド］−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（９９）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物９８（３８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２１．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、および４−ＡＴ（９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で３時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製物質を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、橙色の固体として生成物９９（８３．０ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ９５９．７
ステップ７：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−メチルブタンアミド］−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＩＶ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（３ｍＬ）における化合物９９（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＩＶ（２９ｍｇ、９３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ９６０．６
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２−７．９６ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３４−７．１６ （ｍ， １０ Ｈ）， ５．４３−５．３２ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３０−４．１２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．９９−２．９２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６２−２．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９７−１．９１ （ｍ， １３ Ｈ）， １．４２−１．２３ （ｍ， ２１ Ｈ）， ０．８６−０．７１ （ｍ， １４ Ｈ）．
実施例Ｖ
ベンジル Ｎ−［（４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（Ｖ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（１０６）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物６２（５２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および化合物５９（３９８．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３の溶離溶媒を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色のフォームとして粗製生成物１０６（８３０ｍｇの粗製物、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７２１．９
ステップ２：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸（１０７）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝（１０／２．５ｍＬ）における化合物１０６（８３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬの水において５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、ｐＨ３となるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、生成物１０７（７３０ｍｇ、９４％）を得た。これを粗製物でカップリング反応に進ませた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７０７．０
ステップ３：ベンジル Ｎ−［（４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（１０８）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物１０７（７３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（５０９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、および４−ＡＴ（２１２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、２５℃で３時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を、分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製物質を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、橙色の固体として生成物１０８（１６０ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８６０．６
ステップ４：ベンジル Ｎ−［（４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（Ｖ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（３ｍＬ）における化合物１０８（１５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物Ｖ（９０ｍｇ、５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２８−７．０８ （ｍ， １０ Ｈ）， ５．５７−５．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４１−５．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０９−５．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．００ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３３−３．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．１５−１．７１ （ｍ， １８ Ｈ）， １．５５−１．１９ （ｍ， ２４ Ｈ）， ０．８０−０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８６１．９
実施例ＶＩ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｒ）−２−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＶＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｒ）−メチル １−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１１３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物１１１（１６５．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物５９（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１０ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、３時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物１１３（４１０ｍｇ、１００％）を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４７３．６
ステップ２：（Ｒ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１１４）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／１．０ｍＬ）における化合物１１３（４１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬの水において４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、ｐＨ３となるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮し、生成物１１４（３９０ｍｇ、１００％）を得た。これをさらに精製することなく、カップリング反応に進ませた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４５９
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｒ）−２−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（１１５）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物１１４（３９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、および４−ＡＴ（１７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で３時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製物質を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、橙色の固体として生成物１１５（１５０ｍｇ、３０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６１２．５
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｒ）−２−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＶＩ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（３ｍＬ）における化合物１１５（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した。この残渣を、ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体としてＶＩ（９１ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０−７．０３ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．６３−５．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３７−５．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５０−４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１５−４．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５０−３．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１５−２．７８ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．８２ （ｓ， １ Ｈ）， １．５８−１．２５ （ｍ， ３０ Ｈ）， ０．８８−０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６１３．６．
実施例ＶＩＩ
ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−メチルブタンアミド］−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＶＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸（１２２）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝４：１（４０ｍＬ）における化合物１２１（６．８ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９４０ｍｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を、２５℃で３時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、ｐＨ３となるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして生成物１２２（４．６ｇ、７９％）を得た。これをカップリング反応に進ませた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝３１４．９
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−メトキシ−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１２４）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物１２２（２．０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）および化合物１２３（２．４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．１ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、３時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物１２４（２．２ｇ、６１％）を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５７７．７
ステップ３：（Ｓ）−メチル ５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ブタンアミド）ペンタノアート（１２５）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物１２４（２．２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間および２５℃で３時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および５％のＮａ２ＣＯ３水溶液を、ｐＨ８〜９となるまで添加した。層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして生成物１２５（３１４ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４７７．６
ステップ４：（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（１２６）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物１２５（３１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および化合物５９（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、３時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、溶離溶媒−石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色のフォームとして粗製生成物１２６（４６０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８２０．７
ステップ５：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸（１２７）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／２．０ｍＬ）における化合物１２６（４６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（水０．５ｍＬにおいて５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、ｐＨ３となるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物１２７（３７０ｍｇ、８４％）を得た。これを次のカップリング反応に進ませた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８０６．６
ステップ６：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−メチルブタンアミド］−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（１２８）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物１２７（３７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、および４−ＡＴ（９４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で３時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水相を、分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製物質を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、橙色の固体として生成物１２８（８１ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ９５９．８
ステップ７：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−メチルブタンアミド］−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＶＩＩ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（３ｍＬ）における化合物１２８（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＶＩＩ（３２ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５７−７．０３ （ｍ， ８ Ｈ）， ５．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０９−５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４０−３．０８ （ｍ， １４ Ｈ）， ２．７５−２．０４ （ｍ， １６ Ｈ）， １．７５−１．０ （ｍ， ３９ Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ９６０．７
実施例ＶＩＩＩ
１−オキシル−２，２，６，６テトラメチルピペリジン−４−イル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＶＩＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：ベンジル（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−オキソペンチル）カルバマート（１３２）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物１３１（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、合成手法は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２００５， １２７， １２４６０−１２４６１による）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間および２５℃で１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および５％のＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液を、ｐＨ８〜９となるまで添加した。層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、赤色の油として生成物１３２（１７６ｍｇ、９７％）を得た。
ステップ２：１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＶＩＩＩ）の合成
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）における化合物１３２（１７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および化合物７８（６８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（６６．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１０）により精製して、赤褐色の固体として生成物ＶＩＩＩ（１０６ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ １０５８．０
実施例ＩＸ
ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＩＸ）
Figure 0006976618
ステップ１：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＩＸ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（３ｍＬ）における化合物Ｉ（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間攪拌した後、溶媒を、真空下で除去した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＩＸ（４７ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２７−７．０７ （ｍ， １０ Ｈ）， ５．５５−５．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．２５−５．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３−４．２３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．０９−３．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ８ Ｈ）， １．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， １．８４−１．４７ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４２−１．１０ （ｍ， ２３ Ｈ）， ０．８１−０．７５ （ｍ， ６ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８６１．７
実施例Ｘ
シクロプロピルメチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−｛［（１Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（Ｘ）
Figure 0006976618
ステップ１：ベンジル（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−オキソペンチル）カルバマート（１３２）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）における化合物１３１（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間および２５℃で３時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および５％のＮａ２ＣＯ３の水溶液を、ｐＨ８〜９となるまで添加した。層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、赤色のフォームとして生成物１３６（１７１ｍｇ、９５％）を得た。
ステップ２：シクロプロピルメチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−｛［（１Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（１３８）の合成
２５℃のＤＭＦ（５．０ｍＬ）における化合物１３６（１７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および化合物１３７（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、合成手法は、化合物７８の実施例の通りである）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（６４．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、赤褐色のフォームとして生成物１３８（７６ｍｇ、４０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝９５７．９
ステップ３：シクロプロピルメチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−｛［（１Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（Ｘ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（３ｍＬ）における化合物１３８（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物Ｘ（３０ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１３ （ｓ，１ Ｈ）， ７．３２−７．０６ （ｍ， １０ Ｈ）， ６．７６−６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４７−５．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４５−３．７８ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．３８−３．０７ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１６−１．８１ （ｍ， １９ Ｈ）， １．４５−０．５４ （ｍ， ２５ Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ２ Ｈ）， ０．２６ （ｓ， ２ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ９５９．３．
実施例ＸＩ
ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−カルボニル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メトキシ−１−オキソペンタン−２−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１４４）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）におけるアミン化合物６２（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、３．７ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、油状生成物１４４（２．２ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ５７５．３
ステップ２：メチル（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタノアート（１４５）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物１４４（２．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間、および反応の進行をモニタリングするためにＬＣＭＳを使用する場合は２５℃で２時間、攪拌した。溶媒を真空下で濃縮して、脱保護したアミン生成物１４５（１．９ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ４７５．２
ステップ３：メチル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−カルボニル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノアート（１４６）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁した化合物１４５（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および中間体５９（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を２５℃に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この半固体の残渣を、溶離溶媒の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１４６（１６０ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ８１８．５
ステップ４：（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−カルボニル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタン酸（１４７）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／１．０ｍＬ）における化合物１４６（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬの水において１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、ｐＨ３〜４となるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、油状の生成物１４７（１２０ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ８０４．５
ステップ５：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−カルボニル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（１４８）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物１４７（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および４−ＡＴ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製物質を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、橙色の固体として生成物１４８（８０ｍｇ、５６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ９５７．７
ステップ６：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−カルボニル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＩ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（３ｍＬ）における化合物１４８（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で６０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＩ（１５ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５−７．２０ （ｍ， ７ Ｈ）， ７．２０−７．１０ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．６−５．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．１−４．９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６−４．３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４−３．２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４−１．８ （ｍ， ８ Ｈ）， １．８−１．６ （ｍ， １４ Ｈ）， １．６−１．２ （ｍ， ２２ Ｈ）， ０．８−０．６ （ｍ， ８ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ９５８．８
実施例ＸＩＩ
ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−シクロプロピルアセトアミド］−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＩＩ）
Figure 0006976618
 ＤＩＰＥＡではなくＤＩＰＥＡであるべきである：略語リストにおけるＥＤＣｌおよびＨｏＢｔを定義
ステップ１：メチル（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−シクロプロピルアセトアミド］ペンタノアート（１５２）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁したＯｒｎ（Ｚ）−ＯＭｅ（１５１）（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した後、反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残りの半固体が乾燥し、セメント様の１５２（１．５ｇ、６８％）となった。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ４７８．１
ステップ２：メチル（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセトアミド］−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノアート（１５３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物１５２（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１０分間、および反応の進行をモニタリングするためにＬＣＭＳを使用する場合は２５℃で２時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮して、脱保護したアミン生成物１５３（１．０ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ３７８．０
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−｛［（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メトキシ−１−オキソペンタン−２−イル］カルバモイル｝（シクロプロピル）メチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（１５４）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）におけるアミン化合物１５３（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（８４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２．２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、フォーム状の固体の生成物１５４（１．１ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ５７５．３
ステップ４：メチル（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝アセトアミド］ペンタノアート（１５５）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物１５４（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１０分間、および反応の進行をモニタリングするためにＬＣＭＳを使用する場合は２５℃で２時間、攪拌した。溶媒を真空内で濃縮して、脱保護したアミン生成物１５５（０．８ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ４７５．３
ステップ５：メチル （２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−シクロプロピルアセトアミド］−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノアート（１５６）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁した化合物１５５（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および中間体５９（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２５℃に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、溶離溶媒−石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状の生成物１５６（１２０ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ８１８．５
ステップ６：（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−シクロプロピルアセトアミド］−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタン酸（１５７）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／１．０ｍＬ）における化合物１５６（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬの水において１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、ｐＨ３〜４となるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、油状生成物１５７（１００ｍｇ、８３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ８０４．５
ステップ７：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−シクロプロピルアセトアミド］−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（１５８）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物１５７（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および４−ＡＴ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で１６時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製物質を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、橙色の固体として生成物１５８（３０ｍｇ、２６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ９５７．７
ステップ８：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−２−シクロプロピルアセトアミド］−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＩＩ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（３ｍＬ）における化合物１５８（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で６０分間攪拌した後、溶媒を、真空下で除去した。この残渣を、ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＩＩ（４ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５−７．２０ （ｍ， ７ Ｈ）， ７．２０−７．１０ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．６２−５．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．１５−４．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６−４．３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４０−３．２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４１−１．８２ （ｍ， ８ Ｈ）， １．８０−１．６５ （ｍ， １４ Ｈ）， １．６０−１．２０ （ｍ， ２２ Ｈ）， ０．８８−０．６１ （ｍ， ８ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ９５８．８
実施例ＸＩＩＩ
ベンジル Ｎ−［（４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマートジヒドロクロリド（ＸＩＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：ベンジル Ｎ−［（４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマートジヒドロクロリド（ＸＩＩＩ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物Ｖ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ、３Ｍ）を添加し、２５℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＩＩＩ（４．６ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ７６１．６
実施例ＸＩＶ
ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＩＶ）
Figure 0006976618
 略語リストにＨｏＢｔおよびＥＤＣｌを定義
ステップ１：メチル（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノアート（１６３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物１６１（４６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、この手法は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２００５， １２７， １２４６０−１２４６１による）および化合物５９（２９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１３０．０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１８５．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４２．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）でクエンチし、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）を介して精製して、白色のフォームとして生成物１６３（２１０ｍｇ、２８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７９２．６
ステップ２：（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタン酸（１６４）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／１．０ｍＬ）における化合物１６３（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬの水において３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた混合物を、ｐＨ３となるまでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色のフォームとして生成物１６４（１７０ｍｇ、８４％）を得た。これを次のカップリング反応に進ませた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７７８．４
ステップ３：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（１６５）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物１６４（１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢｔ（３９．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４４．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、および４−ＡＴ（４４．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、この反応混合物を５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、次にＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）で洗浄した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、赤褐色の固体として粗製生成物１６５（２３０ｍｇ、粗製物）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ９３１．８
ステップ４：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＩＶ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（３ｍＬ）における化合物１６５（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＩＶ（１６ｍｇ、４２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ９３２．８
実施例ＸＶ
ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−メチルブタンアミド］−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマートトリフルオロ酢酸塩（ＸＶ）
Figure 0006976618
ステップ１：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−メチルブタンアミド］−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマートトリフルオロ酢酸塩（ＸＶ）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物１６６（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、この手法は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２００５， １２７， １２４６０−１２４６１による）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空内で濃縮して、残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＶ（１６ｍｇ、３６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８５９．７
実施例ＸＶＩ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＶＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（１７３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物１７１（１．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および化合物１７２（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）およびブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、白色のフォームとして生成物１７３（１．８ｇ、６０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝３９３．１
ステップ２：メチル（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝プロパノアート（１７４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物１７３（１．８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加して、２５℃で２時間攪拌し、次に溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物１７４（１．５ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝２９３．１
ステップ３：メチル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（１７６）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物１７４（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および化合物５９（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１Ｍ）、ブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色のフォームとして生成物１７６（１１０ｍｇ、２８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６３６．３
ステップ４：（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１７７）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／１．０ｍＬ）における化合物１７６（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬの水において、１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた混合物を、ｐＨ２〜３となるまでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物１７７（９１ｍｇ、９２％）を得た。これを粗製物で次のカップリング反応に進ませた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６２２．４
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（１７８）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物１７７（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および４−ＡＴ（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、赤褐色の固体として粗製生成物１７８（１０５ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７７５．６
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＶＩ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（２ｍＬ）における化合物１７８（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＶＩ（４２ｍｇ、３４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ７７６．６
実施例ＸＶＩＩ
ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＶＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛［（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メトキシ−１−オキソペンタン−２−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（１８３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）における化合物１８１（４．８ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）および化合物１８２（３．６ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．３ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５．８ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１Ｍ）およびブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、白色の固体として生成物１８３（５．４ｇ、７５％）を得た。
ステップ２：メチル（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタノアート（１８４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物１８３（５．４ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ、３Ｍ）を添加し、２５℃で２時間攪拌した。溶媒を、真空内で除去して、白色の固体として生成物１８４（３．９ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝３７８．２
ステップ３：メチル （２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノアート（１８６）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物１８４（２７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および化合物５９（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１３９．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１Ｍ）、およびブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色の固体として生成物１８６（１４０ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７２１．６
ステップ４：（２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタン酸（１８７）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝４／１（４／１ｍＬ）における化合物１８６（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬの水において、１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を、真空下で除去した。得られた混合物を、ｐＨ＝２〜３となるまでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して生成物１８７（１１８ｍｇ、８８％）を得た。これを、次のカップリング反応に進ませた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７０７．５
ステップ５：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（１８８）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物１８７（１１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−ＡＴ（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１Ｍ）およびブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色の固体として粗製生成物１８８（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８６０．７
ステップ６：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＶＩＩ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（２ｍＬ）における化合物１８８（１６０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で６０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＶＩＩ（４８ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８６１．８
実施例ＸＶＩＩＩ
（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（（（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（ＸＶＩＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−メチル ５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）ペンタノアート（１９５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物８４（０．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（５９、４３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（４１３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この残渣を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色の固体として生成物１９５（３８０ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８０９．６
ステップ２：（Ｓ）−メチル ５−アミノ−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）ペンタノアート（１９６）の合成
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）における化合物１９５（３８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中５ｗｔ％、６ｍＬ）の溶液を添加した。この反応物を、３０分間攪拌した。混合物１９６（２７５ｍｇ、１００％）を、処理することなく次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５８７．４
ステップ３：（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（（（（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（１９７）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物１９６（２７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルボナート（７８）（２０３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃に温め、２時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、水（２×１０ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この残渣を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、淡赤色の固体として生成物１９７（３０ｍｇ、８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７８５．６
ステップ４：（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（（（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（ＸＶＩＩＩ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（２ｍＬ）における化合物１９７（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＶＩＩＩ（７ｍｇ、２８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７８７．４
実施例ＸＸ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル）カルバマート（ＸＸ）
Figure 0006976618
ステップ１：メチル ２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート（２１３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁した化合物８４（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および中間体５９（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２５℃に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離溶媒−石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３を用いるシリカゲル）により精製して、油状の生成物２１３（２１０ｍｇ、４３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ８０９．６
ステップ２：２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタン酸（２１４）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／１．０ｍＬ）における化合物２１３（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬの水において２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、２５℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた混合物を、ｐＨ３〜４となるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製生成物１００ｍｇを得た。この粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、次に、Ｂｏｃ２Ｏ（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を２５℃で１６時間攪拌した。この反応物を、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ３〜４までクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を、水（２×１０ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、油状の生成物２１４（１５０ｍｇ、８６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ６７３．４
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル）カルバマート（ＸＸ）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における酸の化合物２１４（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ＡＴ（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した後、反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。油状の残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、生成物ＸＸ（６ｍｇ、３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ８２６．７
実施例ＸＸＩ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｒ）−２−｛［（１Ｓ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｒ）−２−｛［（１Ｓ）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（２１６）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における化合物ＸＸ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で６０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＸＩ（１５ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ８２７．７
実施例ＸＸＩＩ
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−カルバムイミドアミド−Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ペンタンアミド（ＸＸＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−５−［Ｎ’−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）カルバムイミドアミド］−１−オキソペンタン−２−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（２２３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）における化合物２２１（３６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および化合物２２２（２１３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（３４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１Ｍ）およびブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、白色のフォームとして生成物２２３（３９０ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ５９８．３
ステップ２：メチル（２Ｓ）−５−［Ｎ’−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）カルバムイミドアミド］−２−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝ペンタノアート（２２４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物２２３（３９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加し、２５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、白色のフォームとして生成物２２４（３２３ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４９８．２
ステップ３：メチル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−［Ｎ’−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）カルバムイミドアミド］ペンタノアート（２２６）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）における化合物２２４（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および化合物５９（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）、ブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色のフォームとして生成物２２６（１２０ｍｇ、３６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８４１．１
ステップ４：（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−［Ｎ’−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）カルバムイミドアミド］ペンタン酸（２２７）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／２．０ｍＬ）における化合物２２６（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬの水において、１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、ｐＨ３となるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物２２７（１００ｍｇ、８６％）を得た。これを精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８２７．６
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−４−［Ｎ’−（４−メトキシ２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）カルバムイミドアミド］ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（２２８）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）における粗製化合物２２７（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−ＡＴ（２２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で３時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色の固体として生成物２２８（１２０ｍｇ、粗製物）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝９８０．８
ステップ６：（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−カルバムイミドアミド−Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ペンタンアミド（ＸＸＩＩ）の合成
ＴＦＡ（１ｍＬ）における化合物２２８（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４時間攪拌した後、溶媒を除去した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＴＦＡ）により精製して、白色のフォームとして生成物ＸＸＩＩ（４．２ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６９９．５
実施例ＸＸＩＩＩ
（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド（ＸＸＩＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル１−オキソブタン２−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（２３３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物２３１（２．０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）および化合物２３２（１．７．０ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（３．５ｇ）、およびＤＩＰＥＡ（２．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め３時間攪拌した後、真空内で溶媒を除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物２３３（２．０ｇ、６７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝３２９．０
ステップ２：（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−メチルブタン酸（２３４）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１２．０／３．０ｍＬ）における化合物２３３（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬの水において、３３．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃で３時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、ｐＨ３〜４となるまでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で処理した。有機相を、水相から分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして生成物２３４（１．６ｇ、８４％）を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝３１５．０
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（２３５）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物２３４（１．８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔ３Ｐ（２．２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）、および４−ＡＴ（１．１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃に温め３時間攪拌した後、真空内で溶媒を除去した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物２３５（１．４ｇ、５４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４６８．３
ステップ４：（２Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタンアミドハイドロクロリド（２３６）の合成
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）における化合物２３５（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間攪拌した。溶媒を真空内で除去して、赤色の油として生成物２３６（０．７ｇ、６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝３６８．３
ステップ５：（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド（ＸＸＩＩＩ）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物２３６（２２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および中間体５９（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め３時間攪拌した後、真空内で溶媒を除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインの飽和水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＸＩＩＩ（６．４ｍｇ、収率４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７１２．６
実施例ＸＸＩＶ
ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−｛［（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）メチル］カルバモイル｝ブチル］カルバマート（ＸＸＩＶ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−１−（（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２４３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物２４１（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、この化合物は化合物１９３から合成した）および化合物２４２（８７０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１．３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８４０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め３時間攪拌した後、真空内で溶媒を除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブラインの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、白色のフォームとして粗製生成物２４３（１．５ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６８７．４
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−５−アミノ−１−（（４−ヒドロキシ−３，５ジメチルベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２４４）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における化合物２４３（１．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、バルーンを用いて１気圧の水素ガスの下、２５℃でＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次に、反応物をろ過し、真空内で濃縮して、白色の固体として生成物２４４（０．７５ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４６３．２
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２４５）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物２４４（７５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２４５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（２９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、３時間攪拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を、ブラインの飽和水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）を介して精製して、白色の固体として生成物２４５（５８０ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５９７．３
ステップ４：ベンジル（（Ｓ）−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジル）アミノ）−５−オキソ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ペンチル）カルバマート（２４６）の合成
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液における化合物２４５（０．４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、白色の固体として生成物２４６（３５０ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４９７．３
ステップ５：ベンジル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−｛［（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）メチル］カルバモイル｝ブチル］カルバマート（ＸＸＩＶ）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物２４６（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および化合物５９（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２５１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃に温め３時間攪拌した後、真空内で溶媒を除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブラインの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＸＩＶ（１１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８４０．７
実施例ＸＸＶ
１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマートジヒドロクロリド（ＸＸＶ）
Figure 0006976618
 ＶＩＩＩは、２４６であるべきではない。
ステップ１：１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマートジヒドロクロリド（ＸＸＶ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（３ｍＬ）における化合物ＶＩＩＩ（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＸＶ（２７ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝１０６０．０
実施例ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩ
ベンジル Ｎ−［（５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバマート（ＸＸＶＩ）およびベンジル Ｎ−［（５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバマート（ＸＸＶＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−メチル ２−アミノ−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノアート（２５２）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）における２５１（２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（６．２１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間攪拌し、真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物２５２（１．７４ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝２９４．９
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−メトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２５３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物２５２（１．７４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．７ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０４ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（４．３５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、濃縮して、白色の固体として表題の化合物２５３（２．６ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４９２．２
ステップ３：（Ｓ）−メチル ６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ヘキサノアート（２５４）の合成
５０ｍＬの一口フラスコに、化合物２５３およびＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ、３Ｍ）を添加した後、この混合物を２５℃で１時間攪拌した。この有機溶液を濃縮し、真空ポンプ下で乾燥し、白色の固体として表題の化合物２５４（２．２５ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝３９２．１
ステップ４：（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノアート（２５５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物２５４（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、添加した。０℃でＴ３Ｐ（５２１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した後、この混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色の固体として表題の化合物２５５（４６３ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７３５．５
ステップ５：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン酸（２５６）の合成
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）における化合物２５５（４６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で４時間攪拌し、真空内で濃縮した。この残渣を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物２５６（４５４ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７２１．５
ステップ６：ベンジル Ｎ−［（５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバマート（ＸＸＶＩ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物２５６（４５４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４−ＡＴ（１２９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（５２１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した後、有機層をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物ＸＸＶＩ（１０３ｍｇ、１９％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８７４．７
ステップ７：ベンジル Ｎ−［（５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバマート（ＸＸＶＩＩ）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）における化合物ＸＸＶＩ（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮し、残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．５％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として表題の化合物ＸＸＶＩＩ（７３ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８７５．８
実施例ＸＸＶＩＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−カルバモイル−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ−）ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＶＩＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４，５−ジアミノ−５−オキソペンチル）カルバマート（２６２）の合成
化合物２６１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加した後、この混合物を２５℃で１時間攪拌した。この有機溶液を、真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物２６２（４２８ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝３５４．０
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−アミノ−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２６３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物２６２（４２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（９１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物２６３（６０５ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５５１．２
ステップ３：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−５−アミノ−５−オキソ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ペンチル）カルバマート（２６４）の合成
５０ｍＬの一口フラスコに、化合物２６３（１３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ、３Ｍ）を添加した後、この混合物を２５℃で１時間攪拌した。この有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物２６４（１１０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４５１．１
ステップ４：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−カルバモイルブチル］カルバマート（２６５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物２６４（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（２０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で１２時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色の固体として表題の化合物２６５（１５３ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７９４．５
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−カルバモイル−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ−）−ブチル］カルバモ−イル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＶＩＩＩ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物２６５（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１４４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で２０分間攪拌した。この混合物に、ＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および化合物２６６（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２６６に関する手法は、Ａｃｓ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１６， ２ （９）： ６５３−６５９によるものであった）を添加した。この混合物を、２５℃で４０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機相をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空内で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物ＸＸＶＩＩＩ（１２ｍｇ、９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７７０．６
実施例ＸＸＩＸおよびＸＸＸ
プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート（ＸＸＩＸ）およびプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（｛［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート（ＸＸＸ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−イソプロピル ５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−アミノ−ペンタノアート（２７２）の合成
プロパン−２−オール（１０ｍＬ）における化合物２７１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を添加した。この混合物を１００℃で２４時間攪拌した後、真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物２７２（４７６ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝３９７．１
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−イソプロポキシ−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２７３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物２７２（４７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３５５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（９１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で１２時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した後に回収して、白色の化合物として表題の化合物２７３（６５３ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５９４．４
ステップ３：（Ｓ）−イソプロピル ５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ペンタノアート（２７４）の合成
２７３（６５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加し、次にこの混合物を、２５℃で１時間攪拌した。この有機溶液を真空ポンプ下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物２７４（５４３ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４９４．２
ステップ４：（Ｓ）−イソプロピル ５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）ペンタノアート（２７５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物２７４（５４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（３９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（９１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で１２時間攪拌し、次にこの有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、ＥｔＯＡで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題の化合物２７５（５１３ｍｇ、５６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８３７．６
ステップ５：プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート（ＸＸＩＸ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物２７５（２５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で２０分間攪拌した。混合物に、ＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および化合物２６６（２１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４０分間攪拌し、次に、混合物にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物ＸＸＩＸ（７２ｍｇ、２９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８１３．６
ステップ６：プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（｛［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート（ＸＸＸ）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）における化合物ＸＸＩＸ（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で３０分間攪拌し、真空で濃縮し、残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）により精製して、白色の固体として表題の化合物ＸＸＩＸ（１３ｍｇ、２７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８１４．７
実施例ＸＸＸＩおよびＸＸＸＩＩ
プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキサノアート（ＸＸＸＩ）およびプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−［（１−オキシル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）ホルムアミド］−ヘキサノアート（ＸＸＸＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキサノアート（ＸＸＸＩ）のの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物２７５（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３１３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で２０分間攪拌した。この混合物に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および化合物２６６（２９６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間攪拌した後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に真空内で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物（８０ｍｇ、２２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８２７．７
ステップ２：プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−［（１−オキシル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）ホルムアミド］−ヘキサノアート（ＸＸＸＩＩ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物２７５（２２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３９５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で２０分間攪拌した。混合物に、２８７（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（２１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に真空内で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、灰白色の固体として表題の化合物ＸＸＸＩＩ（１０ｍｇ、５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７９７．７
実施例ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶ
プロパン−２−イル（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキサノアート（ＸＸＸＩＩＩ）および（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキサン酸（ＸＸＸＩＶ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｒ）−イソプロピル ６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−アミノヘキサノアート（２９２）の合成
プロパン−２−オール（１０ｍＬ）における化合物２９１（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を、１００℃で１０時間攪拌し、次に、真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物２９２（４３９ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４１１．１
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｒ）−６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−イソプロポキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２９３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物２９２（４３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３４５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４１４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（８８５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で１２時間攪拌し、次に濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物２９３（６５０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６０８．３
ステップ３：（Ｒ）−イソプロピル ６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ヘキサノアート（２９４）の合成
化合物２９３（６５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ、３Ｍ）を添加した。２５℃で１時間攪拌した後、有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物２９４（５４４ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５０８．２
ステップ４：（Ｒ）−イソプロピル ６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）ヘキサノアート（２９５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物２９４（５４４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（５９、３８６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（８８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で１２時間攪拌した後、濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色の固体として表題の化合物２９５（９１１ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８５１．６
ステップ５：プロパン−２−イル（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキサノアート（ＸＸＸＩＩＩ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物２９５（２５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で２０分間攪拌した。この混合物に、ＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および化合物２６６（２１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物ＸＸＸＩＩＩ（１００ｍｇ、４０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８２７．７
ステップ６：（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキサン酸（ＸＸＸＩＶ）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）における化合物２９５（２８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌した後、この有機溶液を、真空内で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化し、次に無機の固体をろ過し、ろ液を真空内で濃縮して、淡黄色の固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）におけるこの黄色の固体の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および化合物２６６（２３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で１時間攪拌した後濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物ＸＸＸＩＶ（１２ｍｇ、５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７８５．６
実施例ＸＸＸＶ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（ジエチルカルバモイル）−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＶ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ジエチルアミノ）−５−オキソペンタン−１，４−ジイル）ジカルバマート（３０２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物３０１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（２４１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（９１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で２時間攪拌し、真空内で濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して、白色の固体として表題の化合物３０２（５６０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５１０．２
ステップ２：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４−アミノ−５−（ジエチルアミノ）−５−オキソペンチル）カルバマート（３０３）の合成
化合物３０２（５６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ、３Ｍ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。２５℃で１時間攪拌した後、有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物３０３（４５０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４１０．１
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ジエチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３０４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物３０３（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３５５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（９１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で１２時間攪拌し、次に真空内で濃縮した。この残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物３０４（６６７ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６０７．４
ステップ４：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−５−（ジエチルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ペンチル）カルバマート（３０５）の合成
化合物３０４（６６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加した。この混合物を、２５℃で３０分間攪拌し、真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物３０５（５５７ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５０７．２
ステップ５：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−（ジエチルカルバモイル）ブチル］カルバマート（３０６）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物３０５（５５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（５９）（３９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（９１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、真空内で濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色の固体として表題の化合物３０６（９３５ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８５０．６
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（ジエチルカルバモイル）−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＶ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物３０６（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３１３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で２０分間攪拌した。混合物に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および２６６（２９６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で１時間攪拌した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、この有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物ＸＸＸＶ（４２ｍｇ、１２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８２６．９
実施例ＸＸＸＶＩ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンチル］−カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＶＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（３１２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物３１１（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＮＨ２（２３４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（８８５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を０℃で添加した。この混合物を、２５℃で１２時間攪拌した後、真空内で濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、白色の固体として表題の化合物３１２（４２７ｍｇ、７６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５２４．２
ステップ２：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−オキソヘキシル）カルバマート（３１３）の合成
化合物３１２（４２７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加した。２５℃で０．５時間攪拌した後、この有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物３１３（３４３ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４２４．１
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１− カルボキシラート（３１４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物３１３（３４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２６１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（３１４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（６７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で１２時間攪拌した後、真空内で濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に濃縮して、白色の固体として表題の化合物３１４（５０３ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６２１．３
ステップ４：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−オキソ−５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ヘキシル）カルバマート（３１５）の合成
化合物３１４（５０３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、この有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物３１５（４２２ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５２１．２
ステップ５：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル Ｎ−［（５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ペンチル］カルバマート（３１６）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物３１５（４２２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（２９３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（６７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。２５℃で１２時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色の固体として表題の化合物３１６（７００ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８６４．６
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンチル］−カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＶＩ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物３１６（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３１３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で２０分間攪拌した。この混合物に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および化合物２６６（２９６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、真空内で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物ＸＸＸＶＩ（８４ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８４０．６
実施例ＸＸＸＶＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＶＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ｔｅｒｔ−ブチル（６−（イソプロピルアミノ）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（３２２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）における化合物３２１（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（１９０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（８８５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。２５℃で１２時間攪拌した後、有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に真空内で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（１．５ｍｍ厚のシリカゲルプレート、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、白色の固体として表題の化合物３２２（３４１ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５１０．１５
ステップ２：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−６−オキソヘキシル）カルバマート（３２３）の合成
化合物３２２（３４１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加した。２５℃で０．５時間攪拌した後、この有機溶液を真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物３２３（２７４ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４１０．０
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３２４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物３２３（２７４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５５４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で１２時間攪拌し、次に有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に真空内で濃縮して、白色の固体として表題の化合物３２４（４０７ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６０７．３
ステップ４：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−６−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ヘキシル）カルバマートハイドロクロリド（３２５）の合成
化合物３２５（４０７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、有機溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物３２５（３４０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５０７．２
ステップ５：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル Ｎ−［（５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバマート（３２６）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物３２５（３４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（５９、２４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（５５４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。この混合物を、２５℃で１２時間攪拌した後、この有機溶液を真空内で濃縮した。この残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色の固体として表題の化合物３２６（５７０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８５０．５
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６−７．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１−７．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３２−７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２５−７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９−７．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．５９ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ＝ １５．０， ８．５ Ｈｚ）， ５．４２（ｄｄ，１ Ｈ， Ｊ＝ １５．０， ５．０ Ｈｚ）， ４．４２−４．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３５−４．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２０−４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１２−４．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４−３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３８−３．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１８−３．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７９−２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０−１．６２ （ｍ， ９ Ｈ）， １．４５−１．０７ （ｍ， ２５ Ｈ）， ０．８９−０．８５ （ｍ， ６ Ｈ）．
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＶＩＩ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）における化合物３２６（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３１３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で２０分間攪拌した。この混合物に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および化合物２６６（２９６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物ＸＸＸＶＩＩ（７５ｍｇ、２２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８２６．７
実施例ＸＸＸＶＩＩＩおよびＸＸＸＩＸ
（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（ＸＸＸＶＩＩＩ）および（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（ＸＸＸＩＸ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−メチル ５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）ペンタノアート（３３２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における（Ｓ）−メチル ５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−アミノペンタノアート（３３１、１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（７０５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（２．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）により抽出した。この有機層を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１Ｍ）、およびブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、白色の固体として生成物３３２（１．０ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５６８．４．
ステップ２：（Ｓ）−メチル ５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）ペンタノアート（３３３）の合成
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ、３Ｍ）における化合物３３２（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間攪拌し、次に溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物３３３（８４１ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４６８．２
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−メトキシ−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３３４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物３３３（９０５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（４６４．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（７３１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。この有機相を、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を、減圧下で濃縮して、白色のフォームとして生成物３３４（１１０ｍｇ、２８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６６５．５
ステップ４：（Ｓ）−メチル ５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ブタンアミド）ペンタノアート（３３５）の合成
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ、３Ｍ）における化合物３３４（０．９６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間攪拌し、次に溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物３３５（８４０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５６５．３
ステップ５：（Ｓ）−メチル ５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）ペンタノアート（３３６）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物３３５（０．８４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（５９、６０６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（５７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。この有機相を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色の固体として生成物３３６（８１０ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝９０８．７
ステップ６：（Ｓ）−メチル ５−アミノ−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）ペンタノアート（３３７）の合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）における化合物３３６（６８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中５ｗｔ％、６ｍＬ）の溶液を添加した。この反応物を３０分間攪拌した。この混合化合物３３７（５１４ｍｇ、１００％）を、処理することなく次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６８６．５
ステップ７：（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（ＸＸＸＶＩＩＩ）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）における化合物３３７（５１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルボナート（２６６）（３２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、２時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、赤色の固体として生成物ＸＸＸＶＩＩＩ（７５ｍｇ、１１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８８４．７
ステップ８：（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（ＸＸＸＩＸ）
乾燥したＭｅＯＨ（２ｍＬ）における化合物ＸＸＸＶＩＩＩ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、溶媒を真空内で除去した。得られた残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＸＸＩＸ（２５ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８８５．８
実施例ＸＸＸＸおよびＸＸＸＸＩ
（Ｓ）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（ＸＸＸＸ）および（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（ＸＸＸＸＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（ＸＸＸＸ）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物６４（３８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ（１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（４４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、３時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、赤色の固体として生成物ＸＸＸＸ（９０ｍｇ、１９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８６１．７
ステップ２：（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル ２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート（ＸＸＸＸＩ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（２ｍＬ）における化合物ＸＸＸＸ（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＸＸＸＩ（３６ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８６２．７
実施例ＸＸＸＸＩＩおよびＸＸＸＸＩＩＩ
１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＸＸＸＩＩ）および１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＸＸＸＩＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−オキソペンタン−１，４−ジイル）ジカルバマート（３４２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物３４１（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および４−ＡＴ（４５１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（９０９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃に温め、３時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を、減圧下で除去して、赤色の固体として粗製生成物２（０．８ｇ、６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６０８．３
ステップ２：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４−アミノ−５−（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−オキソペンチル）カルバマート（３４３）の合成
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）における化合物３４３（０．８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間攪拌した。溶媒を真空内で除去して、白色の固体として生成物３４３（６５４ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５０９．２
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３４４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物３４３（６５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３３３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（１．１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、３時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の固体として粗製生成物３４４（６３０ｍｇ、６９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７０６．３
ステップ４：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−５−（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−オキソ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ペンチル）カルバマート（３４５）の合成
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）における化合物３４４（６３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間攪拌した。溶媒を、真空内で除去して、黄色の固体として生成物３４５（５３８ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６０６．４
ステップ５：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（３４６）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物３４５（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（５９）（２１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（４２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）およびＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃に温め、３時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を、減圧下で除去し、黄色の固体として粗製生成物３４６（２２０ｍｇ、４６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝９４９．８
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−５−アミノ−１−（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−７−ベンジル−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル）カルバマート（３４７）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物３４６（２２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＤＢＵ（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２５℃で３０分間攪拌した。溶媒を、真空内で除去して、赤色の油として生成物３４７（１６７ｍｇ、１００％）を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝７２７．６
ステップ７：１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＸＸＸＩＩ）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物３４７（１６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルボナート（２６６）（１５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃に温め、３時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した後に、この有機相を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、赤色の固体として生成物ＸＸＸＸＩＩ（８０ｍｇ、収率３８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝９２４．８
ステップ８：１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（ＸＸＸＸＩＩＩ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（２ｍＬ）における化合物ＸＸＸＸＩＩ（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＸＸＸＩＩＩ（２８ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝９２５．８
実施例ＸＸＸＸＩＶおよびＸＸＸＸＶ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＸＩＶ）およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−４−（｛［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＸＶ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ｔｅｒｔ−ブチル（５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンタン−１，４−ジイル）ジカルバマート（３５２）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物３５１（７００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン（１３６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この残渣を、真空内で濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色のフォームとして生成物３５２（５８０ｍｇ、７６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ４９６．２
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７−７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５９−７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４１−７．３９ （ｔ， Ｊ＝ ４．０， ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０， ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ５．２０−５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３−４．０− （ｍ， ５ Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．１８−３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８ （ｓ， １ Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．１４−１．０９ （ｓ， ６ Ｈ）．
ステップ２：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンチル）カルバマート（３５３）の合成
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）における化合物３５２（５８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間攪拌し、次に溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物３５３（４６２ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝３９６．１
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３５４）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物３５３（４６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（４８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を、真空内で除去し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色のフォームとして生成物３５４（４９０ｍｇ、８５％）を提供した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５９３．４
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６−７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５８−７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４０−７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０， ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３０−７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０， ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４５−４．１８ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．４６−３．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９３−１．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６２−１．５５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）， １．１２−１．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）
ステップ４：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ペンチル）カルバマート（３５５）の合成
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）における化合物３５４（４９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間攪拌し、次に溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物３５５（３９２ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４９３．３
ステップ５：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（３５６）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物３５５（３９２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（５９、３４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（３１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この残渣を、真空内で濃縮した後に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色のフォームとして生成物３５６（３２０ｍｇ、４８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８３６．５
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６−７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５９−７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４０−７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０， ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３１−７．２９ （ｔ， Ｊ＝ ４．０， ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４−７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９−７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０， ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４−７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８６−６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４９−６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６１−５．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３９−５．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１５−５．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４３−４．３２ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．２１−４．１９ （ｔ， Ｊ＝ ４．０， ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０７−４．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３８−３．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１９−３．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７８−２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７−１．１８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７９−１．６３ （ｍ， ６ Ｈ）， １．５４ −１．４１ （ｍ， １２ Ｈ）， １．２８−１．１４ （ｍ， ９ Ｈ）， ０．８７−０．８２ （ｍ， ６ Ｈ）
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＸＩＶ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物３５６（３２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＤＢＵ（２８９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃で３０分間攪拌し、精製することなく次のステップに使用した。混合物を、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルボナート（２６６）（２６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、２５℃で３０分間攪拌し、次に、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、赤色の固体として生成物ＸＸＸＸＶＩ（１５０ｍｇ、４９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８１２．６
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−４−（｛［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＸＶ）の合成
乾燥したＭｅＯＨ（２ｍＬ）における化合物ＸＸＸＸＩＶ（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｖｃ（１６．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、白色の固体として生成物ＸＸＸＸＶ（５０ｍｇ、６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８１３．６
実施例ＸＸＸＸＶＩ
（Ｓ）−シクロヘキシル ２−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノアート（ＸＸＸＸＶＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−シクロヘキシル ６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノアート（３６２）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における３６１（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（１９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、略語リストに定義されているＤＣＣ（３９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２３２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃に温め、３時間攪拌した。この混合物を、水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この残渣を、減圧下で濃縮して、白色の固体として粗製生成物３６２（５７０ｍｇ、６５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５５１．２
ステップ２：（Ｓ）−シクロヘキシル ６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−アミノヘキサノアート（３６３）の合成
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）における化合物３６２（５７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空内で除去して、白色のフォームとして生成物３６３（４６８ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４５１．１
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（シクロヘキシルオキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３６４）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物３６３（４６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（８６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）およびＤＩＰＥＡ（２９５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃に温め、３時間攪拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、白色の固体として粗製生成物３６４（５３０ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６４８．３
ステップ４：（Ｓ）−シクロヘキシル ６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ヘキサノアート（３６５）の合成
ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）における化合物３６４（５３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間攪拌した。溶媒を真空内で除去して、無色の油として生成物３６５（４４９ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５４８．３
ステップ５：（Ｓ）−シクロヘキシル ６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）ヘキサノアート（３６６）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物３６５（４４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（５９、３５５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（６２３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）、およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、３時間攪拌した。この混合物を、水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この残渣を、真空内で濃縮した後、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色の固体として生成物３６６（３８０ｍｇ、５２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８９１．８
ステップ６：（Ｓ）−シクロヘキシル ６−アミノ−２−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）ヘキサノアート（３６７）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物３６６（３８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＤＢＵ（３２７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、２５℃で３０分間添加した。溶媒を除去して、黄色の油として生成物３６７（２９３ｍｇ、１００％）を得た。これを精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６６９．９
ステップ７：（Ｓ）−シクロヘキシル ２−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノアート（ＸＸＸＸＶＩ）の合成
０℃の乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における粗製化合物３６７（２９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルボナート（２６６）（１７８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、２５℃で３０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、次に、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％のＨＣｌ）により精製して、赤色の固体として生成物ＸＸＸＸＶＩ（３５ｍｇ、１０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝８６７．６
実施例ＸＸＸＸＶＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＸＶＩＩ）
Figure 0006976618
ステップ１：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ｔｅｒｔ−ブチル（５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンタン−１，４−ジイル）ジカルバマート（３７２）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）における３７１（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（３８９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８５１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（１．８２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌し、真空内で濃縮した。この残渣にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した後に回収し、黄色の固体として表題の化合物３７２（１．０９ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４９６．１．
ステップ２：（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンチル）カルバマート（３７３）の合成
化合物３７２（１．０９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ、３Ｍ）およびＥＡ（１５ｍＬ）を添加し、次にこの混合物を、２５℃で０．５時間攪拌した。この有機溶液を、真空下で濃縮して、黄色の固体として表題の化合物３７３（８７０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝３９６．２．
ステップ３：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブタンアミド］−４−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（３７４）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）における３７３（８７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（４７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８５１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（１．８２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で２時間攪拌し、真空内で濃縮した。この残渣に、ＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した後に回収して、黄色の固体として表題の化合物３７４（１．３１ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５９５．３
ステップ４：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド］−４−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（３７５）の合成
５０ｍＬの一口フラスコに、３７４（１．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ、３Ｍ）を添加した後、この混合物を、２５℃で１時間攪拌した。この有機溶液を、真空下で濃縮して、黄色の固体として表題の化合物５（１．０９ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝４９５．３．
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３７６）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）における３７５（１．０９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（７１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８５１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（１．８２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で２時間攪拌し、真空内で濃縮した。この残渣にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した後に回収して、黄色の固体として表題の化合物３７６（１．５２ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝６９２．４
ステップ６：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−５−（イソプロピルアミノ）−４−（（Ｓ）−３−メチル２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ブタンアミド）−５−オキソペンチル）カルバマート（３７７）の合成
３７６（８００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＥＡ溶液（１０ｍＬ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加し、この混合物を、２５℃で０．５時間攪拌した。この有機溶液を、真空下で濃縮して、黄色の固体として表題の化合物３７７（６８４ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝５９２．２
ステップ７：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル Ｎ−［（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−３−メチルブタンアミド］−４−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバマート（３７８）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）における３７７（５９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エン酸（５９、４５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（８２７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌した後、真空内で濃縮した。この残渣にＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、黄色の固体として表題の化合物３７８（５８０ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝９３５．６
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６−７．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５９−７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４−７．１１ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．６５−５．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５３−３．９９ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．７４−３．０９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．７７−２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９−１．８４ （ｍ， ８ Ｈ）， １．５２−０．７９ （ｍ， ３６ Ｈ）．
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート（ＸＸＸＸＶＩＩ）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）における３７８（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１６３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で０．５時間攪拌した後、１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルカルボノクロリダート（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃で４時間攪拌した。この残渣に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）により精製して、ピンク色の固体として表題の化合物ＸＸＸＸＶＩＩ（０．４ｍｇ、０．２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝９１１．６
実施例ＸＸＸＸＶＩＩＩ．フェロトーシスアッセイによる一次スクリーニング
細胞株および培地：ＨＴ−１０８０（線維肉腫）細胞は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から入手した。細胞は、ＥＭＥＭ培地、１０％の不活性化したＦＢＳ、およびペニシリン−ストレプトマイシン混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で増殖させた。細胞は、３７℃および５％のＣＯ２で、組織培養インキュベーターにおいて維持した。
細胞のバイアビリティのアッセイ：黒色で底が透明な９６ウェルプレート（Ｃａｔ＃ Ｃｏｒｎｉｎｇ、３９０４）に、１９５μＬの増殖培地と共に、１０，０００細胞／ウェルのＨＴ−１０８０細胞を播種し、細胞を一晩接着させた。翌日、試験化合物を、４００μＭのＥｒａｓｔｉｎを含む培地を用いて、２倍希釈により１２のポイントへと希釈する。５μＬの化合物溶液を、三連のウェルの増殖培地に移した。３０時間後に、製造社のプロトコルに従い、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）の発光細胞バイアビリティアッセイの試薬（Ｃａｔ＃， Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ、８０８１）を添加してＨＴ−１０８０細胞のバイアビリティを測定する。簡潔に述べると、１００μＬの培地を吸引し、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）の発光試薬を各ウェルへ添加し、室温で３０分間インキュベートして、発光シグナルを安定させる。プレートを密閉し、１，０００ｒｐｍで１分間遠心して、気泡を除去する。プレートを、オービタルシェーカー上で１分間振とうする。プレートを、ＥｎＳｐｉｒｅ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて読み取り、発光シグナルを検出する。残存活性（％）を使用して、ＨＴ−１０８０細胞におけるＥｒａｓｔｉｎ誘導性のフェロトーシスを評価し、以下の式のように表した：
残存活性（％）＝１００×［（サンプル−バックグラウンドａｖｇ）／（ビヒクル−バックグラウンドａｖｇ）］
サンプル：試験化合物からの読み取り
ビヒクル：ビヒクルのサンプルからの読み取り
バックグラウンド：Ｅｒａｓｔｉｎのみの処理からの読み取り
用量反応曲線を、三連からの残存活性（％）の平均に関して、ＸＬＦｉｔ（Ｅｘｃｅｌ アドインソフトウェア）の非線形回帰解析（式２０１）を使用することによりグラフ化し、次に、ＥＣ５０値を計算する。この抗フェロトーシスアッセイでは、フェロスタチン−１、およびＸＪＢ−５−１３１が、参照として含まれている。判定基準は、履歴の結果、対数尺度における平均値±２．５８※ＳＤに基づき設定されており、この間Ｚ’＞０．５である。
表１：ＨＴ−１０８０細胞における例示的な化合物のフェロトーシスに対する阻害の概要
Figure 0006976618
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
実施例ＸＸＸＸＩＸ。アポトーシスのアッセイ
細胞株および培地。３Ｔ３−Ｌ１は、ＡＴＣＣから入手した。細胞は、ＤＭＥＭ完全培地、１０％のＦＢＳ、およびペニシリン−ストレプトマイシン混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において増殖させた。細胞は、３７℃および５％のＣＯ２で、組織培養インキュベーターにおいて維持した。
アポトーシスアッセイ
プロメガのＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイは、カスパーゼ３および７に選択的であることが示されている、ＤＥＶＤ配列を含む発光基質を使用する。本出願人らは、このアッセイを、本化合物をアポトーシス阻害についてスクリーニングするために使用した。簡潔に述べると、ウェルあたり３０００個の３Ｔ３−Ｌ１細胞４０μＬを、３８４ウェルプレートに添加し、細胞を一晩接着させた。翌日、アクチノマイシンＤを、アポトーシスを誘導する作用物質として１００μＭのＤＭＥＳＯのストックへと調製した。試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯのストックへと調製した。本化合物を、ＤＭＳＯを用いて３倍希釈により１０個のポイントへと段階希釈する。音響液体分注（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｆｌｕｉｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を用いて三連で希釈濃度のストック４０ｎＬを移すことにより、試験化合物で３Ｔ３−Ｌ１細胞を処理し、２時間インキュベートする。次に、１００μＭのアクチノマイシンＤ（最終濃度が１００ｎＭである）４０ｎＬを、音響液体分注（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｆｌｕｉｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を用いて指定のウェルに移す。アッセイプレートを、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度のインキュベーターで、４８時間インキュベートする。カスパーゼアッセイのため、２０μＬ／ウェルのＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、試験ウェルへ添加する。室温で３０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させる。ＥｎＳｐｉｒｅ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてプレートを読み取る。ＸＬＦｉｔ（Ｅｘｃｅｌ アドインソフトウェア）から式２０１：ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））
（式中、
Ａ：ビヒクルのサンプルの平均
Ｂ：１００ｎＭのＡｃＤで処置した細胞の平均
Ｃ：ＥＣ５０
Ｄ：ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
を用いて、ＥＣ５０値を計算する。
Ｚ’値（Ｚ’ｆａｃｔｏｒ）は、スクリーニングアッセイの性能を表すために使用した。Ｚ’値は全ての試験プレートで０．５超であり、このことは指定されたアッセイが適しており、ＩＣ５０値が全ての試験化合物で信頼性があることを示した。
表２：アクチノマイシンＤにより誘導される３Ｔ３−Ｌ１細胞のアポトーシスについての、実施例の化合物の阻害の概要
Figure 0006976618
 式（Ｉ）の化合物は、１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
実施例ＸＸＸＸＸＩ．虚血再灌流（ＩＲ）により誘導される急性腎損傷（ＡＫＩ）の動物モデル
マウスを、５％の抱水クロラール（（４００ｍｇ／ｋｇ、５％の抱水クロラール）で麻酔をかけた。左腎茎および右腎茎の両方の周りに非外傷性の毛細血管クランプを使用することにより、両側で腎虚血を誘導した。虚血は、腎臓の白化により確認した。３０分間の虚血の後、クランプを取り外し、再灌流を視覚的に確認した。偽手術された動物は、虚血に供さなかった。虚血時間の間、動物に、生理食塩水を腹腔内に注入しながら水分を与え、体温を維持するために温熱パットを当て続けた。
動物を、無作為に以下のグループに割り当てた：偽の対照、生理食塩水でＩＲ、または試験物品でＩＲ（５．０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ）。虚血を発症させる２時間前、再灌流開始時、および再灌流から２時間後に、処置を皮下的に行った。血清および尿のサンプルを、２４時間目に回収し、解析まで−２０℃で保存した。腎臓を、酸化的マーカの評価、ならびに光学顕微鏡および電子顕微鏡による病理組織診断のため、２４時間の再灌流開始後間、異なる時間で回収した。
実施例の化合物の作用は、クレアチニンおよびＢＵＮを正常な機能レベルまで減少させるだけでなく、腎臓のＩＲにおける腎臓の病理的損傷への保護をも示した。
最後に、本発明を行うための他の方法が存在することを留意されたい。よって、本発明の実施形態が例として記載されているが、本発明は、記載される内容に限定すべきではなく、さらなる修正が、本発明の範囲または特許請求の範囲に加えられる均等物の範囲内で、なされ得る。
本明細書中記載される全ての刊行物または特許は、本発明において参照により組み込まれている。
本明細書を通して、「一実施形態」、「一部の実施形態」、「一実施形態」、「別の例」、「例」、「特定の例」、または「一部の例」に対する言及は、この実施形態または例に関連して記載される特定の特性、構造、物質、または特徴が、本開示の少なくとも１つの実施形態または例に含まれていることを意味している。よって、本明細書を通して様々な場所にある「一部の実施形態では」、「一実施形態では、「一実施形態では」、「別の例では」、「一例では」、「特定の例では」、または「一部の例では」などの文言の出現は、必ずしも本発明の同じ実施例または例を表すわけではない。さらに、特定の特性、構造、物質、または特徴は、１つ以上の実施形態または例において、いずれかの任意の適切な方法で組み合わせられ得る。
説明としての実施形態を示し記載してきたが、上記の実施形態は本開示を限定するように解釈され得ないこと、ならびに本開示の趣旨、原則、および範囲から逸脱することなく、上記実施形態において変更、代替例、および修正がなされ得ることを、当業者は理解するものである。

Claims (21)

  1. Figure 0006976618
    Figure 0006976618
    Figure 0006976618
    から選択される化合物、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩＩ）（メチル （２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート）：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式（ＸＸＶＩＩＩ）（ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−カルバモイル−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ−）ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート）：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式（ＸＸＩＸ）（プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート）：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式（ＸＸＸ）（プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−（｛［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノアート）：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式（ＸＸＸＩ）（プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキサノアート）：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式（ＸＸＸＩＩ）（プロパン−２−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−［（１−オキシル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）ホルムアミド］−ヘキサノアート）：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 式（ＸＸＸＩＩＩ）（プロパン−２−イル（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキサノアート）：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 式（ＸＸＸＩＶ）（（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクト−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−６−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキサン酸）：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 式（ＸＸＸＶ）（ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（ジエチルカルバモイル）−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート）：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 式（ＸＸＸＶＩ）（ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−｛テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ペンチル］−カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−｛８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 式（ＸＸＸＶＩＩ）（ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−５−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 式（ＸＸＸＶＩＩＩ）（（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 式（ＸＸＸＩＸ）（（Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ペンタノアート：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 式（ＸＸＸＸＩＶ）（ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート）：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 式（ＸＸＸＸＶ）（ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−４−（｛［（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 式（ＸＸＸＸＶＩ）（（Ｓ）−シクロヘキシル ２−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクト−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（（（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノアート：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 式（ＸＸＸＸＶＩＩ）（ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−４−（｛［（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクト−５−エン−４−イル］カルバマート：
    Figure 0006976618
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  20. 患者において急性腎損傷を処置するための医薬の調製における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  21. 患者において急性腎損傷を処置するのに使用するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866784B (zh) * 2015-12-11 2021-05-18 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 靶向线粒体抗氧化剂及其制备方法和用途
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
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CN113473980A (zh) 2019-03-01 2021-10-01 弗拉梅尔爱尔兰有限公司 在进食状态下具有改善的药代动力学的γ-羟基丁酸酯组合物
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
JPH11511466A (ja) 1995-08-30 1999-10-05 スチュアート エル ウェグ 苦痛を管理しおよび薬物依存性を軽減するための、ケタミンの投与
AU709088B2 (en) 1995-10-24 1999-08-19 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5798377A (en) 1996-10-21 1998-08-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
CA2506615A1 (en) 2002-11-18 2004-06-03 Yaupon Therapeutics, Inc. Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs
EP3479838A1 (en) 2003-02-04 2019-05-08 Cornell Research Foundation, Inc. Uses of aromatic-cationic peptide
US7528174B2 (en) 2006-01-06 2009-05-05 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective targeting agents for mitochondria
US20070161544A1 (en) 2006-01-06 2007-07-12 Peter Wipf Selective targeting agents for mitcochondria
US8487079B2 (en) 2007-08-08 2013-07-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Use of mitochondria-targeted electron scavengers as anti-inflammatory agents
TWI535440B (zh) 2009-10-26 2016-06-01 Ｌｇ生命科學有限公司 包括吲哚化合物之醫藥組成物
US20140199368A1 (en) * 2010-11-15 2014-07-17 University of Pittsburg-Of the Commonwealth System of Higher Education-Office of Technolology Manage Intraesophageal administration of targeted nitroxide agents for protection against ionizing irradiation-induced esophagitis
US9217000B2 (en) 2011-02-18 2015-12-22 Univerisyt of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Targeted nitroxide agents
EP2766339B1 (en) 2011-10-14 2021-06-09 The United States Of America, as represented by the Secretary, Department of Health & Human Services The use of (2r, 6r)-hydroxynorketamine and other stereoisomeric hydroxylated metabolites of (r,s)- ketamine in the treatment of depression and neuropathic pain
WO2013152039A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds, compositions, and methods for modulating ferroptosis and treating excitotoxic disorders
EP3076962A4 (en) 2013-12-02 2017-10-18 The Trustees of Columbia University in the City of New York Modulating ferroptosis and treating excitotoxic disorders
CN106866784B (zh) * 2015-12-11 2021-05-18 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 靶向线粒体抗氧化剂及其制备方法和用途

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