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JP6965360B2 - ｏ−アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物およびその製造方法と用途 - Google Patents

ｏ−アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物およびその製造方法と用途 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は、o-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物およびその製造方法と用途に関する。
背景技術
受容体型チロシンキナーゼ（Receptor Tyrosine Kinase、RTK）は、膜貫通型酵素結合受容体で、これらの過剰発現または過剰活性化は腫瘍の進展に密接に関連する。中では、線維芽細胞増殖因子受容体（Fibroblast Growth Factor Receptor、FGFR）およびRET (Rearranged during Transfection、トランスフェクション中の再構成)原癌遺伝子によってコードされるRETタンパク質はRTKスーパーファミリーの重要なメンバーで、腫瘍治療の重要な標的である。
FGFRは主にFGFR1、FGFR2、FGFR3およびFGFR4の4種類のサブタイプを含む（Turner N., Grose R., Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer, Nature Reviews Cancer. (2010) 10:116-129. Dieci M.V., Arnedos M., Andre F., Soria J.C., Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors as a Cancer Treatment: From a Biologic Rationale to Medical Perspectives, Cancer Discovery. (2013) 3:264-279.）。これらは遺伝子の増幅、突然変異、融合またはリガンドによる誘導などの手段によって過剰発現または過剰活性化され、腫瘍細胞の増殖、浸潤および遷移ならびに腫瘍血管の形成に重要な作用がある。研究では、FGFRは多くの腫瘍、たとえば非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、膠芽腫、骨髄腫、横紋筋肉腫などのいずれでも過剰発現または過剰活性化がある（Dieci MV, Arnedos M, Andre F, Soria JC: Fibroblast growth factor receptor inhibitors as a cancer treatment: from a biologic rationale to medical perspectives. Cancer discovery, 2013, 3, 264-79; Turner N, Grose R: Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat. Rev. Cancer, 2010, 10, 116-29.）。たとえば、非小細胞型肺癌の扁平上皮癌においてFGFR1シグナル経路の過剰活性化が20％と高い（Frequent and Focal FGFR1 Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1 Dependency in Squamous Cell Lung Cancer (vol 3, 66er5, 2011), Sci Transl Med. (2010)； Inhibitor-Sensitive FGFR1 Amplification in Human Non-Small Cell Lung Cancer, PLoS ONE. (2011) 6:e20351.）。胃癌においてFGFR2シグナル経路の過剰活性化が占める比率は5〜10％（Matsumoto K, Arao T, Hamaguchi T, Shimada Y, Kato K, Oda I, Taniguchi H, Koizumi F, Yanagihara K, Sasaki H, Nishio K, Yamada Y: FGFR2 gene amplification and clinicopathological features in gastric cancer. Br. J. Cancer, 2012, 106, 727-32.）。膀胱癌においてFGFR3の突然変異が50％〜60％（非浸潤性）および10％〜15％（浸潤性）を占める。肝臓癌において多くのサブタイプのFGFR、たとえばFGFR2、FGFR3、FGFR4などの過剰の発現および活性化がある（Cheng AL, Shen YC, Zhu AX: Targeting Fibroblast Growth Factor Receptor Signaling in Hepatocellular Carcinoma. Oncology-Basel, 2011, 81, 372-80.）。
RETは同じくRTKファミリーのメンバーで、その正常の生理機能は腎臓の発育、神経系の発育、精子幹細胞の維持・更新、骨髄単核球の分化、リンパ組織の形成などを含み、ヒト腸神経節細胞、神経芽細胞腫、クロム親和性細胞腫、甲状腺髄様癌、甲状腺C細胞やメラニン細胞などにおいて発現される。近年、RETを深く研究することによって、腫瘍におけるRETの過剰活性化は多くの腫瘍の増殖、生存、浸潤、転移および腫瘍の炎症などのいずれにも顕著な促進作用があることが見出された( Maria Grazia Borrello, Induction of a proinflammolatory program in normal human thyrocytes by the RET/PTC1 oncogene, PNAS, October 11, 2005)。たとえば、RETは甲状腺髄様癌の患者において、RETの点突然変異が95％と高く、乳頭状甲状腺癌の患者において、RET遺伝子の再構成が20％〜40％を占め、腺癌、結腸癌、膵臓腺癌、乳癌、急性白血病のいずれにおいても過剰発現が現れる（Lois M. Mulligan：RET revisited: expanding the oncogenic portfolio，Nature Reviews Cancer 14, 173-186 (2014)）。
Figure 0006965360
現在、FGFRおよびRET阻害活性を有する多標的阻害剤の市販薬物は、主な標的がいずれも血管内皮増殖因子受容体2(vascular endothelial growth factor receptor 2、VEGFR2、KDRとも呼ばれる)の阻害剤で、たとえばレゴラフェニブ（Regorafenib）が挙げられる。研究では、すでに、KDRに対する強い阻害作用によって癌患者に強い心血管の副作用、たとえば血栓性微小血管症、高血圧、うっ血性心不全、血液凝固障害、膵腺炎などが生じることが示された。また、現在の研究では、比較的に選択性が高いRET阻害剤はまだ報告が少ない。同時に、ほかのキナーゼ阻害剤の不可避な薬剤耐性というネックになる問題はRET阻害剤においてもあり、たとえばすでに典型的なゲートキーパー部位に点突然変異であるRET V804M、V804Lが発見され、現在の臨床前研究では、このような阻害剤は薬剤耐性を克服する見込みがほとんどないことが示された。
Boral Sougatoの特許で公開された化合物はピリジン環のm-位に必ずスルホキシイミン（US2012196902A1、WO2013062843A1、WO2015089210A1、WO2015089220A1）またはテトラゾール構造（US2016102081A1）を優勢の構造として有するが、その着目点はVEGFRにある。前記化合物は薬らしさが低下し、化合物の体内曝露量が低く、体内における抗腫瘍効果が得られない。
Kassoum Nacroの特許で一連のアミノ置換の窒素含有芳香族環が公開され（WO2015108490A2）、その作用標的はチロシンキナーゼMNKで、A環についてo-アミノ基置換のヘテロ芳香族環が具体的に公開されていない。
CN201310224333.8でアルキニルヘテロ環系化合物およびその使用が公開され、同じくo-アミノ基置換のヘテロ芳香族環が具体的に公開されていない。
発明の概要
本発明は、新規なo-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物およびその製造方法と用途を提供する。
本発明は、以下の技術方案によって実施する。
式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
Figure 0006965360
 （ただし、
Rはアミノ基で、前記アミノ基は任意にアルキル基または変性アルキル基のうちの1つまたは1つ以上で置換されてもよい。
MはCまたはNで、MがNの場合、R2は存在しない。
R1は-H、-N(Q1)(Q2)、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基または変性アルキル基から選ばれる。
R2は-H、-N(Q1)(Q2)、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基または変性アルキル基から選ばれる。
R3は-H、ハロゲン、シアノ基、アルキル基または変性アルキル基から選ばれる。
R4は-(CH2)nN(R7)(R8)、-NHR9、-OR9または変性アルキル基から選ばれる。
R7、R8は連結したN原子とヘテロ芳香族環を形成する。
R9は-H、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる。
前記Q1、Q2はそれぞれ独立に-H、アリール基、アルキル基または変性アルキル基から選ばれ、かつQ1とQ2のうち、少なくとも1つはアリール基である。
前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ芳香族環はそれぞれ独立に任意にハロゲン、オキソ基、アルキル基または変性アルキル基から選ばれる1つまたは1つ以上で置換されてもよい。
前記アルキル基は炭素原子を1〜6個有する飽和の脂肪族の直鎖または分岐鎖のアルキル基である。
前記変性アルキル基はアルキル基の任意の炭素（第1、2、3または4級炭素基）が-O-、-OH、-(C=O)-、ハロゲン、第1級アミノ基、第2級アミノ基、第3級アミノ基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、ヘテロ環基、ヘテロシクリレン基から選ばれる1つまたは1つ以上の基で置換された基で、前記変性アルキル基は炭素原子を1〜6個有し、その炭素-炭素単結合は任意に独立に炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合に置き換えられてもよい。
前記ハロゲンはそれぞれ独立にF、Cl、Br、Iから選ばれる。
前記アリール基は5〜10員の単環または縮合二環である。
前記ヘテロアリール基またはヘテロ芳香族環は環にN、O、Sから選ばれる1個または1個以上のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族単環または縮合二環である。
前記シクロアルキル基は飽和または不飽和の3〜10員の単環または多環式脂肪族環である。
前記シクロアルキレン基は飽和または不飽和の3〜10員の単環または多環式脂肪族シクリレン基である。
前記ヘテロ環基は環にN、O、Sから選ばれる1個または1個以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の3〜10員の単環または多環式脂肪族ヘテロ環である。
前記ヘテロシクリレン基は環にN、O、Sから選ばれる1個または1個以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の3〜10員の単環または多環式脂肪族ヘテロシクリレン環である。
前記nは0〜3である。）
好ましくは、前記医薬的に許容される塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩などで、前記プロドラッグは、式（I）化合物のエステル化合物、アミド化合物、カルバミド化合物などである。
好ましくは、上記の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグによれば、ここで、
前記アルキル基は炭素原子を1〜6個有する飽和の脂肪族の直鎖または分岐鎖のアルキル基で、好ましくは炭素原子を1〜4個、より好ましくは炭素原子を1〜3個有し、さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはt-ブチル基で、
前記変性アルキル基は-O-、-COO-、-CONH-、-CH=CH-、
Figure 0006965360
、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、第1級アミノ基、第2級アミノ基、第3級アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロシクリレン基から選ばれる1つまたは1つ以上の基を含有する基で、
前記アリール基は6〜10員、好ましくは6〜8員の単環または縮合二環で、
前記ヘテロアリール基またはヘテロ芳香族環は環にN、O、Sのうちの1〜3個のヘテロ原子を含有する6〜10員、好ましくは6〜8員の単環または縮合二環で、
前記シクロアルキル基は飽和または不飽和の3〜6員の単環または多環で、
前記シクロアルキレン基は飽和または不飽和の3〜6員の単環または多環で、
前記ヘテロ環基は環にN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員、好ましくは4〜6員の単環または多環式ヘテロ環で、
前記ヘテロシクリレン基は環にN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員、好ましくは4〜6員の単環または多環式ヘテロシクリレン環で、
前記nは0〜1である。
好ましくは、上記の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグによれば、ここで、
Rはアミノ基で、
MはCまたはNで、MがNの場合、R2は存在せず、
R1は-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’) (Q2’)、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、任意に1-5個のハロゲンで置換されてもよいC1-C6アルキル基、アミノC1-C6アルキル基、メチルアミノC1-C6アルキル基、ジメチルアミノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、カルボキシ基、-C(=O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH(C1-C6アルキル)、C6-C10アリール基、5-8員ヘテロアリール基または4-7員ヘテロ環基から選ばれ、
R2は-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’) (Q2’)、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、任意に1-5個のハロゲンで置換されてもよいC1-C6アルキル基、アミノC1-C6アルキル基、メチルアミノC1-C6アルキル基、ジメチルアミノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C6-C10アリール基、5-8員ヘテロアリール基または4-7員ヘテロ環基から選ばれ、
前記Q1、Q2はそれぞれ独立に-H、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルカノイル基、C1-C6アルケノイル基またはフェニル基で、かつQ1とQ2のうちの少なくとも1つはフェニル基から選ばれ、前記フェニル基は任意にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1つまたは1つ以上の置換基で置換されてもよく、
前記Q1’、Q2’はそれぞれ独立に-H、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルカノイル基またはC1-C6アルケノイル基から選ばれ、
R3は-H、ハロゲン、シアノ基、任意にハロゲンで置換されてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはC3-C6シクロアルキル基から選ばれ、
R4は-(CH2)nN(R7’)(R8’)、-NHR9’または-OR9’から選ばれ、
ここで、nは0または1で、
R7’およびR8’はそれぞれ独立に-H、任意にハロゲンで置換されてもよいC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基から選ばれるか、あるいは、R7’およびR8’は連結したN原子と5-10員ヘテロ芳香族環または4-10員ヘテロ環を形成してもよく、
R9’はC6-C10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、4-7員ヘテロ環基から選ばれ、
前記C6-C10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、4-7員ヘテロ環基、5-10員ヘテロ芳香族環、4-10員ヘテロ環はそれぞれ独立に任意にハロゲン、オキソ基、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1つまたは1つ以上の置換基で置換されてもよく、
前記5-10員ヘテロアリール基、4-7員ヘテロ環基、5-10員ヘテロ芳香族環、4-10員ヘテロ環はそれぞれ独立にN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有し、
好ましくは、前記C6-C10アリール基は任意にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されてもよい。
好ましくは、上記の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグによれば、ここで、
MはCまたはNで、MがNの場合、R2は存在せず、
R1は-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’) (Q2’)、任意に1-3個のハロゲンで置換されてもよいC1-C4アルキル基、アミノC1-C4アルキル基、メチルアミノC1-C4アルキル基、ジメチルアミノC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ヒドロキシC1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、カルボキシ基、-C(=O)O(C1-C4アルキル)、-C(=O)NH(C1-C4アルキル)、C6-C10アリール基、5-6員ヘテロアリール基または4-6員ヘテロ環基から選ばれ、
R2は-H、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、任意に1-3個のハロゲンで置換されてもよいC1-C4アルキル基、アミノC1-C4アルキル基、メチルアミノC1-C4アルキル基、ジメチルアミノC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ヒドロキシC1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C6-C10アリール基、5-6員ヘテロアリール基または4-6員ヘテロ環基から選ばれ、
前記Q1およびQ2はそれぞれ独立に-H、C1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルカノイル基、C1-C4アルケノイル基またはフェニル基から選ばれ、かつQ1とQ2のうちの少なくとも1つはフェニル基で、前記フェニル基は任意にハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン置換のC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基から選ばれる1つまたは1つ以上の置換基で置換されてもよく、
前記Q1’、Q2’はそれぞれ独立に-H、C1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルカノイル基、C1-C4アルケノイル基から選ばれ、
R3は-H、ハロゲン、任意にハロゲンで置換されてもよいC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基から選ばれ、
R4は-OR9’、-CH2N(R7’)(R8’)から選ばれ、
R7’およびR8’はそれぞれ独立に-H、任意にハロゲンで置換されてもよいC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基から選ばれるか、あるいはR7’およびR8’は連結したN原子と5-10員ヘテロ芳香族環または4-10員ヘテロ環を形成してもよく、
R9’はC6-C10アリール基、5-10員ヘテロアリール基または4-7員ヘテロ環基から選ばれ、
前記C6-C10アリール基、5-6員ヘテロアリール基、4-6員ヘテロ環基はそれぞれ独立に任意にハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン置換のC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基から選ばれる1つまたは1つ以上の置換基で置換されてもよく、
前記5-10員ヘテロアリール基またはヘテロ芳香族環、4-10員ヘテロ環はそれぞれ独立に任意にハロゲン、オキソ基、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1つまたは1つ以上の置換基で置換されてもよく、
前記5-6員ヘテロアリール基、4-6員ヘテロ環基、5-10員ヘテロアリール基またはヘテロ芳香族環、4-10員ヘテロ環はそれぞれ独立にN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有し、
好ましくは、前記C6-C10アリール基は任意にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1〜4個の置換基で置換されてもよい。
好ましくは、上記の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグによれば、ここで、
MはCまたはNで、MがNの場合、R2は存在せず、
Rはアミノ基で、
R1は-H、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、モノまたはジC1-4アルキルアミノ基で置換されたもよいC1-4アルキル基、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジC1-4アルキルアミノ基で置換されたもよいC1-4アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジC1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキルアミド基、C3-6シクロアルキルアミド基、任意にモノまたはジC1-4アルキルアミノ基で置換されてもよいC2-4アルケニルアミド基から、好ましくは、R1は-H、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルオキシ基、エポキシブチルオキシ基、
Figure 0006965360
 から選ばれ、
R2は-H、ハロゲンから選ばれ、
R3は-H、ハロゲン、シアノ基、任意にハロゲンで置換されてもよいC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基から、好ましくは水素、塩素、フッ素、メチル基、メトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基から選ばれ、
R4は環に1-2個のN原子を含有する5または6員脂肪族ヘテロ環基で置換されたC1-4アルキル基またはオキシ基で、前記5または6員脂肪族ヘテロ環基は任意にC1-4アルキル基で置換されてもよく、より好ましくはR4は4-メチルピペラジン-1-イルメチル基または1-メチルピペリジン-4-イルオキシ基である。
好ましくは、上記の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグによれば、前記式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグは下記式の化合物から選ばれる：
Figure 0006965360
Figure 0006965360
Figure 0006965360
Figure 0006965360
また、本発明は、上記の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを製造する方法であって、式（1）化合物と式（2）化合物を反応させる工程を含むことを特徴とする方法を提供する。
Figure 0006965360
（ただし、RおよびR1〜R4の定義はそれぞれ独立に上記の通りである。）
好ましくは、式（1）化合物と式（2）化合物を遷移金属触媒であるパラジウムおよび銅で塩基性の条件においてカップリング反応させる工程を含み、好ましくは、前記触媒の金属パラジウムはPd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、および/またはPd(PPh3)4を含み、好ましくは、前記触媒の金属銅はCuIおよび/またはCuClを含み、好ましくは、前記塩基性の条件で使用される塩基はCsF、Cs2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DMAPのうちの1つまたは2つ以上を含み、好ましくは、前記カップリング反応の溶媒はアセトニトリル、1,4-ジオキサン、DMFのうちの1つまたは2つ以上を含む。
より好ましくは、前記方法は式（1）化合物と式（2）化合物をフッ化セシウム、Pd(PPh3)2Cl2、CuIおよびトリエチルアミンの存在下において溶媒のアセトニトリルで反応させる工程を含む。
より好ましくは、前記方法は以下のような合成経路IまたはIIから選ばれる任意の一つを含む。
Figure 0006965360
合成経路Iは以下のような工程を含む。
工程1：丸底フラスコに化合物I-1、NBS、AIBNおよびCCl4を入れ、油浴で加熱して反応させ、反応温度は100℃で、反応は24時間で終了し、精製して化合物I-2を得、化合物I-1、NBSおよびAIBNの当量比は1:1.1:0.2である。
工程2：丸底フラスコに化合物I-2、I-3、CH2Cl2およびEt3Nを入れ、室温で反応させ、反応は12時間で終了し、精製して化合物I-4を得、化合物I-2、化合物I-3およびEt3Nの当量比は1:1.1:1.2である。
工程3：丸底フラスコに化合物I-4、還元Fe粉、EtOHおよびNH4Clを入れ、油浴で加熱して反応させ、反応温度は100℃で、反応は10時間で終了し、精製して化合物I-5を得、化合物I-4、還元Fe粉およびNH4Clの当量比は1:4:2である。
工程4：丸底フラスコに化合物I-6、HATU、Et3N 、DMFを入れ、室温で30min撹拌し、I-5を入れ、室温で12時間撹拌し、反応終了後、精製して化合物I-7を得、化合物I-6：HATU：Et3N：化合物I-5の当量比は1:2:2:0.9である。
工程5：丸底フラスコに化合物I-7、トリメチルシリルアセチレン、Pd(PPh3)2Cl2、CuIおよびEt3Nを入れ、MeCNを溶媒として油浴で加熱して反応させ、反応温度は80℃で、反応は10時間で終了し、精製して化合物I-8を得、化合物I-7、トリメチルシリルアセチレン、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、およびEt3Nの当量比は1:1.5:0.05:0.1:3である。
工程6：丸底フラスコに化合物I-8、化合物I-9、フッ化セシウム、Pd(PPh3)2Cl2、CuIおよびEt3Nを入れ、MeCNを溶媒として油浴で加熱して反応させ、反応温度は80℃で、反応は12時間で終了し、精製して化合物TMを得、化合物I-8、化合物I-9、フッ化セシウム、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、MeCNおよびEt3Nの当量比は1:1.5:4:0.05:0.1:3である。
Figure 0006965360
合成経路IIは以下のような工程を含む。
工程1：丸底フラスコに化合物II-2、NaHを入れ、DMFを溶媒として氷水浴で30min撹拌し、II-1を入れ、室温で12時間反応させ、精製してII-3を得、化合物II-1、化合物II-2、NaHの当量比は1:1.2:1.5である。

工程2：丸底フラスコに化合物II-3、Fe粉、AcOHおよびエタノールを入れ、80℃で反応させ、反応は12時間で終了し、精製して化合物II-4を得、化合物II-3、Fe粉およびAcOHの当量比は1:1.1:1.2である。
工程3：丸底フラスコに化合物II-5、HATU、Et3N 、DMFを入れ、室温で30min撹拌し、II-4を入れ、室温で12時間撹拌し、反応終了後、精製して化合物II-6を得、化合物II-6：HATU：Et3N：化合物II-5の当量比は1:2:2:0.9である。
工程5：丸底フラスコに化合物II-6、トリメチルシリルアセチレン、Pd(PPh3)2Cl2、CuIおよびEt3Nを入れ、MeCNを溶媒として油浴で加熱して反応させ、反応温度は80℃で、反応は10時間で終了し、精製して化合物II-7を得、化合物II-6、トリメチルシリルアセチレン、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、およびEt3Nの当量比は1:1.5:0.05:0.1:3である。
工程6：丸底フラスコに化合物II-7、化合物II-8、フッ化セシウム、Pd(PPh3)2Cl2、CuIおよびEt3Nを入れ、MeCNを溶媒として油浴で加熱して反応させ、反応温度は80℃で、反応は12時間で終了し、精製して化合物TMを得、化合物II-7、化合物II-8、フッ化セシウム、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、MeCNおよびEt3Nの当量比は1:1.5:4:0.05:0.1:3である。
また、本発明は、上記の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグのうちの1種または複数種と、薬学的に許容される補助剤とを含む薬物組成物を提供する。

また、本発明は、FGFRキナーゼ阻害剤、RETキナーゼ阻害剤および/またはこれらの突然変異体の阻害剤の製造における上記の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグあるいは上記の薬物組成物の使用を提供する。
また、本発明は、抗腫瘍薬物の製造における上記の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグあるいは上記の薬物組成物の使用を提供するが、選択的に、前記腫瘍は、非小細胞肺癌、乳癌、甲状腺癌（甲状腺髄様癌、乳頭状甲状腺癌）、胃癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、膠芽腫、骨髄腫、横紋筋肉腫、急性白血病、肝臓癌、腺癌、膵腺癌を含む。
また、本発明は、腫瘍の治療における上記の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグあるいは上記の薬物組成物の使用を提供する。選択的に、前記腫瘍は、非小細胞肺癌、乳癌、甲状腺癌（甲状腺髄様癌、乳頭状甲状腺癌）、胃癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、膠芽腫、骨髄腫、横紋筋肉腫、急性白血病、肝臓癌、腺癌、膵腺癌を含む。
本発明の一つの側面の具体的な実施形態によれば、それにおけるo-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物はFGFRおよびRET二重標的の阻害活性が高いという利点を有する。
本発明のもう一つの側面の具体的な実施形態によれば、それにおけるo-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物はKDR活性が比較的に低いという利点を有する。
本発明のもう一つの側面の具体的な実施形態によれば、それにおけるo-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物はヒト肺癌NCI-H1581および胃癌細胞株SNU16およびRET依存性感受性細胞株BaF3-CCDC6-Retおよび突然変異型のいずれにおいても強い細胞増殖を阻害する活性を示す。
本発明のもう一つの側面の具体的な実施形態によれば、薬物動態学のデータでは、前記o-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物は優れた薬らしさを有し、長期間の動物薬物効果モデルにおいて顕著な関連腫瘍の成長を阻害する活性を表すことが示された。
本発明のもう一つの側面の具体的な実施形態によれば、薬物効果の投与量において、動物の状態が良く（体重が顕著に低下しないことを含む）、顕著なほかのRTK多標的阻害剤が有するよく見られる毒性が確認されなかった（動物の死亡および脱皮現象がなかった）。
図面の説明
図1は、薬理実験例2において化合物HuFGFR267、HuFGFR293および陽性対照薬ポナチニブ（Ponatinib）が腫瘍細胞におけるRETキナーゼのリン酸化および下流シグナル経路を阻害するウエスタンブロット図である。ここで、P-RETはリン酸化RETキナーゼで、P-AKTはリン酸化AKTキナーゼで、P-ErKはリン酸化ErKキナーゼで、GAPDHはグリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素で、ACTINはアクチンである。 図2は、薬理実験例3において化合物HuFGFR267およびAZD4547のヒト肺癌NCI-H1581ヌードマウス移植腫の成長に対する阻害作用を示す折線図である。ここで、t検定 vs 溶媒対照群は、***p＜0.001である。 図3は、薬理実験例3において化合物HuFGFR267およびAZD4547のヒト肺癌NCI-H1581腫瘍担持マウスの体重に対する影響を示す折線図である。 図4は、薬理実験例3において化合物HuFGFR267およびAZD4547のヒト胃癌SNU-16ヌードマウス皮下移植腫の成長に対する阻害作用を示す折線図である。ここで、t検定 vs 溶媒対照群は、***p＜0.001である。 図5は、薬理実験例3において化合物HuFGFR267およびAZD4547のヒト胃癌SNU-16腫瘍担持マウスの体重に対する影響を示す折線図である。 図6は、薬理実験例3において比較化合物HuFGFR1-117およびHuFGFR1-113のヒト胃癌SNU-16ヌードマウス皮下移植腫の成長に対する阻害作用を示す折線図である。 図7は、薬理実験例3において比較化合物HuFGFR1-117およびHuFGFR1-113のヒト胃癌SNU-16腫瘍担持マウスの体重に対する影響を示す折線図である。
具体的な実施形態
以下、本発明の具体的な実施形態を詳細に説明する。もちろん、ここで記述された具体的な実施形態は例示的に本発明を説明するためのものだけで、本発明を限定するものではない。
化合物の製造実施例
実施例1 HuFGFR267の製造
工程1：
丸底フラスコに1 g（5 mmol）の2-メチル-5-ニトロトリフルオロトルエン、980 mg（5.5 mmol）のNBS、164 mg（1mmol）のAIBNおよび20 mLのCCl4を入れ、油浴で加熱して100℃で36時間反応させ、反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって産物である2-トリフルオロメチル-4-ニトロベンジルブロミド1.04 g（収率：70％）を得た。
工程2：
丸底フラスコに849 mg（3 mmol）の2-トリフルオロメチル-4-ニトロベンジルブロミド、330 mg（3.3 mmol）のN-メチルピペラジン、364 mg（3.6 mmol）のEt3Nおよび10 mLのCH2Cl2を入れ、室温で12時間反応させ、反応終了後、減圧で溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって産物である1-メチル-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン901 mg（収率：97％）を得た。
工程3：
丸底フラスコに901 mg（約3 mmol）の1-メチル-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン、672 mg（12 mmol）の還元Fe粉、318 mg（6 mmol）のNH4Clおよび15 mLのEtOHを入れ、油浴で加熱して80℃で10時間反応させ、反応終了後、珪藻土を敷いて吸引ろ過し、減圧でろ液を乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって産物である4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチレン)-3-(トリフルオロメチル)アニリン754 mg（収率：91％）を得た。
工程4：
丸底フラスコに1 g（3.55 mmol）の3-ヨード-4-クロロ安息香酸、574mg（7.1mmol）のEt3N、2.7 g（7.1 mmol）のHATUを入れ、50 mLのDMFを入れ、室温で半時間撹拌した後、776mg（2.84 mmol）の4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチレン)-3-(トリフルオロメチル)アニリンを入れ、室温で6時間反応させ、反応終了後、減圧で溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって産物である3-ヨード-4-クロロ-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチレン)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド1.5g（収率：98％）を得た。
工程5：
丸底フラスコに537mg（1 mmol）の3-ヨード-4-クロロ-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチレン)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド、147 mg（1.5 mmol）のトリメチルシリルアセチレン、60 mg（0.05 mmol）のPd(PPh3)2 CI2、20 mg（0.1 mmol）のCuI、404mg（4 mmol）のEt3Nおよび40mLのMeCNを入れ、70℃油浴で加熱し、一晩反応させ、反応終了後、カラムクロマトグラフィーによって産物である4-クロロ-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチレン)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド466 mg（収率：92％）を得た。
工程6：
丸底フラスコに320mg（0.63 mmol）の4-クロロ-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチレン)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド、165mg（0.75 mmol）の2-アミノ-3-ヨードピリジン、22 mg（0.032 mmol）のPd(PPh3)2 CI2、13 mg（0.063 mmol）のCuI、383mg（2.52 mmol）のCsF、254.5mg（2.52 mmol）のEt3Nおよび40mLのMeCNを入れ、70℃油浴で加熱し、一晩反応させ、反応終了後、カラムクロマトグラフィーによって産物である3-(2アミノピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチレン)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド（huFGFR267）305 mg（収率：92％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 8H), 2.33 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 528 (M+1).
実施例2 HuFGFR302の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-4-フルオロ安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.59 (s, 8H), 2.40 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 512 (M+1).
実施例3 HuFGFR301の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-4-メチル安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 - 8.11 (m, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.64 (d, J = 13.5 Hz, 7H), 2.57 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 508 (M+1).
実施例4 HuFGFR321の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-4-メトキシ安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.94 m, 2H), 7.70 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 4H), 2.34 (td, J = 10.1, 1.7 Hz, 6H), 2.18 (d, J = 30.2 Hz, 3H). LR-MS (ESI) m/z 524 (M+1).
実施例5 HuFGFR322の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-4-シアノ安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 5.9, 3.0 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 4H), 2.18 (d, J = 30.2 Hz, 3H). LR-MS (ESI) m/z 519 (M+1).
実施例6 HuFGFR293の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 3H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.64 (d, J = 45.5 Hz, 8H), 2.43 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 494 (M+1).
実施例7 HuFGFR315の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-5-フルオロ安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.9, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.67 (d, J = 60.6 Hz, 8H), 2.48 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 512 (M+1).
実施例8 HuFGFR314の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (ddd, J = 8.6, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.8, 8.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.51 - 2.39 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 512 (M+1).
実施例9 HuFGFR327の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-5-クロロ安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.27 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.0, 3.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 4H), 2.42 - 2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.18 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 528 (M+1).
実施例10 HuFGFR329の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-5-トリフルオロメチル安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.39 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 17.4, 10.2, 3.0 Hz, 3H), 7.97 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 15.0, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 4H), 2.39 - 2.29 (m, 4H), 2.10 (s, 5H). LR-MS (ESI) m/z 562 (M+1).
実施例11 HuFGFR330の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-5-シアノ安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.67 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.55 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.01 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 4H), 2.38 - 2.28 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 519 (M+1).
実施例12 HuFGFR331の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-5-メチル安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.29 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 16.3, 3.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 4H), 2.39 - 2.29 (m, 7H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 508 (M+1).
実施例13 HuFGFR332の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-5-メトキシ安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 524 (M+1).
実施例14 HuFGFR333の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに2-メチル-5-ヨード安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 - 7.51 (m, 3H), 7.37 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.00 (s, 2H). LR-MS (ESI) m/z 508 (M+1).
実施例15 HuFGFR334の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに2-メトキシ-5-ヨード安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 524 (M+1).
実施例16 HuFGFR355の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-フルオロピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (ddt, J = 18.6, 12.3, 6.0 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.83 (m, 11H). LR-MS (ESI) m/z 546 (M+1).
実施例17 HuFGFR356の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-クロロピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.13 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 562 (M+1).
実施例18 HuFGFR357の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-メチルピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 542 (M+1).
実施例19 HuFGFR358の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-シクロプロピルピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.50 (ddd, J = 24.7, 19.4, 10.9 Hz, 4H), 2.41 - 2.28 (m, 4H), 2.18 (d, J = 30.1 Hz, 3H), 1.86 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 0.82 (m, 4H). LR-MS (ESI) m/z 568 (M+1).
実施例20 HuFGFR307の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-トリフルオロメチルピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.59 (d, J = 28.5 Hz, 7H). LR-MS (ESI) m/z 596 (M+1).
実施例21 HuFGFR359の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-シアノピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.57 - 2.44 (m, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 553 (M+1).
実施例22 HuFGFR360の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-メトキシピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (500 MHz, CD3OD ) δ 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 558 (M+1).
実施例23 HuFGFR361の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-トリフルオロメトキシピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 4H), 2.42 - 2.29 (m, 4H), 2.18 (d, J = 30.1 Hz, 3H). LR-MS (ESI) m/z 612 (M+1).
実施例24 HuFGFR362の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-シクロプロピルオキシピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.44 - 3.21 (m, 1H), 2.49 (ddd, J = 24.6, 18.7, 12.1 Hz, 4H), 2.39 - 2.26 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 0.71 - 0.28 (m, 2H), 0.28 - -0.20 (m, 2H). LR-MS (ESI) m/z 584 (M+1).
実施例25 HuFGFR363の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-(3-オキセタニル)オキシピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 14.9, 13.4, 3.0 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.50 (ddd, J = 24.7, 19.4, 10.9 Hz, 4H), 2.38 - 2.27 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 600 (M+1).
実施例26 HuFGFR377の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-(2-ヒドロキシエチル)オキシピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 14.9, 13.4, 2.9 Hz, 3H), 7.33 (dd, J = 18.3, 9.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.33 (td, J = 14.5, 0.5 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 21.5, 7.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 4H), 2.40 - 2.28 (m, 4H), 2.10 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 588 (M+1).
実施例27 HuFGFR378の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-(2-メトキシエチル)オキシピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 14.9, 13.4, 3.0 Hz, 3H), 7.32 (dd, J = 17.7, 8.9 Hz, 2H), 6.88 (s, 2H), 4.30 (td, J = 14.5, 0.7 Hz, 2H), 3.76 (td, J = 14.6, 0.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.59 - 2.43 (m, 4H), 2.43 - 2.25 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 602 (M+1).
実施例28 HuFGFR379の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-(2-メチルアミノエチル)オキシピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 14.9, 13.4, 2.9 Hz, 3H), 7.33 (dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 4.13 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.01 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.43 (m, 4H), 2.42 - 2.26 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (s, 1H). LR-MS (ESI) m/z 601 (M+1).
実施例29 HuFGFR380の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-(2-ジメチルアミノエチル)オキシピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.07 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.72 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 4H), 2.38 - 2.30 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 615 (M+1).
実施例30 HuFGFR384の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-ヒドロキシメチルピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 558 (M+1).
実施例31 HuFGFR385の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-メトキシメチルピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.52 - 2.45 (m, 4H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 572 (M+1).
実施例32 HuFGFR386の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-トリフルオロメトキシメチルピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.28 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 4H), 2.40 - 2.25 (m, 4H), 2.17 (d, J = 30.1 Hz, 3H). LR-MS (ESI) m/z 626 (M+1).
実施例33 HuFGFR387の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-メチルアミノメチルピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.58 - 2.44 (m, 4H), 2.44 - 2.26 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (s, 1H). LR-MS (ESI) m/z 571 (M+1).
実施例34 HuFGFR388の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-ジメチルアミノメチルピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 4H), 2.38 - 2.29 (m, 4H), 2.15 (d, J = 8.1 Hz, 9H). LR-MS (ESI) m/z 585 (M+1).
実施例35 HuFGFR389の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-メチルアミノピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.58 - 2.41 (m, 4H), 2.40 - 2.28 (m, 4H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 557 (M+1).
実施例36 HuFGFR390の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-ジメチルアミノピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.24 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 571 (M+1).
実施例37 HuFGFR392の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-アセチルアミノピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.38 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (dt, J = 14.6, 3.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.63 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 4H), 2.40 - 2.31 (m, 4H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 551 (M+1).
実施例38 HuFGFR396の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-(2-シクロプロピルアセチル)アミノピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.39 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 14.6, 3.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.50 (m, 3H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 4H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.23 (s, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 4H), 1.02 - 0.40 (m, 4H). LR-MS (ESI) m/z 577 (M+1).
実施例39 HuFGFR284の製造
2-アミノ-3-ヨード-5-アクリルアミノピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-アセチルアミノピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.35 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.11 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 32.6, 5.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 4H), 2.41 - 2.26 (m, 6H), 2.13 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 597 (M+1).
実施例40 HuFGFR411の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに4-アミノ-3-ヨード-5-(4-ジメチルアミノブタ-2-エノイル)アミノピリジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.79 (dt, J = 30.2, 12.4 Hz, 1H), 5.57 (dt, J = 30.2, 1.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.02 (dd, J = 12.4, 1.9 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.55 - 2.44 (m, 4H), 2.43 - 2.26 (m, 6H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 654 (M+1).
実施例41 HuFGFR310の製造
工程1：
丸底フラスコに化合物1-メチル-4-ピペリジノール1.26g(11mmol)、240mg(12mmol)のNaHを入れ、DMFを溶媒として氷水浴で30min撹拌し、2-フルオロ-5-ニトロトリフルオロトルエン2.09 g(10mmol)を入れ、室温で12時間反応させ、精製して産物である1-メチル-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルヒドロキシ)ピペリジン2.9g（収率：95％）を得た。

工程2：
丸底フラスコに1-メチル-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルヒドロキシ)ピペリジン304mg（1mmol）、280mg(5mmol)Fe粉、1.2g(20mmol)AcOHを入れ、エタノールを溶媒とし、80℃で12時間反応させ、反応終了後、精製して産物である4-((1-メチルピペラジン-4-イル)ヒドロキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリン261mg（収率：95％）を得た。
工程3：
丸底フラスコに1 g（3.55 mmol）の3-ヨード-4-クロロ安息香酸、574mg（7.1mmol）のEt3N、2.7 g（7.1 mmol）のHATUを入れ、50 mLのDMFを入れ、室温で半時間撹拌した後、778mg（2.84 mmol）の4-((1-メチルピペリジン-4-イル)ヒドロキシ)-3-(トリフルオロメチル)アニリンを入れ、室温で6時間反応させ、反応終了後、減圧で溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって産物である4-クロロ-3-ヨード-N-(4-((1-メチルピペリンジン-4-イル)ヒドロキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド1.77g（収率：93％）を得た。
工程4：
丸底フラスコに538mg（1 mmol）の4-クロロ-3-ヨード-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)ヒドロキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド、147 mg（1.5 mmol）のトリメチルシリルアセチレン、60 mg（0.05 mmol）のPd(PPh3)2 CI2、20 mg（0.1 mmol）のCuI、404mg（4 mmol）のEt3Nおよび40mLのMeCNを入れ、70℃油浴で加熱し、一晩反応させ、反応終了後、カラムクロマトグラフィーによって産物である4-クロロ-N-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)ヒドロキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド477 mg（収率：94％）を得た。
工程5：
丸底フラスコに320mg（0.63 mmol）の4-クロロ-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチレン)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド、165mg（0.75 mmol）の2-アミノ-3-ヨードピリジン、22 mg（0.032 mmol）のPd(PPh3)2 CI2、13 mg（0.063 mmol）のCuI、383mg（2.52 mmol）のCsF、254.5mg（2.52 mmol）のEt3Nおよび40mLのMeCNを入れ、70℃油浴で加熱し、一晩反応させ、反応終了後、カラムクロマトグラフィーによって産物である3-(2-アミノピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチレン)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド301mg（収率：90％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.04 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 4H), 2.69 - 2.64 (m, 3H), 2.14 (ddd, J = 51.1, 16.4, 11.2 Hz, 4H). LR-MS (ESI) m/z 529 (M+1).
実施例42 HuFGFR313の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-4-フルオロ安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例41と同様である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.31 - 2.06 (m, 4H). LR-MS (ESI) m/z 513 (M+1).
実施例43 HuFGFR402の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-4-メチル安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例41と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.83 (p, J = 14.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.32 (m, 7H), 2.29 - 2.03 (m, 7H), 2.00 - 1.81 (m, 2H). LR-MS (ESI) m/z 509 (M+1).
実施例44 HuFGFR403の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード-4-メトキシ安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例41と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.70 (m, 4H), 2.63 - 2.33 (m, 4H), 2.30 (s, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 5H), 2.02 - 1.85 (m, 2H). LR-MS (ESI) m/z 525 (M+1).
実施例45 HuFGFR312の製造
3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例41と同様である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 3H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.89 (m, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.39 - 2.08 (m, 4H). LR-MS (ESI) m/z 495 (M+1).

実施例46 HuFGFR268の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨードピラジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.73 (s, 7H). LR-MS (ESI) m/z 529 (M+1).
実施例47 HuFGFR463の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-フルオロピラジンを、そして3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.39 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 14.6, 3.2 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 15.0, 3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.69 - 2.43 (m, 4H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.18 (d, J = 30.2 Hz, 3H), 1.62 (s, 2H). LR-MS (ESI) m/z 513 (M+1).
実施例48 HuFGFR464の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-5-ヒドロキシメチルピラジンを、そして3-ヨード-4-クロロ安息香酸の代わりに3-ヨード安息香酸を使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 525 (M+1).
実施例49 HuFGFR452の製造
2-アミノ-3-ヨードピリジンの代わりに2-アミノ-3-ヨード-4-フルオロピラジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 17.9, 15.0, 6.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 15.9, 15.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 4H), 2.34 (m, 6H), 2.18 (m, 3H). LR-MS (ESI) m/z 546 (M+1).
実施例50 HuFGFR459の製造
N-メチルピペラジンの代わりに1-t-ブトキシカルボニルピペラジンを使用した以外、合成方法は実施例1と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.81 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.53 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.19 (t, J = 10.4 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 10.4 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H). (ESI) m/z 614 (M+1).
実施例51 HuFGFR472の製造
HuFGFR459 1.0g（1.75 mmol）を20 mLの無水ジクロロメタンに溶解させ、氷浴の条件において10 mLのトリフルオロ酢酸を滴下し、氷浴で30 min反応させ、精製して産物HuFGFR472 0.78g（収率：93％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.11 - 7.78 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.53 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.68 (dd, J = 15.4, 5.2 Hz, 4H), 2.33 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 4H), 1.75 (s, 1H). (ESI) m/z 514 (M+1).
実施例52 HuFGFR473の製造
HuFGFR267 1.0g（1.89 mmol）を無水メタノールに溶解させ、氷浴の条件において1 M塩化水素のメタノール溶液1.89 mLを滴下し、室温で10 min反応させた後、溶媒を回転乾燥してHuFGFR459 1.07 g（収率：100％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.53 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 2.89 - 2.82 (m, 7H). LR-MS (ESI) m/z 528 (M+1).
実施例53 HuFGFR474の製造
HuFGFR472 1.0g（1.95 mmol）を無水DMFに溶解させ、炭酸カリウム0.54g （3.9 mmol）を入れ、氷浴の条件において重水素化ヨードメタン0.28 g （1.95 mmol）を入れ、氷浴で1h反応させ、精製してHuFGFR474 0.8g（収率：79％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.46 (m, 3H), 7.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.53 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.61 - 2.42 (m, 4H), 2.40 - 2.20 (m, 4H). LR-MS (ESI) m/z 531 (M+1).

下記化合物A34、HuFGFR143、HuFGFR148、HuFGFR150、HuFGFR151、ポナチニブ（PonatinibまたはAP24534）およびLY2874455の構造はそれぞれ以下の通りである。
Figure 0006965360
（二）生物活性検出実施例
試験実施例1：分子レベルにおける受容体型チロシンキナーゼ活性阻害実験

酵素反応の基質であるPoly(Glu, Tyr)4:1を無カリウムイオンのPBS（10 mM リン酸ナトリウム緩衝液、150 mM NaCl、pH 7.2〜7.4）で20 μg/mlに希釈し、125 μL/ウェルでマイクロプレートを被覆し、37℃に置いて12〜16時間反応させた。ウェルの中の液体を捨てた後、プレートを洗浄し、200 μL/ウェルのT-PBS（0.1％ Tween-20を含有するPBS）でプレートを5分/回で3回洗浄した。37℃オーブンでマイクロプレートを1〜2時間乾燥した。
各ウェルに反応緩衝液（50 mM HEPES、pH 7.4、50 mM MgCl2、0.5 mM MnCl2、0.2 mM Na3VO4、1 mM DTT）で希釈したATP溶液50 μLを最終濃度が5 μMになるように入れた。化合物をDMSOで適切な濃度に希釈し、1 μL/ウェルまたは相応の濃度のDMSO（陰性対照ウェル）を含有するようにし、さらに49 μLの反応緩衝液で希釈した各キナーゼのキナーゼドメイン組み換えタンパク質を入れて反応を開始させ、毎回の実験に無酵素対照ウェルを2つ設けた。37℃のシェーカー（100 rpm）に置いて1時間反応させた。T-PBSでプレートを3回洗浄した。一次抗体PY99希釈液を100 μL/ウェルで入れ、37℃のシェーカーで0.5時間反応させた。T-PBSでプレートを3回洗浄した。二次抗体西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスのIgG希釈液を100 μL/ウェルで入れ、37℃のシェーカーで0.5時間反応させた。T-PBSでプレートを3回洗浄した。5．2 mg/mLのOPD呈色液（0.03％ H2O2含有0.1Mクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液(pH＝5.4)で希釈したもの）を100 mL/ウェルで入れ、25℃で1〜10分間遮光反応させた。2M H2SO4を50 μL/ウェルで入れて反応を中止し、波長調節可能なマイクロプレートリーダーSPECTRA MAX 190によって波長490 nmで数値を読み取った。
サンプルの阻害率は、以下の公式で求めた。
Figure 0006965360
 IC50値はマイクロプレートリーダー付属ソフトによって4パラメータ法でフィッティングして求めた。
本発明の製造実施例で製造された化合物、化合物HuFGFR151、化合物HuFGFR117および陽性対照薬ポナチニブ（Ponatinib）と陽性対照薬LY2874455の3種類のFGFR1、RETおよびKDRに対する酵素活性のデータは表1に示す。
Figure 0006965360
Figure 0006965360
Figure 0006965360
実験結論：表1から、生物活性評価んにおいて、本発明の実施例のo-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物は10 μMの濃度では効率的にFGFR1およびRETキナーゼを阻害する活性を有し、同時に本発明の実施例の化合物のKDR活性が低く、このような化合物のKDR活性はいずれもFGFR1およびRETよりも顕著に弱く、明確な選択性を示し、ポナチニブの肝臓毒性および心臓毒性の技術的難題の解決に有利であることがわかる。一方、化合物HuFGFR151は、本発明の実施例の化合物と比べ、アミノ基の位置が異なり、そのFGFR1およびRETキナーゼを阻害する活性が顕著に低下し、化合物A34、HuFGFR143、HuFGFR148、HuFGFR150と比べ、本発明の実施例の化合物においてo-アミノ基の導入によって化合物のFGFR1およびRETキナーゼの活性および選択性がいずれも顕著に向上したことがわかる。陽性対照薬であるポナチニブおよびLY2874455のKDR活性も高かった。
化合物HuFGFR267およびHuFGFR293のRET関連突然変異酵素に対する阻害活性は表2に示す。ここで、Ret（V804M）は市販の組み換えタンパク質である。結果では、HuFGFR267およびHuFGFR293はRetおよびRet（V804M）のいずれにも顕著な阻害活性を有し、特にRetおよびそのV804M突然変異のキナーゼのいずれにも高い阻害活性を有することが示された。
Figure 0006965360
薬理実験例2：細胞レベルにおける受容体型チロシンキナーゼに依存する阻害試験
ウエスタンブロット（Western Blot）による化合物のTTおよびBaF3/CCDC6-RET細胞におけるRETシグナル経路の活性化に対する影響の検出
各細胞を12ウェルプレートに接種し（25万/ウェル）、18-24時間培養した後、各化合物を入れて2時間作用させた後、細胞を収集した。まず冷やしたPBS（1mmolバナジン酸ナトリウム含有）で1回洗浄した後、1´SDSゲル仕込み緩衝液（50mmol Tris-HCl (pH6.8)、100mmol DTT、2％ SDS、10％グリセリン、1mmol バナジン酸ナトリウム、0.1％ブロモフェノールブルー）を入れて細胞を分解させた。細胞分解物を沸騰水浴において10 分間加熱した後、4℃、12000 rpmで10分間遠心した。
上清液を取ってSDS-PAGE電気泳動（Mini-PROTEAN 3 Cell、Bio-Rad、Hercules、CA、USA）を行い、電気泳動終了後、セミドライ式転写システムによってタンパク質をニトロセルロース膜(Amersham Life Sciences、Arlington Heights、IL、USA)に転写させ、ニトロセルロース膜をブロッキング液（5％ 脱脂粉乳を1mmolバナジン酸ナトリウム含有TBSに希釈したもの）に置いて室温で2 hブロッキングした後、膜を一次抗体に4℃で置いた。1mmolバナジン酸ナトリウム含有TBSで15 min/回で3回洗浄した。膜を二次抗体溶液に置いて室温で1-2時間反応させ、上記と同様に膜を3回洗浄した後、ECL（Picece、Rockford、IL）試薬で呈色させ、現像した。
化合物HuFGFR267（267）、HuFGFR293（293）および陽性対照薬であるポナチニブの腫瘍細胞およびツール細胞におけるRETリン酸化および下流シグナル経路に対する阻害の結果は図1に示す。図1から、本発明の実施例のo-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物が細胞レベルにおいてRETシグナル経路の活性を標的として顕著に阻害することがわかる。
下記AZD4547の構造は以下の通りである。
Figure 0006965360
 薬理実験例3：化合物のヒト肺癌NCI-H1581およびヒト胃癌SNU-16のヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用の評価
化合物FGFR267のヒト肺癌NCI-H1581およびヒト胃癌SNU-16のヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用
生長期の腫瘍組織を1.5 mm3程度に切り、無菌条件で、ヌードマウスの右側の脇下の皮下に接種した。ヌードマウスの皮下移植腫瘍は、ノギスで直径を測定し、腫瘍が平均体積が約120 mm3に成長した時点で動物を無作為に群分けした。化合物HuFGFR267 50 mg/kg群では、使用直前に0.5％メチルセルロース（MC）で所要の濃度に調製してから使用し、毎週1回調製し、毎日1回経口投与し、連続して14日投与した。陽性対照薬物であるAZD4547では、使用直前に1％ Tween 80含有注射用水で所要の濃度に調製してから使用し、毎週1回調製し、毎日1回経口投与し、連続して14日投与した。溶媒対照群では、等量の注射用水を投与した。実験の全過程において、毎週2回移植腫瘍の直径を測定し、同時にマウスの体重を測った。腫瘍体積（tumor volume、TV）の計算式は、TV=1/2×a×b2で、ここで、a、bはそれぞれ長さと幅を表す。測定の結果から相対腫瘍体積（relative tumor volume、RTV)を計算し、計算式は、RTV=Vt/V0である。ここで、V0は分けて投与する時点（即ちd0）で測定された腫瘍体積で、Vtは毎回の測定の時の腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標は相対腫瘍増殖率T/C（％）で、計算公式は、T/C(％)=(TRTV/CRTV)×100％で、TRTVは治療群RTVで、CRTVは陰性対照群RTVである。
化合物HuFGFR267のヒト肺癌NCI-H1581ヌードマウス移植腫瘍の成長に対する阻害作用の結果は表3および図2に示すが、ここで、表3の各データは図2の曲線における各数値点に相応する。図2から、HuFGFR267 50 mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して14日投与した後、ヒト肺癌NCI-H1581ヌードマウス皮下移植腫瘍の生長に顕著な阻害作用があり、21日目に得られたT/Cは百分率で3.77％であったことがわかる。陽性対照薬物AZD4547 12.5 mg/kg群では、同様の投与形態において、ヒト肺癌NCI-H1581ヌードマウス皮下移植腫瘍の生長に顕著な阻害作用があり、14日目に得られたT/Cは百分率で24.03％であったことがわかる。実験期間中、マウスの死亡がなく、各群のマウスの状態は良好であった。図3よび表4（ここで、表4の各データは図3の曲線における各数値点に相応する）から、化合物HuFGFR267群では、ヒト肺癌NCI-H1581腫瘍担持マウスの体重は顕著な変化がなかったことがわかる。よって、本発明の実施例のo-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物のヒト肺癌NCI-H1581ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に顕著な阻害作用を有し、かつ毒性が低いという利点があることがわかる。
Figure 0006965360
Figure 0006965360
Figure 0006965360
化合物HuFGFR267のヒト胃癌SNU-16ヌードマウス移植腫瘍の成長に対する阻害作用の結果は図4に示すが、ここで、表5の各データは図4の曲線における各数値点に相応する。HuFGFR267 50 mg/kgおよび25 mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して21日投与した後、ヒト胃癌SNU16ヌードマウス皮下移植腫瘍の生長に顕著な抑制作用があり、21日目に得られたT/Cは百分率でそれぞれ11.66％および18.55％であった。陽性対照薬物AZD4547 12.5 mg/kg群では、同様の投与形態において、ヒト胃癌SNU-16ヌードマウス皮下移植腫瘍の生長に顕著な阻害作用があり、21日目に得られたT/Cは百分率で18.46％であったことがわかる。実験期間中、マウスの死亡がなく、各群のマウスの状態は良好であった。図5（ここで、表6の各データは図5の曲線における各数値点に相応する）から、化合物HuFGFR267群では、ヒト胃癌SNU-16腫瘍担持マウスの体重は顕著な変化がなかったことがわかる。よって、本発明の実施例のo-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物のヒト胃癌SNU-16ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に顕著な阻害作用を有し、かつ毒性が低いという利点があることがわかる。
Figure 0006965360
Figure 0006965360
比較化合物HuFGFR1-117およびHuFGFR1-113（構造は以下に示す）のヒト胃癌SNU-16ヌードマウス皮下移植腫の成長に対する阻害作用
Figure 0006965360
生長期の腫瘍組織を1.5 mm3程度に切り、無菌条件で、ヌードマウスの右側の脇下の皮下に接種した。ヌードマウスの皮下移植腫瘍は、ノギスで直径を測定し、腫瘍が平均体積が約190 mm3に成長した時点で動物を無作為に群分けした。HuFGFR1-117およびHuFGFR1-113 100 mg/kg、5 mg/kg、20mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して21日投与した。陽性対照薬ポナチニブ 30mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して21日投与した。溶媒対照群では、等量の溶媒を投与した。実験の全過程において、毎週2回移植腫瘍の直径を測定し、同時にマウスの体重を測った。腫瘍体積（tumor volume、TV）の計算式は、TV=1/2×a×b2で、ここで、a、bはそれぞれ長さと幅を表す。測定の結果から相対腫瘍体積（relative tumor volume、RTV)を計算し、計算式は、RTV=Vt/V0である。ここで、V0は分けて投与する時点（即ちd0）で測定された腫瘍体積で、Vtは毎回の測定の時の腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標は相対腫瘍増殖率T/C（％）で、計算公式は、T/C(％)=(TRTV/CRTV)x100％で、TRTVは治療群RTVで、CRTVは陰性対照群RTVである。
実験結果は図6、7に示す（ここで、表7および8のデータは図6、7の曲線における各数値点に相応する）。HuFGFR1-113 100mg/kg群は、顕著な毒性を有し、2日目にマウスの状態が劣り、体温が下がったことが確認されたため、薬の投与を中止した。3日目に、マウスが1匹死亡した。5日目に、マウスが2匹死亡した。17日目に、マウスの状態が回復したことが確認されたため、投与を再開し、20日目にマウスが1匹死亡した。HuFGFR1-113 50 mg/kgおよび20mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して21日投与した後、ヒト胃癌SNU16ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に顕著な阻害作用があり、21日目に得られたT/Cは百分率で23.30％であったが、当該群では、20日目にマウスが1匹死亡した。化合物HuFGFR1-117 100mg/kg群では、ヒト胃癌SNU16ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に顕著な阻害作用があり、21日目に得られたT/Cは百分率で14.38％であったが、当該群では、9日目および10日目にマウスが1匹ずつ死亡し、ほかのマウスは皮膚に亀裂が入り、脱皮の現象が現れ、かつ状態が劣ったため、薬の投与を中止した。17日目にマウスの状態が回復し、かつ脱皮の現象がなくなり、皮膚はまた正常の状態に回復したことが確認されたため、投与を再開した。HuFGFR1-117 50 mg/kgおよび20mg/kg群では、毎日1回経口投与し、ヒト胃癌SNU16ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用が弱く、21日目に得られたT/Cは百分率で47.88％で、腫瘍阻害率が低かった。ポナチニブ 30mg/kg群では、毎日1回経口投与し、連続して21日投与した後、ヒト胃癌SNU16ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に顕著な阻害作用があり、21日目に得られたT/Cは百分率で36.20％であった。
Figure 0006965360
Figure 0006965360
Figure 0006965360
実験結論：本発明の実施例であるHuFGFR267は、ヒト胃癌SNU16ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に顕著な阻害作用があり、21日目に得られたT/Cは百分率でそれぞれ11.66％および18.55％であった。腫瘍担持マウスの体重に顕著な変化がなく、マウスはいずれも良好な状態であった。一方、本発明の実施例であるHuFGFR267と類似する構造の化合物であるHuFGFR1-113（m-モルホリン置換ピリジン）は、ヒト胃癌SNU-16 ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長にに対する阻害作用について、20mg/kg投与量群ではHuFGFR267よりも弱く、21日目に得られたT/Cは百分率で23.30％で、同時に腫瘍担持マウスの体重が顕著に低下し、20日目にマウスが1匹死亡した。100mg/kg群では、大きい毒性が示され、投与から2日目にマウスの状態が劣り、体温が低下したことが確認され、3日目にマウスが1匹死亡し、5日目にマウスが2匹死亡した。本発明の実施例であるHuFGFR267と類似する構造のもう一つの化合物HuFGFR1-117（ピリジンのo-位にアミノ置換がない）は、ヒト胃癌SNU16ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に対する阻害作用がHuFGFR267よりも弱く、21日目に得られたT/Cは百分率でそれぞれ14.38％と47.88％で、同時に腫瘍担持マウスの体重が顕著に低下し、9日目および10日目にマウスが1匹ずつ死亡し、ほかのマウスは皮膚に亀裂が入り、脱皮の現象が現れ、かつ状態が劣った。本発明のピリジンのo-位へのアミノ基の導入は化合物の腫瘍阻害活性を有効に増加し、かつ低毒性という顕著な優勢を示すことが示された。
実施例4：ラット薬物動態学実験
SDラットに化合物ポナチニブ（AP24534）を静脈内（IV）および経口（PO）で投与した後、異なる時点で血液サンプルを採取し、LC-MS/MSによって被試物を投与した後のマウスの血漿における化合物6の濃度を測定して関連の薬物動態学のパラメーターを計算し、化合物のラット体内における経口投与の生物利用能の状況および薬物動態学の性質を考察したが、結果は表3に示す。
Figure 0006965360
SDラットに化合物HuFGFR267を静脈内および経口で投与した後、異なる時点で血液サンプルを採取し、LC-MS/MSによって被試物を投与した後のマウスの血漿における化合物6の濃度を測定して関連の薬物動態学のパラメーターを計算し、化合物のラット体内における経口投与の生物利用能の状況および薬物動態学の性質を考察したが、結果は表4に示す。
Figure 0006965360
Figure 0006965360
 表3および表4から、化合物HuFGFR267の曝露量は関連する市販薬物AP24534よりも優れ、薬らしさがより良いことがわかる。
上記のように、本発明の実施例のo-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物は、FGFRおよびRETの二重標的阻害活性が高く、かつKDR活性が比較的に低いという利点があり、そして前記o-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物はヒト肺癌NCI-H1581および胃癌細胞株SNU16およびRET依存性感受性細胞株BaF3-CCDC6-Retおよび突然変異型のいずれにおいても強い阻害活性を示し、薬物動態学のデータでは、前記o-アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物は良い薬らしさがあり、かつ長期の動物薬物効果モデルにおいて顕著に関連腫瘍の成長を阻害する活性を示し、薬物効果投与量では、動物の状態が良く（体重に顕著な低下がないことを含む）、顕著な毒性が見られない（動物の死亡および脱皮現象がない）。
以上、図面を合わせて本発明の好適な実施形態を詳しく記述したが、本発明は上記実施形態における具体的な詳細に限定されず、本発明の技術の趣旨の範囲内で、本発明の技術方案に対して様々な簡単な変更ができ、このような簡単な変更はいずれも本発明の保護範囲に含まれる。

Claims (16)

  1. 式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
    Figure 0006965360
     （ただし、
    Rはアミノ基で、前記アミノ基は任意にアルキル基または変性アルキル基のうちの1つまたは1つ以上で置換されてもよく、
    MはCまたはNで、MがNの場合、R2は存在せず、
    R1は-H、-N(Q1)(Q2)、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基または変性アルキル基から選ばれ、
    R2は-H、-N(Q1)(Q2)、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基または変性アルキル基から選ばれ、
    R3は-H、ハロゲン、シアノ基、アルキル基または変性アルキル基から選ばれ、
    R4は-(CH2)nN(R7)(R8)、-NHR9、-OR9または変性アルキル基から選ばれ、
    R7、R8は連結したN原子とヘテロ芳香族環または４〜１０員のヘテロ環を形成し、
    R9は-H、アリール基、ヘテロアリール基または４〜７員のヘテロ環から選ばれ、
    前記Q1、Q2はそれぞれ独立に-H、アリール基、アルキル基または変性アルキル基から選ばれ、かつQ1とQ2のうち、少なくとも1つはアリール基であり、
    前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ芳香族環はそれぞれ独立に任意にハロゲン、オキソ基、アルキル基または変性アルキル基から選ばれる1つまたは1つ以上で置換されてもよく、
    前記アルキル基は炭素原子を1〜6個有する飽和の脂肪族の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、
    前記変性アルキル基はアルキル基の任意の炭素（第1、2、3または4級炭素基）が-O-、-OH、-(C=O)-、ハロゲン、第1級アミノ基、第2級アミノ基、第3級アミノ基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、ヘテロ環基、ヘテロシクリレン基から選ばれる1つまたは1つ以上の基で置換された基で、前記変性アルキル基は炭素原子を1〜6個有し、その炭素-炭素単結合は任意に独立に炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合に置き換えられてもよく、
    前記ハロゲンはそれぞれ独立にF、Cl、Br、Iから選ばれ、
    前記アリール基は６〜10員の単環または縮合二環であり、
    前記ヘテロアリール基またはヘテロ芳香族環は環にN、O、Sから選ばれる1個または1個以上のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族単環または縮合二環であり、
    前記シクロアルキル基は飽和または不飽和の3〜10員の単環または多環式脂肪族環であり、
    前記シクロアルキレン基は飽和または不飽和の3〜10員の単環または多環式脂肪族シクリレン基であり、
    前記ヘテロ環基は環にN、O、Sから選ばれる1個または1個以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の3〜10員の単環または多環式脂肪族ヘテロ環であり、
    前記ヘテロシクリレン基は環にN、O、Sから選ばれる1個または1個以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の3〜10員の単環または多環式脂肪族ヘテロシクリレン環であり
    前記nは0〜3である。）
    前記化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. 前記アルキル基は炭素原子を1〜6個有する飽和の脂肪族の直鎖または分岐鎖のアルキル基で、
    前記変性アルキル基は-O-、-COO-、-CONH-、-CH=CH-、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、第1級アミノ基、第2級アミノ基、第3級アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロシクリレン基から選ばれる1つまたは1つ以上の基を含有する基で、
    前記アリール基は6〜10員で、
    前記ヘテロアリール基またはヘテロ芳香族環は環にN、O、Sのうちの1〜3個のヘテロ原子を含有する6〜10員の単環または縮合二環で、
    前記シクロアルキル基は飽和または不飽和の3〜6員の単環または多環で、
    前記シクロアルキレン基は飽和または不飽和の3〜6員の単環または多環で、
    前記ヘテロ環基は環にN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員の単環または多環式ヘテロ環で、
    前記ヘテロシクリレン基は環にN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員の単環または多環式ヘテロシクリレン環で、
    前記nは0〜1である、
    請求項1に記載の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Rはアミノ基で、
    MはCまたはNで、MがNの場合、R2は存在せず、
    R1は-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’) (Q2’)、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、任意に1-5個のハロゲンで置換されてもよいC1-C6アルキル基、アミノC1-C6アルキル基、メチルアミノC1-C5アルキル基、ジメチルアミノC1-C4アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、カルボキシ基、-C(=O)O(C1-C5アルキル)、-C(=O)NH(C1-C5アルキル)、C6-C10アリール基、5-8員ヘテロアリール基または4-7員ヘテロ環基から選ばれ、
    R2は-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’) (Q2’)、ハロゲン、ヒドロキシ基、任意に1-5個のハロゲンで置換されてもよいC1-C6アルキル基、アミノC1-C6アルキル基、メチルアミノC1-C5アルキル基、ジメチルアミノC1-C4アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C6-C10アリール基、5-8員ヘテロアリール基または4-7員ヘテロ環基から選ばれ、
    前記Q1、Q2はそれぞれ独立に-H、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルカノイル基、C1-C6アルケノイル基またはフェニル基で、かつQ1とQ2のうちの少なくとも1つはフェニル基から選ばれ、前記フェニル基は任意にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1つまたは1つ以上の置換基で置換されてもよく、
    前記Q1’、Q2’はそれぞれ独立に-H、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルカノイル基またはC1-C6アルケノイル基から選ばれ、
    R3は-H、ハロゲン、シアノ基、任意にハロゲンで置換されてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはC3-C6シクロアルキル基から選ばれ、
    R4は-(CH2)nN(R7’)(R8’)、-NHR9’または-OR9’から選ばれ、
    ここで、nは0または1で、
    R7’およびR8’はそれぞれ独立に-H、任意にハロゲンで置換されてもよいC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基から選ばれるか、あるいは、R7’およびR8’は連結したN原子と5-10員ヘテロ芳香族環または4-10員ヘテロ環を形成してもよく、
    R9’はC6-C10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、4-7員ヘテロ環基から選ばれ、
    前記C6-C10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、4-7員ヘテロ環基、5-10員ヘテロ芳香族環、4-10員ヘテロ環はそれぞれ独立に任意にハロゲン、オキソ基、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1つまたは1つ以上の置換基で置換されてもよく、
    前記5-10員ヘテロアリール基、4-7員ヘテロ環基、5-10員ヘテロ芳香族環、4-10員ヘテロ環はそれぞれ独立にN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する、
    請求項1または2に記載の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. MはCまたはNで、MがNの場合、R2は存在せず、
    R1は-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’) (Q2’)、任意に1-3個のハロゲンで置換されてもよいC1-C4アルキル基、アミノC1-C4アルキル基、メチルアミノC1-C4アルキル基、ジメチルアミノC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ヒドロキシC1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、カルボキシ基、-C(=O)O(C1-C4アルキル)、-C(=O)NH(C1-C4アルキル)、C6-C10アリール基、5-6員ヘテロアリール基または4-6員ヘテロ環基から選ばれ、
    R2は-H、ハロゲン、ヒドロキシ基、任意にハロゲンで置換されてもよいC1-C4アルキル基、アミノC1-C4アルキル基、メチルアミノC1-C4アルキル基、ジメチルアミノC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ヒドロキシC1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C6-C10アリール基、5-6員ヘテロアリール基または4-6員ヘテロ環基から選ばれ、
    前記Q1およびQ2はそれぞれ独立に-H、C1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルカノイル基、C1-C4アルケノイル基またはフェニル基から選ばれ、かつQ1とQ2のうちの少なくとも1つはフェニル基で、前記フェニル基は任意にハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン置換のC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基から選ばれる1つまたは1つ以上の置換基で置換されてもよく、
    前記Q1’、Q2’はそれぞれ独立に-H、C1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルカノイル基、C1-C4アルケノイル基から選ばれ、
    R3は-H、ハロゲン、任意にハロゲンで置換されてもよいC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基から選ばれ、
    R4は-OR9’、-CH2N(R7’)(R8’)から選ばれ、
    R7’およびR8’はそれぞれ独立に-H、任意にハロゲンで置換されてもよいC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基から選ばれるか、あるいはR7’およびR8’は連結したN原子と5-10員ヘテロ芳香族環または4-10員ヘテロ環を形成してもよく、
    R9’はC6-C10アリール基、5-10員ヘテロアリール基または4-7員ヘテロ環基から選ばれ、
    前記C6-C10アリール基、5-6員ヘテロアリール基、4-6員ヘテロ環基はそれぞれ独立に任意にハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン置換のC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基から選ばれる1つまたは1つ以上の置換基で置換されてもよく、
    前記5-10員ヘテロアリール基またはヘテロ芳香族環、4-10員ヘテロ環はそれぞれ独立に任意にハロゲン、オキソ基、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1つまたは1つ以上の置換基で置換されてもよく、
    前記5-6員ヘテロアリール基、4-6員ヘテロ環基、5-10員ヘテロアリール基またはヘテロ芳香族環、4-10員ヘテロ環はそれぞれ独立にN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する、
    請求項1〜3のいずれかに記載の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. MはCまたはNで、MがNの場合、R2は存在せず、
    Rはアミノ基で、
    R1は-H、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、C1アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、モノまたはジC1アルキルアミノ基で置換されてもよいC1-4アルキル基、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、C1アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジC1アルキルアミノ基で置換されてもよいC1-4アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジC1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキルアミド基、C3シクロアルキルアミド基、任意にモノまたはジC1アルキルアミノ基で置換されてもよいC2-4アルケニルアミド基から選ばれ、
    R2は-H、ハロゲンから選ばれ、
    R3は-H、ハロゲン、シアノ基、任意にハロゲンで置換されてもよいC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基から選ばれ、
    R4は環に1-2個のN原子を含有する5または6員脂肪族ヘテロ環基で置換されたC1-4アルキル基またはオキシ基で、前記5または6員脂肪族ヘテロ環基は任意にC1アルキル基で置換されてもよい、
    請求項1〜4のいずれかに記載の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. 医薬的に許容される塩が、式（I）化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩を含む、請求項１に記載の化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. 前記アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはt-ブチル基で、前記アリール基は6〜8員の単環または縮合二環で、前記ヘテロアリール基またはヘテロ芳香族環は環にN、O、Sのうちの1〜3個のヘテロ原子を含有する6〜8員の単環または縮合二環で、および、前記ヘテロ環基は環にN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員の単環または多環式ヘテロ環である、請求項２に記載の化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. 前記C6-C10アリール基は任意にハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されてもよい、請求項３に記載の化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. R3は水素、塩素、フッ素、メチル基、メトキシ基、シアノ基、またはトリフルオロメチル基であり、およびR4は4-メチルピペラジン-1-イルメチル基または1-メチルピペリジン-4-イルオキシ基である、請求項５に記載の化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. 下記式の化合物から選ばれる請求項1〜5のいずれかに記載の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩：
    Figure 0006965360
    Figure 0006965360
    Figure 0006965360
    Figure 0006965360
    Figure 0006965360
  11. 請求項1〜１０のいずれかに記載の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、式（1）化合物と式（2）化合物を反応させる工程を含む、前記方法。
    Figure 0006965360
     （ただし、RおよびR1〜R4の定義はそれぞれ独立に上記の通りであり、XはIまたはBrである。）
  12. 式（1）化合物と式（2）化合物を遷移金属触媒であるパラジウムおよび銅で塩基性の条件においてカップリング反応させる工程を含み、ここで前記触媒の金属パラジウムはPd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、および/またはPd(PPh3)4を含み、前記触媒の金属銅はCuIおよび/またはCuClを含み、前記塩基性の条件で使用される塩基はCsF、Cs2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DMAPのうちの1つまたは2つ以上を含み、前記カップリング反応の溶媒はアセトニトリル、1,4-ジオキサン、DMFのうちの1つまたは2つ以上を含む、
    請求項１１に記載の方法。
  13. 請求項1〜１０のいずれかに記載の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩のうちの1種または複数種と、薬学的に許容される補助剤とを含む薬物組成物。
  14. FGFRキナーゼ阻害剤、RETキナーゼ阻害剤および/またはこれらの突然変異体の阻害剤の製造における請求項1〜１０のいずれかに記載の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは請求項１３に記載の薬物組成物の使用。
  15. 抗腫瘍薬物の製造における請求項1〜１０のいずれかに記載の式（I）化合物またはその重水素化化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは請求項１３に記載の薬物組成物の使用。
  16. 前記腫瘍は、非小細胞肺癌、乳癌、甲状腺癌（甲状腺髄様癌、乳頭状甲状腺癌）、胃癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、膠芽腫、骨髄腫、横紋筋肉腫、急性白血病、肝臓癌、腺癌、膵腺癌を含む、請求項１５に記載の使用。
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