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JP6964113B2 - がんの処置に使用するための５−ブロモ−２，６−ジ−（１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン - Google Patents

がんの処置に使用するための５−ブロモ−２，６−ジ−（１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン Download PDF

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JP6964113B2
JP6964113B2 JP2019112726A JP2019112726A JP6964113B2 JP 6964113 B2 JP6964113 B2 JP 6964113B2 JP 2019112726 A JP2019112726 A JP 2019112726A JP 2019112726 A JP2019112726 A JP 2019112726A JP 6964113 B2 JP6964113 B2 JP 6964113B2
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ロナルド ハワード，ジェーアール．，ダニー
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ノバルティス アーゲー
パロビオファルマ，ソシエダッド リミターダ
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Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出され、その全体が参照により本明細書に
組み込まれている配列表を含む。２０１６年５月５日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピ
ーの名称は、ＰＡＴ０５７２１５−ＵＳ−ＰＳＰ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは２０７
，７６３バイトである。
発明の分野
本発明は、がん、詳しくは癌腫の処置に使用するための、具体的には肺がんの処置に使
用するための、およびより具体的には非小細胞肺がんの処置に使用するための、５−ブロ
モ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的
に許容される塩、およびその共結晶、ならびに前記化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明の他の目的は、式（Ｉ）の化合物を投与することによって、または式（Ｉ）の化
合物を含む医薬組成物もしくは組合せ製品を投与することによって、がん、詳しくは癌腫
、具体的には肺がん、およびより具体的には非小細胞肺がんを処置する方法を提供するこ
とである。
がんは、世界的に主要な公衆衛生問題である。がんは現在、米国および一部の先進諸国
における死因の第二位であり、この先数年で死因の第一位としての心疾患を超えると予想
されている（Siegel R L, et al, Cancer Statistics, 2015, CA Cancer J Clin 2015; 6
5:5-29. VC 2015 American Cancer Society、およびその中の参考文献）。
がんは、がん細胞に固有のプロセスおよび細胞外のプロセスの両方によって影響を受け
る複合疾患である。例えば肺転移、ヒト肺腺癌細胞、マウス黒色腫細胞、マウス卵巣がん
細胞、マウス乳がん細胞を含む様々なｉｎ ｖｉｔｒｏモデルおよび動物モデルで実施し
たいくつかの研究から、アデノシン作動系を標的化することが、様々な処置を開発するた
めに極めて大きい将来性を有することが確認されている。いくつかの証拠が、新生物微小
環境に蓄積する重要な調節性のオートクラインおよびパラクライン因子としてアデノシン
の重要性を強調している。細胞外アデノシンは通常、がん組織に高濃度で存在し、がんに
おいて免疫細胞の機能を変化させるための重要なメディエーターである。これはおそらく
、免疫細胞の厳密に調節されたアデノシン受容体経路が腫瘍において実質的な変化を受け
、それによってこれらの細胞の機能を、免疫監視および宿主防御からがん細胞のトランス
フォーメーションおよび増殖の促進へと切り替えてしまうことによる（Antonioli L et a
l, Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine, Nature, 842,
December 2013, Volume 13、およびその中の参考文献）。
腫瘍が、腫瘍の増殖を促進するために多数の免疫抑制機構を使用することは公知である
（Koebel CM. et al, Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium
state, Nature. 2007, 450, 7171:903-907 and Schreiber RD. et al, Cancer immunoedi
ting: Integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion, Science
. 2011, 331, 6024:1565-1570）。そのような１つの機構が細胞外ＡＭＰの免疫抑制性ア
デノシンへの異化によって媒介されることを確立する研究がある（Ohta A. et al, A2A a
denosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2006; 103: 13132-13137 and Ohta A. et al, A2A adenosine receptor may allow e
xpansion of T cells lacking effector functions in extracellular adenosine-rich m
icroenvironments. J Immunol. 2009, 183, 9:5487-5493）。最初に、細胞外ＡＴＰは、
エクト酵素ＣＤ３９によってＡＭＰに変換される。ＣＤ７３エクト酵素を通してのＡＭＰ
のさらなる脱リン酸化は、細胞外アデノシンの産生をもたらす。
このプロセスの間、アデノシンキナーゼの活性もまた抑制され、この酵素のサルベージ
活性の阻害およびアデノシンレベルの増加を引き起こす。例えば、炎症時または腫瘍の微
小環境内の低酸素条件で、アデノシンキナーゼを阻害すると、アデノシンの細胞外ならび
に細胞内レベルがいずれも１５〜２０倍増加する（Decking UK. Et al, Hypoxia-induced
inhibition of adenosine kinase potentiates cardiac adenosine release. Circ. Res
. 1997; 81(2):154-164. doi: 10.1161/01.RES.81.2.154）。生成された細胞外アデノシ
ンは、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、マクロファー
ジ、樹状細胞、および骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を含む多数の免疫細胞サブ
セット上で発現される４つの公知の細胞表面受容体（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３
）に結合する。Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体サブタイプは、本質的にアデノシンの免疫抑制
効果の一因である。それらは、共通のシグナリング経路を共有し、いずれもアデニレート
シクラーゼの活性化および細胞内ｃＡＭＰの蓄積をもたらす。細胞内ｃＡＭＰがＴ細胞受
容体誘発Ｔ細胞活性化経路の初期および後期でＴ細胞受容体シグナリングを阻害するシグ
ナリング分子であることを証明するいくつかの証拠がさらに提供されている（Ohta A, Si
tkovsky M, Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of in
flammation and protection from tissue damage, Nature, 2001, 414: 916-920）。
Ａ２ａ受容体の遺伝的除去、またはＡ２ａ受容体アンタゴニストを使用するＡ２ａ受容
体シグナリングの阻害は、抗腫瘍Ｔ細胞の阻害を防止して、腫瘍の拒絶を改善することが
示唆されている（Ohta A. et al, A2a adenosine receptor protects tumors from antit
umor T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103: 13132-13137）。
Ａ２ａ受容体は、過度の副次的炎症性損傷から正常な組織を保護するための活性化Ｔ細
胞の重複しない抑制性の調節因子として機能する；Ａ２ａ受容体はまた、がん様組織を「
見当外れに」保護しうることが提唱されている。これが実際に本当であれば、Ａ２ａ受容
体の遺伝的不活化または薬理学的拮抗により、抗腫瘍Ｔ細胞の阻害が防止され、それによ
ってこれらの脱阻害Ｔ細胞による腫瘍の拒絶が改善することが結論された（Sitkovsky M.
et al, Adenosine A2a receptor antagonists: blockade of adenosinergic effects an
d T regulatory cells, British Journal of Pharmacology, 2008, 153, S457-S464）。
肺がんは、世界的にがんによる死因の第一位であり、１９８５年以降、発生率および死
亡率の両方に関して世界的に最も一般的ながんである。全世界で、肺がんは、新規がん診
断（新規がん症例全体の１２．４％）、およびがんによる死亡（がんによる死亡全体の１
７．６％）の最大の原因である。
肺がんは、呼吸上皮細胞から発生し、２つの広いカテゴリーに分類することができる。
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）は、神経内分泌特徴を示す細胞に由来する非常に悪性度の高い
腫瘍であり、肺がん症例の１５％を占める。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、症例の残
りの８５％を占め、さらに３つの主要な病理学的サブタイプ：腺癌、扁平上皮癌、および
大細胞癌に分類される。腺癌はそれ自身、全ての肺がん症例の３８．５％を占め、扁平上
皮癌は２０％を占め、および大細胞癌は２．９％を占める。過去数十年の間に、腺癌の発
生率は大きく増加しており、腺癌は、扁平上皮癌に代わってＮＳＣＬＣの最も優勢なタイ
プとなっている（De la Cruz, C et al, Lung Cancer: Epidemiology, Etiology, and Pr
evention, Clin Chest Med. 2011 December; 32(4)）。
詳しくは、ＮＳＣＬＣの場合、疾患の進行期は、手術、放射線療法、白金ベースのダブ
レット化学療法、ならびに細胞増殖および生存の一因となるシグナリング経路の中断によ
る最近の標的化治療を含む処置を左右する。疾患の初期は、全身化学療法（白金ダブレッ
ト、タキサン、ゲムシタビン、ペメトレキセド）によって恩典が得られ（Azzoli CG. et
al, 2011 Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical P
ractice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer
, J Oncol Pract. 2012; 8:63-6 doi:10.1200/JOP.2011.000374）、それによって適度の
効能がもたらされ、このため集学的治療戦略は、ＮＳＣＬＣ患者の重要な処置選択肢とな
っている。いくつかの試験において、２つまたはそれより多くの薬物の組合せは、優れた
効能を有するが、その代わりに毒性が増加する（Yoshida T. et al, Comparison of adve
rse events and efficacy between gefitinib and erlotinib in patients with non-sma
ll-cell lung cancer: a retrospective analysis, Med Oncol. 2013; 30:349）。
最近、Ｔ細胞の抗がん応答を強化して、そのがん細胞の検出能および攻撃能を回復する
いくつかのアプローチが開発中であり、その中でも細胞傷害性リンパ球関連抗原４（ＣＴ
ＬＡ４）およびプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）媒介Ｔ細胞事象を遮断するｍ
Ａｂが開発されている。
ＣＴＬＡ４に対する完全なヒトｍＡｂであるイピリムマブは、ＳＱＣＬＣを有する患者
ではより大きい臨床上の恩典を示す傾向を示している（Lynch TJ. et al, Ipilimumab in
combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage II
IB/IV non-small-cell lung cancer: Results from a randomized, double-blind, multi
center phase II study, J Clin Oncol.2012; 30: 2046-54）。ＰＤ−１ ｍＡｂ（ＭＥ
ＤＩ４７３５、ＢＭＳ−９３６５５８、ＢＭＳ−９３６５５９）は、多種類の抗がん剤治
療歴を有する進行ＮＳＣＬＣ患者において顕著で持続的な腫瘍縮小を証明している(Brahm
er JR. et al, Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanc
ed cancer, N Engl J Med. 2012; 366: 2455-65）。
細胞外腫瘍微小環境の変化を誘発する細胞外変化を示す試験が存在する。そのような細
胞外変化の１つは、Ｔ細胞媒介拒絶を与え、血管新生を支持するアデノシン濃度の増加で
ある。試験は、有意な数の肺腺癌がアデノシンＡ２ａ受容体を発現することを示し、抗が
ん治療としてのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストの試験の裏付けとなった（Mediav
illa-Varela, M et al, Antagonism of adenosine A2a receptor expressed by lung ade
nocarcinoma tumor cells and cancer associated fibroblasts inhibits their growth,
Cancer Biology & Therapy, September 2013, 14:9, 860-868）。
新規治療剤の開発にも関わらず、ＮＳＣＬＣは、なおも５年生存率がわずか１４％であ
り、新規処置に関する継続的な研究が必要であることを暗示している（Spira A. et al,
Multidisciplinary management of lung cancer, N Engl J Med. 2004; 350:379-92 doi:
10.1056/NEJMra035536）。
がんの新規処置およびがんの処置のための新規治療は依然として必要である。国際特許
出願国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットは、Ａ２ａ受容体の拮抗剤として
の４−アミノピリミジン誘導体の群、および前記アデノシン受容体の拮抗による改善の影
響を受けやすい状態または疾患の処置におけるその使用を開示する。がんの処置は、国際
公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットでは具体的に列挙されていないが、本発明
者らは、国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットに記載の化合物のがんの処置
における有効性を調べ、予想外にも、国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレット
の特許請求の範囲に含まれる必ずしも全てのＡ２Ａアンタゴニストが、がん、詳しくは癌
腫、特に肺がんの処置において有効ではないことを意外にも見出した。
本発明の本発明者らは、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 0006964113
が、前記特許出願国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットに開示される他のア
デノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと比較してがん、詳しくは癌腫、より具体的には肺
がん、より具体的には非小細胞肺がんの処置において有意に有効であることを予想外にも
見出した。さらに、式（Ｉ）の化合物は、がんの処置に関して免疫系を刺激するために他
の免疫治療剤との相乗効果を証明した。
一態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、より具体的には肺がん、より具体的
には非小細胞肺がんの処置に使用するための、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許容される塩、およ
びその共結晶を提供する。５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピ
リミジン−４−アミンは、免疫系を強化する能力、および腫瘍が使用する浸潤機構の１つ
を遮断する能力を有する。別の利点は、前記化合物の低い毒性プロファイルによってもた
らされ、これは古典的化学療法と比較して、および当技術分野で公知の他のアデノシン受
容体アンタゴニストと比較して、様々な動物モデルで既に試験されている。別の相違点は
、経口投与が可能であることである。
本発明は、がんの処置に使用するための、詳しくは癌腫の処置に使用するための、具体
的には肺がんの処置に使用するための、およびより具体的には非小細胞肺がんの処置に使
用するための、５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−
４−アミン、その薬学的に許容される塩、およびその共結晶、前記化合物を含む医薬組成
物、ならびに前記化合物と、がんの処置において有用な１つまたは複数の免疫治療剤との
組合せに関する。
本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを
必要とする対象に投与することを含む、がんを処置、予防、または改善する方法を提供す
る。さらに、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本
明細書に記載の１つまたは複数の免疫治療剤と共に、それを必要とする対象に投与するこ
とを含む、がんを処置、予防、または改善する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義に従う化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、本明細書に記載の１つまたは複数の免
疫治療的に活性な薬剤とを含む組合せ、特に薬学的組合せを提供する。
別の実施形態において、本発明は、がんを処置する医薬を製造するための、治療許容量
の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、１つまた
は複数の免疫治療的に活性な薬剤とを含む薬学的組合せの使用に関する。
免疫治療剤と、式（Ｉ）の化合物と、使用説明書とを含むキット、例えば治療キットも
同様に開示される。
一実施形態において、本明細書に記載の組合せは、免疫治療剤としてＰＤ−１阻害剤を
含む。一部の実施形態において、組合せはがん、例えば本明細書に記載のがん、例えば固
形腫瘍または血液悪性疾患を処置するために使用される。
実施形態の一態様において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およ
びピジリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体分子である。
上記の実施形態の別の態様において、ＰＤ−１阻害剤は、その全体が参照により本明細
書に組み込まれている、２０１５年７月３０日に公開された「Antibody Molecules to PD
-1 and Uses Thereof」と題する米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書
に開示される抗ＰＤ−１抗体分子である。
なお別の実施形態において、本明細書に記載の組合せは、免疫治療剤としてＰＤ−Ｌ１
阻害剤を含む。一部の実施形態において、組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん
、例えば固形腫瘍または血液悪性疾患を処置するために使用される。
上記の実施形態の一態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、
ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、およびＭＤＸ−
１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
上記の実施形態の別の態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、全体が参照により本明細書
に組み込まれている、２０１５年１０月１３日に提出された「Antibody Molecules to PD
-1 and Uses Thereof」と題する米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書
に開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
図１ａは、２つの同系マウスがんモデルにおいて経口投与した式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性を示す（群あたりマウス９〜１０匹の肺結節数の平均値±標準誤差を示す図である；＊：Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定によりＰ＜０．０５）。 図１ｂおよび１ｃは、２つの同系マウスがんモデルにおいて経口投与した化合物Ａおよび化合物Ｂの抗腫瘍活性を示す図である（群あたりマウス９〜１０匹の肺結節数の平均値±標準誤差を示す；＊：Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定によりＰ＜０．０５）。 式（Ｉ）の化合物と抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せが、非刺激肺腫瘍細胞のインターフェロンガンマ分泌を有意に増加させる能力を示す図である。 ＩＬ−２で刺激した肺腫瘍細胞からのインターフェロンガンマ分泌を、式（Ｉ）の化合物による処置によって有意に増加させることができることを示す図である。効果は、細胞を、式（Ｉ）の化合物と抗ＰＤ−１抗体との組合せによって処置した場合により顕著である。 ＩＬ−２によって刺激した腫瘍細胞を、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、または化合物Ａもしくは化合物Ｂと抗ＰＤ−Ｌ１もしくは抗ＰＤ−１抗体の対応する組合せのいずれで処置しても、インターフェロンガンマの産生量を増加させることができないことを示す図である。 ＩＬ−２によって刺激した腫瘍細胞を、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、または化合物Ａもしくは化合物Ｂと抗ＰＤ−Ｌ１もしくは抗ＰＤ−１抗体の対応する組合せのいずれで処置しても、インターフェロンガンマの産生量を増加させることができないことを示す図である。 ＩＬ−２によって刺激した腫瘍細胞を、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、または化合物Ａもしくは化合物Ｂと抗ＰＤ−Ｌ１もしくは抗ＰＤ−１抗体の対応する組合せのいずれで処置しても、インターフェロンガンマの産生量を増加させることができないことを示す図である。 ＩＬ−２によって刺激した腫瘍細胞を、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、または化合物Ａもしくは化合物Ｂと抗ＰＤ−Ｌ１もしくは抗ＰＤ−１抗体の対応する組合せのいずれで処置しても、インターフェロンガンマの産生量を増加させることができないことを示す図である。 図８ａ〜８ｇは、式（Ｉ）の化合物による刺激による、様々なインターロイキン（ＩＬ−５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１３、ＩＬ−１０、ＴＮＦα、およびＭＩＰ １ｂ）の培地への分泌に関連する結果を示す図である。 図８ａ〜８ｇは、式（Ｉ）の化合物による刺激による、様々なインターロイキン（ＩＬ−５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１３、ＩＬ−１０、ＴＮＦα、およびＭＩＰ １ｂ）の培地への分泌に関連する結果を示す図である。 図８ａ〜８ｇは、式（Ｉ）の化合物による刺激による、様々なインターロイキン（ＩＬ−５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１３、ＩＬ−１０、ＴＮＦα、およびＭＩＰ １ｂ）の培地への分泌に関連する結果を示す図である。図２〜８の説明文では、以下の省略語を使用する。Ｔｕ＝肺腫瘍細胞（無処置）；ＩＦＮｇ＝インターフェロンガンマ；ＩＬ１ｂ＝インターロイキン−１ｂ；ＩＬ１３＝インターロイキン−１３；ＩＬ１０＝インターロイキン−１０；ＩＬ５＝インターロイキン−５；ＩＬ１７＝インターロイキン−１７；ＴＮＦａ＝腫瘍壊死因子アルファ；ＭＩＰ１ｂ＝マクロファージ炎症性タンパク質１ベータ。抗ＰＤ−Ｌ１＝ＰＤ−Ｌ１受容体に対するヒトモノクローナル抗体、ファンクショナルグレード、精製、１００μｇ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入、＃１６−５９８３−８２。抗ＰＤ−１＝ＰＤ−１受容体に対するヒトモノクローナル抗体、ファンクショナルグレード、精製、１００μｇ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入、＃１６−９９８９−８２。 ヒト化ＢＡＰ０４９クローン（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、異なるタイプのフレームワーク領域配列を表す）の構造分析を描写する。試料中のｍＡｂの濃度も同様に示す図である。 ＦＡＣＳデータ、競合的結合および構造分析に基づく、ヒト化ＢＡＰ０４９クローンのランキングを描写する図である。試料中のｍＡｂの濃度も同様に示す。
一態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、具体的には肺がん、およびより具体
的には非小細胞肺がんの処置に使用するための、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン：
Figure 0006964113
その薬学的に許容される塩、またはその共結晶に関する。
別の態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、より具体的には肺がん、およびよ
り具体的には非小細胞肺がんを処置する医薬を製造するための、式（Ｉ）の５−ブロモ−
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許
容される塩、またはその共結晶の使用に関する。
なお別の態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、具体的には肺がん、およびよ
り具体的には非小細胞肺がんの処置に使用するための、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−
ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許容される
塩またはその共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
なお別の態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、具体的には肺がん、およびよ
り具体的には非小細胞肺がんを処置する医薬を製造するための、式（Ｉ）の５−ブロモ−
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許
容される塩またはその共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許容される塩またはその共
結晶と、がんの処置において有用な１つまたは複数の免疫治療剤とを含む薬学的組合せに
関する。
なお別の態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、具体的には肺がん、およびよ
り具体的には非小細胞肺がんの処置に使用するための、本明細書に記載の組合せに関する
。
さらに別の態様において、本発明は、がんを処置する医薬を製造するための、式（Ｉ）
の５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
その薬学的に許容される塩またはその共結晶と、がんの処置において有用な１つまたは複
数の免疫治療剤とを含む薬学的組合せの使用に関する。
なお別の態様において、本発明は：
− 式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶、または
− 式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶を含む医
薬組成物、または
− 式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶を含む組
合せ製品、
を投与することによって、がん、詳しくは癌腫、具体的には肺がん、およびより具体的に
は非小細胞肺がんを処置する方法に言及する。
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許容される塩またはその共結晶、前
記化合物とがんの処置において有用な１つまたは複数の免疫治療剤とを含む組合せ、およ
び前記化合物を含む医薬組成物は、肺がん、より好ましくは非小細胞肺がんの処置に使用
される。
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される
塩もしくはその共結晶を含む組合せ製品は、肺がん、具体的には非小細胞肺がんの処置に
使用するためである。本発明のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３
６、ＭＤＸ−１１０５、または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に
記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体とを含む組合せ製品は、肺がん、具体的
には非小細胞肺がんの処置に使用するためである。
本発明の別の実施形態に従って、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も
しくはその共結晶と、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ３４７５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４
、または国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレットに記載の抗ＰＤ−１抗体分子
などの抗ＰＤ−１抗体とを含む組合せ製品は、肺がん、具体的には非小細胞肺がんの処置
に使用するためである。
本発明は、ヒトまたは動物対象、より好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト対象に
関して使用されうる。
定義
本明細書に使用される用語「がん」は、体の他の部分への浸潤能または播種能を有する
異常な細胞増殖を伴う疾患群を示すために使用される。がんは、腫瘍細胞がそれに類似し
、したがって腫瘍の起源と考えられる細胞タイプによって分類される。これらのタイプに
は、癌腫、肉腫、リンパ腫および白血病、胚細胞腫瘍、および芽腫が含まれる。
本明細書に使用される用語「癌腫」は、上皮細胞に由来するがんを示すために使用され
る。この群は、詳しくは高齢者における多くの最も一般的ながんを含み、乳房、前立腺、
肺、膵臓、および結腸に発生するほぼ全てのがんを含む。
例えば、用語「がん」は、固形腫瘍、血液のがん（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫
、例えば多発性骨髄腫）、および転移病変を含むがこれらに限定されない。一実施形態に
おいて、がんは固形腫瘍である。固形腫瘍の例には、悪性疾患、例えば肉腫および癌腫、
例えば様々な臓器系の腺癌、例えば肺、乳房、卵巣、リンパ系、消化管（例えば、結腸）
、肛門、生殖器、および尿生殖器（例えば、腎臓、尿道、膀胱細胞、前立腺）、咽頭、Ｃ
ＮＳ（例えば、脳、神経、または神経膠細胞）、頭頚部、皮膚（例えば、黒色腫）、およ
び膵臓に罹患する腺癌、ならびに結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、非小細胞肺
がん、小腸のがん、および食道のがんなどの悪性疾患を含む腺癌が含まれる。がんは、初
期、中期、後期、または転移性がんでありうる。
一実施形態において、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例え
ば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学を有するＮＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣ腺癌
））、黒色腫（例えば、進行黒色腫）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、肝臓がん、骨髄
腫（例えば、多発性骨髄腫）、前立腺がん、乳がん（例えば、エストロゲン受容体、プロ
ゲステロン受容体、またはＨｅｒ２／ｎｅｕの１つ、２つ、または全てを発現しない乳が
ん、例えばトリプルネガティブ乳がん）、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頚部がん（例えば
、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、
リンパ増殖性疾患（例えば、移植後リンパ増殖性疾患）または血液のがん、Ｔ細胞リンパ
腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または白血病（例えば、骨髄性白血病、また
はリンパ性白血病）から選択される。
別の実施形態において、がんは、例えば、本明細書に記載のがん、例えば肺がん（扁平
上皮）、肺がん（腺癌）、頭頚部がん、子宮頸がん（扁平上皮）、胃がん、甲状腺がん、
黒色腫、鼻咽頭がん（例えば、分化または未分化転移性または局所再発性鼻咽頭癌）、ま
たは乳がんでありうる。
別の実施形態において、がんは、癌腫（例えば、進行癌または転移癌）、黒色腫、また
は肺癌、例えば非小細胞肺癌から選択される。
一実施形態において、がんは肺がん、例えば非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである
。
本明細書において使用される用語「肺がん」（肺癌または肺癌（pulmonary carcinoma
）としても知られる）は、肺の組織における制御されない細胞の増殖によって特徴付けら
れる悪性の肺腫瘍を示すために使用される。
本明細書において使用される用語「非小細胞肺癌」（ＮＳＣＬＣ）は、小細胞肺癌（Ｓ
ＣＬＣ）以外の任意のタイプの肺がんを示すために使用される。
本明細書において使用される用語「免疫治療剤処置」は、腫瘍細胞の免疫媒介性破壊を
誘発することが示される広いクラスの治療を指す。上記の治療では、免疫治療剤が使用さ
れる。
本明細書において使用される用語「免疫治療剤」は、イピリムマブおよびトレメリムマ
ブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ３４７５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−
２２４、または国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレットに記載の抗ＰＤ−１抗
体分子などの抗ＰＤ−１抗体；ならびにＭＥＤＩ４７３６、ＭＤＸ−１１０５、または米
国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの抗
ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される薬剤などの、がんの免疫治療処置を実施するた
めに有用な化合物を指す。
本明細書において使用される用語「プログラム細胞死１」または「ＰＤ−１」は、哺乳
動物アイソフォーム、例えばヒトＰＤ−１、ヒトＰＤ−１の種相同体、およびＰＤ−１と
少なくとも１つの共通のエピトープを含むアナログを含む。ＰＤ−１、例えばヒトＰＤ−
１のアミノ酸配列は当技術分野、例えば、Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):7
04-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87において公知でありる。
本明細書において使用される用語「プログラム細胞死リガンド１」または「ＰＤ−Ｌ１
」は、哺乳動物アイソフォーム、例えばヒトＰＤ−Ｌ１、ヒトＰＤ−１の種相同体、およ
びＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを含むアナログを含む。ＰＤ−Ｌ１、
例えばヒトＰＤ−Ｌ１のアミノ酸配列は、当技術分野、例えばDong et al. (1999) Nat M
ed. 5(12):1365-9; Freeman et al. (2000) J Exp Med. 192(7):1027-34）において公知
である。
本明細書において使用される用語「共結晶」は、同じ結晶格子内に２つまたはそれより
多くの分子で構成される結晶材料、より詳しくは式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許容される塩の分
子と、薬学的に許容されるモノ、ジ、またはトリカルボン酸、例えばマンデル酸、安息香
酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ピログルタミン酸、安息香酸、ギ酸、馬尿酸、乳
酸、プロピオン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、ソルビン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸
、カプリル酸、グリコール酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸
、コハク酸、酒石酸、マロン酸、グルコン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、グ
ルタミン酸、メサコン酸、シトラコン酸、イタコン酸、ムチン酸、フタル酸、オキサロ酢
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アセト酢酸、レブリン酸、クエン酸、イソクエン酸
、アコニチン酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸、より好ましくは薬学的に許容
されるジカルボン酸、例えばフマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、酒
石酸、マロン酸、グルコン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、グルタミン酸、メ
サコン酸、シトラコン酸、イタコン酸、ムチン酸、フタル酸、オキサロ酢酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アセト酢酸、およびレブリン酸、ならびにより具体的には、コハク
酸、フマル酸、およびフタル酸とによって形成される共結晶を示すために使用される。
本明細書において使用される用語「塩」または「複数の塩」は、本発明の化合物の酸付
加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「
薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型
的に生物学的にまたはそれ以外で有害ではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は
、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれと類似の基の存在によって、酸性塩
および／または塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸によって形成することができる。
無機酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝
酸が含まれ、有機酸の例には、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸
、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。薬
学的に許容される塩基には、水酸化アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）
、水酸化アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、および有機塩基
、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、およびヘテロサイクリックアミンが
含まれる。
本発明に従う他の好ましい塩は、１価のアニオン（Ｘ−）がＮ原子の陽電荷に会合する
四級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えば塩化物、臭化
物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、または有機酸のアニオン、例えば酢酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩
、マンデル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホ
ン酸塩でありうる。Ｘ−は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩から選択さ
れるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩ま
たはメタンスルホン酸塩である。
本明細書において使用される用語「組合せ」は、１つの単位投与剤形での固定された組
合せ、または式Ｉの化合物およびその組合せパートナー（すなわち、免疫治療剤）が独立
して同時に投与されうる、もしくは特に組合せパートナーが協調効果、例えば相乗効果を
示すことができる時間間隔内で個別に投与されうる組合せ投与のいずれかを指す。単一成
分をキットにまたは個別に梱包してもよい。成分の１つまたは両方（例えば、粉末または
液体）を、投与前に所望の用量に復元または希釈してもよい。
本明細書において利用される「同時投与」または「組合せ投与」などの用語は、それを
必要とする単一の対象（例えば、患者）への、選択された組合せパートナーの投与を包含
することを意味し、薬剤が、必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与される必要はない
処置レジメンを含むと意図される。
用語「薬学的組合せ」および「組合せ製品」は、互換的に使用され、１つの単位投与剤
形での固定された組合せもしくは固定されていない組合せ、または２つもしくはそれより
多くの治療剤が独立して同時に投与されうる、もしくは特に組合せパートナーが協調効果
、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔内で個別に投与されうる組合せ投与のため
のキットオブパーツのいずれかを指す。用語「固定された組合せ」は、式Ｉの化合物と組
合せパートナー（すなわち免疫治療剤）がいずれも患者に単一の実体の形態または投与量
で同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」は、式Ｉの化合物
と組合せパートナー（すなわち、免疫治療剤）がいずれも個別の実体として、同時に、ほ
ぼ同時にまたは特定の時間制限なく連続して患者に投与されることを意味し、そのような
投与は、患者の体において２つの化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまた、カク
テル治療、例えば３つまたはそれより多くの治療剤の投与に適用される。好ましい実施形
態において、薬学的組合せは固定されていない組合せである。
用語「組合せ治療」は、本開示に記載されるようにがんを処置するための２つまたはそ
れより多くの治療剤の投与を指す。そのような投与は、これらの治療剤を実質的に同時に
、例えば固定比の活性成分を有する単一カプセル中で同時投与することを包含する。ある
いは、そのような投与は、それぞれの活性成分に関して多数のまたは個別の容器（例えば
、錠剤、カプセル剤、散剤、および液剤）での同時投与を含む。散剤および／または液剤
は、投与前に所望の用量へと復元または希釈することができる。加えて、そのような投与
はまた、それぞれのタイプの治療剤をほぼ同じ時間または異なる時間のいずれかで連続的
に使用することを包含する。いずれの場合においても、処置レジメンは、本明細書に記載
の状態または障害の処置における薬物組合せの有益な効果を提供する。
本明細書において使用される用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容さ
れるビヒクル」は、互換的に使用され、当業者に公知であるように、ありとあらゆる溶媒
、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤
）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、
甘味料、香味料、色素など、およびその組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceut
ical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照された
い）。いかなる通常の担体も活性成分と非適合性である場合を除き、治療組成物または医
薬組成物におけるその使用が企図される。
本発明の化合物（式Ｉの化合物）の「治療有効量」という用語は、対象の生物応答また
は医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発する、また
は症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を緩慢化もしくは遅延させる、または疾
患を予防する、などの式Ｉの化合物の量を指す。１つの非制限的な実施形態において、用
語「治療有効量」は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）Ａ２ａ受容体によって媒介さ
れる、もしくは（ｉｉ）Ａ２ａ受容体活性に関連する、もしくは（ｉｉｉ）Ａ２ａ受容体
の活性（正常または異常）によって特徴付けられる、状態、もしくは障害、もしくは疾患
を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防、および／もしくは改善するために有効である、
または（２）Ａ２ａ受容体の活性を低減もしくは阻害するために有効である、式Ｉの化合
物の量を指す。別の非制限的な実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、もしく
は組織、もしくは非細胞生物材料、もしくは培地に投与した場合に、Ａ２ａ受容体の活性
を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するために有効である、またはＡ２ａ受容体の発
現を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するために有効である、式Ｉの化合物の量を指
す。
本明細書において使用される用語「対象」は、動物を指す。典型的に、動物は哺乳動物
である。対象はまた、例えば霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、
ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。ある特定の実施
形態において、対象は霊長類である。なお他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書において使用される、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置している
」、または「処置」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること
（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を緩慢化する、または停止
させる、または低減させる）ことを指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置
している」、または「処置」は、患者によって識別可能でない可能性があるものを含めた
少なくとも１つの身体パラメーターを軽減または改善することを指す。なお別の実施形態
において、「処置する」、「処置している」、または「処置」は、疾患または障害を身体
的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的（例えば、身体パラメーターの安定化）
、または両方で調節することを指す。なお別の実施形態において、「処置する」、「処置
している」、または「処置」は、疾患または障害の発症、または発生、または進行を予防
または遅延させることを指す。
本明細書において使用される対象は、そのような処置から生物学的に、医学的に、また
は生活の質において恩典が得られれば、対象は処置を「必要とする」。
組合せ治療
一実施形態において、薬学的組合せ（または組合せ製品）は、式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、イピリムマブおよびトレメリムマブな
どの抗ＣＴＬＡ４抗体、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ３４７５（ペンブロリズ
マブ）、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）、ＡＭＰ−２２４、または国際公開第２０１５／
１１２９００号パンフレット（米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書）
に記載の抗ＰＤ−１抗体分子などの抗ＰＤ−１抗体；ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥ
ＤＩ４７３６、およびＭＤＸ−１１０５、または２０１５年１０月１３日に提出された「
Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」と題する米国特許出願公開第２０１６
／０１０８１２３号に開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる
群から選択される１つまたは複数の免疫治療剤とを含む。
組合せ製品の成分は、同じ製剤または個別の製剤に存在する。
好ましい実施形態において、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくはその共結晶と、がんの処置において有用な１つまたは複数の免疫治療剤
、具体的にはがんの免疫治療剤とを含み、そのような薬剤は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ３
４７５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、または国際公開第２０１５／１１２９００号パ
ンフレット（米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書）に記載の抗ＰＤ−
１抗体分子などの抗ＰＤ−１抗体；ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、お
よびＭＤＸ−１１０５、または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号に開示さ
れる抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される。
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の例
一実施形態において、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される
塩もしくはその共結晶と、本明細書に記載の分子などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子とを含む。
プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、免疫抑制受容体プログラム細胞死１（
ＰＤ−１）のリガンドであると記載されている。ＰＤ−１にＰＤ−Ｌ１が結合することに
よって、Ｔ細胞受容体媒介リンパ球増殖およびサイトカイン分泌の阻害が起こる（Freema
n et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34）。このように、ＰＤ−Ｌ１を遮断すると、抗
腫瘍免疫の増強が起こりうる。
いくつかの細胞タイプがＰＤ−Ｌ１を発現する。例えば、ＰＤ−Ｌ１は、活性化Ｔ細胞
、樹状細胞（ＤＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、単球、
および血管内皮細胞上に発現される。ＰＤ−Ｌ１は、ヒト肺癌、卵巣癌、結腸癌、および
様々な骨髄腫を含む多くのがんにおいて発現される（Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293
-7; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11:2947-53; Okazaki et al. (2007) Int
ern. Immun. 19:813-24; Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66:3381-5）。ＰＤ−Ｌ
１の発現は、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、乳房がん、胃がん、および膵臓がんを含む
様々なタイプのがんの好ましくない予後に強く相関する。
多くの腫瘍浸潤性Ｔリンパ球は、正常組織のＴリンパ球および末梢血Ｔリンパ球と比較
して主にＰＤ−１を発現する。これは、腫瘍反応性Ｔ細胞上のＰＤ−１のアップレギュレ
ーションが、抗腫瘍免疫応答の障害に寄与しうることを示している（Ahmadzadeh et al.
(2009) Blood 114:1537-44）。このように、ＰＤ−１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤ−Ｌ
１発現腫瘍細胞によって媒介されるＰＤ−Ｌ１シグナリングによって、Ｔ細胞活性化の減
弱および免疫監視の回避が起こりうる（Sharpe et al. (2002) Nat Rev Immunol. 2:116-
26; Keir et al. (2008) Annu Rev Immunol. 26:677-704）。ＰＤ−１を遮断すれば、エ
フェクターＴ細胞の動員を増強することによって、免疫原性の低い腫瘍細胞の血行性播種
を阻害することができる（Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144）。
抗ＰＤ−Ｌ１は、例えばＰＤ−１とＢ７−１とのその抑制性相互作用の両方の遮断を通
して、Ｔ細胞免疫を増強することができる。抗ＰＤ−１はまた、ＰＤ−Ｌ２／ＰＤ−１を
介した免疫調節も可能にすることができる。ＰＤ−１およびＢ７−１はいずれもＴ細胞、
Ｂ細胞、ＤＣ、およびマクロファージにおいて発現され、このことはこれらの細胞タイプ
におけるＢ７−１とＰＤ−Ｌ１の間の二方向相互作用の可能性を提供する。非造血系細胞
上のＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞上でＢ７−１ならびにＰＤ−１と相互作用しうる。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰ
ＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１
０５から選択される。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳ
Ｂ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも呼ばれる；Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）は
、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃおよび他の
ヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示さ
れ、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば
、明記された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９５％超同一である配
列）を有する。ＭＳＢ００１０７１８Ｃの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、少なくとも以
下を含む：
重鎖（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示される配列番号２４）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡ
ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱ
ＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配
列番号２４５）
軽鎖（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示される配列番号２５）
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱ
ＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬ
ＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬ（配列番号２４６）
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２
４３．５５．Ｓ７０抗体は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載さ
れ（重鎖および軽鎖可変領域配列をそれぞれ、配列番号２０および２１に示す）、その中
で開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、明記された
配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９５％超同一である配列）を有する
抗ＰＤ−Ｌ１である。
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ−１１０５である。ＭＤＸ−１１０
５は、ＢＭＳ−９３６５５９としても知られ、国際公開第２００７／００５８７４号パン
フレットに記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、その中で開示される配列（またはそれと実質
的に同一もしくは類似の配列、例えば、明記された配列と少なくとも８５％、９０％、９
５％、もしくは９５％超同一である配列）を有する。
一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ
／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化Ｉ
ｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に結合する他の
モノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書および米国特許出願公開
第２０１２００３９９０６号明細書に開示される。
別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込
まれている、２０１５年１０月１３日に提出され、「Antibody Molecules to PD-L1 and
Uses Thereof」と題する米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示さ
れる抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０
５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５
８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８
−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−
ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈ
ｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕ
ｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−ク
ローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれ
かのアミノ酸配列；または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１
に記載される、または表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の
配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９
２％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９％超同一である）配列を含む少なくと
も１つもしくは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択で定常領域を含む）、少なくとも１つ
もしくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択で定常領域を含む）、またはその両方を含む
。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば
ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、Ｂ
ＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡ
Ｐ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ
０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０
５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５
８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５
８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、または
ＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体、または米国特許出願公開第
２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載される、もしくは米国特許出願公開第２
０１６／０１０８１２３号明細書の表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、
または上記の配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％
、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一である）配列
の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個の相補
性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／
０１０８１２３号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０
１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされる
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（または
集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つまたは複数（または
集合的に全てのＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表
１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細
書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１
、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を
有する。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／
０１０８１２３号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０
１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされる
アミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（また
は集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つまたは複数（また
は集合的に全てのＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の
表１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明
細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、
１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失
を有する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおいて
置換、例えば軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３に１つまたは複数の置
換を含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１
０８１２３号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０１６
／０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖
および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ（または
集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つまたは複数（または
集合的に全てのＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表
１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細
書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１
、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を
有する。
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＫａｂ
ａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈ
ｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕ
ｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ
０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１
１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４
、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、
ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−
Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選
択される抗体、もしくは米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１の
ヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に
同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９
８％、９９％、または９９％超同一である）配列の重鎖可変領域からの少なくとも１、２
、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループ（米国特許出願公開第２０１６／０１０８
１２３号明細書の表１に記載のように、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少
なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループ）、または米国特許出願公開第
２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示される、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ
の定義に従う１、２、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループと比較して、少なくと
も１つのアミノ酸変化、しかし、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失
、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もし
くは３個のＣＤＲもしくは超可変ループを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば米国特許出願公開第２０１６／
０１０８１２３号明細書の表１に示されるように、Kabat et al. ((1991), “Sequences
of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National
Institutes of Health, Bethesda, MD)に従うＶＨ ＣＤＲ１、またはChothia et al. (
1992) J. Mol. Biol. 227:799-817、に従うＶＨ超可変ループ１、またはその組合せを含
みうる。一実施形態において、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａのＣＤ
Ｒの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号２４４）、またはそれと実
質的に同一である（例えば、少なくとも１つのアミノ酸変化、しかし、２、３、または４
個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する）アミノ
酸配列を含む。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１０
８１２３号明細書の表１に示されるように、Ｋａｂａｔらに従うＶＨ ＣＤＲ２〜３、お
よびＫａｂａｔらに従うＶＬ ＣＤＲ１〜３をさらに含みうる。
好ましい実施形態において、本発明に使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、
（ａ）配列番号２２８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ
）と、配列番号２３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ
）と；
（ｂ）配列番号２２５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む。
前述の実施形態の一態様において、本発明において使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分
子は、配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３９のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
前述の実施形態の一態様において、本発明において使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分
子は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２４１のアミノ酸配列を含
む軽鎖とを含む。
Figure 0006964113
Figure 0006964113
Figure 0006964113
抗ＰＤ−１抗体分子の例
好ましい実施形態において、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
容される塩もしくはその共結晶と、本明細書に記載の分子などの抗ＰＤ−１抗体分子とを
含む。
ＰＤ−１は、例えば、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇｓ、ならびにＢ
細胞上に発現されるＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ファミリーメンバーである。ＰＤ−１は、エ
フェクターＴ細胞シグナリングおよび機能を抑制性に調節する。ＰＤ−１は、腫瘍浸潤性
Ｔ細胞において誘導され、機能の消耗または機能障害をもたらしうる（Keir et al. (200
8) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):25
2-64）。ＰＤ−１は、その２つのリガンド、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）
またはプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）のいずれかに結合すると共抑制シグナ
ルを送達する。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ
、樹状細胞（ＤＣ）、Ｂ細胞、上皮細胞、血管内皮細胞を含むいくつかの細胞タイプ、な
らびに多数のタイプの腫瘍に発現される。マウスおよびヒト腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１の高
い発現は、多様ながんにおいて不良な臨床アウトカムに関連している（Keir et al. (200
8) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):25
2-64）。ＰＤ−Ｌ２は、樹状細胞、マクロファージ、および一部の腫瘍に発現される。Ｐ
Ｄ−１経路の遮断は、がんの免疫治療にとって前臨床および臨床で有効性が確認されてい
る。前臨床および臨床試験はいずれも、抗ＰＤ−１の遮断がエフェクターＴ細胞の活性を
回復し、強い抗腫瘍応答をもたらしうることを証明している。例えば、ＰＤ−１経路の遮
断は、消耗した／機能障害のエフェクターＴ細胞機能（例えば、増殖、ＩＦＮ−ガンマ分
泌、または細胞溶解機能）を回復する、および／またはＴｒｅｇ細胞機能を阻害すること
ができる（Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (201
2) Nat Rev Cancer 12(4):252-64）。ＰＤ−１経路の遮断は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およ
び／またはＰＤ−Ｌ２の抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、
またはオリゴペプチドによってもたらされうる。
一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジ
リズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブの別名に
は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９
３６５５８が含まれる。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡ
Ｓ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブは、ＰＤ−１を特異的に遮断
する完全なヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＰＤ−１に特異的に結合するニボル
マブ（クローン５Ｃ４）および他のヒトモノクローナル抗体）は、米国特許第８，００８
，４４９号明細書および国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示される
。一実施形態において、ＰＤ−１の阻害剤は、ニボルマブであり、本明細書に開示される
配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば明記された配列と少なくと
も８５％、９０％、９５％、または９５％超同一である配列）を有する。
ニボルマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は以下の通りである：
重鎖
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡ
ＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦ
ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳ
ＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴ
ＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨ
ＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰ
ＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡ
ＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧ
ＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣ
ＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹ
ＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
（配列番号２４７）
軽鎖
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰ
ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ
ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ
ＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱ
ＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧ
ＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２４８）
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズ
マブ（ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５、ま
たはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）とも呼ばれる；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ−１に結合する
ヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−
１抗体は、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-4
4、米国特許第８，３５４，５０９号明細書および国際公開第２００９／１１４３３５号
パンフレットに開示されている。ペンブロリズマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は以下
の通りである：
重鎖（配列番号２４９）
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200
YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350
LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400
DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447
軽鎖（配列番号２５０）
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200
THQGLSSPVT KSFNRGEC 218'
一実施形態において、ＰＤ−１の阻害剤は、例えば米国特許第８，３５４，５０９号明
細書および国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示され、本明細書にお
いて開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似である配列、例えば明記さ
れた配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９５％超同一である配列）を有
するペンブロリズマブである。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ピジリズマブである。ピジリズマブ（Ｃ
Ｔ−０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクロー
ナル抗体である。ピジリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、国際
公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示される。
他の抗ＰＤ−１抗体は、とりわけＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、例えば米
国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許第２０１００２８３３０号明細書、およ
び／または米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書に開示される抗ＰＤ−１
抗体を含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（
例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞
外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一部の実施形態において、
ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、
国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３
４２号パンフレットに開示される）であり、ＰＤ−１とＢ７−Ｈ１の間の相互作用を遮断
するＰＤ−Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体である。
より好ましい実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、その全体が参照により本明細書に
組み込まれている、２０１５年７月３０日に公表された、「Antibody Molecules to PD-1
and Uses Thereof」と題する国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレット（米国
特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書）に記載される抗ＰＤ−１抗体分子で
ある。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、単離または組換え抗体分子）
は、以下の特性の１つまたは複数を有する：
（ｉ）高い親和性で、例えば、少なくとも１０７Ｍ−１、典型的に約１０８Ｍ−１、お
よびより典型的に約１０９Ｍ−１〜１０１０Ｍ−１またはそれより高い親和性定数でＰＤ
−１、例えばヒトＰＤ−１に結合する；
（ｉｉ）ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、またはＢＴＬＡに実質的に結合しない；
（ｉｉｉ）ＰＤ−１のＰＤ−１リガンド、例えばＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２、または
その両方に対する結合を阻害または低減する；
（ｉｖ）ＰＤ−１上のエピトープ、例えばマウスモノクローナル抗体ＢＡＰ０４９また
はキメラ抗体ＢＡＰ０４９、例えばＢＡＰ０４９−ｃｈｉまたはＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−
Ｙによって認識されるエピトープと同じまたは類似のエピトープに特異的に結合する；
（ｖ）ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０
６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９
、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、
ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クロ
ーン−Ｅのいずれかと同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す
；
（ｖｉ）表Ｂに記載の抗体分子（例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域）と同じま
たは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す；
（ｖｉｉ）表Ｂに示されるアミノ酸配列を有する抗体分子（例えば、重鎖可変領域およ
び軽鎖可変領域）と同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す；
（ｖｉｉｉ）表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードされる抗体分子（例えば
、重鎖可変領域および軽鎖可変領域）と同じまたは類似の結合親和性または特異性、また
はその両方を示す；
（ｉｘ）ＰＤ−１に対する第二の抗体分子の結合を阻害する、例えば競合的に阻害し、
第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分
子である；
（ｘ）ＰＤ−１に対する第二の抗体分子と同じまたは重なり合うエピトープに結合し、
第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分
子である；
（ｘｉ）ＰＤ−１に対する第二の抗体分子と結合に関して競合する、および／または同
じエピトープに結合し、第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれ
かから選択される抗体分子である；
（ｘｉｉ）本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クロー
ン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分子の１
つまたは複数の生物特性を有する；
（ｘｉｉｉ）本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クロ
ーン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分子の
１つまたは複数の薬物動態特性を有する；
（ｘｉｖ）ＰＤ−１の１つまたは複数の活性を阻害する、例えば腫瘍浸潤性リンパ球の
増加、Ｔ細胞受容体媒介増殖の増加、またはがん様細胞による免疫回避の減少、の１つま
たは複数をもたらす；
（ｘｖ）ヒトＰＤ−１に結合し、カニクイザルＰＤ−１と交差反応性である；
（ｘｖｉ）ＰＤ−１のＣストランド、ＣＣ’ループ、Ｃ’ストランド、もしくはＦＧル
ープ内の１つまたは複数の残基に結合する、またはＰＤ−１のＣストランド、ＣＣ’ルー
プ、Ｃ’ストランド、もしくはＦＧループの２、３個、もしくは全ての組合せに結合し、
例えば結合がＥＬＩＳＡまたはＢｉａｃｏｒｅを使用してアッセイされる；または
（ｘｖｉｉ）ＰＤ−１に対する結合にＶＨ領域より多く寄与するＶＬ領域を有する。
一部の実施形態において、抗体分子は、高い親和性、例えばマウスまたはキメラ抗ＰＤ
−１抗体分子、例えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＫＤと
ほぼ同じ、または少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０
％、８０％、または９０％、または９０％超高いまたは低いＫＤでＰＤ−１に結合する。
一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＫＤは、例えばＢｉ
ａｃｏｒｅ方法によって測定した場合に、約０．４、０．３、０．２、０．１、または０
．０５ｎＭ未満である。一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分
子のＫＤは、約０．２ｎＭ未満、例えば約０．１３５ｎＭである。他の実施形態において
、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＫＤは、例えばＰＤ−１を発現する細胞（例
えば、３００．１９細胞）に対する結合によって測定した場合に、約１０、５、３、２、
または１ｎＭ未満である。一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体
分子のＫＤは、約５ｎＭ未満、例えば約４．６０ｎＭ（または約０．６９μｇ／ｍＬ）未
満である。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１×１０−４、５×１０−５、また
は１×１０−５ｓ−１より遅いＫｏｆｆ、例えば約１．６５×１０−５ｓ−１のＫｏｆｆ
でＰＤ−１に結合する。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１×１０４、
５×１０４、１×１０５、または５×１０５Ｍ−１ｓ−１より速いＫｏｎで、例えば約１
．２３×１０５Ｍ−１ｓ−１のＫｏｎでＰＤ−１に結合する。
一部の実施形態において、抗体分子の発現レベルは、マウスまたはキメラ抗体分子、例
えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子の発現レベルより高い、例
えば少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍高い。一
部の実施形態において、抗体分子はＣＨＯ細胞において発現される。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体
分子、例えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＩＣ５０とほぼ
同じであるかまたはそれより低い、例えば少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％
、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低いＩＣ５０（５０％阻害濃度）で１
つまたは複数のＰＤ−１関連活性を低減させる。一部の実施形態において、マウスまたは
キメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＩＣ５０は、ＰＤ−１を発現する細胞（例えば、３００．１
９細胞）上での結合によって測定した場合に、約６、５、４、３、２、または１ｎＭ未満
である。一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＩＣ５０は
、約４ｎＭ未満、例えば約３．４０ｎＭ（または約０．５１μｇ／ｍＬ）である。一部の
実施形態において、低減されるＰＤ−１関連活性は、ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１／ＰＤ
−Ｌ２の結合である。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ブドウ球菌（St
aphylococcal）エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）によって活性化される末梢血単核球（ＰＢ
ＭＣ）に結合する。他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、全血においてＳＥＢ
によって活性化されるＩＬ−２の発現を増加させる。例えば、抗ＰＤ−１抗体は、アイソ
タイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩＬ−２の発現と比較して、ＩＬ−２
の発現を少なくとも約２、３、４、または５倍増加させる。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、改善された安定性を有し、例えばマ
ウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子、例えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗Ｐ
Ｄ−１抗体分子よりｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくとも約０．５、１、
２、３、４、６、７、８、９、または１０倍安定である。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ヒト化抗体分子であり、Ｔ細胞エピトー
プ解析に基づくリスクスコア３００〜７００、４００〜６５０、４５０〜６００、または
本明細書に記載のリスクスコアを有する。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいず
れかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列に
よってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なく
とも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％
超同一）である配列の少なくとも１つの抗原結合領域、例えば可変領域またはその抗原結
合断片を含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９
９％超同一）である配列の少なくとも１、２、３、または４個の可変領域を含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９
％超同一）である配列の少なくとも１つまたは２つの重鎖可変領域を含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９
９％超同一）である配列の少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変領域を含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の
重鎖定常領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ４は、ＥＵナンバリングに従う２
２８位で置換（例えば、ＳｅｒのＰｒｏへの置換）を含む。なお別の実施形態において、
抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。一実施形
態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２９７位で置換（例えば、Ａｓｎ
からＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリング
に従う２６５位で置換、ＥＵナンバリングに従う３２９位で置換、またはその両方（例え
ば、２６５位でのＡｓｐからＡｌａへの置換、および／または３２９位でのＰｒｏからＡ
ｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う
２３４位で置換、ＥＵナンバリングに従う２３５位で置換、またはその両方（例えば、２
３４位でのＬｅｕからＡｌａへの置換、および／または２３５位でのＬｅｕからＡｌａへ
の置換）を含む。一実施形態において、重鎖定常領域は、表Ｄに記載のアミノ酸配列、ま
たはそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、
９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、カッパ軽鎖定常領域、例えばヒト
カッパ軽鎖定常領域を含む。一実施形態において、軽鎖定常領域は、表Ｄに記載のアミノ
酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％
、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖
定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば表Ｄに記
載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２
％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む重鎖およ
び軽鎖定常領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ４は、ＥＵナンバリングに従う
２２８位で置換（例えば、ＳｅｒのＰｒｏへの置換）を含む。なお別の実施形態において
、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域、およびカッパ
軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば表Ｄに記載のアミノ酸配列、また
はそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９
８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む重鎖および軽鎖定常領域を含む。
一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２９７位で置換（例えば
、ＡｓｎのＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバ
リングに従う２６５位で置換、ＥＵナンバリングに従う３２９位で置換、またはその両方
（例えば、２６５位でのＡｓｐからＡｌａへの置換、および／または３２９位でのＰｒｏ
からＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリング
に従う２３４位で置換、ＥＵナンバリングに従う２３５位で置換、またはその両方（例え
ば、２３４位でのＬｅｕからＡｌａへの置換、および／または２３５位でのＬｅｕからＡ
ｌａへの置換）を含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９クローン−Ａ、ＢＡＰ０
４９クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９クローン−Ｄ、もしくはＢ
ＡＰ０４９クローン−Ｅのアミノ酸配列を含む、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂ
のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に
同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、ま
たは９９％超同一）である配列の重鎖可変ドメインおよび定常領域、軽鎖可変ドメインお
よび定常領域、またはその両方を含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９
９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個の相補性決
定領域（ＣＤＲ）を含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに示されるアミノ酸配列、ま
たは表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖可
変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を
含む。一実施形態において、ＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）の１つまたは複数は
、表Ｂに示されるアミノ酸配列または表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードさ
れるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、
例えばアミノ酸置換または欠失を有する。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９
９％超同一）である配列の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲを
含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに示されるアミノ酸配列、ま
たは表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、軽鎖可
変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を
含む。一実施形態において、ＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）の１つまたは複数は
、表Ｂに示されるアミノ酸配列または表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードさ
れるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、
例えばアミノ酸置換または欠失を有する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体
分子は、軽鎖ＣＤＲにおいて置換、例えば軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣ
ＤＲ３において１つまたは複数の置換を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子
は、軽鎖可変領域の１０２位で軽鎖ＣＤＲ３において置換、例えば表Ｂに従う軽鎖可変領
域（例えば、マウスもしくはキメラ、非改変配列に関して配列番号１６もしくは２４；ま
たは改変配列に関して配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４
、もしくは７８のいずれか）の１０２位で、システインのチロシンへの置換、またはシス
テインのセリン残基への置換を含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに示されるアミノ酸配列、または
表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖および
軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ（または集合的
に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）
の１つまたは複数は、表Ｂに示されるアミノ酸配列、または表Ｂに示されるヌクレオチド
配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６個、または
６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれ
かから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列に
よってコードされる配列からの６個全てのＣＤＲ、または近縁のＣＤＲ、例えば同一であ
るＣＤＲ、もしくは少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以
下の変化（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば保存的置換）を有するＣＤＲを含
む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含み
うる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲに置換、例えば軽鎖のＣ
ＤＲ、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３に１つまたは複数の置換を含む。一実施形態に
おいて、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖可変領域の１０２位で軽鎖ＣＤＲ３において置換、
例えば表８に記載の軽鎖可変領域（例えば、マウスもしくはキメラ、非改変配列に関して
配列番号１６もしくは２４；または改変配列に関して配列番号３４、４２、４６、５４、
５８、６２、６６、７０、７４、もしくは７８のいずれか）の１０２位でシステインのチ
ロシンへの置換、またはシステインのセリン残基への置換を含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９
−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのい
ずれかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、
少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または
９９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２
、もしくは３個のＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１
、２、または３個のＣＤＲ）、または表Ｂに示されるＫａｂａｔらに従う１、２、もしく
は３個のＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしく
は４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖
可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（例えば、
表Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）を含む
。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいず
れかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列
によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９
９％超同一）である配列の軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、
もしくは３個のＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１、
２、または３個のＣＤＲ）、または表Ｂに示されるＫａｂａｔらに従う１、２、もしくは
３個のＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは
４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する軽鎖可
変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（例えば、表
Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）を含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド
配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば
、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、また
は９９％超同一）である配列の重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少な
くとも１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔの
定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ）、または表Ｂに示され
るＫａｂａｔらに従う１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲと比較して、少なくと
も１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠
失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａ
ｔらに従う少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載
のＫａｂａｔの定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ）を含む
。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド
配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば
、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、また
は９９％超同一）である配列の重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う６個
全てのＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う６個全てのＣＤＲ）、また
は表Ｂに示されるＫａｂａｔらに従う６個全てのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのア
ミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または
挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う
６個全てのＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う６個全てのＣＤＲ）を
含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含
みうる。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいず
れかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列
によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なくとも
アミノ酸の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変
ループ（例えば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３
個の超可変ループ）、または表Ｂに示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う１、２、もしくは３
個の超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もし
くは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重
鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例え
ば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ル
ープ）を含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいず
れかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列
によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なくとも
アミノ酸の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変
ループ（例えば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３
個の超可変ループ）、または表Ｂに示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う１、２、もしくは３
個の超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もし
くは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する軽
鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例え
ば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ル
ープ）を含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド
配列によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なく
ともアミノ酸の重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、もしくは
６個の超可変ループ（例えば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、
２、３、４、５、または６個の超可変ループ）、または表Ｂに示されるＣｈｏｔｈｉａら
に従う１、２、３、４、５、もしくは６個の超可変ループと比較して、少なくとも１つの
アミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、また
は挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、
３、４、５、もしくは６個の超可変ループ（例えば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義
に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個の超可変ループ）を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれ
かから選択される抗体の６個全ての超可変ループ（例えば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａ
の定義に従う６個全ての超可変ループ）、または近縁の超可変ループ、例えば表Ｂに示さ
れるＣｈｏｔｈｉａらに従う６個全ての超可変ループと比較して、同一であるか、または
少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、
置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する超可変ループ、または少なくとも
１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失
、または挿入、例えば保存的置換）を有する超可変ループを含む。一実施形態において、
抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意の超可変ループを含みうる。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体の対応する超可変ループと同じカノニカル構造、例えば本明
細書に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／
またはループ２と同じカノニカル構造を有する少なくとも１、２、または３個の超可変ル
ープを含む。超可変ループカノニカル構造の説明に関しては、例えば、Chothia et al.,
(1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776
-798を参照されたい。これらの構造は、これらの参考文献に記載の表を精査することによ
って決定することができる。
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＫａｂａｔらおよびＣｈｏｔｈ
ｉａらに従って定義されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ｋａｂ
ａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１
１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４
、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ
、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン
−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表Ｂ
のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的
に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％
、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、も
しくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔおよびＣｈ
ｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループ）、
または表Ｂに示されるＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａに従う１、２、もしくは３個のＣＤＲ
もしくは超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、
もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有す
る重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループ（
例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、
または３個のＣＤＲまたは超可変ループ）を含む。
例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば表Ｂに示されるように、Ｋａｂａｔらに従うＶ
Ｈ ＣＤＲ１またはＣｈｏｔｈｉａらに従うＶＨ超可変ループ１、またはその組合せを含
みうる。一実施形態において、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａのＣＤ
Ｒの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号２２４）、またはそれと実
質的に同一である（例えば、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、または
４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する）アミ
ノ酸配列を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば表Ｂに示されるように、例えばＫａｂａ
ｔらに従うＶＨ ＣＤＲ２〜３、およびＫａｂａｔらに従うＶＬ ＣＤＲ１〜３をさらに
含みうる。したがって、一部の実施形態において、フレームワーク領域は、Ｋａｂａｔら
に従って定義されるＣＤＲと、Ｃｈｏｔｈｉａらに従って定義される超可変ループの組合
せに基づいて定義される。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに示されるように、Ｃｈ
ｏｔｈｉａらに従うＶＨ超可変ループ１に基づいて定義されるＶＨ ＦＲ１、およびＫａ
ｂａｔらに従うＶＨ ＣＤＲ１〜２に基づいて定義されるＶＨ ＦＲ２を含みうる。抗Ｐ
Ｄ−１抗体分子はさらに、Ｋａｂａｔらに従うＶＨ ＣＤＲ２〜３に基づいて定義される
ＶＨ ＦＲ３〜４、およびＫａｂａｔらに従うＶＬ ＣＤＲ１〜３に基づいて定義される
ＶＬ ＦＲ１〜４を含みうる。
抗ＰＤ−１抗体分子は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従ってＣＤＲまたは
超可変ループの任意の組合せを含みうる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、
本明細書に記載の抗体、例えば、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいず
れかから選択される抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（
例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、
または３個のＣＤＲ）を含む。
一実施形態において、可変領域、ＣＤＲ（例えば、ＣｈｏｔｈｉａまたはＫａｂａｔ
ＣＤＲ）、または例えば本明細書において、例えば表Ｂで言及した他の配列を含む実施形
態において、抗体分子は、単特異的抗体分子、二特異的抗体分子であるか、または抗体の
抗原結合断片、例えば半抗体もしくは半抗体の抗原結合断片を含む抗体分子である。ある
特定の実施形態において、抗体分子は、ＰＤ−１に対する第一の結合特異性と、ＴＩＭ−
３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、および／またはＣＥＡＣＡ
Ｍ−５）、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の結合特異性とを有する二特異的
抗体分子である。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番
号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２
アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１
０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列
番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列
、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配
列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ
２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列
、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配
列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ
２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸
配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ
酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣ
ＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含
む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸
配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ
酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣ
ＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含
む。
一実施形態において、抗体分子は、ヒト化抗体分子である。別の実施形態において、抗
体分子は単特異的抗体分子である。なお別の実施形態において、抗体分子は二特異的抗体
分子である。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミ
ノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＶＨＣＤＲ３ア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ
酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミ
ノ酸配列；配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＶＨＣＤＲ３ア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ
酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列
を含む。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミ
ノ酸配列を含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２２４の
ＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の軽鎖または重鎖可変フレームワーク（例え
ば、少なくともＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および任意選択でＦＲ４を包含する領域）は、
（ａ）ヒト軽鎖または重鎖可変フレームワークのアミノ酸残基、例えばヒト成熟抗体、ヒ
ト生殖系列配列、またはヒトコンセンサス配列からの軽鎖または重鎖可変フレームワーク
残基の少なくとも８０％、８５％、８７％、９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、
９８％、または好ましくは１００％を含む軽鎖または重鎖可変フレームワーク、（ｂ）ヒ
ト軽鎖または重鎖可変フレームワークのアミノ酸残基、例えばヒト成熟抗体、ヒト生殖系
列抗体、またはヒトコンセンサス配列の軽鎖または重鎖可変フレームワーク残基の２０〜
８０％、４０％〜６０％、６０％〜９０％、または７０％〜９５％を含む軽鎖または重鎖
可変フレームワーク、（ｃ）非ヒトフレームワーク（例えば、齧歯類フレームワーク）、
または（ｄ）例えば、抗原性または細胞傷害性決定因子を除去するために改変されている
、例えば脱免疫または部分的にヒト化されている非ヒトフレームワーク、から選択するこ
とができる。一実施形態において、重鎖または軽鎖可変フレームワーク領域（特にＦＲ１
、ＦＲ２、および／またはＦＲ３）は、ヒト生殖系列遺伝子のＶＬまたはＶＨセグメント
のフレームワークと少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、８８、９０、９２、９４
、９５、９６、９７、９８、９９％同一である軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を
含む。
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＨＣの
アミノ酸配列、例えば全可変領域、例えば配列番号１８、２０、２２、または３０におけ
るＦＲ領域のアミノ酸配列から、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、１０、１５、
２０個、または２０個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する重鎖可変
ドメインを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−
ＨＣのアミノ酸配列、例えば全可変領域、例えば配列番号１８、２０、２２または３０に
おけるＦＲのアミノ酸配列の、１位のＥ、５位のＶ、９位のＡ、１１位のＶ、１２位のＫ
、１３位のＫ、１６位のＥ、１８位のＬ、１９位のＲ、２０位のＩもしくはＶ、２４位の
Ｇ、３７位のＩ、４０位のＡもしくはＳ、４１位のＴ、４２位のＳ、４３位のＲ、４８位
のＭもしくはＬ、６８位のＶもしくはＦ、６９位のＴ、７０位のＩ、７１位のＳ、７２位
のＡもしくはＲ、７４位のＫもしくはＮ、７６位のＴもしくはＫ、７７位のＳもしくはＮ
、７９位のＬ、８１位のＬ、８２位のＥもしくはＱ、８３位のＭ、８４位のＳもしくはＮ
、８７位のＲ、８８位のＡ、または９１位のＴ、の１つまたは複数を有する重鎖可変ドメ
インを含む。
あるいは、または本明細書に記載のＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＨＣの重鎖置換との組合せ
で、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＬＣのアミノ酸配列、例えば配列番
号２４または２６に示されるアミノ酸配列から、少なくとも１、２、３、４、５、６、７
、１０、１５、２０個、または２０個より多くのアミノ酸変化、例えばアミノ酸置換また
は欠失を有する軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、
ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＬＣのアミノ酸配列、例えば配列番号２４または２６のアミノ酸
配列の、１位のＥ、２位のＶ、３位のＱ、４位のＬ、７位のＴ、９位のＤもしくはＬもし
くはＡ、１０位のＦもしくはＴ、１１位のＱ、１２位のＳもしくはＰ、１３位のＬもしく
はＡ、１４位のＳ、１５位のＰもしくはＬもしくはＶ、１６位のＫ、１７位のＱもしくは
Ｄ、１８位のＲ、１９位のＡ、２０位のＳ、２１位のＩもしくはＬ、２２位のＴ、４３位
のＬ、４８位のＫ、４９位のＡもしくはＳ、５１位のＲもしくはＱ、５５位のＹ、６４位
のＩ、６６位のＳもしくはＰ、６９位のＳ、７３位のＹ、７４位のＧ、７６位のＥ、７９
位のＦ、８２位のＮ、８３位のＮ、８４位のＬもしくはＩ、８５位のＥ、８６位のＳもし
くはＰ、８７位のＤ、８９位のＡもしくはＦもしくはＩ、９１位のＴもしくはＹ、９３位
のＦ、または１０２位のＹ、の１つまたは複数を有する重鎖可変ドメインを含む。
他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１、２、３または４個の重鎖フレーム
ワーク領域（例えば、表Ｃに示されるＶＨＦＷアミノ酸配列、または表Ｃに示されるヌク
レオチド配列によってコードされるＶＨＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に同一
である配列を含む。
なお他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１、２、３または４個の軽鎖フレ
ームワーク領域（例えば、表Ｃに示されるＶＬＦＷアミノ酸配列、または表Ｃに示される
ヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に
同一である配列を含む。
他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１、２、３または４個の重鎖フレーム
ワーク領域（例えば、表Ｃに示されるＶＨＦＷアミノ酸配列、または表Ｃに示されるヌク
レオチド配列によってコードされるＶＨＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に同一
である配列と、１、２、３または４個の軽鎖フレームワーク領域（例えば、表Ｃに示され
るＶＬＦＷアミノ酸配列、または表Ｃに示されるヌクレオチド配列によってコードされる
ＶＬＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に同一である配列とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡ
Ｐ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷ１）（例えば、配列番号
１４７）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ま
たはＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷ１）（例えば、配
列番号１５１）を含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
重鎖フレームワーク領域２（ＶＨＦＷ２）（例えば、配列番号１５３）を含む。一部の実
施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｄの重鎖フレームワーク領域
２（ＶＨＦＷ２）（例えば、配列番号１５７）を含む。一部の実施形態において、抗体分
子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域２（ＶＨＦＷ２）（例えば、
配列番号１６０）を含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
重鎖フレームワーク領域３（ＶＨＦＷ３）（例えば、配列番号１６２）を含む。一部の実
施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、またはＢＡＰ０４９−クローン−
Ｄの重鎖フレームワーク領域３（ＶＨＦＷ３）（例えば、配列番号１６６）を含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９
−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域４（ＶＨ
ＦＷ４）（例えば、配列番号１６９）を含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番
号１７４）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡ
Ｐ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、
またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば
、配列番号１７７）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０６の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番号１８１）を含む。
一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の軽鎖フレームワーク
領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番号１８３）を含む。一部の実施形態において、抗
体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、またはＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番号１８５）を
含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域２（Ｖ
ＬＦＷ２）（例えば、配列番号１８７）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク領域
２（ＶＬＦＷ２）（例えば、配列番号１９１）を含む。一部の実施形態において、抗体分
子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬＦＷ２）（例えば、
配列番号１９４）を含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡ
Ｐ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例えば、配列番号
１９６）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ま
たはＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３の軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例えば、配
列番号２００）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０
１、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ａの軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例
えば、配列番号２０２）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの軽鎖フレ
ームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例えば、配列番号２０５）を含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９
−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬ
ＦＷ４）（例えば、配列番号２０８）を含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ−
ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、
抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｄの重鎖フレー
ムワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦ
Ｗ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体
分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、またはＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の重鎖フレームワ
ーク領域１〜３（例えば、配列番号１５１（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２
）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子
は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４
７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１６０（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３
））を含む。一部の実施形態において、抗体分子はさらに、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ
０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域４
（ＶＨＦＷ４）（例えば、配列番号１６９）を含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ａの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（
ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２０２（ＶＬＦＷ３））
を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２またはＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０３の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦ
Ｗ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２００（ＶＬＦＷ３））を含む
。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０５、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば
、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２０
５（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０６の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８１（ＶＬＦＷ１）、配列
番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施
形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７の軽鎖フレームワーク領域１〜３
（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配列
番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例
えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号
１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例え
ば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１
９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配
列番号１９４（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実
施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の軽鎖フレームワーク領域１〜
３（例えば、配列番号１８３（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配
列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フ
レームワーク領域４（ＶＬＦＷ４）（例えば、配列番号２０８）をさらに含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ａの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（
ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））
と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１またはＢＡＰ０４９−クローン−Ａの軽鎖フレームワーク
領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、
および配列番号２０２（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２００（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２００（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２０５（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ｂの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（
ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））
と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの軽鎖フレームワーク
領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、
および配列番号２０５（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８１（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ｃの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（
ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））
と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク
領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、
および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ｄの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（
ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））
と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｄの軽鎖フレームワーク
領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、
および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（
ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））
と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク
領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、
および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９４
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８３（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１５１（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１５１（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１６０（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９
−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域４（ＶＨ
ＦＷ４）（例えば、配列番号１６９）と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１
１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４
、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ
、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン
−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬＦＷ４）（
例えば、配列番号２０８）とをさらに含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、図９または１０に示されるフレーム
ワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する重鎖フレームワーク領域を含
む。他の実施形態において、抗体分子は、図９または１０に示されるフレームワーク領域
ＦＷ１、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する軽鎖フレームワーク領域を含む。なお他
の実施形態において、抗体分子は、図９または１０に示されるフレームワーク領域ＦＷ１
、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する重鎖フレームワーク領域と、図９または１０に
示されるフレームワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する軽鎖フレー
ムワーク領域とを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖または軽鎖可変ドメインまたはその両
方は、本明細書に開示されるアミノ酸と実質的に同一である、例えば、本明細書に記載の
抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１
５、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クロー
ン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかか
ら選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列によっ
てコードされる配列、可変領域と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、
９７％、９８％、９９％、もしくは９９％超同一であるアミノ酸配列、または本明細書に
記載の抗体の可変領域から少なくとも１もしくは５残基が異なるが、４０残基、３０、２
０、もしくは１０残基未満が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖または軽鎖可変領域またはその両方は
、本明細書に記載の核酸配列によってコードされるアミノ酸配列、または本明細書に記載
の核酸配列（例えば、表１および２に示される核酸配列）もしくはその相補体と、例えば
低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、もしくは高ストリンジェンシー、または
本明細書に記載の他のハイブリダイゼーション条件でハイブリダイズする核酸によってコ
ードされるアミノ酸配列を含む。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに記載のアミノ酸配列、またはそ
れと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９
９％、もしくは９９％超同一である配列、または表Ｂに示される配列から１、２、５、１
０、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なる配列）を有する、少なくとも１、２、３
、または４個の抗原結合領域、例えば可変領域を含む。別の実施形態において、抗ＰＤ−
１抗体分子は、表Ｂに記載のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一である配列（
例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一で
ある配列、または表Ｂに示される配列から３、６、１５、３０、もしくは４５個以下のヌ
クレオチドが異なる配列）を有する核酸によってコードされるＶＨおよび／またはＶＬド
メインを含む。
なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに記載のアミノ酸配列、また
はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９
９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超
の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域か
らの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲを含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ
−１抗体分子は、表Ｂに記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば
、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配
列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば
保存的置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個の
ＣＤＲを含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに記載のアミノ
酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％
、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、も
しくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する重
鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲを含む
。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表Ｂに
要約した、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０
９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２
、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ
、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｅのいずれかから選択される抗体のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一で
ある配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９
％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もし
くは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、
２、または３個のＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。別の実施形態において、抗
ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表Ｂに要約した、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１
３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６
、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン
−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから
選択される抗体のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと
少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、およ
び／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置
換を有する配列）を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲお
よび／または超可変ループを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細
書に記載の、例えば表Ｂに記載の６個全てのＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列が同一である、または本明細書に記
載の可変領域（例えば、本明細書に開示されるＦＲ領域）とは１、２、３、または４個の
アミノ酸が異なる、可変領域を有する。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、完全な抗体またはその断片（例えば、Ｆ
ａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））である。ある特定の
実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、モノクローナル抗体または単一の特異性を有
する抗体である。抗ＰＤ−１抗体分子はまた、ヒト化、キメラ、ラクダ化、サメ、または
ｉｎ ｖｉｔｒｏで生成される抗体分子でありうる。一実施形態において、その抗ＰＤ−
１抗体分子はヒト化抗体分子である。抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖および軽鎖は、完全長（
例えば、抗体は、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な重鎖と、少なくとも１つ、好
ましくは２つの完全な軽鎖とを含みうる）でありうるか、または抗原結合断片（例えば、
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または一本鎖Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダイアボデ
ィ（ｄＡｂ）、二価抗体、または二特異的抗体またはその断片、その単一ドメイン変種、
またはラクダ化抗体）を含みうる。
なお他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、Ｉｇ
Ｇ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域；
詳しくは、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、より
詳しくは、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４
）の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）を有する。一実施形態において、
重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１である。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例
えばカッパまたはラムダの軽鎖定常領域、好ましくはカッパ（例えば、ヒトカッパ）から
選択される軽鎖定常領域を有する。一実施形態において、定常領域は、抗ＰＤ−１抗体分
子の特性を修飾するために（例えば、以下の１つまたは複数：Ｆｃ受容体結合、抗体のグ
リコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能、を増加また
は減少させるために）変化している、例えば変異している。例えば、定常領域は、Ｆｃ受
容体結合を変化させるため、２９６位（ＭからＹ）、２９８位（ＳからＴ）、３００位（
ＴからＥ）、４７７位（ＨからＫ）および４７８位（ＮからＦ）で変異している（例えば
、変異した位置は、配列番号２１２または２１４の１３２位（ＭからＹ）、１３４位（Ｓ
からＴ）、１３６位（ＴからＥ）、３１３位（ＨからＫ）および３１４位（ＮからＦ）、
または配列番号２１５、２１６、２１７、もしくは２１８の１３５位（ＭからＹ）、１３
７位（ＳからＴ）、１３９位（ＴからＥ）、３１６位（ＨからＫ）、および３１７位（Ｎ
からＦ）位に対応する）。別の実施形態において、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖
定常領域は、例えば表Ｄに示されるようにＥＵナンバリングに従う２２８位で変異してい
る（例えば、ＳからＰ）。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｄに
示される、ＥＵナンバリングに従う２２８位で変異した（例えば、ＳからＰ）ヒトＩｇＧ
４と、例えば表Ｄに示されるカッパ軽鎖定常領域とを含む。なお別の実施形態において、
ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域は、表Ｄに示される、ＥＵナンバリングに
従う２９７位（例えば、ＮからＡ）、ＥＵナンバリングに従う２６５位（例えば、Ｄから
Ａ）、ＥＵナンバリングに従う３２９位（例えば、ＰからＡ）、ＥＵナンバリングに従う
２３４位（例えば、ＬからＡ）、またはＥＵナンバリングに従う２３５位（例えば、Ｌか
らＡ）の１つまたは複数で変異している。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体
分子は、例えば表Ｄに示される、上記の位置の１つまたは複数で変異したヒトＩｇＧ１と
、例えば表Ｄに示されるカッパ軽鎖定常領域とを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は単離または組換えである。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ヒト化抗体分子である。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、Ｔ細胞エピトープ解析に基づいて、７０
０未満、６００、５００、４００、または４００未満のリスクスコアを有する。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ヒト化抗体分子であり、Ｔ細胞エピトー
プ解析に基づいて３００〜７００、４００〜６５０、４５０〜６００、または本明細書に
記載のリスクスコアを有する。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番
号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２
アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１
０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列
番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む。
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミ
ノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３ア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ
酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。
他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミ
ノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３ア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ
酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。
上記の抗体分子の実施形態において、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を含
む。他の実施形態において、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。なお他
の実施形態において、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２４のアミノ酸配列を含む。
実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７、１５１、１５３、１５７、１
６０、１６２、１６６、もしくは１６９のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なく
とも９０％同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号１４７、１５１、１５３、１５７
、１６０、１６２、１６６、もしくは１６９のいずれかのアミノ酸配列と比較して２個以
下のアミノ酸置換、挿入、もしくは欠失を有するアミノ酸配列を含む、少なくとも１つの
フレームワーク（ＦＷ）領域を含む重鎖可変領域を有する。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７、１５１、１５３、１５７
、１６０、１６２、１６６、または１６９のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも１
つのフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する。
なお他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７、１５１、１５３、１
５７、１６０、１６２、１６６、または１６９のいずれかのアミノ酸配列を含む、少なく
とも２、３、または４個のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７または１５１のＶＨＦＷ１
アミノ酸配列、配列番号１５３、１５７、または１６０のＶＨＦＷ２アミノ酸配列、およ
び配列番号１６２または１６６のＶＨＦＷ３アミノ酸配列を含み、任意選択で配列番号１
６９のＶＨＦＷ４アミノ酸配列をさらに含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３
、１８５、１８７、１９１、１９４、１９６、２００、２０２、２０５、もしくは２０８
のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、も
しくは配列番号１７４、１７７、１８１、１８３、１８５、１８７、１９１、１９４、１
９６、２００、２０２、２０５、もしくは２０８のいずれかのアミノ酸配列と比較して２
個以下のアミノ酸置換、挿入、もしくは欠失を有するアミノ酸配列、を含む少なくとも１
つのフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３
、１８５、１８７、１９１、１９４、１９６、２００、２０２、２０５、または２０８の
いずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも１つのフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域
を有する。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３
、１８５、１８７、１９１、１９４、１９６、２００、２０２、２０５、または２０８の
いずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも２、３、または４個のフレームワーク領域を含
む軽鎖可変領域を有する。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３
、または１８５のＶＬＦＷ１アミノ酸配列、配列番号１８７、１９１、または１９４のＶ
ＬＦＷ２アミノ酸配列、および配列番号１９６、２００、２０２、または２０５のＶＬＦ
Ｗ３アミノ酸配列を含み、任意選択で配列番号２０８のＶＬＦＷ４アミノ酸配列をさらに
含む。
他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号３８、５０、８２、または８６のいず
れかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８、５０、８２、または８６の
アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４２、４６、５４、５８、６２、
６６、７０、７４、または７８のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４２、４６、５４、５８、６２、
６６、７０、７４、または７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２または配列番号１０２のアミ
ノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む
。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７６のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖
と、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配
列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号７６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖と、配
列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または一
本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）から選択される。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩ
ｇＧ４から選択される重鎖定常領域を含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選
択される軽鎖定常領域を含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２２８位または配
列番号２１２もしくは２１４の１０８位で変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域とカッ
パ軽鎖定常領域とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２２８位または配
列番号２１２もしくは２１４の１０８位でセリンからプロリンへの変異を有するヒトＩｇ
Ｇ４重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２９７位または配
列番号２１６の１８０位でアスパラギンからアラニンへの変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖
定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２６５位または配
列番号２１７の１４８位でアスパラギン酸塩からアラニンへの変異を有し、かつＥＵナン
バリングに従う３２９位または配列番号２１７の２１２位でプロリンからアラニンへの変
異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２３４位または配
列番号２１８の１１７位でロイシンからアラニンへの変異を有し、かつＥＵナンバリング
に従う２３５位または配列番号２１８の１１８位でロイシンからアラニンへの変異を有す
るヒトＩｇＧ１重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、約０．２ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒ
トＰＤ−１に結合することができる。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定
した場合に、ヒトＰＤ−１に、約０．２ｎＭ未満、０．１５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５
ｎＭ、または０．０２ｎＭ、例えば約０．１３ｎＭ〜０．０３ｎＭ、例えば約０．０７７
ｎＭ〜０．０８８ｎＭ、例えば約０．０８３ｎＭのＫＤで結合する。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定し
た場合に、カニクイザルＰＤ−１に、約０．２ｎＭ未満、０．１５ｎＭ、０．１ｎＭ、０
．０５ｎＭ、または０．０２ｎＭ、例えば約０．１１ｎＭ〜０．０８ｎＭ、例えば約０．
０９３ｎＭのＫＤで結合する。
ある特定の実施形態において、上記の抗体分子は、Ｂｉａｃｏｒｅ方法によって測定し
た場合に、ヒトＰＤ−１とカニクイザルＰＤ−１の両方に、類似のＫＤ、例えばｎＭ範囲
のＫＤで結合する。一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＥＬＩＳＡによ
って測定した場合に、ヒトＰＤ−Ｉｇ融合タンパク質に、約０．１ｎＭ未満、０．０７５
ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０２５ｎＭ、または０．０１ｎＭ、例えば約０．０４ｎＭのＫ
Ｄで結合する。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＦＡＣＳ分析によって測定した場
合に、ヒトＰＤ−１を発現するＪｕｒｋａｔ細胞（例えば、ヒトＰＤ−１トランスフェク
トＪｕｒｋａｔ細胞）に、約０．１ｎＭ未満、０．０７５ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０２
５ｎＭ、または０．０１ｎＭ、例えば約０．０６ｎＭのＫＤで結合する。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＦＡＣＳ分析によって測定した場
合に、カニクイザルＴ細胞に、約１ｎＭ未満、０．７５ｎＭ、０．５ｎＭ、０．２５ｎＭ
、または０．１Ｍ、例えば約０．４ｎＭのＫＤで結合する。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＦＡＣＳ分析によって測定した場
合に、カニクイザルＰＤ−１を発現する細胞（例えば、カニクイザルＰＤ−１をトランス
フェクトした細胞）に、約１ｎＭ未満、０．７５ｎＭ、０．５ｎＭ、０．２５ｎＭ、また
は０．０１Ｍ、例えば約０．６ｎＭのＫＤで結合する。
ある特定の実施形態において、上記の抗体分子は、マウスまたはラットＰＤ−１と交差
反応しない。他の実施形態において、上記の抗体は、アカゲザルＰＤ−１と交差反応する
。例えば、交差反応性は、Ｂｉａｃｏｒｅ方法またはＰＤ−１を発現する細胞（例えば、
ヒトＰＤ−１発現３００．１９細胞）を使用する結合アッセイによって測定することがで
きる。他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＰＤ−１の細胞外Ｉｇ様ドメインに結
合する。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、もしくは両方、
またはＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２もしくは両方を発現する細胞に対するＰＤ−１の結合を低
減させることができる。一部の実施形態において、上記の抗体分子は、ＰＤ−１を発現す
る細胞（例えば、ヒトＰＤ−１発現３００．１９細胞）に対するＰＤ−Ｌ１の結合を、約
１．５ｎＭ未満、１ｎＭ、０．８ｎＭ、０．６ｎＭ、０．４ｎＭ、０．２ｎＭ、または０
．１ｎＭ、例えば約０．７９ｎＭ〜約１．０９ｎＭの間、例えば約０．９４ｎＭ、または
約０．７８ｎＭ、またはそれ未満、例えば約０．３ｎＭのＩＣ５０で低減させる（例えば
遮断する）。一部の実施形態において、上記の抗体は、ＰＤ−１を発現する細胞（例えば
、ヒトＰＤ−１発現３００．１９細胞）に対するＰＤ−Ｌ２の結合を、約２ｎＭ未満、１
．５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、または０．２ｎＭ、例えば約１．０５ｎＭ〜約１．５５
ｎＭの間、または約１．３ｎＭまたはそれ未満、例えば約０．９ｎＭのＩＣ５０で低減さ
せる（または遮断する）。
他の実施形態において、上記の抗体分子は、抗原特異的Ｔ細胞応答を増強することがで
きる。
実施形態において、抗体分子は、単特異的抗体分子または二特異的抗体分子である。実
施形態において、抗体分子は、ＰＤ−１に対して第一の結合特異性を有し、ＴＩＭ−３、
ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／ま
たはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対して第二の結合特異性を有す
る。実施形態において、抗体分子は、抗体の抗原結合断片、例えば、半抗体または半抗体
の抗原結合断片を含む。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばブドウ球菌（Staphylococcal）エ
ンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）Ｔ細胞活性化アッセイまたはヒト全血ｅｘ ｖｉｖｏアッセ
イにおいて測定した場合に、ＳＥＢ（例えば、２５μｇ／ｍＬで）によって活性化した細
胞からのＩＬ−２の発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩ
Ｌ−２の発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約２〜３倍、例えば約
２〜２．６倍、例えば約２．３倍増加させる。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＩＦＮ−ガンマ活性アッセイにお
いて測定した場合に、抗ＣＤ３（例えば、０．１μｇ／ｍＬ）によって刺激したＴ細胞か
らのＩＦＮ−ガンマの発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合の
ＩＦＮ−ガンマの発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約１．２〜３
．４倍、例えば約２．３倍増加させる。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＩＦＮ−ガンマ活性アッセイにお
いて測定した場合に、ＳＥＢ（例えば、３ｐｇ／ｍＬ）によって活性化したＴ細胞からの
ＩＦＮ−ガンマの発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩＦ
Ｎ−ガンマの発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約０．５〜４．５
倍、例えば約２．５倍増加させる。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＩＦＮ−ガンマ活性アッセイにお
いて測定した場合に、ＣＭＶペプチドによって活性化したＴ細胞からのＩＦＮ−ガンマの
発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩＦＮ−ガンマの発現
と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約２〜３．６倍、例えば約２．８倍
増加させる。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えば少なくともｎ（例えば、ｎ＝２ま
たは４）回の細胞分裂を経たＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率によって測定した場合に、ＣＭＶペ
プチドによって活性化したＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ
４）を使用した場合のＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖と比較して、少なくとも約１、２、３、４、
５倍、例えば約１．５倍増加させる。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、サルにおいて測定した場合に、約１００
μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬの間、約１５０μｇ／ｍＬ〜約４５０μｇ／ｍＬの間、
約２５０μｇ／ｍＬ〜約３５０μｇ／ｍＬの間、または約２００μｇ／ｍＬ〜約４００μ
ｇ／ｍＬの間、例えば約２９２．５μｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、サルにおいて測定した場合に、約２５０
時間〜約６５０時間の間、約３００時間〜約６００時間の間、約３５０時間〜約５５０時
間の間、または約４００時間〜約５００時間の間、例えば、約４６５．５時間のＴ１／２
を有する。
一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定
した場合に、５×１０−４、１×１０−４、５×１０−５、または１×１０−５ｓ−１よ
り遅いＫＤで、例えば約２．１３×１０−４ｓ−１のＫＤでＰＤ−１に結合する。一部の
実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定した場合
に、１×１０４、５×１０４、１×１０５、または５×１０５Ｍ−１ｓ−１より速いＫａ
で、例えば約２．７８×１０５Ｍ−１ｓ−１のＫａでＰＤ−１に結合する。
一部の実施形態において、上記の抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＤ−１のＣストランド、Ｃ
Ｃ’ループ、Ｃ’ストランド、およびＦＧループ内の１つまたは複数の残基に結合する。
ＰＤ−１のドメイン構造は、例えば、Cheng et al., “Structure and Interactions of
the Human Programmed Cell Death 1 Receptor” J. Biol. Chem. 2013, 288:11771-1178
5に記載されている。Chengらに記載されているように、Ｃストランドは、残基Ｆ４３〜Ｍ
５０からなり、ＣＣ’ループはＳ５１〜Ｎ５４からなり、Ｃ’ストランドは残基Ｑ５５〜
Ｆ６２からなり、およびＦＧループは残基Ｌ１０８〜Ｉ１１４（アミノ酸のナンバリング
は上記のＣｈａｎｇらに従う）からなる。したがって、一部の実施形態において、本明細
書に記載の抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１のＦ４３〜Ｍ５０、Ｓ５１〜Ｎ５４、Ｑ５５〜Ｆ
６２、およびＬ１０８〜Ｉ１１４の範囲の１つまたは複数における少なくとも１つの残基
に結合する。一部の実施形態において、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１の
Ｆ４３〜Ｍ５０、Ｓ５１〜Ｎ５４、Ｑ５５〜Ｆ６２、およびＬ１０８〜Ｉ１１４の範囲の
２、３、または４個全てにおける少なくとも１つの残基に結合する。一部の実施形態にお
いて、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の１つまたは両方の結合部位の一
部でもあるＰＤ−１の残基に結合する。
別の態様において、本発明は、上記の抗体分子のいずれかをコードする単離核酸分子、
ベクター、およびその宿主細胞を提供する。
上記の抗体分子のいずれかの抗体重鎖可変領域または軽鎖可変領域、またはその両方を
コードする単離核酸も同様に提供される。
一実施形態において、単離核酸は、重鎖ＣＤＲ１〜３をコードし、前記核酸は、配列番
号１０８〜１１２、２２３、１２２〜１２６、１３３〜１３７、または１４４〜１４６の
ヌクレオチド配列を含む。
別の実施形態において、単離核酸は、軽鎖ＣＤＲ１〜３をコードし、前記核酸は、配列
番号１１３〜１２０、１２７〜１３２、または１３８〜１４３のヌクレオチド配列を含む
。
他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配
列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号３９、５１、８３、８７、９０、９
５、または１０１のいずれかと少なくとも８５％同一である。
他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配
列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号３９、５１、８３、８７、９０、９
５、または１０１のいずれかを含む。
他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含
み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４１、５３、８５、８９、９２、９６、または１
０３のいずれかと少なくとも８５％同一である。
他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含
み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４１、５３、８５、８９、９２、９６、または１
０３のいずれかを含む。
他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配
列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６
９、７３、７７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかと少なく
とも８５％同一である。
他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配
列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６
９、７３、７７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかを含む。
他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含
み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６９、７３、７
７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかと少なくとも８５％同
一である。
他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含
み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６９、７３、７
７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかを含む。
ある特定の実施形態において、上記の核酸を含む１つまたは複数の発現ベクターおよび
宿主細胞が提供される。
本明細書に記載の宿主細胞を、遺伝子発現にとって適した条件で培養することを含む、
抗体分子またはその断片を作製する方法も同様に提供される。
一態様において、本発明は、本明細書に記載の抗体分子を提供する方法を特徴とする。
方法は、ＰＤ−１抗原（例えば、ＰＤ−１エピトープの少なくとも一部を含む抗原）を用
意すること；ＰＤ−１ポリペプチドに特異的に結合する抗体分子を得ること；および抗体
分子がＰＤ−１ポリペプチドに特異的に結合するか否かを評価すること、またはＰＤ−１
の活性の調節、例えば阻害における抗体分子の効能を評価することを含む。方法はさらに
、対象、例えばヒトまたは非ヒト動物に抗体分子を投与することを含みうる。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤、およ
び少なくとも１つの治療剤、例えば本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子を含む組成物、
例えば医薬組成物を提供する。一実施形態において、組成物、例えば医薬組成物は、抗体
分子と、１つまたは複数の薬剤、例えば治療剤または本明細書に記載の他の抗体分子との
組合せを含む。一実施形態において、抗体分子は、標識または治療剤にコンジュゲートさ
れる。
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治療キット
一実施形態において、本発明は、その少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物を含む、２つ
またはそれより多くの個別の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、
キットは、コンテナ、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を個別
に保持する手段を含む。そのようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤等の梱包に
使用されるブリスターパックである。
本発明のキットは、個別の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または個別の組
成物を互いに対して用量設定するために、異なる投与剤形、例えば経口および非経口投与
剤形で投与するために使用することができる。服薬遵守を助けるために、本発明のキット
は典型的に、投与説明書を含む。
本発明の組合せ治療において、式Ｉの化合物と他の免疫治療剤は、同じまたは異なる製
造業者によって製造および／または製剤化されてもよい。その上、本発明の化合物および
他の治療剤を、（ｉ）組合せ製品を医師に手渡す前に（例えば、本発明の化合物と他の治
療剤とを含むキットの場合）、（ｉｉ）医師自身が（または医師の指導下で）投与のすぐ
前に、（ｉｉｉ）患者自身が、例えば本発明の化合物と他の治療剤との連続的投与の間に
、組合せ治療として一まとめにしてもよい。
したがって、本発明は医薬が別の免疫治療剤と共に投与されるように調製される、がん
を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はまた、医薬が式（Ｉ）の
化合物と共に投与される、がんを処置するための免疫治療剤の使用も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、別の免疫治療剤と共に投与するために調製される
、がんを処置する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、他
の免疫治療剤が、式（Ｉ）の化合物と共に投与するために調製される、がんを処置する方
法に使用するための別の免疫治療剤も提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、別
の免疫治療剤と共に投与される、がんを処置する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物
も提供する。本発明はまた、他の治療剤が式（Ｉ）の化合物と共に投与される、がんを処
置する方法に使用するための別の免疫治療剤も提供する。
本発明はまた、患者が別の免疫治療剤で過去に（例えば２４時間以内）処置されている
、がんを処置するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本発明はまた、患者が過去
に（例えば２４時間以内）に式（Ｉ）の化合物で処置されている、がんを処置するための
別の免疫治療剤の使用も提供する。
医薬組成物、組合せ、投与量、および投与
一実施形態において、医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくはその共結晶と、薬学的に許容されるビヒクルまたは担体とを含む。
別の実施形態において、本発明は、がんを処置する医薬の製造のための、治療許容量の
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の免疫治療的に活
性な薬剤とを含む薬学的組合せに関する。
一実施形態において、組成物は、本明細書に記載の担体などの、少なくとも２つの薬学
的に許容される担体を含む。好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌的である。医
薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与、静脈内投与等などの特定の投与経
路のために製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセ
ル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、または坐剤を含むがこれらに限定されるわけではない
）、または液体形態（液剤、懸濁剤、または乳剤を含むがこれらに限定されるわけではな
い）に構成することができる。医薬組成物は、滅菌などの通常の薬学的操作に供すること
ができ、および／または通常の不活性希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤、ならびに補助剤、
例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳剤、および緩衝剤等を含むことができる。
典型的に、医薬組成物は、以下の１つまたは複数と共に活性成分を含む錠剤またはゼラ
チンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビト
ール、セルロース、および／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウ
ム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤用も同様
ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／また
はポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性
混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料、および甘味料。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従ってフィルムコーティングまたは腸溶コーティン
グすることができる。
経口投与に適した組成物は、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散用散剤
または顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の
形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口での使用が意図される組成物は、医薬組成物
の製造に関して当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、
薬学的に洗練された味のよい調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および保
存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に
適した、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含みうる。これらの賦
形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リ
ン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ
、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシア；および潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コ
ーティングされていないか、または消化管における崩壊および吸収を遅らせるために公知
の技術によってコーティングされ、それによって長期間にわたって持続的な作用を提供す
る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅
延材料を使用することができる。経口で使用するための製剤は、活性成分が不活性な固体
希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬ゼ
ラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えば落花生油、流動パ
ラフィン、もしくはオリーブ油と混合される、軟ゼラチンカプセルとして提示することが
できる。
ある特定の注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪乳剤ま
たは懸濁剤から調製することが都合がよい。前記組成物は、滅菌してもよくおよび／また
は補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節す
るための塩、および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、組成物は、他の治療上有用
な物質を含んでもよい。前記組成物はそれぞれ、通常の混合、造粒、またはコーティング
方法に従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％含むか、または約１〜５０％含む。
好ましい実施形態において、がんの処置に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、非経口経路または経口経路、好ましくは経口経
路によって投与される。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に関して活性成分約１〜
１０００ｍｇの単位用量、または活性成分約１〜６５０ｍｇ、または約１〜３５０ｍｇ、
または約１〜２００ｍｇの単位用量でありうる。化合物、医薬組成物、またはその組合せ
の治療有効量は、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、障害、または疾患、または
処置されるその重症度に依存する。当業者である医師、臨床医、または獣医師は、障害ま
たは疾患を防止、処置、または進行を阻害するために必要な活性成分のそれぞれの有効量
を容易に決定することができる。
上記で引用した投与量の特性は、都合よくは哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、
サル、または単離された臓器、組織、およびその調製物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏお
よびｉｎ ｖｉｖｏの試験で証明可能である。本発明の化合物（式Ｉの化合物）は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏで溶液、例えば水溶液の形態で適用することができ、ｉｎ ｖｉｖｏで懸濁
剤または水溶液の形態で腸、非経口、都合よくは静脈内のいずれかに適用することができ
る。Ｉｎ ｖｉｔｒｏでの用量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の間の範囲で
ありうる。Ｉｎ ｖｉｖｏでの治療有効量は、投与経路に依存し、約０．１〜５００ｍｇ
／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間、または１〜１０ｍｇ／ｋｇの間の範囲
でありうる。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例
えば約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜６ｍｇ／ｋｇの用量で経口投
与される。投与スケジュールは、例えば１日１回から１日２回まで変化しうる。一実施形
態において、式Ｉの化合物は、約５０〜７０ｋｇの対象に関して、約８０ｍｇ、１６０ｍ
ｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇの用量で１日２回投与される。
免疫治療剤の投与量および投与
免疫治療剤（抗ＰＤ−１抗体分子または抗ＰＤ−Ｌ１分子抗体など）は、対象に全身投
与（例えば、経口、非経口、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮、また
は吸入もしくは腔内点滴）、局所、または粘膜への適用、例えば鼻、喉、および気管への
適用によって投与することができる。
免疫治療剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体分子または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子）の投与量およ
び治療レジメンは、当業者が決定することができる。ある特定の実施形態において、免疫
治療剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体分子）は、注射（例えば、皮下または静脈内）によって
、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１
〜５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。投与スケジュールは、例え
ば、１週間に１回から２、３、または４週間に１回まで変化しうる。一実施形態において
、抗ＰＤ−１抗体分子は、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、または約１〜５
ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に１回投与される。
例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、一律用量または固定用量で投与または使用される。一
部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２００〜５００ｍｇ、例えば約２５０
ｍｇ〜４５０ｍｇ、約３００〜４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜
４５０ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの用量（例えば、一律用量）で注射（例
えば、皮下または静脈内）によって投与される。投与スケジュール（例えば、一律の投与
スケジュール）は、例えば１週間に１回から２、３、４、５、または６週間毎に１回まで
変化しうる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇ〜４００ｍｇの
用量で３週間毎に１回または４週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−
１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される。一実施形態において、
抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される。一実施形態に
おいて、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される。一実
施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与され
る。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００〜４００ｍｇの一律用量で３
週間毎に１回または４週間毎に１回投与される。この実施形態のサブセットにおいて、抗
ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの一律用量で４週間毎に１回投与される。この実施形
態のなお別のサブセットにおいて、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの一律用量で３
週間毎に１回投与される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または
その共結晶、およびがんの処置において有用な免疫治療剤は、同じ組成物の一部を形成す
る。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、また
はその共結晶、およびがんの処置において有用な免疫治療剤は、同時または連続的に投与
される個別の組成物の一部を形成する。
一実施形態において、式Ｉの化合物を、１つまたは複数の免疫治療剤（例えば、抗ＣＴ
ＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体）と同時に、または前もしくは後
のいずれかに投与してもよい。式Ｉの化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって個
別に、または免疫治療剤と同じ医薬組成物として一緒に投与してもよい。好ましい免疫治
療剤は、例えば式Ｉの化合物と共に患者に投与される場合、治療的に活性であるかまたは
治療活性を増強する抗体である。
なお別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および免疫治療剤は、同時にまたは任意
の順序で連続的に投与することができる。式（Ｉ）の化合物と免疫治療剤（例えば、本明
細書に記載の）の任意の組合せおよび順序を使用することができる。式（Ｉ）の化合物お
よび／または免疫治療剤は、活動性の障害の期間、または寛解期間もしくはより活動性の
低い疾患の期間に投与することができる。免疫治療剤は、式（Ｉ）の化合物による処置の
前に、処置と同時に、処置後、または障害の寛解時に投与することができる。
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、免疫治療剤（例えば、本明細書に記載の
抗ＰＤ−１抗体分子）の投与前に１日２回（絶食時に）投与される。
一実施形態において、本発明は、治療において同時、個別、または連続的に使用するた
めの組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの他の免疫治療剤とを含む
製品を提供する。一実施形態において、治療は、Ａ２ａ受容体によって媒介される疾患ま
たは状態の処置である。組合せ調製物として提供される製品は、式（Ｉ）の化合物と免疫
治療剤とを同じ医薬組成物として一緒に含む組成物、または式（Ｉ）の化合物と他の治療
剤（例えば、個別の形態の抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体
）とを、例えばキットの形態で含む。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と免疫治療剤（例えば、抗ＣＴＬＡ
４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体）とを含む医薬組成物を提供する。任
意選択で、医薬組成物は、上記のように薬学的に許容される担体を含みうる。
本発明の列挙される実施形態を以下に記載する；
１．がんの処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006964113
またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
２．がんが肺がんである、実施形態１に記載の使用のための化合物。
３．肺がんが非小細胞肺がんである、実施形態２に記載の使用のための化合物。
４．非経口または経口経路によって投与される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の
使用のための化合物。
５．経口経路によって投与される、実施形態４に記載の使用のための化合物。
６．治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶
と、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択さ
れる１つまたは複数の免疫治療剤とを含む組合せ製品。
７．がんの処置に使用するための、実施形態６に定義される組合せ。
８．がんが肺がんである、実施形態７に記載の使用のための組合せ。
９．肺がんが非小細胞肺がんである、実施形態８に記載の使用のための組合せ。
１０．免疫治療剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、
ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ
−１１０５からなる群から選択される、実施形態６〜９のいずれか１つに記載の使用のた
めの組合せ。
１１．免疫治療剤が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ−１１０５
からなる群から選択される、実施形態１０に記載の使用のための組合せ。
１２．免疫治療剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、およびＡＭＰ−２
２４からなる群から選択される、実施形態１０に記載の使用のための組合せ。
１３．免疫治療剤が抗ＰＤ−１抗体である、実施形態６に記載の使用のための組合せ。
１４．抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番
号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤ
Ｒ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶ
ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態１３に記載の使用のための組合せ。
１５．抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号７２のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメインと
を含む、実施形態１３に記載の使用のための組合せ。
１６．抗ＰＤ−１抗体分子が、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される、実施形
態１３〜１５のいずれか１つに記載の使用のための組合せ。
１７．抗ＰＤ−１抗体分子が、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される、実施形
態１３〜１５のいずれか１つに記載の使用のための組合せ。
１８．免疫治療剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態６に記載の使用のための組合せ。
１９．抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、
（ａ）配列番号２２８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ
）と、配列番号２３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ
）と；
（ｂ）配列番号２２５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態１８に記載の使用のための組合せ。
２０．抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン
と、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、実施形態１８に記
載の使用のための組合せ。
２１．がんの処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
もしくはその共結晶と、薬学的に許容されるビヒクルまたは担体とを含む医薬組成物。
２２．がんが肺がんである、実施形態２１に記載の使用のための組成物。
２３．肺がんが非小細胞肺がんである、実施形態２２に記載の使用のための組成物。
２４．がんを処置する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用：
Figure 0006964113
またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
２５．がんが肺がんである、実施形態２４に記載の使用。
２６．肺がんが非小細胞肺がんである、実施形態２５に記載の使用。
２７．前記化合物が、非経口または経口経路によって投与される、実施形態２４〜２６の
いずれか１つに記載の使用。
２８．前記化合物が経口経路によって投与される、実施形態２７に記載の使用。
２９．がんを処置する医薬を製造するための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗
ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される１つまたは複数の免疫治療剤とを含む組合せ製
品の使用。
３０．がんが肺がんである、実施形態２９に記載の使用。
３１．肺がんが非小細胞肺がんである、実施形態３０に記載の使用。
３２．免疫治療剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、
ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ
−１１０５からなる群から選択される、実施形態２９〜３１のいずれか１つに記載の使用
。
３３．免疫治療剤が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ−１１０５
からなる群から選択される、実施形態３２に記載の使用。
３４．免疫治療剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、およびＡＭＰ−２
２４からなる群から選択される、実施形態３２に記載の使用。
３５．免疫治療剤が、抗ＰＤ−１抗体である、実施形態２９に記載の使用。
３６．抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番
号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤ
Ｒ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶ
ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態３５に記載の使用。
３７．抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号７２のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメインと
を含む、実施形態３５に記載の使用。
３８．抗ＰＤ−１抗体分子が、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される、実施形
態３５〜３７のいずれか１つに記載の使用。
３９．抗ＰＤ−１抗体分子が、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される、実施形
態３５〜３７のいずれか１つに記載の使用。
４０．免疫治療剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態２９に記載の使用。
４１．抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、
（ａ）配列番号２２８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ
）と、配列番号２３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ
）と；
（ｂ）配列番号２２５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態４０に記載の使用。
４２．抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン
と、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、実施形態４０に記
載の使用。
４３．免疫治療剤の組合せが、単一の組成物として一緒に投与されるか、または２つもし
くはそれより多くの異なる組成物の形態で個別に投与される、実施形態６〜２０のいずれ
か１つに記載の使用のための組合せ、または実施形態２９〜４２のいずれか１つに記載の
組合せの使用。
４４．免疫治療剤が、式（Ｉ）の化合物と同時、前、または後に投与される、実施形態６
〜２０のいずれか１つに記載の使用のための組合せ、または実施形態２９〜４２のいずれ
か１つに記載の組合せの使用。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、参照により本明細書に組み込まれている、特許出願国際
公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットに開示される手順を使用することによって
調製することができる。以下のアッセイに使用される特定の化合物は以下の通りである：
− 本発明の式（Ｉ）の化合物、国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットの
実施例１：５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−
アミン。
− 本発明の化合物Ａ、国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットの実施例４
６：５−クロロ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
。
− 本発明の化合物Ｂ、国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットの実施例４
８：４−アミノ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル。
特許出願国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットに開示されるように、前記
化合物は、ｈＡ２Ａアデノシン受容体に対して以下の結合親和性を有する。
Figure 0006964113
１−マウスにおける式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性
野生型Ｃ５７Ｂｌ／６雌マウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入して、モントリ
オール大学のｔｈｅ Ｃｅｎｔｒｅ ｄｅ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ ｄｕ Ｃｅｎｔｒｅ
Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｅｒで維持した。実験は全て、動物実験倫理委員会が設定したガイド
ラインに従って実施した。同系Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを、（ｉ）３×１０５個のＢ１６−
ＣＤ７３＋腫瘍細胞を静脈内に注射し、ビヒクル対照もしくは式（Ｉ）の化合物の１５ｍ
ｇ／ｋｇ／日の強制経口投与によって１５日間毎日処置したか、または（ｉｉ）２×１０
５個のＭＣＡ２０５腫瘍細胞を静脈内に注射し、ビヒクル対照もしくは式（Ｉ）の化合物
の３０ｍｇ／ｋｇ／日の強制経口投与によって７日間毎日処置した。ビヒクルは、０．１
％Ｔｗｅｅｎ８０および０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）
水溶液からなった。マウスを１５日目に安楽死させて、肺を摘出し、腫瘍の結節を解剖顕
微鏡下で計数した。
図１ａに示されるように、式（Ｉ）の化合物の経口投与は、Ｂ１６−ＣＤ７３＋または
ＭＣＡ２０５腫瘍細胞を静脈内に注射したマウスの腫瘍負荷（肺結節および肺転移）を有
意に低減させた。
バルセロナ大学薬学部での類似の条件下での化合物ＡおよびＢ（いずれも３０ｍｇ／Ｋ
ｇ／日）の経口投与は、図１ｂおよび１ｃに示すように肺結節数の有意な低減をもたらさ
なかった。
２−患者からのヒト肺腫瘍外植体における式（Ｉ）の化合物単独ならびに抗ＰＤ−１およ
び抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せの効能に関するｅｘ ｖｉｖｏ試験
ヒトの耐性肺腫瘍を使用してｅｘ ｖｉｖｏ試験を直接実施した。新たに切除したＮＳ
ＣＬＣ腫瘍を、モフィットがんセンターのＴｉｓｓｕｅ Ｃｏｒｅを通して得た。腫瘍を
ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）の存在下、コラゲナーゼ／ＤＮアー
ゼ溶液中で２時間解離させた。総細胞数（Ｔｕ）を計数した。細胞２００，０００個／ウ
ェルを３日間インキュベートし、ＩＬ−２（６，０００単位／ｍｌ）、式（Ｉ）の化合物
（１μＭ）、化合物Ａ（１μＭ）、化合物Ｂ（１μＭ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（１０ｍｇ／
ｍｌ）、抗ＰＤ−１（１０ｍｇ／ｍｌ）、または式（Ｉ）の化合物とそれぞれ、抗ＰＤ−
Ｌ１抗体（ＰＤ−Ｌ１受容体に対するヒトモノクローナル抗体、ファンクショナルグレー
ド、精製、１００μｇ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入、＃１６−５９８３−８２）（
１０ｍｇ／ｍｌ）および抗ＰＤ−１抗体（ＰＤ−１受容体に対するヒトモノクローナル抗
体、ファンクショナルグレード、精製、１００μｇ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入、
＃１６−９９８９−８２）（１０ｍｇ／ｍｌ）との組合せによって刺激した。一部の実験
では、これらの非常に耐性の腫瘍細胞におけるＩＦＮ−ガンマ産生を刺激するために、Ｉ
Ｌ−２を使用した。無処置または少量のＩＬ−２の添加に関して予想されるように、Ｔ細
胞は、ほとんどまたは全く活性を示さなかった。抗ＰＤ−Ｌ１または式（Ｉ）の化合物の
いずれかを添加すると、一部の試料においてＴＩＬ反応性（ＩＦＮガンマ濃度を測定する
ことによって決定）を部分的に回復し、組合せはＴＩＬ機能（ＩＦＮガンマ濃度を測定す
ることによって決定）を相加的に改善した。ＩＦＮガンマ（ＩＦＮ−ガンマＥＬＩＳＡ、
Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）は、自己腫瘍細胞に対するＴ細胞反応性の測定として決定した
。結果を図２〜７に示す。
他の腫瘍では、抗ＰＤ−Ｌ１または式（Ｉ）の化合物のいずれを添加しても、ＴＩＬ機
能（ＩＦＮガンマ濃度を測定することによって決定）に影響を及ぼさなかったが、組合せ
はＴＩＬ機能を相乗的に回復することができた。
新たに切除したＮＳＣＬＣ腫瘍をバルセロナのＨｏｓｐｉｔａｌ Ｃｌｉｎｉｃｏから
得たことを除き、化合物ＡおよびＢを、類似の実験条件を使用して試験した。いずれの化
合物も、単独または抗ＰＤ−Ｌ１もしくは抗ＰＤ−１抗体との組合せのいずれでも、腫瘍
細胞のＩＦＮガンマ分泌を増加させることができなかった。
３−式（Ｉ）の化合物による処置後の耐性のヒト肺腫瘍外植体のインターロイキン分泌の
分析
異なるインターロイキンの濃度を測定するために、ｅｘ ｖｉｖｏ実験からの上清をＢ
ｉｏｐｌｅｘアッセイのために採取する。図８ａ〜ｇは、それぞれの場合に得られた結果
を示す。式（Ｉ）の化合物は、様々なインターロイキン、特にＩＬ５（インターロイキン
５）、ＩＬ１７（インターロイキン１７）、ＩＬ１ｂ（インターロイキン１ｂ）、ＩＬ１
３（インターロイキン１３）、ＩＬ１０（インターロイキン１０）、腫瘍壊死因子アルフ
ァ（ＴＮＦアルファ）およびＭＩＰ１ｂの培地への分泌を有意に増加させることができた
。これは、腫瘍に存在する浸潤性リンパ球の免疫刺激の明確なシグナルであると考えられ
る。
式（Ｉ）の化合物と、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体のいずれかとの組合せは、こ
れらの腫瘍の様々なインターロイキンの分泌を相乗的に増加させた。
４−試験の設計、式（Ｉ）の化合物と抗ＰＤ−１抗体との組合せ
本試験の患者は、年齢１８歳以上の男女であり、少なくとも１つの測定可能な病変を有
する組織学的または細胞診によって確認された進行または転移性ＮＳＣＬＣを有する。式
Ｉの化合物を患者に、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇの用量で、
２８日間のサイクルを通して１日２回、絶食時に経口投与する。抗ＰＤ−１抗体は、約３
００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で３週間毎に１回または４週間毎に１回投与する。抗
ＰＤ−１抗体は、３０分から２時間かけてＩＶ注入によって投与する。式Ｉの化合物は、
抗ＰＤ−１抗体の注入直前の絶食時に投与する。
効能を決定するために、処置の開始時および処置の開始前４週間以内に、可能な限り厳
密にベースライン評価を実施する。ベースラインスキャンに加えて、客観的応答が初回に
報告された４〜６週間後に確認スキャンを得る。本試験において、応答および進行は、固
形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（the revised Response Evaluation Crit
eria in Solid Tumors (RECIST) guideline）（バージョン1.1；Eisenhauer EA, Therass
e P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revis
ed RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-47）によって提唱され
る新しい国際基準を使用して評価する。悪性リンパ節の場合には、腫瘍病変の長径（単方
向測定）および短径の変化を使用する（Schwartz LH, Bogaerts J, Ford R, et al. Eval
uation of lymph nodes with RECIST 1.1. Eur J Cancer 2009;45:261-7）。
ベースラインおよび追跡期間でそれぞれ同定および報告された病変を特徴付けするために、全て同じ評価方法および同じ技術を使用する。胸部Ｘ線、通常のＣＴおよびＭＲＩ等の撮像に基づく評価を使用する。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006964113
またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される１つまたは複数の免疫治療剤とを含む組合せ製品。
［２］
治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006964113
またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を単独で、または抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される１つまたは複数の免疫治療剤との組合せで、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
［３］
がんを処置するための、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006964113
または［１］に記載の組合せ製品。
［４］
前記がんが肺がんである、［２］に記載の方法、または［３］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［５］
前記がんが非小細胞肺がんである、［２］に記載の方法、または［３］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［６］
前記免疫治療剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される、［２］、［４］、もしくは［５］に記載の方法、または［３］、［４］、もしくは［５］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［７］
前記免疫治療剤が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される、［２］、［４］、もしくは［５］に記載の方法、または［３］、［４］、もしくは［５］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［８］
前記免疫治療剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、およびＡＭＰ−２２４からなる群から選択される、［２］、［４］、もしくは［５］に記載の方法、または［３］、［４］、もしくは［５］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［９］
前記免疫治療剤が抗ＰＤ−１抗体である、［２］、［４］、もしくは［５］に記載の方法、または［３］、［４］、もしくは［５］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１０］
前記抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、［９］に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１１］
前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、［９］に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１２］
前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、［９］に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１３］
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される、［９］から［１２］のいずれか一項に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１４］
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される、［９］から［１２］のいずれか一項に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１５］
前記免疫治療剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、［２］、［４］、もしくは［５］に記載の方法、または［３］、［４］、もしくは［５］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１６］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、
（ａ）配列番号２２８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号２３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号２２５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、［１５］に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１７］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、［１５］に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１８］
前記免疫治療剤の組合せが、単一の組成物として一緒に投与されるか、または２つもしくはそれより多くの異なる組成物の形態で個別に投与される、［２］から［１７］のいずれか一項に記載の方法または使用のための組合せ製品。
［１９］
前記免疫治療剤が、式（Ｉ）の化合物と同時、前、または後に投与される、［２］から［１７］のいずれか一項に記載の方法または使用のための組合せ製品。

Claims (4)

  1. がんを処置するための医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0006964113
    またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  2. 前記がんが、肺がん、黒色腫、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頚部がん、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、リンパ増殖性疾患または血液のがん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または白血病である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記がんが、肺がん（扁平上皮）、肺がん（腺癌）、頭頚部がん、子宮頸がん（扁平上皮）、胃がん、甲状腺がん、黒色腫、鼻咽頭がんまたは乳がんである、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項２に記載の医薬組成物。
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