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JP6837068B2 - 置換された２−アリール−エタノール類の製造方法 - Google Patents

置換された２−アリール−エタノール類の製造方法 Download PDF

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JP6837068B2
JP6837068B2 JP2018536379A JP2018536379A JP6837068B2 JP 6837068 B2 JP6837068 B2 JP 6837068B2 JP 2018536379 A JP2018536379 A JP 2018536379A JP 2018536379 A JP2018536379 A JP 2018536379A JP 6837068 B2 JP6837068 B2 JP 6837068B2
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Description

本発明は、置換された２−アリールエタノール類の製造方法、並びに新規な置換された２−アリールエタノール類に関するものである。
置換された２−アリールエタノール類は、具体的に作物保護での有害生物防除に使用可能な生理活性化合物の製造のための重要な中間体である。特に、それらは、殺虫性、殺ダニ性又は除草性の環状ケトン類（例えば、ＥＰ−Ａ−４５６０６３、ＥＰ−Ａ−５２１３３４、ＥＰ−Ａ−５９６２９８、ＥＰ−Ａ−６１３８８４、ＥＰ−Ａ−６１３８８５、ＷＯ９５／０１９７１、ＷＯ９５／２６９５４、ＷＯ９５／２０５７２、ＥＰ−Ａ−０６６８２６７、ＷＯ９６／２５３９５、ＷＯ９６／３５６６４、ＷＯ９７／０１５３５、ＷＯ９７／０２２４３、ＷＯ９７／３６８６８、ＷＯ９７／４３２７５、ＷＯ９８／０５６３８、ＷＯ９８／０６７２１、ＷＯ９８／２５９２８、ＷＯ９９／２４４３７、ＷＯ９９／４３６４９、ＷＯ９９／４８８６９、ＷＯ９９／５５６７３、ＷＯ０１／１７９７２、ＷＯ０１／２３３５４、ＷＯ０１／７４７７０、ＷＯ０３／０１３２４９、ＷＯ０３／０６２２４４、ＷＯ０４／００７４４８、ＷＯ０４／０２４６８８、ＷＯ０４／０６５３６６、ＷＯ０４／０８０９６２、ＷＯ０４／１１１０４２、ＷＯ０５／０４４７９１、ＷＯ０５／０４４７９６、ＷＯ０５／０４８７１０、ＷＯ０５／０４９５６９、ＷＯ０５／０６６１２５、ＷＯ０５／０９２８９７、ＷＯ０６／０００３５５、ＷＯ０６／０２９７９９、ＷＯ０６／０５６２８１、ＷＯ０６／０５６２８２、ＷＯ０６／０８９６３３、ＷＯ０７／０４８５４５、ＷＯ０７／０７３８５６、ＷＯ０７／０９６０５８、ＷＯ０７／１２１８６８、ＷＯ０７／１４０８８１、ＷＯ０８／０６７８７３、ＷＯ０８／０６７９１０、ＷＯ０８／０６７９１１、ＷＯ０８／１３８５５１、ＷＯ０９／０１５８０１、ＷＯ０９／０３９９７５、ＷＯ０９／０４９８５１、ＷＯ０９／１１５２６２、ＷＯ１０／０５２１６１、ＷＯ１０／１０２７５８、ＷＯ１０／０６３３７８、ＷＯ１０／０６３６７０、ＷＯ１０／１０２７５８、ＷＯ１１／０９８４４３、ＷＯ１１／０９８４４０、ＷＯ１１／０６７１３５、ＷＯ１１／０６７２４０、ＷＯ１２／１１０５１９）の製造に役立ち、置換された２−アリールエタノール類を用いて、必要な置換されたフェニル酢酸類を製造することができる（ＷＯ２０１３／０８０８９６）。
ＥＰ−Ａ−４５６０６３ ＥＰ−Ａ−５２１３３４ ＥＰ−Ａ−５９６２９８ ＥＰ−Ａ−６１３８８４ ＥＰ−Ａ−６１３８８５ ＷＯ９５／０１９７１ ＷＯ９５／２６９５４ ＷＯ９５／２０５７２ ＥＰ−Ａ−０６６８２６７ ＷＯ９６／２５３９５ ＷＯ９６／３５６６４ ＷＯ９７／０１５３５ ＷＯ９７／０２２４３ ＷＯ９７／３６８６８ ＷＯ９７／４３２７５ ＷＯ９８／０５６３８ ＷＯ９８／０６７２１ ＷＯ９８／２５９２８ ＷＯ９９／２４４３７ ＷＯ９９／４３６４９ ＷＯ９９／４８８６９ ＷＯ９９／５５６７３ ＷＯ０１／１７９７２ ＷＯ０１／２３３５４ ＷＯ０１／７４７７０ ＷＯ０３／０１３２４９ ＷＯ０３／０６２２４４ ＷＯ０４／００７４４８ ＷＯ０４／０２４６８８ ＷＯ０４／０６５３６６ ＷＯ０４／０８０９６２ ＷＯ０４／１１１０４２ ＷＯ０５／０４４７９１ ＷＯ０５／０４４７９６ ＷＯ０５／０４８７１０ ＷＯ０５／０４９５６９ ＷＯ０５／０６６１２５ ＷＯ０５／０９２８９７ ＷＯ０６／０００３５５ ＷＯ０６／０２９７９９ ＷＯ０６／０５６２８１ ＷＯ０６／０５６２８２ ＷＯ０６／０８９６３３ ＷＯ０７／０４８５４５ ＷＯ０７／０７３８５６ ＷＯ０７／０９６０５８ ＷＯ０７／１２１８６８ ＷＯ０７／１４０８８１ ＷＯ０８／０６７８７３ ＷＯ０８／０６７９１０ ＷＯ０８／０６７９１１ ＷＯ０８／１３８５５１ ＷＯ０９／０１５８０１ ＷＯ０９／０３９９７５ ＷＯ０９／０４９８５１ ＷＯ０９／１１５２６２ ＷＯ１０／０５２１６１ ＷＯ１０／１０２７５８ ＷＯ１０／０６３３７８ ＷＯ１０／０６３６７０ ＷＯ１０／１０２７５８ ＷＯ１１／０９８４４３ ＷＯ１１／０９８４４０ ＷＯ１１／０６７１３５ ＷＯ１１／０６７２４０ ＷＯ１２／１１０５１９ ＷＯ２０１３／０８０８９６
多数の置換された２−アリールエタノール類の製造方法がすでに知られている。文献で多く見られる一つの方法は、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの複合水素化物を用いて置換されたフェニル酢酸エステル類を還元することにある（例えば、ＷＯ２０１１／１２３９３７を参照する）。従って、ここで使用される出発材料は、まさに、多くの場合で複雑な方法によってのみ得ることが可能であり、置換された２−アリールエタノール類から直接、より容易に得られるべき化合物である。
さらに、パラジウム触媒作用を行うソノガシラ反応で、ハロ芳香族をアセチレン又はモノ保護アセチレン、例えばトリメチルシリルアセチレン又は２−メチルブタ−３−イン−２−オールと反応させて、相当する保護されたアリールアセチレンを得て、保護基を除去し、次に、アルキン官能基について、例えばルテニウム錯体が触媒する水の反マルコフニコフ付加を行うことが知られている（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １３６（２０１４） ７０５８−６７）。この方法は、遷移金属が触媒する二つの段階が関与し、そのうちの一つの段階が非常に高価な金属パラジウムを用いるという欠点を有する。
さらに別の公知の方法は、ハロ芳香族をブチルリチウムで金属化し、次にそれをエチレンオキサイドと反応させるものである（例えば、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２５（１９９０） ６０３−８を参照する。）。この方法は、ブチルリチウムによる金属化が、例えば−７８℃という非常に低温で行う必要があり、それは工業的には、複雑かつ費用のかかる方法でのみ実現可能であることから、その方法が非経済的なものになるという欠点を有する。
さらに別の公知の方法は、ハロ芳香族をマグネシウムと反応させて相当するグリニャル化合物を得て、次にそのグリニャル化合物をエチレンオキサイドと反応させて、置換された２−アリールエタノールを得るものである。この方法には、ある環境下では、望ましい置換された２−アリールエタノール及び望ましくない置換された１−アリールエタノールの混合物が得られ（比較実験を参照）、その結果として、複合体精製操作が必要となり、収率が不十分であるという欠点を有する。
グリニャル化合物のオキシラン類、例えばエチレンオキサイドとの反応の速度は、ヨウ化銅などの銅化合物を加えることで高めることができることは既に報告されているが（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９７８， ４０６９−７２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９７９， １５０３−６；Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ３５５２−６２を参照する）、現在までのところ、選択性も所望の形で改善され得ることを示すものは知られていない。
２−アリールエタノール類が、同様に触媒量の臭化銅（Ｉ）の存在下に、アリール−グリニャル化合物を２−ブロモエタノールと反応させることで得られることも知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９７７， ３２６３−６６）。この関連で、グリニャル化合物を３モル当量の非常に大過剰で用いるために、この方法は非経済的となるという非常に大きな欠点がある。
従って、置換された２−アリールエタノール類の改善された製造方法が、相変わらず強く必要とされている。
グリニャル化合物のエチレンオキサイドとの反応において、触媒量の銅塩を加えることで、驚くべきことに、望ましくない１−アリールエタノール類の形成を抑制可能であることが見出された。
従って本発明には、下記式（Ｉ）の置換された２−アリールエタノール類：
Figure 0006837068
［式中、
Ｒ１、Ｒ５は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１〜１３個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１０−アリール、フッ素、塩素、基ＮＲ６ ２、ＯＲ６又はＳＲ６を表し、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル又はフェニルを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１〜１３個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１０−アリール、フッ素、塩素、基ＮＲ６ ２、ＯＲ６又はＳＲ６を表し、
Ｒ６はＣ１−Ｃ６−アルキル、１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル又はフェニルを表す。］の新規な製造方法であって、
下記式（ＩＩ）のグリニャル化合物：
Figure 0006837068
［式中、
基Ｒ１〜Ｒ５は、上記の意味を有し、
Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素（好ましくは臭素又はヨウ素、特に好ましくは臭素）を表す。］を、銅化合物の存在下にエチレンオキサイドと反応させることを特徴とする方法が関与する。
式（ＩＩ）の化合物は、溶媒分子の錯化を行う及び行わない、当業者に公知のシュレンク平衡の他の形態を含むものでもある。
好ましいものは、
Ｒ１、Ｒ５が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１〜１３個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１０−アリール、フッ素、塩素、基ＮＲ６ ２、ＯＲ６又はＳＲ６を表し、
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル又はフェニルを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が互いに独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素若しくは塩素によって置換されていても良いフェニル；フッ素；塩素；又は基ＯＲ６を表し、
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル又はフェニルを表す、式（Ｉ）の２−アリールエタノール類の製造方法である。
特に好ましいものは、
Ｒ１、Ｒ５が互いに独立に、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソ−プロピル；トリフルオロメチル；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ若しくはフッ素によって置換されていても良いフェニル；フッ素；塩素；又は基ＯＲ６を表し、
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が互いに独立に、水素；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソ−プロピル；トリフルオロメチル；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ若しくはフッ素によって置換されていても良いフェニル；フッ素；塩素；又は基ＯＲ６を表し、
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５を表す、式（Ｉ）の２−アリールエタノール類の製造方法である。
非常に特に好ましいものは、次の２−アリールエタノール類：
２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール
２−（４−クロロ−２，６−ジエチルフェニル）エタノール
２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニル）エタノール
２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール
２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノール
２−（２−エチル−４，６−ジメチルフェニル）エタノール
２−（２，４−ジエチル−６−メチルフェニル）エタノール
２−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール
の製造方法である。
強調されるものは、２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノールの製造である。
上記で挙げた一般的な遊離基の定義及び説明又は好ましい範囲で挙げられたものは、任意に互いに組み合わせることができ、すなわち、個々の範囲と好ましい範囲の間の組み合わせなどがあり得る。それは、最終生成物及びそれに応じて中間体の両方に当てはまるものである。
式（ＩＩ）のグリニャル化合物の製造は、相当する置換されたアリールハライドとマグネシウムから、公知の有機化学法によって行われる。ここで用いることができるアリールハライド類は、クロロ−、ブロモ−又はヨード−芳香族である。好ましいものは、ブロモ−及びヨード−芳香族、特に好ましくはブロモ芳香族である。
式（ＩＩ）のグリニャル化合物の製造に適した溶媒は、例えば、開鎖及び環状エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、２，５−ジメチルテトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル又は１，４−ジオキサン；芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン又はメシチレン；これら溶媒の混合物である。好ましくは、環状エーテル類中、又は環状エーテル類と芳香族炭化水素の混合物中で行う。
式（ＩＩ）のグリニャル化合物製造時の温度は、広い範囲内で変動し得る。好ましくは、２０℃〜１００℃で行う。
マグネシウムは通常、ハロ芳香族基準で過剰量で用いられ、通常は１．０５〜１．２当量である。
ハロ芳香族とマグネシウムとの反応を行った後、完全には反応していない過剰なマグネシウムを濾過によって除去することができる。
当該方法の本発明の段階では、上記の方法で製造される式（ＩＩ）のグリニャル化合物を、銅化合物の存在下に、エチレンオキサイドと反応させる。
当該方法の本発明の段階に適した溶媒は、式（ＩＩ）のグリニャル化合物の製造に用いられる溶媒：開鎖及び環状エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、２，５−ジメチルテトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル又は１，４−ジオキサン；芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン又はメシチレン；これらの溶媒の混合物である。好ましくは、環状エーテル類中、又は環状エーテル類と芳香族炭化水素との混合物中で行う。特に好ましいものは、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、これらエーテル類の混合物、及びこれらエーテル類とトルエンの混合物である。
当該方法の発明段階で使用される銅化合物は、銅（Ｉ）又は銅（ＩＩ）化合物である。例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、硝酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）を挙げることができる。好ましくは、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）及び塩化銅（Ｉ）を用い、特に好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）及び臭化銅（ＩＩ）を用いる。
当該方法の発明段階での銅化合物の量は、広い範囲内で変動し得る。好ましくは、所望の効果をもたらすのに必要な銅化合物の最小量を用いる。好ましくは、式（ＩＩ）のグリニャル化合物に対して０．１〜５０ｍｏｌ％を用い、特に好ましくは０．５〜１５ｍｏｌ％を用いる。
当該方法の発明段階でのエチレンオキサイドの量も、広い範囲内で変動し得る。好ましくは、式（ＩＩ）のグリニャル化合物に対して０．９〜３ｍｏｌ当量のエチレンオキサイドを用いる。特に好ましくは、１〜２モル当量のエチレンオキサイドを用いる。
エチレンオキサイドは、式（ＩＩ）のグリニャル化合物の溶液に気体として導入することができるか、エチレンオキサイドを溶液として計量する。ここで好適な溶媒は、好ましくは、式（ＩＩ）のグリニャル化合物の製造で用いられている溶媒である。
当該方法の発明段階での反応温度は、−３０〜＋１００℃である。好ましくは、それは、０〜８０℃、特に好ましくは＋１０〜＋５０℃である。
当該方法の発明段階での反応は基本的に、減圧下又は加圧下で行うこともできる。好ましくは、大気圧下で行う。
反応混合物の後処理は、有機化学の一般的かつ公知の方法によって行う。
本発明は同様に、新規な式（Ｉ）の置換された２−アリールエタノールを提供する。
Figure 0006837068
式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、表１に示された意味を有する。
表１
Figure 0006837068
特に好ましいものは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が表２に示された意味を有する新規な式（Ｉ）の置換された２−アリールエタノール類である。
表２
Figure 0006837068
Figure 0006837068
非常に特に好ましいものは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が表３に示された意味を有する新規な式（Ｉ）の置換された２−アリールエタノール類である。
表３
Figure 0006837068
これに加えて、次の化合物：
２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール（化合物Ｉ−１）
が好ましい。
例えば殺虫性又は除草性環状ケトエノール類のための構成要素として必要な置換されたフェニル酢酸類を得るための式（Ｉ）の置換された２−アリールエタノール類の酸化は、基本的に公知の有機化学の方法によって行うことができる。例えば、過マンガン酸カリウムによる酸化、又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシル、次亜塩素酸ナトリウム及び亜塩素酸ナトリウムによるチャオ−アネリ（Ｚｈａｏ−Ａｎｅｌｌｉ）酸化（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ， ８１， １９５−２０３；２００５）を挙げることができる。
以下、実施例によって本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
（実施例１）
２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール（化合物Ｉ−１）
４−クロロ−２，６−ジメチルブロモベンゼン５０ｍｍｏｌ、ブロモ（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）マグネシウム１ｍｍｏｌ（グリニャル合成を開始するため）及びマグネシウム５５．５ｍｍｏｌから３０〜３５℃で調製したブロモ（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）５ｍｍｏｌを加えた。次に、２．５〜３．３Ｍエチレンオキサイドのテトラヒドロフラン中溶液４８ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ、濃度２．５Ｍについて計算）を、３０分間かけて２０℃で計量投入した。２０℃で１６時間後、反応混合物を氷１００ｇ上に注ぎ、硫酸でｐＨ１に調節した。塩化メチレン各回５０ｍＬで３回抽出した後、合わせた有機相を水３０ｍＬとともに振盪することで１回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。油状物が残り、ＧＣ／ＭＳ分析により、２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノールの比は＞９９：１であった。
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４（Ｍ＋（３５Ｃｌ）、２５％）、１５３（３５Ｃｌ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝２，２８（ｓ、６Ｈ）、２，７５（ｍ、２Ｈ）、３，４５（ｍ、２Ｈ）、４，７４（ｍ、１Ｈ）、７，０（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例２）
２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール（化合物Ｉ−１）
４−クロロ−２，６−ジメチルブロモベンゼン１０ｍｍｏｌ、ブロモ（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）マグネシウム１ｍｍｏｌ（グリニャル合成を開始するため）及びマグネシウム１１．１ｍｍｏｌから３０〜３５℃で調製されたブロモ（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）０．１ｍｍｏｌを加えた。次に、２．５〜３．３Ｍエチレンオキサイドのテトラヒドロフラン中溶液９．６ｍＬ（２４ｍｍｏｌ、２．５Ｍの濃度となるように計算）を３０分間かけて２０℃で計量投入した。２０℃で１６時間後、反応混合物を氷１００ｇ上に注ぎ、硫酸でｐＨ１に調節した。塩化メチレン各回５０ｍＬで３回抽出した後、合わせた有機相を、水３０ｍＬとともに振盪することで１回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。油状物が残り、ＧＣ／ＭＳ分析により、２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノールの比率は、＞９９：１であった。
（実施例３）
２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール（化合物Ｉ−１）
４−クロロ−２，６−ジメチルブロモベンゼン１０ｍｍｏｌ、ブロモ（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）マグネシウム１ｍｍｏｌ（グリニャル合成開始のため）及びマグネシウム１１．１ｍｍｏｌから３０〜３５℃で調製したブロモ（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）１ｍｍｏｌを加えた。次に、２．５〜３．３Ｍエチレンオキサイドのテトラヒドロフラン中溶液９．６ｍＬ（２４ｍｍｏｌ、濃度２．５Ｍとなるように計算）を、３０分かけて５０℃で計量投入した。５０℃で１６時間後、反応混合物を氷１００ｇ上に注ぎ、硫酸でｐＨ１に調節した。塩化メチレン各回５０ｍＬで３回抽出した後、合わせた有機相を水３０ｍＬとともに振盪することで１回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。油状物が残り、ＧＣ／ＭＳ分析により、２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノールの比率は＞９９：１であった。
（比較例１）
２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール
４−クロロ−２，６−ジメチルブロモベンゼン１０ｍｍｏｌ及びマグネシウム１１．１ｍｍｏｌから３０〜５０℃で調製したブロモ（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、２．５〜３．３Ｍエチレンオキサイドのテトラヒドロフラン中溶液８．８ｍＬ（２２ｍｍｏｌ、濃度２．５Ｍとなるように計算）を５０℃で３０分間かけて計量投入した。．５０℃で３時間後、反応混合物を氷１００ｇ上に注ぎ、硫酸でｐＨ１に調節した。塩化メチレン各回５０ｍＬで３回抽出した後、合わせた有機相を水３０ｍＬとともに振盪することで１回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。油状物が残り、ＧＣ／ＭＳ分析により、２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノールの比が８７：１３であった。
（比較例２）
２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール
４−クロロ−２，６−ジメチルブロモベンゼン１０ｍｍｏｌ、ブロモ（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）マグネシウム１ｍｍｏｌ（グリニャル合成を開始するため）及びマグネシウム１１．１ｍｍｏｌから３０〜３５℃で調製したブロモ（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、２．５〜３．３Ｍエチレンオキサイドのテトラヒドロフラン中溶液９．６ｍＬ（２４ｍｍｏｌ、濃度２．５Ｍとなるように計算）を５０℃で３０分間かけて計量投入した。５０℃で１６時間後、反応混合物を氷１００ｇ上に注ぎ、硫酸でｐＨ１に調節した。塩化メチレン各回５０ｍＬで３回抽出した後、合わせた有機相を水３０ｍＬとともに振盪することで１回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。油状物が残り、ＧＣ／ＭＳ分析により、２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノールの比が７８：２２であった。
（実施例４）
２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール（化合物Ｉ−１）
ブロモ（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）マグネシウム２０ｍｍｏｌのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、臭化銅（Ｉ）２ｍｍｏｌを加えた。次に、２．５〜３．３Ｍエチレンオキサイドのテトラヒドロフラン中溶液１６ｍＬ（４０ｍｍｏｌ、濃度２．５Ｍとなるように計算）を２０℃で３０分間かけて計量投入した。２０℃で１６時間後、反応混合物を氷１００ｇ上に注ぎ、硫酸でｐＨ１に調節した。塩化メチレン各回５０ｍＬで３回抽出した後、合わせた有機相を水３０ｍＬとともに振盪することで１回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。油状物が残り、ＧＣ／ＭＳ分析により、２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノールの比が＞９９：１であった。
（実施例５）
２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール（化合物Ｉ−１）
Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒに代えて臭化銅（ＩＩ）を用いた以外は、実施例４と同様の手順を行った。２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノールの比は＞９９：１であった。
（実施例６）
２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール（化合物Ｉ−１）
Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒに代えて塩化銅（Ｉ）を用いた以外は、実施例４と同様の手順を行った。２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノールの比は＞９９：１であった。
（実施例７）
２−（２，６−ジメチルフェニル）エタノール
２，６−ジメチルブロモベンゼン２０ｍｍｏｌ及びマグネシウム２２．２ｍｍｏｌから３０〜３５℃で調製した２，６−ジメチルフェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）０．２ｍｍｏｌを加えた。次に、２．５〜３．３Ｍエチレンオキサイドのテトラヒドロフラン中溶液８．８ｍＬ（２２ｍｍｏｌ、濃度２．５Ｍとなるように計算）を、２０℃で３０分間かけて計量投入した。２０℃で１６時間後、反応混合物を氷１００ｇ上に注ぎ、硫酸でｐＨ１に調節した。塩化メチレン各回５０ｍＬで３回抽出した後、合わせた有機相を水３０ｍＬとともに振盪することで１回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。油状物が残り、ＧＣ／ＭＳ分析により、２−（２，６−ジメチルフェニル）エタノール：１−（２，６−ジメチルフェニル）エタノールの比が９７．５：２．５であった。
（比較例３）
２−（２，６−ジメチルフェニル）エタノール
２，６−ジメチルブロモベンゼン２００ｍｍｏｌ及びマグネシウム２２２ｍｍｏｌから４０〜５５℃で、終了前数分間にわたり６５℃で調製した２，６−ジメチルフェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、エチレンオキサイド２１５ｍｍｏｌを３０〜３５℃で約２時間かけて導入した。６０℃で３時間後、反応混合物を氷２００ｇ上に注ぎ、硫酸でｐＨ１に調節した。塩化メチレン各回５０ｍＬで３回抽出した後、合わせた有機相を水３０ｍＬとともに振盪することで１回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。油状物が残り、ＧＣ／ＭＳ分析により、２−（２，６−ジメチルフェニル）エタノール：１−（２，６−ジメチルフェニル）エタノールの比が８１：１９であった。
（使用例１）
４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル酢酸
２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール５ｇ（２４ｍｍｏｌ、純度９０％）のアセトニトリル（２０ｇ）中溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシル３８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液に、４５℃で、１１．０５％強度の次亜塩素酸ナトリウム０．８ｍＬを加え、次に計量ポンプを用いてリン酸緩衝液（水１０００ｍＬ当たりＮａ２ＨＰＯ４１０．６５ｇ及びＫＨ２ＰＯ４１０．２１ｇ）１２．５ｇに溶かした亜塩素酸ナトリウム４．３ｇ（３６ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。添加完了したら、混合物を３０分間後攪拌し、冷却して５〜１０℃とし、亜硫酸ナトリウム３ｇを少量ずつ加えた。次に、反応混合物を１時間後攪拌し、４５％強度水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１３．５に調節し、得られた懸濁液をＭＴＢＥ各２５ｍＬで２回抽出した。水相を１０％強度塩酸でｐＨ３．３８に調節し、ＭＴＢＥ各回３０ｍＬで３回抽出した。酸抽出の合わせた有機相を脱水し、濃縮した。これによって、生成物４．３ｇを得た（理論量の８７％；ＨＰＬＣ及び定量的ＮＭＲによって純度９８％）。

Claims (10)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0006837068
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ５は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１〜１３個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１０−アリール、フッ素、塩素、基ＮＲ６ ２、ＯＲ６又はＳＲ６を表し、
    Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル又はフェニルを表し、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１〜１３個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１０−アリール、フッ素、塩素、基ＮＲ６ ２、ＯＲ６又はＳＲ６を表し、
    Ｒ６はＣ１−Ｃ６−アルキル、１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル又はフェニルを表す。］の製造方法であって、
    下記式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 0006837068
     ［式中、
    基Ｒ１〜Ｒ５は、上記の意味を有し、
    Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表す。］を、銅化合物の存在下にエチレンオキサイドと反応させることを特徴とする方法。
  2. Ｒ１、Ｒ５が互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素若しくは塩素によって置換されていても良いフェニル；フッ素；塩素；又は基ＯＲ６を表し、
    Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル又はフェニルを表し、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が互いに独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素若しくは塩素によって置換されていても良いフェニル；フッ素；塩素；又は基ＯＲ６を表し、
    Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１〜５個のフッ素原子を有するＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル又はフェニルを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  3. Ｒ１、Ｒ５が互いに独立に、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソ−プロピル；トリフルオロメチル；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ若しくはフッ素によって置換されていても良いフェニル；フッ素；塩素；又は基ＯＲ６を表し、
    Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５を表し、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が互いに独立に、水素；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソ−プロピル；トリフルオロメチル；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ若しくはフッ素によって置換されていても良いフェニル；フッ素；塩素；又は基ＯＲ６を表し、
    Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣ２Ｆ５を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  4. 前記式（Ｉ）の化合物が、下記の意味：２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール、２−（４−クロロ−２，６−ジエチルフェニル）エタノール、２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノール、２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノール、２−（２−エチル−４，６−ジメチルフェニル）エタノール、２−（２，４−ジエチル−６−メチルフェニル）エタノール、２−（３−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノールを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  5. 前記使用される銅化合物が、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）又は塩化銅（Ｉ）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  6. 前記銅化合物を、前記式（ＩＩ）の化合物に対して０．１〜５０ｍｏｌ％の量で用いる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  7. 前記銅化合物を、前記式（ＩＩ）の化合物に対して０．５〜１５ｍｏｌ％の量で用いる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  8. エチレンオキサイドを、前記式（ＩＩ）の化合物に対して０．９〜３モル当量の量で用いる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  9. エチレンオキサイドを、前記式（ＩＩ）の化合物に対して１〜２モル当量の量で用いる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  10. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、下記の表で提供の意味を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
    Figure 0006837068
    Figure 0006837068
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