JP6827923B2 - デキサメタゾン口腔内フィルム - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、デキサメタゾン口腔内フィルム、その使用および該フィルムの製造方法に関する。本発明による口腔内フィルムは口腔への投与に適し、そこでそれは迅速に崩壊し、血漿のデキサメタゾン濃度の急速な上昇を引き起こす。

発明の背景
口腔内フィルムは、ブプレノルフィン／ナロキソン（オピオイド依存に対するSuboxone(登録商標)フィルム）、オダンセトロン（悪心に対するSetofilm(登録商標)／Zuplenz(登録商標)フィルム）、アムロジピン（高血圧に対する）、ロペラミド（下痢止め剤）、ニコチン（禁煙のためのNiQuitin(登録商標)フィルム）、ドネペジル（アルツハイマー病に対する）などを含む種々のタイプの医薬物質に対して用いられている投薬形態である。それはまた、いかなる活性な医薬物質なしのOTC製品（例えば、気分転換剤、歯美白、咳および風邪の適応、腹部膨満除去など）に対しても用いられている。

デキサメタゾンは、何十年の間、医薬製品に用いられている確立された医薬物質である。それは、抗炎症作用または免疫抑制作用を必要とする状態、およびコルチコステロイド補充療法に対して用いられる。いくつかの例は、脳浮腫、急性の激しい喘息、急性の皮膚疾患、自己免疫疾患、アジソン病、リウマチ性関節炎、偽膜性喉頭炎、癌に対する化学療法によって誘発される悪心および嘔吐の予防および治療である。種々の新薬のクラスの出現にもかかわらず、デキサメタゾンは今もなお幅広く用いられており、WHO Model Lists of Essential Medicinesで５つもの異なるカテゴリー中に存在する。デキサメタゾンの既知の口腔内製剤は、慣用の錠剤および経口投与用の溶液を含む。しかしながら、多くの患者、例えば、非常に高齢のいくらか、非常に幼い者または狼狽もしくは苦悩している者は、食べることかまたは飲み込むことに困難または障害を有するか、またはそれを行うことができないかもしくは行うことを嫌がる。これらの患者または状況の例は、例えば、腫瘍治療、小児科、種々のコミュニティ・ケアもしくは在宅ケアの状況、緩和ケア内、および重篤な急性アレルギー状態またはアナフィラキシーの緊急治療において見出される。これらのため、慣用の錠剤および経口投与用の溶液が、常に理想的な投薬形態とは限らない。

さらに、それは、デキサメタゾンの速い体内吸収、例えば、次のものに限定されないが、重篤な急性アレルギー状態またはアナフラキシー、特にアドレナリンが利用できない場合、または偽膜性喉頭炎の治療で有利である。さらに、デキサメタゾンが必要とされるが、水が入手できないか、または水が適当な時間内に容易に入手できない救急医療の状況があり、それはデキサメタゾン錠剤を成功裏に投与することを困難にするか、または不可能にする。同様に、デキサメタゾンの速い利用を必要とする危険性で、それらのサイズまたは脆弱性のために、ヒトが錠剤ジャーもしくは錠剤ボトル、または経口溶液ボトルを容易に持ち運ぶことができない状況および環境がある。例えば、職場で、車の中で、学校で、船の中で、もしくは登山で、またはその他の野外活動で。

したがって、全く水なしに投与できかつ錠剤の飲み込みもしくはかなりの容積の溶液を要求せず、小さい大きさを有し、したがってそれがより大きいかまたはより嵩高かかった場合より必要な時に入手可能であり、速い体内吸収を有し、そして苦悩している患者または患者を手助けする医学的訓練を受けるかもしくは受けないことにより意識不明の患者でさえも投与できる、口腔投与用デキサメタゾン製剤の開発に対する必要性がある。もし、このフィルムが、多くの適用におけるデキサメタゾンに対してしばしば用いられるより高いレベルの用量、8 mg以上の用量にも対応することができれば有利である。

シモダら (Eur. J. Pharm. Biopharm. 73 (2009) 361-365)は、癌化学療法の間の抗嘔吐に対する適用の可能性を有するデキサメタゾンを含む速溶性の口腔薄膜を記載している。その膜の基本的材料は、微結晶性セルロース (57%)、ポリエチレン グリコール (15%)、ヒプロメロース (7.4%)、ポリソルベート80 (5.4%)およびL-HPC (1.3%)であった。該賦形剤は、一見したところその製剤の約86%を構成し、したがって、それは活性成分のデキサメタゾン約14%が可能である。（当業者に知られているように、フィルム組成物は、通常、全乾燥重量に基づいて提示される、すなわち、残留水またはその他の残留工程溶媒を考慮せず、それから水およびその他の工程溶媒は工程の間に蒸発される、製造開始に用いられるいわゆる湿塊の組成を考慮しない。したがって、本明細書に示される数字はそのような乾燥重量のことを指している。）

これらの基本材料は混合され、香料成分が含有され、次いでその混合物（すなわち湿塊）は、薄膜を作成するためにプラスチックフィルム上に被覆され、次いで乾燥された。その得られた乾燥フィルムは2cm×2cmの４角片に切断され、それらの各々に4 mgのデキサメタゾンが存在した。その発明者は、そのフィルムが迅速に溶解されること、およびその結果その説明は製剤中の豊富な量の微結晶性セルロース (50%以上)の含有であったことを記載した。デキサメタゾンの体内吸収の速度を含む、そのフィルムの薬物動態はラットで試験され、その結果は約3.2時間のt(max)、すなわちデキサメタゾンは3.2時間後に最高血漿濃度に達することを示した。t(max)は、体内吸収速度、またはそれがまた称され得る摂取速度の最も広く用いられる尺度である。それは、最も高く達成される血漿濃度のC(max)が起こる時間を意味する。

より最近の研究 (ニシガキら, International Journal of Pharmaceutics, 424 (2012) 12- 17)において、同じフィルム製品が癌患者で試験された。化学療法を受けている患者における制吐剤としてのその潜在的有用性が確認されたが、その著者らはその試験においてt(max)またはその他の薬物動態パラメータを測定することができなかった。しかしながら、科学文献および市販の経口デキサメタゾン製品で提供される情報によれば、デキサメタゾンの経口投与後のヒトに対するt(max)は、一般的に1.5時間である。

ニシガキらによって用いられた後のフィルムに対するラットモデルで、シモダらによって見出されたt(max)は3.2時間であった。

したがって、シモダらによって開発されたフィルムに対する場合よりもより迅速にt(max)に達する、口腔内デキサメタゾンフィルムを開発する必要性がある。さらに、デキサメタゾンが適用される多くの治療状況において、単回投与は4 mgより高く、しばしば8 mgまたはそれよりさらに高い。したがって、その大きさの2倍以上のフィルムは、投薬形態としてそのフィルムを用いるといくつかの有利性および利便性を減じるので、シモダらによって開発された(2 cm×2 cmである)4 mgフィルムより2倍大きい、またはさらに4もしくは6倍大きいフィルムの大きさの費用でなく、各単位で4 mgより高い用量を有するデキサメタゾンを開発する必要性もある。

発明の詳細な説明
本発明は、デキサメタゾンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）から本質的になる口腔内フィルムを提供する。ここで、乾燥物質に基づいて、デキサメタゾンの濃度は30% w/w以上であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は35〜70% w/wの間である。

本文脈において、「から本質的になる」の用語は、主成分がデキサメタゾンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースであるが、少ない濃度の賦形剤／添加物が許容されることを意味する。したがって、全部で5% w/wまでの賦形剤／添加物が組成物中に存在し得る。このことは、例えば、味マスキング剤、甘味剤、芳香付与剤、着香剤、医薬的に許容な賦形剤が口腔内フィルム中に存在してもよいことを意味するが、そのような物質の全濃度は、口腔内フィルムの全重量に基づいて、最大5% w/wであることを意味する。本明細書の実施例から分かるように、適切な口腔内フィルムはデキサメタゾンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づいてだけで作られ得る。

本明細書の実施例に記載されるように、本発明による口腔内フィルムは、取扱いが容易で、吸湿性でなく、優れた安定性を有し、高い生体粘着力を有さず、速く崩壊し、デキサメタゾンを速く放出し、そして臨床試験の結果はそれが安全で、忍容性であり、経口デキサメタゾン錠に対して文献で報告されているものより速く同等のデキサメタゾンの体内吸収を達成することを示す。

口腔内フィルムに対して、例えば、頬フィルム、舌下フィルム、生体接着フィルム、経粘膜フィルム、口腔内分散性フィルムおよび口腔内溶解性フィルムのような種々の下位範疇および種々の単語がある。ある程度、これらの異なる単語は、異なる投与部位または作用機序を示すが、本用語は必ずしもはっきりと区別できるわけではないか、または互いに排除しない。例えば、頬フィルムは生体接着性であり得るし、活性物質の経粘膜吸収および同時に胃腸吸収を生じ得る。

本文脈において、「口腔内フィルム」の用語は、口腔に投与され、そこから体内吸収が起こり、かなりの程度で該吸収が胃腸管で起こる水溶性フィルを意味することが意図される。さらに、本発明において、デキサメタゾンは固体の形態、すなわちポリマーマトリックス中に分散された微粉化粒子で存在する。一般的に、デキサメタゾンのような水にやや溶けにくい物質は、速い溶解および続く速い体内吸収を可能にするため、好ましくは投薬形態中に溶解した形態で存在すべきであると信じられている。しかしながら、本発明者は、デキサメタゾンが発明されたフィルム中に固体形態で存在するけれども、投与の間、ヒト対象者に水は与えられなかった事実にもかかわらず、口腔投与後に適切でかつ速い体内吸収が得られることを驚くべきことに見出した。このことは、別の方法で溶解速度、崩壊速度および／または吸収速度を改善するためにしばしば用いられる、シモダらによって提案された微結晶性セルロース、またはポリエチレングリコールもしくはポリソルベート80のような賦形剤を用いることを避けることを可能にした。本発明の場合のように、もしそのような賦形剤を使用することを避けることができるなら、適切な大きさの単位用量を投与することができると同時にシモダらによって提案された4 mg用量よりも高くできる用量を提供するために、フィルム中にデキサメタゾンの比較的高い積載を有することが可能になる。

さらに、（本発明の場合のようにポリマーマトリックス中に微粉化粒子として分散されるよりむしろ）デキサメタゾンがポリマーマトリックスに溶解されるとき、薬物の高積載に対するもう１つの限定因子は、ポリマーマトリックス中のデキサメタゾンの溶解度が制限されることである。そして、それはデキサメタゾン濃度が一定レベルを超えれば、デキサメタゾンが沈殿し得るし、そのような沈殿物は無晶形になり得るかまたは未知でかつ原体より潜在的に不利な結晶形を有し得るばかりでなく、それは貯蔵時間の進展につれて製品の品質および外観において一般的な段階的変化ももたらし得る。デキサメタゾンが分子的に溶解されるときより粒子として分散されるとき、物理的安定性だけでなく化学的安定性もより良くなくことも予測され得る。

したがって、デキサメタゾンをポリマーマトリックス中に分散された微粉化粒子としてフィルム中に存在させることに対して好ましいことを表す薬物積載因子と安定性因子の両方がある、しかしながら、フィルムの速い崩壊と続く明らかにやや溶けにくいデキサメタゾンの速い溶解を可能にする組成物が特定されるという条件がある。本発明はその課題を克服する。

本発明による口腔内フィルムは、非常に薄いフィルムであり、口腔への投与に適しており、そこで、それは非常に速く崩壊し、デキサメタゾンを溶解させることを可能にし、口の中に存在する唾液と一緒に飲み込まれ、続いて主に胃腸経路により全身に吸収される。

しかしながら、当初、デキサメタゾンは、大部分は口腔粘膜を通して全身に吸収（いわゆる経粘膜吸収）されるであろうということが信じられ、したがって、直接的接触およびデキサメタゾンの粘膜へのそして粘膜を通しての移動を可能にするため、フィルムが口腔粘膜に接着できることが重要であるということが信じられた。しかしながら、本発明者は、インビトロおよびインビボでの実験を行い正しく解釈することにより、デキサメタゾンを治療的に有効にする量でデキサメタゾンは口腔粘膜を通して吸収されないことに気付いた。したがって、本課題は、市販のデキサメタゾン錠と少なくとも同じかまたはより良い程度および速度の体内吸収を有する製剤で、さらに、その製剤が4 mgより高い薬物積載を可能にすべきで、さらに4 cm×4 cm以上であるべきではなく、全く水なしで、かつ医療関係者のあらゆる支援なしにその製剤を投与することができるべき製剤を開発することであった。

後者は、急性アレルギー反応またはアナフィラキシーショックにおいて特に重要であり、この場合、患者は苦悩しているかまたはさらに意識がないかもしれないし、そして慣用のデキサメタゾン錠または経口デキサメタゾン溶液の投与が容易になされない。

開発仕事の間、本発明者は、舌下または頬の位置に置かれたとき、粘膜接着フィルムはデキサメタゾンの体内吸収の許容な速度および程度を達成せず、そしてポリソルベート80のような溶解度向上剤の添加はこの状況を改善しないことに気付いた。しかしながら、本発明者は、適切な崩壊と溶解、そして続く体内取込は2以上のHPMC品質の混合物を用いることによって得られることも観察した。

たとえ本発明者がたった1つのタイプの賦形剤、すなわちHPMCを含む非常に単純な製剤に到達したとしても、少量の機能性賦形剤、例えば味マスキング添加剤またはフィルムに不透明および／または着色の外観を与える添加剤を含むことは可能である。しかしながら、所望の速い体内吸収、または薬物の高積載を妨害することを避けるため、そのような添加剤は最大で、フィルムの全乾燥物に対して全部で5% w/wを構成すべきである。

本発明に基づいた完成品の乾燥フィルム製品は、0〜10% w/w、特に2〜5% w/wの残留水を含み得る。しかしながら、デキサメタゾン、HPMCおよびその他の賦形剤／添加剤の含有量に関する上に与えられた濃度は、組成物における全乾燥物の重量に基づく（すなわち、残留水の考えられる含有量は除かれる）。当業者に知られているように、通常、フィルムの組成は全乾燥重量に基づいて提示される、すなわち、そのような残留水またはその他の残留工程溶媒を考慮せず、製造が出発するいわゆる湿塊の組成を考慮しない。

適切な組成物の例は本明細書の実施例に与えられている。そのようなフィルムにおいて、全乾燥重量に基づくデキサメタゾンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）の濃度の合計は、95%〜100% w/wである。特定の例において、その合計は100% w/wであり、すなわち、その他の賦形剤は存在しない。

発明者によって観察されたように、本発明によるフィルムは、それは好ましくは舌の上に置かれ、迅速に崩壊し溶解するので、生体接着性または粘膜接着性である必要はない。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）は、本発明におけるフィルム形成賦形剤である。本発明による口腔内フィルムでの使用のためのHPMCの適切なグレードおよび可能なその他のフィルム形成剤は以下に記載される。口腔内フィルム中のHPMCの濃度は、通常、35〜70% w/wの範囲にある。HPMCの全濃度は、約40〜約70% w/w、約45〜約70% w/wまたは約50〜70% w/wであり得る。本明細書の実施例から分かるように、その範囲は55〜65% w/w、特に約60% w/wであり得る。本% w/wは口腔内フィルム中の全乾燥物に基づいて与えられる。

手短に言えば、本発明による口腔内フィルム中での使用のためのHPMCは、Ph. Eur.で特定されている通りであってもよく、それは、タイプ2910および／または異なる粘度を有する2以上のHPMCの混合物であってもよい。後者の場合、異なる粘度を有する2以上のHPMCのフィルム中の濃度は、同じかまたは異なってもよく、特に同じである。本明細書の実施例から分かるように、ここで、2つのHPMCは口腔内フィルム中に存在し、第1のHPMCの濃度は25〜50 % w/wであってもよく、第2のHPMCの濃度は10〜45% w/wであってもよく、2つのHPMCの合計濃度は35〜70% w/wである。多くのHPMCが口腔内フィルム中に存在する場合、個々の濃度は、各HPMCについて10〜50% w/wの範囲に及んでもよく、全てのHPMCの合計濃度は35〜70% w/wである。

さらに、2つのHPMCの混合物であるそのような状況では、これらのHPMCは、それぞれ3 mPa sおよび50 mPa sの粘度を有し得る。

本明細書の実施例から明白であるように、本発明による口腔内フィルムは、それぞれ3 mPa sおよび50 mPa sの粘度を有するHPMCの混合物を含み得る。HPMCの全濃度は前記のとおりであり得る。特定のフィルムにおいて、HPMC 3 mPa sおよびHPMC 50 mPa sの個々の濃度は、例えば、各HPMCに対して、口腔内フィルム中の全乾燥物に基づき、20% w/w〜35% w/wの範囲にあるように同じである。本明細書の実施例から分かるように、適切な性質を有するフィルムは、それぞれ3 mPa sおよび50 mPa sの粘度を有するHPMCの混合物および（全乾燥物に基づいて）60% w/wのHPMCの全濃度を含む本発明によるフィルムに対して得られる。

多くの急性または重篤な状態に対して異常な用量でない8 mgに相当する各フィルム単位の強度を得るため、フィルム中のデキサメタゾンの濃度（「薬物積載」）は比較的高くなければならない。したがって、本発明により口腔内フィルムは、通常、フィルムの全乾燥重量に基づいて約35〜45% w/wのデキサメタゾンの濃度を有する。ある場合、デキサメタゾンの濃度は約40% w/wであり、ある場合さらに高い。

本明細書の以下で言及されるように、デキサメタゾンは口腔内フィルムを構成するポリマーマトリックス中に固体の形態で存在する。そのようなデキサメタゾン粒子の小さい大きさはまた、薬物の所望の速い溶解を得ることに関しても有利である。本製造法は、用いられる工程溶媒は水であり、デキサメタゾンは限定された水溶解度を有し、そして水は工程の間に蒸発されるので、デキサメタゾンの粒子径に影響を及ぼさないことが意図され、一般的に仮定される。

本口腔内フィルムは、適切な小さい厚みを有さなければならず、薬物積載が比較的高いときにそれが課題である。その厚さは、それがフィルムの速い崩壊および続く溶解ならびに体内吸収に寄与するので、重要である。したがって、通常、口腔内フィルムは50 μmまで、さらに100 μmまでの厚さを有し得るが、15 μmまたは30 μmまでのようなより薄いフィルムが好ましい。1つの例において、本発明は約25 μmの厚さを有する。フィルムの厚さは、種々の方法（例えば、手動マイクロメータ、レーザー測定装置等）で測定され得るが、フィルムの製造および品質制御を行うとき、好ましい方法は、それ自身の厚さを測定することではなく、むしろいわゆる面積重量、例えば平方メートル当りの湿潤または乾燥フィルムのグラムを測定することであり、密度はかなり一定で、立方センチメートル当り約1.1〜1.3グラムであるので、それは的確に厚さを反映する。例えば、25 μmの厚さは、平方メートル当り約30グラムの面積重量に相当し得る。

本文脈において、「口腔内フィルム」の用語は、乾燥後に現れるフィルム層（バルク生成物）ばかりでなく、そのフィルム層の切り取り片の両方を意味することが意図される。後者は、フィルム単位とも呼ばれ得る。1つのフィルム単位は、求められる正確な量のデキサメタゾン、例えば8 mgを含み、それゆえそれは通常、単位投薬形態として見なされる。本明細書の後で議論されるように、単位用量は変化し得るが、本発明の口腔内フィルムの利点の1つは、単位当り10 mgおよびそれ以上のような高用量は25 μmと同じぐらい薄いフィルムを許さないけれど、単位当り8 mgまたは単位当り16 mgもしくはさらに24 mgのような単位当り8 mg以上のデキサメタゾンを含むことが設計されることである。通常、それは単位当り8 mgのデキサメタゾンを含むが、その量はフィルムの厚さおよびフィルム単位の面積の大きさに依存して変化し得る。一般的に、フィルム単位は4〜10 mgのデキサメタゾンを含む。

通常、本発明のフィルム単位は舌の上にそれを置くことによって口腔に投与される。本明細書で議論されるように、舌またはその他の口腔粘膜に接着することは意図されず、むしろ速い崩壊が意図され、したがってそれはデキサメタゾンの溶解を可能にし、続く体内吸収が、デキサメタゾンの場合、非常に遅い経路でなく、激しい初回通過効果に悩まされない、胃腸経路により主に起こることを予測させる。しかしながら、親水性の乾燥物質を湿った粘膜に置いた時に予測されるように、乾燥崩壊が起こる前の短時間、生体接着の一定の度合いが間近にある。

崩壊によりフィルム単位の崩壊が意味され（すなわち、ポリマーマトリックスがより小さな断片に分解するか溶解する）、一方、溶解の用語はデキサメタゾン粒子の溶解を意味し、該溶解はフィルム単位の崩壊の間および後の両方で起こる。

デキサメタゾン
デキサメタゾンは白色またはほとんど白色の結晶性粉末である。それはほとんど水に溶けず、無水エタノールにやや溶けにくい。

増加した薬物溶解性が望まれる場合、例えば注射または経口溶液の場合、時々、デキサメタゾンの代わりに水溶性プロドラッグのデキサメタゾンリン酸ナトリウムが用いられる。デキサメタゾンリン酸ナトリウムは、投与後デキサメタゾンへの速くかつ完全な変換を示し、一般的にデキサメタゾンと医薬的に同等物と見なされる。デキサメタゾンのその他の誘導体またはプロドラッグも存在し、それらの多くはデキサメタゾンおよびデキサメタゾンリン酸ナトリウムほど幅広く使われていなく、それらのいくつかは販売されるかまたは承認された医薬品では全く存在しない。この特許出願で「デキサメタゾン」と言うとき、デキサメタゾンリン酸ナトリウムも含まれる。しかしながら、デキサメタゾンリン酸ナトリウムは極めて吸湿性で水に溶けやすく、もしデキサメタゾンリン酸ナトリウムが用いられれば、その物質のいくらかまたは全部は、製品の性能に不利になり得るフィルム中に溶解し得るが、フィルム中に取り込まれる量はあらゆる場合、デキサメタゾンのそれに対するモル基準と同等であるべきである。デキサメタゾンリン酸ナトリウムの吸湿性および水溶性、ならびにその他の理由のため、本発明のフィルム中にデキサメタゾンを採用することが好ましい。

本発明のフィルムにおいて、デキサメタゾンは固体の形態で存在し、具適的には、それは微粉化形態でフィルム製造中に取込まれる。したがって、デキサメタゾンは、容積によって決定される：
〇 粒子の≧80%が大きさ≦5 μmを有し、
〇 粒子の≧99%が大きさ≦15 μmを有し、そして
〇 粒子の100%が大きさ≦30 μmを有するか、または
数で決定される：
〇 粒子の≧90%が大きさ≦5 μmを有し、そして
〇 粒子の100%が大きさ≦15 μmを有する、
微粉化形態で用いられる。

完成品のフィルム中のデキサメタゾンの粒径は、それはめったに測定されなし、製品規格で特定されないが、製造中に加えられた微粉化物質の粒径と同じかまたはほとんど同じ（すなわち、上述の粒度分布）であることが意図され、一般的に仮定される。

フィルム中のデキサメタゾンの濃度は、30%〜65% w/wのような30% w/w以上である。本明細書の実施例から分かるように、適切な濃度範囲はまた、35%〜45% w/w、特に約40% w/wである。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース）
賦形剤のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）は、本発明のフィルム形成剤として適していることを見出した。HPMCの例は、メトロース(Metolose)-60-SH-15、メトロース-60-SH-50、メトロース-60-SH-10000、メトロース-65-SH-50、メトロース-65-SH-400、メトロース-65-SH-1500、メトロース-90-SH-400、メトロース-90-SH-4000、メトロース-90-SH-15000、メトロース-90-SH-100000およびファーマコート(Pharmacoat) 606であり、それらの製造業者および供給業者は信越化学株式会社、東京、日本である。HPMCのこれらの異なる品質は粘度に関して異なる。

以下の実施例で示されるように、HPMCの2つの品質の混合物は、フィルムの迅速な崩壊、続いて溶解および血漿中のデキサメタゾンの迅速な体内吸収を得るために選択され得る。例えば、3 mPa sの粘度を有する1つのHPMCと50 mPa sの粘度を有するもう1つとの混合物を用いて適した結果が得られる。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロース(USP)またはヒプロメローサム(Ph. Eur.)とも表される。化学名は、セルロース, 2-ヒドロキシプロピルメチルエーテル(CAS 9004-65-3)である。置換パターンにより、HPMCはまた異なるタイプに分けられる：

さらに、多くの異なる粘度のタイプで個々のタイプが入手可能である。HPMCおよびHPMCの粘度を測定することに関しての詳細は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第4版, PhP Press, 2003に示されており、すなわち、2% w/v 水溶液を20℃で測定している。

本明細書の実施例で報告されている興味ある結果は、それぞれ3 mPa sおよび50 mPa sの粘度を有するタイプ2910が用いられた場合である。当業者は、特に本明細書に示される結果を考慮して、HPMCおよび／または以下に述べる他のセルロース誘導体の他の組合せを用いるために、本明細書の実施例に基づいて必要な調整を行うことができる。所望の結果を得るために注意が払われるべきである；本明細書の比較例から分かるように、小さい変化でさえ、望まない結果をもたらし得る。本目的は、非常に薄いけれども、許容な機械強度を有し、破壊なしに曲げることができ、非常に壊れやすくないが、さらに上記で説明された高い崩壊速度および続く高い体内吸収速度を有するフィルムを得ることであるべきである。

したがって、本発明の口腔内フィルムはHPMCを含み、そしてそのHPMCは、異なる置換タイプであるか、または異なる粘度を有するような異なる性質を有する2以上のHPMCの混合物の形態であり得る。本明細書の実施例から分かるように、本発明による口腔内フィルムは、同じ置換パターン（例えばタイプ2910）を有するが、1つは高い粘度を有しそしてその他のものの2つのHPMCの混合物を含み得る。

本発明の口腔内フィルム中のHPMCの全濃度は、35〜70% w/w、40〜70% w/w、50〜70% w/wまたは55〜65% w/wの範囲であり得る。特に興味ある例において、フィルム中のHPMCの全濃度は約60% w/wである。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する他の可能な置換または添加剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース (HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC)、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含むカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロースのようなもう1つのセルロース誘導体、ならびにそれらの混合物と置き換えられ得る。

しかしながら、最終フィルム製剤は、取扱い、崩壊、溶解、デキサメタゾン体内吸収、治療効果、作用の速い開始、安定性および薬物積載に関して、本明細書の実施例に例示されているフィルム製剤と同じか、または非常に似た性質を有すべきである。

メチルセルロース (MC)の例は、日本の信越からのメトロース SM-4 (MC1)、メトロース SM-15 (MC2)、メトロース SM-100 (MC3)、メトロース SM-400 (MC4)、メトロース SM-1500 (MC5)、メトロース SM-4000 (MC6)である。カルボキシメチルセルロースナトリウム (CMC)の例は、アメリカ、セントルイスのSigma-Aldrichにより供給される低粘度CMC (CMC1)、中粘度CMC (CMC2)、高粘度CMC (CMC3)である。ヒドロキシエチルセルロース (HEC)の例は、アメリカ、ウィルミントンのHerculesにより供給されるナトロソール(Natrosol) 250 HXである。

本発明による口腔内フィルムを製造するための方法
本発明はまた、本発明の口腔内フィルムを製造するための方法も提供する。その方法は、次の工程を含む：
i) 水にヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解し、粘性の溶液を得、
ii) 該溶液中に微粉化デキセメタゾンを分散させ、
iii) インターメディエート ライナー(intermediate liner)上で工程ii)から得られる粘性の湿塊をコーティングし、マイクロメータ調整ナイフで湿塊の厚さを調整し、適切でかつ均一な厚さの湿潤フィルムを得、
iv) 湿潤フィルムを乾燥し、そして
v) 今乾燥したフィルムを、適したポーチまたはその他の1次容器への続く梱包のために、適切な大きさに切断する間か前にインターメディエート層を除去する。

あるいは、工程(ii)は、微粉化デキサメタゾン水性分散体を調製し、次いで工程(i)で得られる粘性のポリマー溶液と混合するか、あるいは該工程(i)と(ii)の順序を変えることもあり得る。とにかく、本目的は工程(iii)で使用するための均質な湿塊を得ることである。

本発明による口腔内フィルムの使用
本明細書で述べられているように、デキサメタゾンは、数十年間、医薬品で用いられている確立された物質である。それは抗炎症および免疫抑制効果を有し、リウマチ性関節炎、気管支痙攣および特発性血小板減少性紫斑病のような炎症状態および自己免疫状態を治療するために用いられる。

それはまた、アレルギー反応またはアナフィラキシーショックを弱めるためおよび足裏筋膜炎(fascilitis)を治療するため、ならびに眼科手術においても用いられる。それはまた、化学療法を受けている患者に、その抗腫瘍治療の副作用を弱めるためにも用いられる。したがって、それは制吐作用を増強させ、浮腫の進展を弱めることができる。それはまた、多発性骨髄腫のような特定の悪性血液疾患に治療剤自身として用いられ得る。もう1つの適用は小児における偽膜性喉頭炎である。デキサメタゾンはまた、副腎不全、アジソン病を治療するために、または先天性副腎過形成においても用いられ得る。あるいはそれは高所脳浮腫ならびに肺浮腫に用いられ得る。

具体的に言うと、本発明によるフィルムは、化学療法誘発の悪心および嘔吐、偽膜性喉頭炎、急性アレルギー反応、アナフィラキシー状態、脳浮腫または高山病の治療での使用に適している。

本発明の口腔内フィルムは、上述のあらゆる疾患に対して用いられ得る。特に、それは作用の速い開始が望まれる状況で用いられ得る。本文脈において、作用の速い開始は、tmaxが経口デキサメタゾンに対して文献で一般に報告されている典型的な1.5時間と同等に速くまたはより速く達することを意味することが意図される。デキサメタゾンのそのような全身アベイラビリティに従えば、薬理作用の実際の開始は、異なる疾患および状態に対して異なり得るデキサメタゾンの作用機序に依存するが、もし、体内吸収が早ければ、それが遅いよりも所望の効果が速く起こることは、明らかに常に当てはまる。

本発明のもう1つの好ましくかつ適した使用は、治療されている疾患または状態（例えば、癌、急性アレルギー、偽膜性喉頭炎等）のため、またはその他の理由（非常に若いか非常に高齢、全身の脱力感、精神障害等）のために飲み込む困難性または薬剤を自己投与する困難性を有する患者のグループに対してである。

その用量は、特定の疾患、疾患の重篤度ならびに患者の状態、年齢および体重により調整されるべきである。通常、初回量は、1日当り0.5〜8 mgの間であるが、8 mgより高い1日量が要求され得る。

例えば、その用量は、脳浮腫の治療において（例えば脳腫瘍に関連して）、1日4〜16 mgまたは1日2〜8 mg、乳癌、卵巣癌、前立腺癌または精巣癌において1日8〜16 mgまたは4〜12 mgであるべきである。化学療法に関連した悪心または嘔吐を防ぐため、その用量は、通常、1日8〜12 mgであり、それは1日16〜24 mgまで増加する。

デキサメタゾン錠は、6および8 mg錠がたまにいくつかの国で入手され得るが、一般的に1または4 mgのデキサメタゾンを含む。したがって、24 mgの1日の経口用量が要求されるなら、1 mgの24錠または4 mgの6錠が患者に投与されなければならず、該患者は、疾患またはその疾患の基本的治療により錠剤を飲み込むことに困難性を有する可能性がある。このことはまた、1または4 mgより高い強度を有する改善されかつ患者に優しい製剤を開発することの必要性を示している。したがって、本発明のもう1つの好ましい適用は、8 mg以上の迅速かつ容易な投与が必要とされときであり、適切な強度の同様の使いやすいデキサメタゾン製品は市販されていない。さらにもう1つの利点は、飲用水が入手できないときに実感する。

図１は、本明細書の実施例4で報告した薬物動態研究の結果を示す。それは、クロスオーバー研究デザインを用いた、本発明による口腔内フィルムまたはデキサメタゾン錠の投与後の、N=30のヒト研究被験者に対する平均血漿濃度対時間の曲線を示す。

本発明は、次の実施例でさらに説明され、それらは説明目的のためのものであり、それらが本発明を限定することは意図されない。

方法と材料
微粉化デキサメタゾン
微粉化デキサメタゾン, Ph.Eur.は、フランスのSanofi Chimieから得た。
それは、容積で次のように決定される：
〇 粒子の≧80%が大きさ≦5 μmを有し、
〇 粒子の≧99%が大きさ≦15 μmを有し、そして
〇 粒子の100%が大きさ≦30 μmを有するか、または
数で次のように決定される：
〇 粒子の≧90%が大きさ≦5 μmを有し、そして
〇 粒子の100%が大きさ≦15 μmを有する。

その他の賦形剤と材料
ヒプロメロース タイプ2910 3 mPa s、PhEur (ファーマコート603)およびヒプロメロース タイプ2910 50 mPa s、PhEur (メトロース-60-SH-50)は、日本、東京の信越から得た。

PET (ポリエチレン テレフタレート) ライナー、食品接触材料に対するEU "framework regulation"の適用要件, 1935/2004に従った典型的な不活性なコーティング材料は、インターメディエート ライナーとして用いられ、Loparex Group から購入した。

ヒトPK研究に対する比較製品
フォルテコリン錠 4 mgデキサメタゾン、S.L, Maria de Molina, Madrid SpainのMerckによりスペインで市販されている慣用のデキサメタゾン錠、バッチ番号M1337 09/2015は、スペインの薬局で購入した。

手作業で作られた実験室規模のバッチに対する製造装置
用いられたコーティング装置は、工業用フィルム（例えばCoatmaster 510）上にコーティング塊をコーティングするため、モーター駆動のナイフを用いる手動コーティングラインであり、Erichsenより供給された。そのようなフィルムナイフは、例えばSheen Instrumentsからも入手できる。

用いられた乾燥装置は、静止乾燥オーブン（例えばHeraeus UT6120）であり、Heraeusより供給された。

用いられた打抜装置は、基本的な打抜機と打抜用具(6.6 cm²)から構成される手動打抜機であり、Fritschi and Marbachより供給された。

バッチ式のやり方よりはむしろ連続で製造する大規模製造に対しては、その他の装置が用いられるであろう。

デキサメタゾンおよび関連物質に対するアッセイ
アッセイと関連物質は、HPLCで同時に測定される。Waters Xterra RP8 分析カラム (100×4.6 mm, 3.5 μm)が、水／アセトニトリル (76/24)から構成される移動相を用いて、1.5 mL／分の流速で用いられる。カラム流出物は240 nmの波長でモニターされる。試料は分析のために希釈剤(水／アセトニトリル 72/28)に溶解し、注入される。デキサメタゾンを溶出し、関連物質をモニターするために、約32分の運転時間が用いられる。デキサメタゾンの定量化は、デキサメタゾン、USP参照基準またはデキサメタゾン、USP製剤原料を用いる外部校正により行われる。3つの試料、4つのプールされたストリップ(pooled strips)のそれぞれの平均値が計算され、そのアッセイの結果がmg／ストリップで示される。その他のピーク（希釈剤中に見られるピークは除く）は、同一性による関連物質または相対保持時間（未知）として、主ピークに対する面積％で報告される。報告閾値は0.1%である。全ての報告された不純物（0.1%のピーク面積以上）の合計が「全不純物」として報告される。上記のHPLC手順はまた、同一試験のためにも用いられる。試料と標準溶液中のデキサメタゾンのピークの保持時間が比較される。試料と標準のクロマトグラムにおける主ピークのスペクトルもまた得られ、類似性のために比較される。

溶解試験
0.2%ラルリル硫酸ナトリウム水溶液の溶解媒体を用いる。6つのストリップを試験する。10分後に試料を溶解媒体から引き出し、UV/vis 吸収分光法によりデキサメタゾンを定量する。平均値、最高値および最低値を標示請求物(label claim)のパーセントとして示す。その方法は、代替のシンカー(sinker)を用いて、USP <711> Dissolution, Apparatus 2に記載のようにして行われる。それは、国定のUSPテキストを別にすればPh. Eur. 2.9.3, Apparatus 2と一致する。

ヒト血漿中のデキサメタゾンの測定のための生物分析
Multiple Reaction Monitoring (MRM)モードで運転する、タンデム質量分析と連結された超高速液体クロマトグラフィー(ultra performance liquid chromatography)(UPLC-MS/MS)を用いて分析を行った。校正は同位体で標識された内部標準（デキサメタゾン-d4）を用いて行われた。生物分析は、校正物としてToronto Research Chemicals (North York, ON, Canada)から得たデキサメタゾン(lot# 3-QL-138-1)および内部標準としてC/D/N Isotopes (Pointe- Claire, QC, Canada)から得たテトラ重水素化デキサメタゾン(2H4-デキサメタゾン = デキサメタゾン-d4)を用いて行われた。試料製造および移動相に用いた化学物質は商業的に得、それは分析グレードまたはそれより良いものであった。水はMillipore(登録商標)水精製システム(Millipore, Bedford, USA)で精製した。校正物および品質管理(PC)試料(lot# 3C0406およびlot# 3D0590)の調製のために用いられたK2EDTA血漿は、3H Biomedical, Uppsala, Swedenから購入した。計器装備は、Quattro Ultima Pt タンデム四重極質量分析計と連結したAcquity UPLCポンプ (Waters Corp., Milford, MA, USA)で構成された。イオン化技術は陽電子スプレーであった。クロマトグラフィーカラムはWaters BEH C18 (100×2.1 mm 長さ×内径, 粒径 1.7 μm)であった。簡単に言うと、この方法の手順は次の通りである。血漿試料(500 μL)に、50 μLのmilliQ-水および50 μLの内部標準溶液(水／メタノール(1:1 v/v)中のデキサメタゾン-d4 5.0 ng/mL)を加えた。次いで、2.0 mLのジクロロメタンに液液抽出を行った。その試料をボルテックス混合しHereaus遠心分離機中、室温、3500 gで10分間遠心分離した。次いで、その試料をmilliQ／メタノール (1:1 v/v)中の0.1% ギ酸の125 μL中に再形成し、その後、それらを5分間ボルテックス混合し、UPLC-MS/MSシステム内への注入用バイアルに移した。成分Ａ：0.05 % ギ酸を有する0.2 mM ギ酸アンモニウム緩衝液(pH 2,8)と成分Ｂ：次の勾配プログラムのように供給されるアセトニトリル：0 - 4.7分 23 % B; 4.7-4.8分 23-90% B; 4.8-5.8分 90 % B; 5.8-5.9分 90-23 % B; 5.9-6.8分 23 % Bからなる移動相でクロマトグラフィー溶出を行った。全運転時間は6.8分であった。流速は0.65 mL／分であり、カラム温度は65℃に設定された。注入容積は10μLであった。コーン電圧は50 Vで、分析物および内部標準に対する衝突エネルギーは14 eVであった。衝突ガスはアルゴンであった。データ収集はMultiple Reaction Monitoring (MRM)モードでなされた。用いられたMRM遷移は、デキサメタゾン[M+H]+に対してm/z 373→355、内部標準に対してm/z 377→359であった。分析物および内部標準に対する保持時間は両方約4.2分であった。クロマトグラフィーのピークの積分とその計算は、ソフトウエアMassLynx v. 4.1 SCN627 (Waters Corp., Milford, MA, USA)を用いて行われた。クロマトグラフィーのピークの面積の比(分析物／内部標準)が、分析物濃度の関数としてプロットされた(ng／血漿mL)。重み付け係数1/x2での線形回帰が、校正試料からの結果の曲線適合のために用いられた。得られる関数は、フォーマット y = kx + m （ここで、yはピーク面積比、kは傾き、xは濃度（ng/ml）、mは切片である）であった。未知試料、校正物（バック計算）およびQC試料の定量値(x ng/mL)は、x = (y - m) / kとして計算された。

Syrianハムスター血漿中のデキサメタゾンの測定のための生物分析
ハムスター血漿中のデキサメタゾンの定量測定は、タンデム質量分析に連結した液体クロマトグラフィー(UPLC-MS/MS)を用いた。分析原則は、血漿の試料調製は、液液抽出、有機相の単離および蒸発、続いてその試料の再形成より行ったことであった。分析は、陽電子スプレーイオン化を有するUPLC-MS/MSにより行った。データ収集モードはMultiple Reaction Monitoring (MRM)であった。校正は、デキサメタゾンの濃度の関数としてのクロマトグラフィーのピーク面積の比（分析物／内部標準 2H4-デキサメタゾン）によってなされた。ハムスターのブランク血漿はCiToxLABにより供給された。用いられた化学物質は、2H4-デキサメタゾン、milliQ Purification Systemで精製された水、メタノール、ジクロロメタン、ギ酸、ギ酸アンモニウムであった。UPLC-MS/MS装置は、カラム：Acquity UPLC BEH C18 (100×2.1 mm, 1,7 μm)を有するWaters Acquity UPLCで、カラム温度: 65℃, 注入容積: 10 microL, 移動相: A: 0.2 mM ギ酸アンモニウム + 0.05 % ギ酸 (aq), B: メタノール, 流速: 0.4 mL／分 運転時間: 5.8分であった。ハムスター血漿中のデキサメタゾンに対するLLOQは20 ng/mLと見積もられた。

実施例１．本発明によるデキサメタゾンを含む口腔内フィルムの製造
バッチ処方：
デキサメタゾン, PhEur 68 g (乾燥重量の40% w/w)
ヒプロメロース タイプ2910 3 mPa s, PhEur 51 g (乾燥重量の30% w/w)
ヒプロメロース タイプ 2910 50 mPa s, PhEur 51 g (乾燥重量の30% w/w)
精製水 830 g

デキサメタゾンの口腔内フィルムは、デキサメタゾンおよびヒプロメロース タイプ2910から構成される。乾燥質量170 gに相当する例のバッチ処方は上記に列挙される。

本フィルムは、適切な容器に精製水を加えることによって製造される。その水を約75℃に加熱し、セルロースを加え分散させる。加熱を止め、撹拌下にコーティング塊を室温に冷却する。次いで、デキサメタゾンを加え、コーティング塊を均質なコーティング塊が得られるまで撹拌する。得られる混合物は粘性の懸濁液であり、次いでそれを適切なコーティング装置を用いてPETから作られたインターメディエート ライナー上にキャスト(cast)し、インターメディエート ライナー上に存在する湿潤薄膜を得る。この湿潤層の厚さはマイクロメータ調整ナイフを用いて調整され、適切でかつ均一な厚さの湿潤フィルムを得る。これらの工程全てに対して室温が用いられる。

次いで、水を蒸発させるため、65〜75℃の昇温で、空気の低循環を用いる適切な乾燥オーブン中で湿潤フィルムを乾燥する。本温度は重大であり、もし高過ぎると生成物は劣った機械品質およびデキサメタゾンの減少した安定性を生じるダメージを与えられ得る。そして低過ぎると、妥当な時間に所望の乾燥が達成されない。

乾燥フィルムの面積重量および／または水分含量のプロセス制御により判断される、乾燥が完了したとき、インターメディエート層上に存在する乾燥フィルムからなる積層品が得られる。

規定された大きさの打抜きユニットを用いることにより、積層品から切り抜かれる。次いで、フィルムは積層品から分離され、そのユニットが前もって作られたポーチに入れられる。ポーチはヒート シール器具を用いて密封される。そのポーチは、一般的に、水分、光および酸素に対してバリアを提供するものである。適当なポーチは、ポリアクリロニトリル-アルミニウム-ペーパー積層ポーチ（Barex(登録商標)）である。
どのデキサメタゾンの単位用量が望ましいかに依存して、フィルムの厚さならびに各ユニットの大きさは変えられ得る。しかしながら、バッチ内で、これらのパラメータは十分に規定され、均質であるべきである。

一般的に、本発明のフィルムの厚さは、約25μmであり、平方メートル当り約30 gの面積重量を有する。一般的に、フィルムから切断された各ユニットは、約20×33 mmの大きさと約20 mgの重量を有し、各ユニットは8 mgのデキサメタゾンを含む。フィルム中、デキサメタゾンは溶解されていない形態、すなわち加えられた同じ形態で存在する。したがって、デキサメタゾン／cm²の濃度は1.21 mg/cm²である。

実施例２．本発明によるデキサメタゾンを含むフィルムの特徴と安定性
実施例１に記載のように製造され、そこに記載の組成を有するが、円形に手で切断されたユニットを、0時間、すなわち製造直後での試験を含む安定性試験に付した。各ユニットは約3%の残留水分を有し、8 mgのデキサメタゾンを含んだ。円形のフィルムをBarexタイプ（PET-アルミニウム-PAN(Barex(登録商標))）の積層品から作られたポーチに梱包した。

25℃／60% RHおよび40℃／75% RHの貯蔵条件に対する6ヵ月間の貯蔵後、温度と湿度の影響が調べられた。温度および湿度研究からの結果は、薬物が化学的および物理学的に安定であることを示した。試験結果は、温度および湿度の全ての試験条件下で仕様を満たした。

物理的特性
製品の物理学的安定性を、その外観、水分含量および溶解を査定することによって評価した。
製品の外観の仕様は、白色〜淡黄色、不透明〜半透明、円形フィルムであり、この仕様は安定性試験の全ての時点を通じて満たされた。
水分含量の結果は、25℃／60% RHで貯蔵された試料に対して、6ヵ月間に渡って有意な変化を示さなかった。40℃／75% RH条件で貯蔵された試料に対して、6ヵ月での試験はされなかった。その結果を次の表に示す。

フィルムの溶解は、10分の単回で評価された。その結果を次の表に示す。

最初は環境、25℃/60% RHおよび40℃/75% RHの貯蔵条件で6ヵ月を経た試料全ては、10分で（仕様であった）Q=80%を超えていた。すなわち、試験の開始後10分で、デキサメタゾンの少なくとも80% w/wがデキサメタゾンODFから放出される。

アッセイと不純物
デキサメタゾンと不純物の含量が3重複で試験され、その平均の結果が次の表に示される。製品のアッセイの仕様は、7.2-8.8 mg (90.0-110.0 LC%)であり、この仕様は安定試験の全ての時点を通して満たされた。

本結果は、本発明による製品が安定であり、アッセイにおいて有意な変化は観察されないことを示している。さらに、分解生成物の増加も観察されない。

実施例３．cGMPに従って製造された本発明によるデキサメタゾンを含む口腔内フィルムの特性および安定性
実施例１に記載のようにして、そこに記載の組成を有し、cGMPに従って製造された試料が、安定性試験に付された。同じバッチからの試料は実施例４でも用いられた。

各ユニットは約20×33 mmで、8 mgのデキサメタゾン含有量を目的とされた。そのフィルムはBarexタイプ（PET-アルミニウム-PAN(Barex(登録商標))）の積層品から作られたポーチに梱包された。

25℃／60% RHおよび40℃／75% RHの貯蔵条件に対する6ヵ月間の貯蔵後、温度と湿度の影響が調べられた。温度および湿度研究からの結果は、薬物製品が化学的および物理学的に安定であることを示した。試験結果は、温度および湿度の全ての試験条件下で仕様を満たした。

物理的特性
製品の物理学的安定性を、その外観、水分含量および溶解を査定することによって評価した。
製品の外観の仕様は、白色〜淡黄色、透明、長方形フィルム20±2×33±2 mmであり、この仕様は安定性試験の全ての時点を通じて満たされた。

フィルムの溶解は、10分の単回で評価された。その結果を次の表に示す。

アッセイと不純物
デキサメタゾンと不純物の含量が3重複で試験され、その平均の結果が次の表に示される。製品のアッセイの仕様は、7.2〜8.8 mg (90.0-110.0 LC%)であり、この仕様は安定試験の全ての時点を通して満たされた。

本結果は、本発明による製品が安定であり、アッセイにおいて有意な変化は観察されないことを示している。さらに、分解生成物の増加も観察されない。

実施例４．本発明によるデキサメタゾン口腔内フィルムの臨床試験
以下の文章において、本発明によるデキサメタゾンフィルムは、「試験フィルム」と呼ばれ、その組成および製造方法は実施例１に記載された通りであった。

臨床試験は、試験フィルム 8 mgおよびフォルテコルチン(Fortecortin) 2×4 mg 錠の30人の健康なボランティアへの投与後の生物学的利用能、安全性および忍容性を評価するため、無作為化、非盲検、2期間、2連続、単回投与、交差試験で行われた。その試験は、スクリーニング訪問（訪問1）、洗い流し期間と分離した2つの連続居住治療期間（訪問2および3）および試験最後の経過観察訪問（訪問4）から構成された。この試験の第1の目的は、(i) 1つの試験フィルムストリップの口腔投与後の、健康なボランティアにおけるデキサメタゾンの単回投与の薬物動態を研究すること、および(ii) 試験フィルムの単回投与の薬物動態を2つのフォルテコルチン錠 各4 mgの口腔投与後の単回投与の薬物動態と比較することであった。この試験の第2の目的は、試験フィルムの単回口腔投与の短期間の安全性と忍容性を研究することであった。

対象の全期間は31日までであった。19〜37歳の間の30人の健康な成人の男性被験者全員が試験を完了した。各被験者は、ある時に試験製品の試験フィルム（8 mgデキサメタゾン）の単回口腔用量、別の時に参照製品のフォルテコルチン錠（2×4 mgデキサメタゾン）を投薬された。訪問スケジュールは：
・投与前の21〜2日にスクリーニング訪問（訪問1）
・臨床ユニットに入り、期間1の治療（訪問2）、1〜3日
・最後の薬物動態(PK)試料（訪問2）後5〜10日の洗い流し期間
・臨床ユニットに入り、期間2の治療（訪問3）、1〜3日
・経過観察訪問（訪問4）、最後のPK試料（訪問3）後1〜20日
であった。

フォルテコルチン錠はグラス一杯の水(150 mL)と一緒に飲み込まれるのに対して、試験フィルムの場合は、水は与えられなかったことが言及されるべきである。
評価のための薬物動態基準は、血漿中のデキサメタゾンに対するC(max)、t(max)、AUC(0-t)およびAUC(0-∞)であった。評価のための安全性基準は、有害事象、併用薬、臨床化学、血液学、尿検査、生命兆候（血圧(BP)、脈拍数および体温）、心電図（ECG）および身体検査であった。

PKのための記述統計分析は、ボランティアのリスト、グラフおよび幾何平均、変動係数、算術平均、標準偏差、中央値、必要に応じて最小(min)および最大(max)を含む要約統計から構成された。生命兆候、ECG、身体検査および臨床検査室試験に対するデータの作表およびリストが示される。臨床検査室試験に対して、各ボランティアに対する値のリストは、目印を付けられた異常または範囲外の値と一緒に示される。試験フィルムとフォルテコルチンとの生物学的同等性が、生物学的同等性ガイドラインCPMP/EWP/QWP/1401/98による標準算定方法を用いて調べられた。生物学的利用能(AUC)、C(max)およびt(max)における差は、ANOVAおよび必要に応じてノンパラメトリック検定を用いて試験された。試験を完了した全てのアッセイ被験者サンプルからのデータは統計分析に組み込まれた。両方の治験薬の投与量を受けた全ての無作為化被験者は、統計評価に組み込まれた。

35人の健康なボランティアは、その30人が登録され、無作為に選ばれスクリーニングされた。最初の健康なボランティアが2013年6月10日に試験に入り、最後の健康なボランティアが2013年9月4日に試験を終了した。全部で、30人の健康なボランティアは試験薬と参照薬を投与された。全ての無作為に選ばれた健康なボランティアは試験を完了した。PKおよび安全性分析からデータの除外をもたらすプロトコル偏差(protocol deviations)はなかった。安全性とPK分析のセットは全ての無作為に選ばれた健康なボランティアを含んだ。その結果が図１に示される。

この試験からのデータおよび結果を基に、本試験の結論は次のとおりであった：
・試験フィルムは、試験されたパラメータ(AUC_0-t、AUC_0-∞およびC(max))に対して90% 信頼区間が容認限度(0.8, 1.20)内であったので、フォルテコルチンと生物学的に同等であった。
・試験フィルム中のデキサメタゾンのC(max)は、1.3時間後に到達した。
・試験フィルムに対する中央値t(max)は、フォルテコルチンに対するt(max)より23分短いことが分かった。
・デキサメタゾンの終末相半減期(t_1/2)は約4時間であった。
・試験フィルムの単回投与は、本試験で用いられた条件内で安全で許容できることが認められた。深刻な有害事象および軽くて中程度の(1つ)複数の有害事象さえも報告されなかった。試験所変数は、臨床的に関連するかまたは治療に関連する異常を示さなかった。

比較例１
その中にデキサメタゾンが本発明に置けるように粒子として分散しているよりもむしろ溶解しており、そして低い薬物積載のみが達成可能である（例えば、本発明のような40%の代わりにたった約10%）、本発明におけるもの以外の組成を有するデキサメタゾンフィルムからの体内吸収を調べるため、Syrianハムスターにおける薬物動態試験が行われた。

3つの異なるデキサメタゾンフィルム組成物（以下参照のA、BおよびC）が本試験に組み込まれた。口腔粘膜への生体接着性は速い体内吸収に対して有利であろうとの仮定に基づいて、3つの組成物が選択された。コントロール製剤は本薬物動態試験に用いられなかった。

本フィルム組成物は、基本的に実施例1に記載のようにして製造された。しかしながら、他の成分の添加前に、デキサメタゾンはエタノールと水の2:1混合物中に溶解され、デキサメタゾンはフィルム中に溶解された状態にあった。したがって、エタノール-水混合物は、
本発明における水が有するのと同じ、プロセス溶媒としての役割を有した。したがって、実施例1に記載のフィルム組成物との比較で、デキサメタゾンは、フィルム中に溶解し、実施例1よりずっと低い濃度で存在した(10% w/w対40% w/w)。小動物モデルが用いられたことから、用いられた組成物A-Cは、1.1 mgのデキサメタゾンを含み、用いられたフィルムの大きさは1.0 cm²であった。しかしながら、デキサメタゾンの面積濃度は、本件発明とほぼ同じ、すなわち1 cm²当り約1.2 mgであった。

本試験は、58匹のSyrianハムスター(Charles River Deutschland GmbH, Sulzfeld, GermanyからのLAK:LVG (SYR) BR)で行われた。8匹の追加の動物が置換目的のために使用可能であった。

処置前に、頬袋を生理食塩水を用いて洗浄し、耳鏡を用いて異常を検査した。耳鏡および固定装置を用いて、試験製剤を左頬袋の最も遠位の末端に入れた。（頬袋粘膜にダメージを与えることができる、動物が頬袋内に食物を蓄えることを回避するため）、動物の首の周りに首輪をつけ、動物はそのケージに戻された。溶解のために試験製剤が頬袋に置かれた。1日目に、グループ5の全ての動物から血液サンプルが採取された。血液のサンプリングは、次の時点：処理後30分、1、2、4、5および8時間に行われた。約0.5 mlの血液試料は、CO₂/O₂麻酔の間に眼窩静脈叢から採取された。その血液は抗凝血剤としてEDTA, K3を含む集合管中にサンプリングされた。その集合管を、遠心分離（10分、1270 G、+4℃）まで、氷水中に置いた。血漿を冷凍管(cryotube)(Ninc, Denmark)に移し、分析まで-18℃以下で凍結した。タンデム質量分析に連結した液体クロマトグラフィー(UPLC-MS/MS)によるハムスター血漿中のデキサメタゾンを測定する定量方法を用いて血漿試料を分析した。検量線は20 ng/mlの定量下限で20-11000 ng/mlの範囲であった。

本試験の結果は、血漿デキサメタゾンの値は全て定量下限より低かったので、血漿デキサメタゾンの信頼できる値は得られなかったことを示した。したがって、結論として、無いかまたは非常に少なくて検出できないだけの量のデキサメタゾンが試験されたフィルムから体循環に吸収された。本試験組成物は、デキサメタゾンの高く、信頼できそして速い体内吸収としての達成すべき目的のために適していないということが結論付けられた。

比較例２
(i) 取扱特性および機械特性、(ii) インビボでの崩壊速度、および(iii) インビボでの生体接着に関する、口腔内フィルムの最適組成物を研究するため、異なって構成されたフィルムを用いて、一連の試験が行われた。

「取扱特性および機械特性」とは、フィルムをパッケージから取り出し、口腔に投与するときの使用者の視点からのそのフィルムの性能を意味する。「インビボでの崩壊速度」とは、試験者によって体験されるフィルムが崩壊し、無くなる速度、すなわち、秒で表現される、自覚的感覚に基づく評価基準を意味する。「インビボでの生体接着」とは、歯または口腔の他の部分の粘性物質への試験製品の接着する傾向を意味する。該接着は所望の速い崩壊と競合するか、またはそうなることを試験者に気付かれるかもしくはその他の場合は負の現象である。

これらの特徴は、 (1) 試験者がはさみで密封されたポーチを開け、フィルム試料を取り出し、(2) 次いで、左手の親指と人差し指の間にフィルム試料を約30秒間保持し、(3) 次いで、それを親指と人差し指の間の右手に移し、(4) 次いで、フィルム試料を舌の上に置き、(5) 次いで、口を閉じ、約5秒間口を閉じたままにし、そして(6) 最後に、再度口をゆっくり開け、その時点から飲み込もうとせず、普通より口腔内を多く動かそうとも少なく動かそうともしないことを含む連続の試験手順で研究された。

読み取りと観察は： (a) フィルム片は指に張り付いたか？、(b) それはもろかったか？、(c) それは柔軟過ぎそして／または余りにも容易に曲がらなかったか？、(d) 口を閉じた後、それは見かけ上どのように速く崩壊したか？、そして(e) もし崩壊しなければそれは口の中でどのようになっていたか（例えば、それは粘膜に接着していたか塊等を形成していたか）？がなされた。試験は交差として計画された、すなわち全く同一の試験者が全ての物質を試験した。文章による記録が取られた。

以下の表は、上記の試験手順に付された組成物を記載している。フィルム組成物は、基本的に実施例1に記載のようにして製造された。用いられたアルギネートはプロタナール(Protanal) LFR 5/60であった。プルランは、マルトトリオース単位からなるポリサッカライドポリマーであり、真菌A.プルランスにより澱粉から作られ、主な商業用途は、気分転換剤または口腔衛生品として用いられる食用フィルムの製造においてである、食べられる、無味のポリマーである。食品添加物として、それはE1204としても知られている。エチルセルロースは微結晶形態で存在し、試験者が試験手順の工程(4)〜(6)の間にデキサメタゾンを摂取しなければならないことを避けるために、活性成分のデキサメタゾンに対する置換物として含まれた。厚さは、密度が1.2 g/cm³であると仮定して面積重量から計算された。

（これらの試験の目的の）デキサメタゾンの代用物としてのエチルセルロースの使用を検証するため、最初に、工程(1)〜(5)の開始までだけが含まれるが、その後は中断し、完全な口腔洗浄を行う、短縮試験手順が用いられた。試験された試料は、それぞれD12:102およびD12:104 (両方デキサメタゾンを含む)対D12:98bおよびD12:100 (両方エチルセルロースを含む)であった。その最初の試験は、エチルセルロースがデキサメタゾンの適当な代用物であることを裏付けた。短縮試験手順が完全な手順の許容な置換であることも裏付けられ、それゆえ、不要なデキサメタゾンの曝露からの試験者を取っておくことが、他のデキサメタゾン含有試料に対しても用いられた。

O12:1およびO12:2は、インビボでの速い崩壊に関して試験された。しかしながら、若干の試料が偶然に容器なしで、環境大気湿度状態に置かれ、それらは明らかに試料中に湿気を吸収し、次いでそれらは幾分粘着性になり、薬物の化学的安定性に関する懸念ももたらした。約30分間、オーブン中、約45〜60℃で再度乾燥し、制御された湿度中で再度冷却したとき、それらの試料はもろくなった。O12:1またはO12:2は理想的な組成物を意味しないことが結論付けられた。

D12:98a、D12:98b、D12:99a、D12:99b、D12:100およびD12:101が上記の試験手順に付された。メトロースより低粘度を有する、ファーマコートの微調整された添加は、理想的な特徴を与えることができることが仮定された。機械的特性は、取扱いに対して幾分脆弱過ぎるD12:99a、D12:99bおよびD12:101を別にすれば6つ全ては良好と思われた。D12:98a、D12:98bおよびD12:99bに対して、インビボでの崩壊速度は許容できたが、所望より遅く、2〜3分以上と見積もられた。これらの試料に対して、溶解されないフィルム、または意図せずに折り畳まれたフィルムの塊が形成されたことも注目される。いくらかだが少ない程度で、D12:100もこの塊形成および生体接着を欠点として持った。試料D12:100およびD12:101が6つのこのグループの中で一番良いと判断されたが、全ては許容可能であった。

D12:102、D12:103、D12:104およびD12:105は、機械的特性およびインビボでの崩壊速度の試験に付された。機械的特性は、全ての試料に対して許容可能であると思われたが、D12:102およびD12:104が一番良かった。D12:102およびD12:103に対して、インビボ崩壊速度は許容できたが、所望より遅く、少なくとも2〜3分前後で、そしてD12:98aおよびその他に対して前で記載されたのと全く同じように溶解されないかまたは折り畳まれたフィルムの塊が形成された。試料D12:105が2番目に良いと判断されたが、このシリーズで明らかに一番良いのはD12:104であった。

J13:106a、J13:106b、J13:108a、J13:108b、J13:109a、J13:109b、F13:1およびF13:2が、機械的特性およびインビボでの崩壊速度の試験に付された。J13:108a&bおよびJ13:109a&bにおいて、それぞれ、アルギネートおよびPEG3350が崩壊剤として働くことが仮定された。機械的特性は、取り扱うときに、J13:108aおよびJ13:108bが、多分アルギネートのために若干粘着性であると感じられる以外は良好であると思われた。3つの8 cm2試料全てかなり薄くて脆弱と感じられたが、それらが除外されるほどではなかった。驚くべきことに、J13:109aおよびJ13:109bに対するビボの崩壊速度は、PEGを含んでいるにも拘らず、他のものより遅かった。さらに、J13:109aおよびJ13:109bの両方、特に後者は、前の他の試料で報告したのと同じ、塊と望まない生体接着性の問題を有した。J13:108a、J13:108b、J13:109aまたはJ13:109bは理想的な組成物を意味しないことが結論付けられた。驚くべきことに、J13:108aおよびJ13:108bもかなり強い生体接着性を示し、上記の試験プロトコルにおける工程6に間に、その現象は溶解速度を落とし、患者を不愉快に感じさせるので、それらをあまり適していないとする程度で上部の口蓋にくっつく傾向があった。

試料J13:106aおよびJ13:106bは取扱いが容易であり、例えば、非吸湿性で、非粘着性であり、インビボでの速い溶解(＜20秒)を示し、塊形成または望まない生体接着性に関して深刻でない問題のみを示す。しかしながら、明らかに優れた試料はF13:1およびF13:2であり、それは取扱いが容易であり、例えば、非吸湿性で、非粘着性であり、インビボでの速い溶解(＜10秒)を示し、塊形成または生体接着性に関してなんら問題を示さなかった。
したがって、この長い試験シリーズは、F13:2で表されるような本発明による適した製剤をもたらした。

比較例３
一連の試験は、病院での医薬品管理下、ヒト健常ボランティアになされる。
最初の一連の試験において、上記の比較例1に記載の組成物A、BおよびCの各々がN=3の被験者で試験される。2 mgの用量を表す2 cm²の試験片が切り取られる。試験片は、下唇内側で両側が頬粘膜に密接に接触した口腔内の位置に置かれる。血漿試料は、0、15、30、45、60、90および120分に採取され、上記の材料と方法に記載された方法を用いて分析される。したがって、全部で9つの血漿曲線が得られる。文献の値を基に、C(max)は46 nmol/Lのオーダーにあり、t(max)は1以上のこれらの組成物に対して90分をはるかに下回るであろうと仮定される。驚くべきことに、全9つの血漿曲線から1つだけが30 nmol/Lを超えたC(max)を示し、9つのC(max)の1つだけが90分の下方にあることが見られた。ほとんどの曲線は、サンプリングが続けられる120分以内にC(max)でさえも到達されないそのような遅い吸収速度を提示する。さらに、被験者間および被験者内の高い変動があり、A、BおよびCの間でt(max)がどのようなランクを占めるかについて一貫したパターンがない。組成物A、BおよびCは目的に対して適していないと結論付けられる。

2番目の一連の試験において、前記組成物Aの2 cm²試験片がN=2の被験者および3つの異なる投与部位：(a) 舌下位置、(b) 前の一連の実験で記載されたような口腔位置、(c) 口腔だが、そこから口腔の他の部分へ唾液が漏出する上唇内の非常に離れたポケット様の位置で試験される。血漿試料は、0、15、30、45、60、90、120、150および180分で採取され、上記の材料と方法に記載された方法を用いて分析される。したがって、全部で6つの血漿曲線が得られる。1以上のこれらの血漿曲線が46 nmol/LのオーダーのC(max)または90分より下方のt(max)のような有益な結果を示すであろうと仮定された。その結果は、(a)は(b)より幾分高くかつ速い体内吸収を示すが、両者は最初の一連の試験のそれとかなり類似していることを示す。すなわち、予測されるC(max)およびt(max)値は達成されない。さらに、(c)は、どんなものであれいかなる測定可能な血漿レベルを示さない、すなわち、比較例1における研究結果と同様であることが見出される。したがって、異なる投与位置で試験されたにも拘らず、血漿曲線は満足がいかないものである。今、組成物A、BおよびCは適していないことが結論付けられる。

比較例４．溶解したデキサメタゾンを含むフィルムの安定性探索研究
基本的に実施例1に記載のようにして製造された組成物A、BおよびCの試料が、アッセイ（デキサメタゾン含有量）ならびに崩壊生成物および不純物（「放出される物質」）に特に焦点を絞って、特徴付けおよび安定性探索研究に付された。用いられた方法は、異なる組成と賦形剤に関する若干の変更以外は、基本的に方法と材料に記載された方法である。

デキサメタゾン含有量は、製造後、ユニット当りそれぞれ8.2、8.3および8.6 mgであったが、40℃でちょうど7週間の貯蔵後、ユニット当りそれぞれ7.4、7.8および8.4 mgに減少した。
製造後7週間未満で、関連物質の3つの一番大きなピークの合計は、A、BおよびCに対してそれぞれ0.98、0.94および0.93 (ピーク面積%として)であり、これは高くて、適さないと見なされた。

Claims (19)

1. デキサメタゾンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）から本質的になり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス中に分散された微粉化形態でデキサメタゾンを含む口腔内フィルムであり、全てが全乾燥物質に基づいて、デキサメタゾンの濃度が30% w/w以上であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が35〜70% w/wの間である、口腔内フィルム。
2. デキサメタゾンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度の合計が、95%〜100% w/wである、請求項1に記載の口腔内フィルム。
3. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが医薬品グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1または2に記載の口腔内フィルム。
4. ヒドロキシプロピルメチルセルロースがタイプ2910である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の口腔内フィルム。
5. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、異なる粘度を有する2以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の口腔内フィルム。
6. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、異なる粘度を有する2つのヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物であり、フィルム中の2つのヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が同じである、請求項5に記載の口腔内フィルム。
7. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、それぞれ3 mPa sおよび50 mPa sの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物である、請求項1〜6のいずれか1つに記載の口腔内フィルム。
8. デキサメタゾンの濃度が35〜45% w/wである、請求項1〜7のいずれか1つに記載の口腔内フィルム。
9. デキサメタゾンの濃度が40% w/wである、請求項8に記載の口腔内フィルム。
10. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの全濃度が55〜65% w/wである、請求項1〜9のいずれか1つに記載の口腔内フィルム。
11. ヒドロキシプロピルメチルセルロースがそれぞれ3 mPa sおよび50 mPa sの粘度を有する2つのヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物であり、その混合物の全濃度が60%w/wである、請求項1〜10のいずれか1つに記載の口腔内フィルム。
12. 微粉化形態で存在するデキサメタゾンが、
    粒子の≧80%が大きさ≦5 μmを有し、
    粒子の≧99%が大きさ≦15 μmを有し、そして
    粒子の100%が大きさ≦30 μmを有する
    容積による粒度分布を有する、請求項1〜11のいずれか1つに記載の口腔内フィルム。
13. フィルムが15〜50 μmの厚さを有する、請求項1〜12のいずれか1つに記載の口腔内フィルム。
14. ユニット投与量形態にある、請求項1〜13のいずれか1つに記載の口腔内フィルム。
15. ユニット投与量形態が4〜10 mgのデキサメタゾンを含む、請求項14に記載の口腔内フィルム。
16. 化学療法誘発の悪心、化学療法誘発の嘔吐、偽膜性喉頭炎、急性アレルギー状態、アナフィラキシー状態、脳浮腫または高山病の治療での使用のための、請求項1〜15のいずれか1つに記載の口腔内フィルム。
17. 方法が、次の：
    i) 水にデキサメタゾンを分散させ、分散体を得、
    ii) 該分散体中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解させ、
    iii) インターメディエート層上に工程ii)から得られる分散体をコーティングし、湿潤フィルムを得、
    iv) 湿潤フィルムを乾燥し、そして
    v) インターメディエート層を除去する
    工程からなる、請求項1〜16のいずれか1つで規定された口腔内フィルムを製造するための方法。
18. 方法が、次の：
    i) 水にヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解させ、均質な粘性の溶液を得、
    ii) 該溶液中にデキセメタゾンを分散させ、均質な粘性の分散体を得、
    iii) インターメディエート層上に工程ii)から得られる分散体をコーティングし、湿潤フィルムを得、
    iv) 湿潤フィルムを乾燥し、そして
    v) インターメディエート層を除去する
    工程からなる、請求項1〜16のいずれか1つで定義された口腔内フィルムを製造するための方法。
19. 微粉化形態のデキサメタゾンが、
    粒子の≧90%が大きさ≦5 μmを有し、そして
    粒子の100%が大きさ≦15 μmを有する
    数による粒度分布を有する、請求項1に記載の口腔内フィルム。

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