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JP6895455B2 - 薬剤放出デバイス及び使用 - Google Patents

薬剤放出デバイス及び使用 Download PDF

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JP6895455B2
JP6895455B2 JP2018553271A JP2018553271A JP6895455B2 JP 6895455 B2 JP6895455 B2 JP 6895455B2 JP 2018553271 A JP2018553271 A JP 2018553271A JP 2018553271 A JP2018553271 A JP 2018553271A JP 6895455 B2 JP6895455 B2 JP 6895455B2
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１月４日に出願されたオーストラリア仮特許出願第２０１６９００００２号の優先権を主張し、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、薬剤放出デバイス、及び、１つ以上の薬剤を動物へと送達する際におけるその使用に関する。
動物への薬剤送達は、注射、腸内送達及び粘膜送達を含む様々な経路を介して行われ得る。粘膜経路を介して薬剤を投与すると、有効量の薬剤が粘膜を透過し得るため、治療効果が得られる。薬剤送達のための粘膜経路には、口腔／経口経路、鼻経路、眼経路、膣経路及び胃腸経路が含まれる。
薬剤送達は、薬剤放出デバイスを用いて達成することができる。例えば、牛の膣粘膜への薬剤送達は、投与される薬剤を担持する膣内デバイスを用いて達成することができる。膣内デバイスは、乳牛及び肉牛の発情周期を同期化するために使用することができ、多数の牛にとって都合よく予測可能な時間に人工授精を行うことを可能にする。発情同期化及び人工授精（ＡＩ）レジームは、繁殖期及び出産期を効果的に短縮し、それによって時間、労力及び資源の最適な使用が可能になるため、牛肉及び酪農産業にとって大きな価値がある。
そのような薬剤放出デバイスとしては、例えば、米国特許出願公開第２００９／０２９１１１９号明細書や、米国特許出願公開第２００６／００５１３９１号明細書に開示されるデバイスが挙げられる。これらのデバイス上には、薬剤を放出する薬剤放出成分が設けられている。
市販されている動物用の薬剤放出製品の数に制限があることに関連する欠点がある。
１つ以上の薬剤を動物に放出可能な、代替となるデバイスが求められている。
本明細書に含まれる文書、行為、材料、デバイス、物品等についての議論は、これらの事項の一部又は全部が、先行技術の基盤の一部を形成するか、本発明に関連する分野において本出願の各請求項の優先日の前に存在していた共通の一般的知識であったことを認めるものと解釈されるべきではない。
本明細書では、動物の粘膜に接触するように適合された１つ以上の薬剤を含んでおり、該１つ以上の薬剤を動物に放出可能な薬剤放出デバイスが開示される。該デバイスは、動物の体腔内に保持する又は動物内に非経口的にインプラントする等、動物の粘膜部位にて位置決めすることを可能にする幾何学的形状に構成され得る。意外なことに、特定の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマー配合物で作製された薬剤送達成分を備えるデバイスは、１つ以上の薬剤を含浸させることにより、治療効果を提供し得る量の１つ以上の薬剤を放出可能な改善されたデバイスが提供されることが判明した。
本明細書に開示される薬剤放出デバイスは、１つ以上の薬剤が含浸された１つ以上のＴＰＥポリマーを含む薬剤放出成分を備えており、前記ＴＰＥポリマーの少なくとも１つは、１つ以上のエラストマー領域からなるエラストマー成分と、１つ以上の熱可塑性領域を含む熱可塑性成分とを含んでおり、前記エラストマー領域は、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のモノマーを含んでおり、前記熱可塑性領域は、スチレン、プロピレン、α−メチルスチレン及びエチレンからなる群より選択される１つ以上のモノマーを含んでいる。
本明細書に開示される一態様によれば、薬剤放出成分及び支持体を備えている薬剤放出デバイスであって、前記薬剤放出成分は、１つ以上の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマーを含んでいると共に、１つ以上の薬剤が含浸されており、前記ＴＰＥポリマーの少なくとも１つは、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のエラストマーブロックと、スチレン及びα−メチルスチレンからなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ブロックとを含むスチレンＴＰＥブロックコポリマー（ＴＰＥ−Ｓ）であり、前記薬剤放出成分は、前記支持体に対して成型（mould）されている、薬剤放出デバイスが提供される。
本明細書に開示される別の態様によれば、薬剤放出成分及び支持体を備えている薬剤放出デバイスであって、前記薬剤放出成分は、１つ以上の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマーを含んでいると共に、１つ以上の薬剤が含浸されており、前記ＴＰＥポリマーの少なくとも１つは、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のエラストマーブロックと、スチレン及びα−メチルスチレンからなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ブロックとを含むスチレンＴＰＥブロックコポリマー（ＴＰＥ−Ｓ）であり、前記薬剤放出成分は、ＡＳＴＭ Ｄ２２４０に従うタイプＡデュロメータにより測定される硬度が２０〜９０ショアＡの範囲であり、融点が約８０〜２５０℃の範囲であり、前記支持体は、融点が約７０〜２００℃の範囲であり、前記薬剤放出成分は、前記支持体上にオーバーモールドされている、薬剤放出デバイスが提供される。
本明細書に開示されるさらに別の態様によれば、薬剤放出成分及び支持体を備えている薬剤放出デバイスであって、前記薬剤放出成分は、１つ以上の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマー及び１つ以上のポリオレフィンを含んでいると共に、１つ以上の薬剤が含浸されており、前記ＴＰＥポリマーの少なくとも１つは、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のエラストマーブロックと、スチレン及びα−メチルスチレンからなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ブロックとを含むスチレンＴＰＥブロックコポリマー（ＴＰＥ−Ｓ）であり、前記薬剤放出成分は、融点が約８０〜２５０℃の範囲であり、前記支持体は、融点が約７０〜２００℃の範囲であり、前記薬剤放出成分は、前記支持体上にオーバーモールドされている、薬剤放出デバイスが提供される。
一実施形態では、本開示は、上記態様に係るデバイスであって、動物の粘膜と接触するように構成されているデバイスを提供する。該デバイスは、前記薬剤が薬剤放出成分から動物の粘膜へと放出されるのに十分な時間の間、該動物の粘膜と接触させられてもよい。
本明細書に開示されるデバイスは、膣、子宮内膜、陰茎、直腸、鼻、嗅覚器官、気管、気管支、食道、胃、腸、眼及び口腔粘膜において保持されるのに適している。
本明細書に開示されるデバイスは、皮下インプラント、筋肉内インプラント又は膣内インプラントとして使用されてもよい。
一実施形態では、前記デバイスは、動物の膣腔内に挿入されるように構成されている。別の実施形態では、前記デバイスは、動物の膣腔内に挿入され、一定期間にわたって保持され、該膣腔内から除去されるように構成されている。
本明細書に開示される別の態様では、１つ以上の薬剤を動物へと送達する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示されるデバイスを、前記薬剤が該デバイスから動物の粘膜へと放出されるのに十分な時間の間、該動物の粘膜と接触させるステップを含んでいる。
別の態様によれば、薬剤を動物の粘膜へと送達するための、本明細書に開示されるデバイスの使用が開示される。一実施形態では、該粘膜は、動物の膣腔である。
さらに別の態様によれば、薬剤を動物の粘膜へと送達するために使用される際における、本明細書に開示されるデバイスが開示される。一実施形態では、該粘膜は、膣腔の粘膜である。
別の実施形態では、プロゲステロンが、動物の血流内において２ｎｇ／ｍＬの最小プロゲステロン血漿濃度を達成するのに有効な量にて粘膜に放出される。
別の態様によれば、動物において、少なくとも７日の間、２ｎｇ／ｍＬを超える血漿プロゲステロン濃度を達成する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示されるデバイスを、該デバイスから該動物の粘膜へのプロゲステロンの放出を可能にするのに十分な時間であって、典型的には約５〜７日を含む時間の間、該動物の粘膜と接触させるステップを含んでいる。
本明細書では、本明細書に開示されるデバイスを製造する方法もまた開示される。
ブタジエン若しくはイソプレンモノマーと１つ以上のエチレン及び／又はスチレンモノマーとのブロックコポリマーを含むポリマーマトリクス内に薬剤を含浸させるステップであって、それによって薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを形成するステップと、該含浸されたポリマーマトリクスを成型するステップであって、それによって本明細書に開示される薬剤放出成分を形成するステップとを含んでいる方法が開示される。
一実施形態によれば、本明細書に開示されるデバイスを製造する方法が提供され、１つ以上の薬剤を１つ以上のＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーを含むポリマーマトリクス内へとブレンドするステップであって、前記ＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーは、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のエラストマーブロックと、スチレン及びα−メチルスチレンからなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ブロックとを含んでおり、それによって薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを形成するステップと、前記薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを支持体上に成型するステップであって、それによって本明細書に開示される薬剤放出デバイスを形成するステップとを含んでいる。
別の実施形態によれば、本明細書に開示されるデバイスを製造する方法が提供され、１つ以上の薬剤を１つ以上のＴＰＥ−Ｓブロックコポリマー及び１つ以上のポリオレフィンを含むポリマーマトリクス内へとブレンドするステップであって、前記ＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーは、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のエラストマーブロックと、スチレン及びα−メチルスチレンからなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ブロックとを含んでおり、それによって薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを形成するステップと、前記薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを支持体上に成型するステップであって、それによって本明細書に開示される薬剤放出デバイスを形成するステップとを含んでいる。
本明細書では、牛群の発情同期化において使用するためのデバイスもまた開示される。
一実施形態では、本明細書に開示されるデバイスであって、牛群の発情同期化において使用される際におけるデバイスが開示される。
本明細書に開示されるデバイスは、ブタ、ウマを含む後腸発酵動物、ウシ、ヤギ及びアルパカを含む反芻動物、並びに、イヌ、ネコ及びヒトを含むより小さな動物からなる群より選択される動物において使用するのに適している。
本明細書に開示されるデバイスは、動物の発情同期化において使用するのに適している。該デバイスは、ウシ、バッファロー、ヒツジ及びヤギを含む反芻動物、ウマを含む後腸発酵動物、ブタ、イヌ並びにネコを含む動物の発情同期化において使用するのに適している。
図１Ａは、本明細書に開示される実施形態に係るデバイスの針状体成分を示す。該図は、針状体の上面図（Ｉ）、正面図（ＩＩ）、底面図（ＩＩＩ）及び側面図（ＩＶ）を、示されるような断面と併せて示す。 図１Ｂは、本明細書に開示される実施形態に係るデバイスの背骨成分を示す。該図は、正面図（Ｉ）及び斜視図（ＩＩ）を、示されるような断面と併せて示す。 図１Ｃは、本明細書に開示される一実施形態によるデバイスを示す。該図は、具体的には、薬剤放出成分によりオーバーモールドされた図１Ｂの針状体を示す。該図は、デバイスの断面側面図（ＩＩ）、断面正面図（ＩＩＩ）、概略的正面図（ＩＶ）、底面図（Ｖ）を、示されるようなＤ−Ｄ断面と併せて示す。 図２Ａは、本明細書に開示されたデバイスのオーバーモールドされた薬剤送達成分の概略図を示す。具体的には、本明細書に開示される薬剤放出成分によりオーバーモールドされた図１Ａの針状体を示す。 図２Ｂは、本明細書に開示される実施形態に係るデバイスの概略図を、針状体及びオーバーモールドの両方の図解と共に示す。 図２Ｃは、本明細書に開示される実施形態に係る薬剤放出デバイスを示す。 図３は、本明細書に開示される実施形態に係るデバイスのデバイス回収ラインを示す。 図４は、ＣＩＤＲ（登録商標）薬剤放出材料の代表サンプルからのＰ４放出と比較した、ＥＶＡ４０％中に６％Ｐ４を含有する薬剤放出配合物からのＰ４放出を示す。 図５は、ＣＩＤＲ（登録商標）インプラントの薬剤放出材料からのＰ４放出と、ＥＶＡ中に１０％Ｐ４を含有する配合物からのＰ４放出との比較を示す。 図６は、ＥＶＡ４０％中に８％Ｐ４を含有する配合物からのＰ４放出と、Thermolast K中に８％Ｐ４を含有する配合物からのＰ４放出との比較を示す。 図７は、ＣＩＤＲ（登録商標）の代表サンプルからのＰ４放出と、ＰＥＧを含む及びＰＥＧを含まないMediprene（登録商標）500452M中に１２％Ｐ４を含有する配合物からのＰ４放出との比較を示す。 図８は、ＣＩＤＲ（登録商標）デバイスの代表サンプルからのＰ４放出と、ＴＰＥ（Mediprene（登録商標）500452M）中に１０％Ｐ４を含有する配合物からのＰ４放出との比較を示す。 図９は、ＣＩＤＲ（登録商標）デバイス全体からのＰ４放出と、ＴＰＥ（Mediprene（登録商標）500452M）中に１０％Ｐ４を含有する等量の配合物からのＰ４放出との比較を示す。 図１０は、ＣＩＤＲ（登録商標）デバイス及びＩＶＤ原型（Mediprene（登録商標）500452Mを含んでいる本開示に係るデバイス）からＳＶＦ中へのＰ４溶出であって、ＨＰＬＣによりモニタリングされるＰ４溶出を示している。 図１１は、実施例１２におけるJX1302-K005の研究第２部第１期中における、市販のＣＩＤＲ（登録商標）又はＩＶＤ（Mediprene（登録商標）500452Mを含む本開示に係るデバイス）を投与した各経産ウシ（cow）又は未経産ウシ（heifer）の血漿プロゲステロン（ｎｇ／ｍＬ）含有量を示す。全てのデータ点は、市販のＥＬＩＳＡキットを用いて決定された通りに、チャート上に表示した。 図１２は、JX1302-K005の研究第２部第１期中における、ベースライン修正された各研究群の血漿プロゲステロン（ｎｇ／ｍＬ）濃度の平均を示す。エラーバーは、９９％の信頼区間を表示している。計算された血漿プロゲステロン濃度は、市販のＥＬＩＳＡキットを用いて決定された通りに表示している。 図１３は、JX1302-K005の研究第２部第２期中における、市販のＣＩＤＲ（登録商標）又はＩＶＤ（Mediprene（登録商標）500452Mを含む本開示に係るデバイス）を投与した各経産ウシ又は未経産ウシの血漿プロゲステロン（ｎｇ／ｍＬ）含有量を示す。全てのデータ点は、市販のＥＬＩＳＡキットを用いて記録された通りに、チャート上に表示した。 図１４は、市販のＥＬＩＳＡキットを用いたJX1302-K005の研究第２部第２期中における、ベースライン修正された各研究群の血漿プロゲステロン（ｎｇ／ｍＬ）濃度の平均を示す。エラーバーは、９９％の信頼区間を表示している。 図１５（ａ）は、本明細書に開示されるデバイスのアーム（左）と細長本体（右）の断面を示し、（ｂ）は、市販のシリコーン系薬剤送達デバイス（ＣＩＤＲ（登録商標））のアーム（左）及び細長本体（右）の断面を示す。ポリマーが張った状態でない領域では、薬剤送達材料がＨ字形状の針状体から脱落することが観察できる。 図１６は、市販のシリコーン系薬剤送達デバイス（ＣＩＤＲ（登録商標））の細長本体を示す。該シリコーン薬剤送達コーティングには複数のスリット状の小さな隙間が見られるが、これらは製造プロセスにおけるアーチファクトと考えられる。これらのスリットを通って微生物が進入して、隙間の薬剤送達材料とＣＩＤＲ（登録商標）デバイスの針状体との間にバイオフィルムが形成され得る（図１５（ｂ））。 図１７は、実施例１３に記載される、溶出溶液として４０℃のアセトン２５０ｍＬを使用した、ＩＶＤプロトタイプ（Mediprene（登録商標）500452Mを含んでいる本明細書に開示されるデバイス）及び市販のＣＩＤＲ（登録商標）インプラント、並びにプロゲステロンＡＰＩ（マトリクス制御なし）からのプロゲステロンの溶出を示す（エラーバーは、データについて９５％信頼区間を表す）。 図１８は、実施例１４に記載される、Mediprene、ＵＫＣＩＤＲ（登録商標）及びAustralian ＣＩＤＲ（登録商標）を含んでいる本明細書に開示されるJurox ＩＶＤプロトタイプからのプロゲステロンの模擬膣液中における溶出についてのHiguchiモデル（プロゲステロン放出の累積％）を示す。 図１９は、Mediprene（登録商標）500452M（ＡＩＶＤ１及びＡＩＶＤ２）及び市販のＵＫ ＣＩＤＲ（登録商標）（ＣＩＤＲ１．３８＿１及びＣＩＤＲ１．３８＿２）及びAustralian ＣＩＤＲ（登録商標）（ＣＩＤＲ１．９＿１及びＣＩＤＲ１．９＿２）を含んでいる、本開示に従うＩＶＤから９０分にわたって放出されたプロゲステロンの量（ｍｇ／Ｌ）を示す図である。具体的には、該図は、実施例１５に記載される、有機溶液中におけるJurox ＩＶＤプロトタイプ、英国ＣＩＤＲ（登録商標）及びオーストラリアＣＩＤＲ（登録商標）からのプロゲステロンの溶出研究に関する。 図２０はJurox ＩＶＤ（Mediprene（登録商標）500452Mを含んでいる本開示に従うデバイス）及び市販のＣＩＤＲ（登録商標）から２０分にわたって放出されたプロゲステロンの初期量（ｍｇ／Ｌ）を示す図である。具体的には、該図は、実施例１５に係る、有機溶液中におけるJurox ＩＶＤプロトタイプ、英国ＣＩＤＲ（登録商標）及びオーストラリアＣＩＤＲ（登録商標）からのプロゲステロンの溶出研究に関する。 図２１は、実施例１６に記載される、プロゲステロン用量を増加させた本明細書に開示される配合物についての、時間（分）平方根を増加させたプロゲステロンの累積放出を示す。 図２２は、模擬デバイス当たりのプロゲステロン用量を増加させた本明細書に開示される配合物についての、質量／体積比の平方根に対してプロットされたフラックスを示す。フラックスと質量／体積比の平方根との間には、実施例１６に係る１．３８〜１．７ｇ／模擬デバイスの間のいずれかの値における最大プロゲステロン線量まで、線形関係が見られる。 図２３は、２期間クロスオーバー研究JX1302-L011の第１期又は第２期における、市販のＣＩＤＲ（登録商標）（処置Ａ）又はMediprene（登録商標）500452Mを含んでいる本開示に係るＩＶＤ（処置Ｂ）をそれぞれ投与した１２匹の経産ウシ及び未経産ウシの群についての平均血漿プロゲステロン含有量を示す。血漿プロゲステロン濃度は、標準ＬＣＭＳ分析技術を用いて得られた。エラーバーは、治療群について９５％信頼区間を表す。
本明細書全体を通じて、「含む（“comprise”）」という単語、又は「含んでいる（“comprises”、“comprising”）」のような変形は、記載の要素、整数若しくはステップ、又は、要素、整数若しくはステップの群を含むことを意味するが、他の要素、整数若しくはステップ、又は、他の要素、整数若しくはステップの群を除外するものではないことが理解される。
別段の指定がない限り、一般的なポリマー名は、直鎖、分枝及び架橋構造を含むこれらのポリマーの全ての可能な構造異性体を包含することが意図されていると理解される。
本明細書で提供される定義に関しては、別段の記載がない限り、又は文脈から暗に示されない限り、定義された用語及び語句は、その提供される意味を含んでいる。明示的に別段の記載がない限り、又は文脈から明らかでない限り、以下の用語及び語句は、それらの用語又は語句が関連技術分野の当業者によって知得されているという意味を排除するものではない。これらの定義は、特定の実施形態についての説明を補助するために提供されており、特許請求の範囲に記載の発明を限定するものではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ限定されるためである。さらに、文脈による別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
本明細書全体を通じて、本発明の様々な態様及び成分は、範囲の形式で提示され得る。これらの範囲の形式は便宜上含まれており、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではない。したがって、範囲の説明は、具体的に示されない限り、可能なすべての部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、１〜５のような範囲の記載は、１〜３，１〜４，１〜５，２〜４，２〜５，３〜５のような部分範囲、並びに、列挙された範囲内における個々の及び部分的な数字、例えば、１，２，３，４，５．５及び６を具体的に開示したものとみなされるべきである。これは、開示された範囲の幅にかかわらず適用される。具体的な値が要求される場合、本明細書中に示されるであろう。
ポリマーがある範囲の密度（例えば、ポリエチレン）で存在し得る場合、別段の指定がない限り、全ての合理的な密度の調製物が包含されていると理解される。この密度には、非常に低密度、低密度、線状低密度、中密度、高密度及び超高密度が含まれる。全ての合理的なポリマー分子量及び多分散性もまた、一般的なポリマー名の中に包含されている。
シス、トランス、及び、シス及びトランスの組み合わせ、並びに、シンジオタクチック、アイソタクチック、アタクチック、及び、全ての可能な立体規則性の組み合わせを有するポリマーのような合理的な立体異性体は、提供される一般的な化学名に基づいて参照される。さらに、当業者には、特定のモノマーからなるポリマーがエラストマー、熱可塑性樹脂又は熱硬化性プラスチックであるかどうかにポリマーの分枝度が影響を及ぼし得ることが理解されるであろう。
ポリマーブロック内における表記coは、このブロック中のモノマーが任意の配置で、すなわち、ランダム配置、統計的配置、交互、繰り返し配置又はブロック配置で存在し得ることを示すことを理解されたい。例えば、Ａ−Ｂ−Ａトリブロックコポリマー：ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）は、エチレン及びブチレン単位の中間ブロックによって結合された２つのポリスチレン末端ブロックを、任意のランダム配置、統計的配置、交互、繰り返し配置又はブロック配置にて含んでいる。
本明細書で使用される「治療上有効量」は、薬剤の所望の治療効果を達成するのに必要な量であると理解される。
本明細書で使用される用語「生体適合性」は、意図された使用部位にて生体組織に有害でもなく毒性もないことを意味すると理解される。
本明細書で使用される用語「含浸された（“impregnated”）」、又は「含浸する（“impregnate”、“impregnating”、“impregnation”）」のような変形は、媒体全体を通じてブレンド又は混合されることを意味すると理解される。薬剤が含浸された特定の媒体に関して、薬剤放出成分、ＴＰＥ又は本明細書に開示されるポリマーマトリクスである媒体全体にわたって、薬剤がブレンド又は混合されることが理解される。媒体中における薬剤のブレンド又は混合は、製造プロセスの結果である。
熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマー
熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマー（本明細書では、熱可塑性エラストマー又はＴＰＥとも称される）は、本明細書に開示される薬剤放出デバイスに関連して使用される。
ポリマー材料は、それらの構造及び物理的性質に応じて、エラストマー又は熱可塑性樹脂であり得る。以下の説明に縛られることなく、エラストマー又は弾性ポリマーは、変形した後にその形状を回復可能な可撓性ポリマー材料である。熱可塑性物質又は熱可塑性ポリマーは、室温で固体であり、高温で柔軟又は成型可能になるポリマー材料である。熱可塑性樹脂は、典型的には、良好な耐久性、強度、リサイクル性及び加工容易性を有する。
ＴＰＥは、弾性ポリマー材料の領域と、熱可塑性ポリマー材料の領域とからなる異種材料である。領域という用語は、ＴＰＥポリマー内における化学空間の三次元（３Ｄ）領域を意味すると理解されたい。エラストマー領域という用語は、弾性を有するポリマー鎖及び／又はサブユニットを含むＴＰＥの３Ｄ領域を表すために使用される。熱可塑性領域という用語は、熱可塑性を有するポリマー鎖及び／又はサブユニットを含むＴＰＥ材料の３Ｄ領域を表すために使用される。
ＴＰＥでは、弾性及び熱可塑性のポリマー鎖及び／又はサブユニットは、分子間力を介して他の同様の鎖及び／又はサブユニットと会合していてもよい。それらはまた、同じポリマー鎖又は別のポリマー鎖の一部に共有結合されていてもよい。弾性領域の弾力性のある柔軟な特性、並びに、熱可塑性領域の耐久性、強度、リサイクル性及び加工容易性は、ＴＰＥの全体的な物理的特性に寄与する。
以下では、用語「サブユニット」は、用語「ブロック」と互換的に使用されてもよい。
本明細書に開示される薬剤放出デバイスの一実施形態では、１つ以上のＴＰＥポリマーは、本質的に熱可塑性であるモノマーのサブユニット又はブロックと、本質的に弾性のブロックとを含んでいる。
以下では、「１つ以上の領域」を合わせた総称を、「コンポーネント」とする。したがって、弾性ポリマーの１つ以上の領域を合わせたものはＴＰＥのエラストマー成分と称され、熱可塑性ポリマーの１つ以上の領域を合わせたものはＴＰＥの熱可塑性成分と称される。
ＴＰＥポリマーは、概して、ブロックコポリマー又はブレンドとして分類され得る。ブロックコポリマー形態のＴＰＥ（以下、ＴＰＥブロックコポリマーと称する）は、弾性を有するモノマーの別個のブロックに共有結合された、熱可塑性を有するモノマーの別個のブロックにおけるポリマー鎖を含んでいる。したがって、ブロックコポリマーでは、ＴＰＥの弾性領域は１つ以上の弾性サブユニットから構成されており、ＴＰＥの熱可塑性領域は１つ以上の熱可塑性サブユニットから構成されている。
ブレンド形態のＴＰＥ（以下、「ＴＰＥブレンド」又は「ＴＰＥポリマーブレンド」と称する）は、エラストマー又はゴムが分散された熱可塑性樹脂を含んでいる。ＴＰＥブレンドでは、エラストマーと熱可塑性ポリマー鎖とがブレンドされていて共有結合されておらず、それらは分子間力によって結合されていてもよい。したがって、ブレンドは、１つ以上の弾性ポリマーの領域と、１つ以上の熱可塑性ポリマーの領域を含んでいる。
ＴＰＥブロックコポリマー及びＴＰＥブレンドは、それらのモノマー含有量又は構造に従い、さらに複数のクラスへと分類することができる。ブロックコポリマーＴＰＥクラスは、スチレン系ＴＰＥポリマー（ＴＰＥ−Ｓ）、ポリ（エステル−co−エーテル）又はポリ（エステル−co−アミド）ＴＰＥポリマー（ＴＰＥ−Ｅ）、ポリウレタンＴＰＥポリマー（ＴＰＥ−Ｕ）及びポリエーテルブロックアミドＴＰＥポリマー（ＰＥＢＡ）を含んでいる。ＴＰＥブレンドは、ポリオレフィンブレンドＴＰＥポリマー（ＴＰＯ）又は加硫ブレンドＴＰＥポリマー（ＴＰＶ）（加硫熱可塑性エラストマー）として、さらに分類されてもよい。
本明細書に開示される特定の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマーの例は、以下を含んでいる。
ｉ）ポリスチレン−block−ポリブタジエン−block−ポリスチレン（ＳＢＳ）、ポリスチレン−block−ポリイソプレン−block−ポリスチレン（ＳＩＳ）、ポリスチレン−block−ポリイソブチレン−block−ポリスチレン（ＳＩＢＳ）、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−プロピレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＰＳ）、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−プロピレン）（ＳＥＰ）、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ポリ（エチレン−co−プロピレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＥＰＳ）、ポリ−α−メチルスチレン−block−ポリ（ブタジエン−co−イソプレン）−block−α−メチルスチレン、ポリスチレン−block−ポリジメチルシロキサン−block−スチレン、ポリスチレン−graft−ポリブタジエン、ポリスチレン−graft−ポリ（エチレンオキシド）、ポリ［スチレン−per−ジメチルシロキサン］、ポリイソブチレン−ポリスチレン（ＰＩＢ−ＰＳ）、並びに；市販のＰｅｂａｘ（登録商標）範囲のＴＰＵ及びポリエーテル−block−ポリアミド（ＰＥＢＡ）のブロックコポリマー、スパンデックス又はライクラのようなＴＰＵ及びＰＥＢＡ、エラストラン（登録商標）範囲のＴＰＥ−Ｕ及びＰＥＢＡ並びにHytrel（登録商標）範囲のＴＰＥ−Ｅ等のＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーのような、ＴＰＥブロックコポリマー。
ｉｉ）ＴＰＥブレンド、例えば、ポリ（エチレン−co−プロピレン）（ＥＰＭ）とブレンドされたポリプロピレン、ポリ（エチレン−co−プロピレン−co−ジエン）（ＥＰＤＭ）とブレンドされたポリプロピレン、ポリ（エチレン−co−オクテン）とブレンドされたポリプロピレン、ポリ（エチレン−co−α−オレフィン）（ＥＣＰ）とブレンドされたポリプロピレンを含むＴＰＯのような、ＴＰＥブレンド。
本明細書には、ＴＰＥ−Ｓ、ＴＰＥ−Ｅ、ＴＰＥ−Ｕ、ＰＥＢＡ、ＴＰＯ及びＴＰＶポリマーからなる群より選択される１つ以上のＴＰＥポリマーを含む薬剤放出成分が開示される。
本明細書に開示される薬剤放出デバイスの一実施形態では、１つ以上のＴＰＥポリマーは、１つ以上のエラストマー領域及び／又はブロックからなるエラストマー成分と、１つ以上の熱可塑性領域及び／又はブロックを含む熱可塑性成分とを含んでいる。エラストマー領域及び／又はブロックは、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のモノマーを含んでいてもよく、熱可塑性領域及び／又はブロックは、スチレン、プロピレン、α−メチルスチレン及びエチレンからなる群より選択される１つ以上のモノマーを含んでいる。
本明細書に開示される薬剤放出デバイスの別の実施形態では、薬剤放出成分は、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のエラストマーブロックと、スチレン及びα−メチルスチレンからなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ブロックとを含む、１つ以上のスチレンＴＰＥブロックコポリマー（ＴＰＥ−Ｓ）を含んでいる。
有利なことに、本開示の薬剤放出デバイスが上記のような薬剤送達成分を含んでいる際には、デバイスからの薬剤の放出を制御する速度制御障壁は必要ない。
一実施形態では、ＴＰＥポリマーは、ブロックコポリマーである。ＴＰＥポリマーは、分枝ブロックコポリマーであってもよい。別の実施形態において、ＴＰＥポリマーは、マルチブロックコポリマーである。別の実施形態において、ＴＰＥポリマーは、トリブロックコポリマー又はジブロックコポリマーである。さらなる実施形態では、ＴＰＥポリマーは、スターブロックコポリマーである。別の実施形態では、ＴＰＥポリマーは、別のポリマー内の相互侵入網目構造である。
いくつかの実施形態では、薬剤放出成分は、Ａ−Ｂ−Ａトリブロックコポリマーの形態のＴＰＥポリマーを含んでいる。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリ（ブタジエン−co−イソプレン−co−イソブチレン）である。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリ（ブタジエン−co−イソプレン）である。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリ（イソブチレン−co−イソプレン）である。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリ（イソブチレン−co−ブタジエン）である。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリブタジエンである。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリイソプレンである。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリ（イソブチレン）である。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリ（エチレン−co−ブチレン）である。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリ（３−メチルブト−１−エン−co−エチレン−co−プロピレン）である。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリ（３−メチルブト−１−エン−co−エチレン−co−プロピレン−co−イソプレン）である。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリ（３−メチルブト−１−エン−co−エチレン−co−プロピレン−co−イソプレン）である。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリ（エチレン−co−プロピレン）である。一実施形態では、Ａブロックはポリスチレンであり、Ｂブロックはポリ（エチレン−co−（エチレン−co−プロピレン））である。
一実施形態では、薬剤放出成分は、Ａ−Ｂジブロックコポリマーの形態のＴＰＥポリマーであって、Ａブロックがポリスチレンであり、Ｂブロックがポリ（エチレン−co−プロピレン）であるＴＰＥポリマーを含んでいる。
一実施形態では、ＴＰＥポリマー中の不飽和炭化水素基は、完全に又は部分的に飽和炭化水素に還元される。例えば、一実施形態では、ポリブタジエンからなるＴＰＥポリマーブロックは、完全に又は部分的に水素化されて、ポリ（エチレン−co−ブチレン）ブロック又はポリ（ブタジエン−co−エチレン−co−ブチレン）ブロックを提供する。別の実施形態では、ポリスチレン−block−ポリブタジエン−block−ポリスチレンは、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−ポリスチレン又はポリスチレン−block−ポリ（ブタジエン−co−エチレン−co−ブチレン）−block−ポリスチレンへと還元される。別の実施形態では、ポリイソプレンブロックは、部分的に又は完全に水素化されて、ポリ（３−メチルブト−１−エン−co−エチレン−co−プロピレン）ブロック又はポリ（イソプレン−co−３−メチルブト−１−エン−co−エチレン−co−プロピレン）ブロックを提供する。この変換は、当業者によって、水素ガス及び適切な触媒を用いて実施され得る。
ＴＰＥポリマーは、当業者にとって既知の方法を用いて完全に又は部分的に水素化されてもよい。適切な方法は、米国特許第３，３６４，５４９号、米国特許第３，６７０，６３３号及び米国特許第３，７００，６３３号に記載されており、これらは本明細書に組み込まれる。
以下により理解されるように、本明細書に開示されるＴＰＥブロックコポリマーは、他のポリマー及び／又は添加剤と混合又はブレンドされて、ＴＰＥブロックコポリマーを含有するブレンド又は配合物を形成してもよい。これらはまた、本明細書では「ＴＰＥブレンド」又は「ＴＰＥポリマーブレンド」又は「ＴＰＥ配合物」とも称され得る。
一実施形態では、本明細書で定義されるＴＰＥポリマーは、１つ以上の非ＴＰＥポリマーとブレンド又は混合されてもよい。別の実施形態では、本明細書で定義されるＴＰＥポリマーは、１つ以上の非ポリマー添加剤とブレンド又は混合されてもよい。別の実施形態では、ＴＰＥポリマーは、１つ以上の非ＴＰＥポリマー及び１つ以上の非ポリマー添加剤とブレンド又は混合されてもよい。
したがって、本明細書に開示される薬剤放出成分は、上記の１つ以上のＴＰＥポリマーに加えて、１つ以上の非ＴＰＥポリマー及び／又は１つ以上の非ポリマー添加剤をさらに含んでいてもよい。
本明細書にて参照される非ＴＰＥポリマーは、熱可塑性、弾性又は熱硬化性ポリマーを含んでいる。非ＴＰＥポリマーの例には、以下に限定されないが、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）及びポリブテン−１（ＰＢ−１）；ポリスチレン、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカーボネート、ポリ（エチレン−alt−テレフタレート）、ポリ（ブチレン−alt−テレフタレート）、シリコーンオイル、シリコーン樹脂、ポリジメチルシロキサン、フェニルビニルメチルシリコーン、ポリ［１−（トリメチルシリル）−１−プロピン］、ポリエーテルアリールケトン、ポリ（エーテルエーテルケトン）、ポリ（エーテル−alt−イミド）、ポリ（アミド−alt−イミド）、ポリ（エチレン−co−ビニルアセテート）、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンテレフタレート）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−co−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−co−グリコール酸）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（エーテルスルホン）、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリフェニレンスルフィド、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ−ｐ−キシレン、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレン、ペルフルオロアルコキシ、エチレンクロロトリフルオロエチレン、エチレンテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニル、ポリ（アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−アクリロニトリル）、環状オレフィンコポリマー、ポリ（メタクリレート−co−アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−ブタジエン）、アクリル、ポリウレタン、アセタール、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１２、ナイロン６／１２を含むポリオレフィンが含まれる。
一実施形態では、非ＴＰＥポリマーは、生体適合性である。
一実施形態では、ＴＰＥポリマーは、１つ以上の非ＴＰＥポリマーの１〜９９％とブレンドされる。
一実施形態では、非ＴＰＥポリマー及び／又は非ポリマー添加剤を含んでいることの効果は、エラストマー領域と熱可塑性領域との間の会合を強化することである。
本明細書にて参照される非ポリマー添加剤には、以下に限定されないが、着色剤、静電気散逸化合物、抗酸化剤、ＵＶ安定剤、塩、軟化剤、油、生体適合性可塑剤、離型剤及び充填剤が含まれる。
一実施形態では、非ポリマー添加剤は、生体適合性である。
非ポリマー添加剤は、当業者にとって既知のプラスチック配合方法を用いて、樹脂及び／又は粒状形態の本明細書に開示されたＴＰＥ及び非ＴＰＥポリマーとブレンドされてもよい。
一実施形態では、ＴＰＥポリマーは、以下に限定されないが、パラフィン、イソブチレン油及びシリコーン油を含む１つ以上の油とブレンドされる。
別の実施形態では、薬剤放出成分は、以下の添加剤のうち１つ以上を含んでいてもよい：炭酸カルシウム、９，９−ビス（メトキシメチル）フルオレン、シリカ、以下のうち１つ以上から選択される１つ以上の脂肪酸塩：脂肪酸のマグネシウム、ナトリウム、カリウム及びカルシウム塩のうち１つ以上から選択される脂肪酸塩；並びに、ポビドン。一実施形態では、これらの添加剤は、１つ以上のＴＰＥポリマー及び１つ以上の薬剤とブレンドされる。別の実施形態では、これらの添加剤は、１つ以上のＴＰＥポリマー、１つ以上の薬剤及びポリオレフィンとブレンドされる。
一実施形態では、ＴＰＥポリマーは、以下に限定されないが、パラフィン油、シリコーン油、イソブチレン油及びフタル酸エステルを含む１つ以上の生体適合性可塑剤とブレンドされる。
一実施形態では、ＴＰＥポリマーは、製造中における型からの部品の取り外しを補助するために、離型剤とブレンドされる。これらの離型剤には、以下に限定されないが、パラフィン油、ポリビニルアルコール、ワックス離型剤、シリコーン剤及びポリマー離型系が含まれる。
一実施形態では、ＴＰＥポリマーは、ポリマーを安定化させるための１つ以上の添加剤とブレンドされる。これらの添加剤には、以下に限定されないが、チオジプロピオネート相乗剤を備えたヒンダードフェノールのような抗酸化剤；ベンゾトリアゾール、二酸化チタン若しくはカーボンブラック及び／又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）及びマイクロクリスタリンワックスのようなオゾン処理防止剤のようなＵＶ安定剤が含まれる。
一実施形態では、炭酸カルシウム、非晶質シリカ又はタルクのような無機充填剤が、１つ以上のＴＰＥポリマーと混合又はブレンドされる。
一実施形態では、静電気散逸剤が、１つ以上のＴＰＥポリマーと混合又はブレンドされる。これらの静電気散逸剤には、以下に限定されないが、カーボンブラック、カーボンナノチューブ及び炭素繊維が含まれる。
一実施形態では、市販の着色剤が、１つ以上のＴＰＥポリマーと混合又はブレンドされてもよい。
一実施形態では、薬剤放出成分は、熱可塑性物質及び油とブレンドされたＴＰＥブロックコポリマーを含んでいる。別の実施形態では、薬剤放出成分は、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のエラストマーブロックと、スチレン及びα−メチルスチレンからなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ブロックとを含むＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーであって、熱可塑性物質及び油とブレンドされたＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーを含んでいる。一実施形態では、該油は、パラフィン油、イソブチレン油及びシリコーン油を含む任意の生体適合性油であってもよい。別の実施形態では、熱可塑性物質は、以下に限定されないが、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）及びポリブテン−１（ＰＢ−１）を含むポリオレフィンであってもよい。
一実施形態では、薬剤放出成分は、熱可塑性物質及び油とブレンドされたＡ−Ｂ−Ａトリブロックコポリマーを含んでいる。一実施形態では、Ａブロックはポリ（スチレン）であり、Ｂブロックはポリ（ブタジエン−co−イソプレン−co−イソブチレン）であり、油はパラフィンであり、熱可塑性樹脂はポリプロピレンである。別の実施形態では、Ａブロックはポリ（スチレン）であり、Ｂブロックはポリ（エチレン−co−プロピレン）であり、熱可塑性樹脂はポリプロピレンであり、油はパラフィン油又はシリコーン油である。さらに別の実施形態では、Ａブロックはポリ（スチレン）であり、Ｂブロックはポリ（エチレン−co−ブチレン）であり、熱可塑性樹脂はポリプロピレンであり、油はパラフィン油又はシリコーン油である。さらなる実施形態では、Ａブロックはポリ（スチレン）であり、Ｂブロックはポリ（エチレン−co−ブチレン）であり、熱可塑性樹脂はポリプロピレンであり、油はパラフィン油であり、充填剤は炭酸カルシウム又は非晶質シリカである。
一実施形態では、Ａ−Ｂ−Ａトリブロックコポリマー内のブロックは、多分散指数が３未満（好ましくは２未満、より好ましくは１．５未満、最も好ましくは１．３未満）である。
上述のブロックコポリマーの多くは、顆粒又は樹脂として、又は本明細書で論じるようなブレンド又は配合物として個別に市販されている。また、これらは、当業者が既知の手順を用いて調製することも可能である。適切な手順の例には、リビングアニオン重合技術が含まれ、そのような技術としては、米国特許第４，７６４，５７２号に記載されるようなアルキルリチウム触媒を使用するリビングアニオン重合技術が挙げられる。このようなリビングアニオン重合技術は、本明細書に組み込まれる。他の適切な技術としては、Jiri George Drobny, Handbook of Thermoplastic Elastomers. Chapter 5 Styrenic Block Co-polymers, Elsivier Inc., 2014に記載されるものが挙げられ、本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載のＴＰＥポリマーは、非ＴＰＥポリマーとブレンド又は混合されてもよい。例えば、ＳＥＢＳは、ポリプロピレンとブレンドされてもよい。本明細書にて定義されるＴＰＥポリマーは、１つ以上の非ＴＰＥポリマー及び１つ以上の非ポリマー添加剤とブレンド又は混合されてもよい。例えば、ＳＥＢＳは、ポリプロピレン及び生体適合性油とブレンドされてもよい。一実施形態では、ＴＰＥポリマーは、市販のMediprene（登録商標）（Elasto社、Hexpol社から入手可能）又はThermolast（Kraiburg TPE社から入手可能）のようなブレンド又は配合物の形態である。本明細書に開示される薬剤放出成分に使用され得る市販の製品の例には、以下に限定されないが、Mediprene（登録商標）500452M、Thermolast（登録商標）K、Thermolast（登録商標）35及びThermolast（登録商標）45が含まれる。
一実施形態では、ブロックコポリマーＴＰＥ−Ｓは、熱可塑性ポリマーとブレンドされ得る。例えば、ＴＰＥ−Ｓは、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）、ポリブテン−１（ＰＢ−１）のような１つ以上のポリオレフィンとブレンドされ得る。
当業者には、ポリプロピレンのようなポリオレフィンが、異なる立体規則性にて構成され得ることが理解されるであろう。アタクチック及びアイソタクチックモノマーの共有結合ブロックは、熱可塑性エラストマーを形成していてもよい。このような熱可塑性エラストマーでは、アタクチックブロックは可撓性を維持することにより弾性領域を生じ、アイソタクチックブロックは周囲温度において結晶化することにより熱可塑性領域を生じている。
ＴＰＥポリマーは、最も一般的には、熱可塑性ポリマー領域のネットワーク内に分散された弾性ポリマー領域からなる二相材料である。１つのガラス転移温度（Ｔｇ）を示すことになる均一ランダムコポリマーとは異なり、異種ＴＰＥポリマーは、エラストマーブロックのガラス転移温度（Ｔｇ）及び熱可塑性ブロックのＴｇの両方に対応する温度において、２つのガラス転移を示すことになる。
一実施形態では、ＴＰＥポリマーは、エラストマー成分については、ガラス転移温度（Ｔｇ）が約−１１０〜５℃の範囲である。
別の実施形態では、ＴＰＥポリマーは、熱可塑性成分については、Ｔｇが約７０℃〜１８０℃の範囲である。
一実施形態では、ＴＰＥポリマーは、熱可塑性成分については、融解温度（Ｔｍ）が約８０〜２５０℃又は１２０〜２５０℃の範囲である。
さらに別の実施形態では、ＴＰＥポリマーは、例えば、ポリプロピレンのようなポリオレフィン等の添加されたポリオレフィン熱可塑性成分については、融解温度（Ｔｍ）が、約８０〜２５０℃又は１２０〜２５０℃の範囲である。
別の実施形態では、ＴＰＥポリマーブレンドは、エラストマー成分については、Ｔｇが約−１１０〜５℃の範囲であり、熱可塑性成分については、Ｔｇが約７０〜１８０℃の範囲、Ｔｍが約８０〜２５０℃の範囲である。別の実施形態では、ＴＰＥポリマーは、エラストマー成分については、Ｔｇが約−１１０〜５℃の範囲であり、熱可塑性成分については、添加されたポリオレフィン成分につき、Ｔｇが約７０〜１８０℃の範囲、Ｔｍが約８０〜２５０℃又は１５０〜２５０℃の範囲のＴｍである。
本明細書に開示されるデバイスの薬剤放出成分は、ＴＰＥポリマー及び追加的に他の成分を含むことが理解される。一実施形態では、薬剤放出成分は、融点が約８０〜２５０℃、１００〜２２０℃、１５０〜２００℃又は１８０〜２００℃の範囲である。
これらの非ＴＰＥポリマーは、樹脂として購入されて、射出成型の前にＴＰＥ樹脂とブレンドされてもよく、例えば溶融混合、乾燥ブレンド又は溶液混合のような、射出成型及びプラスチック配合技術の当業者にとって既知の技術を用いて、ＴＰＥ樹脂と配合されてもよい。適切な方法としては、米国特許第３，２９９，ｌ７４号明細書及びJiri George Drobny, Handbook of Thermoplastic Elastomers. Chapter 5 Styrenic Block Co-polymers, Elsivier Inc., 2014に記載されており、両者は本明細書に組み込まれる。
本発明者らは、薬剤放出成分が、本明細書にて前述したような弾性成分及び熱可塑性成分を含む１つ以上のＴＰＥポリマーであって、ポリオレフィン及び任意には油ともブレンドされたＴＰＥポリマーを含んでおり、薬剤で含浸された際に、治療効果を提供するのに適した投与量で薬剤を放出可能であることを見出した。処理を容易にする又は最終的な外観を修正するために、デバイスの薬剤送達特性に影響を及ぼさない他の成分が存在してもよく、そのような成分には、顔料、安定剤、界面活性剤、ワックス、流動促進剤及び充填剤が含まれる。該デバイスは、医薬品における期待及び要求（例えば、含有量及び投与量を均一化することのような要求）の全てを満たすように製造されてもよい。
したがって、本明細書に開示される一実施形態では、該デバイスは、本明細書にて前述したような弾性成分及び熱可塑性成分を含むＴＰＥポリマーであって、１つ以上の薬剤が含浸されたＴＰＥポリマーを含む薬剤放出成分を備えており、この１つ以上の薬剤が、デバイスが挿入された時点から挿入後約７〜１４日の時間の間デバイスが除去される時点まで該デバイスから放出される。
ＴＰＥ及びポリオレフィンが配合された薬剤放出成分を含有するデバイスは、射出成型プロセスを用いて、融点が薬剤放出成分と実質的に等しい又はより低い化学的に適合可能な内部支持体に接着することが見出された。したがって、本明細書に開示される一実施形態では、該デバイスは、速度制御障壁を含んでいない。別の実施形態では、薬剤放出成分は、速度制御障壁を含んでいない。
有利なことに、本発明者らは、本明細書に開示されるデバイスの薬剤放出成分にポリオレフィンが配合されている場合、該デバイスの薬剤送達成分は、射出成型プロセスを用いて、融点がポリオレフィン成分よりも低い化学的に適合可能な内部支持体に接着されることを見出した。
したがって、本明細書に開示される一実施形態では、薬剤放出成分は、オーバーモールドプロセスにて中央支持体に接着する。これによって、該デバイスは、薬剤送達成分の層と支持体との隙間のない多種多様な形状で構築される。このことは、粘膜部位における生物学的適用に有利である。薬剤放出成分と支持体との間が密接に適合することは、微生物バイオフィルムの形成や感染が、従来技術のデバイスと比較して起こりにくいことを意味する。これによって、無菌性及び生体適合性が改善されたデバイスが得られる。
一実施形態では、ＴＰＥポリマーは、ショア硬度が約５〜１００ショアＡ（ＡＳＴＭ Ｄ ２２４０に従うタイプＡデュロメータ）である。一実施形態では、本明細書に開示されるＴＰＥは、硬度が２０ショアＡ未満であり、別の実施形態では、該ＴＰＥポリマーは、硬度が２０〜９０ショアＡである。
別段の記載がない限り、本明細書に開示されるデバイスに関する硬度又はショア硬度についての任意の言及は、ＡＳＴＭ Ｄ２２４０に従うタイプＡ又はＤデュロメータにより測定される硬度測定を意味していることが理解される。市販の製品に関しては、硬度は代替の標準を用いて言及されてもよい。
本明細書では、ショア硬度が２０〜８０ショアＤ（タイプＤデュロメータ）のＴＰＥもまた開示されている。
さらに別の実施形態では、ＴＰＥポリマーは、上述のように他のポリマー及び添加剤とブレンドされ、それによって得られるブレンドは、ショア硬度が２０ショアＡ未満となる。さらなる実施形態において、ＴＰＥポリマーは、上記のような他のポリマー及び添加剤とブレンドされ、それによって得られるブレンドは、硬度が２０〜９０ショアＡの範囲となる。
本明細書では、他のポリマーと混合されたＴＰＥポリマーと、ショア硬度が２０〜９０ショアＤの範囲の添加剤もまた開示されている。
一実施形態では、１つ以上のＴＰＥ−Ｓポリマーを含んでいる本明細書に開示される薬剤放出成分は、硬度が約２０〜９０ショアＡ、約２０〜５５ショアＡ、約２０〜５０ショアＡ、約２５〜４５ショアＡ、約３５〜４５ショアＡ、約３０〜５０ショアＡ、約３０〜４５ショアＡ又は約４０〜４５ショアＡ、約４５ショアＡ及び約３５ショアＡである。
薬剤放出成分に必要な硬度は、添加剤の量又はＴＰＥポリマーのモノマーブロックを変えることによって得られ得る。例えば、本明細書に記載のＴＰＥ−Ｓ及び１つ以上のポリオレフィン（例えば、ポリプロピレン）を含む薬剤放出成分の硬度は、ＴＰＥ−Ｓに対するポリオレフィンの比率を変化させることによって、かつ／又は、以下にさらに説明するように、弾性領域に対する熱可塑性領域の比率を変化させることによって、操作され得る。加えて、薬剤放出成分に必要な硬度は、適切な油を添加することによって修正され得る。
薬剤放出成分は、上記の１つ以上のＴＰＥポリマーを含むことができる。好適なブレンドは市販されており、例えば、Mediprene（登録商標）からのＴＰＥ（Elasto社、Hexpo社から入手可能）、Hytrel（登録商標）（Dupontから入手可能）、ＴＰＳ−ＨＡシリーズ（Ho Hsiang Ching社）ＳＥＰＴＯＮ（登録商標）（クラレ社より入手可能）、Krayton（登録商標）（Krayton Polymer社より入手可能）、及びThermolast（登録商標）（Kraiburg社より入手可能）の範囲が使用されてもよい。市販の製品の例には、以下に限定されないが、Mediprene（登録商標）500452M、Thermolast（登録商標）K、Thermolast（登録商標）35及びThermolast（登録商標）45が含まれる。
一実施形態では、ＴＰＥポリマーは、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−スチレンポリマーを含んでいるか、該ポリマーからなる。ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−スチレンは、商品名Mediprene（登録商標）（例えば、Mediprene 500452M）のブレンドとして入手可能である。例えば、市販のMediprene 500452M製品は、ＳＥＢＳ、ポリプロピレン及びパラフィン油を含んでおり、それによって得られたMedipreneブレンドは、硬度が４５ショアＡである。熱可塑性エラストマー、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−スチレンはまた、商品名Thermolast（登録商標）K（例えば、Thermolast（登録商標）K TFU4FT）のブレンドとして入手可能であり、硬度が３５ショアＡである。
ＴＰＥ−Ｓは、本明細書に開示される配合物中において、３０〜９７％ｗ／ｗ、３０〜９０％ｗ／ｗ、３０〜８０％ｗ／ｗ、３０〜７０％ｗ／ｗ、３０〜６０％ｗ／ｗ、３０〜５０％ｗ／ｗ、３０〜４０％ｗ／ｗ、４０〜４５％ｗ／ｗ、４０〜６５％ｗ／ｗ、４５〜５５％ｗ／ｗ、４５〜５０％ｗ／ｗ、４８〜５２％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、５０〜５５％ｗ／ｗ又は５５〜６０％ｗ／ｗの量が存在していてもよい。１つ以上のポリプロピレンのようなポリオレフィンは、そのような配合物中において、３〜５０％ｗ／ｗ、３〜４０％ｗ／ｗ、３〜３０％ｗ／ｗ、３〜２０％ｗ／ｗ、３〜１０％ｗ／ｗ、３〜５％ｗ／ｗ、１０〜２０％ｗ／ｗ又は２０〜３０％ｗ／ｗの量が存在していてもよい。
別の実施形態では、ブロックコポリマーＴＰＥは、本明細書にて以前に定義された１つ以上の熱可塑性ポリマー及び１つ以上の油とブレンドされ得る。該油は、そのような配合物中において、約５〜６０％ｗ／ｗ、約１０〜５０％ｗ／ｗ、約２０〜５０％ｗ／ｗ、約３０〜５０％ｗ／ｗ、約４０〜５０％ｗ／ｗ、約３０〜４０％ｗ／ｗ又は約２０〜３０％ｗ／ｗの量が存在していてもよい。ＴＰＥポリマー及び熱可塑性ポリマーの量は、上記の通りである。
一実施形態では、３０〜９０％ｗ／ｗ、３０〜６０％ｗ／ｗ又は４５〜６５％の量のブロックコポリマーＴＰＥ−Ｓは、３〜４０％ｗ／ｗ、３〜２０％ｗ／ｗ又は１０〜２０％ｗ／ｗの量の、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）、ポリブテン−１（ＰＢ−１）からなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ポリマー、並びに、５〜６０％ｗ／ｗ、１０〜５０％ｗ／ｗ又は３０〜５０％ｗ／ｗの量の、パラフィン油、イソブチレン油及びシリコーン油からなる群より選択される油とブレンドされる。
ＴＰＥ−Ｓ及びポリオレフィンの量は、ＴＰＥ配合物全体が所望の硬度を備えることを達成するように操作されてもよい。一実施形態では、ＴＰＥ配合物は、ＴＰＥ−Ｓ及びポリオレフィンを含み、硬度が２０〜５０ショアＡ、３０〜５０ショア又は３５〜４５ショアＡ（デュロメータＡ）の範囲である。
別の実施形態では、ＴＰＥ配合物は、ＴＰＥ−Ｓ、ポリオレフィン及び油を含み、硬度が２０〜５０ショアＡ、３０〜５０ショア又は３５〜４５ショアＡ（デュロメータＡ）の範囲である。
一実施形態では、薬剤放出成分は、本明細書にて以前に記載された上記ＴＰＥ配合物を含んでいる。一実施形態では、薬剤放出成分は、硬度が２０〜５０ショアＡ、３０〜５０ショア又は３５〜４５ショアＡ（デュロメータＡ）の範囲である。
Thermolast（登録商標）K及びMediprene（登録商標）の範囲のポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−スチレン熱可塑性弾性ポリマー生成物は、ポリマー樹脂中のスチレン、エチレン及びブチレンモノマーそれぞれの相対比が（及び潜在的にはポリマーブロックの鎖長も）種々変化することが理解される。該範囲の樹脂はまた、ポリプロピレンのような他のポリマーのブレンド、並びに、それらの油含有量及び添加剤含有量における相対比も種々変化することになる。樹脂配合物の組成物は、得られる薬剤放出成分の機械的特性に影響を及ぼす。例えば、当業者には、より長鎖のスチレンブロックを備えたブロックコポリマー熱可塑性エラストマーを含有するポリマー樹脂が、より短鎖のスチレンブロック及びより長鎖のブタジエンブロックを備えるものよりも硬いことが理解される。より多くのポリプロピレン又はポリエチレンとブレンドされたＴＰＥは、より少ない量でブレンドされたＴＰＥよりも硬くなる。少量の油を含むＴＰＥブレンドは、より多量の油を備えたものよりも硬くなる。充填剤の量が増加したＴＰＥブレンドは、より少ない量の充填剤を備えたものよりも硬くなる。
一実施形態では、該デバイスは、１つ以上のＴＰＥポリマー及び１つ以上の非ＴＰＥポリマーを含む。一実施形態では、薬剤放出成分は、１つ以上の薬剤が含浸された１つ以上のＴＰＥポリマーと、１つ以上の薬剤が含浸された１つ以上の非ＴＰＥポリマーとを含む。一実施形態では、薬剤放出成分は、１つ以上の薬剤が含浸された１つ以上のＴＰＥポリマーと、１つ以上の薬剤が含浸されていない１つ以上の非ＴＰＥポリマーとを含む。別の実施形態では、薬剤放出成分は、１つ以上の非ＴＰＥポリマーを含まない。この実施形態では、該デバイス内に存在するいずれの非ＴＰＥポリマーも、動物の膣腔内に放出するための１つ以上の薬剤が含浸されていない。
一実施形態では、本明細書で開示されるデバイスは、生体適合性である。
一実施形態では、該デバイスは、エチレン酢酸ビニルコポリマーを含んでいない。
別の実施形態では、該デバイスは、生分解性ポリマーを含んでいない。
デバイスの形状
本明細書に開示されるデバイスは、１つ以上の薬剤を包含しており、動物の粘膜に接触するように適合され、１つ以上の薬剤を動物へと放出可能である。該デバイスは、動物の体腔内に保持する又は動物内に非経口的にインプラントする等、動物の粘膜部位にて位置決めすることを可能にするサイズ及び幾何学的形状に構成されてもよい。
一実施形態では、該デバイスは、第１の端部から第２の端部まで延びている細長本体と、細長本体の前記第１の端部に取り付けられて延びている２つのアームであって、アーム先端を有していると共に、前記細長本体に対して移動可能である２つのアームを備えている。これらのアームの先端に力が加えられる際において、これらのアームは、該アームの細長本体への取付点周り又はその周囲に回動又は屈曲することにより、細長本体に対して動くことが理解される。
一実施形態では、２つのアームは、細長本体の軸に沿って実質的に互いに鏡映する。
これらのアームは、外部圧力又は力が加えられた際において該アームが動かされるのに十分な可撓性を有しており、それによって、該デバイスは、該アームの細長本体に対する位置が種々変化する数多くの構成をとることが可能になる。異なる位置をとる際に、各アームと細長本体との間の角度が変化する。外部圧力又は力は、数多くの手段にてアームに加えられてもよく、そのような手段には、以下に限定されないが、該デバイスのオペレータの手、該デバイスが中に配置されている付与具の壁、及び、該デバイスが挿入されている動物の腔壁（例えば、動物の膣壁）からの圧力が含まれる。これらのアームは、細長本体から離れる方向に又は細長本体に向かって移動させられてもよい。これらのアームを細長本体から離れる方向に動かす力は、以下では「外転力」と称されることがある。これらのアームを細長本体に向かって動かす力は、以下では「内転力」と称されることがある。
一実施形態では、各アームは、細長本体の軸と各アームの軸との間の角度が約５〜１８０°の範囲となるように、細長本体から離れるように延びている。各アームと細長本体との間の角度の例には、以下に限定されないが、約５〜１８０°、約１０〜１８０°、約２０〜１８０°、約３０〜１８０°、約４０〜１８０°、約５０〜１８０°、約６０〜１８０°、約７０〜１８０°、約８０〜１８０°、約９０〜１８０°、約１００〜１８０°、約１１０〜１８０°、約１２０〜１８０°、約１３０〜１８０°、約１４０〜１８０°、約１５０〜１８０°、約１６０〜１８０°、約１７０〜１８０°、約４５〜１２０°、約５０〜１１５°、約５５〜１１０°、約６０〜１０５°、約６５〜１００°、約７０〜９５°、約７５〜９０°、約８０〜１００°、約８０〜１３０°、約８５〜９５°、約７０°、約８０°、約９０°、約１００°、約１１０°、約１２０°、約１３０°、約１４０°、約１５０°、約１６０°、約１７０°又は約１８０°が含まれる。該角度は、アームの全長方向及び細長本体の全長方向に延びる軸線を基準としたアームと細長本体との間の角度の尺度であることが理解されるであろう。
一実施形態では、アームには外部圧力が加えられる。別の実施形態では、アームには外部圧力が加えられない。
一実施形態では、該デバイスのアームは、細長本体と各アームとの間の角度が約８０〜１００°となるように細長本体から延びている。特定の一実施形態では、該角度は約８５〜９５°である。別の実施形態では、該角度は８５〜９０°又は約９０°であり、ここでは、該アームは細長本体に対してほぼ垂直である。そのような実施形態では、該デバイスは、実質的に「Ｔ」字形状と記載され得る形態を有する。別の実施形態では、該角度は約９０〜１００°若しくは約９５〜１００°、又は約９５°である。そのような実施形態では、該デバイスは、実質的に「Ｙ」字形状と記載され得る形態を有する。
別の特定の実施形態では、該アームには、外部圧力がない。そのような実施形態では、該デバイスは「無拘束」形態にあると称される。
一実施形態では、該アームは互いに独立して動く。
一実施形態では、アームを細長本体から離れさせるように動かして各アームと細長本体との間の角度を増加させるために、アーム先端等のアームに力又は圧力を加えてもよい。到達可能な最大角度は、最大で約１８０°である。これらのアームがこの位置にある際には、該デバイスの形態は、２つのアームが細長本体の軸線において互いに実質的に平行な状態となるようにされたものとなり、それによって、実質的に細長いデバイスを効果的に提供する。そのような実施形態では、該デバイスは、実質的に「Ｉ」字形状の形態を有する。この位置では、該デバイスは「完全拘束」形態にある。完全拘束された該デバイスは、その拘束形態にて挿入デバイス内部に配置可能である。
別の実施形態では、各アームと細長本体との間の角度は、約９０〜１８０°である。一実施形態では、各アームと細長本体との間の角度が約９０〜１８０°である際には、該デバイスは拘束形態にあってもよい。
語句「アームの外転」は、細長本体との角度を１８０°まで達成するアームの動きについて記述するために使用できることと理解されたい。そのため、一実施形態では、これらのアームは、細長本体の長さに対して約１８０°までの角度に外転されてもよい。
これらのアームが外部の圧力又は力を受けない際には、該デバイスのアームは、細長本体に対して約８０〜１００°の範囲の角度に戻る。すなわち、これらのアームが細長本体に対して略垂直である「Ｔ」字形状に戻るか、「Ｙ」字形状に戻る。一実施形態では、該デバイスが「無拘束」位置にある際には、該デバイスは使用されていない。
語句「アームの内転」は、アームと細長本体との間のより小さい角度を作り出すためのアームの動きを記述するものと理解されたい。このような動きを生じさせる力は、操作者の手又は付与具の壁のような外転力が取り除かれた際に、アームを元の「非挿入」位置に戻す弾性反跳であってもよい。また、アームの内転は、アームに圧縮力を細長本体の方向に加えることによっても可能である。
一実施形態では、これらのアームは、膣壁内の筋肉によって加えられる力又は圧力による著しい変形、外転又は内転に対して抵抗するのに十分な不撓性を有する。一実施形態では、該力は、約１〜２０Ｎの範囲内にあり、一実施形態では、これらのアームは、約３Ｎより大きい力、約６Ｎより大きい力、約９Ｎより大きい力、約１２Ｎより大きい力、約１５Ｎより大きい力、又は約２０Ｎより大きい力によって動かされる。特定の実施形態では、アームを変形させることなく回動させる力は、約１２Ｎである。
アームの「変形」は、弾性が不足しているためにアームが屈曲又は破壊される場合に生じると理解される。
別の実施形態では、細長本体の軸との角度を１８０°にするようなアームの完全な外転が可能である。該デバイスは、動物の膣腔に挿入する準備ができている付与具内にて使用されている際、又は、動物の膣腔から引き出されつつある際に、該位置をとってもよい。
別の実施形態では、薬剤放出デバイスは、無拘束形態において実質的に「Ｔ」字又は「Ｙ」字形状となっており、それによって、これらのアームが細長本体に対して前記「Ｔ」字又は「Ｙ」字形状の平面内にて移動可能となっている。
一実施形態では、該デバイスは、無拘束形態にある際には、実質的に「Ｔ」字形状の形態をとる。別の実施形態では、該デバイスは、膣腔を含む動物の腔の内部等にて部分的拘束形態にある際には、実質的に「Ｙ」字形状の形態をとる。
該デバイスが使用されていない際には、該デバイスの形態は、２つのアームに力又は圧力が加えられていない無拘束形態であることが理解される。該デバイスが使用されている際には、２つのアームが動かされて外転又は拘束状態をとることが理解される。このデバイスは、付与具内、動物の膣腔内にて、又は、膣腔から引き出され／取り除かれつつある際に、拘束形態にある。
語句「実質的に「Ｔ」字形状又は「Ｙ」又字形状は「Ｉ」字形状」は、該デバイスが、ある一平面において見られた際に、文字「Ｔ」又は「Ｙ」又は「Ｉ」又はそれらの変形の外観を有することを意味する旨が意図される。
本明細書に開示される針状体及び該デバイスの長さは、１０〜１９ｃｍ、１０〜１８ｃｍ、１０〜１６ｃｍ、１２〜１８ｃｍ、１２〜１６ｃｍ、１２〜１５ｃｍ、１３〜１５ｃｍ、１４〜１５ｃｍの範囲、又は、約１４ｃｍ、約１４．５ｃｍ若しくは約１５ｃｍにある。一実施形態では、針状体及び該デバイスの長さは、約１４〜１５ｃｍである。
針状体（及びデバイス）の長さは、アームが延びていない細長本体の端部から、一方のアーム先端から他方のアーム先端まで延びている軸であって、測定される距離の該軸が２つのアーム先端の間の軸に対して実質的に垂直となるような軸までの距離であることが理解される。
一実施形態では、針状体及び該デバイスの細長本体は、９〜１５ｃｍの範囲内にある。別の実施形態では、該デバイスの細長本体は、約１０〜１４ｃｍの範囲内にある。別の実施形態では、針状体及び該デバイスの細長本体の長さは、約１１〜１３ｃｍ又は約１２〜１２．５ｃｍであり、未経産ウシ（heifer）又はBrahmanウシでの使用に適している。
細長本体の長さは、２つのアームが取り付けられている第１の端部から反対側の第２の端部へと、アームの湾曲による細長本体の屈曲を一切含まないように延びていると理解される。本明細書に開示される針状体又は該デバイスのアームにおける一方の外側端部から他方の外側端部までの翼幅は、１２〜１８ｃｍ、１４〜１６ｃｍの範囲、又は、約１４ｃｍ、約１４ｃｍ、約１５ｃｍ若しくは約１６ｃｍであってもよい。
針状体、該デバイス及び薬剤放出成分の表面積は、１２０ｃｍ２以上であってもよい。別の実施形態では、針状体、該デバイス及び薬剤放出成分の表面積は、１５０ｃｍ２未満である。一実施形態では、薬剤放出成分及びデバイスの表面積は同じである。一実施形態では、針状体、該デバイス及び薬剤放出成分の表面積は、約１２０〜１５０ｃｍ２、約１２０〜１５０ｃｍ２の範囲、又は、約１２８ｃｍ２である。他の実施形態では、該表面積は、約７５〜１５０ｃｍ２、約１００〜１５０ｃｍ２又は約１２４〜１２５ｃｍ２の範囲であってもよい。
一実施形態では、該表面積は、薬剤放出成分からの、又は、薬剤放出成分を含むポリマーマトリクスからの、薬剤の有効放出表面である。
未経産ウシ、及び、例えばBos taurus indicusウシ品種（例えば、Brahman）のようなより小さいウシでの使用に適したデバイスは、針状体又は該デバイスの長さが約１３〜１６ｃｍ、細長本体の長さが約１１〜１３ｃｍ、アームの翼幅が約１４〜１６ｃｍ、針状体又は該デバイスの表面積が約１２２〜１２６ｃｍ２である。未経産ウシ又はBrahmanウシでの使用に適した別の実施形態では、針状体又は該デバイスの長さが約１４〜１５ｃｍ、細長本体の長さが約１１〜１２ｃｍ、アームの翼幅が１４〜１５ｃｍ、針状体又は該デバイスの表面積が約１２４〜１２５ｃｍ２である。
一実施形態では、該デバイスは可撓性であり、該デバイスでは、２つのアームを異なる位置に移動可能である。「非挿入位置」では、該デバイスは実質的に「Ｔ字又はＹ字形状」であり、このとき、これらのアームは細長本体の軸から離れる方向に延びている。「挿入位置」を取得するために、これらのアームは、細長本体と実質的に同じ軸かつ実質的に互いに平行となるように動き、それによって、各デバイスの長さが、細長本体自体の長さよりも長く延びているようにする。該デバイスは、付与具内において、該位置をとる。該デバイスは、付与具を用いて、動物の体腔（例えば、膣）内へと挿入される。これらのアームは、該デバイスがその「保持位置」においてＹ字形状となると共に、該デバイスが、２つのアームが取り付けられた端部の反対側の細長本体の端部に取り付けられた回収手段（例えば、コード）を引っ張ることによって膣から取り除かれ、それによって該デバイスが「挿入」位置と「保持」位置の間にある幅狭のＹ字形状をとるように配置される。
一実施形態では、該本体は、該デバイスが曲面を有するように、断面が実質的に円形である。この実施形態では、細長本体は、平坦かつ平面的な表面を有していない。別の実施形態では、該本体は、断面が実質的に円形であるが、それに加えて、その長さに沿って複数の凹状窪みをさらに含んでいる。これにより、細長本体の表面積が有利に増加する。別の実施形態では、これらのアームは、アームと細長本体との間の角度が約１８０°になるような完全な拘束位置にある際に、断面が実質的に半円形である。これら２つのアームは、実質的に円形の断面を備えた２つの部分からなるシリンダを形成するように、互いに平行になっている。このような設計により、効率的な付与、保持及び除去が容易になることが見出された。
支持体
一実施形態では、該デバイスは、１つ以上の熱可塑性弾性ポリマーのための支持体を含んでいる。
別の実施形態では、１つ以上の熱可塑性弾性ポリマーは、支持体と接触している。支持体は、（例えば、牛の）膣壁の圧迫力に曝された際にアームが実質的に広げられることに抵抗するため、高い弾性記憶及び実質的に高い曲げ弾性率を備えた非脆性プラスチックを部分的に又は完全に含んでいてもよい。適切なプラスチックは、デバイスの細長本体に垂直な方向の各アーム先端に加えられる圧縮力が約３Ｎ、約６Ｎ、約９Ｎ、約１２Ｎ、約１５Ｎ又は約２０Ｎを超える場合にのみ、アームを完全に広げることが可能になる。
適切なプラスチックの例には、以下に限定されないが、以下のポリマーのうち１つ、又は、これらのうち２つ以上のブレンドが含まれる：ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカーボネート、ポリ（エチレン−alt−テレフタレート）、ポリ（ブチレン−alt−テレフタレート）、シリコーンオイル、シリコーン樹脂、ポリジメチルシロキサン、フェニルビニルメチルシリコーン、ポリ［１−（トリメチルシリル）−１−プロピン］、ポリエーテルアリールケトン、ポリ（エーテルエーテルケトン）、ポリ（エーテル−alt−イミド）、ポリ（アミド−alt−イミド）、ポリ（エチレン−co−ビニルアセテート）、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンテレフタレート）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−co−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−co−グリコール酸）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（エーテルスルホン）、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリフェニレンスルフィド、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ−ｐ−キシレン、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレン、ペルフルオロアルコキシ、エチレンクロロトリフルオロエチレン、エチレンテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニル、ポリ（アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−アクリロニトリル）、環状オレフィンコポリマー、ポリ（メタクリレート−co−アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−ブタジエン）、アクリル、ポリウレタン、アセタール、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１２、ナイロン６／１２。
本開示の一実施形態では、支持体には、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ナイロン６、ナイロン４３、ナイロン６６、ナイロン１２及びナイロン６／１２が含まれる。
本開示の一実施形態では、支持体には、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）が含まれる。
支持体は、針状体（spine）の形状であってもよい。針状体という用語は、薬剤放出成分のための、内部を支持する又は内部を部分的に支持する装置を称すると理解されたい。本開示によれば、１つ以上の熱可塑性弾性ポリマーを含む薬剤放出成分は、針状体上に成型されていてもよい。一実施形態では、薬剤放出成分は、それが接触している支持体材料と化学的に適合可能である。
一実施形態では、支持体は、融点が７０〜２００℃の範囲の材料で作製される。本発明者らは、１つ以上の熱可塑性弾性ポリマーを含む薬剤放出成分の融点が、支持体材料の融点と実質的に同一又は支持体材料の融点よりも高い際に、有利な特性を有するデバイスが得られることを見出した。理論に拘束されないが、本発明者らは、溶融ＴＰＥポリマーがオーバーモールドプロセスにて接触している支持体材料を１ｎｍを超えて溶融可能である際に、結果としてＴＰＥポリマーブレンドの支持体材料への接着が強化されると考えている。この支持体材料の部分的溶融によって、両ポリマー間の化学的及び物理的相互作用が可能なり、その結果、２つの材料の接着が最適化される。加えて、この支持体の部分的溶融によって、２つの材料の間に空洞がないことが確実になる。これにより、本発明のデバイスによれば、膣のような粘膜腔における細菌汚染に対する本来の抗菌防御が遮られてしまうことによる影響を受けにくくなると考えられる。支持体とオーバーモールドされた材料との間の隙間のような取り囲まれた空洞があると、頚液及び膣液の自然消耗が遮られ、バイオフィルムがこれらの部位にて急速に形成されてしまうことがある。
一実施形態では、薬剤放出成分は、支持体に接着されている。別の実施形態では、薬剤放出成分は、支持体上に溶融される。
オーバーモールドの技術は、当業者によって理解されるものであり、Douglas M. Bryce, 1996, Plastic Injection Moulding: Manufacturing Process Fundamentals volume 1, Society of Manufacturing Engineersに記載されるような既知の技術を用いて達成することができる。該文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
用語「成型（mould）」及び「成型された（moulded）」及び「成型している（moulding）」のような変形は、オーバーモールドプロセスの結果生じるものであり、本明細書では「成型」若しくは「オーバーモールド」又はそれらの変形として称されることがある。
一実施形態では、該デバイスの薬剤放出成分の融点は、薬剤放出成分が接触している支持体材料よりも高い。このため、有利なことに、薬剤放出成分はオーバーモールド製造工程において内部支持体へと接着されられる。一実施形態では、薬剤放出成分は、オーバーモールド製造工程に続いて、内部支持体へと長期間接着した状態となる。
一実施形態では、１つ以上の熱可塑性弾性ポリマーは、融点が８０℃〜２５０℃の範囲のＴＰＥを、融点が７０℃〜２００℃の範囲の支持体上にオーバーモールド成型することによって、支持体へと接着される。
別の実施形態では、１つ以上の熱可塑性弾性ポリマーを含む薬剤放出成分は、融点が８０℃〜２５０℃の範囲の薬剤放出成分を、融点が７０℃〜２００℃の範囲の支持体上にオーバーモールド成型することによって、支持体へと接着される。
さらに別の実施形態では、１つ以上の熱可塑性弾性ポリマーを含む薬剤放出成分は、融点が８０℃〜２５０℃の範囲の薬剤放出成分を、融点が７０℃〜２００℃の範囲の支持体上にオーバーモールド成型することによって、支持体へと接着される。このとき、薬剤放出成分の融点は、支持体の融点よりも高い。
さらに別の実施形態では、１つ以上の熱可塑性弾性ポリマーを含む薬剤放出成分は、融点が８０℃〜２５０℃の範囲の薬剤放出成分を、融点が７０℃〜２００℃の範囲の支持体上にオーバーモールド成型することによって、支持体へと接着される。このとき、薬剤放出成分の融点は、支持体の融点よりも高い。このとき、薬剤放出成分の融点は、溶融時の薬剤放出成分がオーバーモールドプロセスにて接触している支持体材料を１ｎｍを超えて溶融可能であるように、支持体の融点よりも高い。
コーティング方法には、オーバーモールド及び浸漬コーティングが含まれる。
一実施形態では、１つ以上の熱可塑性弾性ポリマーを含む薬剤放出成分は、射出成型プロセスを用いて、予め形成された支持体上にオーバーモールドされる。別の実施形態では、１つ以上の熱可塑性弾性ポリマーは、２ショット射出成型プロセスを用いて、支持体上にオーバーモールドされる。
さらに別の実施形態では、１つ以上の熱可塑性弾性ポリマーを含む薬剤放出成分は、ポリプロピレン若しくは低密度ポリエチレン、又は薬物放出成分よりも低い融点（例えば、２００℃未満又は７０〜２００℃の範囲）を有するポリマー組成物上への薬物放出成分のオーバーモールドによって支持体に接着される。
別の実施形態では、ＴＰＥの針状体への接着は、針状体上に隆起した小節を付加することによって補助される。これらの小節は、オーバーモールドされたＴＰＥに安定性を付与し、小さな鍵のように機能することによって、ＴＰＥが針状体上にて動く可能性を排除する。加えて、これらの小節は、インサート型のオーバーモールドプロセスの間に、金型キャビティ内における針状体の中央位置決めを補助する。さらなる実施形態では、ＴＰＥ層内に穴が含まれており、そのためＴＰＥ層と支持材との間に空気が閉じ込められないことが確実になり、それによって成分間の接着が補助される。別の実施形態では、位置決め小節には、インサート型のオーバーモールドプロセスの間に、針状体の中心位置に対する金型キャビティでの適切な地点が含まれる。別の実施形態では、小節の代わりに又は小節と併せて、針状体上に複数の凹部が存在しており、それによって針状体とＴＰＥとの間の接着が補助される。さらに別の実施形態では、針状体に複数の縦長窪みが存在しており、それによって接着が補助される。
別の実施形態では、針状体は、アームと細長本体との交差部にてポリマー樹脂の厚さを増加させることによって、アームの外転に対してより抵抗力を有するようにされてもよい。
別の実施形態において、針状体は、針状体を製造するために用いられるポリマー樹脂の弾性率を増加させることによって、アームの外転に対してより抵抗力を有するようにされてもよい。
一実施形態では、支持体材料は、実質的にＹ字形状又は実質的にＴ字形状である。一実施形態では、支持体は、上述のような熱可塑性エラストマーがオーバーモールドされた、実質的にＹ字形状の針状体である。一実施形態では、この結果得られるＹ字形状デバイスは、上述のような可撓性を備えたアームを有している。
別の実施形態では、該デバイスは、熱可塑性エラストマーのための支持体を含まない。一実施形態では、熱可塑性エラストマーは、支持体を必要とすることなく膣腔内に挿入され、薬剤を放出する期間の間保持された後に膣腔から取り除かれることが可能となるように、適切な曲げ弾性率及び弾性記憶を有しており、それによって必要な程度の曲げ弾性率及び弾性記憶を提供する。一実施形態では、該デバイスは、実質的にＹ字形状又は実質的にＴ字形状であり、アームは、上述のように可撓性である。
一実施形態では、本明細書に開示されるデバイスは、アームがデバイスの挿入のために広げられた後の永久変形が少量しかない程の十分な弾性及び記憶を有している。一実施形態では、これらのアームは、変形に対して実質的に耐性があり、そのため約３Ｎ、約６Ｎ、約９Ｎ、約１２Ｎ、約１５Ｎ又は約２０Ｎより大きい力によってのみ、平行位置まで広げられる。
別の実施形態では、該デバイスは、ナイロンよりも小さい弾性記憶を有している。したがって、本明細書に開示されるその非挿入形態のデバイスは、いかなる外力も存在しない場合、特に、約３Ｎ、約６Ｎ、約９Ｎ、約１２Ｎ、約１５Ｎ又は約２０Ｎより大きい外力が存在しない場合において、その構造健全性を保持可能である。したがって、本明細書に開示されるデバイスは、本質的には曲がり易くない。
一態様によれば、該デバイスは、薬剤が含浸された熱可塑性エラストマーを含む薬剤放出成分を備えている。該デバイスは、熱に安定な薬剤の非経口送達、又は、熱に安定な薬剤の粘膜への送達のために使用されてもよい。該デバイスの非経口投与のための該デバイスの適切な実施形態は、皮下インプラント、筋肉内インプラント又は膣内インプラントである。該デバイスは、薬剤送達デバイスとして機能することに加えて、医療用足場、外科用縫合糸、障壁等のインプラント可能な構造支持体として機能してもよい。適切な粘膜表面には、膣、子宮内膜、陰茎、直腸、鼻、嗅覚器官、気管、気管支、食道、胃、腸、眼及び口腔粘膜が含まれる。適切な薬剤には、以下に限定されないが、ステロイド、抗生物質、抗真菌剤及び鎮痛剤が含まれる。一実施形態では、薬剤は、プロゲステロンである。該デバイスはまた、体腔内又は粘膜部位にて保持される適切な幾何学的形状のものであってもよい。
一実施形態では、薬剤放出成分は、上述のような１つ以上のＴＰＥのみからなる。
薬剤放出成分は、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、プロゲストゲン、プロゲスチン、ノルエタンドロロン、デルマジノン等を含むステロイドホルモン；ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、リンコサミド及びネオマイシン等を含む抗菌剤；ピランテル、ピペリジン及びプラジカンタルを含む駆虫剤；メデトミジン、アセプロマジン、クロルプロマジン、ジアゼパム及びチオペントンナトリウム等のような鎮静剤；フェンタニル等を含む鎮痛剤；並びに、フルメタゾン、トリアムシノロンアセトニド及びプレドニゾロン等を含むコルチコステロイドからなる群より選択される薬剤が含浸されていてもよい。
一実施形態では、薬剤は、プロゲステロンである。
一実施形態では、デバイスの表面積は、薬剤にとっての有効放出表面である。一実施形態では、デバイスの表面積は、５０〜１５０ｃｍ２の範囲であり、５０〜１５０ｃｍ２の総プロゲステロン放出表面を提供する。別の実施形態では、上述の１つ以上のＴＰＥのみが放出表面を提供する。
別の実施形態では、薬剤放出成分は、薬剤放出成分又はポリマーマトリクスの重量に対して５重量％を超えるプロゲステロンを有するように、プロゲステロンが含浸されている。
別の実施形態では、デバイスの薬剤放出成分は、少なくとも０．７グラムの総薬剤装填量を有している。１つの特定の実施形態では、該薬剤はプロゲステロンである。
別の実施形態では、薬剤放出成分又はポリマーマトリクス中のプロゲステロンは、該放出表面から５ｍｍ未満、好ましくは２ｍｍ未満、最も好ましくは１ｍｍ未満離れている。
一実施形態では、本明細書中に開示される薬剤放出デバイスは、プロゲステロン（Ｐ４）が含浸された１つ以上の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）を含む薬剤放出成分を備えており、該薬剤放出成分は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン及びポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）からなる群より選択される１つ以上を含む支持体上にオーバーモールドされており、それによって、得られるデバイスの形状が、実質的にＹ字又はＴ字形状となる。
一実施形態では、本明細書に開示される薬剤放出デバイスは、プロゲステロン（Ｐ４）が装填されたＴＰＥ薬剤放出成分を備えており、該薬剤放出成分は、屈曲可能なポリプロピレン（ＰＰ）又はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）針状体上にオーバーモールドされており、それによって、得られるデバイスの形状が、実質的にＹ字又はＴ字形状となる。
用途
本明細書に開示されるデバイスは、ブタ、ウマを含む後腸発酵動物、ウシ、ヤギ及びアルパカを含む反芻動物、並びに、イヌ、ネコ及びヒトなどのより小さな動物に適している。当業者には、体腔、粘膜又は移植部位の異なる形状及び大きさに適応させるため、デバイスの幾何学的形状を異なるタイプの動物に対して変更する必要が生じることが理解される。
一実施形態では、該デバイスは、ブタ、ウマのような後腸発酵動物、ウシ、ヤギ及びアルパカを含む反芻動物、並びに、イヌ、ネコ及びヒトのようなより小さな動物の粘膜において保持するのに適している。
一実施形態では、該デバイスは、膣、子宮内膜、陰茎、直腸、鼻、嗅覚器官、気管、気管支、食道、胃、腸、眼及び口腔粘膜において保持されるのに適している。
一実施形態では、該デバイスは、雌のブタ、ウマを含む後腸発酵動物、ウシ、ヤギ及びアルパカを含む反芻動物、並びに、イヌ、ネコ及びヒトを含むより小さな動物用の膣インプラントとして適している。当業者には、膣の異なる形状及び大きさに適合するため、デバイスの幾何学的形状を異なるタイプの動物に対して変更する必要が生じることが理解される。
一実施形態では、該デバイスは、Bos taurus taurus亜種、Bos taurus indicus亜種及びBos taurus primigenius亜種を含むBos taurus種のウシに使用するのに適している。
一実施形態では、該デバイスは、未経産ウシ及びより小さな牛において使用するのに適している。
別の実施形態では、該デバイスは、BrahmanウシのようなBos taurus indicusウシにおいて使用するのに適している。
別の実施形態では、該デバイスは、Bos taurus taurusウシにおいて使用するのに適している。
一実施形態では、該デバイスは、泌乳牛及び肉牛において使用するのに適している。
一実施形態では、該デバイスは、ウシ、バッファロー、ヒツジ及びヤギを含む反芻動物、並びに、ウマを含む後腸発酵動物において、発情同期化のために使用するのに適している。別の実施形態では、該デバイスは、ブタの発情同期化に適している。別の実施形態では、該デバイスのより小さいバージョンは、ドナー精液を用いたイヌ及びネコを含む興行動物の繁殖用などの発情同期化のために、小動物において使用するのに適している。本発明の一実施形態は、ヒトにおける膣内薬剤放出のための適切な形状を備えたデバイスである。
一実施形態では、約０．６ｇ未満又は約０．４〜０．６ｇの量のプロゲステロンを含む低用量デバイスが開示される。このようなデバイスは、未経産ウシ、低体重のウシ、又は、Brahmanウシ及びBrahman交雑種のようなプロゲステロン感受性品種のウシにおいて使用するのに有用と考えられる。
別の実施形態では、約０．８ｇを超える又は約０．８〜２ｇの範囲の量のプロゲステロンを含む高用量デバイスが開示される。このようなデバイスは、乳泌乳牛及び肉牛において使用するのに有用と考えられる。
本明細書に開示される一実施形態では、ウシのような動物の膣内に保持され得る、耐久性及び十分な耐容性のある薬剤放出デバイスが提供される。該デバイスは、既存のシリコーンデバイスよりも優れた弾性、耐久性及び柔軟性を付与する熱可塑性エラストマーからなる薬剤送達成分より構成されている。スチレン、ブタジエン及び／又はエチレン材料のコポリマーによって、速度制御障壁を必要とすることなく、理想的なプロゲステロン放出が得られることが見出された。
好ましい実施形態では、本明細書に開示されるデバイスは、耐久性と柔軟性とのバランス及び有効な薬剤放出を備えた熱可塑性エラストマーを含む薬剤放出成分を使用する。好ましい実施形態では、薬剤放出成分は、接着剤を介することなく、インサート成型プロセス又は２ショット成型プロセスの一部として支持体材料に接着されてもよい。これにより、薬剤送達層と支持体材料との間の接触を維持しつつ、多様なデバイス形状、サイズ及び表面特徴を製造することが可能になる。この接着がないと、シリコーンのような薬剤送達材料は、支持体材料の凹状領域から脱落してしまうことになる。このことは、支持されていない薬剤送達材料が損傷する危険があると共に、粘膜の本来の防御力から遮られた空間が形成され、該空間にて病原性微生物が増殖して望まれないバイオフィルムを形成し、処置された動物又はヒトがより重大な感染の危険に晒されるため、望ましくない。一実施形態では、薬剤放出成分のＴＰＥは、必要な薬剤送達材料を既存の製品より少なくしつつ、１ｍｍの層へと成型するのに十分な柔軟性及び耐久性を有する。別の実施形態では、本明細書に記載の薬剤放出成分は、必要な薬剤送達材料を既存の製品より少なくしつつ、１ｍｍの層へと成型するのに十分な柔軟性及び耐久性を有する。
別の態様によれば、本開示は、１つ以上の薬剤を動物へと送達する方法であって、本明細書に記載の動物用デバイスを、薬剤が該デバイスから動物の粘膜へと放出可能とするのに十分な時間の間、該動物の粘膜と接触させるステップを含んでいる。
一実施形態では、該デバイスは、粘膜との接触から取り除かれる。
一実施形態によれば、本開示は、薬剤を動物の膣腔へと送達する方法であって、本明細書に開示されるデバイスを膣腔に挿入し、薬剤が該デバイスから該膣腔内へと放出可能とするのに十分な時間の間、該デバイスを該膣腔内に保持するステップを含んでいる。
一実施形態では、該デバイスは、膣腔から取り除かれる。
一実施形態では、該デバイスは、該デバイスの端部に取り付けられた回収手段によって取り除かれる。
別の態様によれば、薬剤を動物の粘膜へと送達するための、本明細書に開示されるデバイスの使用が開示される。一実施形態では、該粘膜は、動物の膣腔である。
別の態様によれば、薬剤を動物の粘膜へと送達するために使用される際における、本明細書に開示されるデバイスが開示される。一実施形態では、該粘膜は、膣腔の粘膜である。
上記態様の１つの実施形態では、治療上有効量の薬剤が、膣の粘膜のような粘膜へと放出されると共に血流内へと送られる。
別の実施形態では、プロゲステロンが、動物の血流内において２ｎｇ／ｍＬの最小プロゲステロン血漿濃度を達成するのに有効な量にて粘膜に放出される。
さらに別の態様によれば、少なくとも７日の間、２ｎｇ／ｍＬ以上の血漿プロゲステロン濃度を達成する方法であって、該デバイスから動物へのプロゲステロンの放出を可能にするのに十分な時間であって、典型的には５〜７日の時間の間、本明細書に開示のデバイスを動物の粘膜と接触させるステップを含んでいる。
一実施形態では、該デバイスは、動物の膣腔内に挿入されて保持される。
別の態様によれば、該デバイスは、該デバイスの端部に取り付けられたコードのような引き抜きシステムによって膣から引き抜かれる。
上記態様の一実施形態では、該デバイスは、２〜２０日の間、プロゲステロンを膣内にて放出する。
さらに別の実施形態では、該デバイスは、７日後における残留装填量が、その挿入時におけるプロゲステロン装填量の６５重量％未満となる。
また、本明細書では、本明細書に開示されるデバイスを製造する方法であって、該方法は、ブタジエン又はイソプレンモノマーと１つ以上のエチレン及び／又はスチレンモノマーとのブロックコポリマーを含んでいるポリマーマトリクス内に薬剤を含浸させるステップであって、それによって薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを形成するステップと、該含浸されたポリマーマトリクスを成型するステップであって、それによって本明細書に開示の薬剤放出コンポーネントを形成するステップとを含んでいる、方法が開示されている。
一実施形態では、１つ以上の薬剤を、１つ以上のＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーとブレンドして、それによって薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを形成する。別の実施形態では、１つ以上の薬剤を、１つ以上のＴＰＥ−Ｓブロックコポリマー及び１つ以上のポリオレフィンを含むポリマーマトリクス内へとブレンドして、それによって薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを形成する。溶融形態の場合には、薬剤が含浸されたマトリクスを支持体上に成型し、それによって薬剤放出デバイスを形成することができる。薬剤放出成分の溶融形態は、本明細書では薬剤が含浸された溶融ポリマーマトリクス又は混合物と称されることがある。
一実施形態では、薬剤放出成分は、ブタジエンモノマーと１つ以上のエチレンモノマーとのブロックコポリマーであり、薬剤は、プロゲステロンである。
該含浸されたポリマーマトリクスは、反応性モノマーと薬剤との未硬化混合物を金型内へと射出し、その後、適切な光開始プロセス、熱的開始プロセス又は化学的開始プロセスを用いてこれらのモノマーを重合させることによって固形状プラスチックを形成することにより形成されてもよい。一実施形態では、該金型は、針状体を含んでいる。
一実施形態では、該含浸されたポリマー薬剤送達成分は、プロゲステロンを溶融熱可塑性エラストマーと混合し、該溶融混合物を金型内に射出し、その後、該混合物を冷却して該金型からインプラントを除去するのに十分な時間を与えることによって形成される。一実施形態では、該金型は、針状体を含んでいる。
別の実施形態では、該含浸されたポリマー薬剤送達成分は、プロゲステロンを熱可塑性エラストマー樹脂と混合し、この混合物を射出成型機のバレル内へと供給し、射出成型技術の当業者に既知の方法を用いてデバイスを成型することによって形成される。一実施形態では、該金型は、針状体を含んでいる。
一実施形態では、本明細書に開示されるデバイスを製造する方法であって、該方法は、１つ以上の薬剤の錠剤又はペレットを１つ以上の添加剤と併せて提供することと、該錠剤又はペレットを、本明細書に開示される１つ以上のＴＰＥポリマーを含むポリマーマトリクスの顆粒と混合するステップであって、それによって該１つ以上の薬剤がポリマーマトリクス中に分散されている薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを形成するステップと、該薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを射出成型機のホッパー内へと装填することによって溶融させるステップであって、それによって薬剤が含浸された溶融ポリマーマトリクスを形成するステップと、該薬剤が含浸された溶融ポリマーマトリクスを、該支持体を含有している金型キャビティ内へと射出するステップと、本明細書に開示される薬剤放出デバイスを凝固させるために冷却するステップと、を含んでいる。
一実施形態では、１つ以上の薬剤は、ポリマーマトリクス内に均一に分散される。
一実施形態では、薬剤及び賦形剤の薬剤マスターバッチを調製し、薬剤マスターバッチを２〜５０ｍｇの錠剤又はペレットへと圧縮し；薬剤マスターバッチペレットをMediprene 500452Mの顆粒と、一方の材料が他方の内部に均一に分散するように混合して、固体混合物を形成し；固体混合物を射出成型機のホッパー内へと装填し、射出成型機の加熱されたバレル内にて薬剤及びポリマーを溶融状態とし、ポリマー薬剤混合物を成型キャビティ内へと射出して、冷却時に固化させることによって、薬剤放出成分を形成する。
別の実施形態では、含浸されたポリマー薬剤送達成分は、プロゲステロンを熱可塑性エラストマー樹脂と混合して、該ポリマー混合物と支持体材料に適したポリマー樹脂の別個の混合物とを、２ショット連続射出成型が可能な射出成型機における２つの別個のバレル内へと供給することによって形成される。デバイスは、まず支持体材料用のポリマーを射出し、次に金型を変更して、熱可塑性エラストマー及びプロゲステロン樹脂を射出することにより、射出成型技術の当業者に既知の方法を用いて成型される。一実施形態では、該金型は、針状体を含んでいる。
本明細書に開示される方法の一実施形態では、成型プロセスの間に支持体と接触している溶融薬剤放出成分は、支持体を部分的に溶融する。別の実施形態では、成型プロセスの間に支持体と接触している溶融薬剤放出成分は、支持体を約１ｎｍを超えて溶融する。
別の態様によれば、牛群（herd）の発情同期化において使用するための、本明細書に開示されるデバイスが開示される。
一実施形態によれば、牛群の発情同期化において使用される際における、本明細書に開示されるデバイスが開示される。
上記態様の実施形態では、該デバイスにはプロゲステロンが含浸されており、該デバイスを牛群内の未経産ウシ（heifer）及び／又は経産ウシ（cow）の膣腔内へと挿入した際に、未経産ウシ及び／又は経産ウシの人工授精を同期させることや、牛群内における出産時期を予測可能かつ一様にすることが可能になる。
例示的な実施形態
本開示の例示的な実施形態は、以下の項目１〜１１３に記載される。
項目１．薬剤放出成分及び支持体を備えている薬剤放出デバイスであって、
前記薬剤放出成分は、１つ以上の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマーを含んでいると共に、１つ以上の薬剤が含浸されており、
前記ＴＰＥポリマーの少なくとも１つは、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のエラストマーブロックと、スチレン及びα−メチルスチレンからなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ブロックとを含むスチレンＴＰＥブロックコポリマー（ＴＰＥ−Ｓ）であり、
前記薬剤放出成分は、前記支持体に対して成型されている、薬剤放出デバイス。
項目２．薬剤放出成分及び支持体を備えている薬剤放出デバイスであって、
前記薬剤放出成分は、１つ以上の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマーを含んでいると共に、１つ以上の薬剤が含浸されており、
前記ＴＰＥポリマーの少なくとも１つは、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のエラストマーブロックと、スチレン及びα−メチルスチレンからなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ブロックとを含むスチレンＴＰＥブロックコポリマー（ＴＰＥ−Ｓ）であり、
前記薬剤放出成分は、ＡＳＴＭ Ｄ２２４０に従うタイプＡデュロメータにより測定される硬度が２０〜９０ショアＡの範囲であり、融点が約８０〜２５０℃の範囲であり、
前記支持体は、融点が約７０〜２００℃の範囲であり、
前記薬剤放出成分は、前記支持体に対して成型されている、項目１に記載の薬剤放出デバイス。
項目３．前記デバイスは、１つ以上のＴＰＥポリマーに加えて、１つ以上の非ＴＰＥポリマーをさらに含んでいる、項目１又は２に記載のデバイス。
項目４．前記薬剤放出成分は、ＡＳＴＭ Ｄ２２４０に従うタイプＡデュロメータにより測定される硬度が２０〜５５ショアＡ、２０〜５０ショアＡ、２５〜４５ショアＡ、３５〜４５ショアＡ、３０〜５０ショアＡ、３０〜４５ショアＡ又は４０〜４５ショアＡの範囲である、項目１〜３のいずれか１項に記載のデバイス。
項目５．前記薬剤放出成分は、１つ以上のポリオレフィンをさらに含んでいる、項目１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
項目６．薬剤放出成分及び支持体を備えている薬剤放出デバイスであって、
前記薬剤放出成分は、１つ以上の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマー及び１つ以上のポリオレフィンを含んでいると共に、１つ以上の薬剤が含浸されており、
前記ＴＰＥポリマーの少なくとも１つは、ブタジエン、イソブチレン、プロピレン及びイソプレンからなる群より選択される１つ以上のエラストマーブロックと、スチレン及びα−メチルスチレンからなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ブロックとを含むスチレンＴＰＥブロックコポリマー（ＴＰＥ−Ｓ）であり、
前記薬剤放出成分は、融点が約８０〜２５０℃の範囲であり、前記支持体は、融点が約７０〜２００℃の範囲であり、
前記薬剤放出成分は、前記支持体に対して成型されている、項目１に記載の薬剤放出デバイス。
項目７．前記薬剤放出成分は、ＡＳＴＭ Ｄ２２４０に従うタイプＡデュロメータにより測定される硬度が２０〜９０ショアＡ、２０〜５５ショアＡ、２０〜５０ショアＡ、２５〜４５ショアＡ、３５〜４５ショアＡ、３０〜５０ショアＡ、３０〜４５ショアＡ又は４０〜４５ショアＡの範囲である、項目６に記載のデバイス。
項目８．前記薬剤放出成分は、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）及びポリブテン−１（ＰＢ−１）からなる群より選択されるポリオレフィンを含んでいる、項目１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。
項目９．前記ＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーは、分枝ブロックコポリマーと、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー及びスターブロックコポリマーを含むマルチブロックコポリマーとからなる群より選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１０．前記ＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーは、ポリスチレン−block−ポリブタジエン−block−ポリスチレン（ＳＢＳ）、ポリスチレン−block−ポリイソプレン−block−ポリスチレン（ＳＩＳ）、ポリスチレン−block−ポリイソブチレン−block−ポリスチレン（ＳＩＢＳ）、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−プロピレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＰＳ）、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−プロピレン）（ＳＥＰ）、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ポリ（エチレン−co−プロピレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＥＰＳ）、ポリ−α−メチルスチレン−block−ポリ（ブタジエン−co−イソプレン）−block−α−メチルスチレン、ポリスチレン−block−ポリジメチルシロキサン−block−スチレン、ポリスチレン−graft−ポリブタジエン、ポリスチレン−graft−ポリ（エチレンオキシド）、ポリ［スチレン−per−ジメチルシロキサン］及びポリイソブチレン−ポリスチレン（ＰＩＢ−ＰＳ）からなる群より選択される、項目１〜９のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１１．前記ＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーは、ポリスチレン−block−ポリブタジエン−block−ポリスチレン（ＳＢＳ）、ポリスチレン−block−ポリイソブチレン−block−ポリスチレン（ＳＩＢＳ）、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−プロピレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＰＳ）、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−プロピレン）（ＳＥＰ）、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ポリ（エチレン−co−プロピレン）−block−ポリスチレン）（ＳＥＥＰＳ）からなる群より選択される、項目１〜１０のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１２．前記ＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーは、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）である、項目１〜１１のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１３．前記薬剤放出成分は、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、プロゲストゲン、プロゲスチン、ノルエタンドロロン、デルマジノン；ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、リンコサミド及びネオマイシンを含む抗菌剤；ピランテル、ピペリジン及びプラジカンタルを含む駆虫剤；メデトミジン、アセプロマジン、クロルプロマジン、ジアゼパム及びチオペントンナトリウムなどの鎮静剤；フェンタニルを含む鎮痛剤；並びに、フルメタゾン、トリアムシノロンアセトニド及びプレドニゾロンを含むコルチコステロイドからなる群より選択される１つ以上の薬剤が含浸されている、項目１〜１２のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１４．前記薬剤放出成分は、プロゲステロンが含浸されている、項目１〜１３のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１５．前記薬剤放出成分は、前記支持体に接着されている、項目１〜１４のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１６．前記薬剤放出成分は、前記支持体に融着しており、例えば、前記支持体の１ｎｍを超えて融着している、項目１〜１５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１７．前記薬剤放出成分は、１つ以上の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマー及び少なくとも１つのポリオレフィンを含んでおり、前記ＴＰＥポリマーの少なくとも１つは、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）であり、
前記薬剤放出成分は、プロゲステロン及び任意には１つ以上の他の薬剤が含浸されており、
前記薬剤放出成分は、ＡＳＴＭ Ｄ２２４０に従うタイプＡデュロメータにより測定される硬度が２０〜９０ショアＡの範囲であり、融点が約８０〜２５０℃の範囲であり、
前記薬剤放出成分は、融点が約８０〜２５０℃の範囲であり、前記支持体は、融点が約７０〜２００℃の範囲であり、
前記薬剤放出成分は、前記薬剤放出成分を前記支持体上に成型することによって、前記支持体に接着されている、項目１〜１６のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１８．前記デバイスは、１つ以上のポリオレフィン及び１つ以上のＴＰＥポリマーに加えて、１つ以上の非ＴＰＥポリマーをさらに含んでいる、項目５〜１７のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１９．前記非ＴＰＥポリマーは、熱可塑性ポリマー、弾性ポリマー又は熱硬化性ポリマーである、項目３又は１８に記載のデバイス。
項目２０．前記非ＴＰＥポリマーは、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）及びポリブテン−１（ＰＢ−１）からなる群より選択されるポリオレフィン；ポリスチレン、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカーボネート、ポリ（エチレン−alt−テレフタレート）、ポリ（ブチレン−alt−テレフタレート）、シリコーンオイル、シリコーン樹脂、ポリジメチルシロキサン、フェニルビニルメチルシリコーン、ポリ［１−（トリメチルシリル）−１−プロピン］、ポリエーテルアリールケトン、ポリ（エーテルエーテルケトン）、ポリ（エーテル−alt−イミド）、ポリ（アミド−alt−イミド）、ポリ（エチレン−co−ビニルアセテート）、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンテレフタレート）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−co−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−co−グリコール酸）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（エーテルスルホン）、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリフェニレンスルフィド、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ−ｐ−キシレン、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレン、ペルフルオロアルコキシ、エチレンクロロトリフルオロエチレン、エチレンテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニル、ポリ（アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−アクリロニトリル）、環状オレフィンコポリマー、ポリ（メタクリレート−co−アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−ブタジエン）、アクリル、ポリウレタン、アセタール、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１２及びナイロン６／１２からなる群より選択される、項目１９に記載のデバイス。
項目２１．前記ＴＰＥポリマーは、１つ以上の前記非ＴＰＥポリマーの１〜９９％とブレンドされている、項目１〜２０のいずれか１項に記載のデバイス。
項目２２．前記１つ以上のＴＰＥポリマーは、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−スチレンポリマーを含んでいると共に、Mediprene（登録商標）500452M及びThermolast（登録商標）KなどのMediprene（登録商標）及びThermolast（登録商標）ＴＰＥポリマーを含んでいる、項目１〜２１のいずれか１項に記載のデバイス。
項目２３．前記デバイスは、着色剤、静電気散逸化合物、抗酸化剤、ＵＶ安定剤、塩、軟化剤、油、生体適合性可塑剤、離型剤及び充填剤を含む１つ以上の非ポリマー添加剤をさらに含んでいる、項目１〜２２のいずれか１項に記載のデバイス。
項目２４．前記薬剤放出成分は、パラフィン、イソブチレン油及びシリコーン油を含む油；パラフィン油、シリコーン油、イソブチレン油及びフタル酸エステルを含む生体適合性可塑剤；チオジプロピオネート相乗剤を備えたヒンダードフェノールを含む抗酸化剤；ベンゾトリアゾール、二酸化チタン若しくはカーボンブラック及び／又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）及びマイクロクリスタリンワックスを含むオゾン処理防止剤を含むＵＶ安定剤；炭酸カルシウム及び／又はタルクを含む充填剤；並びに、カーボンブラック、カーボンナノチューブ及び炭素繊維を含む静電気散逸剤からなる群より選択される１つ以上の添加剤をさらに含んでいる、項目１〜２３のいずれか１項に記載のデバイス。
項目２５．前記薬剤放出成分は、ポリオレフィン及び油とブレンドされたＴＰＥ−Ｓを含んでいる、項目１〜２４のいずれか１項に記載のデバイス。
項目２６．前記薬剤放出成分は、約３０〜９７％ｗ／ｗ、約３０〜９０％ｗ／ｗ、約３０〜８０％ｗ／ｗ、約３０〜７０％ｗ／ｗ、約３０〜６０％ｗ／ｗ、約３０〜５０％ｗ／ｗ、約３０〜４０％ｗ／ｗ、約４０〜４５％ｗ／ｗ、約４０〜６５％ｗ／ｗ、約４５〜５５％ｗ／ｗ、約４５〜５０％ｗ／ｗ、約４８〜５２％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０〜５５％ｗ／ｗ又は約５５〜６０％ｗ／ｗの量のＴＰＥ−Ｓを含んでいる、項目１〜２５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目２７．前記薬剤放出成分は、約３〜５０％ｗ／ｗ、約３〜４０％ｗ／ｗ、約３〜３０％ｗ／ｗ、約３〜２０％ｗ／ｗ、約３〜１０％ｗ／ｗ、約３〜５％ｗ／ｗ、約１０〜２０％ｗ／ｗ又は約２０〜３０％ｗ／ｗの量の１つ以上のポリオレフィンを含んでいる、項目１〜２６のいずれか１項に記載のデバイス。
項目２８．前記ブロックコポリマーＴＰＥは、１つ以上の熱可塑性ポリマー及び１つ以上の油とブレンドされており、前記１つ以上の油は、約５〜６０％ｗ／ｗ、約１０〜５０％ｗ／ｗ、約２０〜５０％ｗ／ｗ、約３０〜５０％ｗ／ｗ、約４０〜５０％ｗ／ｗ、約３０〜４０％ｗ／ｗ又は約２０〜３０％ｗ／ｗの量が存在している、項目１〜２７のいずれか１項に記載のデバイス。
項目２９．前記薬剤放出成分は、約３０〜９０％ｗ／ｗ、約３０〜６０％ｗ／ｗ又は約４５〜６５％の量のブロックコポリマーＴＰＥ−Ｓ；約３〜４０％ｗ／ｗ、約３〜２０％ｗ／ｗ又は約１０〜２０％ｗ／ｗの量の、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）、ポリブテン−１（ＰＢ−１）からなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ポリマー；並びに、約５〜６０％ｗ／ｗ、約１０〜５０％ｗ／ｗ又は約３０〜５０％ｗ／ｗの量の、パラフィン油、イソブチレン油及びシリコーン油からなる群より選択される油を含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載のデバイス。
項目３０．前記薬剤放出成分は、１つ以上のポリオレフィン及び１つ以上の油とブレンドされたＳＥＢＳを含んでいる、項目１〜２９のいずれか１項に記載のデバイス。
項目３１．前記油は、パラフィン油及びシリコーン油からなる群より選択される、項目３０に記載のデバイス。
項目３２．前記薬剤放出成分は、ポリプロピレン及びパラフィン油とブレンドされたＳＥＢＳを含んでいる、項目１〜３１のいずれか１項に記載のデバイス。
項目３３．前記薬剤放出成分は、前記薬剤を治療上有効量にて放出可能である、項目１〜３２のいずれか１項に記載のデバイス。
項目３４．前記支持体は、高い弾性記憶及び実質的に高い曲げ弾性率を備えた非脆性プラスチックを部分的に又は完全に含んでいる、項目１〜３３のいずれか１項に記載のデバイス。
項目３５．前記非脆性プラスチックは、ポリプロピレン、ポリエチレン、低密度ポリエチレン（ＬＰＤＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカーボネート、ポリ（エチレン−alt−テレフタレート）、ポリ（ブチレン−alt−テレフタレート）、シリコーンオイル、シリコーン樹脂、ポリジメチルシロキサン、フェニルビニルメチルシリコーン、ポリ［１−（トリメチルシリル）−１−プロピン］、ポリエーテルアリールケトン、ポリ（エーテルエーテルケトン）、ポリ（エーテル−alt−イミド）、ポリ（アミド−alt−イミド）、ポリ（エチレン−co−ビニルアセテート）、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンテレフタレート）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−co−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−co−グリコール酸）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（エーテルスルホン）、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリフェニレンスルフィド、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ−ｐ−キシレン、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレン、ペルフルオロアルコキシ、エチレンクロロトリフルオロエチレン、エチレンテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニル、ポリ（アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−アクリロニトリル）、環状オレフィンコポリマー、ポリ（メタクリレート−co−アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−ブタジエン）、アクリル、ポリウレタン、アセタール、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１２及びナイロン６／１２のうち１つを含んでいる、項目３４に記載のデバイス。
項目３６．前記支持体は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ナイロン６、ナイロン４３、ナイロン６６、ナイロン１２及びナイロン６／１２からなる群より選択される材料で作製されている、項目１〜３５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目３７．前記支持体は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）からなる群より選択される材料で作製されている、項目１〜３５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目３８．前記支持体は、針状体の形状である、項目１〜３７のいずれか１項に記載のデバイス。
項目３９．前記支持体は、針状体の形状であり、前記針状体は、前記薬剤放出成分と接触する１つ以上の隆起した小節を有している、項目１〜３８のいずれか１項に記載のデバイス。
項目４０．前記薬剤放出成分の融点は、前記支持体の融点よりも高い、項目１〜３９のいずれか１項に記載のデバイス。
項目４１．前記デバイスは、速度制御障壁を含んでいない、項目１〜４０のいずれか１項に記載のデバイス。
項目４２．前記薬剤放出成分は、速度制御障壁を含んでいない、項目１〜４０のいずれか１項に記載のデバイス。
項目４３．前記デバイスは、動物の粘膜と接触するように構成されている、項目１〜４２のいずれか１項に記載のデバイス。
項目４４．前記デバイスは、動物の膣腔内に挿入されるように構成されている、項目１〜４３のいずれか１項に記載のデバイス。
項目４５．第１の端部から第２の端部まで延びている細長本体と、
前記細長本体の前記第１の端部に取り付けられて該端部から延びている２つのアームであって、アーム先端を有していると共に、前記細長本体に対して移動可能である２つのアームと
を備えている、項目１〜４４のいずれか１項に記載のデバイス。
項目４６．前記２つのアームは、前記細長本体の軸に沿って実質的に互いに鏡映する、項目４５に記載のデバイス。
項目４７．前記２つのアームは、前記細長本体から離れるように又は前記細長本体に向かって動かされ得る、項目４５又は４６に記載のデバイス。
項目４８．前記アームが互いに独立して動く、項目４５〜４７のいずれか１項に記載のデバイス。
項目４９．各アームと前記細長本体との間の角度は、前記アームに力を加えることによって変化する、項目４５〜４８のいずれか１項に記載のデバイス。
項目５０．前記細長本体と各アームとの間の角度は、前記細長本体の軸線及び各アームの軸線に沿って測定した際において、約１０〜１８０°、約２０〜１８０°、約３０〜１８０°、約４０〜１８０°、約５０〜１８０°、約６０〜１８０°、約７０〜１８０°、約８０〜１８０°、約９０〜１８０°、約１００〜１８０°、約１１０〜１８０°、約１２０〜１８０°、約１３０〜１８０°、約１４０〜１８０°、約１５０〜１８０°、約１６０〜１８０°、約１７０〜１８０°、約４５〜１２０°、約５０〜１１５°、約５５〜１１０°、約６０〜１０５°、約６５〜１００°、約７０〜９５°、約７５〜９０°、約８０〜１００°、約８０〜１３０°、約８５〜９０°、約８５〜９５°、約７０°、約８０°、約９０°、約１００°、約１１０°、約１２０°、約１３０°、約１４０°、約１５０°、約１６０°、約１７０°又は約１８０°である、項目４５〜４９のいずれか１項に記載のデバイス。
項目５１．前記細長本体と各アームとの間の角度は、約８０〜１００°、約８５〜９５°、約９０°又は約９５°である、項目４５〜５０のいずれか１項に記載のデバイス。
項目５２．前記デバイスは、「無拘束」形態にある、項目５１に記載のデバイス。
項目５３．各アームと前記細長本体との間の角度は、約９０〜１８０°である、項目４５〜５０のいずれか１項に記載のデバイス。
項目５４．前記デバイスは、「拘束」形態にある、項目５３に記載のデバイス。
項目５５．各アームと前記細長本体との間の角度は、約１８０°である、項目４５〜５０のいずれか１項に記載のデバイス。
項目５６．前記アームは、約３Ｎより大きい力、約６Ｎより大きい力、約９Ｎより大きい力、約１２Ｎより大きい力、約１５Ｎより大きい力、又は約２０Ｎより大きい力によって変形することなく動かされ得る、項目４５〜５３のいずれか１項に記載のデバイス。
項目５７．前記薬剤放出デバイスは、前記無拘束形態において実質的に「Ｔ」字又は「Ｙ」字形状となっており、それによって、前記アームが前記細長本体に対して前記「Ｔ」字又は「Ｙ」字形状の平面内にて移動可能となっている、項目４５〜５３のいずれか１項に記載のデバイス。
項目５８．前記細長本体は、断面が実質的に円形である、項目４５〜５７のいずれか１項に記載のデバイス。
項目５９．前記アームは、断面が実質的に半円形である、項目４５〜５８のいずれか１項に記載のデバイス。
項目６０．前記アームは、６Ｎを超える力によってのみ約１８０°の角度まで広げられる程度に、変形に対して実質的に耐性がある、項目４５〜５９のいずれか１項に記載のデバイス。
項目６１．前記デバイスは、ナイロンよりも小さい弾性記憶を有している、項目４５〜６０のいずれか１項に記載のデバイス。
項目６２．前記デバイスは、非挿入形態にあり、前記アームは、いかなる外力又は約６Ｎより大きい力が存在しない場合において、それらの構造健全性を保持可能である、項目４５〜６１のいずれか１項に記載のデバイス。
項目６３．前記デバイスは、表面積が１５０ｃｍ２未満である、又は、表面積が約５０〜１５０ｃｍ２、約１２０〜１５０ｃｍ２、約７５〜１５０ｃｍ２若しくは約１００〜１５０ｃｍ２の範囲である、又は、表面積が約１２４〜１２５ｃｍ２の範囲若しくは約１２８ｃｍ２である、項目４５〜６２のいずれか１項に記載のデバイス。
項目６４．前記表面積は、前記薬剤放出成分からの薬剤の有効放出表面である、項目４５〜６３のいずれか１項に記載のデバイス。
項目６５．前記デバイスは、１つ以上の薬剤を動物の粘膜へと送達するために使用される、項目４５〜６４のいずれか１項に記載のデバイス。
項目６６．皮下インプラント、筋肉内インプラント又は膣内インプラントとして使用される際における、項目４５〜６５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目６７．前記デバイスの表面積は、５０〜１５０ｃｍ２の範囲であり、５０〜１５０ｃｍ２の総プロゲステロン放出表面を提供する、項目４５〜６６のいずれか１項に記載のデバイス。
項目６８．前記薬剤放出成分は、前記薬剤放出成分又はポリマーマトリクスの重量に対して５重量％を超えるプロゲステロンを有するように、プロゲステロンが含浸されている、項目４５〜６７のいずれか１項に記載のデバイス。
項目６９．前記デバイスの前記薬剤放出成分は、少なくとも０．７グラムの総薬剤装填量を有しており、該薬剤はプロゲステロンである、項目４５〜６８のいずれか１項に記載のデバイス。
項目７０．前記薬剤放出成分又はポリマーマトリクス中のプロゲステロンは、前記薬剤放出成分の表面から５ｍｍ未満、２ｍｍ未満及び１ｍｍ未満離れている、項目４５〜６９のいずれか１項に記載のデバイス。
項目７１．前記デバイスは、プロゲステロン（Ｐ４）が装填された薬剤放出成分を備えており、該薬剤放出成分は、屈曲可能なＬＤＰＥ、ポリプロピレン（ＰＰ）又はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）針状体上にオーバーモールドされており、該針状体は、実質的にＹ字又はＴ字形状である、項目４５〜７０のいずれか１項に記載のデバイス。
項目７２．前記デバイスは、膣及び子宮の子宮内膜粘膜における保持に適している、項目１〜７１のいずれか１項に記載のデバイス。
項目７３．ブタ、ウマを含む後腸発酵動物、ウシ、ヤギ及びアルパカを含む反芻動物、並びに、イヌ、ネコ及びヒトを含むより小さな動物からなる群より選択される動物へと薬剤を送達する際に使用するための、項目１〜７２のいずれか１項に記載のデバイス。
項目７４．ブタ、ウマを含む後腸発酵動物、ウシ、ヤギ及びアルパカを含む反芻動物、並びに、イヌ、ネコ及びヒトを含むより小さな動物の粘膜において保持するための、項目１〜７３のいずれか１項に記載のデバイス。
項目７５．雌のブタ、ウマを含む後腸発酵動物、ウシ、ヤギ及びアルパカを含む反芻動物、並びに、イヌ、ネコ及びヒトを含むより小さな動物用の膣インプラントとして使用するための、項目１〜７４のいずれか１項に記載のデバイス。
項目７６．Bos taurus taurus亜種、Bos taurus indicus亜種及びBos taurus primigenius亜種を含むBos taurus種のウシに使用するための、項目１〜７４のいずれか１項に記載のデバイス。
項目７７．未経産ウシにおいて使用するための、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目７８．Brahmanウシを含むBos taurus indicusウシにおいて使用するための、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目７９．Bos taurus taurusウシにおいて使用するための、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目８０．泌乳牛及び肉牛において使用するための、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目８１．ウシ、バッファロー、ヒツジ及びヤギを含む反芻動物、並びに、ウマを含む後腸発酵動物の発情同期化において使用するための、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目８２．ブタの発情同期化において使用するための、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目８３．ドナー精液を用いたイヌ及びネコの発情同期化において使用するための、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目８４．前記デバイスは、約０．６ｇ未満又は約０．４〜０．６ｇの量のプロゲステロンを含有している、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目８５．未経産ウシ、低体重のウシ、又は、Brahmanウシ及びBrahman交雑種のようなプロゲステロン感受性品種のウシの発情同期化において使用するための、項目８４に記載のデバイス。
項目８６．前記デバイスは、約０．８ｇを超える又は約０．８〜２ｇの量のプロゲステロンを含有している、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目８７．泌乳牛及び肉牛の発情同期化において使用するための、項目１〜８６のいずれか１項に記載のデバイス。
項目８８．１つ以上の薬剤を動物へと送達する方法であって、
項目１〜８７のいずれか１項に記載のデバイスを、前記薬剤が該デバイスから動物の粘膜へと放出可能とするのに十分な時間の間、該動物の粘膜と接触させるステップを含んでいる、方法。
項目８９．前記デバイスは、前記１つ以上の薬剤が該デバイスから動物の膣腔の粘膜へと放出可能とするのに十分な時間の間、該動物の膣腔内に挿入されて保持される、項目８８に記載の方法。
項目９０．項目１〜８７のいずれか１項に記載のデバイスの、薬剤を動物の粘膜へと送達するための使用。
項目９１．薬剤を動物の粘膜へと送達するために使用される際における、項目１〜８７のいずれか１項に記載のデバイス。
項目９２．前記粘膜は、膣腔の粘膜である、項目９０及び９１に記載の使用及びデバイス。
項目９３．治療上有効量の薬剤が粘膜へと放出されると共に血流内へと送られる、項目８８に記載の方法又は項目９０〜９２に記載の使用及びデバイス。
項目９４．前記デバイスは、前記動物の血流内において２ｎｇ／ｍＬの最小プロゲステロン血漿濃度を達成するのに有効な量にて粘膜に放出されるプロゲステロンを含有している、項目８８に記載の方法又は項目９０〜９２に記載の使用及びデバイス。
項目９５．動物において、少なくとも７日の間、約２ｎｇ／ｍＬ以上の血漿プロゲステロン濃度を達成する方法であって、
項目１〜８７のいずれか１項に記載のデバイスを、前記デバイスから前記動物へのプロゲステロンの放出を可能にするのに十分な時間であって、５〜７日を含む時間の間、前記動物の粘膜と接触させるステップを含んでいる、方法。
項目９６．前記デバイスは、前記動物の膣腔内に挿入されて保持される、項目９５に記載の方法。
項目９７．前記デバイスは、前記デバイスの端部に取り付けられたコードのような引き抜きシステムによって膣から引き抜かれる、項目９５又は９６に記載の方法。
項目９８．前記デバイスは、２〜２０日の間、プロゲステロンを膣内にて放出する、項目９５〜９６のいずれか１項に記載の方法。
項目９９．前記デバイスは、７日後における残留装填量は、その挿入時におけるプロゲステロン装填量の６５重量％未満となる、項目９５〜９８のいずれか１項に記載の方法。
項目１００．項目１〜８７のいずれか１項に記載のデバイスを製造する方法であって、該方法は、１つ以上の薬剤を１つ以上のＴＰＥ−Ｓブロックコポリマーとブレンドするステップであって、それによって薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを形成するステップと、前記薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを支持体上に成型するステップであって、それによって薬剤放出デバイスを形成するステップとを含んでいる、方法。
項目１０１．項目１〜８７のいずれか１項に記載のデバイスを製造する方法であって、該方法は、１つ以上の薬剤を１つ以上のＴＰＥ−Ｓブロックコポリマー及び１つ以上のポリオレフィンを含むポリマーマトリクス内へとブレンドするステップであって、それによって薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを形成するステップと、前記薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを支持体上に成型するステップであって、それによって薬剤放出デバイスを形成するステップとを含んでいる、方法。
項目１０２．前記支持体は、針状体の形状である、項目１００又は１０１に記載の方法。
項目１０３．前記含浸されたポリマーマトリクスは、反応性モノマーと薬剤との未硬化混合物を金型内へと射出し、その後、適切な光開始プロセス、熱的開始プロセス又は化学的開始プロセスを用いて前記モノマーを重合させることによって固形状プラスチックを形成することにより形成される、項目１００〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
項目１０４．前記含浸されたポリマー薬剤送達成分は、プロゲステロンを溶融ＴＰＥ−Ｓと混合することにより溶融ポリマー混合物を形成し、前記溶融ポリマー混合物を金型内に射出し、前記溶融混合物が冷却及び固化するのに十分な時間を与えることによって形成される、項目１００〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
項目１０５．前記含浸されたポリマー薬剤送達成分は、プロゲステロンを熱可塑性エラストマー樹脂と混合してポリマー混合物を形成し、該ポリマー混合物を射出成型機のバレル内へと供給して該ポリマー混合物を加熱することにより薬剤が含浸された溶融ポリマー混合物を形成し、該薬剤が含浸された溶融ポリマー混合物は、金型内で冷却されて、前記薬剤が含浸された薬剤送達成分を形成することによって形成される、項目１００〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
項目１０６．前記溶融ポリマー混合物を、前記支持体を含有する成型型内へと射出するステップと、
溶融混合物が冷却固化するのに十分な時間を与えるステップとをさらに含んでいる、項目１０５に記載の方法。
項目１０７．含浸されたポリマー薬剤送達成分は、プロゲステロンを熱可塑性エラストマー樹脂と混合してポリマー混合物を形成し、該ポリマー混合物と支持体材料に適したポリマー樹脂の別個の混合物とを、２ショット連続射出成型が可能な射出成型機における２つの別個のバレル内へと供給することによって形成される、項目１００〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
項目１０８．項目１〜８７のいずれか１項に記載のデバイスを製造する方法であって、
１つ以上の薬剤及び１つ以上の添加剤の錠剤又はペレットを、前記１つ以上のＴＰＥポリマーを含むポリマーマトリクスの顆粒と混合するステップであって、それによって前記１つ以上の薬剤がポリマーマトリクス中に分散されている薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを形成するステップと、
前記薬剤が含浸されたポリマーマトリクスを射出成型機のホッパー内へと装填することによって溶融させるステップであって、それによって薬剤が含浸された溶融ポリマーマトリクスを形成するステップと、
前記薬剤が含浸された溶融ポリマーマトリクスを、前記支持体を含有している金型キャビティ内へと射出するステップと、
前記薬剤放出デバイスを凝固させるために冷却するステップと
を含んでいる、方法。
項目１０９．該成型プロセスの間に前記支持体と接触している前記溶融薬剤放出成分は、前記支持体を部分的に溶融する、項目１００〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
項目１１０．前記成型プロセスの間に前記支持体と接触している前記溶融薬剤放出成分は、前記支持体を約１ｎｍを超えて溶融する、項目１００〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
項目１１１．牛群の発情同期化において使用するための、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１１２．牛群の発情同期化において使用される際における、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
項目１１３．前記薬剤放出成分は、１つ以上の薬剤、ＳＥＢＳ、ポリプロピレン、パラフィン油、並びに、炭酸カルシウム及び非晶質シリカからなる群より選択される１つ以上の充填剤を含んでいる、項目１〜７５のいずれか１項に記載のデバイス。
本明細書にて使用される略語のリストを、表１に示す。
Figure 0006895455
Mediprene（登録商標）は、Ａ−Ｂ−Ａトリブロックコポリマーポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブタジエン）−block−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）を含有している。Mediprene（登録商標）500452Mなどのブレンドは、ポリプロピレン及びパラフィン油をさらに含んでいる。以下の実施例では、硬度が３０〜５０ショア（Ａ型デュロメータ）のMediprene（登録商標）（Elasto社製）及びThermolast（登録商標）配合物（Kraiburg社製）を使用した。
Elasto（Hexpol）によって提供されたMediprene（登録商標）500452M（４５ショアＡ）の成分を以下の表２に示す。
Figure 0006895455
図の詳細な説明
図１Ａ〜１Ｃは、ＴＰＥが針状体にオーバーモールド成型される前の、第１の態様に係る本開示の一実施形態に係るデバイスの針状体を示す。図１Ａの針状体は、実質的に「Ｙ字形状」と記載され得ると共に、図１Ｂ及び１Ｃの針状体／デバイスは、実質的に「Ｔ字形状」と記載され得る。図１Ｂ及び図１Ｃでは、細長本体とアームとの間の角度は、約９５°である。針状体は、細長本体と、細長本体の一端から延びている２つのアームとからなる。針状体は、０〜４０℃の温度において翼部材を手動で広げること及びアームを元の位置まで弾性的に屈曲することが可能となる等級の低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）で作ることができる。本明細書で開示されるデバイスの針状体は、本明細書に開示される他の適切なプラスチックから作製可能であり、そのようなプラスチックには、ポリプロピレン（ＰＰ）及びポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）のうち１つ以上が含まれる。
デバイスアームは、膣内にて挿入する及び取り除く間において最適に屈曲及び収縮するように設計され得る。
図１Ａは、概略的正面図（Ｖ）及び断面正面図（ＩＩ）の針状体を示す。弛緩状態又は無拘束状態において、側面図（ＩＶ）に示すような針状体の全長は約１８．３１ｃｍであり、図（Ｉ）に示すような一方の外側端部から他方の外側端部までのアームの翼幅は、約１４．２６ｃｍである。２つのアームの接合部から細長本体の端部までの細長本体の長さは、約１４．１７ｃｍである。アームの取り付け箇所とは反対側である細長本体の一端は、回収手段が取り付け可能なオリフィスを有する。オリフィスが示された断面Ｄは、正面図（ＶＩ）、背面図（ＶＩＩ）及び図（ＶＩ）の断面Ｅ−Ｅにより拡大されている。針状体は、本体及びアームの長さに沿って間隔を空けて設けられた複数の小節を有する。細長本体の小節がない領域では、細長本体の幅は、約１．３ｃｍである。細長本体の小節がある領域では、該幅は、約１．５ｃｍである。各小節の直径は、約０．３ｃｍである。これらの小節は、針状体の位置決めに使用することができ、例えば、オーバーモールドプロセスの間に、金型のキャビティ内において該デバイスを中央に保持するために使用することができる。また、これらの小節は、ＴＰＥの針状体に対する接着力を強化する助けとなり得る。
該デバイスの表面積は、約１２６ｃｍ２である。
別の実施形態では、該デバイスの長さは約１４．７ｃｍであり、細長本体の長さは約１２ｃｍであり、一端から他端までのアームの長さは約１５ｃｍである。該デバイスの表面積は、約１２４ｃｍ２である。
図１Ｂは、本明細書に開示される一実施形態に係るデバイスの針状体を示す。これらの図には、オーバーモールドプロセスを補助し得る複数の流路もまた示されている。これらの図には、正面図（Ｉ）、斜視図（ＩＩ）及びＤ−Ｄ断面図が示されている。図１Ｂでは、（弛緩形態の）デバイス針状体の全長は約１４．５ｃｍであり、一方の外側端部から他方の外側端部までのアームの翼幅は約１５ｃｍである。図１Ｂに示されるように、針状体は、本体の長さに沿ってアームを横切るように間隔を空けて設けられた複数の窪みを有していてもよい。該流路は、窪みの形態である。アームの断面Ｄ−Ｄは、実質的に半円形状を示している。
図１Ｃは、薬剤放出成分によりオーバーモールドされた、図１Ｂとはわずかに異なる針状体を示す。図１Ｃの針状体は、アームの取り付け箇所とは反対側である細長本体の一端に、回収手段を取り付け可能なオリフィスがある点において、図１Ｂの針状体とは異なっている。
図１Ｃは、オーバーモールドされた針状体の図（Ｉ）、オーバーモールドされたデバイスの断面側面図（ＩＩ）、オーバーモールドされたデバイスの断面正面図（ＩＩＩ）、オーバーモールドされたデバイス（Ｖ）の断面底面図を示す。概略的正面図（ＩＶ）は、該デバイスをオーバーモールドされた形態で示す。細長本体の断面Ｄ−Ｄは、薬剤放出成分を含有するＴＰＥによりオーバーモールドされた複数の窪みを備えた針状体を示す。これらの実施形態では、薬剤放出成分は、市販のMediprene（登録商標）又はThermolast（登録商標）製品の形態のＴＰＥ−Ｓ及びポリプロピレンのブレンドを含んでおり、実施例１〜４及び１１に記載されるように、プロゲステロンが含浸されている。薬剤放出成分は、ＬＤＰＥ及び薬剤放出成分の融点が要因となり、オーバーモールドプロセスの間に針状体へと接着される。
針状体の幾何学的形状が変化する間において、図１Ｂ及び１Ｃのデバイスの表面積は、たとえ細長本体の長さが図１Ａのデバイスに比べて大きく変化したとしても、維持され得る。図１Ｂ及び図１Ｃのデバイスの表面積は、約１２４ｃｍ２である。
アームの取り付け箇所とは反対側である細長本体の一端は、図１Ａ及び図１Ｃに示すように、回収手段が取り付け可能なオリフィスを有している。
図２Ａは、本明細書に開示される熱可塑性エラストマーの被覆層を備えた、図１Ａの針状体を示す。該デバイスの全体的な外観は、滑らかであると共に丸みを帯びている。薬剤放出成分は、ＬＤＰＥ及び薬剤放出成分の融点が要因となり、オーバーモールドプロセスの間に針状体へと接着される。同様に、図２Ｂは熱可塑性エラストマーの被覆層を備えた図１Ｂの針状体を示し、図２Ｃは本明細書に開示される熱可塑性エラストマーの被覆層を備えた図１Ｃの針状体を示す。具体的には、一実施形態によれば、図２Ａのデバイスは、ＴＰＥ−Ｓ、ポリプロピレン、油及びプロゲステロンのブレンドを含んだ本明細書に開示される薬剤放出成分によりオーバーモールドされている図１Ａ、１Ｂ及び１ＣのＬＤＰＥ針状体を示す。特定の実施形態は、実施例１〜４及び１１〜１２に開示されている。
本明細書に開示され、図１Ａ〜Ｃに示されるような針状体は、ＴＰＥ−Ｓ、ポリプロピレン及び油を含む薬剤放出成分により、オーバーモールドにおける既知の技術を用いてコーティングされ得る。好ましいコーティング法は、２つの部分からなる必要なサイズの金型のキャビティ内に針状体を予め配向させて、溶融した薬剤放出成分を中央に位置決めされた針状体を取り囲む空間へと注入することによるものである。該プロセスにとって好ましい温度は、１８０〜２１０℃である。溶融された薬剤送達成分の熱によって、ＬＤＰＥ針状体は、２つの層の間の接着を達成するのに必要な程度まで溶融される。該デバイスは、コーティングされたデバイスを取り除く前かつ金型の各半体を分離した後に両プラスチックが凝固するように、冷却させられる。以下の実施例１２は、本明細書に開示される針状体を製造するための射出成型のプロセス、及び、針状体を被覆するためのオーバーモールドプロセスについて記載している。
実施例
本開示に係るデバイスのプロゲステロン放出を市販のデバイス（ＣＩＤＲ（登録商標））と比較した、生体外（in vitro）データが得られた。本開示に係る（具体的には、実施例１２に係る）デバイスは、生体外にて、ＣＩＤＲ（登録商標）製品よりもゆっくりとプロゲステロンを放出する。ＣＩＤＲ製品は、ダンプ放出特性を示し、実施例１２に係る本明細書に開示されるデバイスは、遅い放出特性を示す。
加えて、本明細書に開示されるデバイスの生体内（in vivo）性能を、ＣＩＤＲ（登録商標）デバイスの性能と比較した。本開示に係るデバイスからの生体内でのプロゲステロン放出速度は、ＣＩＤＲデバイスのそれに匹敵することが判明した。
実施例１〜１１では、プロゲステロンが含浸されたＴＰＥ−Ｓコーティングを調製し、シート（約１〜２ｍｍ）として固化させた。実施例１２では、薬剤放出成分（Mediprene及びプロゲステロンを含んでいる）を、以下の寸法を備えた図１Ａ〜Ｂの形状に係るＬＤＰＥ針状体に付与した：針状体の長さ約１４．７ｃｍ、細長本体の長さ約１２ｃｍ、一方のアームからもう一方のアームまでの翼幅約１５ｃｍ、表面積約１２４ｃｍ２。これらの実施例には、市販のポリマー（ＥＶＡ及びシリコーン）と、Mediprene（登録商標）又はThermolast（登録商標）とが含まれる。
実施例１
Figure 0006895455
２つの試験薬剤放出ポリマーシートが、およそ以下に概説するステップに従い調製され得る。
１．Mediprene（登録商標）を、約１９０℃で溶融するまで加熱する。
２．ステップ１にプロゲステロンを添加して、溶融混合物を２分間ブレンドする。
３．１ｍｍ、１．５ｍｍ又は２ｍｍの深さの矩形の金型に手動で充填して、ポリマーシートを形成する。
実施例２
２．０ｇの代わりに１．６ｇのプロゲステロンを使用して、実施例１の配合物のバリエーションを調製した。
Figure 0006895455
２つの試験薬剤放出ポリマーシートが、およそ以下に概説するステップに従い調製され得る。
１．Mediprene（登録商標）を、約１９０℃で溶融するまで加熱する。
２．ステップ１にプロゲステロンを添加して、溶融混合物を２分間ブレンドする。
３．実施例１と同様に成型する。
実施例３
Mediprene（登録商標）に対する代替の熱可塑性エラストマーであるThermolast（登録商標） M ３５ショアＡを使用して、実施例１の配合物のバリエーションを調製した。
Figure 0006895455
２つの試験薬剤放出ポリマーシートが、およそ以下に概説するステップに従い調製され得る。
１．Thermolast（登録商標）を、約１９０℃で溶融するまで加熱する。
２．ステップ１にプロゲステロンを加えて、溶融混合物をよく混合されるまで１〜５分間ブレンドする。
３．実施例１と同様に成型する。
実施例４
Mediprene（登録商標）に対する代替の熱可塑性エラストマーを使用して、実施例１の配合物のバリエーションを調製した。
Figure 0006895455
２つの試験薬剤放出ポリマーシートが、およそ以下に概説するステップに従い調製され得る。
１．Thermolast（登録商標）を、約１９０℃で溶融するまで加熱する。
２．ステップ１にプロゲステロンを添加して、溶融混合物を２分間ブレンドする。
３．実施例１と同様に成型する。
実施例５（比較例）
Mediprene（登録商標）の代わりに酢酸ビニルコモノマー含有量４０％ｗ／ｗ（ＥＶＡ４０％）のエチルビニルアセテートを使用して、実施例１の配合物のバリエーションを調製した。
Figure 0006895455
２つの試験薬剤放出ポリマーシートが、およそ以下に概説するステップに従い調製され得る。
１．ＥＶＡ４０％を、約１９０℃で溶融するまで加熱する。
２．ステップ１にプロゲステロンを添加して、溶融混合物を２分間ブレンドする。
３．実施例１と同様に成型する。
実施例６（比較例）
Mediprene（登録商標）500452Mの代わりに酢酸ビニルコモノマー含有量２５％ｗ／ｗ（ＥＶＡ２５％）のエチルビニルアセテートを使用して、実施例４の配合物のバリエーションを調製した。
Figure 0006895455
２つの試験薬剤放出ポリマーシートが、およそ以下に概説するステップに従い調製され得る。
１．ＥＶＡ２５％を、約１９０℃で溶融するまで加熱する。
２．ステップ１にプロゲステロンを添加して、溶融混合物を２分間ブレンドする。
３．実施例１と同様に成型する。
実施例７（比較例）
Mediprene（登録商標）の代わりに酢酸ビニルコモノマー含有量１２％ｗ／ｗ（ＥＶＡ１２％）のエチルビニルアセテートを使用して、実施例４の配合物のバリエーションを調製した。
Figure 0006895455
およそ２つの試験薬剤放出ポリマーシートは、以下に概説するステップに従い調製され得る。
１．ＥＶＡ１２％を、約１９０℃で溶融するまで加熱する。
２．ステップ１にプロゲステロンを添加して、溶融混合物を２分間ブレンドする。
３．実施例１と同様に成型する。
実施例８（比較例）
１０ｇのＥＶＡ４０％及び１．５ｇのプロゲステロンを使用して、実施例４の配合物のバリエーションを調製した。
Figure 0006895455
１つの試験薬剤放出ポリマーシートが、およそ以下に概説するステップに従い調製され得る。
１．ＥＶＡ４０％を、約１９０℃で溶融するまで加熱する。
２．ステップ１にプロゲステロンを添加して、溶融混合物を２分間ブレンドする。
３．実施例１と同様に成型する。
実施例９（比較例）
１０ｇのＥＶＡ４０％及び０．５ｇのプロゲステロンを使用して、実施例４の配合物のバリエーションを調製した。
Figure 0006895455
１つの試験薬剤放出ポリマーシートが、およそ以下に概説するステップに従い調製され得る。
１．ＥＶＡ４０％を、約１９０℃で溶融するまで加熱する。
２．ステップ１にプロゲステロンを添加して、溶融混合物を２分間ブレンドする。
３．実施例１と同様に成型する。
実施例１０（比較例）
２０ｇの１部分アセトキシ室温加硫（ＲＴＶ）シリコーン及び３ｇのプロゲステロンを使用して、実施例１の配合物のバリエーションを室温で調製した。
Figure 0006895455
１つの試験薬剤放出ポリマーシートが、およそ以下に概説するステップに従い調製され得る。
１．シリコーンとプロゲステロンとを合わせる。
２．実施例１と同様に成型する。
３．通気性の良い場所で一晩硬化させる。
実施例１１
Figure 0006895455
２つの試験薬剤放出ポリマーシートが、およそ以下に概説するステップに従い調製され得る。
１．Thermolast K（登録商標）を、約１９０℃で溶融するまで加熱する。
２．ステップ１にプロゲステロン及びソルビトールを添加して、溶融混合物を２分間ブレンドする。
３．実施例１と同様に成型する。
製造方法
実施例１２
低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）針状体の製造
本明細書に開示されるような適切なプラスチックを使用する針状体の射出成型による製造は、当業者にとって既知の技術（例えば、Douglas M. Bryce, 1996, Plastic Injection Moulding: Manufacturing Process Fundamentals volume 1, Society of Manufacturing Engineersに記載されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）を用いて達成され得る。
ＬＤＰＥ針状体を製造するには、医療グレードのＬＤＰＥ樹脂ビーズを、バレル温度が選択した樹脂の融点よりも高い射出成型機の射出ユニットのホッパー内へと分配した後、所望の形状の金型又はダイ内へと射出する。冷却後、凝固した針状体を離型させる。
針状体の薬剤放出材料によるコーティング
Figure 0006895455
オーバーモールドによる針状体のコーティングは、当業者にとって既知の技術を用いて達成され得る（例えば、Douglas M. Bryce, 1996, Plastic Injection Moulding: Manufacturing Process Fundamentals volume 1, Society of Manufacturing Engineersに記載されている）。
当業者には、最終生成物全体にわたる薬剤の分散性を強化するために、プロゲステロンのような薬剤のマスターバッチを調製し得ることが認識されている。このようなマスターバッチは、着色樹脂のマスターバッチの製造と同様の方法にて製造可能である。本開示によれば、種々異なる濃度のプロゲステロンのマスターバッチを調製し、ＴＰＥポリマー、ポリオレフィン及び油（例えば、Mediprene（登録商標））の１つ以上のブレンドを含んでいる本明細書に開示される薬剤放出成分と組み合わせて、製造プロセスにて使用してもよい。他の賦形剤、例えば、他のポリマー、ワックス又は有機結合剤もまた、使用してもよい。
方法：
約１．２５ｋｇの９５％プロゲステロンのマスターバッチを、ペレット形態にて生産する。ペレット形成を補助するため、ポビドン及び帯電防止剤を０．１〜５％ｗ／ｗの量で添加してもよい。
デバイスは、以下に概説するステップに従ってコーティングすることができる。
１．１．２５ｋｇのプロゲステロンマスターバッチを、６．７５ｋｇのMediprene（登録商標）500452M顆粒と合わせる。
２．本開示に従って事前に製造された前述のデバイス支持体インサート又は針状体（実施例１２参照）を、インサート成型プロセスにとって典型的な方法にて、２つの部分からなるダイ又は金型の中央キャビティ内へと装填する。
３．Mediprene（登録商標）及びプロゲステロン混合物を、バレル温度が少なくとも１９０℃、好ましくは１９０〜２４０℃である射出成型機のホッパー内へと供給する。
４．材料を、十分な均一性が得られる程度まで適切に混合する。
５．溶融混合物１０〜２０ｇを、インジェクタ内へと充填する。
６．溶融材料を、針状体が予め装填された２つの部分からなるダイ内へと射出する。
７．該デバイスを、金型内にて５〜６０秒間冷却させる。
８．ダイを分離して、成型したデバイスを排出する。
９．余剰の廃棄物を、射出口から取り除く。該射出口は、該プロセスの当業者にはゲートとして知られている。
有利には、該余剰の廃棄物は、別のデバイスを作る際に再処理され得る。
本明細書に開示されるデバイスは、他の方法で製造されてもよいことを理解されたい。例えば、ステップ２を参照すると、該製造プロセスは、２ショット射出成型機にて薬剤送達層を加える直前に、デバイス支持体インサート又は針状体を成型することを伴っていてもよいことが予想される。
溶出実験
配合物の間の迅速な比較を可能にするため、エタノール１部と水２部とを混合することにより、加速溶出（ＡＤ）媒体を調製した。この溶液を、０．４５μＭのナイロンフィルターを通して濾過することにより、脱気した。
模擬膣液（ＳＶＦ）媒体は、以下の試薬及び量を用いて調製した。これらの試薬及び量は、H.O. Owen and D. F. Katz, Contraception 59, 91, 1999に公表された配合物に基づいたものであり、該文献は参照により本明細書に組み込まれる。以下の表に明示される試薬を、１Ｌの注射用水に添加した。５％ＮａＯＨ（ａｑ）を使用して、溶液のｐＨを健康な牛の膣に典型的なｐＨ７．４に調整し、該溶液を０．４５μＭナイロンフィルターを通して濾過することにより、脱気した。
Figure 0006895455
 使用した溶出試験法については、以下に記載する。
溶出手順１
ポリマーサンプルからのＰ４放出の比較を、Agilent 8453 UV/vis及びオートサンプラーを備えたSotax社溶出デバイスにてモニターした。７つのウェルのそれぞれに、加速溶出媒体（ＡＤＭ）（５００ｍＬ、０．４５μＭナイロンフィルターを通して濾過することにより脱ガス済）を充填した。この系を、３９．５℃に平衡化させた。実用上、Sotax社溶出デバイスタイプ１の構成にてバスケット当たり１つずつ、最大６つの試験ポリマーを同時に配置した。７番目のウェルは、ブランクとして残した。開始時間を記録して、溶出デバイスにおけるオートサンプリングプログラムを開始した。実験が続く間、細胞を５０ｒｐｍで撹拌すると共に、３９．５℃で加熱した。最初の１時間は少なくとも５分毎、その後２４時間は１時間毎に、溶液について２４８ｎｍでの吸光度を読み取った。溶出バスを、少なくとも２４時間モニターした。
溶出手順２
ポリマーサンプルからのＰ４放出の比較を、Agilent 8453 UV/vis及びオートサンプラーを備えたSotax社溶出デバイスにて、上述の手順１と同様に、しかし以下の修正を行ってモニターした。７つのウェルのそれぞれに、ＳＶＦ（５００ｍＬ、０．４５μＭナイロンフィルターを通して濾過することにより脱ガス済）を充填した。７番目のウェルをブランクとして残し、細胞を５０ｒｐｍで撹拌した。最初の１時間は少なくとも５分毎、その後２４時間は１時間毎に、溶液について２４８ｎｍでの吸光度を読み取った。溶出バスを、少なくとも７日モニターした。
溶出手順３
ポリマーサンプルからのＰ４放出の比較を、Agilent 8453 UV/vis及びオートサンプラーを備えたSotax社溶出デバイスにて、上述の手順１と同様に、しかし以下の修正を行ってモニターした。各試験デバイスを、バスケットのないウェル１つあたり１つ配置した。７つのウェルのそれぞれに、ＳＶＦ（１０００ｍＬ、０．４５μＭナイロンフィルターを通して濾過することにより脱ガス済）を充填した。７番目のウェルをブランクとして残した。細胞の撹拌は行わなかった。最初の１時間は少なくとも５分毎、その後２４時間は１時間毎に、溶液について２４８ｎｍでの吸光度を読み取った。溶出バスを、少なくとも７日モニターした。
生体外実験
試験配合物を、ウシでの使用のために標識された市販の現在登録されている薬剤内部放出制御（ＣＩＤＲ（登録商標））デバイスと比較するために、生体外実験を実行した。初期には、ＡＤ媒体中で１日かけて実験を行い、それによって迅速な比較を生じさせた。その後、ＳＶＦ中で１週間かけて、リード配合物をＣＩＤＲ（登録商標）と比較した。
結果
実験１：
ＥＶＡ配合物（プロゲステロンをそれぞれ０．６ｇ及び０．８ｇ含む実施例９のバリエーション）中に６％及び８％のＰ４を含む、横断面積が０．５ｃｍ２のサンプルからのプロゲステロンの溶出を、代表的なプロゲステロン放出デバイスであるＣＩＤＲ（登録商標）の１ｃｍ２断面の外表面からのＰ４の溶出と比較した。
ＣＩＤＲ（登録商標）断面の準備
ＣＩＤＲ（登録商標）の翼頂部から２つの１ｃｍ２の横断面を切断して、厚さ１．５ｍｍのプロゲステロンが含浸されたシリコンサンプルを得た。ＣＩＤＲ（登録商標）断面の内表面は通常膣環境には曝されないため、比較のために、防水性のシリコーンシーラントを使用して該内表面にアルミニウム箔を接着し、Ｐ４がこの表面から溶出できないようにした。サンプルの情報は、以下の表１６にまとめられている。
試験ポリマー断面の準備
ＥＶＡシート中にプロゲステロンを含む厚さ１ｍｍのシートから、横断面積が０．５ｃｍ２のサンプルを切断した。両側部を溶出溶媒へと曝した状態とすることにより、有効表面積を１ｃｍ２とした。サンプルの情報は、以下の表１６にまとめられている。
溶出手順１を用いて、Ｐ４溶出の速度を測定した。
Figure 0006895455
溶出手順１を用いて、Ｐ４溶出の速度を測定した。
ポリマーの各断面から５００ｍＬのＡＤＭへのＰ４の溶出速度を、図４に示す。ＥＶＡ中に６％水準のＰ４を含むシート及び８％水準のＰ４を含むシートの両方において、２４時間にわたって全体的にＡＤＭへのＰ４の放出が低下したが、この実験の最初の１時間では、ＥＶＡ中に８％のＰ４を含むシートからのＰ４放出速度が、ＣＩＤＲ（登録商標）のＰ４放出とほぼ同じであった。溶出媒体へと放出されたプロゲステロンの速度及び量は、４％Ｐ４シートよりも８％Ｐ４シートの方が高かった。エラーバーは、９５％信頼区間（平均±（２×標準偏差／√ｎ））を表す。
実験２：
ＥＶＡサンプル（プロゲステロンを１．０ｇ用いた実施例９のバリエーション）中に１０％のＰ４を含む、両面が０．５ｃｍ２のサンプルからのプロゲステロンの溶出を、代ＣＩＤＲ（登録商標）デバイスの１ｃｍ２断面の外表面からのＰ４の溶出と比較した。
ＣＩＤＲ（登録商標）及びＥＶＡシートサンプルを、上述のサンプル調製と同様の方法にて調製した。そのサンプルサイズパラメータは、以下の表に記載されている。溶出手順１を用いて、Ｐ４溶出速度を評価した。
Figure 0006895455
結果を図５に示す。２４時間後に、ＣＩＤＲ（登録商標）とＥＶＡシート断面の両方からＰ４放出速度は、非常に似通っていることが示されている。１つの小さな差異は最初のＰ４放出速度であり、これは、ＣＩＤＲ（登録商標）サンプルよりもＥＶＡ中に１０％のＰ４を含む両面サンプルにおいて迅速である。エラーバーは、９５％信頼区間（平均±２×（標準偏差／√ｎ））を表す。
実験３：
ＥＶＡ４０％シート（実施例９）中に８％のＰ４を含む０．５ｃｍ２のサンプル、及び、Thermolast K（登録商標）シート（プロゲステロンを１．６ｇ用いた実施例３のバリエーション）中に８％のＰ４を含む０．５ｃｍ２のサンプルからのＰ４の溶出を比較した。両方の試験配合物のサンプルを、実施例１のＥＶＡシートサンプルに類似する方法にて調製した。サンプルの詳細は、以下の表にまとめられている。溶出手順１を用いて、Ｐ４溶出速度を評価した。
Figure 0006895455
結果を図６に示す。ＥＶＡ中に８％のＰ４を含む複数のサンプル間にはＰ４溶出に大きなばらつきが示されているが、これらのサンプルは、１時間後の全ての時点において、Thermolast K（登録商標）中に８％のＰ４を含むものよりも高いＰ４溶出が示されている。
実験４：
ＳＥＢＳポリマー中にＰ４を含む調製物に軽度の可溶化剤を添加することの効果を評価した。Mediprene中に１２％のＰ４を含むシート（実施例１のバリエーション）、及び、Mediprene中に１２％のＰ４を含む、ＰＥＧを備えたシート（０．１ｇのＰＥＧを使用し、ソルビトールを使用しない実施例のバリエーション）を調製し、上述のような０．５ｃｍ２断面となるように切断した。以下の表に詳述されるサンプルを、溶出手順２を用いて比較した。
Figure 0006895455
図７における結果は、ＰＥＧを含むことが水性溶出媒体へのＰ４溶出速度にほとんど影響を及ぼさなかったことを示す。
実験５：
１つのＣＩＤＲインプラント全体のＰ４溶出速度と、横断面積が６３ｃｍ２、総表面積が１２６ｃｍ２の、Mediprene中に１０％のＰ４を含む厚さ２ｍｍのシート（実施例１に従って準備された）からのＰ４溶出との比較を行った。この後者の調整物は、本明細書に開示される薬剤放出デバイスの適当な代表である。具体的には、本開示の一実施形態に係る適切な薬剤送達デバイスは、Mediprene及びプロゲステロンを含む本明細書に開示される薬剤放出成分の少なくとも１ｍｍのコーティングと、適切な表面積（約１２４ｃｍ２）とを含んでおり、それによって露出した外表面からのＰ４拡散が可能になる。
この比較のため、溶出手順３を使用した。
Figure 0006895455
UV/vis分光光度法によってモニターした溶出実験の結果を、図８に示す。放出されたＰ４の総量は、ＣＩＤＲ（登録商標）インプラントの両方について非常に似通っていた。この表面積のMedipreneシートは、初期放出速度が少しだけ速いが、Ｐ４の全放出量が少しだけ低いようである。４〜５日の間におけるＴＰＥサンプルの吸光度の急激な上昇は、この時間中にオートサンプラーを妨害する固体材料又は気泡に起因していた可能性が高く、この物質が原因ではない。
実験７：
各時点にて３つの繰り返しＨＰＬＣクロマトグラムを用いてＳＶＦ媒体中へのＰ４のモニターを行いつつ、実験６を繰り返した。プロゲステロンピークの曲線下の領域により、プロゲステロン濃度の変化のみを比較できるようになった。サンプルを実験６と同様にして調製し、以下の表２１に詳述する。
Figure 0006895455
図９は、進行する溶出時間に対するＣＩＤＲ（登録商標）及びMedipreneのプロゲステロンの吸光度ピーク下の領域の変化を示す。６日目を除く全時点にて、同等のＰ４ピーク領域が両方のサンプル群について得られた。この方法を用いると、両方の試験群内におけるサンプル間のばらつきが大きかった（９５％信頼区間を表す図９のエラーバーを参照）。対数曲線はデータに適合され、非常に似通った初期Ｐ４放出速度を示しており、適合された傾向線からは、Mediprene（登録商標）中に１０％のＰ４を含む試験群からのＰ４溶出の最終濃度がわずかに低下したが、測定された最終濃度又は最後から２番目の濃度には有意差がないことが示唆され得る。
本開示による例示的なＩＶＤデバイスの生体内での薬剤動態学的評価
概要
本明細書に開示される薬剤放出デバイス（以下、ＩＶＤ又はJurox ＩＶＤと称することがある）のＰＫ性能を、市販の製品であるＣＩＤＲ（登録商標）と比較して評価した。
手順
ＩＶＤ（約１５４０ｍｇ用量のプロゲステロン、本明細書にて前述したように調製した）の性能を、ウシの発情同期化用に現在登録されている製品であるＣＩＤＲ（登録商標）（１３４０ｍｇ用量のプロゲステロン）と比較するために、２期クロスオーバー試験を行った。６頭の健康な卵巣摘出経産ウシ（cow）及び６頭の健康な卵巣摘出未経産ウシ（heifer）を研究対象として選抜し、調査地にて順応させた。試験項目及び参照項目は、処置群Ａ又はＢにランダムに割り当てられた。経産ウシには１から６までの番号をランダムに割り当て、未経産ウシには７から１２の番号をランダムに割り当てた。以下の表２２のスケジュールで割り当てられた番号に基づいて、経産ウシ及び未経産ウシを処置した。
Figure 0006895455
この研究の間、各処置に起因する血漿プロゲステロン濃度の変化、試験期間におけるデバイスの保持及び各デバイスの残留プロゲステロン量について、ウシを評価した。これらのパラメータを評価するために用いた方法は、以下に詳述する。
血漿プロゲステロン分析
血液サンプルを、以下の時点にて標識リチウムヘパリン管内に収集した。ＩＶＤ挿入前２４時間以内、投与後２、４、６、８時間（全て±５分）及び２４時間（±１５分）、２日目、３日目、４．５日目、６日目、７日目のＩＶＤを取り除く直前（７日目−前）、７日目のＩＶＤを取り除いた約１２時間後（７日目−１２時間）、８日目及び９日目。Hettich 32R遠心分離機及び1613ローターを用いて、３０００回転／分（ｒｐｍ）で１０分間遠心分離することにより、該血液から血漿を分離した（約１０３×ｇに相当する相対遠心力）。血漿を、白紙のラベルを付したポリプロピレンチューブへと３０分以内にデカントして回収した。
Ovucheck（登録商標）血漿酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）キットを用いて、ウシ血漿をプロゲステロン濃度について分析した。Immulite CLEIA法については、ＲＩＡアッセイキットに対して以前に検証されており、プロゲステロン出力値は、ＲＩＡ出力値との９５％の相関を示している（LeBlanc, S.J. and Broes, A., Can. Vet. J. 2014, 55, 582-584参照。この文献の内容は、本明細書に組み込まれる）。プロゲステロン濃度分析は、以下の例外を除き、キットの説明書に従って実施した。血漿プロゲステロン濃度は、ブランクマトリクス内にて調製された既知のプロゲステロン濃度標準のAbs対濃度グラフに適合されたシグモイド多項式から計算した。キットに含まれている標準溶液は使用しなかった。このキットを、両方の試験群におけるプロゲステロン濃度を迅速に近似するための方法として使用した。
全ての経産ウシ及び未経産ウシは、研究の前に卵巣切除しているが、プロゲステロンは他の組織にて産生され得ることに留意されたい。加えて、ovucheck血漿キット挿入物中に、１１α−ヒドロキシプロゲステロン（６６％）、５−プレグナン−３β−オール−２０−オン（１６％）、５β−プレグナン−３，２０−ジオン（４．５％）、５α−プレグナン−３，２０−ジオン（３．３％）及び酢酸デオキシコルチコステロン（３％）のステロイドによる干渉があることが、製造業者より指摘されている。製造業者は、アッセイ範囲が１〜１０ｎｇ／ｍＬであることを示している。１，２，５及び１０ｎｇ／ｍＬでの品質管理（ＱＣ）サンプルを、９０μＬのブランクウシ血漿に、適切な濃度の標準溶液１０μＬを添加することによって調製した。これらのＱＣサンプルを、較正曲線の回帰から生じた結果の精度の指標として、各アッセイプレート上にて分析した。ＱＣ標準は、較正サンプル及びこれらのサンプルの付録１における精度データとは別に調製した。
デバイスの保持
外観検査又は手動検査の後に、スケジュールされた各採血点にて、デバイスの有無を記録した。
各デバイスの残留プロゲステロン
外植（explant）された各デバイスを７〜１０個に切断して、これらの断片を丸底フラスコ内に配置した。断片をアセトンにより４０℃で抽出し、これらの抽出物を合わせた後、フラスコをマーキングし、各抽出物を合わせた溶液２０μＬの分取を９８０μＬのアセトニトリルで希釈した。これらの溶液をＨＰＬＣによって分析し、それらの濃度を、既知のプロゲステロン濃度標準から調製された較正曲線の回帰によって決定した。Ｓ字曲線を、較正曲線に適合させた。
結果
デバイスの保持。
全ての試験群における全てのデバイスは、本研究の第１期及び第２期の両方において、意図された処置期間にわたって保持された。
JX1302-K005の第２部第１期
第１期の全ての時点について算出された血漿プロゲステロン濃度は、表２３にまとめられると共に、図１１にプロットされている。
計算濃度は、下限値（キット説明によれば１ｎｇ／ｍＬ）よりも低いか、上限値（ＵＬＯＱ、キット説明によれば１０ｎｇ／ｍＬ）より高い場合であっても、取得された通りに報告している。計算濃度が上記のＵＬＯＱのような１０ｎｇ／ｍＬを超えた場合、慎重に解釈した。それらのサンプルは、希釈せず再分析した。較正曲線の回帰から計算したプロゲステロン濃度は、処置前の未経産ウシ９及び取り除いた後の多くのサンプル点にて負であった。負の値及び計算濃度が１ｎｇ／ｍＬ未満である場合には、定量下限値（ＬＬＯＱ）より低い値であると解釈されている。
Figure 0006895455
どのデバイスの投与前にも、ほとんどの動物の内在性プロゲステロン濃度は、２ｎｇ／ｍＬ未満と測定された。経産ウシ３、未経産ウシ７及び未経産ウシ１０から採取された血漿は、それぞれ３．８，３．９及び５．６ｎｇ／ｍＬのプロゲステロンを含有すると計算された。デバイス投与の２時間以内に、血漿プロゲステロン濃度は、全ての動物について１０ｎｇ／ｍＬを超えるまで増加した。０日目のデータを生成するために使用されたプレート１上のＱＣサンプルの精度は、１０及び１ｎｇ／ｍＬの濃度サンプルでは妥当であったが、５ｎｇ／ｍＬ及び２ｎｇ／ｍＬの濃度サンプルでは乏しかった（付録１の表ＩＩＩ）。計算濃度の名目上の値が１０ｎｇ／ｍＬより高い、及び、名目上の値が１ｎｇ／ｍＬより低い場合には、おそらく実際に１０ｎｇ／ｍＬより高い、及び、１ｎｇ／ｍＬより低いとそれぞれ妥当に仮定され得る。しかしながら、２ｎｇ／ｍＬ及び５ｎｇ／ｍＬのＱＣサンプルについては、名目上の濃度より大きい様々な濃度が計算された。
１日目及び２日目を通じて、各ウシの血漿プロゲステロン濃度の測定は、試験動物の大多数について１０ｎｇ／ｍＬを超えて計算され続けた。経産ウシ５及び６については、２日目に９．３ｎｇ／ｍＬ及び７．９ｎｇ／ｍＬの計算値を得た。文献の見解では、プロゲステロン放出デバイスの挿入によって引き起こされる血液プロゲステロン濃度の大幅な増加は、プロゲステロンを発現低下させるための酵素経路を誘導し、４８時間後にプロゲステロン濃度の低下を引き起こし得ることが示唆されている（Rathbone, M. J. et al., J. Control. Release, 1994, 54, 117-148参照。この文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。これらのウシにおける血漿プロゲステロン濃度の低下は、この酵素による発現低下に起因する可能性があり、プロゲステロンの放出がより少ないことによる可能性もあり、単に分析方法の異常である可能性もある。１日目及び２日目のサンプルを、プレート２上にて分析した（付録１、表ＶＩのＱＣ精度）。１０ｎｇ／ｍＬのＱＣサンプルの精度は許容可能であった。しかしながら、５ｎｇ／ｍＬ及び２ｎｇ／ｍＬのＱＣサンプルからは、それらの名目上の濃度より２００％高い計算値が算出された。この結果、２日目の経産ウシ５及び６の計算されたプロゲステロン濃度は、慎重に解釈されたい。ＱＣサンプルが十分なサンプル精度の予測である場合、これらの点での実際のサンプル濃度は、実際にはその名目上の値の半分となる低い濃度であり得る（すなわち、それぞれ４．６ｎｇ／ｍＬ及び３．９ｎｇ／ｍＬ）。発情同期化デバイスは、発情同期化のために、他の適切な生殖ホルモン（すなわち、ＧＮＲＨ、エストラジオール誘導体及び／又はプロスタグランジン）を同時投与して、５〜７日の処置期間の間２ｎｇ／ｍＬを超えるウシ血漿プロゲステロン濃度を媒介すべきであることが定説である（Rathbone, M. J. et al., J. Control. Release, 1994, 54, 117-148参照）。この情報を考慮すれば、これらのプロゲステロン濃度は、発情同期化の有効性にとって有害ではないようである。
３日目からの最初の７日目の血液採取まで、大部分の動物の血漿プロゲステロン濃度は、１０ｎｇ／ｍＬを超えて計算され続けた。これに対する２つの例外は経産ウシ４及び６であり、経産ウシ６はこの処置期間で最も低い血漿プロゲステロン濃度（５．８ｎｇ／ｍＬ、４．５日目）を記録した。それにもかかわらず、全般的に試験群ＡとＢとの間の血漿プロゲステロン濃度は、（７日目までの）処置期間の間において互いに拮抗しており、デバイスを取り除いた後は、急速に低濃度まで低下する。また、当業者には、発情前期の同期及び効果的な発情同期化を開始するため、デバイスを取り除くに際して血漿プロゲステロン濃度の急激な低下が必要であることも知られている。珍しいことに、未経産ウシ１０の測定された血漿プロゲステロン濃度は、スケジュールされた血漿検査の完了まで高いままであった。このような高い血漿プロゲステロン濃度が続くことは、この研究の第２期の間では、未経産ウシ１０において観察されなかった。この未経産ウシは卵巣摘出されていたが、一部の卵巣組織は潜在的に保持されており、通常の生殖周期を続ける可能性がある。あるいは、（手順の項で上述した）干渉するステロイドが存在していた可能性がある。これらのサンプルを、付録１の表ＩＸに記載のＱＣサンプルと共に、プレート３上にて分析した。このサンプル群と共に分析したＱＣサンプルからは、名目上の濃度よりもはるかに高い計算されたプロゲステロン濃度が算出された。すなわち、５ｎｇ／ｍＬのＱＣサンプルについては、１０ｎｇ／ｍＬを超える計算濃度が得られ、２ｎｇ／ｍＬのＱＣサンプルについては、５ｎｇ／ｍＬの平均計算値が算出された。ＱＣ精度がサンプル精度の十分な予測因子である場合、経産ウシ６の４．５日目サンプルの真の濃度は、２ｎｇ／ｍＬよりわずかに高いだけの可能性がある。低いとはいえ、このプロゲステロン濃度が発情同期化の有効性を妨げることはおそらくない。
９日目の血漿プロゲステロン濃度は、未経産ウシ１０以外の全ての動物について１未満であると計算された（ＱＣデータは、付録１の表ＸＩＩに見出され得る）。血液プロゲステロン濃度（９．７ｎｇ／ｍＬ）は、この未経産ウシにおいて高く維持されていた。
ovucheckキットによって計算された血漿プロゲステロン濃度及び試験サンプルと共に分析されたＱＣサンプルの精度を考慮すると、この研究の第１期において、ウシ１０（デバイスＢ）を除く全ての動物が、効果的な発情同期化に適切なプロゲステロンの投薬を受けた可能性が高い。
また、各試験群の平均プロゲステロン濃度も計算し、それにより各試験群に典型的な血漿プロゲステロン濃度変化をモデル化して、試験群の間の比較を可能にした。このデータを、表２４及び図１２に示す。
Figure 0006895455
図１２の傾向は、各処置に起因する血漿プロゲステロン濃度の変化が類似していることを暗に示している。全ての試験群は、０日目に血漿プロゲステロン濃度が急激に上昇し、２ｎｇ／ｍＬを超える血漿プロゲステロンが７日目まで維持された後、該デバイスを取り除いた（７日目）後に、血漿プロゲステロンが急速に低下する（このことは、発情同期化のためのホルモン投与処置手順において使用するのに必要とされる）ことを表している。処置Ｂを投与された経産ウシ及び未経産ウシは、処置Ａ群のものよりもプロゲステロン濃度のばらつきが大きいように見える。しかしながら、これらのグラフでは体重が考慮されておらず、各群のサンプルサイズ（ｎ＝３）が小さいため、この見かけの傾向は慎重に解釈されたい。
JX1302-K005の第２部第２期
JX1302-K001の第２部第２期は、第２部第１期と同様の方法にて実施したが、経産ウシ及び未経産ウシには、以前の研究期間中には受けなかった処置を受けさせた。
第２部第２期の各時点で記録された個々の経産ウシ及び未経産ウシの血漿プロゲステロン濃度を、表２５及び図１３に示す。この研究期間中に収集したサンプルを、３つのＥＬＩＳＡプレートにわたって分析した（５〜７番、付録１に含まれるデータ）。
Figure 0006895455
処置前に、全ての経産ウシ及び未経産ウシのプロゲステロン濃度は、２ｎｇ／ｍＬ未満と計算された。処置Ａ又は処置Ｂの投与２時間以内に、経産ウシ４（５．７ｎｇ／ｍＬ）を除く全てのウシが、アッセイＵＬＯＱ（１０ｎｇ／ｍＬ）より高い血漿プロゲステロン濃度に達しており、経産ウシ４は、血液試験の４時間時点にて該レベルに達した。全ての経産ウシ及び未経産ウシの血漿プロゲステロン濃度は、投与後２４時間を超えてアッセイＵＬＯＱ上に留まった。０日目及び１日目に採取した血液サンプルを、プレート５上にて分析した。このプレートでは、濃度が２ｎｇ／ｍＬのＱＣサンプルからは、計算値に対して許容可能な精度が算出されたが、５ｎｇ／ｍＬ及び１０ｎｇ／ｍＬのＱＣ標準からは、名目上の値より２０〜３０％低い計算濃度が算出された（付録１、表ＸＶ）。４時間〜２４時間における経産ウシ及び未経産ウシの血漿プロゲステロン濃度は、実際には１０ｎｇ／ｍＬより高い可能性が非常に高い。
投与後２日から、結果のばらつきが観察された。このばらつきにもかかわらず、測定された血漿プロゲステロン濃度は、全ての動物において、必要とされる血漿濃度（２ｎｇ／ｍＬ）よりも十分に高いままであった。経産ウシ５（２．０ｎｇ／ｍＬ）及び経産ウシ６（２．１ｎｇ／ｍＬ）は、それぞれ６日目及び７日目の採血時点にて、最低限の血漿プロゲステロン濃度が計算された。経産ウシ６は、この研究の第１期にも、プロゲステロン濃度が最も低かった。ほとんどの経産ウシ及び未経産ウシでは、２〜３日目から血漿プロゲステロンが減少し、３〜７日目から血漿プロゲステロンが増加する全体的傾向を示した。このことは、血漿プロゲステロン濃度の内因性酵素調節に起因する可能性がある。７日目に全てのデバイスを取り除いた後、全ての動物における血漿プロゲステロン濃度は、７〜１２時間目の時点までにＬＬＯＱ以下へと急速に低下した。２〜７日目に採取した血液サンプルを、プレート６上にて分析した。このプレート上では、１ｎｇ／ｍＬのＱＣ標準の精度は許容可能であったが、２ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬのサンプルからは、全てその名目上の値より３０〜５０％低い計算濃度が算出された（付録１、表ＸＶＩＩＩ）。ＱＣ精度がサンプル精度の十分な予測因子である場合、実際のプロゲステロン濃度は、このアッセイによって推定される濃度よりも高くなる可能性がある。７．５日目の採血では、ウシ７（２．１ｎｇ／ｍＬ）を除く全ての経産ウシ及び未経産ウシの血漿プロゲステロン濃度は、１ｎｇ／ｍＬ未満であると推定された。計算濃度の多くは、負の値である。これらの値はあり得ないものであり、非常に低い濃度ではovucheckキットの予測能力が低いこと、及び／又は、較正標準の調製に使用されるブランクウシ血漿に残存する低水準のプロゲステロンよりも実際のサンプル濃度が低いことに起因して得られたものである可能性が最も高い。
８日目及び９日目の血漿プロゲステロン濃度の分析を、プレート７上にて行った。８日目までに、ウシ７の血漿プロゲストゲン濃度は２ｎｇ／ｍＬ未満まで低下したが、その後９日目に２．１ｎｇ／ｍＬまで上昇した。他の全ての動物の血漿プロゲステロン濃度の計算値は、研究の残りの部分では適切な低濃度のままであった。このプレート上の２ｎｇ／ｍＬ及び５ｎｇ／ｍＬのＱＣサンプルからは、計算されたプロゲステロン濃度が適切な精度で算出された（Ｃ＝２ｎｇ／ｍＬでは、１．７及び１．９ｎｇ／ｍＬ。Ｃ＝５ｎｇ／ｍＬでは、４．６及び４．８ｎｇ／ｍＬ）。しかしながら、１ｎｇ／ｍＬのＱＣサンプルからは、予想よりも１８０〜１９０％高い計算濃度が算出された（１．８及び１．９ｎｇ／ｍＬ。付録１の表ＸＸＩを参照）。
試験サンプルと共に分析されたＱＣサンプルを用いて検討された研究における、この段階での各動物の血漿プロゲステロン濃度の変化からは、両方の試験物品が、７日間にわたって発情同期化に適切な投薬量のプロゲステロンを送達した可能性が確認される。加えて、平均プロゲステロン濃度及び９９％信頼区間は、各試験群について計算されて表２６及び図１４に表され、試験群間の比較及び傾向の視覚化が可能になった。
Figure 0006895455
図１４の傾向は、０日目に血漿プロゲステロン濃度が急激に上昇し、２ｎｇ／ｍＬを超える血漿プロゲステロンが７日目まで維持された後、該デバイスを取り除いた（７日目）後に、血漿プロゲステロンが急速に低下する（このことは、発情同期化のためのホルモン投与プログラムの一部として必要とされる）ことを試験群が表していることを暗に示している。処置Ａを投与された経産ウシ及び未経産ウシは、１日目〜４日目の間のプロゲステロン濃度が処置Ｂ群のものよりも低いように見える。しかしながら、これらのグラフでは体重が考慮されておらず、各群のサンプルサイズ（ｎ＝３）が小さいため、この見かけの傾向は慎重に解釈されたい。
デバイス中に残存するプロゲステロン
この研究の第１期の後にデバイスを収集して、残留プロゲステロンを分析した。この研究にて使用したインプラントについて計算された残留プロゲステロン量を、表２７にまとめている。平均して、両方の試験群にて使用されたＩＶＤインプラントには、ＣＩＤＲ（登録商標）インプラントよりもプロゲステロン残量がわずかに多く残存していた。このことは、ＩＶＤに組み込まれたプロゲステロン用量がより高いこと（１５４０ｍｇ対１３４０ｍｇ）を考慮して予測された。
Figure 0006895455
ＣＩＤＲ（登録商標）デバイスを解体すると、黄色、ピンク及び褐色のバクテリアフィルムが、シリコーン薬剤送達材料とデバイス針状体との間の空間内で成長したことが認められた。使用後のＩＶＤデバイスを分割すると、薬剤送達材料と針状体との間の隙間は観測されず、バクテリアフィルムは存在しなかった。ＩＶＤデバイスの薬剤送達材料は、人力では針状体から取り除くことができない。
図１５は、（ａ）本発明の例示的なデバイスの細長本体及び翼部の断面と、（ｂ）競合のシリコーンデバイスの細長本体及び翼部の断面を示す。微生物は、薬剤送達材料の小さなスリットと穴を通ってこの空間内へと進入すると考えられる（図１６）。
本開示のデバイスは、それらの設計によって、使用後に残留プロゲステロンを含有するにもかかわらず、細菌が増殖する環境を形成しない点で、既知のデバイスに対して明らかな利点を有する。より具体的には、好ましい実施形態において、本開示のデバイスは、針状体の形態である支持媒体上にオーバーモールドされた薬剤で含浸されたＴＰＥポリマーを含んでおり、これらの針状体及びＴＰＥは、融点がほぼ同じ範囲にある。理論に拘束されないが、本発明者らは、このようなデバイスにより２つの物質が融合させられているため、２つの材料の間には、細菌の侵入及び増殖を許す隙間が存在しないと考えている。本明細書に開示されるデバイスは、有利には、無菌である。
血漿プロゲステロン濃度の測定にＬＣＭＳを用いた薬剤動態学的研究JX1302-L011
ＣＩＤＲ（登録商標）デバイスと実施例１２にて本明細書に記載されるＩＶＤデバイスとによって示されるプロゲステロンの薬剤動態のさらなる比較を、研究番号JX1302-L011の下で実施した。この研究は、標準的なＬＣＭＳ分析技術を用いて血漿プロゲステロン濃度を決定したことを除き、前述のJX1302-K005の第２部第１期及び第２期と同様の方法で実施された２期クロスオーバー試験であった。ＬＣＭＳ法を用いることにより、より高い正確度及び精度が達成された。品質管理（ＱＣ）サンプルの計算濃度は、既知の濃度の８５〜１１５％の範囲内であり、繰り返し分析の精度は、試験したサンプルの濃度範囲に対して１５％未満であった。JX1302-L011の第１期及び第２期の各時点で記録された個々の経産ウシ及び未経産ウシの血漿プロゲステロン濃度を、処置Ａについては表２８に、処置Ｂについては表２９に示す。研究の両期間における平均血漿プロゲステロン濃度を、図２３に示す。
Figure 0006895455
Figure 0006895455
登録されたＣＩＤＲ（登録商標）製品（処置Ａ）及び本明細書に開示されるＩＶＤデバイス（処置Ｂ）は、投与時に血漿プロゲステロン濃度を急速に上昇させたと共に、投与の７日後にそれらを取り除くまで、血漿プロゲステロン濃度が約２ｎｇ／ｍＬに維持されることを確実にした。ＣＩＤＲ（登録商標）又はＩＶＤを投与した場合の経産ウシ及び未経産ウシの血漿プロゲステロン濃度にはほとんど差がないため、本明細書に開示されるデバイスは発情同期化にも有効である可能性が高い。
結果についての議論
要約すると、市販のエラストマー及び熱可塑性エラストマー中にＰ４を含む複数の配合物が調製され、これらの材料のＰ４放出プロファイルは、ＣＩＤＲ（登録商標）シリコーン系Ｐ４放出膣インプラントの断面又はユニット全体と比較された。これらの試験Ｐ４放出化合物には、様々なグレードのエラストマーＥＶＡや、Mediprene（登録商標）及びThermolast K（登録商標）のような市販のＳＥＢＳブロックコポリマーが含まれていた。
配合物中の活性材料の割合を変更すると共にＳＥＢＳブロックコポリマーの適切なグレードを選択することにより、ＳＥＢＳコポリマーMediprene（登録商標）中にＰ４を含む好ましい配合物を、ＣＩＤＲ（登録商標）と非常に似通った速度でＰ４を溶解媒体に放出するよう調整することができた。他の薬剤放出機構又は薬剤放出障壁は不要であった。
さらに、初期プロトタイプ（プロゲステロン及びＴＰＥ薬剤放出成分を備え、細長本体の長さが約１４１．７０ｍｍの、図１Ａに示される針状体プロトタイプ１）の１つは、未経産ウシ内に７日間保持され、この時点において、ＣＩＤＲ（登録商標）インプラントにより処置された経産ウシ及び未経産ウシの血漿プロゲステロンレベルにおける同様の変化を媒介した。（図１Ｃ及び図２Ｃに示されるように）細長本体の長さが約１２４ｍｍとなるようにプロトタイプの針状体設計を変更すると、インプラント針状体プロトタイプ２は、試験された全ての未経産ウシ内に７日間保持されることができた。針状体プロトタイプ１を包含するインプラントは、ＨＤＰＥ、ポリプロピレン若しくは他の熱可塑性樹脂のような、ＬＤＰＥよりも不撓性のより多くのポリマー樹脂、又はＴＰＥにて成型する場合にも、保持されることが予測される。
ＣＩＤＲ（登録商標）は、ウシ発情の同期化に有効であることが示された。また、図１〜３に表されるこのようなデバイスが、生体内でのウシ発情の同期化に有効であることも示された。
また、適切なレベルの活性材料を備えた適切なグレードのＥＶＡがＣＩＤＲのインビトロＰ４溶出プロファイルに適合し得た一方で、ＳＥＢＳポリマーは、耐久性及び機械的特性がＥＶＡやシリコーンより優れているため、先行開発業務のために選択された。
Jurox ＩＶＤから競合製品（ＣＩＤＲ（登録商標））へのプロゲステロンの生体外溶出の比較
背景
プロゲステロンは、生物薬剤学分類システム（Biopharmaceutical
Classification System）に従うクラスIIの高い膜透過性の低水溶性薬剤である。結果として、任意の薬剤送達デバイスからウシの膣環境へのプロゲステロンの平衡駆動拡散は、主に以下によって制限される。
・プロゲステロンの低い溶解度（水性ｐＨ７緩衝液において０．１ｇ／Ｌ未満）
・薬剤送達マトリクスに浸透する溶解溶媒の能力
・プロゲステロンと薬剤送達マトリクスとの間の相互作用
・溶媒のプロゲステロン分子を取り囲む能力（溶解）
・プロゲステロンの薬剤送達マトリクスからの拡散能力
本明細書に開示されるデバイス（以下、Jurox ＩＶＤ又はＩＶＤと称することがある）からのプロゲステロンの溶出を、競合する市販のデバイスであるＣＩＤＲ（登録商標）と有機溶媒中において比較し、それによって、プロゲステロンの低い溶解性による制限なしに、プロゲステロンと薬剤送達マトリクスとの間の相互作用、及び、シンク条件下におけるプロゲステロンの薬剤送達マトリクスからの拡散能力を調査する。溶媒アセトンは、優れたプロゲステロン溶解性が得られると共にポリマーによく浸透するため、使用した。
この実験において使用したJurox ＩＶＤは、実施例１２に記載の通りである。このJurox ＩＶＤは、実施例１２に開示される方法に従って、プロゲステロンが含浸されてＬＤＰＥで作成された針状体上にオーバーモールドされたMediprene 500452Mからなる薬剤放出成分を含んでいる。
実施例１３
有機溶媒中におけるＩＶＤプロトタイプ（ｎ＝６）からＵＫ ＣＩＤＲ（登録商標）（ｎ＝６）へのプロゲステロン溶出
実験
上述の６つのJurox ＩＶＤデバイスと、６つのＵＫ ＣＩＤＲデバイスとを７つの断片へと切断し、あらかじめ楕円形の磁気攪拌ビーズを備えた個々の試薬瓶内へと配置した。１．３８ｇのプロゲステロン（ＢＰ）を秤量して、同様の方法により準備された試薬瓶内へと移した。各試薬瓶と固体内容物とを合わせた質量を記録した後（Ｍｉ）、各瓶に２５０ｍＬのアセトンを充填した。試薬瓶を温度制御された水浴中にて３５℃に加熱し、水中多点攪拌プレートを用いて攪拌した。
試薬瓶を、攪拌の開始後２時間、４．５時間及び４７．５時間の時点にて、水浴から取り出した。温度制御された水浴から、全ての残留水を容器の外側から取り除いた。その後、溶解容器、薬剤製品及び薬剤製品溶液の総質量を記録して（Ｍｆ）、試薬瓶を周囲温度にて放置した。最終質量から（溶媒添加前の成分の）初期質量を差し引いて、各時点での溶媒質量を得た。
デバイス抽出物の各溶液の温度を、攪拌開始後２．５時間，５時間及び４８時間にて記録し、温度を読み取った直後に、溶液の２ｍＬ分取をサンプリングした。抽出物の分取を１００ｍＬのアセトニトリル／水（５０：５０）で希釈し、希釈溶液のサンプルを濾過してＨＰＬＣバイアル内へと移した。
アセトンの文献密度及び以下の式を用いて、溶媒質量を対応する体積へと変換した。
Figure 0006895455
 密度（ρ）＝溶液温度におけるアセトンの文献値
最終質量（Ｍｆ）＝サンプリング直前に記録された質量
＝ｍ（溶解容器）＋ｍ（薬剤生成物）＋ｍ（薬剤生成物溶液）
初期質量（Ｍｉ）＝溶媒添加前の全成分の質量
＝ｍ（溶解容器）＋ｍ（薬剤生成物）
プロゲステロン溶解プロファイル及び各インプラントの最終含量は、ＩＶＤ及びＣＩＤＲにおいてプロゲステロンを定量するためのＨＰＬＣ／ＵＶ法を用いて取得された。
結果
表３０は、これらの時点（２．５時間、５時間及び４８時間）におけるJurox ＩＶＤ及びＣＩＤＲデバイスからのプロゲステロンの溶出をまとめたものである。結果は、用量濃度（１．３８ｇ）のパーセンテージとして表され、図２にグラフで示されている。
Figure 0006895455
図１７は、ＣＩＤＲからのプロゲステロン溶出は、２．５時間サンプリング時点の前に完全に起こっているが、Jurox ＩＶＤは、２．５時間及び５時間時点において、それぞれ総投与量の平均４８％及び６５％しか放出しなかったことを示している。プロゲステロン溶解性の限界が取り除かれる場合には、競合するシリコーン製品がJurox ＩＶＤデバイスとは著しく異なるプロゲステロン放出機構を有することは明らかである。
実施例１４
模擬膣液におけるJurox ＩＶＤプロトタイプ、ＵＫ ＣＩＤＲ（登録商標）及びAustralian ＣＩＤＲからのプロゲステロン溶解
背景
Jurox ＩＶＤ薬剤送達成分又は薬剤送達層からのプロゲステロンの抽出速度は、ポリマーマトリクスへの溶媒侵入、プロゲステロンの可溶化及びポリマーマトリクスを通した及び通過するプロゲステロンの拡散に依存する。プロゲステロンのＩＶＤから牛の膣液中への抽出速度の推定値を提供するために、プロゲステロンのＳＶＦへの初期放出速度を調べた。注：水性溶媒中でのプロゲステロンの溶解性は限られているため、ＳＶＦ中における１．３８ｇプロゲステロンのシンク条件を維持することは困難である。この理由から、プロゲステロン放出の初期速度のみをモニターした。ＳＶＦ中における初期プロゲステロン放出プロファイルを同定することによって、生体外及び生体内にて薬剤物質が放出されるメカニズムを示唆する情報が得られることになる。Jurox ＩＶＤ（１．３８ｇ用量）からのプロゲステロン溶出の初期速度を、模擬膣液（ＳＶＦ）中において、ＵＫ及びＡＵ登録シリコーン薬剤送達製品ＣＩＤＲ（１．３８及び１．９ｇ用量）と比較した。
実験
２つのJurox ＩＶＤデバイス（１．３８ｇプロゲステロン用量）、２つのＵＫ
ＣＩＤＲデバイス（１．３８ｇプロゲステロン用量）及び２つのＡＵＳ ＣＩＤＲデバイス（１．９ｇプロゲステロン用量）の質量を、温度制御された水浴中にて３７℃に平衡化されたＳＶＦ１０００ｍＬ中に配置する前に測定した。抽出液の１ｍＬ分取を、各調製物から１０、２０、３０、４０、６０及び９０分後に取得し、その後２４、４５及び６７時間後に再び取得した。分取をさらに調製することなく、ＨＰＬＣにより分析した。
ＳＶＦ中では、ＩＶＤからのプロゲステロン放出の初期速度は、Higuchiモデル（図１８）によって示されるゼロ次速度論に従う。この速度は濃度非依存性であり、薬剤が埋め込まれたポリマーのマトリクスを通じてのプロゲステロンの拡散性に直接起因する。放出される薬剤の量が少ない（１２ｍｇ、０．９％）ため、これらの結果が生体内での拡散を反映しているかどうかは不明である。
実施例１５
有機溶液中におけるJurox ＩＶＤプロトタイプ、ＵＫ ＣＩＤＲ（登録商標）及びAustralian ＣＩＤＲからのプロゲステロン溶出
Jurox ＩＶＤ（プロゲステロン用量１．３８ｇ）からのプロゲステロン溶解速度を、有機溶媒（アセトン）中において、シリコーンエラストマー薬剤送達マトリクスであるＣＩＤＲ（１．３８ｇ及び１．９ｇプロゲステロン用量）を備えたＵＫ及びＡＵ登録競合製品と比較した。
実験
２つのJurox ＩＶＤデバイス、２つのＵＫ ＣＩＤＲデバイス（１．３８ｇプロゲステロン用量）及び２つのＡＵＳ
ＣＩＤＲデバイス（１．９ｇプロゲステロン用量）の質量を、温度制御された水浴中にて３７℃に平衡化されたアセトン１０００ｍＬ中に配置する前に測定した。１ｍＬ分取を、２、４、６、８、１０、１５、２０、３０、４５、６０、７５及び９０分時点にて採取した。分取をさらに調製することなく、ＨＰＬＣにより分析した。
結果
有機溶媒（アセトン）の高い薬剤溶解性及び該デバイスがプロゲステロンを枯渇させる速度のため、該有機溶媒を、プロゲステロンを抽出するために使用した。これらの条件下では、ＩＶＤがＣＩＤＲに対してはるかに遅い放出プロファイルを有することは明らかである。ＣＩＤＲは、これらの条件下において９０分で放出される用量の約７０〜８０％を迅速に放出する（図１９）ようなシリコーン系薬剤含有ポリマーである。加えて、１．３８ｇ及び１．９ｇのプロゲステロンを含有するＣＩＤＲの初期速度は、同一であった（図２０）。ＩＶＤは、この９０分の期間において用量の約３５％を放出し、このことは、プロゲステロンがデバイスから抽出されることの異なる機構を示している。これらの要因には、ポリマーが膨潤する能力（ＴＰＥ−Ｓのドメイン及びセグメントの種々異なる組み合わせに起因する）、及び、ポリマーマトリクスから漏出／拡散するプロゲステロンの迂回が含まれる。このことは結果的に、媒体のポリマーの最内部まで浸透する能力を変更し、マトリクス内の変動する空隙サイズを自由体積理論に適合するように変化させる。
実施例１６
Mediprene（登録商標）500452M中にプロゲステロンが０．５ｇ、１ｇ、１．３８ｇ及び１．７ｇ装填された自社製造の薬剤送達ポリマーからのプロゲステロン溶出
実験
自社製造の薬物送達ポリマーは、プロゲステロンのMediprene 500452M中における濃度が、最終用量のデバイスあたりプロゲステロン０．５ｇ、１ｇ、１．３８ｇ及び１．７ｇのJuorx ＩＶＤ製品の濃度と同等となるように調製された。ポリマーは、１１．１ｇのMediprene（登録商標）を溶融するまで加熱（約２１０℃）してから、溶融Mediprene（登録商標）に９５％の量のプロゲステロンマスターバッチ（表３１）を添加してよく混合することにより製造した。
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適切に混合した後、溶融材料を約２ｍｍの厚さのシートにプレスし、冷却させた。各調製物からの２枚のシート（８枚のポリマーシート）を矩形に切断して均一な表面積を取得し、それによって総体積を決定することができた。
各シートの質量を、ポリマーを温度制御された水浴中で３７℃に平衡化した５００ｍＬのアセトンに入れる前に記録した。２、４、６、８、１０、１５及び２０分時点にて１ｍＬ分取を採取し、６９〜３５０分の間における２つの追加時点にて採取した。サンプルをさらに調製することなく、ＨＰＬＣにより分析した。
結果
種々のプロゲステロン含量にて実験室で製造されたポリマーブレンドを評価することにより、初期では、プロゲステロン放出は主に区画制御されるプロセスであるが、薬剤が拡散した後では、プロゲステロン放出は主にマトリクス制御されることが明らかにされた（時間依存）。Higuchiに従う初期の薬剤装填により、放出された薬剤の累積量の増加が見られた。しかしながら、これは、模擬デバイスあたり１．３８ｇ〜１．７ｇのプロゲステロンの限界までにおいてのみ真であり、ここでは薬剤放出されたフラックスは（２Ａ）１／２に直線的に依存し、これは、マトリクス型送達システムの特徴である。この線形関係は、１ユニットの表面領域から放出された薬剤の累積量を時間平方根で表したものである。
図２１は、装填用量の増加に対するプロゲステロンの累積放出の時間（分）平方根の増加を示す。一般に、プロゲステロン放出の速度は、配合物のプロゲステロン濃度が増加するにつれて、増加する。しかしながら、用量装填量が１．３８ｇ／デバイス〜１．７ｇ／デバイスの間に到達するプロゲステロン放出速度には、上限がある。
図２２は、デバイス装填量あたりのプロゲステロン用量について、質量／体積比の平方根に対してプロットされたフラックスを示す。フラックスと質量／容積比の平方根との間には、プロゲステロンの最大用量が１．３８ｇ〜１．７ｇ／デバイスの間に線形関係が見られる。
要約：
Jurox ＩＶＤ及び競合製品（ＣＩＤＲ−シリコーンポリマーマトリクス）は、ＳＶＦ中にてゼロ次放出速度に従うことが見出された。ＣＩＤＲ（登録商標）は、アセトン中ではＩＶＤと比べて大きく増加したプロゲステロン放出速度を示すが、ＳＶＦ中及び生体内ではより類似したプロゲステロン放出を示すため、プロゲステロン放出はＳＶＦ中及び生体内では溶解性に限界がある可能性が高い。このことは、プロゲステロン分布又はマトリクス構造が、ＣＩＤＲ（登録商標）及びＩＶＤでは大きく異なることを示している。
付録
付録１：プレート設定、較正曲線及びＱＣ精度
付録１．１ JX1302-K005第２部第１期較正曲線及びＱＣサンプル
１．１．１ プレート１
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１．１．２ プレート２
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１．１．３ プレート３
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１．１．４ プレート４
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付録１．２．JX1302-K005第２部第２期標準曲線及びＱＣサンプル
１．２．１ プレート５
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１．２．２ プレート６
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１．２．１ プレート７
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当業者には、本開示の広範な概略範囲から逸脱することなく、上述の実施形態に対して多くの変形及び／又は修正が行われ得ることが理解されよう。したがって、本発明の実施形態は、全ての点において例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。

Claims (28)

  1. 薬剤放出成分及び支持体を備えている薬剤放出デバイスであって、
    前記薬剤放出成分は、１つ以上の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ポリマーと、１つ以上のポリオレフィンとを含んでおり、前記ＴＰＥポリマーの少なくとも１つは、ポリスチレン−block−ポリ（エチレン−co−ブチレン）−block−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）であり、
    前記薬剤放出成分は、ＡＳＴＭ Ｄ２２４０に従ってタイプＡデュロメータにより測定される硬度が２０〜９０ショアＡの範囲であり、融点が約８０〜２５０℃の範囲であり、
    前記薬剤放出成分は、１つ以上の薬剤が含浸されており、
    前記支持体は、融点が約７０〜２００℃の範囲であり、
    前記薬剤放出成分の融点は、前記支持体の融点よりも高く、
    前記薬剤放出成分は、前記支持体上にオーバーモールドされて成型され、前記支持体の部分的溶融によって前記支持体に接着されている、薬剤放出デバイス。
  2. 前記薬剤放出成分は、ＡＳＴＭ Ｄ２２４０に従うタイプＡデュロメータにより測定される硬度が２０〜５５ショアＡの範囲である、請求項１に記載のデバイス。
  3. 前記薬剤放出成分は、
    ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）及びポリブテン−１（ＰＢ−１）からなる群より選択されるポリオレフィンと、
    プロゲステロン、酢酸メゲストロール、プロゲストゲン、プロゲスチン、ノルエタンドロロン、デルマジノン；ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、リンコサミド及びネオマイシンを含む抗菌剤；ピランテル、ピペリジン及びプラジカンタルを含む駆虫剤；メデトミジン、アセプロマジン、クロルプロマジン、ジアゼパム及びチオペントンナトリウムなどの鎮静剤；フェンタニルを含む鎮痛剤；並びに、フルメタゾン、トリアムシノロンアセトニド及びプレドニゾロンを含むコルチコステロイドからなる群より選択される１つ以上の薬剤と、
    選択的に、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）及びポリブテン−１（ＰＢ−１）からなる群より選択される第２のポリオレフィン；ポリスチレン、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカーボネート、ポリ（エチレン−alt−テレフタレート）、ポリ（ブチレン−alt−テレフタレート）、シリコーンオイル、シリコーン樹脂、ポリジメチルシロキサン、フェニルビニルメチルシリコーン、ポリ［１−（トリメチルシリル）−１−プロピン］、ポリエーテルアリールケトン、ポリ（エーテルエーテルケトン）、ポリ（エーテル−alt−イミド）、ポリ（アミド−alt−イミド）、ポリ（エチレン−co−ビニルアセテート）、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンテレフタレート）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−co−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−co−グリコール酸）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（エーテルスルホン）、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリフェニレンスルフィド、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ−ｐ−キシレン、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレン、ペルフルオロアルコキシ、エチレンクロロトリフルオロエチレン、エチレンテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニル、ポリ（アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−アクリロニトリル）、環状オレフィンコポリマー、ポリ（メタクリレート−co−アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−ブタジエン）、アクリル、ポリウレタン、アセタール、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１２及びナイロン６／１２からなる群より選択される非ＴＰＥポリマーと、
    選択的に、パラフィン、イソブチレン油及びシリコーン油を含む油；パラフィン油、シリコーン油、イソブチレン油及びフタル酸エステルを含む生体適合性可塑剤；チオジプロピオネート相乗剤を備えたヒンダードフェノールを含む抗酸化剤；ベンゾトリアゾール、二酸化チタン若しくはカーボンブラック及び／又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）及びマイクロクリスタリンワックスを含むオゾン処理防止剤を含むＵＶ安定剤；炭酸カルシウム及び／又はタルクを含む充填剤；並びに、カーボンブラック、カーボンナノチューブ及び炭素繊維を含む静電気散逸剤からなる群より選択される１つ以上の添加剤と
    を含んでいる、請求項１又は２に記載のデバイス。
  4. 前記薬剤放出成分は、プロゲステロンが含浸されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載のデバイス。
  5. 前記薬剤放出成分は、前記支持体に接着されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
  6. 前記薬剤放出成分は、前記支持体に接着されており、前記支持体の約１ｎｍ超が、前記薬剤放出成分に融着している、請求項１〜５のいずれか１項に記載のデバイス。
  7. 前記薬剤放出成分は、約３０〜９０％ｗ／ｗの量のブロックコポリマーＳＥＢＳ；約３〜４０％ｗ／ｗの量の、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）、ポリブテン−１（ＰＢ−１）からなる群より選択される１つ以上の熱可塑性ポリマー；約５〜６０％ｗ／ｗの量の、パラフィン油、イソブチレン油及びシリコーン油からなる群より選択される油を含み、前記薬剤放出成分は、プロゲステロンが含浸されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載のデバイス。
  8. 前記支持体は、高い弾性記憶及び実質的に高い曲げ弾性率を備えた非脆性プラスチックを部分的に又は完全に含んでおり、
    前記非脆性プラスチックは、ポリプロピレン、ポリエチレン、低密度ポリエチレン（ＬＰＤＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカーボネート、ポリ（エチレン−alt−テレフタレート）、ポリ（ブチレン−alt−テレフタレート）、シリコーンオイル、シリコーン樹脂、ポリジメチルシロキサン、フェニルビニルメチルシリコーン、ポリ［１−（トリメチルシリル）−１−プロピン］、ポリエーテルアリールケトン、ポリ（エーテルエーテルケトン）、ポリ（エーテル−alt−イミド）、ポリ（アミド−alt−イミド）、ポリ（エチレン−co−ビニルアセテート）、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンテレフタレート）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−co−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−co−グリコール酸）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（エーテルスルホン）、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリフェニレンスルフィド、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ−ｐ−キシレン、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレン、ペルフルオロアルコキシ、エチレンクロロトリフルオロエチレン、エチレンテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニル、ポリ（アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−アクリロニトリル）、環状オレフィンコポリマー、ポリ（メタクリレート−co−アクリロニトリル−co−ブタジエン−co−スチレン）、ポリ（スチレン−co−ブタジエン）、アクリル、ポリウレタン、アセタール、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１２及びナイロン６／１２のうち１つを含んでいる、請求項１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。
  9. 前記支持体は、針状体の形状であり、前記針状体は、前記薬剤放出成分と接触する１つ以上の隆起した小節を有している、請求項１〜８のいずれか１項に記載のデバイス。
  10. 前記薬剤放出成分は、速度制御障壁を含んでいない、請求項１〜９のいずれか１項に記載のデバイス。
  11. 前記デバイスは、動物の膣腔内に挿入されるように構成されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のデバイス。
  12. 前記デバイスは、動物の膣腔内に保持されるように構成されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のデバイス。
  13. 前記デバイスは、動物の膣腔内から除去されるように構成されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のデバイス。
  14. 第１の端部から第２の端部まで延びている細長本体と、
    前記細長本体の前記第１の端部に取り付けられて該端部から延びている２つのアームであって、アーム先端を有していると共に、前記細長本体に対して移動可能である２つのアームと
    を備えている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のデバイス。
  15. 以下の特徴のうち１つ以上を有する、請求項１４に記載のデバイス：
    ・前記２つのアームは、前記細長本体の軸に沿って実質的に互いに鏡映する。
    ・前記２つのアームは、前記細長本体から離れるように又は前記細長本体に向かって動かされ得る。
    ・前記アームが互いに独立して動く。
    ・各アームと前記細長本体との間の角度は、前記アームに力を加えることによって変化する。
  16. 前記細長本体と各アームとの間の角度は、前記細長本体の軸線及び各アームの軸線に沿って測定した際において、約１０〜１８０°、約８０〜１００°又は約９０〜１８０°の範囲にある、請求項１４又は１５に記載のデバイス。
  17. 前記薬剤放出デバイスは、無拘束形態において実質的に「Ｔ」字又は「Ｙ」字形状となっており、それによって、前記アームが前記細長本体に対して前記「Ｔ」字又は「Ｙ」字形状の平面内にて移動可能となっている、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載のデバイス。
  18. 前記デバイスは、表面積が約５０〜１５０ｃｍ2、約１２０〜１５０ｃｍ2、約７５〜１５０ｃｍ2若しくは約１００〜１５０ｃｍ2の範囲である、又は、表面積が約１２４〜１２５ｃｍ2の範囲若しくは約１２８ｃｍ2である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のデバイス。
  19. 前記デバイスは、１つ以上の薬剤を動物の粘膜へと送達するために使用される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のデバイス。
  20. 膣内インプラントとして使用される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のデバイス。
  21. ブタ、ウマを含む後腸発酵動物、ウシ、ヤギ及びアルパカを含む反芻動物、並びに、イヌ、ネコ及びヒトを含むより小さな動物からなる群より選択される動物へと薬剤を送達する際に使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のデバイス。
  22. 前記デバイスは、約０．６ｇ未満又は約０．４〜０．６ｇの範囲の量のプロゲステロンを含有している、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のデバイス。
  23. 未経産ウシ、低体重のウシ、又は、Brahmanウシ及びBrahman交雑種のようなプロゲステロン感受性品種のウシの発情同期化において使用するための、請求項２２に記載のデバイス。
  24. 前記デバイスは、約０．８ｇを超える又は約０．８〜２ｇの範囲の量のプロゲステロンを含有している、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のデバイス。
  25. １つ以上の薬剤をヒト以外の動物へと送達する方法であって、
    請求項１〜２４のいずれか１項に記載のデバイスを、前記薬剤が該デバイスから動物の粘膜へと放出可能とするのに十分な時間の間、該動物の粘膜と接触させるステップを含んでいる、方法。
  26. 前記デバイスは、前記動物の血流内において約２ｎｇ／ｍＬの最小プロゲステロン血漿濃度を達成するのに有効な量にて粘膜に放出されるプロゲステロンを含有している、請求項２５に記載の方法。
  27. ヒト以外の動物において、少なくとも７日の間、約１．５ｎｇ／ｍｍ以上又は約２ｎｇ／ｍＬ以上の血漿プロゲステロン濃度を達成する方法であって、
    請求項１〜２４のいずれか１項に記載のデバイスを、前記デバイスから前記動物へのプロゲステロンの放出を可能にするのに十分な時間であって、５〜７日を含む時間の間、前記動物の粘膜と接触させるステップを含んでいる、方法。
  28. 牛群の発情同期化において使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のデバイス。
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