JP6852671B2

JP6852671B2 - アルキルアミン誘導体の製造方法及びその製造中間体

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Publication number: JP6852671B2
Application number: JP2017521942A
Authority: JP
Inventors: 康太朗岡戸; 誠輝阿部; 真室野井; 泰久小林; 丹羽　誠司; 誠司丹羽; 俊博松澤
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2015-06-01
Filing date: 2016-05-31
Publication date: 2021-03-31
Anticipated expiration: 2036-05-31
Also published as: EP3305760A4; US20180079715A1; CN115536556A; WO2016194881A1; EP3305760A1; IL255815A; CN107614486A; KR102593038B1; JPWO2016194881A1; KR20180015668A; CN116332809A

Description

本発明は、アルキルアミン誘導体の新規な製造方法及びその新規な製造中間体に関する。

近年、ＣａＳＲ（calcium-sensing receptor、カルシウム感知受容体）の活性化により改善される疾患として、下痢、消化性潰瘍、副甲状腺機能亢進症、維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症等の研究が進み、ＣａＳＲの活性化作用を有する化合物の治療剤又は予防剤への応用が期待されている。例えば、ＣａＳＲ作動薬であるシナカルセト（Ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ；ＣＣＴ）が副甲状腺のＣａＳＲに作用してＣａＳＲのＣａ^２＋感受性を上げることにより、副甲状腺ホルモンの分泌を抑制する作用を有することが明らかとなっており（非特許文献１）、透析患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として上市されている（非特許文献２）。
本出願人は既にＣａＳＲアゴニスト作用を有し、ＣａＳＲの活性化により改善される疾患に対する治療剤又は予防剤として有用性の高いアルキルアミン誘導体に関する発明を行い、特許出願を行っている（特許文献１、特許文献２）。
特許文献１や特許文献２では、一般式（Ｉ−ｃ）に含まれるウレア結合を有するアルキルアミン誘導体の一般的な製造方法として、下記スキームに示す方法が示されている（式中の記号は、特許文献１を参照のこと）。

一般式（２ｃ）に示されるアルキルアミン誘導体のアミンまたはその塩と、一般式（３）のアミン誘導体を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤あるいは炭酸ジメチルのようなカルボニル源を混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでウレア誘導体（Ｉ−ｃ）を製造することができる。

しかしながら、特許文献１や特許文献２の実施例では、収率も工業的プロセスとするには相応しいものではなかった。また、特許文献１に記載された製造方法は、逆相高速液体クロマトグラフィーを用いた精製が必要であった。したがって、アルキルアミン誘導体はＣａＳＲの活性化により改善される疾患に対する有用な治療剤又は予防剤として期待できるものの、従来の製造方法よりも工業的に効率良く製造しうる新しい方法が望まれていた。

国際公開第２０１１／１０８６９０号特開２０１３−６３９７１号公報

ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００２），２：７３４−７３９「レグパラ錠（登録商標）２５ｍｇ／レグパラ錠（登録商標）７５ｍｇ」医療用医薬品添付文書、２０１０年１月改訂〈第５版〉

本発明は、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する薬剤として有用性の高い化合物である、式（Ｉ）で示されるウレア結合を有するアルキルアミン誘導体の工業化に適した製造方法を提供することを目的とする。特に、目的のウレア結合を有するアルキルアミン誘導体を、逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製を必要としない簡便かつ高収率・高品質で製造する方法に関する。

上記課題を解決するため、本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、以下に示す、ウレア結合を有するアルキルアミン誘導体を製造する工業的製法、およびそれに用いられる新規な中間体を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）で表されるウレア結合を有するアルキルアミン誘導体を製造する工業的製法、及び、その製造に有用な中間体を提供する。

すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］
以下の工程（ａ）、（ｂ）を含む、式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の製造方法：

（式中、Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒｈは、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を表し、
Ｒ２は、スルホ基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ_１−６アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ニトロ基、または、アミノ基を表す）
（ａ）式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ１^ａは、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物又はその塩に、カルボニル基導入試薬、及び、式（ＩＩＩ）：

で表される化合物またはその塩を、溶媒に溶解又は懸濁させ、塩基存在下又は非存在下において反応させる工程；および
（ｂ）工程（ａ）で得られた反応物を、必要に応じて脱保護する工程。
［２］
式（ＩＩ）において、Ｒ１^ａがベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基で表される上記［１］に記載の製造方法。
［３］
式（ＩＩＩ）において、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素原子、非置換のＣ_１−６アルキル基、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ基で表される上記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］
前記カルボニル基導入試薬がクロロギ酸エステル、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン、または炭酸ジメチルである上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法。
［５］
前記工程（ａ）において、前記カルボニル基導入試薬がカルボニルジイミダゾールであり、前記塩基は非存在であり、前記溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルから選ばれる１種または２種以上の溶媒である、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法。
［６］
前記工程（ａ）において、前記カルボニル基導入試薬がクロロギ酸エステルであり、前記塩基がトリエチルアミン、ピリジン、及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれる１種または２種以上の塩基であり、前記溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランから選ばれる１種または２種以上の溶媒である、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法。
［７］
前記クロロギ酸エステルがクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸４−クロロフェニルまたはクロロギ酸４−ニトロフェニルである上記［６］に記載の製造方法。
［８］
以下の工程（ａ−１）、（ａ−２）および（ｂ）を含む、式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の製造方法：

（式中、Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒｈは、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を表し、
Ｒ２は、スルホ基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ_１−６アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ニトロ基、または、アミノ基を表す）
（ａ−１）式（ＩＩＩ）：

で表される化合物またはその塩を、クロロギ酸エステルと溶媒に溶解又は懸濁させ、塩基存在下又は非存在下において反応させ、式（ＩＶｂ）：

（式中、Ｒｈ’はＣ_１−６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、またはフェノキシ基を示す。）の化合物、またはその塩を含む反応物を得る工程、
（ａ−２）上記工程（ａ−１）で得られた式（ＩＶｂ）の化合物またはその塩を含む反応物に、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ１^ａは、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物又はその塩を、反応させる工程、
（ｂ）工程（ａ−２）で得られた反応物を、必要に応じて脱保護する工程。
［９］
Ｒ１^ａがｔ−ブトキシカルボニル基であり、前記工程（ｂ）において、脱保護試薬として塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸を用いる上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１０］
Ｒ１^ａがベンジルオキシカルボニル基であり、前記工程（ｂ）において、脱保護試薬として臭化水素／酢酸を用いるか、パラジウム炭素を用いた水素化反応を行う上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１１］
Ｒｈがｔ−ブトキシ基であり、前記工程（ｂ）において、脱保護試薬として塩酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、水酸化カリウムを用いる上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１２］
Ｒｈがメトキシ基であり、前記工程（ｂ）において、脱保護試薬として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムを用いる上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１３］
下記式：

で表される化合物又はその塩。
［１４］
下記式：

で表される化合物又はその塩。
［１５］
逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製を必要としない前記［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の製造方法。

本発明はアルキルアミン誘導体の大量合成に適した製造方法および新規な中間体を提供する。本発明の製造方法においては、カルボルニル基導入試薬として、クロロギ酸エステル、ＣＤＩ、ホスゲン、トリホスゲンを使用し、必要に応じて所定の脱保護工程を経ることにより、逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製を必要とせず、式（Ｉ）の化合物を収率よく高純度で目的化合物であるウレア構造を有するアルキルアミン誘導体を製造することができる。

「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。好ましくはＣ_１−３アルキル基である。

「Ｃ_１−６アルコキシ基」とはＣ_１−６アルキル−Ｏ−を意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基などがあげられる。好ましくはＣ_１−３アルコキシ基である。

「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを意味する。

Ｒ１^ａにおける「アミノ基の保護基」としては、該反応を阻害しない保護基であれば何れをも用いることができ、カルバメート系保護基（例、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基など）、アミド系保護基（例、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基など）、アミノアセタール系保護基（例、ベンジルオキシメチル基など）、ベンジル系保護基（例、ベンジル基など）、その他、上記以外で、トリチル基などが好ましく用いられ、中でもベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が特に好ましい。

本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製造方法、好ましくは工業的製法に関する。
ここで、「工業的製法」とは、目的物を工業的に製造するための効率的な方法を意味し、高収率、および／または高純度で目的物を製造する簡便な方法である。具体的には、工業的製法には適さない精製工程、例えば、逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製、を必要としない製造方法である。
本発明の製造方法の各工程を、以下に詳細に説明する。
工程（ａ）

（式中の記号は、前記の通りである。）
本工程は、式（II）の化合物またはその塩と式（III）の化合物またはその塩をカルボニル基導入試薬で反応させ、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る工程である。
上記反応は通常溶媒中で行われ、該溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば何れでもよく、たとえば炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなど）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド、スルホランなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキノンなど）、酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸）、水、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど）などが挙げられ、これらの溶媒は単独あるいは二種以上の混合系として用いることができる。

上記反応は塩基の存在下または非存在下で行われ、該塩基としては、１）無機塩基、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）など、２）有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミン類あるいはピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などが挙げられる。好ましくは、塩基非存在下で行われる。

本発明の方法において用いられるカルボニル基導入試薬としては、クロロギ酸エステル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジメチルなどが挙げられる。クロロギ酸エステルのエステル部分は、低級アルキル、または置換されていても良いフェニルであり、置換されていても良いフェニルの置換基としては、ハロゲン原子やニトロ基、メチル基、メトキシ基が挙げられる。カルボニル基導入試薬としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、置換されていても良いクロロギ酸フェニル、またはＣＤＩが好ましく、ＣＤＩ、クロロギ酸フェニルが特に好ましい。

原料及び試薬の投入順序については特に限定はしないが、用いるカルボニル基導入試薬や式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の性質に応じ、カルボニル基導入試薬の溶液に式（ＩＩ）を加えて反応させた後に、式（ＩＩＩ）を反応させる方法、または、カルボニル基導入試薬の溶液に式（ＩＩＩ）を加えて反応させた後に、式（ＩＩ）を反応させる方法で、反応を行うことができる。また、カルボニル基導入試薬と式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を反応させた後、反応化合物を単離してから次の反応に用いても良く、反応化合物を単離せずに次の反応に用いても良い。

カルボニル基導入試薬がカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の場合、ＣＤＩの溶液または懸濁液に対して、式（ＩＩ）を投入後、式（ＩＩＩ）を加える方が、反応性及び不純物の低減の観点から好ましい。

（式中の記号は前記の通りである。）
式（ＩＩ）の化合物またはその塩とカルボニルジイミダゾールの反応により得られた反応物から、化合物（ＩＶａ）を単離して次の反応に供してもよいが、単離せずにそのまま反応物を使用し、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を加えるのが好ましい。
溶媒として、ケトン類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類が好ましく、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンが好ましく、特に、アセトンがより好ましい。反応溶媒の使用量は特に制限されないが、式（ＩＩ）の化合物１ｇに対して、約１ｍｌから約１０ｍｌが好ましい。塩基を使用する場合は、有機塩基が好ましく、ピリジンがより好ましい。好ましくは、塩基の非存在下で行う。ＣＤＩの使用量は、式（ＩＩ）の化合物１モルに対して、通常、約１モルから約１．５モル、好ましくは約１．１モルである。反応温度は０℃から６０℃までの間であり、５℃から４０℃が好ましい。反応時間は、通常、約１２時間〜２４時間である。

カルボニル基導入試薬が置換されていても良いクロロギ酸フェニルの場合、式（ＩＩＩ）の化合物を含む溶液または懸濁液に対して、塩基を加え、置換されていても良いクロロギ酸フェニルの溶液を滴下することが収率向上、あるいは、不純物低減の観点から好ましい。

（式中の記号は前記の通りである。）
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩と置換されていても良いクロロギ酸フェニルの反応により得られた反応物から、化合物（ＩＶｂ）を単離して次の反応に供してもよいが、単離せずにそのまま反応物を使用し、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を加えるのが好ましい。溶媒として、ニトリル類、アミド類、エーテル類が好ましく、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランがより好ましく、特に、アセトニトリルがより好ましい。反応溶媒の使用量は特に制限されないが、式（ＩＩＩ）の化合物１ｇに対して、約３ｍｌから約２０ｍｌが好ましい。塩基は有機塩基が好ましく、カルバメート化では、ピリジンがより好ましく、ウレア化では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。置換されていても良いクロロギ酸フェニルの使用量は、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して、通常、約１モルから約１．５モル、好ましくは約１．１モルである。塩基の使用量は、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して、通常、反応の活性化に必要となる量であり、約２モルから約６モルが好ましい。反応温度は０℃から７０℃までの間であり、２５℃から６０℃が好ましい。反応時間は、通常、約４時間〜１２時間である。

工程（ｂ）（脱保護）
本工程は、得られる化合物により必要に応じて行われる工程であり、脱保護方法としては、酸性、塩基性条件下で脱保護試薬を用いて行うか、又は金属触媒存在下で、還元的脱保護反応（加水素分解）を行うことができる。
酸性条件における脱保護試薬としては、塩酸、臭化水素／酢酸、硫酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸類や、塩化アセチル／メタノール等の系中で酸類を発生させる方法などが挙げられる。中でも、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、塩酸、メタンスルホン酸、が好ましく、Ｒ１がベンジルオキシカルボニル基である場合、臭化水素／酢酸が好ましく、Ｒｈがｔｅｒｔ−ブトキシ基である場合、塩酸が好ましい。
塩基性条件における脱保護試薬としては、上記の無機塩基、有機塩基などが挙げられる。中でも、Ｒｈがメトキシ基である場合、水酸化ナトリウムが好ましい。
脱保護試薬として用いる金属触媒としては、パラジウム触媒（例、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム）、白金触媒（例、白金炭素、酸化白金）、ロジウム触媒（例、ロジウム炭素）、ルテニウム触媒（例、ルテニウム炭素）などが挙げられる。パラジウム触媒が好ましく、パラジウム炭素がより好ましい。

この反応は工程（ａ）の溶媒をそのまま使用してもよく、溶媒を追加してもよく、溶媒を濃縮してから他の溶媒を加えて使用してもよく、保護体を取得後、改めて溶媒を追加してもよい。また、該反応を阻害しないものであれば、上記溶媒の何れでもよく、単独あるいは二種以上の混合系として用いることができる。上記溶媒としては、ケトン類、エステル類、ニトリル類、酸類、水が好ましく、アセトン−水混合溶媒、酢酸、アセトニトリル、水がより好ましい。

本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容しうる塩が好ましい。このような医薬的に許容しうる塩としては、例えば、カルボキシル基等の酸性基を有する化合物に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。塩基性基を有する化合物に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。

本発明の方法において、中間体として有用な新規な化合物が提供される。当該化合物は、塩の形態であってもよい。当該塩としては、上記の医薬的に許容しうる塩に挙げたもののほかに、製法上好ましい化学的に許容しうる塩が挙げられ、当該塩として、化学的に許容しうる酸との塩と化学的に許容しうる塩基との塩が含まれる。
化学的に許容しうる酸との塩としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、等）、有機カルボン酸（例えば、炭酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、タンニン酸、酪酸、デカン酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）との塩などが挙げられる。
化学的に許容しうる塩基との塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、バリウム塩等）、金属塩（例えば、マグネシウム塩、アルミニウム塩等）などが挙げられる。

以下、実施例によって本発明の詳細を述べるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
（分析条件）
各種分析手段および分析装置は、以下の通りである。
（１）^１Ｈ及び^１３ＣＮＭＲは、ＴＭＳを内部標準物質として、ブルッカー社製アバンス４００ＭＨｚ核磁気共鳴装置で測定を実施した。ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ−ｄ_６、重水は市販品をそのまま使用した。
（２）ＨＰＬＣ分析装置には、以下からなるシステムを主に使用した。
ポンプ：島津製作所社製ＬＣ−１０ＡＴ及びＬＣ−１０ＡＴｖｐ
オートサンプラー：協和精密社製ＫＭＴ−１００Ｘ
カラムオーブン：Ｓｈｏｄｅｘ社製ＡＯ−３０Ｃ及びＧＬサイエンス社製Ｃ０６３１、スガイ社製Ｕ−６２０
ＵＶ検出器：島津製作所社製ＳＰＤ−１０Ａ及びＳＰＤ−１０Ａｖｐ
ＨＰＬＣコントローラー：島津製作所社製ＳＣＬ−１０Ａ及びＳＣＬ−１０Ａｖｐ
（３）ＨＰＬＣデータ解析処理装置には、ＧＬサイエンス社製ＥＺＣｈｒｏｍＥｌｉｔｅ（Ｖｅｒ．２．８．３、ビルド２２４９）と島津製作所社製Ｃｌａｓｓ−ＶＰ（バージョン６．１０）及び（株）島津製作所社製のＣＲ−７Ａｐｌｕｓとを使用した。
（４）イオンクロマト（Ｃｌアニオン）には、米国ダイオネクス社製装置（ＤＩＯＮＥＸ、ＤＸ−１２０）を使用し、データ解析装置は島津製作所社製ＣＲ−７Ａｐｌｕｓを用いた。
イオンクロマト分析の溶離液には、１ＭＮａ_２ＣＯ_３／１ＭＮａＨＣＯ_３＝９／１を使用し、分析サンプルはイオンフリーの水に溶解させて分析した。塩化物イオン（Ｃｌ⁻）の標準品は塩化カリウムを使用した。
（５）ＬＣ／ＭＳスペクトルには、ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム、ＭＳ検出器：ＳＱＤを使用した。
（６）精密質量分析（ＨＲＭＳ）には、日本電子社製ＭＳ７００Ｖ、ＦＡＢマトリックスはＹＯＫＵＥＤＬ−ＦＡＢ−Ｍａｔｒｉｘ（ｍ−ＮＢＡ／ＤＴＴの混合物）を使用した。
（７）本実施例において、使用した原料及び試薬類はいずれも市販品を特に精製することなくそのまま使用した。
３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（以下、Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯｔＢｕ・ＨＣｌと表記）（渡辺化学工業（株）社製）
３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（以下、Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＭｅ・ＨＣｌと表記）（渡辺化学工業（株）社製）
３−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（以下、Ｃｂｚ−ＤＡＰ−ＯＭｅ・ＨＣｌと記載）（渡辺化学工業（株）社製）
３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（以下、ＡＣＨＢと表記）（東京化成工業（株）社製）
３−アミノベンゼンスルホン酸（以下、ＡＢＳと表記）（東京化成工業（株）社製）
３−アミノ−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸（以下、ＡＣＴＳと表記）（東京化成工業（株）社製）
Ｎ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（以下、ＣＤＩと表記）（保土谷化学工業（株）社製）
クロロギ酸フェニル（東京化成工業（株）社製）
（８）ＨＰＬＣ分析条件は、以下のとおりである。
溶離液組成：Ａ液−０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液−０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）、
使用カラム：逆相ＯＤＳシリカゲルカラム（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣｔｙｐｅＭＧII、カラムサイズ：内径φ４．６ｍｍｘ長１５０ｍｍ、５μｍ、或いは島津製作所社製ＸＲ−ＯＤＳカラムサイズ：内径φ３．０ｍｍ × 長７５ｍｍ２．２μｍ）
カラム温度：４０℃
グラジエント分析条件：
（Ａ液／Ｂ液）＝初期（９９／１）〜２５分後（１０／９０）〜３０分後（１０／９０）、或いは
（Ａ液／Ｂ液）＝初期（９９／１）〜１２分後（１０／９０）
サンプル注入量：１０μｌ
なお、本明細書中に用いられる略号は、以下の意味を表す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＢＳ：３−アミノベンゼンスルホン酸
ＡＣＨＢ：３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸
ＡＣＴＳ：３−アミノ−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸
ＤＡＰ：２，３−ジアミノプロパン酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸
Ｐｙ：ピリジン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

（実施例１）
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸（化合物１）の合成

ＣＤＩ１５０．２ｇ（９２６．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．ｖｓＢｏｃ−ＤＡＰ−Ｏ^ｔＢｕ）に対し、アセトン７５０ｍＬ（３．０Ｌ／ｋｇ）を加えて５℃で撹拌した。Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯｔＢｕ２５０ｇ（８４２．６ｍｍｏｌ）を２分割で加えてアセトン１２５ｍＬ（０．５Ｌ／ｋｇ）で洗いこみを行った。３０分撹拌を行った後、ＨＰＬＣでＩＣ（イミダゾイルカルボニル）化反応終了を確認した。ＡＣＨＢ２８２．６ｇ（１２６３．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を３分割で加えてアセトン１２５ｍＬ（０．５Ｌ／ｋｇ）で洗いこみを行った。３０℃に昇温後、１８時間撹拌を行った後、ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した。５℃に冷却後、濃塩酸１２４．５ｍＬ（１４３２．４ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）を加えて１時間撹拌した。析出した不要物をろ過し、アセトン１０００ｍＬ（４．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。ろ液を１０１８ｇ（４．１ｋｇ／ｋｇ）まで濃縮し、５０℃に昇温後、濃塩酸６２５．０ｍＬ（７１８７ｍｍｏｌ、８．５ｅｑ．）を滴下した。３０分撹拌し、ＨＰＬＣで脱保護終了を確認した後、水７５０ｍＬを加えた（３．０Ｌ／ｋｇ）。この液を１７３０ｇ（６．９ｋｇ／ｋｇ）まで減圧濃縮して固体を析出させた。２０℃で１４時間撹拌後、減圧ろ過を行った。ろ過した固体をアセトン５００ｍＬ（２．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した後、６０℃で６時間減圧乾燥して目的物２０１．４ｇを得た（６４．５％）。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.3 (s, 1H), 8.2 (bs, 3H), 8.1 (d, 1H, J=2.6Hz), 7.3 (t, 1H, J=6.0Hz), 7.0 (d, 1H, J=2.6Hz), 4.0-4.1(m, 1H), 3.6-3.7(m, 1H), 3.4-3.5(m, 1H)

（実施例２）
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸（化合物２）の合成

ＣＤＩ１２０．２ｇ（７４１．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．ｖｓＢｏｃ−ＤＡＰ−ＯｔＢｕ）に対し、アセトン６００ｍＬ（３．０Ｌ／ｋｇ）を加えて５℃で撹拌した。Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯｔＢｕ２００ｇ（６７３．９ｍｍｏｌ）を２分割で加えてアセトン１００ｍＬ（０．５Ｌ／ｋｇ）で洗いこみを行った。３０分撹拌を行った後、ＨＰＬＣでＩＣ化反応終了を確認した。ＡＢＳ１７５．０ｇ（１０１０．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を３分割で加えてアセトン１００ｍＬ（０．５Ｌ／ｋｇ）で洗いこみを行った。３０℃に昇温し、１８時間撹拌を行った後、ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した。５℃に冷却後、濃塩酸９９．６ｍＬ（１１４５．４ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）を加えて１時間撹拌した。析出した不要物をろ過し、アセトン１４００ｍＬ（７．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。ろ液を８００．１ｇ（４．０ｋｇ／ｋｇ）まで濃縮し、５０℃に昇温後、濃塩酸５００．０ｍＬ（５７５０．０ｍｍｏｌ、８．５ｅｑ．）を滴下した。３０分撹拌し、ＨＰＬＣで脱保護終了を確認した後、水６００ｍＬを加えた（３．０Ｌ／ｋｇ）。この液を１６５３．７ｇまで減圧濃縮して固体を析出させた。２０℃で１５時間熟成した後、減圧ろ過を行った。ろ過した固体をアセトン４００ｍＬ（２．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した後、室温で６時間減圧乾燥して目的物１４０．３ｇを得た（ｎｅｔ１３２．２ｇ、６４．７％）。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.8 (s, 1H), 8.2 (bs, 3H), 7.7 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 6.3-6.4(bs, 1H), 4.0-4.1(bs, 1H), 3.6-3.7(bs, 1H), 3.5-3.6(bs, 1H)

（実施例３）
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸（化合物３）の合成

ＣＤＩ１４．４ｇ（８８．８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．ｖｓＢｏｃ−ＤＡＰ−ＯｔＢｕ）に対し、アセトン７５ｍＬ（３．０Ｌ／ｋｇｖｓＤＡＰ−ＯｔＢｕ）を加えて５℃で撹拌した。Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯｔＢｕ２５ｇ（８４．３ｍｍｏｌ）を２分割で加えて３０分撹拌を行った後、ＨＰＬＣでＩＣ化反応終了を確認した。ＡＣＴＳ２６．１ｇ（１１８．０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を３分割で加えてアセトン２５ｍＬ（１．０Ｌ／ｋｇ）で洗いこみを行った。３０℃に昇温後、一晩撹拌を行い、ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した。１０ｋＰａ、４０℃で溶媒が飛びきるまで減圧濃縮した後、水３７．５ｍＬ（１．５Ｌ／ｋｇ）、濃塩酸２２．８ｍＬ（２５７．６ｍｍｏｌ）を加えて脱保護を２時間行った。ＨＰＬＣで反応終了を確認した後、５℃に冷却し、ＭｅＣＮ６０ｍＬ（２．４Ｌ／ｋｇ）を加えて一晩撹拌した。さらにＭｅＣＮ１２０ｍＬ（４．８Ｌ／ｋｇ）加えたところ、分層が生じたので、水１０ｍＬ（０．４Ｌ／ｋｇ）とＭｅＣＮ２．５ｍＬ（０．１Ｌ／ｋｇ）を添加した。析出した固体を減圧ろ過し、ＭｅＣＮ／水（１／２）６０ｍＬで洗浄した後、６０℃で１４時間減圧乾燥して目的物を白色固体として２０．１ｇ得た（ｎｅｔ１８．３ｇ、収率６１．８％）。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 14.70-13.30 (bs, 1H), 8.27 (bs, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.27 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.82 (t, 1H, J=6.0Hz), 4.04 (bs, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H)

（実施例４）
クロロギ酸フェニルをカルボニル基導入試薬として用いる化合物３の合成
（工程１）

ＡＣＴＳ５０ｇ（２２５．６ｍｍｏｌ）に対し、ＭｅＣＮ３７５ｍＬ（７．５Ｌ／ｋｇｖｓＡＣＴＳ）、Ｐｙ３８．１ｍＬ（４７３．７ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を加えて２５℃で撹拌した。ＣｌＣＯ_２Ｐｈ（クロロギ酸フェニル）２９．９ｍＬ（２３６．８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下し、３０分撹拌後にＨＰＬＣでＣＭ（カルバメート）反応終了を確認した。Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯｔＢｕ６８．９ｇ（２３２．４ｍｍｏｌ）を加えてＴＥＡ９７．５ｍＬ（６９９．３ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を滴下し、２５℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した。ここで、全量５１７．４３ｇの内、１０３．５ｇを用いて次工程に移行した（ＡＣＴＳ１０ｇスケールにダウン）。
水３０ｍＬを加えて４０℃、５ｋＰａで７７．０ｇまで濃縮した。ＡｃＯＥｔ１００ｍＬ（１０Ｌ／ｋｇ）を添加して分液操作を行った後、有機層に水３０ｍＬを加えて再度分液操作を行った。有機層を４０℃、１０ｋＰａで４７．６ｇまで濃縮した後、ＡｃＯＥｔ１５ｍＬ（１．５Ｌ／ｋｇ）、ＴＨＦ１００ｍＬ（１０Ｌ／ｋｇ）を添加した。再度、５０．７ｇまで濃縮し、１４６ｇまでＴＨＦを加えた。再び３５．５ｇまで濃縮し、ＡｃＯＥｔ３０ｍＬ（３Ｌ／ｋｇ）、ＴＨＦ１００ｍＬ（１０Ｌ／ｋｇ）まで加えたところ、固体が析出した。５℃に冷却し、一晩熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、ＴＨＦ２０ｍＬ（２．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した後、３０℃で一晩、４０℃で３時間減圧乾燥して目的物２４．９ｇを白色固体として得た（ｎｅｔ２３．０ｇ、８３．６％）。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.14 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.60 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.50-1.30 (m, 18H), 1.20-1.10 (m, 9H)

（工程２）

化合物４２１．６４ｇ（ｎｅｔ．２０．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）に対し、水６８ｍＬ（３．４Ｌ／ｋｇｖｓ化合物４）を加えて５０℃で撹拌し、濃塩酸１２ｍＬ（１３５．６ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ．）を滴下した。１時間撹拌後、７０℃に昇温して析出した固体を溶解させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認し、５０℃に冷却して１時間熟成させた後、４時間かけて５℃まで冷却した。析出した固体を減圧ろ過し、ＭｅＣＮ／水（２／１）４０ｍＬ（２．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した後、６０℃で３時間減圧乾燥して目的物１１．２ｇを白色固体として得た（ｎｅｔ１０．５ｇ、９１．１％）。

（実施例５）

ＡＣＴＳ１．００ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）に対し、ＭｅＣＮ１０．０ｍＬ（１０．０Ｌ／ｋｇｖｓＡＣＴＳ）、Ｐｙ０．７５ｍＬ（９．２５ｍｍｏｌ、２．０５ｅｑ．）、を加えて８℃で撹拌した。ＣｌＣＯ_２Ｐｈ０．５９ｍＬ（４．７４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した後、ＨＰＬＣでＣＭ化反応終了を確認した。Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯｔＢｕ１．３３ｇ（４．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えてＴＥＡ１．９２ｍＬ（１３．７６ｍｍｏｌ、３．０５ｅｑ．）を滴下し、４０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した後、溶媒が飛びきるまで濃縮した。水１．０ｍＬ、濃塩酸２．０ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加して５０℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣで脱保護終了確認後、ＭｅＣＮ７．５ｍＬ（７．５Ｌ／ｋｇ）、１ＭＨＣｌａｑ．４．５ｍＬを加えた後、５℃で一晩撹拌した。析出した固体を減圧ろ過し、ＭｅＣＮ３．０ｍＬ（３．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した後、６０℃で一晩乾燥して目的物１．２８ｇを白色固体として得た（ｎｅｔ１．１８ｇ、７７．０％）。

（実施例６）
（工程１）
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝アミノ）−５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（化合物５）の合成

ＡＣＴＳ５ｇ（２２．５６ｍｍｏｌ）に対し、ＭｅＣＮ３７．５ｍＬ（７．５Ｌ／ｋｇｖｓＡＣＴＳ）、Ｐｙ３．８１ｍＬ（４７．３８ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を加えて２５℃で撹拌した。ＣｌＣＯ_２Ｐｈ２．９９ｍＬ（２３．６８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下し、３０分撹拌後にＨＰＬＣでＣＭ反応終了を確認した。Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＭｅ５．９２ｇ（２３．２３ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ．）を加えてＴＥＡ９．７５ｍＬ（６９．９３ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を滴下し、２５℃で３時間撹拌した。Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＭｅ０．４ｇ（１．５８ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ．）、ＴＥＡ０．２２ｍＬ（１．５８ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ．）を追加し、ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した。ＭｓＯＨ７．３２ｍＬ（１１２．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加えて５０℃に昇温し、４時間撹拌した。ＨＰＬＣで脱保護終了を確認した後、２５℃に冷却してＭｅＣＮ３７．５ｍＬ（７．５Ｌ／ｋｇ）、水７．５ｍＬ（１．５Ｌ／ｋｇ）を加えて固体を析出させた。５℃に冷却して１６時間熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、水／ＭｅＣＮ（１／２）２０ｍＬ（４．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した後、４０℃で５時間減圧乾燥して目的物７．７２ｇを白色固体として得た（ｎｅｔ７．２０ｇ、８７．３％）。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (bs, 3H), 8.16 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.90 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.78 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H)
HRMS (FAB^-):calcd for m/z 364.0369(M-H), found m/z 364.0395(M-H)

（工程２）

化合物５１０．６４ｇ（ｎｅｔ１０．０ｇ、２７．３４ｍｍｏｌ）に対し、水１８ｍＬ（１．８Ｌ／ｋｇｖｓ化合物５）を添加して８℃で撹拌した。４８％水酸化ナトリウム水溶液３．４２ｍＬ（５７．４１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を滴下し、水１．０ｍＬ（１．０Ｌ／ｋｇ）で洗いこみを行った後、８℃で１５分間撹拌した。ＨＰＬＣで加水分解終了を確認した後、２５℃に昇温して４８％ＨＢｒａｑ．約３．５５ｍＬを加えてｐＨを５．８に調整した。ＩＰＡ６５ｍＬ（６．５Ｌ／ｋｇ）を滴下して目的物の析出を確認後、１時間熟成させた。ＩＰＡ８１ｍＬ（８．１Ｌ／ｋｇ）を滴下して８℃で一晩熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、ＩＰＡ２０ｍＬ（２．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した後、４０℃で４時間減圧乾燥して目的物を白色固体として１０．７ｇ得た（ｎｅｔ９．４６ｇ、９２．６％）。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ8.76 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.00-7.50 (bs, 2H), 7.24 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.20（t, 1H, J=5.6Hz）, 3.58-3.54（m, 1H）, 3.47-3.43（m, 1H）, 3.42-3.37（m, 1H）, 2.23（s, 3H）

（実施例７）
（工程１）

ＡＣＴＳ１０．０ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）に対し、ＭｅＣＮ５０ｍＬ（５．０Ｌ／ｋｇｖｓＡＣＴＳ）、Ｐｙ７．４６ｍＬ（９２．５ｍｍｏｌ、２．０５ｅｑ．）を加えて８℃で撹拌した。ＣｌＣＯ_２Ｐｈ５．９８ｍＬ（４７．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下し、２５℃に昇温して１時間撹拌した後にＨＰＬＣでＣＭ反応終了を確認した。アセトン１００ｍｌ（１０．０Ｌ／ｋｇｖｓＡＣＴＳ）を加えて８℃に冷却し、１時間熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、アセトン３０ｍＬ（３．０Ｌ／ｋｇｖｓＡＣＴＳ）で洗浄した後、６０℃で２時間減圧乾燥して目的物１７．８ｇを得た（フリー体としてｎｅｔ１４．４ｇ、ｑｕａｎｔ）。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (bs, 1H), 8.93-8.90 (m, 2H), 8.60-8.50 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.30-7.20(m, 3H), 2.30 (s, 3H)

（工程２）

化合物６５．０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）に対し、アセトニトリル５０ｍｌ、Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯｔＢｕ３．５３ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を加えて８℃で撹拌した。トリエチルアミン３．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチル２５ｍｌと水５ｍｌを加えて抽出を行った。有機層を水５ｍｌで洗浄し、溶媒を留去し、テトラヒドロフラン５０ｍｌを加え、８℃まで冷却し、１時間熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、テトラヒドロフラン１０ｍｌで洗浄した後、６０℃で終夜減圧乾燥して目的物を白色固体として６．３ｇ得た。

（実施例８）

ＡＣＴＳ１．０８ｇ（４．８９ｍｍｏｌ）に対し、ＭｅＣＮ８．１ｍＬ（７．５Ｌ／ｋｇｖｓＡＣＴＳ）、Ｐｙ８２７μＬ（１０．２７ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）、を加えて室温で撹拌した。ＣｌＣＯ_２Ｐｈ６４９μＬ（５．１４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下し、３０分撹拌した後、ＨＰＬＣでＣＭ化反応終了を確認した。Ｃｂｚ−ＤＡＰ−ＯＭｅ・ＨＣｌ１．４８ｇ（５．０４ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ．）を加えてＴＥＡ２．１ｍＬ（１５．１７ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を滴下し、室温で約５時間撹拌した。ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した後、溶媒が飛びきるまで濃縮した。３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ１５．０ｍＬを加えて室温で７０分撹拌し、ＨＰＬＣで脱保護終了を確認した。濃縮乾固後、水１０ｍＬ、ＡｃＯＥｔ４ｍＬを加えて抽出操作を行った後、水層を室温で一晩撹拌した。析出した固体を減圧ろ過し、水１５ｍＬ、ＡｃＯＥｔ１０ｍＬで洗浄した後、４０℃で３時間乾燥して目的物を白色固体として１．４５ｇ得た（５８．８％）。

（実施例９）
クロロギ酸フェニルをカルボニル基導入試薬として用いる化合物７（化合物１のメチルエステル体）の合成

ＡＣＨＢ５．００ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）に対し、ＭｅＣＮ７３ｍＬ（１４．６Ｌ／ｋｇｖｓＡＣＨＢ）、Ｐｙ３．８ｍＬ（４７ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）、を加えて４０℃で撹拌した。ＣｌＣＯ_２Ｐｈ３．０ｍＬ（２４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下し、３０分撹拌した後、ＨＰＬＣでＣＭ化反応終了を確認した。Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＭｅ５．８７ｇ（２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて少量のＭｅＣＮで洗い込み、ＴＥＡ９．７ｍＬ（７０ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を滴下し、４０℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した後、室温まで冷却した。ＭｓＯＨ７．３ｍＬ（１１２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加えて５０℃に昇温し、７時間撹拌した。更にＭｓＯＨ１．５ｍＬ（２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、５０℃で終夜反応させた。ＨＰＬＣで脱保護終了を確認した後、反応液へアセトン９０ｍＬを添加し、室温まで冷却した。析出した固体を取得し、６０℃で減圧乾燥し、目的物を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.22 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20-3.40 (m, 2H).

（実施例１０）
クロロギ酸４−クロロフェニルをカルボニル基導入試薬として用いる化合物５の合成

ＡＣＴＳ５．００ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）に対し、ＭｅＣＮ７３ｍＬ（１４．６Ｌ／ｋｇｖｓＡＣＴＳ）、Ｐｙ３．８ｍＬ（４７ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）、を加えて４０℃で撹拌した。クロロギ酸４−クロロフェニル３．２５ｍＬ（２３．７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下し、４０℃で１．５時間撹拌した後、ＨＰＬＣでＣＭ化反応終了を確認した。Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＭｅ５．９２ｇ（２３．２ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて少量のＭｅＣＮで洗い込み、ＴＥＡ９．７ｍＬ（７０ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を滴下し、４０℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した後、室温まで冷却した。ＭｓＯＨ７．３ｍＬ（１１３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加えて５０℃に昇温し、３．５時間撹拌した。ＨＰＬＣで脱保護終了を確認した後、反応液を室温まで冷却し、水７．５ｍＬを添加、８℃まで冷却して終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、少量のＭｅＣＮ水で洗浄し、６０℃で一晩乾燥して目的物を白色固体として６．９４ｇ得た（８４．１％）。

（実施例１１）
クロロギ酸４−ニトロフェニルをカルボニル基導入試薬として用いる化合物５の合成

ＡＣＴＳ５．００ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）に対し、ＭｅＣＮ７３ｍＬ（１４．６Ｌ／ｋｇｖｓＡＣＴＳ）、Ｐｙ３．８ｍＬ（４７ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）、を加えて４０℃で撹拌した。クロロギ酸４−ニトロフェニル４．７７ｍＬ（２３．７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下し、４０℃で３．５時間撹拌した後、ＨＰＬＣでＣＭ化反応終了を確認した。Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＭｅ５．９２ｇ（２３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて少量のＭｅＣＮで洗い込み、ＴＥＡ９．７ｍＬ（７０ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を滴下し、４０℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した後、室温まで冷却した。ＭｓＯＨ７．３ｍＬ（１１３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加えて５０℃に昇温し、３．５時間撹拌した。ＨＰＬＣで脱保護終了を確認した後、反応液を室温まで冷却し、水７．５ｍＬを添加、８℃まで冷却して終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、少量のＭｅＣＮ水で洗浄し、６０℃で一晩乾燥して目的物を白色固体として５．９６ｇ得た（７２．２％）。

（実施例１２）
Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＨを用いた化合物３の合成

ＡＣＴＳ５．００ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）に対し、ＭｅＣＮ７３ｍＬ（１４．６Ｌ／ｋｇｖｓＡＣＴＳ）、Ｐｙ３．８ｍＬ（４７ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）、を加えて４０℃で撹拌した。クロロギ酸フェニル３．００ｍＬ（２３．８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下し、４０℃で０．５時間撹拌した後、ＨＰＬＣでＣＭ化反応終了を確認した（ＣＭ化反応物：４．３７分、ＡＣＴＳ：Ｎ．Ｄ．）。Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＨ４．７５ｇ（２３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて少量のＭｅＣＮで洗い込み、ＴＥＡ９．７ｍＬ（７０ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を滴下し、４０℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣでウレア化反応終了を確認した後（ウレア化反応物：３．８１分、ＣＭ化反応物：０．０２ａｒｅａ％ｖｓウレア化反応物）、室温まで冷却した。ＭｓＯＨ７．３ｍＬ（１１３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加えて５０℃に昇温し、４．５時間撹拌、更にＭｓＯＨ１．５ｍＬ（２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し１時間撹拌することで、ＨＰＬＣで目的物の生成を確認した（化合物３：２．４９分、ウレア化反応物：０．５０ａｒｅａ％ｖｓ化合物３、化合物３のピリジンを除く総面積に対する面積：７１．０ａｒｅａ％）。

Claims

以下の工程（ａ−１）、（ａ−２）および（ｂ）を含む、式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の製造方法：

（式中、Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒｈは、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を表し、
Ｒ２は、スルホ基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ_１−６アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ニトロ基、または、アミノ基を表す）
（ａ−１）式（ＩＩＩ）：

で表される化合物またはその塩を、クロロギ酸エステルと溶媒に溶解又は懸濁させ、塩基存在下又は非存在下において反応させ、式（ＩＶｂ）：

（式中、Ｒｈ’はＣ_１−６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、またはフェノキシ基を示す。）の化合物、またはその塩を含む反応物を得る工程、
（ａ−２）上記工程（ａ−１）で得られた式（ＩＶｂ）の化合物またはその塩を含む反応物に、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒｈは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を表し、Ｒ１^ａは、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物又はその塩を、反応させる工程、および
（ｂ）工程（ａ−２）で得られた化合物を、必要に応じて脱保護する工程；
であって、前記方法は、逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製工程を経ずに、少なくとも７２．２％の収率で、かつ少なくとも８９％の純度で、式（Ｉ）の化合物を得る、方法。
Ｒ１^ａがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、前記工程（ｂ）において、前記脱保護が、脱保護剤として塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸を用いる、請求項１に記載の製造方法。
Ｒ１^ａがベンジルオキシカルボニル基であり、前記工程（ｂ）において、前記脱保護が、脱保護剤として臭化水素／酢酸または、パラジウム炭素を用いる請求項１に記載の製造方法。
Ｒｈがｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、前記工程（ｂ）において、前記脱保護が、脱保護剤として塩酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または水酸化カリウムを用いる、請求項１に記載の製造方法。
Ｒｈがメトキシ基であり、前記工程（ｂ）において、前記脱保護が、脱保護剤として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムを用いる、請求項１に記載の製造方法。
前記方法は、少なくとも７６．２％の収率で、かつ少なくとも９３％の純度で式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。