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JP6724246B2 - チオフェン化合物、その合成方法及び医療における応用 - Google Patents

チオフェン化合物、その合成方法及び医療における応用 Download PDF

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JP6724246B2 JP2019514169A JP2019514169A JP6724246B2 JP 6724246 B2 JP6724246 B2 JP 6724246B2 JP 2019514169 A JP2019514169 A JP 2019514169A JP 2019514169 A JP2019514169 A JP 2019514169A JP 6724246 B2 JP6724246 B2 JP 6724246B2
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Description

本発明は、尿酸トランスポーター（URAT1）阻害剤として用いるチオフェン化合物、および尿酸値異常治療薬の製造におけるその応用を公開し、特に、高尿酸血症と痛風性関節炎の薬物製造における応用を公開した。具体的には、式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
尿酸は、動物体内のプリン系化合物の代謝産物である。人間の場合、人体内に尿酸を続けて酸化分解する尿酸オキシダーゼが欠如しているため、尿酸は人体内のプリン代謝最終産物として、腸および腎臓を介して体外に排出され、そのうち、腎排泄が人体における尿酸排泄の主な方法となる。人体における正常な尿酸濃度の上限値は、男性が400umol/L(6.8mg/dL)、女性が360umol/L (6mg/dL)である。人体の尿酸値異常は、往々にして、尿酸生成の増加または尿酸排泄の減少に起因する。尿酸値異常に関わる症状としては、高尿酸血症、痛風などがある。
高尿酸血症とは、人体内のプリン物質の代謝が乱れ、人体における尿酸の合成が増えたり、排出が減少するなどして、血液中の尿酸値が非常に高くなる疾患を指す。痛風性関節炎とは、人の血液中のプリン濃度が7 mg/dLを超える時、尿酸がモノナトリウム塩の形で、関節、軟骨および腎臓に沈着して、身体の免疫系が過度に反応（敏感）して痛みを伴う炎症を指す。通常、つま先関節，足首関節，膝関節などの部位で発作する。急性痛風の発作部位には、赤み、腫れ、熱感、重度の痛みが現れ、通常、真夜中に発作する場合が多く、人はその痛みによって眠りから目を覚めてしまう。痛風の初期段階では、下肢関節に症状が現れる場合が多い。高尿酸血症は、痛風性関節炎の病理学的基礎であり、痛風性関節炎を予防するための一般的な方法の1つとして、血液内の尿酸濃度を低下させる薬物の使用が挙げられる。
欧米では、高尿酸血症や痛風疾患の発症が上昇傾向を示している。疫学的研究結果によると、痛風性関節炎の発生率は全人口の1〜2％を占め、成人男性が最もかかりやすい関節炎である。ブルームバーグの予測によると、2021年になると1770万人の痛風患者が現れる。中国では、20〜74歳の人口のうち、25.3％の血中尿酸含有量が高く、0.36％が痛風疾患にかかっていることが、調査によって示された。現在、臨床治療薬としては、主に1)尿酸生成抑制薬、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールとフェブキソスタット；2)尿酸排泄促進薬、例えば、プロベネシドとベンズブロマロン；3)炎症阻害剤、例えば、コルヒチンなどがある。これらの薬物は、治療上にある程度の欠陥があり、治療効果が低く、副作用が大きく、コストが高いことはその臨床応用を妨害する主要なボトルネックとなる。報道によると、40％〜70％の患者の血中尿酸含有量が、標準的な治療コースを受けた後にも所定の治療目標(<6mg/dL)を達成できなかった。
尿酸排泄促進剤の作用機序は、近位尿細管のブラシ状縁膜上のURAT1トランスポーターを阻害することによって尿酸の再吸収を減少させることにある。尿酸は体内プリンの代謝物であり、主に、原型のまま糸球体濾過、腎尿細管の再吸収および再分泌を経過した後、最終的に尿を通して体外に排泄され、ごくわずかな部分のみ腸間膜細胞の分泌によって腸管腔に入る。近位尿細管S1区間は、尿酸が再吸収される場所であり、濾過された尿酸の98％〜100％は、ここで近位尿細管上皮細胞のブラシ状縁膜の尿酸トランスポーターURAT1と有機アニオントランスポーターOAT4を介して上皮細胞に入る。上皮細胞に入った尿酸は、腎尿細管基底膜に再吸収されて近位尿細管周辺の毛細血管に入る。近位尿細管S2区間は、尿酸が再分泌する場所であり、分泌量は糸球体濾過量の約50％に達する。腎間質の中の尿
酸は、まず近位尿細管上皮細胞基底膜のアニオントランスポーターOAT1、OAT3を介して、上皮細胞内に入る。上皮細胞に入った尿酸は、ブラシ状縁膜のもう一つのアニオントランスポーターMRP4を介して、近位尿細管腔内に排出される。近位尿細管S3区間は、尿酸分泌後の再吸収部位である可能性があり、再吸収量は糸球体濾過量の約40%を占め、ステップ1の再吸収に似ており、URAT1が肝心な再吸収トランスポーターである可能性がある。従って、尿酸トランスポーターURAT1を顕著に抑制すれば、体内の尿酸の排泄を強化させ、血中尿酸値を低下させ、痛風発作の可能性を減らすことができる。
2015年12月，米国FDAが初めてURAT1阻害剤Zurampic（Leinurad）を許可した。200mgの投与量、およびキサンチンオキシダーゼ阻害剤XOI（例えば、Febuxostatなど）を高尿酸血症と痛風性関節炎の治療に併用することを許可したが、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を単独に使用する時と比べて、薬物併用の追加効果は、それほど顕著ではなかった。Zurampic 400mgの投与量をまだ許可しない原因は、高投与量に伴う明らかな副作用にある（腎臓関連の有害事象の発生率、特に腎結石の発生率）。従って、FDAは、Zurampicラベルにブラックボックス警告をつけることを要求し、医療関係者がZurampicの急性腎不全リスクに気を付けるように警告した。こんな状況は、XOIと併用しない時に、もっと一般的に現れ、Zurampicの投与量が許可値を超えると、腎不全を引き起こす可能性が更に高くなる。また、FDAは、Zurampicを販売した後、腎臓と心臓血管の安全性に対する影響を継続して調査することを、アストラゼネカ社に要求した。従って、安全な新しい血中尿酸産生抑制薬の開発が、この分野で強く求められている。
本発明は、尿酸トランスポーター（URAT1）阻害剤としての尿酸排泄促進剤チオフェン系化合物の合成、および尿酸値異常、特に高尿酸血症と痛風性関節炎治療における応用を報告した。
本発明は、式（I）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体を提供する。
ただし、
Tは、NまたはCHから選ばれる。
R1は、Hから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基から選ばれる。
R2、R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、またはそれぞれ独立に1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、フェニル基、5〜6員のヘテロアリール基から選ばれる。
あるいは、R2とR3が一緒に結合されて、1個、2個または3個のRにより選択的に置換され
たC3-6シクロアルキル基または3〜6員のヘテロシクロアルキルを形成する。
R4は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-3アルキル基またはC1-3ヘテロアルキル基から選ばれる。
R5は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれる。
R6は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれる。
あるいは、R5とR6が一緒に結合されて、1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC3-6シクロアルキル基または3〜6員のヘテロシクロアルキルを形成する。
Lは、単結合、-C(=O)O-、-C(=O)NH-から選ばれる。
L1は、単結合、-NH-から選ばれる。
R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、3〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル基、5〜6員のヘテロアリール基から選ばれる。
あるいは、R6とR7が一緒に結合されて、1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC3-6シクロアルキル基、3〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル基或5〜6員のヘテロアリール基を形成する。
Rは、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(=O)NH2から選ばれるか、または1個、2個または3個のR’により選択的に置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、3〜6員のヘテロシクロアルキルから選ばれる。
R’は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれる。
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を指し、-C(=O)NH-、-NH-、-C(=NH)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-O-、-S-、=O、=S、-O-N=、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-及び-NHC(=O)NH-から選ばれる。
上記のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数量は、それぞれ独立に1、2または3から選択する。
本発明のある実施形態において、前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(=O)NH2から選ばれるか、または1個、2個または3個のR’により選択的に置換されたC1-4アルキル基、N、N’-ジ（C1-2アルキル）アミノ基、C1-3アルキルアミノ基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルキル-S(=O)2-、C1-3アルキル-S(=O)-から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(=O)NH2、Me、CF3、Et、NH(CH3)、N(CH3)2、
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記構造ユニット
は、
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R1は、Hから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R1は、H、Me、Etから選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R2、R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、またはそれぞれ独立に1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、フェニル基から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R2、R3は、それぞれ独立にH、Me、Et、
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R2とR3が一緒に結合されて、1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC4-5シクロアルキル基を形成する。
本発明のある実施形態において、前記R2とR3が一緒に結合され、構造ユニット
は、
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R5は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Etから選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R6は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Etから選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R5とR6が一緒に結合され、構造ユニット
は、
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R6とR7が一緒に結合され、構造ユニット
は、
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R6とR7が一緒に結合され、構造ユニット
は、
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R6とR7が一緒に結合され、構造ユニット
は、
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R6とR7が一緒に結合され、構造ユニット
は、
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-3アルキル基、C(=O)OC1-3アルキル基、C(=O)N(C1-3アルキル)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより選択的に置換された
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記構造ユニット-L-R7は、H、
から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R4は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(=O)NH2，から選ばれるか、または1個、2個または3個のR’により選択的に置換されたC1-4アルキル基、N、N’-ジ（C1-2アルキル）アミノ基、C1-3アルキルアミノ基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルキル-S(=O)2-、C1-3アルキル-S(=O)-から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(=O)NH2、Me、CF3、Et、NH(CH3)、N(CH3)2、
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記構造ユニット
は、
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R1は、Hから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれる。
本発明のある実施形態において、前記R1は、H、Me、Etから選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R2、R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、またはそれぞれ独立に1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、フェニル基から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R2、R3は、それぞれ独立にH、Me、Et、
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R2とR3が一緒に結合されて、1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC4-5シクロアルキル基を形成し、他の変量は前記で定義し
た通りである。
本発明のある実施形態において、前記R2とR3が一緒に結合され、構造ユニット
は、
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R5は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Etから選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R6は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Etから選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R5とR6が一緒に結合され、構造ユニット
は、
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R6とR7が一緒に結合され、構造ユニット
は、
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R6とR7が一緒に結合され、構造ユニット
は、
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R6とR7が一緒に結合され、構造ユニット
は、
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R6とR7が一緒に結合され、構造ユニット
は
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより選択的に置換されたC1-3アルキル基、C(=O)OC1-3アルキル基、C(=O)N(C1-3アルキル) C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより選択的に置換された
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記構造ユニット-L-R7は、H、
から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記R4は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれ、他の変量は前記で定義した通りである。
本発明のある実施形態において、前記化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、
から選ばれ、
ただし、
nは、0、1、2または3から選ばれる。
R6’は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれる。
R1、R2、R3、R4、R7、T、L、L1は、前記で定義した通りである。
本発明のもう一つのある実施形態は、前記変量を任意に組み合わせたものである。
本発明の化合物は、
から選ばれる。
定義と説明
別途に説明しない限り、本発明で用いた用語と連語は下記の意味を有する。別途定義しない限り、特定の用語や連語の意味を、不確実または不明確と見なしてはならず、通常の意味で理解すべきである。本発明に出る商品名は、関連商品またはその活性成分を指す。本明細書に記載された用語「薬学的に許容される」とは、化合物、材料、組成物および/または剤形が、信頼できる医学的判断の範囲内で、人間および動物の組織との接触や使用に適合し、毒性、刺激性、アレルギー反応、その他問題、合併症がそれほど大きくなく、合理的な利益/リスクに比例することを意味する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明化合物の塩を指し、本発明で発見した特定の置換基を有する化合物および毒性があまりない酸または塩基で製造する。本発明の化合物に酸性官能基が含有されていると、純粋な溶液または適切な不活性溶媒の中で、十分な量の塩基をこれらの化合物と中性的に接触させて、塩基付加塩を製造する。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩或いは類似の塩が含まれる。本発明の化合物に塩基性官能基が含有されていると、純粋な溶液または適切な不活性溶媒の中で、十分な量の酸をこれらの化合物と中性的に接触させて、酸付加塩を製造する。薬学的に許容される付加塩には、無機酸塩と有機酸塩が含まれるが、前記無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などがあり、前記有機酸塩としては、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸
、メタンスルホン酸などの類似した酸があり、さらにアミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩も含まれる（Berge ら., "Pharmaceutical
Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照する)。本発明に記載された特定の化合物は、塩基性または酸性の官能基を含有しているため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に変換されることができる。
好ましくは、従来の方法で塩を塩基または酸と接触させた後、親化合物を分離して、化合物の中性形態を再現する。親化合物とその様々な塩の形式上の相違点は、極性溶媒における異なる溶解度などの物理的性質にある。
本発明に記載された「薬学的に許容される塩」は、本発明化合物の誘導体であり、そのうち、酸または塩基と塩を形成する形で前記親化合物を修飾する。薬学的に許容される塩には、アミンなどの塩基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸基のアルカリ金属塩または有機塩などが含まれるが、これらに限らない。薬学的に許容される塩には、一般的な非毒性塩または親化合物の第四級アンモニウム塩が含まれるが、例えば、非毒性無機酸又は有機酸により形成された塩がある。一般的な非毒性塩には、無機酸または有機酸から誘導された塩が含まれるが、これらに限らない。また、前記無機酸または有機酸は、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、P-アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びp-トルエンスルホン酸から選ばれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基が含有された親化合物を用いて、一般的な化学的方法で合成することができる。通常の場合、この種類の塩は、水または有機溶媒、または前記2者の混合物の中で、遊離酸または塩基の形で、これらの化合物を適切な化学量論量の塩基または酸と反応させて製造する。通常の場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水性媒体を優先的に使用する。
塩の形を除き、本発明で提供する化合物は、プロドラッグの形でも存在する。本明細書に記載された化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして、本発明の化合物に変換されることができる。また、プロドラッグは、体内環境で化学的または生化学的な方法を通じて、本発明の化合物に変換されることができる。
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物または溶媒和物の様態で存在することができ、その中には、水和物の形も含まれる。通常の場合、溶媒和物の様態は非溶媒和物の様態と同等であり、全部本発明の範囲に含まれる。
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもいい。ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体及び個々の異性体も本発明の範囲に含まれる。
本発明では、ラセミ体、アンビスカレミック（ambiscalemic）及びスカレミック（scalemic）、鏡像体の純水化合物の図示法は、Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120。1985年，62：114-120を引用した。別途に説明しない限り、くさび形結合と破線結合で立体中
心の絶対的な構成を表す。本明細書に記載された化合物には、オレフインの二重結合、その他の幾何学的不斉中心が含まれ、別途定めがない限り、これらはE、Z幾何異性体を含有する。同様に、すべての互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形で存在することができる。本発明では、これらの化合物（シス-トランス異性体、(-)-および(+)-ペア鏡像体、(R)-および(S)-鏡像体、ジアステレオ異性体、(D)-異性体、(L)-異性体を含む）、およびそのラセミ体混合物、その他の混合物（例えば、鏡像異性体または非鏡像異性体が多く含有された混合物）が、全部本発明の範囲に含まれていると、仮設する。アルキル基などの置換基の中には、別の不斉炭素原子が存在する可能性もある。これらの異性体およびその混合物は、全部本発明の範囲に含まれる。
キラル合成またはキラル試薬、またはその他の従来技術で光学活性のある(R)-と(S)-異性体、およびDとL異性体を製造することができる。本発明の特定の化合物の鏡像体が必要な場合は、不斉合成またはキラル補助剤の誘導作用で製造することができ、製造した非鏡像異性体混合物を分離し、補助官能基の断裂を通じて純粋な鏡像異性体を提供する。または、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）が含有されている場合は、適当な光学活性のある酸または塩基とジアステレオ異性体の塩を形成した後、当該分野で公知の従来方法でジアステレオ異性体を分割して、純粋な鏡像異性体を回収する。また、鏡像異性体とジアステレオ異性体の分割は、通常、クロマトグラフィー法で完成し、前記クロマトグラフィー法では、キラル固定相を採用し、必要に応じて、化学誘導体化法と組み合わせる（例えば、アミンでカルバメートを生成する）。
本発明の化合物は、非天然割合の原子同位体を1個または複数個含有することができる。例えば、放射性同位体標識化合物の場合、トリチウム（3H）、ヨウ素-125（125 I）、C-14（14C）を含有してもいい。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性があるかどうかを問わず、全部本発明の範囲に含まれる。
用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の有効量の活性物質を運搬でき、活性物質の生物学的活性を干渉せず、宿主や患者に対して副作用のない任意の製剤や担体媒体を指す。代表的な担体としては、水、油、野菜、鉱物質、膏薬基剤、洗剤基剤、軟膏基剤などがある。これらの基材には、懸濁剤、粘着付与剤、経皮吸収促進剤などが含まれる。これらの製剤は、化粧品または局所医薬品分野の当業者に公知のものである。
用語「賦形剤」とは、通常の場合、効果的な薬物組成物を調製するために必要とする担体、希釈剤、および/または、媒体を指す。
薬物や薬理学活性剤にとって、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であるが所望の効果を達成できる薬物や薬剤の十分な量を指す。本発明の経口剤形にとって、組成物の中の特定の活性物質の「有効量」とは、当該組成物の中の別の活性物質と併用する時に、所望の効果を達成できる必要な量を指す。有効量は人によって異なり、受給者の年齢と一般的な状態により決まり、具体的な活性物質によっても決まれ、個別ケースにおける適切な有効量は、日常的な実験に基づいて当業者が決めることができる。
用語「活性成分」、「治療薬」，「活性物質」、「活性剤」とは、一種の化学実体であり、標的障害、疾患または症状を効果的に治療することができる。
用語「置換された」とは、特定の原子上の任意の1個または複数個の水素原子が置換基によって置換されたことを指す。特定の原子の原子価が正常であり、置換後の化合物が安定であれば、重水素および水素バリアントを含有してもいい。置換基がオキソ基（すなわち、=O）であると、2つの水素原子が置換されることを意味する。アリール基では、オキ
ソ置換が発生しない。用語「選択的に置換された」とは、置換されてもいいし、置換されなくてもいいことを指し、別途定めがない限り、化学的に実現可能であれば、置換基の種類と数量を任意に選択してもいい。
何らかの変量（例えば、R）が化合物の組成又は構造の中で1回以上現れる場合、各状況での定義は、それぞれ独立されている。従って、1つの官能基が0-2個のRによって置換される場合、前記官能基は、最大2個のRによって選択的に置換されることができ、各状況でRはそれぞれ独立したオプションがある。また、置換基および/またはそのバリアントの組合せは、この組合せによって安定された化合物が発生する場合のみ、許容される。
ある連結基の数量が0であると、-(CRR)0-の場合、当該連結基が単結合であることを意味する。
その中の1つの変量が単結合から選ばれた場合、それに連結された2つの官能基が直接連結されたことを意味し、例えば、A-L-Zの中のLが単結合であると、この構造が実際にはA-Zであることを意味する。
ある置換基がブランクの場合は、当該置換基が存在しないことを意味し、例えば、A-Xの中のXがブランクの場合、この構造が実際にはAであることを意味する。
ある置換基が同じ環上の1個以上の原子に結合できる場合、この置換基は当該環上の任意の原子と結合することができ、例えば、構造ユニット
は、置換基Rがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエン上の任意の1つの位置を置換できることを意味する。列挙した置換基の中のどの原子が置換された官能基と結合するかを示していない場合、この置換基は任意の原子と結合することができ、例えば、ピリジル基が置換基となる場合、ピリジン環上の任意の1つの炭素原子を介して、置換された官能基に結合されることができる。列挙した連結基の連結方向を示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
の中の連結基Lが-M-W-の場合、-M-W-は左から右への読みの順序と同じ方向に従って、環Aおよび環Bと結合して
を構成してもいいし、左から右への読みの順序とは逆の方向に従って、環Aおよび環Bと
結合して
を構成してもいい。前記連結基、置換基、および/または、そのバリアントの組合せは、この組合せによって安定された化合物が発生する場合のみ、許容される。
別途定めがない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含有した原子団）を指し、炭素（C）および水素（H）以外の原子、およびこれらのヘテロ原子を含有した原子団が含まれる。例えば、酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）、ケイ素（Si）、ゲルマニウム（Ge）、アルミニウム（Al）、ホウ素（B）、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、および選択的に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-又は-S(=O)N(H)-などが含まれる。
別途定めがない限り、「環」は、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基を指す。「環」には、単環、多環、スピロ環、縮合環、架橋環が含まれる。環上原子の数量は、通常、環の員数を意味し、例えば、「5〜7員環」とは、5〜7個の原子が囲んで配列された環を意味する。別途定めがない限り、この環は、1〜3個のヘテロ原子を選択的に含有することができる。従って、「5〜7員環」には、フェニル基、ピリジン、ピペリジニル基が含まれる。また、用語「5〜7員のヘテロシクロアルキル環」には、ピリジル基とピペリジニル基が含まれるが、フェニル基は含まれていない。用語「環」には、少なくとも1つの環が含有された環系も含まれ、その中の各「環」は、前記定義にそれぞれ独立に適用される。
別途定めがない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を安定的に含有した単環、二重環、三重環を意味し、これらの環は、飽和されたものでもいいし、部分的に飽和されたものでもいいし、不飽和のものでもいい（芳香族）。これらの環は、炭素原子と、独立に1、2、3又は4個のN、OおよびSから選択された環ヘテロ原子を含有し、そのうち、任意の前記ヘテロ環は、ベンゼン環に縮合して二重環を形成することができる。窒素と硫黄のヘテロ原子は、選択的に酸化されることができる（すなわち、NOとS(O)p、pは1または2である）。窒素原子は、置換されてもいいし、置換されなくてもいい（すなわち、NまたはNR、ただし、Rは、Hまたは本明細書ですでに定義したその他置換基を指す）。このヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に付着して、安定された構造を形成することができる。安定された化合物が発生すると、本明細書に記載されたヘテロ環の炭素または窒素が置換されることができる。ヘテロ環における窒素原子は、選択的に反応して四級化される。本発明の好適な実施形態において、ヘテロ環におけるSおよびO原子の総数が1個を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しない。本発明のもう一つの好適な実施形態において、ヘテロ環におけるSおよびO原子の総数は1個を超えない。本明細書に記載された用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」とは、5、6、7員の単環または二重環、或いは7、8、9または10員の二重環ヘテロ環基の安定された芳香族環を指し、炭素原子と、独立にN、OおよびSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含有する。窒素原子は、置換されてもいいし、置換されなくてもいい（すなわち、NまたはNRのうち、RはHまたは本明細書ですでに定義されたその他置換基である）。窒素と硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化されることができる（すなわち、NOとS(O)pのうち、pは1または2である）。注意すべきことは、芳香族ヘテロ環上のSとO原子の総数が1個を超えてはならない。架橋環もヘテロ環の定義範囲に含まれる
。1個や複数個の原子（すなわち、C、O、NまたはS）が2つの非隣接の炭素原子または窒素原子を連結すると、架橋環を形成する。架橋環には、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子および1個の炭素-窒素基が優先的に含まれるが、これらに限らない。注意すべきことは、架橋環によって、単環がいつも三環に変換される。架橋環の中の置換基が、橋上に現れてもいい。
ヘテロ環式化合物の実例には、アクリジル基、アゾシニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリジニル基、カルバゾリル基、4aH-カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメン、シンノリニル基、デカルヒドロキノリル基、2H, 6H-1, 5,2-ジチアジニル基、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾリル基、インドールアルケニル基、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基，オクタヒドロイソキノリル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、インドキシル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル、フェノチアジニル基、ベンゾキサンチル基、フェノキサジニル基、プタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、4-ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリル基、4H-キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラゾリル基，6H-1,2,5-チアジアジニル基、1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,5-トリアゾリル基、1,3,4-トリアゾリル基和キサンテニル基が含まれるが、これらに限らない。また、縮合環とスピロ環式化合物も含まれる。
別途定めがない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）は、その自体または別の置換基の一部分として、直鎖、分岐または環状の炭化水素基原子団やその組み合わせは、完全飽和（例えば、アルキル基）、1価または多価不飽和（例えば、アルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもいいし、単一置換または多置換でもいいし、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）、多価（例えば、メテニル基）でもいいし、二価または多価原子団を含有してもいいし、指定された数量の炭素原子（例えば、C1-C12は、1個〜12個の炭素を指し、C1-12は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12から選ばれる。C3-12は、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12から選ばれる。）を有する。「炭化水素基」には、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基が含まれるが、これらに限らず、前記脂肪族炭化水素基には、鎖状と環状のものが含まれ、具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限らず、前記芳香族炭化水素基には、6-12員の芳香族炭化水素基、例えば、ベンゼン、ナフタレンなどが含まれるが、これらに限らない。いくつかの実施形態で、用語「炭化水素基」は、直鎖、分岐状の原子団またはそれらの組合せを指し、完全飽和、1価または多価不飽和でもいいし、二価および多価原子
団を含有してもいい。飽和炭化水素原子団としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、tert-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル基）メチル基、シクロプロピルメチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基などの原子団の同族体や異性体が含まれるが、これらに限らない。不飽和炭化水素基1個または複数個の二重結合または三重結合を有し、実例としては、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2-イソペンテニル基、2-（ブタジエニル）、2，4-ペンタジエニル基、3-（1，4-ペンタジエニル基）、エチニル基、1-プロピニル、3-プロピニル基，3-ブチニル基、およびより高級の同族体と異性体が含まれるが、これらに限らない。
別途定めがない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）は、その自体、または別の用語と連結して表す安定された直鎖、分岐または環状の炭化水素基原子団やその組み合わせは、一定数量の炭素原子と少なくとも1個のヘテロ原子により構成される。いくつかの実施形態で、用語「ヘテロアルキル基」自体、または別の用語と連結して表す安定された直鎖、分岐の炭化水素基原子団またはその組成物は、一定数量の炭素原子と少なくとも1個のヘテロ原子により構成される。1つの典型的な実施形態で、ヘテロ原子は、B、O、N、Sから選ばれ、そのうち、窒素と硫黄原子が選択的に酸化され、窒素ヘテロ原子が選択的に反応して第四級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置に位置することができ、当該炭化水素基が付着された分子の他の部分の位置を含む。但し、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（または、チオアルコキシ基）は、通常の表現方式であり、1つの酸素原子、アミノ基、硫黄原子を介して、分子の他の部分にそれぞれ連結されるアルキル基を指す。実例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3及び-CH=CH-N(CH3)-CH3が含まれるが、これらに限らない。最大2個のヘテロ原子が連続されることができ、例えば、-CH2-NH-OCH3の通りである。
別途定めがない限り、用語「環式炭化水素基」、「複素環式炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）自体、または別の用語と連結しされた連結用語は、それぞれ環状化された「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基や複素環式炭化水素基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）にとって、ヘテロ原子は、このヘテロ環が付着された分子の他の位置を占めることができる。環式炭化水素基の実例には、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などが含まれるが、これらに限らない。ヘテロ炭化水素基の非限定的な実例には、1-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジル基）、1-ピペリジニル基、2-ピペリジニル基，3-ピペリジニル基、4-モルホリニル基、3-モルホリニル基、テトラヒドロフラン-2基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロチオフェン2-基、テトラヒドロチオフェン3-基，1-ピペラジニル基、2-ピペラジニル基が含まれる。
別途定めがない限り、用語「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し、一置換（例えば、-CH2F）または多置換（例えば、-CF3）が可能であり、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）、多価（例えば、メチン基）でもいい。アルキル基の実例としては、メチル基(Me)，エチル基(Et)，プロピル基（例えば、n-プロピル基とイソプロピル基）、ブチル基（例えば、n-ブチル基，イソブチル基，s-ブチル基，t-ブチル基）、ペンチル基（例えば、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などが含まれる。
別途定めがない限り、「アルケニル基」とは、鎖状の任意の位置で1個または複数個の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基を指す。一置換または多置換でもいいし、一価、二価、多価でもいい。アルケニル基の実例としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などが含まれる。
別途定めがない限り、「アルキニル基」とは、鎖状の任意の位置で1個または複数個の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基を指す。一置換または多置換でもいいし、一価、二価、多価でもいい。アルキニル基の実例には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などが含まれる。
別途定めがない限り、シクロアルキル基は、任意の安定された環式または多環式炭化水素基を含み、すべての炭素原子が飽和され、一置換または多置換でもいいし、一価、二価、多価でもいい。これらのシクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル基、ノルボルネニル基、[2.2.2]ビシクロオクタン、[4.4.0]ビシクロデカンなどが含まれるが、これらに限らない。
別途定めがない限り、シクロアルケニル基は、任意の安定された環式または多環式炭化水素基を含み、この炭化水素基は、環の任意の位置で1個または複数個の不飽和炭素-炭素二重結合を含有し、一置換または多置換でもいいし、一価、二価、多価でもいい。これらのシクロアルケニル基の実例としては、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが含まれるが、これらに限らない。
別途定めがない限り、シクロアルキニル基は、任意の安定された環式または多環式炭化水素基を含み、この炭化水素基は、環の任意の位置で1個または複数個の炭素-炭素三重結合を含有し、一置換または多置換でもいいし、一価、二価または多価でもいい。
別途定めがない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」自体、またはこれらの用語が別の置換基の一部分となる場合、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」には、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基が含まれる。例えば、用語「ハロ（C1-C4）アルキル基」は、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4-クロロブチル基、3-ブロモプロピル基などを含むが、これらに限らない。別途定めがない限り、ハロアルキル基の実例としては、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基が含まれるが、これらに限らない。
「アルコキシ基」とは、酸素架橋を介して連結した特定数量の炭素原子を有する前記アルキル基を指す。別途定めがない限り、C1-6アルコキシ基には、C1、C2、C3、C4、C5及びC6のアルコキシ基が含まれる。アルコキシ基の実例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ｎ-ペンチルオキシ基、S-ペンチルオキシ基が含まれるが、これらに限らない。別途定めがない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を表し、一置換または多置換でもいいし、一価、二価または多価でもいいし、単環または多環でもいいし（例えば、1〜3個の環で、そのうち、少なくとも1つの環が芳香族でなければならない）、一緒に縮合するか、または共役結合する。用語「ヘテロアリール基」とは、1〜4個のヘテロ原子を含有したアリール基（または環）を指す。1つの例示的な実施形態で、ヘテロ原子はB、N、O及びSから選ばれ、そのうち、窒素と硫黄原子が選択的に酸化され、窒素原子が選択的に反応して第四級アンモニウム化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の他の部位に連結することができる。アリール基またはヘテロアリール基の非限定的な実例としては、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-ビフェニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、3-ピラゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イ
ミダゾリル基、ピラジニル、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、2-フェニル-4-オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3-イソキサゾリル基、4-イソキサゾリル基、5-イソキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-フラニル基、3-フラニル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、2-ベンゾイミダゾリル基、5-インドリル基、1-イソキノリン基、5-イソキノリン基、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、3-キノリル基、6-キノリル基が含まれる。前記のいずれかのアリール基およびヘテロアリール基環系の置換基は、前記で受け入れられる下記の置換基から選ばれる。
別途定めがない限り、アリール基は、他の用語と併用される時（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、前記で定義したアリール基とヘテロアリール基環を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アルキル基に付着されたアリール基の原子団を指し（例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基など）、炭素原子（例えば、メチレン基）が酸素原子などによって置換されたアルキル基を含み、例えば、フェノキシメチル基、2-ピリジルオキシメチル3-（1-ナフトキシ）プロピル基などがある。
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）により別の官能基や原子によって置換される官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基としては、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸エステル基（例えば、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステルなど）、アシルオキシ（例えば、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシなど）などがある。
用語「保護基」には、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」、「チオール基の保護基」が含まれるが、これらに限らない。用語「アミノ基の保護基」とは、アミノ基の窒素位での副反応の防止に適した保護基を指す。代表的なアミノ基の保護基には、ホルミル基、アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基））、アルコキシ基カルボニル基（例えば、tert-ブトキシ基カルボニル基(Boc)）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、9-フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc)）、芳香族メチル基（例えば、ベンジル基(Bn)、トリチル基(Tr)、1,1-ビス（4’-メトキシフェニル）メチル基）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基(TMS)とtert-ブチルジメチルシリル(TBS)）などが含まれるが、これらに限らない。用語「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応の防止に適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ基の保護基には、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、tert-ブチル基）、アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル基））、芳香族メチル基（例えば、ベンジル基(Bn)、p-メトキシベンジル基(PMB)、9-フルオレニルメチル基(Fm)、ジフェニルメチル基（ジフェニルメチル基、DPM））、シリル基（例えば、トリメチルシリル基(TMS)とtert-ブチルジメチルシリル(TBS)）などが含まれるが、これらに限らない。
本発明の化合物は、当業者に周知の様々な合成方法で調製することができる。その中には、以下の具体的な実施形態、および具体的な実施形態と他の化学合成方法を結合して形成した実施形態、および当業者に周知の同等な代替方式が含まれる。好ましい実施形態には、本発明の実施形態が含まれるが、これらに限らない。
本発明に用いられる溶媒は市販品として得られる。本発明で使用した以下の略語のうち、aqは水を意味し、HATUはO-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N、N、N’、N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、EDCはN-（3-ジメチルアミノ
プロピル）-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、m-CPBAは3-クロロペルオキシ安息香酸を意味し、eqは当量、等量を意味し、CDIはカルボニルジイミダゾールを意味し、DCMはジクロロメタンを意味し、PEは石油エーテルを意味し、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、DMFはN、N-ジメチルホルムアミドを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味し、EtOHはエタノール意味し、MeOHはメタノールを意味し、CBzはベンジルオキシカルボニル基（一種のアミン保護基）を意味し、BOCはtert-ブチルカルボニル基（一種のアミン保護基）を意味し、HOAcは酢酸を意味し、NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを意味し、r.t.は室温を意味し、O/ Nは一晩を意味し、THFはテトラヒドロフランを意味し、Boc2Oはジ-tert-ブチルジカーボネートを意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを意味し、SOCl2は塩化チオニルを意味し、CS2は二硫化炭素を意味し、TsOHはp-トルエンスルホン酸を意味し、NFSIはN-フルオロ-N-（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを意味し、NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを意味し、n-Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフルオライドを意味し、iPrOHは2-プロパノールを意味し、mpは融点を意味し、LDAはジイソプロピルアミノリチウムを意味する。
手作業またはChemDraw＜登録商標＞ソフトウェアで化合物を命名し、市販化合物は、供給業者カタログの中の名称に準ずる。
技術的効果
lesinuradと比べて、本発明の化合物はURAT1（尿酸輸送タンパク質）遺伝子を安定的に導入したHEK293細胞株において、URAT1を介した14C-尿酸輸送の時に、より優れた体外阻害効果がある。
具体的な実施形態
以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意味することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態をも公開したが、当業者にとって、本発明の精神および範囲を逸脱しない範囲において、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更および改良を行ってもよいのは、勿論である。
参考例1：断片BB-1
合成経路：
工程1：化合物BB-1-2の合成。
化合物BB-1-1 (50.00 mg, 274.36 umol, 1.00 eq)をメタノール(5.00 mL)に溶解した後、濃硫酸(1.84 g, 18.76 mmol, 1.00 mL, 68.38 eq)を加え、80℃のオイルバスで反応液を16時間還流させた。反応が終わり、反応液を15℃まで冷却した後、石油エーテル(3mL×7）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾別した後、濃縮して無色透明な液体化合物BB-1-2(51.20 mg, 260.87 umol, 粗品)を得た。
NMR：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 4H).
工程2：化合物BB-1の合成。
化合物BB-1-2 (50.00 mg, 254.75 umol, 1.00 eq)を酢酸(5.00 mL)に溶解した後、液体臭素(48.85 mg, 305.70 umol, 15.76 uL, 1.20 eq)を滴下し、20℃で反応液を2時間反応させた。反応が終わると、反応液を直接濃縮し、液体臭素と酢酸を除去して、黄色の固体化合物BB-1(70.10 mg, 254.76 umol, 100.00% 収率)を得た。
固体NMR：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.86 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.56 (m, 2H),
1.82-1.70 (m, 4H).
参考例2：断片BB-2
合成経路：
工程1：化合物BB-2の合成
室温で、化合物BB-2-1 (5.0 g, 17.49 mmol)のメタノール(20 mL)溶液の中に、濃硫酸(3 mL)をゆっくり加えた。その後、反応液を80℃まで加熱し、12時間攪拌した。反応が終わると、室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水(50 mL)の中に入れ、酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=2〜10%)で精製して、白い固体化合物BB-2 (4.8 g, 16.00 mmol, 91.49% 収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
参考例3：断片BB-3
合成経路：
工程1：化合物BB-3-2の合成
室温で、N-ブロモスクシンイミド(113.31 g, 636.65 mmol, 2.50 eq)を3-メチルチオフェンBB-3-1 (25.00 g, 254.66 mmol, 1.00 eq)の酢酸(250 mL)溶液にゆっくり加え、室温で3時間撹拌した。反応が終わると、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物に水100 mLを加えた。酢酸エチル(100 mL x 3)で水相を抽出した。有機相を合わせ、順次に水(100 mL)および飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶液を蒸発乾燥させて黄色の油状化合物BB-3-2(50.00 g, 195.34 mmol, 76.71%収率)を得た。生成物を精製せず、直接次の工程に用いる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.12 (s, 3H) 7.12 (s, 1H)。
工程2：化合物BB-3-3の合成
-78℃で、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(46.4 mL, 2.5 M, 116.03 mmol, 1.10 Eq)を化合物BB-3-2 (27.00 g, 105.49 mmol, 1.00 Eq)のテトラヒドロフラン(400 mL)溶液にゆっくり滴下した後、-78℃で混合物を1時間連続に撹拌した。反応が終わるまで、過剰の乾燥二酸化炭酸ガスを混合物に通して泡立てした（約3時間）。反応系に水100mLを加えて反応を停止させた。1M塩酸溶液でpH値を3〜4まで調節すると、多量の褐色固体が生成した。濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(100 mL)でケーキを洗浄し、真空乾燥すると、褐色の固体化合物BB-3-3(16.00 g, 72.38 mmol, 68.61%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.17 (s, 3H) 7.54 (s, 1H)。
工程3：化合物BB-3の合成
化合物BB-3-3 (6.80 g, 30.76 mmol, 1.00 Eq)のメタノール溶液(100 mL)に濃硫酸(6.03 g, 61.52 mmol, 2.00 Eq)を加え、80℃で反応混合物を12時間継続して反応させた。反応が終わった後、反応が終わった後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物に水40 mLを加えた。酢酸エチル(50 mL x 2)で水相を抽出した。有機相を合わせ、順次に水(30 mL)、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶液を蒸発乾燥させて黄色の油状化合物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル=5〜10%)を介して、黄色の固体化合物 BB-3 (7.00 g, 29.77 mmol, 96.78% 収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.22 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 7.49 (s, 1H)。
参考例4：断片BB-4
合成経路：
工程1：化合物BB-4-2の合成
化合物3-クロロチオフェンBB-4-1 (50.00 g, 421.66 mmol, 1.00 eq)をクロロホルム(200.00 mL)と酢酸(200.00 mL)の中に溶解した後、N-ブロモスクシンイミド (75.05 g, 421.66 mmol, 1.00 eq)を加えた。20℃で反応混合物を30分間撹拌し、100℃まで加熱した後、2時間還流して、反応液が黄色の濁った液体から褐色の透明な液体に変化した。反応混合物を水200mLに注ぎ、ジクロロメタン(150 mL × 3)で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液150 mLで洗浄し、飽和食塩水（100mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、減圧下で濾液の中の溶媒を除去して暗赤色の油状液体粗生成物BB-4-2(80.00 g, 405.10 mmol, 収率96.07%)を得た。精製せずに直接次の反応に用いた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
工程2: 化合物BB-4-3の合成
化合物BB-4-2 (80.00 g, 405.10 mmol, 1.00 eq)と塩化アセチル(47.70 g, 607.65 mmol, 1.50 eq)を無水ジクロロメタン(500.00 mL)に溶解した後、無水三塩化アルミニウム(64.82 g, 486.12 mmol, 1.20 eq)を段階的に加えた。その後、15℃で反応物を12時間撹拌した。TLC検出反応が終わった後、反応液を氷水（500mL）に注ぎ、ジクロロメタン(200mL
× 2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧して溶媒を除去して、灰色の固体生成物BB-4-3 (90.00 g, 375.75 mmol, 収率92.76%)を得た。精製せずに直接次の反応に用いた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.07 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)。
工程3: 化合物BB-4-4の合成
水酸化ナトリウム(327.66 g, 4.10 mol, 10.90 eq)を水(500.00 mL)に溶解し、撹拌して0℃まで冷却した後、液体臭素(198.16 g, 1.24 mol, 3.30 eq) を滴下した。その後、化合物BB-4-3 (90.00 g, 375.75 mmol, 1.00 eq)のジオキサン(500.00 mL)溶液を滴下した。その後、15℃で反応液を15時間攪拌した。反応混合液を0℃まで冷却し、濃塩酸でpHを2〜3に調整した後、酢酸エチル（300 mL × 3）で抽出し、有機相を合わせ、適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧して溶媒を除去して、ベージュ色の固体を得た。この固体を300mLの石油エーテルの中で叩解し、吸引濾過し、ケーキを
真空乾燥して、淡い黄色の固体製品BB-4-4 (65.00 g, 269.16 mmol, 収率71.63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.72 (s, 1 H)。
工程4: 化合物BB-4の合成
化合物BB-4-4 (40.00 g, 165.64 mmol, 1.00 eq)をメタノール(300.00 mL)に溶解した後、攪拌しながら濃硫酸 (1.62 g, 16.56 mmol, 0.10 eq) を滴下した。その後、反応混合物を100℃まで加熱し、15時間反応させた。反応液を減圧して溶媒を除去し、残留物に水150mLを加え、撹拌して生成物を分散させた後、濾過し、ケーキを乾燥して、イエローオークルの固体生成物BB-4 (38.00 g, 148.72 mmol, 収率89.78%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ：7.84 (s, 1H), 3.89-3.81 (m, 3H)。
参考例5〜9：断片BB-5〜BB-9
参考例1における工程1〜2の合成方法を参照した上、下表の各参考例を合成する。
実施例1：WX001, WX001A, WX001B
合成経路：
工程1：化合物WX001-1の合成
化合物BB-1（5.00 g，18.17 mmol）、シクロプロピルボロン酸（2.03 g，23.62 mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（1.53 g，5.45 mmol）及びリン酸カリウム（13.89 g，65.41 mmol）をトルエン（60 mL）と水（3 mL）に溶解した後、酢酸パラジウム（407.93 mg，1.82 mmol）を加え、窒素雰囲気下で80〜100℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応が終わった後、室温に冷却し、濾過し、酢酸エチル (10 mL)でケーキを洗浄した。濾液を減圧回転乾燥して得た残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶離液：酢酸エチル/石油エーテル=0〜20%）、標的化合物WX001-1（褐色の油状液体，3.20 g，収率74.5%）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.82 (s, 3H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H),
1.98-1.78 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 4H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H)。
工程2：化合物WX001-2の合成
化合物WX001-1（3.20 g，13.54 mmol）と水酸化ナトリウム（1.08 g，27.08 mmol）をメタノール (40 mL) と水(40 mL)に溶解し、70〜80℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応が終わった後、減圧下で溶媒を除去し、その残留物を水50 mLに溶解し、希塩酸（1 M）でpHを3〜4に調整して、白色の固体を析出させた。その後、酢酸エチル（150 mL×3）で抽出し、3回抽出した後の有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧下で濾液の中の溶媒を除去して標的化合物WX001-2（白色の固体，3.00 g，収率99.67%）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.89-2.88 (m, 2H), 2.64-2.63 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 4H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H)。
工程3：化合物WX001-3の合成
化合物WX001-2（3.00 g，13.50 mmol）、ジフェニルリン酸アジド（5.57 g，20.25 mmol）及びトリエチルアミン（4.10 g，40.50 mmol）をtert-ブタノール（50 mL）に溶解し、窒素雰囲気下で80〜100℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応が終わった後、減圧下で溶媒を除去し、その油状残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶離液：酢酸エチル/石油エーテル=0〜20%）、標的化合物WX001-3（緑色の固体，2.50 g， 63.11% 収率）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.29 (brs, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 0.90-0.86 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H)。
工程4：化合物WX001-4の合成
化合物WX001-3を酢酸エチル（20.0 mL）に溶解した後、塩化水素の酢酸エチル溶液（4 M，40.0 mL）を加え、室温で反応液を2時間攪拌した。反応が終わった後、減圧下で溶媒を除去して、化合物WX001-4（褐色固体，1.90 g，97.06% 収率）を得た。生成物を精製せず、直接次の工程に用いる。
MS-ESI m/z: 193.9 [M+H]+。
工程5：化合物WX001-6の合成
化合物WX001-4（690.00 mg，3.00 mmol）をジクロロメタン（20.00 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（1.16 g，9.01 mmol）を加え、その混合物を氷水浴の中で0℃に冷却した後、化合物WX001-5（517.93 mg，4.50 mmol）をゆっくり加えた。その後、0℃で反応液を15分間撹拌した。反応が終わった後、室温に上昇し、希塩酸（1 M, 5 mL）で反応を停止させる。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧下で溶媒を除去し、その残留物が標的化合物WX001-6粗品（褐色の油状液体，700 mg，収率：99.13%）であった。粗品を精製せず、直接次の工程で用いた。
工程6：化合物WX001-7の合成
化合物WX001-6（700.00 mg，2.97 mmol）とヒドラジン水和物（446.64 mg，8.92 mmol）をN、N-ジメチルホルムアミド（10.00 mL）に溶解し、80〜100℃まで加熱して2時間撹拌した後、N、N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（49.99 mg，2.38 mmol）を加え、80〜100℃で反応溶液を一晩攪拌した。反応が終わった後、室温に冷却し、水（5 mL）の中に注ぎ、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出した。2回抽出した後の有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して（展開剤：酢酸エチル/石油エーテル=0〜50%）、標的化合物WX001-7（オレンジ色の油状液体，90.00 mg，収率：10.92%）を得た。
MS-ESI m/z: 277.9 [M+H]+。
工程7：化合物WX001-9の合成
化合物WX001-7（10.00 mg，36.05 umol）、メチルブロモアセテートWX001-8（6.62 mg，39.65 umol）、炭酸カリウム（5.48 mg，39.65 umol）をN、N-ジメチルホルムアミド（3.00 mL）に溶解し、室温で混合液を一晩攪拌した。反応が終わった後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取HPLCで分離して、標的化合物WX001-9（エステル交換メチルエステルの化合物）（5.00 mg，収率：38.16%）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.72-2.69
(m, 2H), 2.38-2.37 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.04-1.01 (m,
2H), 0.71-0.67 (m, 2H)。
MS-ESI m/z: 349.9 [M+H]+。
工程8：化合物WX001-10の合成
化合物WX001-9（25.00 mg，68.78 umol）をアセトニトリル（5.00mL）に溶解し、室温でピリジン（6.53 mg，82.54 umol）を加え、その混合物を氷水浴の中で0℃に冷却した後、液体臭素（32.98 mg，206.34 umol）をゆっくり滴下し、0℃で反応物を5時間撹拌した。反応液が室温まで昇温した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム（1 mL）で反応を停止させ、減圧下で溶媒を除去し、その残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶離液：酢酸エチル/石油エーテル=0%〜75%）、標的化合物WX001-10（無色の油状液体，10.00 mg，収率：32.86%）を得た。
MS-ESI m/z: 442.0 [M+H]+，444.0 [M+H+2]+。
工程9：化合物WX001の合成
化合物WX001-10（10.00 mg，22.60 umol）をエタノール（1.00 mL）、テトラヒドロフラン（1.00 mL）、水（1.00 mL）に溶解し、その混合物を氷水浴の中で0℃に冷却した後、水酸化リチウム（649.52 ug，27.12 umol）を加え、0℃で反応物を1時間攪拌した。反応が終わった後、0℃で希塩酸（1 M）でpHを3〜4に調節した後、減圧下で溶媒を除去し、その残留物を分取HPLCで分離して、標的化合物WX001（1.40 mg，収率：14.95%）を得た。
1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 4.12-4.01 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.33-2.09 (m, 2H), 2.07-2.06 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.73-0.70 (m, 2H)。
MS-ESI m/z: 413.9 [M+H]+, 415.9 [M+H+2]+。
工程10：化合物WX001AおよびWX001Bの合成
化合物WX001を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件、カラム: Chiralpak AD-3 150 × 4.6mm I.D., 3 um; 移動相: A: CO2B:エタノール(0.05% DEA); 勾配: 5.0分間で5%〜40%のB、及び2.5分間で40%、 2.5分間で5%のBを保持する; 流速: 2.5mL/min;カラム温度: 35℃; 波長h: 220nm）により分離して、回転異性体WX001AとWX001Bを得られる。保持時間は、それぞれ4.409 min，4.599 minであり、比率は1:1である。
実施例2：WX002
合成経路：
工程1：化合物WX002の合成
化合物WX001-9（14.00 mg，38.51 umol）をエタノール（1.00 mL）、テトラヒドロフラン（1.00 mL）及び水（1.00 mL）に溶解し、その混合物を氷水浴の中で0℃に冷却した後、一水合水酸化リチウム一水合物（1.11 mg，46.21 umol）を加え、0℃で反応物を30分間攪拌した。反応が終わった後、0℃で希塩酸（1 M）でpHを6〜7に調節した後、減圧下で溶媒を除去し、その残留物を分取HPLCで分離して、標的化合物WX002（2.90 mg，収率：22.45%）を得た。
1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 9.04 (s, 1H) 4.15-4.09 (m, 2H), 2.78-2.75 (m,
2H), 2.46-2.45 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.09-1.06 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H).
MS-ESI m/z: 335.9 [M+H]+。
実施例1の工程1〜10の合成方法を参照した上、下表の各実施例を合成した。表の中の構造は、存在可能な回転異性体とキラル異性体も意味する。
実施例1の工程1〜7および実施例2の工程1の合成方法を参照した上、下表の各実施例を合成した。表の中の構造は、存在可能な回転異性体とキラル異性体も意味する。
実施例1の工程1〜7の合成方法を参照した上、下表の各実施例を合成した。表の中の構造は、存在可能な回転軸異性体とキラル異性体も意味する。
各実施例のNMRおよびMSデータのまとめ。
実験例1：インビトロ評価
実験目的：
URAT-1（尿酸輸送タンパク質）遺伝子を安定的にトランスフェクションしたHEK293細胞株で、化合物の尿酸再吸収の抑制IC50値を測定する。
背景説明：
痛風とは、血中尿酸値の異常上昇によって引き起こされる進行性疾患である。URAT-1遺伝子は、腎尿細管に存在する尿酸輸送タンパク質をコードする。小分子化合物は、このタンパク質の機能を抑制して、尿酸排泄を促進することができ、これにより、痛風の発作を防止することができる。
実験材料:
URAT-1（HEK293）細胞株：URAT-1遺伝子を安定的にトランスフェクションしたHEK293細胞。
細胞培養液：DMEM培養液に10%ウシ胎児血清（FBS）、1%ピルビン酸ナトリウムおよび300 ug/ml G418を加える。
HBSS緩衝液。
0.1 M NaOH溶液。
14C標識-尿酸溶液。
CO2インキュベーター。
液体シンチレーションカウンターTri-Carb
実験工程と方法：
a) 細胞接種:
1）細胞培養の上清液を吸収して除去し、10 mL PBSで細胞を洗浄した。
2）予め温めたトリプシンを洗浄済み細胞培養フラスコに入れ、培養フラスコを回転させてトリプシンを培養フラスコの底に均一に分布させた。室温で消化する。
3）各T150培養フラスコに10〜15 mLの培養液の懸濁細胞を入れ、0.1 mLを吸い上げて、トリパンブルー溶液で2倍希釈して、細胞数をカウントした。
4）培養液で細胞を2.5×105/mLまで希釈し、希釈後の細胞をラット尾コラーゲンでコーティングした24ウェル培養プレート(800 mL/ウェル、2×105 細胞/ウェル)に加えた。その後、37℃の5% CO2インキュベーターで一晩培養した。
b) 細胞の準備：
1）細胞を24ウェル培養プレートに接種してから16〜18時間後、上清液を除去した。各ウェルに600mlのHBSS緩衝液を加えて、2回洗浄した。
2）HBSS緩衝液を吸い上げて除去した後、各ウェルに180 mlのHBSS緩衝液を加えた。
c) 化合物溶液の調製、希釈およびサンプル追加：
1）化合物粉末を100% DMSOに溶解した。その後、化合物を3倍で6点を希釈するか、または3倍で2点を希釈し、最大開始濃度は50mMであった。
2）工程1）の5ulのDMSO溶液を120ml HBSS緩衝液に入れて、25倍に希釈した。
3）工程2）の10ml希釈液を24ウェル細胞プレートに入れ、37度の5% CO22インキュベーターで15分間培養した。DMSOの最終濃度は0.2%であった。細胞のコントロールウェル：化合物を加えず、0.2%のDMSOのみ含有する。
d）検出：
14C標識-尿酸溶液を希釈して細胞プレートに入れ、最終濃度を50mMにした。37度の5% CO22インキュベーターで10分間培養した。上清液を除去した後、HBSS緩衝液で細胞を2回洗浄した。細胞に0.1M NaOH溶液を加えて溶解する。液体シンチレーションチューブで細胞溶解液を収集し、シンチレーション液を加えた後、液体シンチレーションカウンターTri-Carbで信号値を読み取った。
e）データ処理と分析：
ルミナスデータに基づいて、URAT-1に対する化合物の抑制効果を分析し、抑制パーセンテージを計算した。GraphPad Prismソフトウェアを利用して、抑制パーセンテージ（inh%）データに対して、非線形フィッティング解析を行ってIC50値を得た。実験結果は、表5の通りである。
A <2 uM; 2 uM≦B≦20 uM; C >20 uM.
結論：本発明の化合物は、URAT-1に対して顕著な抑制効果がある。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
    ただし、
    Tは、NまたはCHから選ばれ、
    R1は、Hから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基から選ばれ、
    R2、R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、またはそれぞれ独立に1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、フェニル基、5〜6員のヘテロアリール基から選ばれ、
    あるいは、R2とR3が一緒に結合されて、1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC3-6シクロアルキル基または3〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    R4は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC1-3アルキル基またはC1-3ヘテロアルキル基から選ばれ、
    R5は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれ、
    R6は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれ、
    あるいは、R5とR6が一緒に結合されて、1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC3-6シクロアルキル基または3〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Lは、単結合、-C(=O)O-、-C(=O)NH-から選ばれ、
    L1は、単結合、-NH-から選ばれ、
    R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、3〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル基、5〜6員のヘテロアリール基から選ばれ、
    あるいは、R6とR7が一緒に結合されて、1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC3-6シクロアルキル基、3〜6員のヘテロシクロアルキル、フェニル基又は5〜6員のヘテロアリール基を形成し、
    Rは、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(=O)NH2から選ばれるか、または1個、2個または3個のR’により置換されていない又は置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、3〜6員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、
    構造ユニット
    は、
    であり、
    R’は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれ、
    「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を指し、-C(=O)NH-、-NH-、-C(=NH)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-O-、-S-、=O、=S、-O-N=、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-及び-NHC(=O)NH-から選ばれ、
    上記のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数量は、それぞれ独立に1、2または3から選択する。
  2. Rは、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(=O)NH2から選ばれるか、または1個、2個または3個のR’により置換されていない又は置換されたC1-4アルキル基、N、N’-ジ（C1-2アルキル）アミノ基、C1-3アルキルアミノ基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルキル-S(=O)2-、C1-3アルキル-S(=O)-から選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  3. Rは、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(=O)NH2、Me、CF3、Et、NH(CH3)、N(CH3)2、
    から選ばれる、請求項2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  4. R1は、Hから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれる、請求項１〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  5. R1は、H、Me、Etから選ばれる、請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  6. R2、R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、フェニル基から選ばれる、請求項１〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  7. R2、R3は、それぞれ独立にH、Me、Et、
    から選ばれる、請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  8. R2とR3が一緒に結合されて、1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC4-5シクロアルキル基を形成するために互いに結合されている、請求項１〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  9. R2とR3が一緒に結合され、構造ユニット
    は、
    から選ばれる、請求項１〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  10. R5は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Etから選ばれる、請求項１〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  11. R6は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Etから選ばれる、請求項１〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  12. R5とR6が一緒に結合され、構造ユニット
    は、
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  13. R6とR7が一緒に結合され、構造ユニット
    は

    から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  14. R6とR7が一緒に結合され、構造ユニット
    は、
    から選ばれる、請求項１３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  15. R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換されたC1-3アルキル基、C(=O)OC1-3アルキル基、C(=O)N(C1-3アルキル基)C1-3アルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基から選ばれる、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  16. R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOHから選ばれるか、または1個、2個または3個のRにより置換されていない又は置換された
    から選ばれる、請求項１５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  17. R7は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、
    から選ばれる、請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  18. 構造ユニット-L-R7は、H、
    から選ばれる、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  19. R4は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれる、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
  20. から選ばれる、請求項1〜１９のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
    ただし、
    nは、0、1、2または3から選ばれ、
    R6’は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれ、
    R1、R2、R3、R4、R7、T、L、L1は、請求項1〜１９で定義した通りである。
  21. から選ばれる、上記の式で表される化合物。
  22. 尿酸値異常に関連する疾患の予防および/または治療に用いられる薬物組成物であって、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体、及び1以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬物組成物。
  23. 高尿酸血症及び/又は痛風性関節炎治療に用いられる薬物組成物であって、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体、及び1以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬物組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015371308A1 (en) 2014-12-23 2017-08-03 Intellectual Property Associates, Llc Methods and formulations for transdermal administration
EP3681479B1 (en) 2017-09-15 2024-01-31 Dyve Biosciences, Inc. Sodium bicarbonate for use in the treatment of gout and related disorders
CA3083295C (en) * 2017-11-23 2021-05-04 Medshine Discovery Inc. Crystal form of urat1 inhibitor, and preparation method therefor
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2021083319A1 (zh) * 2019-10-30 2021-05-06 南京明德新药研发有限公司 作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的噻吩衍生物及其应用
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CN113368032A (zh) * 2020-07-23 2021-09-10 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 药物组合物、口服固体制剂及其制备方法和用途
CN113368067A (zh) * 2020-07-23 2021-09-10 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 制备用于降低血液尿酸水平的口服药物片剂的方法
CN113368073A (zh) * 2020-07-23 2021-09-10 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 制备用于降低血液尿酸水平的药物制剂的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2477274C2 (ru) * 2007-04-11 2013-03-10 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное (аза)индола и его применение в лечебных целях
EA018193B3 (ru) 2007-11-27 2014-07-30 Ардеа Биосайнсиз Инк. Соединения и фармацевтические композиции для снижения уровня мочевой кислоты
CN102186832B (zh) * 2008-09-04 2014-04-02 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法
US20130296345A1 (en) * 2010-10-15 2013-11-07 Ardea Biosciences, Inc. Methods for treating hyperuricemia and related diseases
NO2944633T3 (ja) 2012-11-14 2018-06-30
CA2980484C (en) * 2015-03-24 2019-11-26 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd Condensed ring derivative, and preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and use thereof
CN105399694B (zh) * 2015-12-11 2017-09-15 浙江京新药业股份有限公司 药物Lesinurad轴手性对映体

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