JP6778833B2

JP6778833B2 - キナーゼ活性を抑制するための（ヘテロ）アリールアミド類化合物

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Publication number: JP6778833B2
Application number: JP2019560439A
Authority: JP
Inventors: 義漢王; 九洋趙; アイ・イーシン
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Description

本発明は医薬分野に属する。具体的には、本発明は、Ａｂｅｌｓｏｎ蛋白（Ａｂｌ１）、Ａｂｅｌｓｏｎ関連蛋白（Ａｂｌ２）と関連するキメラ蛋白質、特にＢｃｒ−Ａｂｌ１のチロシンキナーゼ酵素活性に対して抑制作用を有する（ヘテロ）アリールアミド化合物、それらを含む薬物組成物、およびそれらの製造方法と用途にかかわる。

蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、プロテアーゼ系に属するキナーゼであり、ＡＴＰ上のγ−リン酸の蛋白チロシン残基への転移を触媒することができ、多種の蛋白質チロシン残基上のフェノール性水酸基のリン酸化を触媒することにより、機能蛋白を活性化させる。蛋白チロシンキナーゼは、細胞内におけるシグナル伝達経路において重要な地位を占め、細胞成長、分化、死亡などの生理生化学的過程を調節する。蛋白チロシンキナーゼの異常発現は、細胞増殖調節の乱れを引き起こすため、それによって腫瘍の発生を引き起こす。その他、蛋白チロシンキナーゼの異常発現は、腫瘍の侵襲と転移、腫瘍新生血管の生成、腫瘍の化学療法耐性と密接に関連している。

Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合遺伝子が発現するチロシンキナーゼは細胞増殖、粘着と生存性質の変化を引き起こすことができ、多種の腫瘍の産生を引き起こす。Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼを抑制することは、腫瘍成長の抑制に有効である。

ＡＢＬ−００１（別名Ａｓｃｉｍｉｎｉｂ、化学名：（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロ−２−フルオロメトキシド）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド。それは、以下の構造式を有する）は、ＮｏｖａｒｔｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏ．，Ｌｔｄ．により開発されたＡＢＬ１キナーゼアロステリック阻害剤であり、ＡＢＬ１のミリスチルポケットを標的とし、その不活化をさせ、ＡＴＰ競合性ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害剤と一緒に使用は、ＡＴＰ阻害剤及び／又はアロステリック阻害剤応用に対する薬剤耐性の出現を有効に予防する。ＡＢＬ−００１と第二世代のＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤であるＮｉｌｏｔｉｎｉｂを一緒に使用することによって、マウスモデルにおいて、ＣＭＬを根治する効果を奏することが証明された（ＡｎｄｒｅｗＡ．Ｗｙｌｉｅなど（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ５４３，７３３−７３７）。ＮｏｖａｒｔｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏ．，Ｌｔｄ．が、ＡＢＬ−００１と、ＩｍａｔｉｎｉｂとＮｉｌｏｔｉｎｉｂとＤａｓａｔｉｎｉｂを含む複数のＡＴＰ競合性ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤とを一緒に使用する臨床治療案を開発している。

したがって、新たなＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の開発が必要である。

本発明は、新しい（ヘテロ）アリールアミド類化合物および前記化合物を含む組成物とその用途を提供し、当該化合物は、より良いＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害活性（特にＴ３１５Ｉ変異に対して）、より低い副作用および／またはより良い薬力学／薬物動態性能を有し、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼによって仲介される病気の治療に用いることができる。

これに対して、本発明が採用する技術構成は以下の通りである。

本発明の第一の方面では、式（Ｉ）に示す（ヘテロ）アリールアミド化合物、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物を提供する。

その中：
Ｙ_１はＣＲ_ａまたはＮから選ぶ。
Ｙは独立してＣＲ_ａまたはＮから選択する。
Ｒ_１は水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６ハロゲン化アルキル基から選択され、その中、前記Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６ハロゲン化アルキル基は、Ｒ_１ａ基に置換されてもよい。
Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６ハロゲン化アルキル基から選択され、その中、前記Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６ハロゲン化アルキル基は、Ｒ_２ａ基に置換されてもいい。
Ｚは化学結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_０−２或はＮＲ_ｂである。
または、−Ｚ−Ｒ_２は、全体に−ＳＦ_５を表示する；
Ａｒは
又は
を示す；
その中、Ｘ_１はＯ、ＳまたはＮＲ_ｂから選択され、Ｘ_２〜Ｘ_８は独立にＣＲまたはＮから選択される。
Ｘ_１がＯまたはＳである場合、Ｘ_２、Ｘ_３とＸ_４の中の一つは母核に連結するＣ原子である；Ｘ_１がＮＲ_ｂである場合、Ｘ_２、Ｘ_３とＸ_４のうちの一つは母核と連結するＣ原子であり、且つその中の少なくとも一つはＮである；
Ｈｅｔは
その中、Ｘ_９はＯ、Ｓ、ＮＲ_ｂ或いはＣ（Ｒ）_２から選択される。
ｍは０、１または２である。
ｎは０、１、２、３、４、５或は６である。
Ｒ_ａは、独立に水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ、水酸基、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ハロゲン化アルキル或いはＣ_１−６アルコキシル基から選択する。
Ｒ_ｂは独立に水素、Ｃ_１−６アルキル基或はＣ_１−６ハロゲン化アルキル基から選択する。
Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲは、独立に水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７複素環基、Ｃ_６−１０アリールあるいはＣ_５−１０ヘテロアリール基から選択された。
あるいは、同一原子または隣接原子上の二つのＲ基は、一緒にＣ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７複素環アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基またはＣ_５−１０ヘテロアリール基を形成してもいい。

その一方、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。具体的な実施形態では、本発明の化合物は有効量で前記医薬組成物中に提供される。具体的な実施形態では、本発明の化合物は治療有効量で提供される。具体的な実施形態では、本発明の化合物は予防有効量で提供される。

その一方、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。

一方、本発明は、本発明を含む化合物、および他の治療薬および薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビークルを含むキットを提供する。

もう一つの方面では、本発明は、本発明の化合物が、Ｂｃｒ−Ａｂｌによる疾病を治療及び／又は予防するための薬物の製造における用途を提供する。

もう一つの方面では、本発明は、前記化合物または本発明の組成物を被験者に投与することで、前記被験者のＢｃｒ−Ａｂｌによる疾病を治療および／または予防することを提供する。

もう一つの方面では、本発明は、Ｂｃｒ−Ａｂｌによる疾病の治療および／または予防をするための本発明の化合物または本発明の組成物を提供する。

具体的な実施形態では、前記疾病は、充実性腫瘍、肉腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、腫瘍形成およびその他増生性または増殖性疾患から選択される。

具体的な実施形態において、前記Ｂｃｒ−Ａｂｌによる疾病は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性顆粒球白血病、甲状腺癌、転移浸潤性癌またはその組み合わせである。

一方、本発明の化合物は、野生型Ａｂｌの異常活性化による、キナーゼ活性と関連する疾病または障害を治療および／または予防することに用いられ、前記疾病または障害は、非悪性疾患または障害、例えばＣＮＳ疾患、特に神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病）、運動ニューロン病（筋萎縮性側索硬化症）、筋ジストロフィー、自己免疫疾患および炎症性疾患（糖尿病および肺線維症）、ウイルス感染、プリオン病を含む。

具体的な実施形態では、経口、皮下、静脈内または筋肉内投与にて、前記化合物を給与する。具体的な実施形態では、前記化合物を長期投与する。

後の具体的な実施形態、実施例と権利要求によって、本発明の他の目的と利点は当分野の技術者に明らかである。

定義
化学的な定義
具体的な官能基と化学用語の定義について詳しく述べる。

数値範囲を列挙する場合には、それぞれの端点値、及びそれらにより形成する範囲内のサブ範囲を含むことになる。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１−６、Ｃ_１−５、Ｃ_１−４、Ｃ_１−３、Ｃ_１−２、Ｃ_２−６、Ｃ_２−５、Ｃ_２−４、Ｃ_２−３、Ｃ_３−６、Ｃ_３−５、Ｃ_３−４、Ｃ_４−６、Ｃ_４−５、Ｃ_５−６アルキル基である。

本文において、次に定義されている部分は、多くの置換基で置換されていてもよく、且つ、相応の定義は、以下に記載されているそれらの範囲の内に、当該置換部分を含む。特に説明がない限り、「置換」は以下に定義されている。

「Ｃ_１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基団を指し、本稿では「低級アルキル」とも呼ぶ。一部の実施形態では、Ｃ_１−４アルキル基は特に好ましいである。前記アルキル基の実例は、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、イソブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（Ｃ_５）、３−ペンチル（Ｃ_５）、ペンチル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３−メチル−２−ブチル（Ｃ_５）、第４ペンチル（Ｃ_５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ_６）を含みますが、それらに限定されていない。特に説明がなければ、アルキル基のそれぞれは、独立に任意に置換されていても良く、即ち、未置換の（「置換されていないアルキル基」）或は一つ以上の置換基で置換された（「置換されたアルキル基」）、例えば１個から５個の置換基、１個から３個の置換基、或は１個の置換基である。一部の実施形態では、アルキル基は非置換のＣ_１−６アルキル基（例えば−ＣＨ_３）である。一部の実施形態では、アルキル基は置換されたＣ_１−６アルキル基である。

「Ｃ_１−６アルコキシ」は−ＯＲ基を指し、その中、Ｒは置換または未置換のＣ_１−６アルキル基である。一部の実施形態では、Ｃ_１−４アルコキシは特に好ましいである。具体的な前記アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基および１，２−ジメチルブトキシ基を含むが、それらに限定されていない。

「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。一部の実施形態では、ハロゲン基はＦ、Ｃｌ或はＢｒである。一部の実施形態では、ハロゲン基はＣｌである。一部の実施形態では、ハロゲン基はＦである。一部の実施形態では、ハロゲン基はＢｒである。

したがって、「Ｃ_１−６ハロゲン化アルキル」は、前記「Ｃ_１−６アルキル基」が一つまたは複数のハロゲン基で置換されたものを指す。一部の実施形態では、Ｃ_１−４ハロゲン化アルキルは、特に好ましく、更に好ましいのはＣ_１−２ハロゲン化アルキル基である。例示的な前記ハロゲンアルキルは、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＣｌＦ_２、−ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＣｌＦ_２、−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ_２、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、などを含むが、それらに限定されていない。

「Ｃ_３−７シクロアルキル」とは、３から７個の環炭素原子と０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態では、Ｃ_３−６シクロアルキル基は特に好ましいであり、更に好ましいのはＣ_５−６シクロアルキル基である。シクロアルキル基は、さらに前記シクロアルキル基環が、一つ或は複数のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環体系を含み、その中、連結点はシクロアルキル基環に位置し、且つこのような情況で、炭数は依然としてシクロアルキル体系中の炭数を表示する。例示的な前記シクロアルキル基は、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）、シクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）などを含むが、それらに限定されていない。特に明記しない限り、シクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意に置換されてもよく、即ち、未置換の（「置換されていないシクロアルキル基」）、或いは一つ以上の置換基に置換されている（「置換シクロアルキル基」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は非置換のＣ_３−７シクロアルキル基である。一部の実施形態では、炭素環基は置換のＣ_３−７シクロアルキル基である。

「Ｃ_３−７複素環アルキル」は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜７元非芳香環系の基であり、その中、各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンとケイ素から選択される。一つまたは複数の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基の中で、原子価が許す限り、連結点は炭素または窒素原子であてもよい。一部の実施形態では、環炭素原子と１から３個の環ヘテロ原子を有する３〜６元非芳香環系であるＣ _３−６複素環アルキル基は特に好ましく；環炭素原子と１から３個の環ヘテロ原子を有する５〜６元非芳香環系であるＣ_５−６複素環アルキル基は更に好ましい。別段の説明がなければ、ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立に任意に置換されていても良く、即ち、非置換の（「置換されていないヘテロシクロアルキル基」）、或は一つ以上の置換基で置換される（「置換されたヘテロシクロアルキル基」）。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は非置換のＣ_３−７複素環アルキル基である。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は置換されたＣ_３−７複素環アルキル基である。複素環アルキル基は、さらに前記複素環アルキル環が、一つ或は複数のシクロアルキル基と縮合した環体系を含み、その中、連結点はシクロアルキル基環上に位置する；或は、前記ヘテロシクロアルキル基環は、一つ或は複数のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環体系、その中、連結点は複素環アルキル基環上に位置する。且つ、このような情況で、環員の数量は、依然としてヘテロシクロアルキル基の環員の数量を表示する。一つのヘテロ原子を含む３元ヘテロシクロアルキルの例としては、アジリジニル基、オキシラニル基、チオレニル基（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それには限定されない。一つのヘテロ原子を含む４元ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル基、オキセタニル基およびチエタニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一つのヘテロ原子を含む５元ヘテロシクロアルキル基の例としては、４水素フリル基、ジヒドロフリル基、４水素チエニル基、ジヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ジヒドロピロール基、ピロール基−２，５−ジケトンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む５元ヘテロシクロアルキルの例としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン−２−ケトンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む５元ヘテロシクロアルキル基の例としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル基およびチアジアゾリニル基である。一つのヘテロ原子を含む６元ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、４水素ピラニル、ジヒドロピリジニル基およびチアニル基（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。典型的な２個のヘテロ原子を含む６元ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル基、ジオキサニル基が挙げられるが、それに限定されない。３個のヘテロ原子を含む６元ヘテロシクロアルキルの例としては、６水素トリアジナニル基（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。一つのヘテロ原子を含む７元ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｃ_６アリール環に５元ヘテロシクロアルキル基が縮合された基（本稿では、５，６−ビシクロヘテロシクロアルキルともいう）には、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリノニル基などが含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｃ_６アリール環に６元ヘテロシクロアルキル基を縮合した基（本稿では、６，６−ビシクロヘテロシクロアルキル基を指す）には、４水素キノリニル、４水素イソキノリニルなどが含まれるが、これらには限定されない。

「Ｃ_６−１０アリール」は、６−１０の環炭素原子と０のヘテロ原子を有する単環或いは多環の（例えば、二環の）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列で共有する６或いは１０個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態では、アリール基は６の環炭素原子（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル基）を有する。一部の実施形態では、アリール基は１０の環炭素原子（「Ｃ_１０アリール」；例えば、ナフチル、例えば、１−ナフチル、２−ナフチル）を有する。アリール基は、更に前記アリール環が一つ或は複数のシクロアルキル基或はヘテロシクロアルキル基と縮合した環システムを含み、且つ、連結点は前記アリール環の上に位置し、この情況で、炭素原子の数は依然として前記アリール環システム中の炭素原子数を表示する。別段の説明がない限り、アリール基はそれぞれ独立に置換されてもよく、すなわち未置換（「置換されていないアリール」）、または一つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。一部の実施形態では、アリール基は非置換のＣ_６−１０アリールである。一部の実施形態では、アリールは置換されたＣ_６−１０アリールである。

「Ｃ_５−１０ヘテロアリール」は環炭素原子と１−４個の環ヘテロ原子を有する５−１０元環または二環の４ｎ＋２芳香環系（例えば環状配列で共有された６または１０個のπ電子を有する）を有する基であり、その中、各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素および硫黄から選択される。一つまたは複数の窒素原子を含むヘテロアリール基のうち、原子価が許す限り、連結点は炭素または窒素原子であてもよい。ヘテロアリール二環系は、一つまたは二つの環に一つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロアリール基は、さらに前記ヘテロアリール環が一つ或は複数のシクロアルキル基或はヘテロシクロアルキル基と縮合した環システムを含み、且つ連結点は前記ヘテロアリール基環に位置し、その情況で、炭素原子の数は依然として前記ヘテロアリール環システム中の炭素原子数を表示する。一部の実施形態では、環炭素原子と１−４の環ヘテロ原子を有する５−６元単環式或は双環の４ｎ＋２芳香環系であるＣ_５−６ヘテロアリール基は特に好ましい。別段の説明がなければ、ヘテロアリール基はそれぞれ独立に任意に置換されてもよく、すなわち未置換（「置換されていないヘテロアリール」）または一つ以上の置換基で置換されている（「置換されたヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は非置換の５−１０元ヘテロアリール基である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は置換した５−１０元のヘテロアリール基である。一つのヘテロ原子を含む５元ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリルおよびチエニルが挙げられるが、それらに限定されない。典型的な２個のヘテロ原子を含む５元ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基およびイソチアゾリル基が挙げられるが、それらに限定されない。典型的な３個のヘテロ原子を含む５元ヘテロアリール基の例としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基が挙げられるが、それらに限定されない。典型的な４個のヘテロ原子を含む５元ヘテロアリール基の例としては、テトラゾリル基。一つのヘテロ原子を含む６元ヘテロアリール基の例には、ピリジニル基が含まれるが、それに限定されない。典型的な２個のヘテロ原子を含む６元ヘテロアリール基の例には、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基が含まれるが、それに限定されない。典型的な３個または４個のヘテロ原子を含む６元ヘテロアリール基の例には、トリアジニル基およびテトラジニル基が含まれるが、それに限定されない。例示的な一つのヘテロ原子を含む７元ヘテロアリール基の例には、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが含まれるが、それに限定されない。例示的な５，６−ビシクロヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイソフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル基およびプリニル基が含まれるが、それらに限定されていない。典型的な６，６−ビシクロヘテロアリール基は、ナフチリジニル基、プテリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基を含むが、それに限定されない。

「シアノ」は基−ＣＮを表す。

「ニトロ」は基−ＮＯ_２を表す。

他の定義
「薬学的に許容される塩」とは、信頼できる医学的な判断範囲内で、ヒトと下等動物の組織と接触しても過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などがなく、かつ合理的な利点／危険比率に見合う塩を指す。薬学上許容される塩は本分野でよく知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９で詳細に述べた薬学的に許容される塩を使用している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当の無機／有機酸とアルカリから誘導された塩を含む。

投与される「被験者」は、人（すなわち、いかなる年齢の男性または女性、例えば小児科の被験者（例えば乳児、児童、青少年）または成人の被験者（例えば若い成人、中年の成人または高齢成人））および／または非人間の動物、例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌのような動物を含む。一部の実施形態では、被験者はヒトである。一部の実施形態では、被験者は非ヒト動物である。「人」、「患者」、および「被験者」という用語を互換的に使用する。

「疾患」、「障害」、および「病態」は、本稿では互換的に使用される。
別段の説明がなければ、本稿で使用する用語「治療」は、疾患、障害または疾患の重症度を低下させたり、疾患や障害または病気の進行を遅らせたり（「治療性治療」）、患者が病気、障害、病気を始める前に起こる効果（「予防性治療」）などの、特定の疾患、障害または疾患を患う患者に対する役割を含む。

通常、化合物の「有効量」とは、目標生物反応を起こすのに十分な量である。当分野の一般的な技術者が理解するように、本発明の化合物の有効量は、例えば生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療する疾病、投与モードおよび被験者の年齢健康状況と症状などの要素によって変えることができる。有効量は治療と予防性治療の有効量を含む。

別段の説明がなければ、本明細書で使用される化合物の「治療有効量」は、疾病、障害または疾病を治療する過程において治療効果を提供するのに十分な量であるか、または疾病、障害または病態に関連する一つまたは複数の症状を遅延または最小化することである。化合物の治療有効量とは、単独または他の療法と併用する治療剤の数量であり、それは疾病、障害または病態を治療する過程において治療の効用を提供する。用語「治療有効量」は整体治療を改善し、疾病または病態の症状または病因を減少または回避し、または他の治療剤の治療効果を増強する数量を含むことができる。

別段の説明がなければ、本明細書で使用される化合物の「予防有効量」は、病気、障害または病態を予防するのに十分な量であるか、疾病、障害または病態の再発を防止するための疾患、障害または病態の再発を防止するのに十分な量である。化合物の「予防有効量」とは、単独または他の薬剤と併用する治療剤の数量であり、それは疾病、障害または病態を予防する過程において予防効用を提供する。用語「予防有効量」は、全体予防の数量を改善すること、または他の予防剤の予防効果を増強する数量を含むことができる。

「Ｂｃｒ−Ａｂｌ１」とは、ブレイクポイントクラスター領域（ＢＣＲ）遺伝子のＮ−端エキソンとＡｂｅｌｓｏｎ（Ａｂｌ１）遺伝子の主要なＣ−末端部分（エクソン２−１１）からなる融合蛋白質である。最もよく見られる融合転写生成物が、２１０−ｋＤａタンパク質（ｐ２１０Ｂｃｒ−Ａｂｌ１）をコードすることであるが、稀な転写物が１９０−ｋＤａタンパク質（ｐ１９０Ｂｃｒ−Ａｂｌ１）と２３０−ｋＤａタンパク質（ｐ２３０Ｂｃｒ−Ａｂｌ１）をコードすることである。これらの蛋白のＡｂｌ１配列は、野生型蛋白質に厳格に調節されたが、Ｂｃｒ−Ａｂｌ１融合蛋白質に構成的に活性化されたＡｂｌ１チロシンキナーゼドメインを含む。前記失調されたチロシンキナーゼは、多種の細胞トランスフォーメーションと増殖失調を引き起こす細胞シグナル伝達経路と相互作用する。

「Ｂｃｒ−Ａｂｌ１変異体」とは、Ｂｃｒ−Ａｂｌ１における多数の単一サイト変異を指し、Ｇｌｕ２５５→Ｌｙｓ、Ｇｌｕ２５５→Ｖａｌ、Ｔｈｒ３１５→Ｉｌｅ、Ｍｅｔ２４４→Ｖａｌ、Ｐｈｅ３１７→Ｌｅｕ、Ｌｅｕ２４８→Ｖａｌ、Ｍｅｔ３４３→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ａｌａ、Ｍｅｔ３５１→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ｇｌｕ、Ｇｌｕ３５５→Ｇｌｙ、Ｇｌｎ２５２→Ｈｉｓ、Ｐｈｅ３５８→Ａｌａ、Ｇｌｎ２５２→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３５９→Ｖａｌ、Ｔｙｒ２５３→Ｈｉｓ、Ｖａｌ３７９→Ｉｌｅ、Ｔｙｒ２５３→Ｐｈｅ、Ｐｈｅ３８２→Ｌｅｕ、Ｇｌｕ２５５→Ｌｙｓ、Ｌｅｕ３８７→Ｍｅｔ、Ｇｌｕ２５５→Ｖａｌ、Ｈｉｓ３９６→Ｐｒｏ、Ｐｈｅ３１１→Ｉｌｅ、Ｈｉｓ３９６→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３１１→Ｌｅｕ、Ｓｅｒ４１７→Ｔｙｒ、Ｔｈｒ３１５→Ｉｌｅ、Ｇｌｕ４５９→Ｌｙｓ及びＰｈｅ４８６→Ｓｅｒ。

「ｃ−Ａｂｌ」とは、非突然変異野生型Ａｂｌ１の全長遺伝子生成物である。

化合物
本発明において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）、式（Ｉａ）と式（Ｉｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物を指す。

一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）化合物或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物に関わる：
その中：
Ｙ_１はＣＲ_ａまたはＮから選ぶ。
Ｙは独立してＣＲ_ａまたはＮから選択する。
Ｒ_１は水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６ハロゲン化アルキル基から選択され、その中、前記Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６ハロゲン化アルキル基は任意にＲ１_ａ基に置換されてもよい。
Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６ハロゲン化アルキル基から選択され、その中、前記Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６ハロゲン化アルキル基は任意にＲ_２ａ基に置換されてもよい。
Ｚは化学結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_０−２或はＮＲ_ｂである。
または、−Ｚ−Ｒ_２は、全体に−ＳＦ_５を表示する。
Ａｒが
である。
その中、Ｘ_１はＯ、ＳまたはＮＲ_ｂから選択され、Ｘ_２〜Ｘ_８は独立にＣＲまたはＮから選択される。
Ｘ_１がＯまたはＳである場合、Ｘ_２、Ｘ_３とＸ_４の一つは母核に連結するＣ原子である；Ｘ_１がＮＲ_ｂである場合、Ｘ_２、Ｘ_３とＸ_４のうちの一つは母核に連結するＣ原子であり、かつその中の少なくとも一つはＮである。
Ｈｅｔが
である。
その中、Ｘ_９はＯ、Ｓ、ＮＲ_ｂ或いはＣ（Ｒ）_２から選択される。
ｍは０、１または２である。
ｎは０、１、２、３、４、５或は６である。
Ｒ_ａは独立に水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ、水酸基、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ハロゲン化アルキル或いはＣ_１−６アルコキシル基から選択する。
Ｒ_ｂは独立に水素、Ｃ_１−６アルキル基或はＣ_１−６ハロゲン化アルキル基から選択する。
Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲは独立に水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７複素環アルキル基、Ｃ_６−１０アリール或いはＣ_５−１０ヘテロアリール基から選択される。
あるいは、同一の原子または隣接の原子上の二つのＲ基は一緒にＣ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７複素環アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基またはＣ_５−１０ヘテロアリール基を形成しても良い。

もう一つの実施形態の中に、本発明は前記化合物に関わる。その中、
Ａｒが
である。
その中、Ｘ_１はＳ、Ｘ_２〜Ｘ_４は独立にＣＲまたはＮから選択される；かつ、Ｘ_２、Ｘ_３とＸ_４中の一つは母核に接続されたＣ原子である。
あるいは、Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される。

もう一つの実施形態の中に、本発明は前記化合物に関わり、それは式（Ｉａ）、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物である。

ここで、ＡｒとＨｅｔは本稿で定義したとおりである。

もう一つの実施形態において、本発明は前記化合物に関し、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物に関し、その中、
Ａｒが
であり、ここで、Ｘ_１〜Ｘ_４は本稿で定義したとおりである。
あるいは、Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される。

ここで、ＲとＲ_ｂは本稿で定義したとおりである。

もう一つの実施形態において、本発明は前記化合物に関し、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物に関し、その中、
Ａｒが
であり、
ここで、Ｘ_５〜Ｘ_８は本稿で定義したとおりである。
あるいは、Ａｒは、任意にＲで置換された以下の基から選択される。

ここで、Ｒは本稿で定義したとおりである。

もう一つの実施形態において、本発明は前記化合物に関し、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物に関し、その中、
Ｈｅｔが
であり、
ここで、Ｘ_９はＣ（Ｒ）_２であり、かつｍ、ｎとＲは本稿で定義したとおりである。
あるいは、Ｈｅｔは、任意に１個、２個、３個またはそれ以上のＲで置換された以下の基から選択される。
ここで、Ｒは本稿で定義したとおりである。
あるいは、Ｈｅｔは以下の基から選択される。

もう一つの実施形態において、本発明は前記化合物に関し、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物に関し、その中、
Ｈｅｔが
であり、
その中、一つのＸ_９はＯ、ＳまたはＮＲ_ｂから選択され、任意に存在する他のＸ_９はＣ（Ｒ）_２であり、かつｍ、ｎ、ＲおよびＲ_ｂは本稿で定義された通りである。
あるいは、Ｈｅｔは以下の基から選択される。

もう一つの実施形態では、本発明は前記化合物に関わり、それは式（Ｉｂ）、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物である。

そこで：
Ａｒが
であり、
その中、Ｘ_２〜Ｘ_４は独立にＣＲまたはＮから選択され、かつＸ_２、Ｘ_３とＸ_４の一つは母核に接続されたＣ原子である。
あるいは、Ａｒは任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される。

Ｒは水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２から選択される。

もう一つの実施形態では、本発明は前記化合物に関わり、それは式（Ｉｂ）、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物である。

その中、
Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される。

Ｒは水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２から選択される。

もう一つの実施形態では、本発明は前記化合物に関わり、それは式（Ｉｂ）、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物である。
その中、
Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される。
Ｒは水素、水酸基から選ぶ。

もう一つの実施形態では、本発明は前記化合物に関わり、それは式（Ｉｂ）、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物である。

その中、
Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される。：
Ｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシル基から選ぶ。

もう一つの実施形態では、本発明は前記化合物に関わり、それは式（Ｉｂ）、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物である。：
その中、
Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される。
Ｒは水素、水酸基から選ぶ。

もう一つの実施形態では、本発明は前記化合物に関わり、それは式（Ｉｂ）、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物である。

その中、
Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される。
Ｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシル基から選ぶ。

もう一つの実施形態では、本発明は前記化合物に関わり、それは式（Ｉｂ）、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物である。
その中、
Ａｒが
であり、
その中、Ｘ_２〜Ｘ_４は独立にＣＲまたはＮから選択され、かつＸ_２、Ｘ_３とＸ_４の中の一つは母核に連結するＣ原子であり、かつその中の少なくとも一つはＮである。
あるいは、Ａｒは、任意にＲで置換された以下の基から選択される。

Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル基或はＣ_１−６ハロゲン化アルキル基から選ぶ。
Ｒは水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２から選択される。

もう一つの実施形態の中に、本発明は前記化合物に関わり、それは式（Ｉｃ）、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物である。

その中、
Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される。
Ｒは水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２から選択される。

もう一つの実施形態では、本発明は前記化合物に関わり、それは式（Ｉｃ）、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物である。

その中、
Ａｒは以下の基から選択される：

もう一つの実施形態の中に、本発明は前記化合物に関わり、それは式（Ｉｃ）、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物である。

その中、
Ａｒは以下の基から選択される：

Ｙ_１とＹについて、
一つの具体的な実施形態では、Ｙ_１はＮである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｙ_１はＣＲ_ａである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｙ_１はＣＨである。

一つの具体的な実施形態では、ＹはＣＲ_ａである；もう一つの具体的な実施形態では、ＹはＮである；もう一つの具体的な実施形態の中に、ＹはＣＨである。

Ｒ_１について、
一つの具体的な実施形態では、Ｒ_１は水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル、或はＣ_１−６ハロゲン化アルキルから選択される。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_１は水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、或はＣ_１−６アルキルから選択される。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_１は水素、或はハロゲンから選択される。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_１は水素である。もう一つの具体的な実施形態において、Ｒ_１はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_１はニトリル基である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_１はニトロ基である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_１はＣ_１−６アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル）である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_１はＣ_１−６ハロゲン化アルキル（−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＣｌＦ_２、−ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＣｌＦ_２、−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ_２、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルなど）である。

Ｒ_２とＺについて、
一つの具体的な実施形態では、Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロゲン化アルキルから選択される。もう一つの具体的な実施形態では、Ｒ_２はＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロゲン化アルキルから選択される。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_２は水素である。もう一つの具体的な実施形態では、Ｒ_２はＣ_１−６アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、等）である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_２はＣ_１−６ハロゲン化アルキル（−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＣｌＦ_２、−ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＣｌＦ_２、−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ_２、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルなど）である。

具体的な実施形態の中に、Ｚは化学結合である；もう一つの具体的な実施形態では、ＺはＯである；もう一つの具体的な実施形態では、ＺはＳ（Ｏ）_０−２である；もう一つの具体的な実施形態では、ＺはＮＲ_ｂであり、もう一つの具体的な実施形態ではＺはＮＨである。

一つの具体的な実施形態で、−Ｚ−Ｒ_２は、全体に−ＳＦ_５を表示する。

ＡｒとＸ_１〜Ｘ_８について、
一つの具体的な実施形態では、Ａｒが
であり、その中、Ｘ_１がＯまたはＳである。より具体的な実施形態では、Ａｒが
であり、より具体的な実施形態では、Ａｒが
である。

前記Ａｒに関する具体的な実施形態では、Ｘ_２はＣＲである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_２はＣＨである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_２はＮである。前記Ａｒに関する実施形態では、Ｘ_３はＣＲである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_３はＣＨである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_３はＮである。前記Ａｒに関する具体的な実施形態では、Ｘ_４はＣＲである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_４はＣＨである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_４はＮである。

前記実施形態の中、Ｘ_２、Ｘ_３とＸ_４の中の一つは母核に連結するＣ原子である；一つの具体的な実施形態の中に、Ｘ_２は母核に連結するＣ原子である；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_３は母核と連結するＣ原子である；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_４は母核に連結するＣ原子である。

より具体的な実施形態では、Ａｒが
である。

前記実施形態の中に、Ｘ_２、Ｘ_３とＸ_４の一つは母核に連結するＣ原子であり、且つその中の少なくとも一つはＮである。一つの具体的な実施形態では、Ｘ_２は母核に連結するＣ原子であり、Ｘ_３はＮである。もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_２は母核に連結するＣ原子であり、Ｘ_４はＮである。もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_３は母核に連結するＣ原子であり、Ｘ_２はＮである。もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_３は母核に連結するＣ原子であり、Ｘ_４はＮである。もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_４は母核に連結するＣ原子であり、Ｘ_２はＮである。もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_４は母核に連結するＣ原子であり、Ｘ_３はＮである。

もうひとつの具体的な実施形態では、Ａｒが
である。

前記Ａｒに関する具体的な実施形態では、Ｘ_５はＣＲである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_５はＣＨである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_５はＮである。前記Ａｒに関する具体的な実施形態では、Ｘ_６はＣＲである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_６はＣＨである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_６はＮである。前記Ａｒに関する具体的な実施形態では、Ｘ_７はＣＲである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_７はＣＨである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_７はＮである。前記Ａｒに関する具体的な実施形態では、Ｘ_８はＣＲである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_８はＣＨである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_８はＮである。

より具体的な実施形態では、Ａｒは任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基である。

より具体的な実施形態では、Ａｒは任意に一つのＲに置換される以下の基である。

より具体的な実施形態では、Ａｒは任意にＲで置換された以下の基である。

Ｈｅｔ、Ｘ_９、ｍとｎについて、
ひとつの具体的な実施形態では、Ｈｅｔが
である。

前記Ｈｅｔに関する具体的な実施形態では、Ｘ_９はＯである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_９はＳである；もう一つの具体的な実施形態では、Ｘ_９はＮＲ_ｂである；もう一つの具体的な実施形態の中に、Ｘ_９はＣ（Ｒ）_２である。前記Ｈｅｔに関する具体的な実施形態では、ｍは０である；もう一つの具体的な実施形態では、ｍは１である；もう一つの具体的な実施形態では、ｍは２である。前記Ｈｅｔに関する具体的な実施形態では、ｎは０である；もう一つの具体的な実施形態では、ｎは１である；もう一つの具体的な実施形態では、ｎは２である；もう一つの具体的な実施形態では、ｎは３である；もう一つの具体的な実施形態では、ｎは４である；もう一つの具体的な実施形態では、ｎは５である；もう一つの具体的実施案ではｎは６である。

より具体的な実施形態では、Ｈｅｔが
であり、その中、Ｘ_９はＣ（Ｒ）_２である．

より具体的な実施形態では、Ｈｅｔは任意に１個、２個、３個またはそれ以上のＲで置換された以下の基に選択される。

より具体的な実施形態では、Ｈｅｔは以下の基から選ぶ。

より具体的な実施形態では、Ｈｅｔが
であり、その中、Ｘ_９はＯ、ＳまたはＮＲ_ｂから選択され、任意に存在する他のＸ_９はＣ（Ｒ）_２であり、さらに具体的な実施形態では、Ｈｅｔは以下の基から選択される。

Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲについて
具体的な実施形態では、Ｒ_ａは独立に水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ハロゲン化アルキル基或はＣ_１−６アルコキシから選択される。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_ａは水素である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_ａはハロゲンである。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_ａはニトリル基である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_ａはニトロである。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_ａはヒドロキシルである。もう一つ具体的な実施形態で、Ｒ_ａは−ＮＨ_２である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_ａは−ＮＨＣ_１−６アルキル基である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_ａは−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_ａはＣ_１−６アルキル基である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_ａはＣ_１−６ハロゲン化アルキル基である。もう一つ具体的な実施形態では、Ｒ_ａはＣ_１−６アルキル基である。

一つ具体的な実施形態の中に、Ｒ_ｂは独立に水素、Ｃ_１−６アルキル基或はＣ_１−６ハロゲン化アルキル基から選ぶ；もう一つの具体的な実施形態の中に、Ｒ_ｂは水素である；もう一つの具体的な実施形態中に、ＲｂはＣ_１−６アルキル基である；もう一つの具体的な実施形態では、Ｒ_ｂはＣ_１−６ハロゲン化アルキル基である。

一つ具体的な実施形態では、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲは独立に水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７複素環アルキル基、Ｃ_６−１０アリール或はＣ_５−１０ヘテロアリール基から選択する。もう一つの具体的な実施形態の中に、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲは水素である。もう一つの具体的な実施形態の中に、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲはハロゲンである。もう一つの具体的な実施形態では、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲは水酸基である。もう一つの具体的な実施形態では、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲは−ＮＨ_２である。もう一つの具体的な実施形態の中に、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲは−ＮＨＣ_１−６アルキル基である。もう一つの具体的な実施形態の中に、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲは−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２である。もう一つの具体的な実施形態の中に、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲはＣ_１−６アルキル基である。もう一つの具体的な実施形態では、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲはＣ_１−６ハロゲン化アルキル基である。もう一つの具体的な実施形態の中に、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲはＣ_１−６アルコキシである。もう一つの具体的な実施形態では、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲはＣ_３−７シクロアルキル基である。もう一つの具体的な実施形態では、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲはＣ_３−７複素環アルキル基である。もう一つの具体的な実施形態の中に、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲはＣ_６−１０アリールである。もう一つの具体的な実施形態では、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲはＣ_５−１０ヘテロアリールである。

一つの具体的な実施形態では、同一の原子または隣接の原子上の二つのＲ基は一緒にＣ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７複素環アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基またはＣ_５−１０ヘテロアリール基を形成しても良い；もう一つの具体的な実施形態では、同一の原子または隣接の原子の２個のＲ基は一緒にＣ_３−７シクロアルキル基を形成しても良い；もう一つの具体的な実施形態では、同一の原子または隣接の原子上の２個のＲ基はＣ_３−７複素シクロアルキル基を形成しても良い。もう一つの具体的な実施形態では、同一の原子または隣接の原子上の二つのＲ基は一緒にＣ_６−１０アリール基を形成してもよい；もう一つの具体的な実施形態では、同一の原子または隣接の原子上の二つのＲ基が一緒にＣ_５−１０ヘテロアリール基を形成してもよい。

以上のいずれかの具体的な実施形態のいずれかの技術構成またはその任意の組合せは、他の具体的な実施形態中のいずれかの技術構成またはその任意の組み合わせと組み合わせることができる。例えば、Ｙ_１のいずれかの技術構成或はその任意組合せは、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｚ、Ａｒ、Ｘ_１〜Ｘ_９、Ｈｅｔ、ｍ、ｎ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２ａとＲのいずれかの技術構成或はその任意組合せと組み合わせることができる。本発明は、すべての技術構成の組合せを含むが、それらに限定されていなく、本発明の旨を逸脱しない限り、本願の範囲に含み、ここで、一つ一つに挙げていない。

具体的な実施形態では、本発明の化合物は以下の化合物から選ぶことができる。

本発明の化合物は一つまたは複数の不斉中心を含み、かつ多種立体異性体形式が存在することができ、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形式である。例えば、本発明の化合物は単独のエナンチオマー、ジアステレオマー或は幾何異性体（例えばｃｉｓとｔｒａｎｓ異性体）である；或は立体異性体の混合物である形式になり、ラセミ混合物、及び一種或は多種の立体異性体を大量に含む混合物を含む。異性体は本分野の技術者に知られている方法によって混合物から分離することができ、前記方法は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成と結晶；または好ましい異性体は不斉合成によって製造することができる。

本分野の技術者は、多くの有機化合物が溶剤と複合物を形成することができ、その溶剤中で反応すること、或いはこの溶剤から沈殿または結晶することができることを理解する。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合物は「水和物」と呼ばれる。本発明は本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。

薬理と効果
本発明の化合物は、特にＢｃｒ−Ａｂｌ１の活性に依存する疾病または障害に治療効果を示す。特に、本発明の化合物は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ１のＡＴＰ結合部位を抑制する（野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌ１および／またはその変異を含む（ｔ３１５Ｉ変異を含む））。

がん細胞腫瘍侵襲と転移期間に侵襲仮足（ｉｎｖａｐｏｄｉａ）を利用して細胞外基質を分解する。Ａｂｌキナーゼ活性は、Ｓｒｃ−誘導の侵襲仮足の形成に必要であり、それは仮足の組み立ての異なる段階と機能を制御する。したがって、Ａｂｌ阻害剤である本化合物は、転移する浸潤性癌の治療法に応用する可能性を有する。

ｃ−Ａｂｌキナーゼの阻害剤は、最もよく見られる侵襲性強い悪性原発性脳腫瘍のグリア芽細胞腫を含む脳癌の治療に用いることができ、その中、一つのサブクラスの患者においては、免疫組織化学法によりｃ−Ａｂｌの発現を検出された。したがって、高い脳曝露を有する新たなｃ−Ａｂｌ阻害剤は、神経膠芽腫やその他の脳癌に対する固体治療を代表する。

本発明の化合物は、ウィルスの治療に用いることができる。例えば、ウイルス感染は、例えばポックスウイルス類とエボラウイルスのように、Ａｂｌ１キナーゼ活性によって媒介される。イマチニブとニロチニブは、エボラウイルス粒子の感染細胞からの放出を停止することが示された。したがって、ｃ−Ａｂｌキナーゼを抑制できる本発明の化合物は、病原体の複製能力を低下させるために用いることができる。

パーキンソン病は、二番目普遍な慢性神経変性疾患であり、最もよく見られる、Ｅ３ユビキチン蛋白リガーゼ（Ｐａｒｋｉｎ蛋白）上の突然変異による家族性常染色体劣性形式を有する。最新研究では、散発性パーキンソン病患者の線条体に活性化ｃ−ＡＢＬが発見された。また、Ｐａｒｋｉｎ蛋白はチロシンリン酸化されたものであり、Ｐａｒｋｉｎ蛋白基質の蓄積に示されているように、ユビキチン蛋白のリガーゼや細胞保護活性の損失を引き起こす。

本発明の化合物または組成物は、また、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼによって媒介される、呼吸器疾患、アレルギー、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ性疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、増殖性疾患、アテローム性動脈硬化、移植後の同種移植拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満症又は再狭窄、白血病、間質瘤、甲状腺癌、全身性肥満細胞症、好酸球増多症、線維症、多発性関節炎、硬皮症、エリテマトーデス、移植臓器対個体反応疾患、神経線維腫症、肺高圧、アルツハイマー病、精上皮腫、未分化胚細胞腫、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、未分化胚細胞腫、睾丸上皮内腫瘍、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫、乳頭状／濾胞型副甲状腺過形成／腺腫、結腸がん、結腸直腸腺腫、卵巣がん、前立腺癌、神経膠芽腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫、すい臓がん、悪性胸膜中皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓がん、肝臓がん、副腎腫、膀胱がん、胃がん、直腸がん、膣がん、子宮頚癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、頚部と頭部腫瘤、腫瘍形成及びその他の増生性或いは増殖性疾病、あるいはその組み合わせなどの疾患、障害または病態を治療することに用いられる。

医薬組成物、製剤およびキット
一方、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）と薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、前記医薬組成物は有効量の本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、前記医薬組成物は治療有効量の本発明の化合物を含む。一部の実施形態では、前記医薬組成物は予防有効量の本発明の化合物を含む。

本発明に用いる薬学的に許容される賦形剤は、一緒に調合した化合物の薬理学活性を破壊しない無毒キャリア、アジュバントまたはビークルを指す。本発明の組成物に用いられる薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビークルは、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、燐酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のパーシャルグリセリドの混合物、水、塩又は電解質（例えば、プロタミン）、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素カリウム、クロロナトリウム、亜鉛塩、シリカゲル、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、繊維素ベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワクス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよびラノリンを含む。

本発明は、また、試薬容器（例えば、薬物包装）を含む。提供するキットは、本発明の化合物、他の治療剤、および本発明の化合物、他の治療剤を含む第１と第２容器（例えば、小瓶、アンプル瓶、瓶、注射器および／または分散包装または他の適当な容器）を含むことができる。一部の実施形態では、提供するキットは、また任意に第３容器を含んでもよく、それは、本発明の化合物及び／或は他の治療剤を希釈或は懸濁する薬用賦形剤を含む。一部の実施形態では、第１容器と第２容器中の本発明の化合物と他の治療剤を組み合わせて、単位剤型を形成する。

以下の製剤実施例は、本発明によって調製される代表的な薬物組成物を説明する。しかし、本発明は以下の薬物組成物に限らない。

例示的製剤１−錠剤：乾燥粉末形式の本発明の化合物を乾燥のゲル粘着剤と約１：２重量比で混合することができる。潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムを少量に添加した。前記混合物を錠剤成型機で、０．３−３０ｍｇ錠剤（１錠剤あたり０．１−１０ｍｇ活性化合物を含む）になるように成型する。

例示的製剤２−錠剤：乾燥粉末形式の本発明の化合物を乾燥のゲル粘着剤と約１：２重量比で混合することができる。潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムを少量に添加した。前記混合物を錠剤成型機で、３０−９０ｍｇ錠剤（１錠あたり１０−３０ｍｇ活性化合物を含む）になるように成型した。

例示的製剤３−錠剤：乾燥粉末形式の本発明の化合物を乾燥のゲル粘着剤と約１：２重量比で混合することができる。潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムを少量に添加した。前記混合物を錠剤プレス機で９０−１５０ｍｇ錠剤（１錠剤あたり３０−５０ｍｇ活性化合物を含む）になるように成型する。

例示的製剤４−錠剤：乾燥粉末形式の本発明の化合物を乾燥のゲル粘着剤と約１：２重量比で混合することができる。潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムを少量に添加した。前記混合物を錠剤プレス機で、１５０−２４０ｍｇ錠剤（１錠剤あたり５０−８０ｍｇ活性化合物を含む）になるように成型する。

例示的製剤５−錠剤：乾燥粉末形式の本発明の化合物を乾燥のゲル粘着剤と約１：２重量比で混合することができる。潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムを少量に添加した。前記混合物を錠剤プレス機で、２４０−２７０ｍｇ錠剤（１錠剤あたり８０−９０ｍｇ活性化合物を含む）になるように成型する。

例示的製剤６−錠剤：乾燥粉末形式の本発明の化合物を乾燥のゲル粘着剤と約１：２重量比で混合することができる。潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムを少量に添加した。前記混合物を錠剤成型機で、２７０−４５０ｍｇ錠剤（１錠剤あたり９０−１５０ｍｇ活性化合物を含む）になるように成型する。

例示的製剤７−錠剤：乾燥粉末形式の本発明の化合物を乾燥のゲル粘着剤と約１：２重量比で混合することができる。潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムを少量に添加した。前記混合物を錠剤成型機で、４５０−９００ｍｇ錠剤（１錠剤あたり１５０−３００ｍｇ活性化合物を含む）になるように成型する。

例示的製剤８−カプセル：乾燥粉末形式の本発明の化合物を澱粉希釈剤と約１：１重量比で混合することができる。この混合物をカプセル２５０ｍｇに充填した（１カプセルあたり１２５ｍｇ活性化合物を含有する）。

典型的な製剤９−液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）と蔗糖（１．７５ｇ）とキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、かつ得られた混合物を混合し、Ｎｏ．１０メッシュアメリカ篩を用いて、それから予め調製した微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、調味剤および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら加えた。そして、十分な水を加えて、５ｍＬの総量を得ることができます。

例示的製剤１０−注射剤：本発明の化合物を緩衝無菌食塩水（注射可能）の水性媒体に溶解または懸濁することができ、約５ｍｇ／ｍＬの濃度に達する。

投与
本発明が提供する薬物組成物は、多くの経路によって投与することができ、経口投与、非経腸投与、吸入投与、局部投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、膣投与、インプラント投与またはその他の投与方法を含むが、それらに限られない。例えば、本稿で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑液嚢内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内投与あるいは輸液が含まれる。

通常、本稿で提供する化合物を有効量で投与する。実際に投与された化合物の量は、治療された病態、選択された投与経路、実際に投与された化合物、患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などの情況に応じて、医師によって決定されることが可能である。

本発明の病態を予防する時に、前記病態を罹患するリスクがある被験者に、本願発明の化合物を給与して、典型的には、医師のアドバイスに基づいて、医師の監督下に投与し、用量レベルは上述の通りである。前記病態を罹患するリスクがある被験者は、一般的に、前記病態を罹患する家族歴を有する被験者や、遺伝試験またはスクリーニングにより確定された病態罹患率が高い人を含む。

本稿で提供する医薬組成物（「長期投与」）を長期間投与することも可能である。長期投与とは、長期間にわたり、例えば、３カ月、６カ月、１年、２年、３年、５年など、あるいは無期限に、例えば、被験者の余生で、本願発明の化合物またはその医薬組成物を持続投与することができる。一部の実施形態では、長期投与は、長時間に血液中に前記化合物を一定レベルに維持する（例えば治療窓内にある）ように投与することを意図する。

各種投与方法を用いて、本発明の薬物組成物をさらにデリバリーする。例えば、一部の実施形態では、例えば、化合物の血液中における濃度を有効レベル以上に高めるために、薬物組成物をボーラスにて投与することができる。ボーラス投与量は、体を通る活性成分の全身性の目標レベルによって、異なる。例えば、筋肉内または皮下のボーラスは、活性成分を徐放することができ、静脈へのボーラス注射（例えばＩＶ点滴による）は、迅速に有効なレベルまで上昇させる。他の実施形態では、持続点滴形式で薬物組成物を投与することができ、例えばＩＶ静脈点滴にて、被験者の体に、活性成分の濃度を穏やかに維持するようにを投与する。また、他の実施形態では、まず、ボーラス投与量の薬物組成物を投与し、その後持続点滴する。

経口組成物は、バルク液体溶液または懸濁液、またはバルク粉末剤の形式を採用することができる。しかし、一般的には、薬を精確な量で投与するために、単位用量形式で前記組成物を提供する。用語「単位製剤」は、ヒト患者および他の哺乳動物に適する単位用量の物理離散単位を指し、各単位は予定数量の、必要な治療効果を生成するのに適当な活性物質と適切な薬学賦形剤を含む。典型的な単位製剤は、液体組成物を事前充填した、予め測定したアンプルまたは注射器、または固体組成物の場合の丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む。前記組成物の中に、前記化合物は、一般的に、量の少ない成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましいに約１〜約４０重量％）であり、残りは必要な投与形式を形成するのに有用な各種キャリア、または賦形剤および加工助剤である。

経口投与量について、代表的なレジメンは、毎日一つ〜五つの経口投与量であり、特に二つ〜四つ経口投与量であり、典型的には三つ経口投与量である。これらの経口投与量を用いるモードでは、毎投与量にて、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供して、好ましい投与量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。

注射投与量と類似する血液中の濃度レベルを提供する或は注射投与量より低い血液中の濃度レベルを提供するために、一般的に、経皮投与量を選択し、数量は約０．０１〜約２０重量％であり、好ましいのは約０．１〜２０重量％、好ましいのは約０．１〜約１０重量％、且つより好ましいのは約０．５〜約１５重量％である。

約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間、注射投与量レベルは約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲にある。十分に穏やかなレベルを有する状態を得るために、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇのプリロードボーラスを投与することもできる。４０〜８０ｋｇのヒト患者では、最大総投与量は約２ｇ／日を超えることはできない。

経口投与に適する液体形式は、適当な水性または非水キャリアおよび緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着色剤、調味剤などを含む。固体形式は、例えば、粘結剤、例えば微晶質セルロース、トラガカントゴム或はゼラチン；賦形剤、例えば澱粉或は乳糖；分解剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ或はコーンスターチ；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、流動促進剤、例えばコロイド二酸化ケイ素；甘味剤、例えば蔗糖或はサッカリン；或は調味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル或はオレンジ味剤。

注射可能な組成物は、典型的に注射用無菌食塩水またはリン酸緩衝食塩水に基づくか、または本分野で知られている他の注射可能な賦形剤に基づく。前述のように、このような組成物では、活性化合物は割合が比較的に少ない成分である場合が多く、一般的に約０．０５〜１０重量％であり、残りは注射可能な賦形剤などである。

典型的には、経皮組成物を活性成分含有の局部軟膏またはクリーム剤に調製する。軟膏剤に調製する場合、活性成分は、典型的にパラフィンまたは水混和性の軟膏基材と組み合わせる。あるいは、活性成分は、例えば水中油型クリーム基材と一緒にクリーム剤に調製することができる。この経皮製剤は、本分野でよく知られており、活性成分または製剤を安定に皮膚浸透を促進する他の成分を含むことが多い。前記既知の経皮製剤と成分は全て本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、また経皮装置によって与えることができる。したがって、経皮投与は、リザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）や多孔膜型あるいは多種の固体基質のパッチを使用することにより実現できる。

経口投与、注射または局所投与に用いられる組成物の前記成分は代表的なだけである。他の材料および加工技術などについては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｐｅｎｙの第８部分に記載があり、本稿ではこの文献を引用して記入した。

本発明の化合物は、持続放出形式で与えることができ、または持続放出投与システムにて与えることができる。代表的な持続放出材料の記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。

本発明は、また本発明の化合物の薬学的に許容される製剤に関する。一つの実施形態では、前記製剤は水を含む。もう一つの実施形態の中に、前記製剤はシクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ、６、７と８個のα−１，４−結合のブドウ糖ユニットから構成されるα−、β−とγ−シクロデキストリンであり、それは連結する糖部分に任意に一つまたは複数の置換基を含んでも良く、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化とスルホアルキルエーテル置換を含むが、それに限定されない。

一部の実施形態では、前記シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンであり、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンであり、Ｃａｐｔｉｓｏｌとも呼ばれる。例えば、Ｕ．Ｓ．５，３７６，６４５を参照されたい。一部の実施形態では、前記製剤はヘキサプロピル基−β−シクロデキストリン（例えば水中、１０〜５０％）を含む。

治療
本発明の化合物は、また、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼによって媒介される、呼吸器疾患、アレルギ反応、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ性疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、増殖性疾患、粥状動脈硬化、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満、または再狭窄、白血病、間質瘤、甲状腺癌、全身性肥満細胞症、好酸球増多症、線維症、多発性関節炎、硬皮症、エリテマトーデス、移植臓器対個体反応疾患、神経線維腫症、肺高圧、アルツハイマー病、精上皮腫、未分化胚細胞腫、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、未分化胚細胞腫、睾丸上皮内腫瘍、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫、乳頭状／濾胞型副甲状腺過形成／腺腫、結腸がん、結腸直腸腺腫、卵巣がん、前立腺癌、神経膠芽腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫、すい臓がん、悪性胸膜中皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓がん、肝臓がん、副腎腫、膀胱がん、胃がん、直腸がん、膣がん、子宮頚癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、頚部と頭部腫瘤、腫瘍形成及びその他の増生性或いは増殖性疾病、あるいはその組み合わせなどの疾病、障害または病態の治療に用いられる。

本発明は、治療中、特に不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性によって仲介される疾病と病態を治療するために使用する本発明の化合物を提供する。

本稿で言及した不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性は、特定哺乳類対象において、予期される正常Ｂｃｒ−Ａｂｌ活性から外れた任意のＢｃｒ−Ａｂｌ活性である。不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性は、例えば、活性異常の増加、あるいはＢｃｒ−Ａｂｌ活性のタイミングや制御の異常などの形を含む。当該不適切な活性は、例えば不適切または制御不能な活性化を招くプロテインキナーゼの過剰発現または突然変異によって引き起こされる。

もう一つの実施形態では、本発明は、失調または不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性と関連する病態を予防および／または治療するために、Ｂｃｒ−Ａｂｌを調節、制御または抑制する方法に関する。

もう一つの実施形態では、前記Ｂｃｒ−Ａｂｌ活性により介される病態は呼吸器疾患である。もう一つの実施形態では、前記病態は増殖性疾患である。もう一つの実施形態では、前記病態は癌である。もう一つの実施形態では、前記病態は白血病である。

もう一つの実施形態の中に、本発明の化合物は、また神経変性の治療に用いることができる。

健康な成人脳の中に、天然ｃ−ＡＢＬチロシンキナーゼは相対的に静止しているが、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＦＴＤ）、ピック病、Ｃ型ニーマン・ピック病（ＮＰＣ）及び他の変性疾患、炎症性疾患及び自己免疫性疾患、並びに老化を含むＣＮＳ疾患患者の脳の中で、活性化される。

本発明の化合物の有効量は、通常、平均の日投与量０．０１〜５０ｍｇの化合物／キログラムの患者体重であり、０．１〜２５ｍｇの化合物／キログラムの患者体重が好ましく、単回または複数回に投与する。通常、本発明の化合物は、前記治療に必要な患者に、１人当たり約１ｍｇ〜約３５００ｍｇの日投与量範囲で投与し、１０ｍｇ〜１０００ｍｇが好ましい。例えば、患者１人当たりの日投与量は１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇである。毎日、毎週（または数日間隔する）、または間欠的なスケジュールで１回または数回に投与することができる。例えば、毎週に（例えば毎月曜日に）、一日で化合物を１回以上に与えることを、不定期、または数週間（例えば４−１０週間）にわたって、続けてもかまいません。あるいは、毎日投与を数日間（例えば２−１０日間）続け、その後、数日間（たとえば１−３０日間）に化合物を投与しないを一つの循環として、不定回数にまたは所定回数（例えば４−１０回）に当該循環を繰り返すことができる。たとえば、本発明の化合物は、毎日投与を５日間続け、その後、９日間中断することを一つの循環として、不定回数にまたは所定回数（例えば４−１０回）に当該循環を繰り返すことができる。

実施例
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを目的とするものではなく、当業者が、本発明の請求する方法と化合物を実施、製造、評価できるように、具体的な例を挙げて、詳しく説明する。

合成方法
本発明の化合物は、本分野通常の方法に従い、かつ適切な試薬、原料および本分野の技術者に既知の精製方法を使用して製造できる。

以下、本発明式（Ｉ）の構造を有する化合物の製造方法について、より具体的に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明に対していかなる制限を構成しない。本発明の化合物は、また任意に本明細書で説明する或は本分野で知られている各種合成方法を組み合わせて、便利に獲得でき、このような組合せは、当分野の技術者が容易に行うことができる。

通常、調製においては、各反応は、一般的に不活性溶媒中で、室温から還流温度（０℃〜１００℃，好ましいのは０℃〜８０℃）で行われる。反応時間は、通常０．１時間−６０時間であり、好ましいのは０．５−２４時間である。

実施例１（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物６）
ステップ１：６−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２）の合成。

反応フラスクに、６−クロロ−５−ブロモニコチン酸（１．１７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（０．８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬの無水ＤＭＦで溶解し、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウレニウムヘキサフルオロ燐酸塩（ＨＡＴＵ、２．１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、５３４ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気の保護下、室温で撹拌して、１８時間反応し、過剰の水で希釈して、酢酸エチルで３〜４回に抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、真空乾燥して、生成物１．１８ｇを得て、収率：６９．５％である。

ステップ２：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物４）の合成。

反応フラスクに、化合物２（０．９２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（２０９．１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、２ｍｌのイソプロパノールを加え、ＤＩＰＥＡ（５６８．７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃まで加熱し、２時間を撹拌反応して、室温に降下し、濃縮して、溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物８１３ｍｇを得て、収率：８８．２％であった。

ステップ３：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ）−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物５）の合成。

反応フラスコに、化合物４（３２２．７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、ビス（ピナコラト）ジボロン（７１１．０３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．７１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ），Ｘｐｈｏｓ（２５．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（４４５．８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加して、１０ｍＬの無水ジオキサンを加えて溶解し、マイクロウェーブで６０℃に加熱して、４時間に反応、ＴＬＣ検出により、原料が完全に未反応しなかった。ビス（ピナコラト）ジボロン（３５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を追加した後、６０℃で一晩に反応して、ＴＬＣ検出により、反応が完了したことを確定して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２６２ｍｇの生成物を得て、収率：７３．５％であった。

ステップ４：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物６）の合成。

反応フラスクに、化合物５（２００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、３−ブロモイソチアゾール（９６ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬのグリコールジメチルエーテルと０．４ｍＬ水を加え、窒素気を１０分間にバブリングして、マイクロウェーブで１２０℃に加熱して、３０分間に反応させ、ＴＬＣ検出により、反応が終了と確定した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、８４ｍｇ生成物を得て、収率：４６％である。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．３（Ｍ＋１）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ）。

実施例２（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物７）

反応フラスクに、化合物５（２００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソチアゾール（９６ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬのグリコールジメチルエーテルと０．４ｍＬ水を加え、窒素気を１０分間にバブリングして、マイクロウェーブで１２０℃に加熱して、３０分間に反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、５８ｍｇ生成物を得て、収率：３１．７％である。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．３（Ｍ＋１）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ）。

実施例３（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物８）

反応フラスクに、化合物５（２００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、５−ブロモイソチアゾール（９６ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬのグリコールジメチルエーテルと０．４ｍＬ水を加え、窒素気を１０分間にバブリングして、マイクロウェーブで１２０℃に加熱して、３０分間に反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、９７ｍｇ生成物を得て、収率：５３．１％である。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．３（Ｍ＋１）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ）。

実施例４（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１２）

ステップ１：６−クロロ−５−（２−トリメチルシリルエチン−１−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物９）の合成。

反応フラスクに、化合物２（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル基エチン（１４３．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３７７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍＬの無水テトラヒドロフランを加えて、溶解させ、窒素雰囲気の保護下で、マイクロウェーブで１２０℃に加熱して、１時間に反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２５０ｍｇ生成物を得て、収率：６０．２％とした。

ステップ２：６−クロロ−５−エチニル基−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１０）の合成。

反応フラスクに、化合物９（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍＬの無水テトラヒドロフランを加えて溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．１７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気の保護下で、室温で反応を２０分間行い、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物１９４．５ｍｇを得て、収率：９４．２％である。

ステップ３：６−クロロ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１１）の合成。

反応フラスクに、化合物１０（１２７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）とトリメチルシランアジド（８２．２ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬの無水トルエンを加えて溶解し、窒素雰囲気の保護下で、１２０℃まで加熱し、４８時間に反応させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物４５ｍｇを得て、収率：３１．６％であった。

ステップ４：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１２）の合成。

反応フラスクに、化合物１１（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（７．８６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬのイソプロパノールを加え、ＤＩＰＥＡ（２１．３２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃まで加熱し、２時間に撹拌反応させ、室温に降下し、濃縮して溶剤を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物２７．３ｍｇを得て、収率：８１％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．５（Ｍ＋１）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ）。

実施例５（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１６）

ステップ１：（Ｒ）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１３）の合成。

反応フラスクに、化合物４（２００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬの無水ＤＭＦを加え、室温で撹拌し１時間に反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、、水で希釈し、酢酸エチルで３−４回に抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物２４８ｍｇを得て、収率：９９％であった。

ステップ２：（Ｒ）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシピロリジン−１−イル）−５−シアノ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１４）の合成。

反応フラスクに、化合物１３（３１７ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬの無水ＤＭＦを加え、マイクロウェーブで１５０℃に加熱し、１０分間に反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、水を加えて希釈して、酢酸エチルで３−４回に抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物２０９ｍｇを得て、収率：９３％である。

ステップ３：（Ｒ）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１５）の合成。

反応フラスクに、化合物１４（２０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（３１２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２５４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬの無水ＤＭＦを加え、１５０℃まで加熱して、一晩に反応させ、水で希釈し、酢酸エチルで３−４回に抽出し、有機相を併合し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物１０２ｍｇを得て、収率：４５．１％であった。

ステップ４：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１６）の合成。

反応フラスクに、化合物１５（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、３ｍＬメタノールを加えて、溶解し、４Ｎの塩化水素メタノール溶液（０．２２５ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌し０．５時間に反応させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物６７．４ｍｇを得て、収率：８３％である。

ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．４（Ｍ＋１）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ）。

実施例６（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１，２，４−チオジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２０）の調製

ステップ１：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−シアノ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１７）の合成。

反応フラスクに、化合物４（９２．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２３．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬの無水ＤＭＦを加え、マイクロウェーブで１５０℃に加熱して、１０分間に反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、水で希釈し、酢酸エチルで３−４回に抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物７７．５ｍｇを得て、収率：９５％である。

ステップ２：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−アミノチオホルミル基−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１８）の合成。

反応フラスクに、化合物１７（２５０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）と五硫化リン（１１７ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍＬのエタノールを加え、９０℃まで加熱し、１８時間に反応させ、濃縮して溶剤を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物７５ｍｇを得て、収率：２７．７％である。

ステップ３：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノチオホルミル基）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１９）の合成。

反応フラスクに、化合物１８（７５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬの無水ＤＭＦを加え、室温で撹拌し１０分間に反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、水で希釈し、酢酸エチルで３−４回に抽出し、有機相を併合し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物４０ｍｇを得て、収率：４５．２％を得た。

ステップ４：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２０）の合成。

反応フラスクに、化合物１９（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とピリジン（１２．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、２．５ｍＬのエタノールを加えて溶解し、ゆっくりとヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬメタノール溶液を滴下してから、室温で撹拌し１時間に反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、濃縮により溶剤を除去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物２１ｍｇを得て、収率：５６．１％である。

ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．６（Ｍ＋１）^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ。

実施例７（Ｒ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２３）

ステップ１：（Ｒ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２１）の合成。

反応フラスクに、化合物２（０．９０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（３３０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍＬイソプロパノールを加え、ＤＩＰＥＡ（６２１ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃まで加熱し、撹拌して２時間に反応させ、室温に降下し、濃縮して溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物８４１ｍｇを得て、収率：８３％であった。

ステップ２：（Ｒ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２２）の合成。

反応フラスクに、化合物２１（６２８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（８６１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水ジオキサンを加えて溶解し、マイクロウェーブで６０℃まで加熱して、４時間反応させ、ＴＬＣ検査では、原料が反応切れしなくて、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を追加した後に、６０℃で一晩に反応させ、ＴＬＣ検査では、反応が完了して、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、５１４．３ｍｇ生成物を得て、収率：７５％であった。

ステップ３：（Ｒ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２３）の合成。

反応フラスクに、化合物２２（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソチアゾール（５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬのグリコールジメチルエーテルと０．９ｍＬ水を加え、１０分間で窒素気をバブリングし、マイクロウェーブで１００℃まで加熱して、０．５時間反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４２ｍｇ生成物を得て、収率：４６％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．５（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２-３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６-２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３-１．９７（ｍ，１Ｈ）。

実施例８（Ｒ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２４）

反応フラスクに、化合物２２（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、５−ブロモイソチアゾール（５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬのグリコールジメチルエーテルと０．９ｍＬ水を加え、１０分間で窒素気をバブリングし、マイクロウェーブで１００℃まで加熱して、０．５時間反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４５ｍｇ生成物を得て、収率：４８％であった。

ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．５（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２３-７．２０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０-３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９-２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０-１．９４（ｍ，１Ｈ）。

実施例９（Ｒ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２８）

前述の実施例と同様の操作で、最終的に目的物である化合物２８を得た。

ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．８（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２-１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例１０（Ｒ）−６−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物３１）

ステップ１：（Ｒ）−６−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２９）の合成。

反応フラスクに、化合物２（０．９０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン塩酸塩（３００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍＬのイソプロパノールを加え、ＤＩＰＥＡ（６２１ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃まで加熱し、撹拌し２時間反応させ、室温に降下し、濃縮して溶剤を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物１．０６ｇを得て、収率：９９％であった。

ステップ２：（Ｒ）−６−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物３０）の合成。

反応フラスクに、化合物２９（６３３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（８２６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水ジオキサンを加えて溶解し、マイクロウェーブで６０℃まで加熱して、４時間反応させ、ＴＬＣ検査では、原料が反応切れしなくて、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を追加した後に、６０℃で一晩に反応させ、ＴＬＣ検査では、反応が完了して、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、５６４ｍｇの生成物を得て、収率：８１％であった。

ステップ３：（Ｒ）−６−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物３１）の合成。

反応フラスクに、化合物３０（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソチアゾール（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬのグリコールジメチルエーテルと０．９ｍＬ水を加え、１０分間で窒素気をバブリングし、マイクロウェーブで１００℃まで加熱して、０．５時間反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７８ｍｇ生成物を得て、収率：８５％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．７（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３-３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３４-３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例１１（Ｒ）−６−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物３２）

反応フラスクに、化合物３０（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、５−ブロモイソチアゾール（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬのグリコールジメチルエーテルと０．９ｍＬ水を加え、１０分間で窒素気をバブリングし、マイクロウェーブで１００℃まで加熱して、０．５時間反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５４ｍｇ生成物を得て、収率：５８．８％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．７（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４-７．１７（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１-２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例１２（Ｒ）−６−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物３６）

前述の実施例と同様の操作で、最終的に目的物である化合物３６を得た。

ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．０（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１-２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例１３６−（３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物４２）

ステップ１：３−水酸基−４−フルオロ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（化合物３８）の合成。

反応フラスクに、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．１１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミンフッ化水素酸塩（９６７．３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで加熱し、撹拌し一晩に反応させ、室温に下げて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して、生成物８８１ｍｇを得て、収率：７１．６％であった。

ステップ２：３−水酸基−４−フルオロピロリジン（化合物３９）の合成。

反応フラスコに、化合物３８（８８１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（２７ｍｌ、１０７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３−４時間に撹拌し反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、溶媒を濃縮除去し、精製せずに、次のステップに投入した。

ステップ３：６−（３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物４０）の合成。

反応フラスクに、化合物２（８８３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と化合物３９（２７６．１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍＬのイソプロパノールを加え、ＤＩＰＥＡ（６１０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃まで加熱し、撹拌し２時間反応させ、室温に降下し、濃縮して溶剤を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物８９６ｍｇを得て、収率：８７％であった。

ステップ４：６−（３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物４１）の合成。

反応フラスクに、化合物４０（６５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（８６１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍｌの無水ジオキサンを加えて溶解し、マイクロウェーブで６０℃まで加熱して、４時間反応させ、ＴＬＣ検査では、原料が反応切れしなくて、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を追加した後に、６０℃で一晩に反応させ、ＴＬＣ検出により反応が完了し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、６６４ｍｇの生成物を得て、収率：９３．４％であった。

ステップ５：６−（３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物４２）の合成。

反応フラスクに、化合物４１（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソチアゾール（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬのグリコールジメチルエーテルと０．９ｍＬ水を加え、１０分間で窒素気をバブリングし、マイクロウェーブで１００℃まで加熱して、０．５時間反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５８ｍｇ生成物を得て、収率：６３％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．３（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３-３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例１４６−（３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（イソチアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物４３）

反応フラスクに、化合物４１（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５−ブロモイソチアゾール（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬのグリコールジメチルエーテルと０．９ｍＬ水を加え、１０分間で窒素気をバブリングし、マイクロウェーブで１００℃まで加熱して、０．５時間反応させ、ＴＬＣ検出により反応終了を確定した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２９ｍｇ生成物を得て、収率：３１．５％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．３（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６-３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１５６−（３−水酸基−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物４７）

前述の実施例と同様の操作で、最終的に目的物である化合物４７を得た。

ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．８（Ｍ＋１）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．９１-３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６-３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）。

生物活性試験
実施例１６：細胞毒性実験
Ｂａ／Ｆ_３親細胞、Ｂａ／Ｆ_３Ｂｃｒ−Ａｂｌ ^Ｔ３１ ^５Ｉ細胞の活性に対する抑制効果を測定した。

材料及び試薬：ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ１０４９１−０１）、ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９１４１）、抗生物質（ペニシリン−ストレプトマイシン）、ＩＬ−３（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）、ピューロマイシン；細胞系：Ｂａ／Ｆ_３親細胞、Ｂａ／Ｆ_３Ｂｃｒ−Ａｂｌ ^Ｔ３１ ^５Ｉ（米国標準物収蔵センター、ＡＴＣＣ）、生細胞の検出キットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ４（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ７５７２）、９６ウェル黒壁透明フラット細胞培養板（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３３４０）。

実験方法：
１．細胞板の作製：Ｂａ／Ｆ_３親細胞、Ｂａ／Ｆ_３Ｂｃｒ−Ａｂｌ ^Ｔ３１ ^５Ｉ細胞を、それぞれ９６ウェルプレートに接種し、Ｂａ／Ｆ_３親細胞に８ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３を加え、細胞板を二酸化炭素インキュベータに一晩培養する。

２．被検化合物の調製：ＤＭＳＯで被測定化合物を溶解し、３．１６倍勾配で希釈し、９個の化合物濃度を設定し、トリプリケート孔実験を行い、化合物の初期濃度は１０μＭである。

３．化合物処理細胞：各濃度の化合物を細胞板に移した。
細胞板は二酸化炭素インキュベーターに３日間培養した。

４．検査：細胞板にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ４試薬を加え、室温で３０分間インキュベートして、発光信号を安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎｍｕｌｔｉ−ｌａｂｅｌａｎａｌｙｚｅｒを用いて読み取った。

実施例では、細胞の体外増殖の抑制作用の結果を下表１に示し、その中、ＡはＩＣ_５０≦１００ｎＭ、Ｂは１００ｎＭ＜ＩＣ_５０≦５００ｎＭ、Ｃは５００ｎＭ＜ＩＣ_５０≦１０００ｎＭ、ＤはＩＣ_５０＞１０００ｎＭをそれぞれ表示した。

実験結果により、本発明の化合物は、薬物副作用に関連するＢａ／Ｆ_３細胞に対して比較的低い抑制活性（ＩＣ_５０が１０００ｎＭより大きい）を示し、Ｂａ／Ｆ_３Ｂｃｒ−Ａｂｌ ^Ｔ３１ ^５Ｉ変異体の細胞に優れた抑制活性（最適なＩＣ_５０≦１００ｎＭ）を示したため、本発明の化合物は、Ｂｃｒ−Ａｂｌの阻害剤として、従来のチロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）の薬剤耐性或いは抵抗性の腫瘍患者、例えば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の慢性期、急性期、加速期患者及びフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ^＋）の慢性顆粒球白血病と急性リンパ細胞白血病患者に対して良好な将来性を有する。

その他、本発明の化合物は、また最高の治療指数（Ｂａ／Ｆ_３親細胞のＩＣ_５０をＢａ／Ｆ_３Ｂｃｒ−Ａｂｌ ^Ｔ３１ ^５ＩのＩＣ_５０で割ることにより獲得する）を有し、例えば、実施例２の化合物は、１８０より高い治療インデックスを有し、実施例３の化合物は、９０より高い治療インデックスを有する。

実施例１７：ラット薬物動態実験
６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、７〜８週齢、体重は約２１０ｇ、２群に分け、毎群３匹、静脈（静脈２ｍｇ／ｋｇ）投与或いは単回投与量の化合物を経口投与（２０ｍｇ／ｋｇ経口投与）し、その薬物動態学の差異を比較した。

ラットは標準飼料で飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から禁食した。薬物は、ＰＥＧ４００とジスルホキシドで溶解した。眼窩採血して、採血時間が、それぞれ、投与後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間と２４時間であった。

ラットに、ジエチルエーテルを吸入させた後に、短時間麻酔し、眼窩から３００μＬ血液サンプルを試験管に採取した。試験管内に、３０μＬの１％ヘパリン塩溶液がある。使用前に、試験管を６０℃で一晩に乾燥した。最後の時点で採血済んだ後、ラットをエーテルで麻酔後に屠殺した。

血液サンプルを採取した後、すぐに、チューブを穏やかに少なくとも５回に転倒して、十分に混合させた後、氷上に放置する。血液サンプルを、４℃に、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、赤血球と血漿を分離させた。１００μＬの血漿を、ピペットでクリーンなプラスチック遠心管に吸引し、化合物の名称と時点を標記した。血漿は、分析の前に、−８０℃に保存した。血漿中の本発明化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて測定した。薬物動態パラメーターは、各動物の各時点における血中濃度に基づいて計算した。

本実験では、陽性対照として、ＡＢＬ−００１を用い、実験結果は以下の表２に示す。

この実験結果により、本発明の化合物はより良い薬物動態性質を有することが示された。例えば、実施例２の化合物をＡＢＬ−００１と同時に、ラットに経口投与した後、実施例２化合物はより良い代謝パラメーターである最大血漿暴露濃度（Ｃｍａｘ）、血漿暴露量（ＡＵＣｌａｓｔ）と経口利用度（Ｆ％）を有する。

実施例１８：ＢＡ／Ｆ_３（ＢＣＲ−Ｌ^{Ｔ３１５Ｉ}）皮下腫瘍モデルにおける薬力学評価
実験動物：ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス、雌、７〜８週（腫瘍細胞接種時のマウス週齢）、平均体重２１．８ｇ、３２匹、北京華阜康生物技術有限公司から購入し、動物合格証番号：１１４０１３０００６８１６６。飼育環境：ＳＰＦ級。

実験動物飼育室の環境条件：実験動物はいずれも恒温恒湿の独立換気ケース内に飼育し、飼育室温度は２２．３−２４．５℃、湿度５１−５８％、１０〜２０次／１時間で換気し、昼夜明暗交替時間１２ｈ／１２ｈ；持続的にコバルト６０放射滅菌したマウスの全価顆粒飼料を供給し、無限に摂取し、水道水（高圧蒸気滅菌）を自由に摂取する。飼育ケースは、ポリスルホンマウスケースであり、加圧滅菌後に使用し、規格は３２５ｍｍ×２１０ｍｍ×１８０ｍｍとした；パッドは加圧滅菌コーンコアであり、１箱４匹、実験開始時間、実験開始時間、課題担当者、実験者、動物由来、グループと動物番号などを記載した；実験アニマルに耳号を付け、標記した。

方法：毎匹のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右側背部皮下に５×１０^６ＢＡ／Ｆ_３（ＢＣＲ−ＡＢ^{Ｔ３１５Ｉ}）細胞を接種し、ＰＢＳ（０．１ｍｌ／本）に再懸濁し、皮下腫瘍モデルを立てた。実験は、溶媒対照群、陽性対照ＡＢＬ００１の１５ｍｇ／ｋｇ群、化合物実施例２の１５ｍｇ／ｋｇ群に分け、毎群に６匹、毎日２回投与し、溶剤対照群は１５日間投与し、陽性対照ＡＢＬ００１の１５ｍｇ／ｋｇ群は１９日間投与し、化合物実施例２の１５ｍｇ／ｋｇ群は１９日投与した。相対的な腫瘍抑制率（ＴＧＩ）に応じて、治療効果評価を行い、体重の変動と死亡状況による安全性評価を行った。

本実験の過程で、動物実験のプロトコルはいずれもＣｒｏｗｎＢｉｏＩＡＣＵＣ委員会により審査を経て承認された。実験の過程中で、動物実験の操作は、すべてＡＡＡＬＡＣの要求に従った。腫瘍接種後、通常モニタリングは、腫瘍の成長及び動物の正常な行動に対する影響を含んで、具体的な内容は、実験動物の活動性、摂食と水の状況、体重増加或いは降下情況、眼、毛及びその他の異常を含む。実験中に観察された異常な臨床症状は、すべて生データに記録された。実験の過程では、毎週に３回で、マウスの体重と腫瘍の大きさを測定し、記録した。毎回の投与前に、マウス重量を秤量し、マウス重量に応じて投与を行った。

相対腫瘍抑制率ＴＧＩ（％）：ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００％。Ｔ／Ｃ％は、相対腫瘍増殖率、すなわち、ある時点で、治療群と対照群の相対的な腫瘍体積または腫瘍重量のパーセントである。ＴとＣは、それぞれ、治療群と対照群のある特定時点における相対腫瘍体積（ＲＴＶ）或いは腫瘍重（ＴＷ）である。

統計解析：すべての実験結果は、平均値±標準誤差（±ｓ）で表され、対照群と各治療群との間には、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙＡＮＯＶＡ）を用いて、グループ分けた後第１２日目に腫瘍体積の有意差があるかどうかについて比較して、その後、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｏｆｖａｒｉａｎｃｅ）により対照群と各治療群との間、または各治療群間の腫瘍体積の有意差を比較して、ｐ＜０．０５の場合は、有意差があった。

実験結果：
ＢＡ／Ｆ_３（ＢＣＲ−Ｌ^{Ｔ３１５Ｉ}）の皮下腫瘍モデルにおいて、本発明の化合物は、より良い抗腫瘍作用とより良い安全性を有する。例えば、ＡＢＬ−００１に比べ、実施例２化合物の相対腫瘍抑制率（ＴＧＩ）は、少なくともより２０％に高く、実験経過中に、ＡＢＬ−００１群マウスの平均体重は５％を減少した一方、実施例２化合物群では、平均体重が増加したので、施行例２化合物の安全性はＡＢＬ−００１より高かった。

これらの実施例は、本発明の範囲を限定することなく、実施例の中に具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常の条件に従って、またはメーカーに提案した条件に従って、実施することができると理解すべきである。別段の説明がない限り、「部」および「％」は、重量部および重量％である。

以上の内容は、具体的な好ましい実施態様を結合して、本発明をより詳細に説明しているものであるが、本発明の具体的な実施は、これらの説明に限定されない。本発明の所属技術分野の一般技術者にとって、本発明の構想を逸脱しない前提で、若干の簡単な推演或は置換を行うことができ、全部本発明の保護範囲に属すると見なすべきである。

Claims

式（Ｉｂ）で示す化合物、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物：
但し、
Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される：
Ｒは、水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル基、又は−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）_２から選択される。
式（Ｉｂ）で示す化合物、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物：
但し、
Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される：
Ｒは水素および水酸基から選択される。
Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される：
Ｒは水素、ハロゲン、および水酸基から選択される、
請求項１に記載の化合物、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物。
Ａｒは、任意に一つまたは二つのＲで置換された以下の基から選択される：
Ｒは水素および水酸基から選択される、
請求項３に記載の化合物、或はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物。
下記から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物：
。
以下の式で示す化合物、或はその薬学的に許容される塩、
。
以下の式で示す化合物、或はその薬学的に許容される塩、
。
以下の式で示す化合物、或はその薬学的に許容される塩、
。
以下の式で示す化合物、或はその薬学的に許容される塩、
。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む薬物組成物。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物を含む第１容器；
具備してもよく、且つ他の治療剤を含む第２容器；
具備してもよく、且つ本発明の化合物及び／或は他の治療剤を希釈或は懸濁させる薬用賦形剤を含む第３容器を含むキット。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物或は水和物の、Ｂｃｒ−Ａｂｌによる病気を治療及び／又は予防するための薬物の製造における使用。
前記Ｂｃｒ−Ａｂｌによる病気は増殖性疾患であり、充実性腫瘍、肉腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、腫瘍形成およびその他増生増殖性または増殖性疾患であるから選択されること、或いは、前記Ｂｃｒ−Ａｂｌによる病気は、転移浸潤性癌、ウイルス感染又はＣＮＳ障害であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。