JP6621158B1 - 放射線増感剤 - Google Patents

Abstract

【課題】メラノーマ、リンパ腫、腺癌、扁平上皮がん等のがん治療において、放射線療法の効果を向上させる方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される放射線増感剤を、１回あたり０．５ｍｇ／ｋｇ以上、８ｍｇ／ｋｇ以下投与する方法。放射線増感剤の投与及び投与直後の放射線照射のセットを、１日に１回以下かつ１ヶ月に１回以上の頻度で繰り返すことが好ましい。（式中、Ｒ１は脂肪酸のアシル残基を表す。）【選択図】なし

Description

本発明は、がん治療用の放射線増感剤に関する。

医療の進歩に伴って、ヒト、及びイヌやネコのような愛玩動物の寿命が延びるにつれ、死因に占めるがんの割合は大きくなってきている。がんに対する治療法としては手術療法及び化学療法の他に放射線療法があり、これらの治療法の進歩が常に望まれている。

放射線治療の治療効果を高める手法として、放射線増感剤を患者に投与する手法が研究されている。放射線増感剤の例としては、低酸素性細胞の放射線感受性を高める２−ニトロイミダゾール誘導体（特許文献１）や、ＤＮＡに組み込まれて放射線感受性を高める５−ヨードデオキシウリジン（特許文献２）などが知られている。近年、新たな放射線増感剤として、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体（特許文献３）も報告された。特許文献３には、αSQAP C10:0、αSQAP C14:0、αSQAP C18:0、αSQAP C22:0、βSQAP C18:0、及びβSQAP C18:1が、インビトロ試験で放射線との併用により血管新生を阻害したこと、及び、αSQAP C18:0が、ヒト食道扁平上皮癌又はヒト結腸腺癌を移植されたマウスにおいて放射線との併用により腫瘍体積の増加を抑制したことが記載されている。なお、「αSQAP Cm:n」との記載において、「α」はαアノマー、「β」はβアノマーを表し、「Cm:n」はSQAPのアシル残基に含まれる炭素の数が「m」であり、二重結合が「n」であることを示す。

特開２００７−３０２６０９号公報 特開２００２−５３６３４１号公報 国際公開第２００９／１４１０１号

放射線治療の治療成績を向上させることが望まれている一方で、例えば特許文献３に記載の方法は、ヒト癌細胞が移植されたマウスにスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を投与することで、腫瘍体積の増加速度を抑制することはできたものの、腫瘍体積の増加を止めることはできなかった。

本発明は、放射線治療の効果を向上させることを目的とする。

本願発明者は、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を放射線増感剤として用いた放射線治療を実際の患者に適用した際に顕著な効果が見られる事例を発見し、この発見に基づいて本願発明を完成させるに至った。

本発明の目的を達成するために、例えば、本発明の放射線増感剤は以下の構成を備える。すなわち、
１回あたり８ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の放射線増感剤であって、
がんに対する放射線の合計照射量が１０Ｇｙ以上となるように、前記放射線増感剤の投与及び前記投与直後の放射線照射のセットを繰り返すように用いられることを特徴とする、がん治療用の放射線増感剤。

（式（Ｉ）において、Ｒ^１は脂肪酸のアシル残基を表す。）

放射線治療の効果を向上させることができる。

以下、実施形態を詳しく説明する。なお、以下の実施形態は特許請求の範囲に係る発明を限定するものではなく、また実施形態で説明されている特徴の組み合わせの全てが発明に必須のものとは限らない。実施形態で説明されている複数の特徴のうち二つ以上の特徴は任意に組み合わされてもよい。また、同一若しくは同様の構成には同一の参照番号を付し、重複した説明は省略する。

本発明の一実施形態に係る放射線増感剤は、がん治療用の放射線増感剤であり、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。本明細書においては、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩のことを、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体と呼ぶ。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は脂肪酸のアシル残基である。脂肪酸のアシル残基とは、脂肪酸のカルボキシル基からＯＨを除去したものに相当する。脂肪酸の種類は特に限定されず、直鎖状又は分岐状の飽和又は不飽和脂肪酸であってもよい。脂肪酸の炭素数も特に限定されず、炭素数は１以上であればよいが、炭素数５以上（中鎖以上の脂肪酸）であることが好ましく、炭素数１０以上であることがさらに好ましく、炭素数１２以上（長鎖脂肪酸）であることがより好ましく、炭素数１６以上であることが特に好ましい。一方、炭素数は２６以下であることが好ましく、２２以下であることがより好ましく、２０以下であることがさらに好ましい。脂肪酸として好ましくは直鎖状の脂肪酸であり、より好ましくは直鎖状の飽和脂肪酸である。

脂肪酸の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸、アラキジン酸、ミード酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ネルボン酸、及びセロチン酸などが挙げられる。

キノボース環に対するプロパンジオール部位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^１）の立体配置は特に限定されない。すなわち、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体は、αアノマー（スルホメチル基とプロパンジオール部位がトランス）であってもよいし、βアノマー（スルホメチル基とプロパンジオール部位がシス）であってもよいし、αアノマーとβアノマーの混合物であってもよい。好ましくは、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体はαアノマーである。なお、キノボース環は、舟形構造を有していてもよいし、イス形構造を有していてもよいし、舟形構造とイス形構造の混合物であってもよい。

式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩とは、患者への投与が可能な塩のことを指す。すなわち、式（Ｉ）で表される化合物は陽イオンとの塩を形成してもよく、例えば式（Ｉ）で表される化合物のスルホ基が水素イオンの代わりに陽イオンを有していてもよい。この場合、式（Ｉ）で表される化合物のスルホ基は−ＳＯ_２Ａで表され、ここでＡは陽イオンを表す。

薬学的に許容される塩の種類は特に限定されない。例えば、薬学的に許容される塩は、金属イオンとの金属塩であってもよいし、有機陽イオンとの有機塩であってもよい。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩のような１価の陽イオンの塩、並びに、カルシウム塩及びマグネシウム塩のような２価の陽イオンの塩などが挙げられる。

なお、製剤中で、製剤を投与用に希釈した際に、又は患者の体内において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を生成するプロドラッグも、本発明に含まれることはいうまでもない。このようなプロドラッグの例としては、例えば、キノボース環に結合した水酸基とカルボン酸とのエステルなどが挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の水和物も、本発明に含まれることはいうまでもない。

スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体は、例えば、国際公開第２００９／１４１０１号に記載の方法に従って製造することができる。

本発明の一実施形態に係る放射線増感剤は、有効量のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を活性成分として含有する。本発明の一実施形態に係る放射線増感剤は、２種類以上のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有していてもよい。例えば、放射線増感剤が、互いに異なる塩である２種以上のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有していてもよいし、互いに置換基Ｒ^１が異なる２種以上のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有していてもよい。

さらに、本発明の一実施形態に係る放射線増感剤は、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体以外の成分を含んでいてもよい。このような成分の例としては、他の放射線増感剤、抗腫瘍剤、及びその他の薬理学的活性を有する物質が挙げられる。また、このような成分の別の例としては、添加剤、安定剤、賦形剤、及び希釈剤のような、薬理学的活性を有さない物質も挙げられる。

以下、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有する放射線増感剤の用法、及びこの放射線増感剤を用いたがん治療方法について説明する。スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体は、がん治療用の放射線増感剤として用いることができる。放射線増感剤とは、放射線治療を行う際に患者に対して投与され、放射線治療の効果を高める薬剤のことを指す。放射線治療においては、がんの縮小又は消失を目的として、がんに対して放射線が照射される。具体的な治療方法の例については後述する。

治療対象となる動物（患者）の種類は特に限定されない。治療対象となる動物としては、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、及びウマなどの哺乳類が挙げられる。一実施形態において、より高い有効性を得る観点から、治療対象となる動物はイヌ又はネコである。すなわち、一実施形態に係る放射線増感剤は、イヌ又はネコに投与される、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の放射線増感剤である。一実施形態に係る放射線増感剤を用いた放射線治療により、患者の体内で発生したがんを縮小し又は消失させる治療効果が得られる。

治療対象となるがんの種類は特に限定されない。がんの種類としては、脳腫瘍などを含む神経原性腫瘍、扁平上皮癌又は腺癌等の癌腫（頭頚部癌、皮膚癌、食道癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌、胆のう癌、胆道癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、及び大腸癌など）、黒色腫、骨・軟部腫瘍、リンパ腫、白血病、並びに骨髄腫などが含まれる。

一実施形態においては、より高い有効性を得る観点から、がんの種類は皮膚癌又は血液がんであり、特にメラノーマ（黒色腫）又はリンパ腫である。また、別の実施形態において、より高い有効性を得る観点から、がんの種類は扁平上皮癌又は腺癌である。さらに、別の実施形態において、より高い有効性を得る観点から、がんの種類は口腔内又は鼻腔内腫瘍である。

一実施形態において放射線増感剤は、１回あたり８ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる。すなわち、一実施形態に係る放射線増感剤は、１回あたり８ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の放射線増感剤である。また、放射線増感剤は、１回あたり０．５ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ以上の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる。好ましくは、１回あたり２ｍｇ／ｋｇを越え、さらに好ましくは３ｍｇ／ｋｇ以上であり、より好ましくは４ｍｇ／ｋｇ以上の、一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与される。このような用量を選択することにより、投与量を減らしながら十分な有効性を得ることができる。

放射線増感剤の投与経路は特に限定されない。投与経路としては経口投与及び非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤型としては、固体、半固体、液体又は気体などの状態のものが含まれ、具体的には、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及びエアロゾル剤などを挙げることができるが、これらには限定されない。また、非経口投与の方法としては、例えば、注射、経皮投与、直腸投与、及び眼内投与などが挙げられる。注射による投与方法として、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、及び筋肉内投与などが挙げられる。

一実施形態において、より高い有効性を得る観点から、放射線増感剤は静脈内投与される。また、局所炎症を抑える観点から、放射線増感剤は１分間以上かけてゆっくりと投与することが好ましい。

放射線治療の方法は特に限定されない。例えば、従来行われている放射線治療と同様の、放射線の種類、量、及び回数を用いることができる。放射線治療方法の例としては、医療用放射線、例えばＸ線、γ線、電子線、β線、又は粒子線（π−中間子、中性子、又はその他の重粒子）を、照射量が１回あたり約０．１〜１００Ｇｙの照射量、合計約１〜５００Ｇｙとなるように、１週間〜６ヶ月の期間にわたって照射する方法が挙げられる。

一方で、放射線増感剤による放射線治療の有効性向上の効果を十分に得るため、一実施形態において、１回あたりの照射量は２Ｇｙを越え、好ましくは３Ｇｙ以上であり、より好ましくは４Ｇｙ以上である。また、合計の照射量は１０Ｇｙ以上であることが好ましく、１５Ｇｙ以上であることがさらに好ましい。一方で、放射線増感剤による放射線治療の有効性が向上するため、一実施形態において、１回あたりの照射量は２０Ｇｙ以下であってもよく、１０Ｇｙ以下であることが好ましい。さらに、合計の照射量は１００Ｇｙ以下であってもよく、５０Ｇｙ以下であることが好ましい。

照射方法も特に限定されず、例えば、原体照射、悪性新生物の病巣をピンポイントで狙い撃ちする定位照射、又は強度変調放射線照射などを行うことができる。別の方法として、密封小線源を用いた照射、遠隔γ線照射、及び粒子線を用いた照射などを行うこともできる。

上述のように、放射線増感剤は放射線治療を行う際に患者に対して投与される。一方で、放射線治療を行う際の、放射線増感剤の具体的な投与タイミングは特に限定されない。例えば、国際公開第２００９／１４１０１号に記載されているように、放射線増感剤を毎日投与する一方で、放射線治療を３日おきに行ってもよい。一方で、繰り返し放射線治療を行い、それぞれの放射線治療の直前に放射線増感剤を投与してもよい。

一実施形態においては、放射線増感剤の投与と、投与直後の放射線照射のセットが繰り返される。このような繰り返しは、一定の間隔で行われてもよい。この場合、放射線照射を行わない日には、放射線増感剤の投与を行わなくてもよい。このように、放射線照射の直前に十分な量の放射線増感剤を投与することにより、より高い有効性を得ることができる。なお、放射線増感剤の投与直後の放射線照射とは、放射線増感剤を投与してから３時間以内に放射線を照射することを指す。放射線増感剤を投与してから放射線を照射するまでの時間は好ましくは１時間以内であり、さらに好ましくは３０分間以内である。

一実施形態においては、放射線増感剤の投与と、投与直後の放射線照射のセットが、１日１回以下の頻度で繰り返される。すなわち、このセットは、毎日１回行われてもよいし、毎週１回行われてもよい。繰り返しの頻度は、好ましくは１ヶ月に１回以上であり、さらに好ましくは２週間に１回以上であり、より好ましくは１週間に１回以上である。また、このような繰り返しの回数は、３回以上であることが好ましく、４回以上であることがより好ましい。このような繰り返し投与により、より高い有効性を得ることができる。一方で、繰り返しの頻度は、２日に１回以上の頻度であることが好ましく、３日に１回以上の頻度であることがより好ましい。また、繰り返しの回数は、１０回以下であることが好ましく、６回以下であることがより好ましい。このような実施形態によれば、放射線治療の副作用を抑えながら、より高い有効性を得ることができる。

その他、放射線の照射条件及び放射線増感剤の投与条件は、放射線源の種類、照射方法、照射部位及び照射期間；放射線増感剤の種類、投与ルート及び投与時期；治療対象となる疾患の種類及び疾患の重症度；並びに、治療対象となる患者の年齢、体重、健康状態、及び病歴などに依存して、医療従事者その他の専門家が適宜選択することができる。

以上のように、有効量の放射線増感剤をそれを必要とする患者に投与し、さらに患者に対して放射線治療を行うことにより、患者のがんを治療することができる。

本願発明者らは、イヌに対する毒性試験の結果として、本発明に係る放射線増感剤の投与量を８ｍｇ／ｋｇ以下とすることで毒性が低減されるとの知見を有している。すなわち、３２ｍｇ／ｋｇの本発明に係る放射線増感剤をイヌに対して２週間毎日静脈内投与した場合には全６例において赤色尿が認められ、投与量が１６ｍｇ／ｋｇである場合にも赤色尿が認められた。また、投与量が８ｍｇ／ｋｇである場合にも、投与部位における局所刺激が生じることが認められた。このような知見からも、本発明に係る放射線増感剤の投与量は８ｍｇ／ｋｇ以下であることが好ましい。

（実施例１）
左上顎口腔メラノーマに罹患していたイヌに対し、放射線増感剤を併用した放射線治療を毎週１回、計４回行った。使用した放射線増感剤は化合物Ａであった。化合物Ａは、式（Ｉ）においてＲ^１＝ＣＯ（ＣＨ_２）_１６ＣＨ_３（ステアロイル基：ステアリン酸のアシル残基）である、αアノマーの化合物（αSQAP C18:0）である。

１回の放射線治療は以下のように行った。まず、８ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、５分間かけて静脈内投与した。その後、直ちに腫瘍に対して７．５Ｇｙの放射線（Ｘ線、６ＭＶ）を照射した。

放射線増感剤を併用した４回の放射線治療により、腫瘍体積が４９％に減少したことが確認された。

（実施例２）
鼻腔腺癌の罹患歴があるイヌに対し、手術による腫瘍の除去後２年１ヶ月を経て再発した鼻腔腺癌の治療のため、放射線増感剤を併用した放射線治療を毎日１回、計４回行った。使用した放射線増感剤は上記の化合物Ａであった。１回の放射線治療は以下のように行った。まず、８ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを静脈内投与し、直ちに腫瘍に対して４．５Ｇｙの放射線（Ｘ線、６ＭＶ）を照射した。

腫瘍の大きさは評価されなかったものの、患者は放射線治療後１年４ヶ月にわたって生存した。なお、死亡原因は胃癌であった。

（実施例３）
左鼻腔内リンパ腫に罹患していたネコに対し、放射線治療を毎週１回、計６回行った。１回の放射線治療においては、５．５Ｇｙの放射線（Ｘ線、４ＭＶ）を照射した。しかしながら、腫瘍縮小効果は認められず、放射線治療にもかかわらずかえって腫瘍の増大が認められ、眉間部の腫大化が観察された。

そこで、上記放射線治療の後に、放射線増感剤を併用した放射線治療を毎週１回、計３回行った。使用した放射線増感剤は上記の化合物Ａであった。１回の放射線治療は以下のように行った。まず、４ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、１分間かけて静脈内投与した。化合物Ａの投与から１５分後、腫瘍に対して４Ｇｙの放射線（Ｘ線、４ＭＶ）を照射した。

放射線増感剤を併用した２回目の放射線治療前において、眉間部の腫大化が解消し、顔貌が元に戻っていることが観察された。また、放射線増感剤を併用した３回目の放射線治療から１ヶ月後においても、左鼻腔及び眼窩に浸潤した腫瘍は大幅に縮小し、腫瘍体積は放射線増感剤を併用した放射線治療開始前の１０％にまで減少していることが観察された。

（実施例４）
鼻腔内腺癌に罹患していた２２頭のイヌを、放射線増感剤投与群（１１頭）と非投与群（１１頭）に分類し、放射線増感剤を併用した放射線治療の対照試験を行った。

放射線増感剤投与群に対しては、放射線増感剤を併用した放射線治療を毎週１回、計６回行った。使用した放射線増感剤は上記の化合物Ａであった。１回の放射線治療は以下のように行った。まず、４ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、１分間かけて静脈内投与した。化合物Ａの投与から１５分後、腫瘍に対して６Ｇｙの放射線（Ｘ線、４ＭＶ）を照射した。

放射線増感剤非投与群に対しては、放射線増感剤を併用せずに、放射線治療を毎週１回、計６回行った。１回の放射線治療においては、腫瘍に対して６Ｇｙの放射線（Ｘ線、４ＭＶ）を照射した。

放射線増感剤投与群においては、放射線治療後に腫瘍体積が平均３０％にまで減少する結果が得られた。また、放射線増感剤投与群における腫瘍縮小効果は、非投与群に対して有意であった（Ｐ＝０．０２０５）。

（実施例５）
再発した口腔内扁平上皮癌に罹患していたネコに対し、放射線増感剤を併用した放射線治療を計３回行った。使用した放射線増感剤は上記の化合物Ａであった。１回の放射線治療においては、まず１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを静脈内投与し、直ちに腫瘍に対して放射線（Ｘ線、４ＭＶ）を照射した。放射線の照射量は合計２１Ｇｙであった。

放射線増感剤を併用した放射線治療により腫瘍が消失したことが確認された。治療終了から３ヶ月後においても、依然として腫瘍は消失していることが確認された。

（実施例６）
左上顎扁平上皮癌に罹患していたネコに対し、放射線増感剤を併用した放射線治療を計５回行った。使用した放射線増感剤は上記の化合物Ａであった。１回の放射線治療においては、まず２〜４ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを静脈内投与し、直ちに腫瘍に対して放射線（Ｘ線、６ＭＶ）を照射した。放射線の照射量は合計３２．５Ｇｙ（７．５Ｇｙ×３回＋５Ｇｙ×２回）であった。

放射線増感剤を併用した放射線治療により左上顎部の腫瘍が消失したことが確認された。治療終了から５ヶ月後においても、依然として左上顎部の腫瘍は消失していることが確認された。

上記の実施例により、放射線増感剤を併用した放射線治療によって、患者の体内で発生したがんが縮小又は消失するという顕著な効果が得られることが確認された。

発明は上記の実施形態に制限されるものではなく、発明の要旨の範囲内で、種々の変形・変更が可能である。

Claims (7)

1. １回あたり８ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の放射線増感剤であって、
   がんに対する放射線の合計照射量が１０Ｇｙ以上となるように、前記放射線増感剤の投与及び前記投与直後の放射線照射のセットを繰り返すように用いられることを特徴とする、がん治療用の放射線増感剤。
   

   

   （式（Ｉ）において、Ｒ^１は脂肪酸のアシル残基を表す。）
2. 前記患者がイヌ又はネコであることを特徴とする、請求項１に記載の放射線増感剤。
3. 前記がんがメラノーマ又はリンパ腫であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の放射線増感剤。
4. 前記がんが腺癌又は扁平上皮癌であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の放射線増感剤。
5. １回あたり０．５ｍｇ／ｋｇ以上の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の放射線増感剤。
6. 前記セットを、１日に１回以下かつ１ヶ月に１回以上の頻度で繰り返すように用いられることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の放射線増感剤。
7. Ｒ^１がステアロイル基であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の放射線増感剤。